JP2894358B2 - ３―または４―置換されたオキソトレモリン誘導体 - Google Patents

３―または４―置換されたオキソトレモリン誘導体

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JP2894358B2 JP2008533A JP853390A JP2894358B2 JP 2894358 B2 JP2894358 B2 JP 2894358B2 JP 2008533 A JP2008533 A JP 2008533A JP 853390 A JP853390 A JP 853390A JP 2894358 B2 JP2894358 B2 JP 2894358B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コリン作働性活性（cholinergic activit
y）を有する下記の式Ｉ、II、III、IVおよびＶにより示
されている新規化合物、これらの新規化合物を用いる中
枢神経系疾病の治療方法、これらの化合物を含有してい
る薬学的調剤、並びにこれらの化合物の製造方法に関す
るものである。
および それらの薬学的に許容可能な塩類。
式Ｉ、II、III、IVおよびＶにおいて、R1およびR2は
（C1−C6）直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基および
式： の部分からそれぞれ独立して選択され、ここでそれらが
結合しているＮ（窒素）と一緒になっている時のR1およ
びR2はアゼチジン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジ
ンおよび からなる群から選択され、 R7およびR8は（C1−C6）アシルオキシ、（C1−C6）アル
コキシ、アロイルオキシ、置換されたアロイルオキシ、
ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C6）アルキルチオ、
（C1−C6）アルキルジチオ、アシルチオおよび水素から
なる群から独立して選択され、但し条件としてR7および
R8の一方は水素でなければならず、R3、R4、R5およびR6
は水素、ヒドロキシ、（C1−C6）アシルオキシ、アロイ
ルオキシ、置換されたアロイルオキシ、（C1−C6）アル
コキシ、メルカプト、（C1−C6）アルキルチオ、（C1−
C6）アルキルジチオ、（C1−C6）アシルチオおよびアル
キルシリルオキシからなる群から選択され、但し条件と
してR3、R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも１個はヒ
ドロキシ、（C1−C6）アシルオキシ、アロイルオキシ、
置換されたアロイルオキシ、（C1−C6）アルコキシ、メ
ルカプト、（C1−C6）アルキルチオ、（C1−C6）アルキ
ルジチオ、（C1−C6）アシルチオおよびアルキルシリル
オキシからなる群から採用されなければならない。
さらに、本発明は例えば構造： を有する化合物である［Ｒ−（R*，R*）］−3,3′−ジ
チオビス［１−［４−（１−ピペリジニル）−２−ブチ
ニル］］−２−ピロリジノンにより例示されているよう
な式Ｉ、IIおよびIIIの化合物に由来する酸化性二量体
であって、R3〜R8のうちのいずれか２個がチオであって
よい二量体にも関するものである。
本発明を要約すれば、本発明の開示事項は有極性の置
換された酸素または硫黄基を有する新規な３もしくは４
置換されたオキソトレモリン誘導体を記載することであ
る。該化合物はコリン作働性活性を有する。該化合物を
用いる哺乳動物の中枢神経系疾病の治療方法、該化合物
を含有している薬学的調剤、および該化合物の製造方法
も記載されている。
本発明の化合物は下記の反応式の１種以上に従い安易
に製造することができる。
反応式Ｉ 反応式Ｉに従い、これまでに記載されている方法［S.
サイトウ（Saito）他、ケミカル・レタース（Chem.Let
t.）、1389、（1984）およびM.ラルシェヴェキ（Larche
veque）他、テトラヘドロン・レタース（Tetrahedron L
ett.）、1781、28（1987）］を用いて（Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］酪酸メチルエステル２、（Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−４−アイオド酪酸エチルエステル３および（Ｓ）−
オキシラン酢酸エチルエステル４が（Ｓ）−リンゴ酸１
から製造される。エステル類２、３および４を個別にア
ルコール溶媒中で室温から溶媒の還流温度までの範囲の
温度において好適にはアルカリ金属炭酸塩の存在下でプ
ロパルギルアミンと反応させて、（Ｓ）−４−ヒドロキ
シ−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノン５を生
成する。化合物５を次にピリジンおよび好適にはジメチ
ルアミノピリジンの存在下でエーテルまたは例えばジク
ロロメタンの如きクロロ炭化水素溶媒中で例えば無水酢
酸の如きアリールまたは（C1−C6）カルボン酸無水物と
反応させて、一般式６の中間生成物、例えば（Ｓ）−４
−（アセチルオキシ）−１−（２−プロピニル）−２−
ピロリジノンを与える。
一般式６の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
性溶媒中で不活性雰囲気下で溶媒の還流温度においてパ
ラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（II）
および例えばピロリジンの如き第二級アミンと反応さ
せ、塩基性として、一般式７のピロリジノンを与える。
一般式７の化合物をアルコール溶媒中で室温もしくは室
温付近においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物と反
応させて、一般式８の化合物を生成する。
（Ｓ）−リンゴ酸１からの一般式７および８の化合物
の製造と同様な方法で、（Ｒ）−リンゴ酸９から一般式
10および11の化合物も製造される。
一般式８の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で０℃または０℃付近においてアリールまたは（C1
−C6）カルボン酸、トリアルキルまたはトリアリールホ
スフィンおよびジアルキルまたはジアリールアルキルア
ゾジカルボキシレートと反応させて、一般式10の化合物
を与える。
一般式11の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で０℃または０℃付近においてアリールまたは（C1
−C6）カルボン酸、トリアルキルまたはトリアリールホ
スフィンおよびジアルキルまたはジアリールアルキルア
ゾジカルボキシレートと反応させて、一般式７の化合物
を与える。
反応式II 反応式IIに従い、これまでに記載されている方法［D.
B.カラム（Collum）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ（J.Amer.Chemk.So
c.）、2118、102、（1980）］を用いて（Ｓ）−2,2−ジ
メチル−４−（２−ヒドロキシメチル）−５−オキソ−
1,3−ジオキソラン12および（Ｓ）−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２（3H）−フラノン13が（Ｓ）−リンゴ酸１
から製造される。フラノン13をアルコール溶媒中で０℃
から溶媒の還流温度までの範囲の温度において、好適に
は室温において、アイオドトリメチルシランと反応させ
て、R10が直鎖もしくは分枝鎖状の（C1−C6）アルキル
である一般式14のエステルを与える。一般式14の化合物
をアルコール溶媒中で室温から溶媒の還流温度までの範
囲の温度において、好適には室温において、好ましくは
アルカリ金属炭酸塩の存在下でプロパルギルアミンと反
応させて、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−プロピ
ニル）−２−ピロリジノン15を生成する。化合物15を次
にピリジンの存在下でそして好適にはジメチルアミノピ
リジンの存在下でエーテルまたは例えばジクロロメタン
の如きクロロ炭化水素溶媒中で例えば無水酢酸の如きア
リールまたは（C1−C6）カルボン酸と反応させて、R9が 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたは アリールまたは置換されたアリールである一般式16の中
間生成物、例えば（Ｓ）−３−アセトキシ−１−（２−
プロピニル）−２−ピロリジノンを与える。
第二の補足的方法では、化合物15がフラノン12から製
造される。アセトニド12をエーテルまたは例えばジクロ
ロメタンの如きクロロ炭化水素中で０℃または０℃付近
においてトリアゾン酸、トリアルキルまたはトリアリー
ルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレート
と反応させて、式17の化合物を与える。式17の化合物を
エーテルまたはアルコール溶媒中で酸化白金の存在下で
室温または室温付近で水素気体と反応させて、（Ｓ）−
３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン18を与える。化合物
18をエーテルまたはクロロ炭化水素溶媒中で室温または
室温付近で２倍過剰量以上のターシャリー−ブチルジメ
チルシリルクロライドおよび例えばトリエチルアミンの
如き第三級アミン塩基と反応させ、その後、メタノール
中で１〜12時間にわたり還流させて、化合物19を生成す
る。化合物19をエーテル溶媒中で０℃または０℃付近に
おいて例えば水素化ナトリウムまたはカリウムターシャ
リー−ブトキシドの如き強塩基で処理し、その後、臭化
プロパルギルを加えて、化合物20を与える。化合物20と
アルコール性塩化水素を反応させて、化合物15を与え
る。
一般式16の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下で還流下でパラ−ホルムアルデ
ヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（II）および例えばピ
ロリジンの如き第二級アミンと反応させ、塩基性とし
て、一般式23の化合物を与える。
式20の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル溶媒
中で不活性雰囲気下で還流下でパラ−ホルムアルデヒ
ド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（II）および例えばピロ
リジンの如き第二級アミンと反応させ、塩基性として、
一般式21の化合物を与える。一般式21の化合物をアルコ
ール性塩化水素と反応させて、一般式22の化合物を与え
る。一般式22の化合物を次にピリジンの存在下でそして
好適にはジメチルアミノピリジンの存在下でエーテルま
たは例えばジクロロメタンの如きクロロ炭化水素溶媒中
で例えば無水酢酸の如きアリールまたは（C1−C6）カル
ボン酸と反応させて、一般式23の化合物を与える。
一般式23の化合物をアルコール溶媒中で室温または室
温付近においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物と反
応させて、一般式22の化合物を生成する。
（Ｓ）−リンゴ酸１からの一般式22および23の化合物
の製造と同様な方法で、（Ｒ）−リンゴ酸９から一般式
24および25の化合物も製造される。
一般式22の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で０℃または０℃付近においてアリールまたは（C1
−C6）カルボン酸、トリアルキルまたはトリアリールホ
スフィンおよびジアルキルまたはジアリールアルキルア
ゾジカルボキシレートと反応させて、一般式25の化合物
を与える。
一般式24の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で０℃または０℃付近においてアリールまたは（C1
−C6）カルボン酸、トリアルキルまたはトリアリールホ
スフィンおよびジアルキルまたはジアリールアルキルア
ゾジカルボキシレートと反応させて、一般式23の化合物
を与える。
一般式25の化合物をアルコール溶媒中で室温または室
温付近においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物と反
応させて、一般式24の化合物を製造する。
反応式IIIに従い、式19の化合物を０℃または０℃付
近において例えば水素化アルミニウムリチウムの如き金
属水素化物還元剤と反応させて、（Ｓ）−３−ピロリジ
ノール26を生成する。光学的に活性な（Ｓ）−形、
（Ｒ）−形並びにラセミ形の化合物26の合成用には、多
くの他の合成工程を利用することができる［D.フラナガ
ン（Flanagan）他、ヘテロサイクルス（Heterocycle
s）、2247、26、（1987）、M.ハシモト（Hashimoto）、
ケミカル・レタース（Chem.Lett.）、893（1986）］。
さらに、ラセミ形の化合物は市販されている。刊行され
ている工程［B.ハリス（Harris）他、シンセチック・コ
ミュニケーション（Synth.Commun.）、1815、16、（198
6）］を用いて化合物26を反応させて、R11が置換された
フェニルメチルである一般式27の化合物を与える。一般
式27の化合物をピリジンの存在下でそして好適にはジメ
チルアミノピリジンの存在下でエーテルまたはクロロ炭
化水素溶媒中で０℃または０℃付近においてアリールま
たは（C1−C6）カルボン酸無水物と反応させて、一般式
28の化合物を与える。一般式28の化合物をエーテルまた
はアルコール溶媒中で室温または室温付近において触媒
として酸化白金を用いて水素で還元して、一般式29の化
合物を生成する。
一般式29の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下で溶媒の還流温度においてパラ
ホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（II）お
よびプロパルギルピロリジノンと反応させ、反応媒体を
塩基性として、一般式30の化合物を与える。一般式30の
化合物をアルコール溶媒中で室温もしくは室温付近にお
いてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物で処理して、一
般式31の化合物を与える。
一般式29の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度におい
てパラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または
（II）およびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアセトアミ
ドと反応させ、反応媒体を塩基性として、一般式32の化
合物を与える。一般式32の化合物をアルコール溶媒中で
室温もしくは室温付近においてアルカリ金属炭酸塩また
は水酸化物で処理して、一般式33の化合物を与える。
一般式27の化合物をエーテル溶媒中で酸化銀（Ｉ）の
存在下で例えばヨウ化メチルの如き（C1−C6）アルキル
ヨウ化物と反応させて、一般式34の化合物を与える。一
般式34の化合物を触媒として酸化白金を用いてエーテル
またはアルコール溶媒中で室温もしくは室温付近におい
て水素で還元して、一般式35の化合物を生成する。
一般式35の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度におい
てパラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または
（II）およびプロパルギルピロリジノンと反応させ、反
応媒体を塩基性として、一般式36の化合物を与える。
一般式35の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度におい
てパラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または
（II）およびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアセトアミ
ドと反応させ、反応媒体を塩基性として、一般式37の化
合物を与える。
反応式IV 化合物26からの一般式30〜37の化合物の製造と同様な
方法で、（Ｒ）−ピロリジノール38から一般式39〜44の
化合物が製造される（反応式IV）。
反応式Ｖ 反応式Ｖに従い、式15の化合物をエーテル溶媒または
クロロ炭化水素溶媒中で０℃または０℃付近においてジ
アゾメタンと反応させて、式45の化合物を与える。式45
の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル溶媒中で不
活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度においてパラホル
ムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（II）および
例えばピロリジンの如き第二級アミンと反応させ、反応
媒体を塩基性として、一般式46の化合物を与える。一
方、一般式22の化合物をエーテル溶媒またはクロロ炭化
水素溶媒中で０℃または０℃付近においてジアゾメタン
と反応させても、一般式46の化合物を生成する。
反応式VI 反応式VIに従い、一般式22の化合物を例えばピリジン
またはトリエチルアミンの如きアミン塩基の存在下でエ
ーテルまたはクロロ炭化水素溶媒中で０℃または０℃付
近においてアルキルまたはアリールスルホニルクロライ
ドと反応させて、一般式47の化合物を与える。化合物47
をアルコール溶媒中で室温または室温付近において（C1
−C6）チオカルボン酸のアルカリ金属塩で処理して、一
般式48の化合物を与える。一般式48の化合物をアルコー
ル溶媒中で乾燥塩化水素と反応させて、一般式49の化合
物を与える。
一般式49の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で室温または室温付近においてアルキルチオスルホ
ネートと反応させて、一般式50の化合物を与える。
一般式49の化合物をエーテル溶媒中で０℃以下で過剰
量の２−ピリジルジスルフィドと反応させ、次に必要な
アルキルリチウム試薬を添加して、一般式51の化合物を
与える。
一般式49の化合物をクロロ炭化水素溶媒中で室温また
は室温付近において例えば２−ピリジルジスルフィドま
たはジメチルスルホキシドの如き穏やかな酸化剤と反応
させて、一般式52の化合物を生成する。
本発明は、該化合物類、薬学的組成物、および薬品製
造用の該化合物の使用に関するものである。
ここに記されている新規化合物はコリン作働性試薬と
して有用である。コリン作働性中枢機能における慢性欠
落はアルツハイマー型（SDAT）、晩発性運動障害、ピッ
ク症候群およびハンチングトン舞踏病などの種々の神経
科および精神科疾病に関連している。SDATを有する患者
のポスト・モルテム（post mortem）神経化学的研究
は、海馬および脳皮質中のアセチルコリン−利用ノイロ
ン用の前シナップス性マーカーにおける減少を示してい
る。［P.デイヴィス（Davies）およびA.J.R.マロニー
（Maloney）、ランセット（Lanset）、1976−II、140
3、（1976）;E.K.ペリー（Perry）、R.H.ペリー（Perr
y）、G.ブレセッド（Blessed）、B.E.トムリンソン（To
mlinson）、ザ・ジャーナル・オブ・ノイロロジカル・
サイエンス（J.Neurol.Sci.）、34、247、（1976）］。
このコリン作働性異常の基礎は明らかではないが、マイ
ネルトのノイクレウス・バサリス（neucleus basalis）
中のコリン作働性ノイロンがSDAT中で選択的に退化する
ことを証拠が示唆している［J.T.コイル（Coyle）、D.
J.プライス（Price）、M.R.デロング（DeLong）、サイ
エンス（Science）、219、1184、（1983）］。この退化
は疾病の行動兆候において役割を演じているなら、可能
な処置方式は皮質および海馬に対するコリン作働性博出
量の損失を補うことである。
SDATの兆候を擬態するように設定されている老年の猿
動物モデルにおいて、直接的なムスカリン働筋であるア
レコリン［R.T.バルツス（Bartus）、R.L.ディーン（De
an）、B.ビール（Beer）、ノイロバイオロジイ・オブ・
エイジング（Neurobiology of Aging）、１、145、（19
80）］およびオキソトレモリン［R.T.バルツス（Bartu
s）、R.L.ディーン（Dean）、B.ビール（Beer）、サイ
コファーマコロジイ・ブリテン（Psychopharmacology B
ulletin）、19、168、（1983）］が作為において相当な
改良を生じた。老年の猿におけるこれらの結果は、抗コ
リンステアラーゼ抑制剤であるフィソスチグミンと比較
した時により持続的な改良を生じるアレコリンを有する
SDAT患者において確証された［J.E.クリスチイ（Christ
ie）、A.シェリング（Shering）、J.フェルグソン（Fer
guson）、A.M.グレン（Glen）、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・サイキアトリイ（British Journal of P
sychiatry）、138、46、（1981）］。
これらの動物の行動的および臨床的結果は、海馬およ
び脳皮質中のコリン作働性搏出量の損失を選択的に補充
するムスカリン働筋に関する研究において相当な成果を
促進させた。しかしながら、この研究は残りの生体コリ
ン作働性機能にはあまり影響しない働筋を探すには改善
しなければならない。最近の開示（T.I.ボンナー（Bonn
er）、N.J.バックリー（Buckley）、A.C.ヤング（Youn
g）、M.R.ブラン（Brann）、サイエンス（Science）、2
37、527、（1987）］は、受体の不均質縦断が選択的な
ムスカリン働筋の発見機会を実証しているためムスカリ
ン受体は全てが同じではないが存在している。
ムスカリン働筋であるオキソトレモリンおよびそれの
誘導体類の組織的なメチル化は選択的なムスカリン働筋
に関する研究において研究されている［B.リンガール
（Ringhahl）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカアル・
ケミストリイ（J.Med.Chem.）、31、683、（1988）およ
びこれに引用されている参考文献］。オキソトレモリン
上のメチル基の組織的置換はそれの神経伝搬体−受体−
錯体に対するムスカリン働筋の立体的非極性環境を探す
ことができる。
本発明は、極性の置換された酸素および置換された硫
黄基を有する新規なオキソトレモリン誘導体類の製造を
記載している。この一連の化合物はリンガール（Ringha
hl）により行われた最初の研究より優れている。選択的
なムスカリン働筋を得るための研究では、オキソトレモ
リン分子上の酸素および硫黄基の置換により該化合物を
使用してそれの神経伝搬体錯体用のムスカリン働筋の立
体的環境を探すことができる。オキソトレモリン分子の
この改変は、ムスカリン受体の１個との可能な補助極性
相互作用を探すのにも有用である。そのままで、ここに
記されている１種以上の化合物は選択的なムスカリン働
筋活性を示すことができる。さらに、極性の置換された
酸素および置換された硫黄基は薬品−導出補助基用の可
能な結合点も提供し、それは化合物の活性位置への移動
を促進させることができる。
本発明の化合物を下記の工程に従いコリン作働性活性
に関して試験した。
［3H］キヌクリジニルベンジレート結合効力検定この
効力検定は3H−シス−メチルジオキソラン結合効力検定
と一緒になって、CNSコリン作働性剤の拮抗質および高
親和性働筋結合性を評価するために使用される。工程は
ワトソン（Watson）,M.、ヤマムラ（Yamamura）,H.I.、
およびレスケ（Roeske）,W.R.、ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピイ（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）、237:411−418（1986）および
ワトソン（Watson）,M.、ヤマムラ（Yamamura）,H.I.、
およびレスケ（Roeske）,W.R.、ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピイ（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）、237:419−427（1986）から採
用される。
組織調合： 鼠を断頭により死亡させ、脳を取り出しそして氷の上に
置く。脳の皮質を冷たい台の上で解剖し、重量を測定
し、そして50容量（湿潤、重量／容量）の氷冷10mM（8.
1mM Na2HPO4、1.9mM KH2PO4）燐酸ナトリウム−カリウ
ム緩衝液（NaKPB）、pH7.4、の中で均質化する（ポリト
ロン、PT−10鋸歯発電機を用いて15秒間にわたり5.5に
設定）。均質物を氷浴の中に30秒間いれ、そして再び上
記の如く均質化する。この工程を合計３回繰り返す。生
成した均質物を次に効力検定で使用するために氷−冷Na
KPBで1:3000（初期湿潤、重量／容量）に希釈する。2.0
mlの培養混合物当たりの最終的な蛋白質含有量は0.1mg
である。
化合物の希釈： アトロピンの貯蔵溶液を0.2mMに調合して非特異性結合
を規定する（１μＭ最終的濃度）。試験化合物を緩衝液
（水溶性の場合）または無水エタノール−1N HCl（1:
1、容量／容量）中で40mM（最終的濃度1mM）において調
合し、そして希望する濃度に順次希釈する。一般的に
は、投与量応答断面を1mM〜1pMの間の最終的濃度で試験
する。3 H−QNBの調合：3 H−QNB（NEN、NET−656;特異性活性＝30.0Ci/ミリモ
ル）をNaPB（最終的濃度＝0.25nM活性〜18,000cpm、55
％の計測有効値において）で5nMに希釈する。3 H−QNB結合効力検定： 典型的な工程成績表を以下に略記する： 成分類を下記の順序で加えて、2.0mlの最終的な容量
を与える：試験化合物、放射配位子、緩衝液または組
織。組織均質物を加えた後に、管を充分混合しそして25
℃において120分間にわたり培養する。120分の終わり
に、試料をGF/Bガラス繊維フィルター（ファットマン）
を通して24試料細胞採取機（ブランデル）を用いて15mm
Hgの真空下で濾過する。管を５×3mlの氷−冷NaKPBで洗
浄する。フィルターを次に10mlのシンチレーションカク
テル（ベックマンHPまたはHP/B）を含むシンチレーショ
ン瓶中にいれ、一夜放置し、振盪し、そして次に計測す
る。特異性結合を合計−NS（非特異性）として計算す
る。特異性結合の％抑制率を次に計算し、そして競合結
合に関するリガンドまたはルンドン・ソフトウェア・パ
ッケージのいずれかを用いてIC50値を算出する。本発明
の代表的な化合物に対するこの試験の結果を表Ｉに示
す。
［3H］−シス−メチルジオキソラン結合効力検定（高親
和性） この効力検定は3H−QNB結合効力検定と一緒になっ
て、CNSコリン作働性剤の高親和性働筋結合性および拮
抗質性を評価するために使用される。工程はヴィックロ
イ（Vickroy）,T.W.、レスケ（Roeske）,W.R.、および
ヤマムラ（Yamamura）,H.I.、ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピイ（J.Ph
armacol.Exp.Ther.）、229:747−755（1984）から採用
される。これはムスカリンコリン作働性受体の高親和性
働筋形態だけに標識をつけるように設定されている急速
濾過効力検定である。
組織調合： 鼠を断頭により死亡させ、脳を取り出しそして氷の上
に置く。脳の皮質を冷たい台の上で解剖し、重量を測定
し、そして50容量（湿潤、重量／容量）の氷冷10mM（8.
1mM Na2HPO4、1.9mM KH2PO4）燐酸ナトリウム−カリウ
ム緩衝液（NaKPB）、pH7.4、の中で均質化する（ポリト
ロン、PT−10鋸歯発電機を用いて15秒間にわたり5.5に
設定）。均質物を氷浴の中に30秒間いれ、そして再び上
記の如く均質化する。この工程を合計３回繰り返す。生
成した均質物を次に効力検定で使用するために氷−冷Na
KPBで1:300（初期湿潤、重量／容量）に希釈する。2.0m
lの培養混合物当たりの最終的な蛋白質含有量は0.75mg
である。
化合物の希釈： アトロピンの貯蔵溶液を0.2mMに調合して非特異性結
合を規定する（１μＭ最終的濃度）。試験化合物を緩衝
液（水溶性の場合）または無水エタノール−1N HCl（1:
1、容量／容量）中で40mM（最終的濃度1mM）において調
合し、そして希望する濃度に順次希釈する。一般的に
は、投与量応答断面を1mM〜1pMの間の最終的濃度で試験
する。3 H−CDの調合： 3H−CD（NEN、NET−647;特異性活性＝55.5Ci/ミリモ
ル）をNaPB（最終的濃度＝1.0nM、活性〜75,000cpm、55
％の計測有効値において）で20nMに希釈する。
技術的注意： 3H−CDはガラスおよびプラスチック表面の両者に容易
に接着する。この問題（および人工品を生成物に加える
機会）を除くために、貯蔵瓶、ピペット先端および全て
のガラス管をシリコーン処理剤であるプロシル−28で毎
日処理し、そして効力検定で使用する前に炉で乾燥す
る。さらに、GF/Bガラス繊維フィルターは使用前にポリ
エチレンイミン（PEI）溶液（0.1％、pH7.0）中で予備
洗浄する。
抑制曲線（合計および非特異性結合を含む）中の全て
の点を常に１個のPEI処理されたフィルター片の上で測
定してフィルター毎の変動を最小にする。（濾過受体効
力検定中のPEI処理フィルターの使用に関するブルンス
（Bruns）、R.F.他、アナリティカル・バイオケミスト
リイ（Anal.Biochem.）、132:74−81（1983）を参照の
こと）。
3H−CDは分解の可能性を避けるために効力検定におけ
る使用の直前に緩衝液中で新しく製造される。それは緩
衝液中での希釈後に氷浴上に保たれるなければならな
い。3 H−CD結合効力検定： 典型的な工程成績表を以下に略記する： 成分類を下記の順序で加えて、2.0mlの最終的な容量
を与える：試験化合物、放射配位子、緩衝液または組
織。組織均質物を加えた後に、管を充分混合しそして25
℃において120分間にわたり培養する。120分の終わり
に、試料をPEI予備処理されたGF/Bガラス繊維フィルタ
ー（ファットマン）を通して24試料細胞採取機（ブラン
デル）を用いて15mmHgの真空下で濾過する。管を５×3m
lの氷−冷NaKPBで洗浄する。フィルターを次に10mlのシ
ンチレーションカクテル（ベックマンHPまたはHP/B）を
含むシンチレーション瓶中にいれ、一夜放置し、振盪
し、そして次に計測する。特異性結合を合計−NS（非特
異性）として計算する。特異性結合の％抑制率を次に計
算し、そして競合結合に関するリガンドまたはルンドン
・ソフトウェア・パッケージのいずれかを用いてIC50値
を算出する。本発明の代表的な化合物に対するこの試験
の結果を表Ｉに示す。
＜1000nMの3H−CD IC50値および／または＜1000uMの3
H−QNB IC50値を有する化合物が活性であると考えられ
ている。これらの基準によって弱い活性を示すかまたは
不活性である置換基はそれより活性な置換基用の先駆薬
であると考えられ、例えば（Ｒ）−４−（アセチルオキ
シ）−１−［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニ
ル］−２−ピロリジノンは（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１
−［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−
ピロリジノンの先駆薬形であろう。
本発明の薬学的調剤は例えば約0.5〜約90重量％まで
の、より一般的には５〜60重量％の間の、活性成分を担
体と一緒に含有できる。
使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定
化合物、投与形態および治療する症状の重さによって変
えることができる。しかしながら、一般的には本発明の
化合物を約0.02mg〜約100mg/kgの患者体重の１日投与量
で、好適には１日に２〜４回に分けた投与量でまたは持
続放出形状で、投与される。ほとんどの患者には、１日
の総投与量は約1mg〜約5,000mg、好適には約1mg〜20m
g、である。内部使用に適している投与形は約0.25〜5.0
mgの活性化合物を固体または液体の薬学的に許容可能な
担体とよく混合した状態で含有している。この投与処方
を調節して最適な治療応答を与えることができる。例え
ば、１日当たり数回に分けた投与量を投与することもで
き、または投与量を治療状態の危急度による指示に比例
して減少させることもできる。
決定的な実際の利点は、これらの活性化合物を経口的
に並びに静脈内、筋肉内、または皮下経由で必要に応じ
て投与できることである。固体担体には、澱粉、ラクト
ース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロ
ース、およびカオリンが包含され、液体担体には殺菌
水、ポリエチレングリコール類、非イオン性表面活性
剤、並びに食用油類、例えばトウモロコシ油、落花生油
およびごま油が包含され、それらは活性成分の性質およ
び希望する特定の投与形に適している。薬学的組成物の
製造で一般的に使用されている佐薬には、有利には、例
えば香味剤、着色剤、および酸化防止剤、例えばビタミ
ンＥ、アスコルビン酸、BHTおよびBHA、が包含される。
製造および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成
物は、固体の組成物、特に錠剤および硬質−充填または
液体−充填カプセルである。化合物の経口的投与が好適
である。
これらの活性化合物は非経口的にまたは腹腔内にも投
与できる。遊離塩基または薬学的に許容可能な塩状のこ
れらの活性化合物の溶液または懸濁液は、例えばヒドロ
キシプロピルセルロースの如き表面活性剤と適当に混合
されている水中で製造することできる。分散液はグリセ
ロール、液体ポリエチレングリコール類、およびそれら
の油中混合物の中で製造することもできる。一般的な貯
蔵および使用条件下では、これらの調剤は微生物の成長
を予防するための防腐剤を含有している。
注射使用に適している薬学的形状には、殺菌性の水溶
液または分散液および殺菌性の水溶液または分散液の即
時調合用の殺菌性粉末が包含される。全ての場合に、こ
れらの形状は殺菌性でなければならず、そして易注射性
が存在する程度の流体でなければならない。それは製造
および貯蔵条件下で安定でなければならずしかも例えば
バクテリアおよび菌・カビ類の如き微生物の汚染作用に
対して防御されていなければならない。担体は例えば
水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プ
ロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコー
ル）、それらの適当な混合物、並びに植物性油類を含有
している溶媒または分散媒体であることができる。
ここで使用されている「薬学的に許容可能な担体」に
は、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗バクテリ
ア剤および抗菌・カビ剤、等張剤および吸収遅延剤など
が包含される。薬学的に活性な物質用のそのような媒体
および試薬の使用は当技術で公知である。従来の媒体ま
たは試薬が活性成分と非相容性でない限り、治療組成物
中でのそれの使用も包括される。
下記の実施例は本発明の代表的な化合物の化学的合成
法を詳細に記している。工程は説明用であり、そして本
発明はそれらが表示している化学反応や条件によって限
定されるものと解釈すべきではない。これらの反応で得
られる収率を最適にさせるための試みは行われておら
ず、そして反応時間、温度、溶媒、および／または試薬
の変更が収率を増大させることは当技術の専門家には明
白であろう。
実施例１ （Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノン S.サイトウ（Saito）他、ケミカル・レタース（Chem.
Lett.）、1389、（1984）およびM.ラルシェヴェキ（Lar
cheveque）他、テトラヘドロン・レタース（Tetrahedro
n Lett.）、1781、28（1987）の文献による工程を用い
て、化合物類（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［［（４−
メチルフェニル）スルホニル］オキシ］酪酸メチルエス
テル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−アイオド酪酸エチ
ルエステル、および（Ｓ）−オキシラン酢酸エチルエス
テルを（Ｓ）−リンゴ酸から製造した。これらのエステ
ル類を個別にメタノール中で炭酸ナトリウムの存在下で
アルゴン下でプロパルギルアミンと反応させた。混合物
を還流下で一夜加熱し、次に氷浴中で冷却し、濾過し、
そして真空中で濃縮した。生成した懸濁液をエーテルで
希釈し、濾過し、そして真空中で濃縮した。トルエンを
加え、そして生成した溶液を真空中で濃縮した。残存油
をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、そ
して生成した固体をクロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製して、それぞれの場合とも（Ｓ）−４−ヒド
ロキシ−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノンを
与えた。▲［α］26゜ D▼＝−29°（ジクロロメタン）；
融点91−92℃。
6.0gの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノン、60mlのジクロロメタン、6.55
mlのピリジン、0.21gのジメチルアミノピリジンおよび
8.8gの無水酢酸の混合物を２時間攪拌し、次に25mlのメ
タノールを加え、そして混合物を15分間攪拌した。溶液
を100mlの2N塩酸で洗浄した。酸洗浄液を100mlのジクロ
ロメタンでそして次に100mlの酢酸エチルで抽出した。
これらの抽出物を主要部分と一緒にした。有機溶液を希
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして真空中で濃縮した。残存油をジクロロメタン中に
溶解させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン／エ
ーテル／石油エーテルから再結晶化させて、6.52gの希
望する中間生成物を黄色の結晶状で与えた。▲［α］D
26゜▼＝−38℃（ジクロロメタン）；融点46−47℃。
実施例１に記されているのと同じ一連の反応に従うが
（Ｒ）−リンゴ酸を用いると、化合物（Ｒ）−４−（ア
セチルオキシ）−１−（２−プロピニル）−２−ピロリ
ジノンが製造された。
▲［α］D 26゜▼＝＋38°（ジクロロメタン）；融点46.5
−47.5℃ 実施例２ （Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ペリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 1.5gの（Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−（２−
プロピニル）−２−ピロリジノン、20mlの乾燥ジオキサ
ン、1.64mlのピペリジン、0.66gのパラホルムアルデヒ
ド、3.0mlの酢酸および42mgの塩化第二銅の混合物を30
分間攪拌し、そして次に45分間にわたり加熱還流した。
混合物を水酸化アンモニウムを用いてpH10の塩基性と
し、そして次に５×50mlのジクロロメタンで抽出した。
抽出物を一緒にし、乾燥し、濾過し、そして真空中でト
ルエンと共に濃縮した。残存油を脱活性化アルミナ上で
クロマトグラフィーにかけて、2.3gの希望する生成物を
薄黄色の油状で与えた。▲［α］D 26゜▼＝−17°（ジク
ロロメタン）。
実施例２の一般的な工程に従いそして（Ｓ）または
（Ｒ）−４−アセチルオキシ−１−（２−プロピニル）
−２−ピロリジノンおよびピペリジン、ピロリジンまた
はジメチルアミンを用いて、表IIに示されている実施例
３−７の生成物を製造した。
実施例８ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［４−（１−ピペリジニ
ル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 1.0gの（Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−［４−
（１−ピペリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジ
ノン、0.75gの炭酸ナトリウムおよび40mlのメタノール
の混合物を一夜攪拌し、次に濾過し、そして濃縮した。
残渣をジクロロメタンから濃縮し、そしてクロマトグラ
フィーにより脱活性化されたアルミナ上で精製して、0.
83gの希望する生成物を黄色の油状で与えた。
▲［α］D 26゜▼＝−８°（ｃ、1.018、ジクロロメタ
ン）。
実施例８の一般的な工程に従いそして実施例３、４、
５、６および７の生成物を用いて、表IIIに示されてい
る実施例９−13の生成物を製造した。
実施例14 （Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 60gの（Ｓ）−リンゴ酸、200mlのジメトキシプロパン
および0.5gの４−メチルフェニルスルホン酸の混合物を
30分間攪拌した。水を加え、そして混合物をジクロロメ
タンで４回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し、そし
て濃縮して、48.6gの固体（融点107−109℃）を与え
た。
この固体を700mlのテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、−20℃に冷却し、そして160mlのボランメチルスル
フィドの2.0Mテトラヒドロフラン中溶液を滴々添加し
た。添加が完了した時に、混合物を室温に暖め、還流下
で１時間加熱し、そして冷却した。メタノールを加え、
そして混合物を真空中で濃縮した。残渣を500mlのメタ
ノールから２回そして200mlのトルエンから１回濃縮し
た。残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして20
0mlに濃縮した。トリフルオロ酢酸（20ml）を加え、そ
してこの混合物を一夜攪拌した。混合物を200mlずつの
トルエンから３回蒸発させた。残渣を1.0mm、100℃にお
いて蒸留して、27gの（Ｓ）−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２（3H）−フラノンを無色の油状で蒸留した。
100g部分のアイオドトリメチルシランを−20℃に冷却
されている37.7gの（Ｓ）−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２（3H）−フラノンの600mlの無水エタノール中溶液
に加えた。混合物を自然に室温に暖め、次に３時間加熱
還流し、冷却し、そして一夜攪拌した。溶媒を真空下で
除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そして
チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ジクロ
ロメタン溶液を乾燥し、真空中で濃縮し、そして残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、3
8.0gの固体を与えた。
▲［α］26 D▼＝−５°（ジクロロメタン）；融点40−4
1℃。
上記の固体のメタノール中溶液を500mlのメタノール
中の等モル量のプロパルギルアミンおよび炭酸ナトリウ
ムに滴々添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次
に一夜加熱還流した。エーテルを加え、混合物を濾過
し、そして濾液を濃縮して油状にした。油をトルエンか
ら濃縮し、そして次にクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）にかけて、25gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−
（２−プロピニル）−２−ピロリジノンを与えた。
▲［α］26゜ D▼＝−99°（ジクロロメタン）；融点89−
90℃。
5.0gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノン、6.7mlのピリジン、0.2gのジ
メチルアミノピリジンおよび6.7mlの無水酢酸の混合物
を水浴中で３時間攪拌した。混合物を150mlのジクロロ
メタンで希釈し、連続して水、炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、6.4g
の（Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノンを与えた。
▲［α］26゜ D▼＝−45°（ジクロロメタン）。
上記の一連の反応に従うが（Ｒ）−リンゴ酸を用いる
と、化合物（Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−１−（２
−プロピニル）−２−ピロリジノンを製造できた。
化合物（Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−１−（２−
プロピニル）−２−ピロリジノンを実施例２に記されて
いる如くしてピペリジンの代わりにピロリジンと反応さ
せて、希望する生成物を琥珀色の油を与えた。▲［α］
26゜ D▼＝−29°（ジクロロメタン）。
実施例14の工程に従いそして（Ｓ）または（Ｒ）−３
−（アセチルオキシ）−１−（２−プロピニル）−２−
ピロリジノンをピペリジン、ピロリジンまたはジメチル
アミンと反応させると、表IVに示されている実施例15−
19の生成物が製造されたかまたは製造できる。
実施例20 （Ｓ）−３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ−１−［４−（１−ピロリジニル）−２−
ブチニル］−２−ピロリジノン 60gの（Ｓ）−リンゴ酸、200mlのジメトキシプロパン
および0.5gのｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、溶解
が完了するまで攪拌した。600ml部分の水を加え、そし
て水溶液を150ml部分のジクロロメタンで６回抽出し
た。抽出物を一緒にし、150mlの食塩水で洗浄し、乾燥
し、そして真空中で濃縮した。残渣をエーテルから結晶
化させて、48.1gの（Ｓ）−2,2−ジメチル−４−（２−
ヒドロキシメチル）−５−オキソ−1,3−ジオキソラン
を白色の固体状で与えた（融点107−109℃）。
上記の48.1gの白色固体を700mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中に溶解させ、そして−25℃に冷却した。160ml部
分のテトラヒドロフラン中の2.0Mボランメチルスルフィ
ド錯体を５分間にわたり滴々添加した。添加が完了した
時に、混合物を室温で１時間、次に還流下で１時間攪拌
し、そして冷却した。メタノール（100ml）を滴々添加
し、そして混合物を真空中で濃縮した。残渣を１×300
および２×500mlのメタノールから濃縮し、ジクロロメ
タン中に溶解させ、濾過し、そして濃縮した。生成した
44.4gの無色の油を500mlの乾燥テトラヒドロフラン中に
溶解させそして０℃に冷却した。トリアゾ酸のジクロロ
メタン中溶液（10mlの硫酸を25mlの水および200mlのジ
クロロメタン中の26gのナトリウムアジドに０−10℃に
おいて滴々添加し、次に有機溶液を傾斜させ、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥することにより製造された）を上
記のアルコールのテトラヒドロフラン溶液に加えた。75
g部分のトリフェニルホスフィンを攪拌しながら加え、
次に51gのアゾジカルボン酸ジエチルの100mlのテトラヒ
ドロフラン中溶液に滴々添加した。反応物を自然に室温
に暖め、一夜攪拌し、そして溶媒を真空中で除去した。
残渣をエーテル中に溶解させ、濾過し、そして真空中で
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に
より精製して、30gの対応するアジドを与えた。
10gの上記のアジド、1.0gの酸化白金および125mlのテ
トラヒドロフランの混合物を40psiにおいて24時間にわ
たり水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液
を真空中で濃縮した。残渣をエーテルと共に粉砕して、
4.2gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを与
えた。▲［α］26゜ D▼＝−122°（ジクロロメタン）；
融点96−97℃。
14gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、4
5gのターシャリー−ブチルジメチルシリルクロライド、
50mlのトリエチルアミンおよび500mlのジクロロメタン
の混合物を一夜攪拌した。溶液を水で４回、食塩水で１
回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を50
0mlのメタノール中に溶解させ、一夜還流させ、そして
真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）により精製して、21.5gの（Ｓ）−３−［［（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ピ
ロリジノンを与えた。
▲［α］26゜ D▼＝−52°（ジクロロメタン）；融点48−
49℃。
11.5gのカルシウムターシャリー−ブトキシドの300ml
のジメチルホルムアミド中溶液を−20℃に冷却した。18
g部分の（Ｓ）−３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］−２−ピロリジノンを加え、そし
て混合物を−20℃において30分間攪拌した。12ml部分の
トルエン中80％臭化プロパルギルを加え、反応物を自然
に室温に暖め、そして１時間攪拌した。水を加え、そし
て混合物を５×100mlのエーテルおよび３×100mlのジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を一緒にし、水で逆洗浄
し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、15.8gの（Ｓ）
−３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノン
を与えた。▲［α］26゜ D▼＝−44°（ジクロロメタ
ン）；融点35−36℃。
上記の工程における（Ｒ）−リンゴ酸の反応では、
（Ｒ）−３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−１−（２−プロピニル）−２−ピロリ
ジノンを与えた。▲［α］26゜ D▼＝＋45°（ジクロロメ
タン）。
9.7g部分の（Ｓ）−３−［［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノンおよび4.8gのピロリジンを実施
例２に記されている如くして、但しピロリジンをピペリ
ジンに代えて反応させて、6.4gの希望する生成物を薄黄
色の油状で与えた。▲［α］D 26゜▼＝−35°（ジクロロ
メタン）。
実施例20の工程に従うが、（Ｓ）−または（Ｒ）−３
−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノンをピ
ペリジン、ピロリジンまたはジメチルアミンと反応させ
ると、表Ｖに示されている実施例21−25の生成物が製造
されたかまたは製造できる。
実施例26 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（ピロリジニル）
−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 方法Ａ 3.0g部分の（Ｓ）−３−［［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］−１−［４−（１−ピロ
リジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノンを50ml
のメタノール性塩化水素および5mlの水の中に溶解さ
せ、そして３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をエーテルで３回洗浄し、次い水酸化アンモニウムで
塩基性とした。生成した水性混合物をテトラヒドロフラ
ンで５回抽出し、乾燥し、そして濃縮して、0.7gの希望
する生成物を白色の固体状で与えた。
▲［α］26゜ D▼＝−63°（ジクロロメタン）；融点81−
82℃。
方法Ｂ 10g部分の（Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−
［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピ
ロリジノンを8.0gの炭酸ナトリウムを含有している250m
lのメタノール中で４時間攪拌した。生成した混合物を
ジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮
し、そして残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）で精
製して、5.45gの希望する生成物を無色の固体状で与え
た。融点79−81℃。
実施例21−25の生成物および上記の方法Ａまたは実施
例15−19の生成物および上記の方法Ｂを使用すると、表
VIに示されている実施例27−31の生成物が製造されたか
または製造できる。
実施例32 （Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 0.5gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン、0.
75gのトリフェニルホスフィンおよび0.2mlの酢酸の20ml
のテトラヒドロフラン中溶液を室温において水道水浴中
で攪拌した。0.6g部分のアゾジカルボン酸ジエチルを滴
々添加し、この混合物を一夜攪拌し、次に溶媒を真空中
で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製して、0.4gの希望する生成物を与えた。
この変法は実施例27−31の生成物を実施例14、16−19
の生成物に転化させるために使用できた。
実施例33 （Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 0.4gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノンおよ
び1.0mlの無水酢酸の20mlのジクロロメタン中溶液を一
夜攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を炭酸水素
ナトリウム溶液で塩基性とし、そしてジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、乾燥し、
真空中で濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（ア
ルミナ）により精製して、希望する生成物を与えた。
この実施例の工程に従い実施例27−31の生成物を用い
て、実施例15−19の生成物を誘導できた。
実施例34 （Ｒ）−３−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ）−１
−［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−
ピロリジノン 0.9gのアゾジカルボン酸ジエチルの5mlのテトラヒド
ロフラン中溶液を、0.9gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１
−［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−
ピロリジノン、1.1gのトリフェニルホスフィンおよび0.
9gの４−ニトロ安息香酸の30mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン中溶液に滴々添加した。混合物を一夜攪拌し、そして
溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル）により精製して、1.2gの希望する生成物
を灰白色の結晶状で与えた。▲[α]D 26゜▼＝＋41°（ジ
クロロメタン）；融点89−90℃。
実施例34の工程に従い実施例27−31の生成物を用い
て、表VIIに示されている実施例35−39の生成物を製造
できたかまたは製造できる。
実施例40 （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１−ピロリジニ
ル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 1.6gの（Ｒ）−３−［（４−ニトロベンゾイル）−オ
キシ］−１−［４−ピロリジニル）−２−ブチニル］−
２−ピロリジノン、1.6gの炭酸カリウムおよび60mlのメ
タノールの混合物を２時間攪拌し、ジクロロメタンで希
釈し、そして濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をク
ロマトグラフィー（アルミナ）により精製して、0.8gの
希望する生成物を灰白色の固体状で与えた。融点81−85
℃。
上記の工程を用いて、実施例35−39の生成物を実施例
26、27、28、30および31の生成物に転化させることがで
きた。
実施例41 （Ｓ）−３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−１−［４−（１−ピペリジニル）−２
−ブチニル］−２−ピロリジノン 一部分ずつ11.6gの（Ｓ）−３−［［（1,1−ジメチル
エチル）ジメチルシリル）オキシ］−２−ピロリジノン
を、０℃に冷却されている2.35gの鉱油中60％水素化ナ
トリウムの400mlのテトラヒドロフラン中懸濁液に加え
た。生成した溶液を室温で溶解が完了するまで攪拌し、
次に０℃に再冷却した。臭化プロパルギルのトルエン中
80％溶液（8.5ml）を加え、そして生成した溶液を一夜
攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−３
−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノンを与
えた。
▲［α］26 D▼＝−44°（ジクロロメタン）；融点35−3
6℃。
9.7gの（Ｓ）−３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］−１−（２−プロピニル）−２
−ピロリジノン、50mlのジオキサン、5.7gのピペリジ
ン、1.8gのパラホルムアルデヒド、10.5mlの酢酸および
0.16gの塩化第二銅の混合物を30分間攪拌し、そして次
に２時間還流させた。混合物を氷浴中で冷却し、水酸化
アンモニウムを用いて塩基性とし、そして水およびジク
ロロメタンで希釈した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄
し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、希望する生成物
を油状で与えた。
▲［α］26 D▼＝−32°（ジクロロメタン） 変法として、（Ｓ）−または（Ｒ）−３−［［（ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ピロリジ
ノンを上記の工程で反応させそしてピペリジンが記載さ
れている場所でピロリジン、ピペリジンまたはジメチル
アミンを用いることにより、実施例20および22−25の化
合物が製造できた。
実施例42 （Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン 1.0g部分の水素化アルミニウムリチウムを窒素下で、
2.75gの（Ｓ）−３−［［（ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］−２−ピロリジノンの50mlの乾燥テト
ラヒドロフラン中攪拌溶液に０℃において加えた。混合
物を４時間加熱還流し、０℃に冷却し、そして次に1ml
の水、1mlの15％水素化ナトリウムおよび2mlの水で連続
的に処理した。混合物を360mlのエーテルで希釈し、濾
過し、そしてケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液
および洗浄液を一緒にし、乾燥し、そして濃縮して、
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを無色の油状で与え
た。
実施例43 （Ｓ）−１−［４−［３−（アセチルオキシ）−１−ピ
ロリジニル］−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 0.5g部分の実施例42の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリ
ジンをトルエンから２回再濃縮し、80mlのジクロロメタ
ン中に溶解させ、そして０℃に冷却した。3.8ml部分の
トリエチルアミンおよび2.8mlのクロロ蟻酸ベンジルを
攪拌しながら加えた。反応物を一夜攪拌し、300mlのジ
クロロメタンで希釈し、そして80mlの５％塩酸および５
％炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水相を一緒に
し、塩化ナトリウムで飽和させ、そして３×150mlの酢
酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し、濾過
し、そして真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（アルミナ）により精製して、940gの（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエ
ステルを黄色の油状で与えた。▲［α］26゜ D▼＝＋21°
（ｃ、1.054メタノール）。
2.87gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカ
ルボン酸フェニルメチルエステル、2.0mlの無水酢酸、
2.0mlのピリジンおよび20mgの４−ジメチルアミノピリ
ジンの25mlのジクロロメタン中混合物を72時間攪拌し
た。メタノール（2ml）およびジクロロメタン（50ml）
を加えた。ジクロロメタン溶液をそれぞれ40mlの1N塩酸
および５％炭酸水素ナトリウムで溶液で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー（シリカゲル）により精製して、3.1gの
（Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−ピロリジンカル
ボン酸フェニルエチルエステルを無色の油状で与えた。
▲［α］26 D▼＝＋17°（ジクロロメタン）。
2.3g部分の（Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−ピ
ロリジンカルボン酸フェニルエチルエステルおよび200m
gの炭素上10％パラジウムを75mlのメタノール中で水素
雰囲気下で２時間攪拌した。反応物からアルゴンを用い
て脱気し、濾過し、そして触媒をジクロロメタンで洗浄
した。濾液および洗浄液を一緒にしそして濃縮して、1.
03gの３−アセトキシピロリジンを与えた。
500mgの（Ｓ）−３−アセトキシピロリジン、530mgの
Ｎ−プロパルギル−２−ピロリジノン、150mgのパラホ
ルムアルデヒドおよび50mgの塩化第二銅の10mlのジオキ
サン中混合物を還流下でアルゴン下で４時間攪拌した。
ジオキサンを蒸発させ、残渣を5mlの1N塩酸で処理し、
そしてエーテルで２回抽出した。酸水溶液を1gの炭酸水
素ナトリウムで塩基性とし、そしてジクロロメタンで２
回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し、濾過し、そし
て真空中で濃縮して油とした。この油をクロマトグラフ
ィー（アルミナ）により精製して、490gの希望する生成
物を黄色の油状で与えた。▲［α］26゜ D▼＝−３°
（ｃ、1.02、メタノール）。
実施例43の一般的な工程に従いそして（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン［M.ハシモト（Hashimoto）他、ケ
ミカル・レタース（Chem.Lett.）、893（1986）］また
は市販の（ラセミ）−３−ヒドロキシピロリジノンを用
いて、表VIIIに示されている実施例44および45の生成物
が得られた。
実施例46 （ラセミ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 800mgの（ラセミ）−１−［４−［３−（アセチルオ
キシ）−１−ピロリジニル］−２−ブチニル］−２−ピ
ロリジノン、595mgの炭酸ナトリウムでおよび40mlのメ
タノールの混合物を一夜攪拌した。等容量のジクロロメ
タンを加え、そしてこの混合物を濾過した。濾液を濃縮
し、残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして真
空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（アルミ
ナ）により精製して、470mgの希望する生成物を薄黄色
の油状で与えた。
実施例46の工程に従い、希望する生成物の（Ｓ）また
は（Ｒ）異性体が（Ｓ）または（Ｒ）−１−［４−［３
−（アセチルオキシ）−１−ピロリジニル］−２−ブチ
ニル］−２−ピロリジノンから製造された。
実施例47 （ラセミ）−Ｎ−［４−［３−（アセチルオキシ）−１
−ピロリジニル］−２−ブチニル］−Ｎ−メチルアセト
アミド 1.17gの３−アセトキシピロリジン、1.2gのＮ−メチ
ル−Ｎ−プロパルギルアセトアミド、465mgのパラホル
ムアルデヒド、200mgの塩化第一銅、1.5mlの酢酸および
50mlのジオキサンの混合物を還流下でアルゴン下で75分
間攪拌した。100ml部分のジクロロメタンを加え、その
後、50mlの10％炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。相を
分離し、塩化ナトリウムを水相に加え、そして水相をジ
クロロメタンで再抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（アルミナ）により精製して、1.43gの希望する生成
物を黄色の油状で与えた。
実施例48 （ラセミ）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル］−２−ブチニル）−Ｎ−メチルアセトアミド 820mgの（ラセミ）−Ｎ−［４−［３−（アセチルオ
キシ）−１−ピロリジニル］−２−ブチニル］−Ｎ−メ
チルアセトアミド、635mgの炭酸ナトリウムをおよび40m
lのメタノールの混合物を一夜攪拌した。等容量のジク
ロロメタンを加え、混合物を濾過し、そして溶媒を濃縮
した。この残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）によ
り精製して、500mgの希望する生成物を黄色の油状で与
えた。
実施例49 （ラセミ）−１−［４−（３−メトキシ−１−ピロリジ
ニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 35.6mlのクロロ蟻酸ベンジルの200mlのジクロロメタ
ン中溶液を、０℃に冷却されている10gの（ラセミ）−
３−ピロリジノール、48.3mlのトリエチルアミンおよび
725mlのジクロロメタンの混合物に滴々添加した。混合
物を室温で48時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を５％
塩酸および５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。
酸および炭酸水素塩洗浄液を一緒にし、塩化ナトリウム
で塩析し、そして２×750mlの酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機抽出物を乾燥しそして濃縮して、22.7g
の（ラセミ）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−ピロリ
ジノールを与えた。2.5gの（ラセミ）−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−ピロリジノール、2.0mlのヨウ化メチ
ルおよび5.1gの塩化銀の50mlのジメチルホルムアミド中
混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をエーテルで希
釈し、そして次に濾過した。濾液を濃縮して少量とし
た。エーテル溶液を水で洗浄し、乾燥し、そして真空中
で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）により精製して、2.4gの（ラセミ）−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−メトキシピロリジンを薄黄色の油状
で与えた。
2.1g部分の（ラセミ）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−
３−メトキシピロリジンを炭素上のパラジウムを含有し
ている80mlのメタノール中で水素雰囲気下で２時間攪拌
した。混合物を濾過し、そして触媒をジクロロメタンで
洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を真空中で濃縮
して、730mgの（ラセミ）−３−メトキシピロリジノン
を与えた。
365mgの（ラセミ）−３−メトキシピロリジノン、530
mgのＮ−プロパルギル−２−ピロリジノン、180mgのパ
ラホルムアルデヒド、0.6mlの酢酸、20mlのジオキサン
および10mgの塩化第一銅の混合物を還流下でアルゴン下
で１時間攪拌した。反応物を冷却し、そして3mlの5N水
素化ナトリウムおよび2mlの水の混合物で処理した。混
合物をジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を一緒に
し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して油とし
た。油をクロマトグラフィー（アルミナ）により精製し
て、520mgの希望する生成物を黄色の油状で与えた。
実施例50 （ラセミ）−Ｎ−［４−（３−メトキシ−１−ピロリジ
ニル）−２−ブチニル］−Ｎ−メチルアセトアミド 25.0g部分のＮ−メチルプロパルギルアミンを攪拌し
ながら０℃に冷却されている145mlの無水酢酸に滴々添
加した。混合物を室温で一夜攪拌し、そして次に真空中
で濃縮した。残渣をクーゲルロール蒸留により精製し
て、39.5gのＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアセトアミ
ドを無色の油状で与えた。沸点50−60℃、0.2mm。
365mgの（ラセミ）−３−メトキシピロリジン、480mg
のＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアセトアミド、180mg
のパラホルムアルデヒド、0.6mlの酢酸、20mlのジオキ
サンおよび塩化第一銅触媒の混合物を還流下でアルゴン
下で１時間攪拌した。混合物を3mlの5N水酸化ナトリウ
ムおよび2mlの水で処理し、そしてジクロロメタンで２
回抽出した。抽出物を一緒にし、濃縮し、そしてクロマ
トグラフィー（アルミナ）により精製して、610mgの希
望する生成物を与えた。
実施例47−50の工程に従い、適当な異性体を出発物質
として用いて、対応する（Ｓ）および（Ｒ）異性体生成
物が得られた。
実施例51 （Ｓ）−３−メトキシ−１−［４−（１−ピペリジニ
ル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 2.0gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノン、70gのシリカゲルおよび200ml
のジクロロメタンの混合物を氷浴中で冷却した。300ml
のジアゾメタンのエーテル中溶液を一部分ずつ加えた。
反応物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空中で
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に
より精製して、700mgの（Ｓ）−３−メトキシ−１−
（２−プロピニル）−２−ピロリジノンを与えた。▲
［α］26 D▼＝−71°（ジクロロメタン）。
250mgの（Ｓ）−３−メトキシ−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノン、3.0mlのジオキサン、0.3mlの
酢酸、0.15gのピペリジン、75mgのパラホルムアルデヒ
ドおよび10mgの塩化第一銅の混合物を還流下で１時間加
熱し、次に０℃に冷却し、そして1N水酸化ナトリウムで
塩基性とした。この混合物をジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタン溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮して、希望する生成物を与えた。▲［α］26 D
▼＝−43°（ジクロロメタン）。
実施例51の工程に従い、（Ｓ）または（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノン
を用い、最後にピペリジン、ピロリジンまたはジメチル
アミンと反応させて、表IXに示されている実施例52−56
の化合物が得られたかまたは得られる。
実施例57 （Ｓ）−Ｓ−［１−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブ
チニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］エタンチオ
ン酸エステル 0.4gの（Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−
ブチニル］−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、0.6m
lのトリエチルアミンおよび0.3mlのメタンスルホニルク
ロライドの10mlのジクロロメタン中溶液を０℃において
１時間攪拌した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、そ
して混合物を分離した。水性部分をジクロロメタンで洗
浄した。有機層および洗浄液を一緒にし、塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を10
mlのトルエンから蒸発させた。残存油をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製して、0.4gの（Ｒ）−１
−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル］−３−
［（メタンスルホニル）オキシ］−２−ピロリジノンを
無色の油状で与えた。
0.4gの（Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−
ブチニル］−３−［（メタンスルホニル）オキシ］−２
−ピロリジノンの5mlのメタノール中溶液を、0.4mlのチ
オ酢酸、1.0mlのメタノール中3.53Mナトリウムメトキシ
ドおよび5mlのメタノールからなる溶液中に濾過した。
溶液を一夜攪拌し、次に真空中で蒸発させた。残渣をク
ロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、希望
する生成物を薄黄色の油状で与えた。
▲［α］26 D▼＝＋11°（メタノール）。
実施例57の工程に従い、１−［４−（ジメチルアミ
ノ）−２−ブチニル］−３−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ノン、１−４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］
−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、または１−［４
−（１−ピペリジニル）−２−ブチニル］−３−ヒドロ
キシ−２−ピロリジノンの（Ｓ）または（Ｒ）−異性体
を用いると、表Ｘに示されている実施例58−62の化合物
が得られた。
実施例63 （Ｒ）−３−メルカプト−１−［４−（１−ピロリジニ
ル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 1.76gの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１−
ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノンお
よび2.4mlのトリエチルアミンの50mlのジクロロメタン
中溶液を０℃に冷却した。1.2ml部分のメタンスルホニ
ルクロライドを滴々添加し、そして溶液を０℃において
１時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてトルエン
から再濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）により精製して、1.5gの（Ｓ）−３−［（メタンス
ルホニル）オキシ］−１−［４−（１−ピロリジニル）
−２−ブチニル］−２−ピロリジノンを無色の油状で与
えた。
1.5gの（Ｓ）−３−［（メタンスルホニル）オキシ］
−１−［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−
２−ピロリジノンの25mlのメタノール中溶液を、1.6ml
のチオ酢酸および4.0mlの3.53Mメタノール性ナトリウム
メトキシドの75mlのメタノール中溶液の中に濾過した。
この混合物を24時間攪拌し、そして次に真空中で濃縮し
た。残渣を水およびジクロロメタンの間に分配させた。
有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により
精製して、1.8gの（Ｒ）−Ｓ−［２−オキソ−１−［４
−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−３−ピロリ
ジニル］エタンチオン酸エステルを薄黄色の油状で与え
た。
▲［α］26 D▼＝＋４°（ジクロロメタン）。
0.8g部分の上記のエタンチオン酸エステル誘導体を10
0mlの1.28Mメタノール性塩酸と反応させて、希望する生
成物を無色のゴム状で与えた。▲［α］D 26▼＝＋23°
（メタノール）。
実施例63の工程に従いそして実施例26−31の化合物を
用いて、表XIに示されている実施例64−68の化合物が製
造された。
実施例69 （Ｓ）−４−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−１−［４−（１−ピロリジニル）−２
−ブチニル］−２−ピロリジノン 25gの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノン、39.8gのｔ−ブチルジメチル
シリルクロライドおよび38.5mlのトリエチルアミンの20
0mlのジクロロメタン中混合物をアルゴン下で一夜攪拌
した。混合物を300mlの水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。残存油をクロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製して、42.7gの（Ｓ）−４−［［（1,1−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−（２−プ
ロピニル）−２−ピロリジノンを与えた。
1.5gの（Ｓ）−４−［［（1,1−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］−１−（２−プロピニル）−２
−ピロリジノン、20mlのジオキサン、0.66mlのピロリジ
ン、0.32gのパラホルムアルデヒド、3.0mlの酢酸および
42mgの塩化第一銅の混合物を実施例１に記されている如
くしてピペリジンの代わりにジメチルアミンを用いて反
応させた。残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）によ
り精製して、290mgの希望する精製物を薄黄色の油状で
与えた。▲［α］26 D▼＝＋４°（ジクロロメタン）。
実施例70 （Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［４−（１−ピロリジニ
ル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン 7.2gの（Ｓ）−４−［［（1,1−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］−１−［４−（１−ピロリジニ
ル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノンおよび75mlの
1Nメタノール性塩酸の混合物を１時間攪拌し、次に０℃
に冷却し、そしてメタノール性水酸化カリウムでpH8に
塩基性とした。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ
た。残渣をジクロロメタンから再蒸発させた。残存油を
クロマトグラフィー（アルミナ）により精製して、0.4g
の希望する生成物を黄色の油状で与えた。▲［α］26 D
▼＝−12°（ジクロロメタン）。
実施例71 （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロ
リジノイル）−N,N,N−トリメチル−２−ブチニル−１
−アンモニウム，アイオダイド 0.35g部分の（Ｓ）−１−［４−（ジメチルアミノ）
−２−ブチニル−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを
ジクロロメタン中に溶解させ、乾燥し、濾過し、そして
濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびエーテルの混合
物中に溶解させ、そして0.5mlのヨウ化メチルを加え
た。混合物を2.5時間攪拌し、次に固体を集め、そして
ジクロロメタンで洗浄して、希望する化合物を無色の結
晶状で与えた。▲［α］26 D▼＝−26°（メタノー
ル）。
実施例72 （Ｒ）−３−（メチルジチオ）−１−［４−（１−ピロ
リジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン塩酸塩 430mgの（Ｒ）−３−メルカプト−１−［４−（１−
ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン塩
酸塩の20mlのジクロロメタン中溶液を氷浴中で０℃に冷
却した。連続して、50μｌのトリメチルアミンおよび0.
5mlのメチルチオメチルチオサルフェートを加え、そし
て生成した溶液を室温で30分間攪拌した。1N水酸化ナト
リウム溶液（2ml）を加え、生成した混合物を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃
縮した。残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）により
精製しそして生成物帯を含有している溶離液を過剰の1.
4Nメタノール性塩化水素で酸性化して、0.41gの希望す
る化合物を薄黄色の油状で与えた。▲［α］26 D▼＝＋2
3°（メタノール）。
実施例73 ［Ｒ−（R*，R*）−3,3−ジチオビス［１−［４−（１
−ピペリジニル）］−２−ブチニル］−２−ピロリジノ
ン二塩酸塩 一部分ずつ90mgの２−ピリジルジスルフィドを230mg
の（Ｒ）−３−メルカプト−１−［４−（１−ピロリジ
ニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン塩酸塩の20
mlのジクロロメタン中溶液に加えた。生成した溶液を室
温で30分間攪拌し、連続して炭酸ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣
をクロマトグラフィー（アルミナ）により精製しそして
生成物帯を含有している溶離液を過剰のメタノール性塩
化水素で酸性化し、そして真空中で乾燥して、200mgの
希望する生成物を薄黄色の状で与えた。▲［α］26 D▼
＝＋25°（メタノール）。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
1.式： ［式中、 R1およびR2は同一もしくは異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数が１〜６の線状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一
緒になってアゼチジン、アジリジン、ピロリジンもしく
はピペリジン環または式： の部分を形成することもでき、ここでR7およびR8は（C1
−C6）アシルオキシ、アロイルオキシ、置換されたアロ
イルオキシ、（C1−C6）アルコキシ、ヒドロキシ、チ
オ、（C1−C6）アルキルチオ、（C1−C6）アルキルジチ
オ、アシルチオおよび水素からなる群から独立して選択
され、但し条件としてR7およびR8の一方は水素でなけれ
ばならず、R3、R4、R5およびR6は水素、ヒドロキシ、
（C1−C6）アシルオキシ、アロイルオキシ、置換された
アロイルオキシ、（C1−C6）アルコキシ、チオ、（C1−
C6）アルキルチオ、（C1−C6）アルキルジチオ、（C1−
C6）アシルチオおよびアルキルシリルオキシからなる群
から選択され、但し条件として全ての場合R3、R4、R5、
R6、R7およびR8の少なくとも１個はヒドロキシ、（C1−
C6）アシルオキシ、アロイルオキシ、置換されたアロイ
ルオキシ、（C1−C6）アルコキシ、チオ、（C1−C6）ア
ルキルチオ、（C1−C6）アルキルジチオ、（C1−C6）ア
シルチオおよびアルキルシリルオキシからなる群から採
用されなければならない］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類から選
択される化合物。
2.式： ［式中、 R7およびR8は（C1−C6）アシルオキシ、（C1−C6）アル
コキシ、ヒドロキシ、チオ、（C1−C6）アルキルチオ、
（C1−C6）アルキルジチオからなる群から独立して選択
され、但し条件としてR7およびR8の一方は水素でなけれ
ばならない］ の化合物から選択される化合物。
3.R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも１個
が（C1−C6）アシルオキシであり、そして残りの置換基
が水素である、上記１の化合物から選択される化合物。
4.R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも１個
が（C1−C6）アルコキシであり、そして残りの置換基が
水素である、上記１の化合物から選択される化合物。
5.R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも１個
がヒドロキシであり、そして残りの置換基が水素であ
る、上記１の化合物から選択される化合物。
6.R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも１個
がトリアルキルまたはアルキルシリルオキシであり、そ
して残りの置換基が水素である、上記１の化合物から選
択される化合物。
7.R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも１個
がチオールであり、そして残りの置換基が水素である、
上記１の化合物から選択される化合物。
8.R3〜R8のうちのいずれか２個がチオであってよい、上
記１の化合物の酸化性二量体。
9.哺乳動物に有効量の上記１〜９の化合物から選択され
た化合物を投与することからなる、哺乳動物のコリン作
働性中枢機能不全の治療方法。
10.約１〜約500mgの上記１〜９の化合物から選択された
化合物を薬学的に許容可能な担体と一緒に含有してい
る、投与単位形の薬学的組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭47−45340（ＪＰ，Ｂ２) 米国特許3856790（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、 R1およびR2は同一もしくは異なっていてもよく、それぞ
    れ炭素数が１〜６の線状もしくは分枝鎖状のアルキルを
    示し、R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一
    緒になってアゼチジン、アジリジン、ピロリジンもしく
    はピペリジン環または式： の部分を形成することもでき、ここで R7およびR8は（C1−C6）アシルオキシ、アロイルオキ
    シ、置換されたアロイルオキシ、（C1−C6）アルコキ
    シ、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C6）アルキルチ
    オ、（C1−C6）アルキルジチオ、アシルチオおよび水素
    からなる群から独立して選択され、但し条件としてR7お
    よびR8の一方は水素でなければならず、 R3、R4、R5およびR6は水素、ヒドロキシ、（C1−C6）ア
    シルオキシ、アロイルオキシ、置換されたアロイルオキ
    シ、（C1−C6）アルコキシ、メルカプト、（C1−C6）ア
    ルキルチオ、（C1−C6）アルキルジチオ、（C1−C6）ア
    シルチオおよびアルキルシリルオキシからなる群から選
    択され、但し条件として全ての場合R3、R4、R5、R6、R7
    およびR8の少なくとも１個はヒドロキシ、（C1−C6）ア
    シルオキシ、アロイルオキシ、置換されたアロイルオキ
    シ、（C1−C6）アルコキシ、メルカプト、（C1−C6）ア
    ルキルチオ、（C1−C6）アルキルジチオ、（C1−C6）ア
    シルチオおよびアルキルシリルオキシからなる群から採
    用されなければならない］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類から選
    択される化合物。
  2. 【請求項２】式： ［式中、 R7およびR8は（C1−C6）アシルオキシ、（C1−C6）アル
    コキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C6）アルキル
    チオ、（C1−C6）アルキルジチオからなる群から独立し
    て選択され、但し条件としてR7およびR8の一方は水素で
    なければならない］ の化合物から選択される化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉ−ａ ［式中、 R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちのいずれか１個のみ
    がメルカプト基である以外は、R1、R2、R3、R4、R5、
    R6、R7およびR8はそれぞれ請求項１に記載の式（Ｉ）に
    ついて定義するR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8と
    同義である］ の化合物２個から形成される二量体であって、各化合物
    のメルカプト基間でジスルフイド結合を形成した二量
    体。
  4. 【請求項４】請求項１および２の化合物から選択された
    約１〜約500mgの化合物を薬学的に許容可能な担体と一
    緒に含有している、単位投与形態のコリン作動性中枢機
    能不全を治療するための薬学的組成物。
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