AT398567B - Benzazepin- und benzothiazepinderivate und deren salze - Google Patents

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Description

AT 398 567 B
Verbindungen der Formel
und deren pharmazeutisch zulässigen Salze besitzen eine brauchbare vasodilatorische Wirkung. In Formel I und in der gesamten Beschreibung sind die Symbole wie folgt definiert: X ist -Chfe-oder -S-;
Ri ist
I A -CH I Y-oder -O-Y3 ; wenn X für -CH2 - steht, so ist R2 (is2)n, £h-Y4 CH-Y, i 5
N rf \ «PVn’ M'Y5
N
ν' V *6 7 (CH2)n, CH-CH- CH-CH. I '
N y6 7 (CH-) 2'n 2
AT 398 567 B (CE2 )n. CH-Y, (S2)n' —CH2
Y5-CH
, N i Y, CH. (CH2)n, (CH2) , t n CH-Y. ü NYeY?
^-(¾) Y14 , 1 CH (CH2)n,
N N-CH- 1 2 Y£ <CH2)nf
(CH2)n, n-y6 I—(CH2) oder τΧ N-Yg n wenn X für -S- steht, so ist R2 (CH2)n CH-CH. 1 ‘ A Y6 Y7 (CH2) , ch-y4 (S— (CH2)n l\ ==2-^2 y5-ch CH, CH2-(CH2)n Y6 Y7 N' I v 3 *6
AT 398 567 B
(Oi2)n, CH-Y„
CH-(CH-) /Yk 'S CH (CH2)
/ N-CH, 1 (CHa)a,
oder N*S-Y6 I-(CH2)n R3 und R4 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Arylalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkanoyloxy,
O
II -O-C-NY eY s>. fluorsubstituiertes Alkoxy, fluorsubstituiertes Alkyl, (Cycloalkyl)Alkoxy, -NO2, N10Y11, -S(0)mAlkyl, -S(O)-mAryl -l
-Y 12 oder
0 II -O-C-Yia; n oder n' sind unabhängig 0,1,2 oder 3; m ist 0,1 oder 2 ; Y1 und Y2 stehen unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl, Y1 ist Wasserstoff und Y2 Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl oder Y1 und Y2 bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cycloalkyl; Y3 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Alkenyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder -C-NYeY«; Y+ und Y5 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl, mit der Maßgabe, daß, wenn beide zugegen sind, nicht beide Wasserstoff bedeuten und weiters daß, wenn beide an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, keines von ihnen für Wasserstoff steht;
Ys und Y7 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl oder Yg und Y7 bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Azetidinyf, Pyrroiidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl;
Ys und Yg stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl oder Yg und Yg bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Pyrroiidinyl, Piperidinyl oder 4
AT 398 567 B
Morpholinyl; Y-io und Y11 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyi, Alkanoyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbo· nyl oder 0
II -C-NYeY»; Y12 steht für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino; Y13 steht für Alkyl, Alkoxy oder Aryloxy; und
Yu steht für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Aryialkyloxy.
Nachstehend sind Definitionen verschiedener Ausdrücke aufgelistet, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Benzazepine zu beschreiben. Diese Definitionen beziehen sich auf Ausdrücke, wie sie in der gesamten Beschreibung verwendet werden (soweit sie nicht anderswie in besonderen (Fällen) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe eingeschränkt werden.
Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy" beziehen sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigtkettige Gruppen. Diese Gruppen haben vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome.
Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigtkettige Gruppen. Diese Gruppen haben vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substituiertes Phenyl. Beispiele substituierter Phenylgruppen sind Phenylgruppen, die mit 1, 2 oder 3 Amino (-ΝΗς)-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-, Alkoxy(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-, Alkylthio(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-, Alkanoyloxy-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen substituiert sind.
Der Ausdruck "Alkanoyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel
Alkanoylgruppen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Der Ausdruck "Heteroaryi" bezieht sich auf eine aromatische heterocyclische Gruppe mit wenigstens einem Heteroatom im Ring. Bevorzugte Gruppen sind Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazoiyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohienstoffatomen.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und iod.
Die Ausdrücke "fluorsubstituiertes Alkyl" und "fluorsubsituiertes Alkoxy" beziehen sich auf Alkyl- und Alkoxygruppen (wie oben beschrieben), in denen eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele von Gruppen sind Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy usw.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Säureadditionssalze sind oft ein brauchbares Mittel, um die Produkte von Reaktionsgemischen abzutrennen, indem sie ein Salz in einem Medium bilden, in weichem dieses unlöslich ist. Die freie Base kann sodann durch Neutralisation beispielsweise mit einer Base, wie Natriumhydroxid, erhalten werden. Jedes andere Salz kann sodann aus der freien Base und der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure gebildet werden. Beispiele sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid und das Hydrobromid, das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Salicylat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat u.dgl.
Die Kohlenstoffatome in der 3- und 4-Stellung des Benzazepinkernes und die Kohlenstoffatome in der 2- und 3-Stellung des Benzothiazepinkernes der Verbindungen der Formel I sind asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der Formel I liegen daher in enantiomeren und diastereomeren Formen und als racemische Gemische hiervon vor. Alle liegen im Rahmen der Erfindung. Es wird angenommen, daß die Verbindungen, welche die cis-Konfiguration besitzen, die potentesten und daher am meisten bevorzugten sind.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch zulässigen Salze sind kardiovaskuläre Mittel. Sie wirken als die Calciumeinlagerung blockierende gefäßerweiternde Mittel und eignen sich insbesondere als Mittel gegen den Bluthochdruck. Demnach wird bei Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine (oder eine Kombination) der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, der Blutdruck eines an Bluthoch- 5
AT 398 567 B druck leidenden Wirtsäugetieres (z.B. Menschen) reduziert. Eine Einzeldosis oder zwei bis vier Tagesteiido-sen auf der Basis von etwa 0,1 bis 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50 Milligramm pro Kilogramm pro Tag, sind für eine Reduktion des Blutdruckes geeignet. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, es können jedoch auch parenterale Wege, wie der subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Weg, angewendet werden.
Als Ergebnis der die Calciumeinlagerung blockierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch zulässigen Salze sind diese Verbindungen nicht nur Mittel gegen den Bluthochdruck, sondern sie sind auch als Mittel gegen Rhythmusstörungen, antianginale Mittel, Mittel gegen Flimmern, Asthma, Ischämie, als Mittel zur Erhöhung des Verhältnisses von HDL-Cholesterin zum Gesamtserumcholesterins im Blut und zur Einschränkung des Miokardinfarkts, wirksam.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als therapeutische Mittel bei der Behandlung kongestiver Herzfehler, der Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen (z.B. Raynaud-Krankheit), als antithrombotische Mittel, als Mittel gegen Atherosklerose, als Mittel für die Behandlung von Herzhypertrophie (z.B. hypertrophische Kardiomyopathie), für die Behandlung von Pulmonarhypertension, als Zusatz zu kardiophlegischen Lösungen für Herz-Lungen-Bypasse, und als Hilfsmittel die thrombolytische Therapie brauchbar.
Es ist außerdem zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Gefäßstörungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise als Mittel gegen Schlaganfall, gegen Migräne, für die Therapie von cerebraler Ischämie und die Therapie subarchnoider Hämorrhagie sowie für die Behandlung von Verhaltensstörungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise bei der Behandlung psychiatrischer Zustände einschließlich Depression, Manie, Anxietie und Schizophrenie, oder für die Besserung von Epilepsie und der Bewustseins, brauchbar sind.
Weiters ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel gegen Diarrhoe, zur Therapie von Dismenorrhoe, zur Therapie von Tinnitus und anderer Gehör- und Vorhofstörungen, zur Linderung verschiedener ödemformen, für die Umkehr der Adriamycinresistenz, die Regelung des Zellwachstums, die Behandlung von Glaukom, Nierenversagen, Hepatoxizität (z.B. Leberzirrhose), verschiedener andokriner hypersekretorischer Zustände (z.B. Diabetes, Pheochromocytom), durch Arzneimittel induzierte tardive Dyskinesie Allergien, Muskelschwund und Krebs brauchbar sind.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Kombination mit beta-adrenergischen Mitteln oder antiarrhythmischen Mitteln, einem Diureticum, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydrofiu-methiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Ethacrynsäure. Tricrynafen, Chlorthaiidon, Furosemid, Musoiimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze solcher Verbindungen, Hemmstoffe für das Angiotensin-Conversions-Enzym, wie Captopril, Zofenoprii, Fosinopril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salze solcher Verbindungen, thrombolytischen Mitteln, wie Gewebeplasminogenaktivatoren (tPA), Recombinant tPA, Streptokinase, Urokinase, Prourukinase und der anisoylierte Plasminogen-Streptokinaseaktivatorkomplex (APSAC,.Eminase, Beecham Laboratories), formuliert werden. Wenn solche Kombinationsprodukte als Fixdosis formuliert werden, so verwenden sie die erfindungsgemäßen Verbindungen in den oben beschriebenen Bereichen und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff im zuläsigen Dosierungsbereich.
Die Verbindungen der Formel I können zur Verwendung bei der Reduzierung des Blutdrucks in Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln oder Elixiren für die orale Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Die Verbindungen der Formel I können auch über den transdermalen Weg oder nasale Inhaiationslösungen verabreicht werden. Etwa 10 bis 500 Milligramm einer Verbindung der Formel I werden mit physiologisch zulässigen Vehikeln, Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmachsstoffen usw. in einer Einheitsdosisform, wie sie in der geltenden pharmazeutischen Praxis gefordert werden, kombiniert. Die Menge an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten ist derart, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erzielt wird.
Die Verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 6
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hergestellt werden. Die Herstellung der racemischen und nichtracemischen Formen der Verbindungen der Formel II, wenn X CH2 ist, ist im United States Patent 4,752,645, ausgegeben am 21. Juni 1988, für die Verbindungen, in denen Ri für
Yt -ta. steht, und im United States Patent 4,748,239, ausgegeben am 31. Mai 1988, für die Verbindungen, in denen Ri für -OY3 steht und Y3 Wasserstoff ist, beschrieben. Verbindungen der Formel II, worin X für S und Ri für OY3 steht, können wie im U.S. Patent 3,562,257, ausgegeben am 9. Februar 1971, beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, worin X für S und Ri für
I
-CH 1 Y2 steht, werden wie im U.S. Patent 4,694,002, ausgegeben am 15. September 1987, beschrieben hergestellt. Verbindungen der Formel II, worin Ri für -O-Y3 steht und Y3 anders als Wasserstoff ist, können durch Alkylierung oder Acylierung (unter Anwendung herkömmlicher Techniken) der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin Ri für -OH steht, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin Ri für -OH steht, können in der nichtracemischen Form hergestellt werden, indem man die racemische Verbindung der Formel II, worin Ri für -OH steht, mit einer nichtracemischen Säure oder Aminosäure
co2h.
Z worin Z und Z1 verschieden sind, unter Anwendung herkömmlicher Acyiierungstechniken, wie Carbodiimid mit einem Katalysator, wie Dimethylaminopyridin, umsetzt, wobei ein Gemisch von diastereoisomeren Verbindungen der Formel II erhalten wird, worin Ri für ff
-O
Zi 7
AT 398 567 B steht. Dieses Gemisch von diastereoisomeren Verbindungen kann durch den Fachmann unter Anwendung von Chromatographietechniken oder durch Kristallisation getrennt werden. Die nichtracemischen Verbindungen der Formel II, worin Ri für -OH steht, werden aus den gereinigten Diastereoisomeren durch Hydrolyse mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriummethoxid, erhalten.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer Base (z.B. Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid), gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der Formei R2-L (III) (worin L eine abgehende Gruppe ist, wie Halogen oder Tosyloxy) ergibt das entsprechende Produkt der Formel I.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III unter Phasenübertragungsbedingungen in einem Gemisch von Wasser und Dichlormethan oder Toluol in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid) und eines Katalysators (z.B. Benzyltrimethylammoniumchlorid oder Tetra-n-butylammoni-umhydrogensulfat) umsetzt.
Alternativ können die Produkte der Formel I, worin Ri für -OH steht, alkyliert oder acyliert (unter Anwendung bekannter Techniken) werden, um die Produkte der Formel I zu erhalten, in denen Ri für -O-Y3 steht und Y3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R2 für
steht, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid), gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
behandelt, um die entsprechende Verbindung der Formel 8
AT 398 567 B
C=N zu gewinnen.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel V unter Anwendung beispielsweise der katalytischen Hydrierung (z.B. Rhodium auf Tonerde) ergibt das entsprechende Produkt der Formel I mit der Formei
CH2
I nh2
Die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel VI mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z.B. Natriumcyanoborhydrid) ergibt das entsprechende Produkt der Formel I mit der Formel 9
AT 398 567 B
worin wenigstens eines der Symbole Ye und Υγ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Alternativ können Verbindungen der Formel I, worin R2 für
Y (CH2)n, (CH2)n, CH-Y4 ch-y4 ch-y5 I 5 N / \ Y6 Y7 /Yl* I N— l 2 Y6 , (CH2)n, (CH2)n. I I CH—CH· I 2 N Y -CH CH- 5 \ ^ N / \ 6 h Y6 . steht, hergestellt werden, indem man zuerst eine Verbindung der Formel II mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) umsetzt, gefolgt von einer Umsetzung mit der entsprechenden Verbindung der Formel
Fta-L (VIII) worin Ra für 10 n'
AT 398 567 B (CH2) Y -CH-C-Y«. 4 || = CH- t «r*t)n. (Oia)n. CH—CH2 I ;>v 2 n' (CH2)n oder CH-CH2 CH2=C-CH. (CH2)n, CH—CH- (ch2): 1 Υ5-0-===Κ3' steht.
Die resultierende Verbindung hat die Formel
R 4
und kann mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel (z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff) umgesetzt werden, gefolgt von einer Reduktion (z.B. unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels, wie Dimethylsuifid), um die entsprechende Verbindung der Formel
11
AT 398 567 B zu erhalten, worin Rb für
0 V®-S-Ts' CH—CH.
0
oder Y
steht.
Eine Verbindung der Formel X kann mit dem entsprechenden Amin der Formel HNY6Y7 (XI) in Gegenwart eines Reduktionsmittels (z.B. Wasserstoff unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, oder ein chemisches Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid) behandelt werden, um das entsprechende Produkt der Formel I zu erhalten.
Es ist auch möglich ein Zwischenprodukt der Formel X, worin Rb für
oder 0 0
Verbindung der Formel steht, zu erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer 12
AT 398 567 B
L <P‘>n· Y,-CH-C-Y. * I» 5 0 L(Ah i 2 CS·— CB.. <CH2>n
// C-CH. umsetzt. Verbindungen der Formel l, worin Ffe für (CH2) n N^V^e 1-(CH2), steht, können synthetisiert werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Alkylierungsmittel, wie Chloracetonitril, umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in welcher Ffe für -CFfeCN steht. Die resultierende Verbindung der Formel I, worin 1¾ für -CH2CN steht, kann mit einem Alkohol, wie Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure oder Natriumethoxid, umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R2 für
OEt steht. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem Diamin der Formel H2N-CH2(CH2)nNHYs ergibt Verbindungen der Formel I, worin R2 für x' N-Ye -(CH2 ) n. steht. 13
AT 398 567 B
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die, in welchen R3 in der 6- oder 7- Stellung des Benzazepinkernes oder der 8- oder 9- Stellung des Benzothiazepinkernes lokalisiert ist und Halogen, Trufluormethyl oder Methoxy ist; und FU in der 4- Stellung des Phenylringes, an den es gebunden ist, lokalisiert ist und Alkoxy bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R3 für 6-Trifluormethyl oder 7-Methoxy am Benzazepinkern oder 8-Methoxy am Benzothiazepinkern steht und FU Methoxy ist.
Die folgenden Beispiele erläutern besondere Ausführungsformen der Erfindung.
Beispiel 1 [1(trans),3a,4g]-1-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluoromethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Suspension von 0,3 g Natriumhydrid (6,3 mMol einer 50% Öldispersion) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 2,0 g (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (5,73 mMol) in einem Anteil als Feststoff versetzt. Die Lösung wurde 45 Minuten lang gerührt und sodann wurde eine Lösung von 1,59 g (6,3 mMol) (trans)-1-lod-2-(dimethylamino)-cyclohexan in 12 ml trockenem Dimethylformamid während 15 Minuten tropfenweise zugeset2t. Die Lösung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 70 Minuten lang auf 75 · C erhitzt. Eine zusätzliche Menge von 0,15 g Natriumhydrid und 0,8 g (trans)-1-lod-2-(dimethylamino)cyclohexan wurde hinzugefugt und das Erhitzen während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und das Dimethylformamid unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, die wässrige Lösung zweimal mit Ethyiacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat), wobei 3,15 g eines halbfesten Materials erhalten wurden.
Die Chromatographie auf Kieselsäure mit 1% Triethylamin:2% MethanolrDichlormethan ergab 0,74 g der freien Base der Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff. Die freie Base wurde in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether wurde zugesetzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Die Lösung wurde eingedampft und zweimal mit Ether gewaschen, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Der zurückbleibende weiße Feststoff wurde aus Isopropanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei 0,68 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt > 250' C, erhalten wurden.
Analyse berechnet für C27H34.CIF3N2O2 .1,5 H2O C:62,51; H:6,77; N:5,40; Cl:6,83; F:10,99 Gefunden: C:62,59; H:6,84; N:5,30; Cl:6,70; F:10,99
Beispiel 2 (cis)-1-[2-(Dimethylamino)propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 3,0 g (8,69 Mol) (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, in 90 ml 2-Butanon wurde mit 1,7 g (10,75 mMol) N,N-Dimethyl-2-chlor-1-(methyl)ethylamin, gefolgt von 3,0 g (2,17 mMol) pulverisiertem Kaliumcarbonat behandelt und unter Rückfluß erhitzt. Nach annähernd 2-tägigem Erhitzen war noch eine bedeutende Menge des (cis)-l ,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on vorhanden. Eine zusätzliche Menge von 1,2 g N,N-Dimethyl-2-chlor-1-(methyl)ethylamin und 2.2 g Kaliumcarbonat wurden beigefügt und das Erhitzen einen weiteren Tag lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden die Feststoffe abfiltriert, mit 2-Butanon gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der Rückstand wurde in 90 ml Ethyiacetat und 30 ml Wasser geschüttelt, die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht mit je 30 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, das Eindampfen wiederholt und der Rückstand pumpengetrocknet, wobei 3,86 g eines Feststoffes erhalten wurden. Nach zwei Kristallisationen aus Isopropylether wurden 1,05 g eines Feststoffes erhalten; Schmelzpunkt 154-157 °C (s. 152C). TLC: Größerer Produktanteil, Rf 0,51, kleinerer Produktanteil, Rf 0,42 (90:10 Dichlormethan-Methanol); Größerer Produktanteil, Rf 0,27; kleinerer Produktanteil, Rf 0,17 (30:70 Aceton-Hexan). 14
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Das obige Material wurde auf 40 g Baker-Silicagelgel chromatographiert, eluiert mit 30:70 Aceton-Hexan, um 0,6 g des einzelnen Isomers als farblosen Feststoff zu ergeben; Schmelzpunkt 159-161 *C.
Analyse berechnet für C2+H29F3N2O2: C, 66,34; H, 6,73; N, 6,45 Gefunden: C, 66,50; H, 7,02; N, 6,32
Der Rückstand aus der zweiten Isopropylether-Kristallisation und die Fraktionen aus der obigen Chromatographie, reich an Isomer A, wurden vereinigt und chromatographiert, wobei eine zusätzliche Menge von 0,36 g desselben Materials erhalten wurden.
Die 2 Ansätze wurde vereinigt (gesamt 0,92 g), in 25 ml Methanol suspendiert, mit 0,45 ml 5 n ethanolischem Chlorwasserstoff (Lösung erhalten) behandelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der sirupartige Rückstand wurde in Ether verrieben, eingedampft und pumpengetrocknet. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei 0,92 g des farblosen, nichthygroskopischen Titel-Hydrochloridsalzes erhalten wurden; Schmelzpunkt 101-104°C (schäumend); Sinterung bei 88 *C. TLC: Rf 0,40 (40:60 Aceton-Hexan) Rf 0,25 (8:1:1 Dichlormethan-Methanol-Hexan).
Analyse berechnet für C24H29F3N2O2 . HCl. 0,5 H2O: Gefunden: C, 60,05; C, 59,93; H, 6,51; H, 6,87; N, 5,84: N, 6,04; CI, 7,39 CI, 7,14
Beispiel 3 (cis)-1-[2-(Dimethylamino)propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid
Die Isopropylether-Mutterlaugen aus der Kristallisation der freien Base des Isomers A, gemäß Beispiel 2, wurden eingedampft und der Rückstand an der ölpumpe getrocknet, um 2,4 g eines wachsartigen Rückstands zu erhalten. Die TLC (40:60 Aceton-Hexan) zeigte, daß das Material etwa aus einem 40:60 Gemisch von Isomer A und Isomer B bestand.
Das Gemich wurde auf Baker-Silicagel chromatographiert, eluiert mit 40:60 Aceton-Hexan, um 0,49 g der Isomer B - Base als wachsartigen Feststoff zu ergeben. TLC: R) 0,19 (40:60 Aceton-Hexan). Eine Lösung der, Base (0,48 g) in Methanol wurde mit 0,24 ml 5 n ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether verrieben, eingedampft und pumpengetrocknet. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei 0.50 g des farblosen, leicht hygroskopischen Hydrochloridsalzes erhalten wurden; Schmelzpunkt 83-86 °C (schäumend); Sinterung bei 76 °C. TLC: Rf 0,22 (40:60 Aceton-Hexan).
Analyse berechnet für C24H29F3N2O2 . HCl. 0.5 H2O Gefunden: C, 60,05; C, 60,30; H, 6,51; H, 7,00; N, 5,84; N, 5,62; CI, 7,39 CI, 7,17
Beispiel 4 (cis)-1-(2-Amino-1-methylethyl)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid A) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-g,3-dimethyl-2-oxo-6-(trifluormethyl)-1 H-1 -benzazepin-1 -acetonitril, beweglicheres Isomer
Eine Suspension von 0,22 g Natriumhydrid (5,37 mMol einer 60% Öldispersion) in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 1,50 g (4,29 mMol) (cis)-3-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- 15
AT 398 567 B benzazepin-2-on versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0”C abgekühlt und 0,42 ml (5,37 mMol) 2-Chlorpropionitril wurden rein zugesetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt, 15 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt und 90 Minuten lang auf 45*C erhitzt. Eine zusätzliche Menge von 50 mg Natriumhydrid und 0,15 ml Chlorpropionitril wurden beigefügt und die Lösung wurde während 20 Minuten bei 45 *C gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 m Ammoniumchlorid abgeschreckt und Dimethylformamid wurde unter Hochvakuum und leichter Erwärmung entfernt. Der Rückstand wurde in Ether und 1 m Ammoniumchlorid verteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um einen braunen schaumartigen Feststoff zu ergeben, der mit dem Rohprodukt von einer ähnlichen Reaktion, die in einer Größenordnung von 1,68 mMol durchgeführt wurde, vereinigt wurde. Das Rohprodukt bestand aus den zwei Diastereomeren des Produktes, bezeichnet als beweglicheres Isomer (faster-moving isomer, FMI, Rf = 0,74, 50% Ethyiace-tat/Hexan) und weniger bewegliches Isomer (slower-moving isomer, SMI, Rf = 0,66. 50% Ethylacetat/Hexan). Der Feststoff wurde auf Kieselsäure chromatographiert (60% Ether/Hexan), um 0,90 g des reinen FMI als weißen Feststoff zu erhalten. Die Chromatographie ergab auch 0,34 g des nahezu reinen SMI, das in heißem Hexan, enthaltend 5% Isopropylether, gelöst und gekühlt wurde, wobei 0,29 g reines SMI in hexagonalen Prismen erhalten wurden, Schmelzpunkt 166-168'C. Die Chromatographie der gemischten Fraktionen ergab zusätzlich 0,44 g reines FMI (gesamt 1,34 g) und 0,31 g SMI (gesamt 0,60 g). B) (cis)-1-(2-Amino-1-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,87 g (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-e,3-dimethyl-2-oxo-6-(trifluorme-thyl)-1H-1-benzazepin-1-acetonitril, beweglicherem Isomer (2,16 mMol) und 0.87 g 5% Rhodium auf Tonerde in 125 ml mit MethanoLAmmoniak 1:1 gesättigtem Methanol wurden 25 Stunden lang unter 50 psi Wasserstoff hydriert. Die Lösung wurde durch Celit filtriert, der Celit zweimal mit Methanol gespült und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, durch Celit filtriert und eingedampft, um 0,89 g eines weißen schaumartigen Feststoffes zu ergeben. Eine Lösung von 0.34 g dieses Materials in Ether wurde mit an Chlorwasserstoff gesättigtem Ether versetzt. Die Lösung, die weiß-trübe wurde, wurde eingedampft und der Rückstand in Methanol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 ml Methanol aufgenommen, 20 ml Ether, gefolgt von 20 ml Hexan, wurden zugesetzt und die Lösung wurde abgekühlt. Der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wobei 0,30 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt 157-162 °C (schäumend).
Analyse berechnet für C22H26CIF3N2O2 .0,21 H2O C, 59,15; H, 5,96; N, 6,27; CI, 7,93; F, 12,76; Gefunden: C, 59,15; H, 6,10; N, 6,04; CI, 7,84; F, 12,78.
Beispiel 5 (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl)]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,62 g (cis)-1-(2-Amino-1-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-me-thyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid (1,52 mMol; siehe Beispiel 4) und 1,3 ml 37% wässrigem Formaldehyd in 10 ml Acetonitril wurden in einem Anteil unter Rühren zu 0,31 g festem Natriumcyanoborhydrid zugesetzt und sodann mit 0,16 ml Essigsäure versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit zusätzlichen 0,16 ml Essigsäure versetzt und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Ether und 5% Kaliumcarbonat wurden beigefügt, das Gemisch verteilt, die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um 0,84 g eines dicken Öles zu erhalten. Die Chromatographie auf Kieselsäure mit 2% Methanol:1% Triethyla-min:Dichlormethan lieferte 0,30 g der reinen freien Base der Titelverbindung. Dieses Material wurde in Ether gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether wurde zugesetzt, die weiße Suspension wurde eingedampft und der Rückstand zweimal in Methanol gelöst und eingedampft. Heißer Isopropylether wurde zum glasartigen Feststoff zugefügt und heißes Methanol tropfenweise zugesetzt, bis der Feststoff gelöst war. Die Lösung wurde filtriert, mit heißem Isopropylether bis zur bleibenden Trübung versetzt und die Lösung abgekühlt und kaltgestellt. Der wachsartige Niederschlag wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 16
AT 398 567 B 220 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt > 220 *C.
Analyse berechnet für C24H30CIF3N2O2.0,60 H20 Gefunden: C, 59,84; C, 59,84; H, 6,53; H, 6,52; N, 5,81; N, 5,76; CI, 7,36; CI, 7,27; F, 11,83; F, 11,93.
Beispiel 6 (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl)1-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid A) (cis)-1 -(2-Amino-1 -methylethy l)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1 - benzazepin-2-on
Eine Lösung von 0,60 g (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-a,3-dimethyl-2-oxo-6-(trifluorme-thyl)-lH-l-benzazepin-l-acetonitril, weniger beweglichem Isomer (1,49 mMol) und 0,49 g 5% Rhodium auf Tonerde in 125 ml mit MethanokAmmoniak 1:1 gesättigtem Methanol wurde 20 Stunden lang unter 50 psi Wasserstoff hydriert. Die Lösung wurde durch Celit filtriert, der Celit zweimal mit Methanol gespült und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Dar halbfeste Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, durch Celit filtriert und eingedampft, wobei 0,56 g der Titelverbindung als weißer schaumiger Feststoff erhalten wurde. B) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl)]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluorme-thyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,56 g rohem (cis)-1-(2-Amino-1-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,38 mMol) in 10 ml Acetonitrii, enthaltend 1,2 ml 37% wässrigen Formaldehyd, wurde unter Rühren zu 0,28 g festem Natriumcyanoborhydrid (4,44 mMol) zugefügt und sodann mit 0.145 ml Essigsäure versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt, mit einer zusätzlichen Menge von 0,145 ml Essigsäure versetzt und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ether und 10% wässrigem Kaliumcarbonat verteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um 0,70 g Öl zu ergeben. Das Material wurde auf Kieselsäure (1% Methanol / 0,5% Triethylamin / Dichlormethan) fiashchromatographiert, um 0,32 g reine freie Base der Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu ergeben. Das Material wurde in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether wurde zugesetzt, um einen weißen Niederschlag zu ergehen. Der Ether wurde abgedampft, der Feststoff in Methanol gelöst und die Lösung eingedampft. Der Feststoff wurde nochmals in Methanol gelöst und die Lösung durch Celit filtriert und eingedampft. Der Feststoff wurde in 2 ml warmem Methanol gelöst, mit heißem Isopropylether bis zur beginnenden Trübung versetzt, die Lösung gekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, um 0,27 g der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt > 220' C.
Analyse berechnet für C24H30CIF3N2O2 . HCl C, 61,20; H, 6,42; N, 5,95; CI, 7,53; F, 12,10; Gefunden: C, 61,15; H, 6,52; N, 5,88; CI, 7,71; F, 11,78. 17 5
AT 398 567 B
Beispiel 7 [3R-[1 (R*),3a,4tt)]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1 -[(1 -methy)-2-pyrrolidinyl)methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) R-N-(t-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung von R-2-Pyrrolidinmethanol (5,0 g, 50 mMol) in trockenem Dichlormethan (125 ml) bei O'C wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Di-t-butyldicarbonat (13 g, 59,5 mMol) in 50 ml Dichlorme-10 than über einen Zeitraum von 15 Minuten behandelt. Es trat eine sofortige Kohlendioxidgasentwicklung auf. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde während weiterer 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als hellgelbes viskoses Öl (13 g) erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. 15 B) R-N-Methyl-2-pyrrolidinmethanol
Lithiumaluminiumhydrid (7,6 g, 200 mMol) wurde in kleinen Anteilen zu trockenem Tetrahydrofuran (200 ml), gekühlt auf 0-5'C, zugesetzt. Eine Lösung von R-N-(t-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (13 g 2o Rohprodukt, 50 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde sodann tropfenweise unter kräftigem Rühren während eines Zeitraumes von 45 Minuten zugesetzt. Nach 30 Minuten bei 0’C Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf O'C abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch langsame Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumsulfat zerstört. Die Zugabe wurde fortgesetzt, bis alle anorganischen Salze als weißer körniger 25 Feststoff ausgefallen waren. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (5,7 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet. C) R-2-(Chlormethyl)-1-methylpyrrolidin, Hydrochlorid 30
Eine Lösung von R-N-Methyl-2-pyrroldinmethanol (2,0 g, 17,4 mMol) in Chloroform (18 ml) bei O'C wurde tropfenweise mit Thionylchlorid (0,74 g, 52,1 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Aceton-Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als 35 blaßgelber Feststoff erhalten wurde (1,14 g) D) [3R-[1 (R*)t3g,4a]]-1 -[(1 -Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl3-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, 4o Natriumhydrid (0,19 g, 8,1 mMol) wurde zu einer Lösung von [3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,05 g, 3,0 mMol) in trockenem Dimethylformamid (30ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf R-2-(Chlormethyl)-1-methylpyrroli-din, Hydrochlorid (0,78 g, 4,5 mMol) beigefügt und das Gemisch 1 Stunde lang auf 80' C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt und mit gesättigtem wässrigem Kaliumbicarbonat gelöscht und 45 mit Ethylacetat extrahiert (drei Mal). Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% wässrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, die rohe gelbe Flüssigkeit wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 1-3% Methanol in Dichlormethan eluiert, wobei die Titelverbindung als viskose Flüssigkeit erhalten wurde (0,24 g). so E) [3R-[1 (R*),3e,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1 -[(1 -methyl-2-pyrrolidinyl)· methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung von [3R-[1(R’),3a,4a]]-1-[(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyi)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,24 g, 0,54 mMol), Essigsäureanhydrid (0,27 g, 55 2.68 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g, 1,07 mMol) in trockenem Dichlormethan (6 ml) wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann an Silicagel absorbiert (60*200 mesh), in eine Silicagelsäule gegossen und mit 1-3% Methanol in Dichlormethan eluiert, um die freie Base der Titelverbindung zu erhalten. Das viskose Öl wurde in Ether gelöst und mit einer gesättigten 18 ΑΤ 398 567 Β etherischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Der weiße Niederschlag wurde aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,23 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt 158-162 *C.
[«]o = +126,8“ (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C26H30F3CIN2O4. . 1,0 H2O: C, 57,31; H, 5,92; N, 5,14; F, 10,46; CI, 6,51; Gefunden: C, 57,63; H, 5,68; N, 5,23; F, 10,21; CI, 6,34.
Beispiel 8 [3R-[1 (S*),3«,4a3]-3-(Acetyloxy)-1-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) S-2-(Dimethylamino)-3-phenyl-1 -propanol
Eine Lösung von S-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (6,0 g, 4,0 mMol) und 37% wässrigem Formaldehyd (20ml) in Acetonitril (200 ml) wurde unter Rühren mit Natriumcyanoborhydrid (4,0 g, 64 mMol) in kleinen Teilen versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, worauf Eisessig tropfenweise zur Lösung zugesetzt wurde, bis sie auf pH-Papier neutrale Reaktion zeigte. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, unter gelegentlicher Zugabe von Eisessig, um einen neutralen pH-Wert zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde sodann eingeengt und das verbleibende Öl mit 2 n Kaliumhydroxid (250 ml) verdünnt. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 1 n Kaliumhydroxid gewaschen und mit 1 n wässriger Salzsäure dreimal extrahiert. Die sauren Extrakte wurden vereinigt, mit festem Kaliumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titeiverbindung als viskoses Öl (6,48 g) erhalten wurde. B) S-1 -Chlor-2-(dimethylamino)-3-phenylpropan, Hydrochlorid S-2-(Dimethylamino)-3-phenyl-1 -propanol (3,0 g, 16,7 mMol) in Chloroform (20 ml) wurde bei 0“C tropfenweise mit Thionylchlorid (5,97 g, 50,2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als mattweißer Feststoff erhalten wurde (2,38 g, Schmelzpunkt 167,5-168,5 *C). C) [3R-[1(S*),3«,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,
Natriumhydrid (0,22 g, 9,0 mMol) wurde einer Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trif!uormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,05 g, 3,0 mMol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf es mit (S)-1-Chlor-2-(dimethylami-no)-3-phenylpropan, Hydrochlorid (0,89 g, 4,5 mMol) versetzt wurde und das Gemisch 2 Stunden lang auf 85 ’C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% wässrigem Lithiumchlorid dreimal gewaschen; Kochsalzlösung, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt an einer Silicagelsäule Chromatographien und mit 10-30% Ethylacetat-Hexan eluiert, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,16 g). D) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung von [3R-[1 (S’),3a,4a]]-1 -[2-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (1,16 g, 2,26 mMol), Essigsäureanhydrid (1,16 g, 11,32 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,55 g, 4,53 mMol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an Silicagel absorbiert (60-200 mesh), in eine Silicagelsäule gegossen und mit 5-25% Ethylacetat-Hexan eluiert, um die freie Base der 19
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Titelverbindung als weißen Schaum zu erhalten. Die freie Base wurde in Ether gelöst und mit überschüssiger Chlorwasserstoffetherlösung versetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (0,96 g), Schmelzpunkt 144-147 *C.
[a]D = + 52,40 · (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C31H34CIF3N2O4. . 0,76 H20: C, 61,56; H, 5,92; N, 4,63; CI, 5,86; F, 9,42; Gefunden: C, 61,60; H, 6,00; N, 4,59; CI, 5,93; F, 9,23.
Beispiel 9 [3R-[1(R*),3g,4al]-3-(Acetyloxy)-1-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) R-2-(Dimethylamino)-3-phenyl-1-propanol
Eine Lösung von R-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (6 g, 40 mMol) und 37% wässrigem Formaidehyd (20ml) in Acetonitril (200 ml) wurde unter Rühren mit Natriumcyanoborhydrid (4,0 g, 64 mMol) in kleinen Teilen versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, worauf Eisessig tropfenweise zur Lösung zugesetzt wurde, bis sie auf pH-Papier neutrale Reaktion zeigte. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, unter gelegentlicher Zugabe von Eisessig, um einen neutralen pH-Wert zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde sodann eingeengt und das verbleibende Öl mit 2 n Kaliumhydroxidlösung (250 ml) verdünnt. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 1 n Kaliumhydroxidlösung gewaschen und mit 1 n Salzsäurelösung dreimal extrahiert. Die sauren Extrakte wurden vereinigt, mit festem Kaliumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als viskoses Öl (6,23 g) zu erhalten. B) R-1 -Chlor-2-(dimethylamino)-3-phenylpropan, Hydrochlorid R-2-(Dimethylamino)-3-phenyl-1-propanol (3,0 g, 16,7 mMol) in Chloroform (20 ml) wurde bei 0*C tropfenweise mit Thionylchlorid (6,0 g, 50,2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt, worauf es unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Aceton-Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als mattweißer Feststoff erhalten wurde (2,27 g, Fp 170-171,5*C). C) [3R-[1(R*),3g,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,
Natriumhydrid (0,13 g, 5,4 mMol) wurde einer Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,70 g, 2,0 mMol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf es mit (R)-1-Chlor-2-(Dimethylamino)-3-phenylpropan, Hydrochlorid (0,60 g, 3,0 mMol) versetzt wurde und das Gemisch 2,5 Stunden lang auf 80 * C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% wässrigem Lithiumchlorid dreimal gewaschen; Kochsalzlösung; filtriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäuie chromatographiert und mit 20-50% Ethylacetat-Hexan eiuiert, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu liefern (0,60 g). D) [3R-[1(R*),3g,4g]]-3-(Acetyloxy)-1-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung von [3R-[1(R’),3 ,4 ]]-1-[2-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (1,0 g, 1,95 mMol), Essigsäureanhydrid (1,0 g, 9,8 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,48 g, 3,90 mMol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an Silicagel absorbiert (60-200 20
AT 398 567 B mesh), in eine Silicagelsäule gegossen und mit 5-25% Ethylacetat-Hexan eluiert, um die freie Base als weißen Schaum zu erhalten. Die freie Base wurde in Ether gelöst und mit überschüssiger Chlorwasserstoff-Etherlösung versetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (0,61 g), Fp 146-150 "C.
[o]D = +137,3* (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C31H34CIF3N2O4.0,56 H2O: C, 61,93; H, 5,89; N, 4,66; CI, 5,90; F, 9,48; Gefunden: C, 61,02; H, 6,21; N, 4,67; CI, 5,83; F, 9,33.
Beispiel 10 (3R-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Die folgende Herstellung wird unter Argon durchgeführt.
Eine gerührte Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (2,5 g; 7,12 mMol) in 75 ml Dimethylformamid wude mit 0,3 g (7,5 mMol) 60% Natriumhydrid behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Diese Lösung wurde mit einer getrockneten Toluollösung von 1-Chlor-2-(dimethylamino)-2-methylpropan (freigesetzt aus 3,75 g (21,8 mMol) des Hydrochloridsalzes mit Kaliumcarbonat in Toluol) versetzt und das Gemisch wurde 1,25 Stunden lang im Ölbad bei 71-78“C (beide Temperaturen) erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Anteil an Dimethylformamid auf einem Rotationsverdampfer bei 0,2 mm entfernt und der Rückstand mit 125 ml Ethyiacetat und 50 ml Wasser geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (zweimal, 50 ml), Kochsalzlösung (25ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Ether suspendiert, das Eindampfen wiederholt und der Feststoff pumpengetrocknet,· Gewicht 3,33 g. Dieser wurde mit 0,64 g eines Produktes aus einem früheren Durchgang vereint, indem er in Ether gelöst, zur Klärung filtriert und eingedampft wurde. Der feste Rückstand (3,94 g) wurde mit 60 ml Ethyiacetat und 40 ml Wasser, enthaltend 17 ml 1 n Salzsäure ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die oraganische Phase mit 40 ml Wasser extrahiert. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit Ether gewaschen (Waschfiüssig-keit verworfen), mit 40 ml Ethyiacetat überschichtet, mit 19 ml n Natriumhydroxid versetzt, das Gemisch wurde ausgeschüttelt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethyiacetat (zweimal 30 ml) extrahiert, die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und schließlich bei 0,2 mm eingedampft, um 3,66 g Feststoff zu erhalten. Nach der Kristallisation aus 25 ml heißem Isopropanol wog das farblose Material (freie Base der Titelverbindung) 2,36 g, Schmelzpunkt 157-159 ”C (Sinterung bei 155*C).
Analyse berechnet für C24.H29F3N203 C, 63,98; H, 6,49; N, 6,22; F, 12,65; Gefunden: C, 64,17; H, 6,53; N, 6,08; F, 12,93.
Die Base (2,34 g) in 50 ml Ethyiacetat wurde mit 1,2 ml 5 n ethanolischer Salzsäure behandelt und das Lösungsmittel schließlich bei 0,2 mm abgedampft. Der beinahe feste Rückstand wurde in Ethylether verrieben und das Abdampfen wiederholt, um nach dem Pumpentrocknen 2,67 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben; Fp 90-93 *C (schäumend), Sinterung 82 *C.
[o]D = +114° (C = 1,0, Methanol)
Analyse berechnet für C24H29F3N2O3HCI. 0,5 H2O: C, 58,12; H, 6,30; N, 5,64; CI, 7,15; Gefunden: C, 58,06; H, 6,53; N, 5,37; CI, 7,00. 21
AT 398 567 B
Beispiel 11 (3R-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-phenylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6· (trifluorroethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid
Eine Toluollösung von N,N-Dimethyl-2-chlor-2-phenylethylamin wurde bereitet, indem 3,59 g des Hydrochloridsalzes (16,3 mMol) zwischen 15 ml Toluol und 100 ml wässrigem Natriumbicarbonat verteilt wurden. Die wässrige Phase wurde mit einer zusätzlichen Menge von 10 ml Toluol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Eine gerührte Suspension von 0,75 g Natriumhydrid (15,6 mMol einer 50% Öldispersion) in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 5,0 g (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (14,2 mMol) in einem Anteil als Feststoff versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 70'C erhitzt und die Toluollösung von N,N-Dimethyl-2-chlor-2-phenylethylamin wurde während 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Eine Lösung von 1 g des obigen Hydrochloridsalzes (4,5 mMol) und 0,51 g Kalium-t-butoxid (4,5 mMol) wurde in 5 ml Dimethylformamid 2 Minuten lang gerührt und zur Alkylierungsreaktion zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde während weiterer 2,25 Stunden bei 70 * C gerührt und mit wässrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum und leichtem Erwärmen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, um einen hellgelben schaumigen Gummi zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 25 ml Ether gelöst, mit (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on beimpft und abgekühlt, um (nach der Filtration) 0,25 g gewonnenes (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on zu ergeben. Das Abdampfen der Mutterlauge ergab 7,23 g schaumigen Feststoff, der auf Kieselsäure (2% Methanol / 0,5% Triethylamin / Dichlormethan) chromatographiert wurde, um 1,90 g reines FMI (faster-moving isomer / bewegteres Isomer) als hellgelben schaumigen Feststoff zu erzielen. Eine Lösung von 0,41 g reinem FMI wurde in Ether gelöst und mit mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether behandelt. Der weiße Feststoff wurde filtriert, zweimal mit Ether gespült und luftgetrocknet, wobei 0,41 g weißer Feststoff gebildet wurden. Dieses Material wurde in 2 ml Isopropanol / 6 ml Isopropylether unter Erwärmen gelöst und die Lösung von einer kleinen Menge unlöslichen Materials abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Hexan behandelt und der erhaltene weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,39 g der Titelverbindung erhalten wurden, Schmelzpunkt 136-142-C.
[a]0 = +146,2° (c = 1, Methanol)
Analyse berechnet für C28H30CIF3N2O3 . 0,52 Mol H2O: C, 61,77; H, 5,75; N, 5,14; CI, 6,51, F, 10,47; Gefunden: C, 61,77; H, 6,02; N, 5,26; CI, 6,46, F, 10,63.
Beispiel 12 (3R-cis)-l-[2-(Dimethylamino)-1-phenylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid
Aus der Chromatographie von (3R-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-pheny!ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid, wurden keine reinen SMI (siower-moving isomer / weniger bewegtes Isomer) - Fraktionen erhalten. Die Fraktionen, die SMI (verunreinigt mit FMI und (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzaze-pin-2-on) enthielten, wurden gesammelt und eingedampft, um 3,40 g rohes SMI zu ergeben. Dieses Material wurde nochmals auf Kieselsäure (2% Methanol / 0,5% Triethylamin / Dichlormethan) chromatographiert, um 0,81 g SMI, enthaltend Spurenmengen an FMI und bedeutende Menge an (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on), zu ergeben. Dieses Material wurde auf sechs präperativen Dünnschichtchromatographie-Platten (5% Methanol / Dichlormethan) chromatographiert, die größere Bande wurde abgeschabt, zweimal mit 5% Methanol /1% Triethylamin / Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und dreimal mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wobei 0,41 g der reinen freien Base der Titelverbindung erhalten wurden. Dieses Material wurde in Ether gelöst, zum Entfernen der Trübung durch Celit filtriert und mit mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether versetzt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert, zweimal mit Ether gespült und luftgetrocknet, wobei 0,42 g der 22
AT 398 567 B
Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt 165-171 'C. [ab = +221,8° (c = 1, Methanol)
Analyse berechnet für C28H30CIF3N2O3 0,49 H20: C, 61,84; H, 5,74; N, 5,15; CI, 6,51, F, 10,48; Gefunden: C, 61,84; H, 5,81; N, 5,07; CI, 6,12, F, 10,18.
Beispiel 13 [3R-[1(S*),3a,4q]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) S-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol
Pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat (41 g, 297 mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von S-2-Pyrrolidinmethanol (6 g, 59,32 mMol) in Aceton (120 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0*C abgekühlt und tropfenweise mit Bezylchlorformiat (16,94 ml, 118,6 mMol) versetzt. Nach 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, das rohe Öl wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei die Titelverbindung 2 (12,22 g) als blaßgelbes Öl erhalten wurde. B) S-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)pyrrolidin
Triphenylphosphin (4,46 g, 17 mMol) und Tetrabromkohlenstoff (5,64 g, 17 mMol) wurden zu einer Lösung von S-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (2 g, 8,5 mMol) in Ether (100 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und die ausgefällten Feststoffe wurden abfiltriert. Die verbleibenden Feststoffe wurden mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und chromatographisch an einer Silicagelsäule gereinigt. Die Elution mit 10-20% Ethylacetat in Hexan erbrachte die Titelverbindung (2,11 g) als farbloses Öl. C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1-[(Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,8 g, 2,3 mMol) wurden zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,066 g, 2,7 mMol) in Dimethylformamid (23 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde S-l-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)pyrrolidin (0,97 g, 3,4 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang auf 65 * C erhitzt und dann mit zusätzlichen Mengen von Natriumhydrid (0,028 g, 1,14 mMol) und S-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)pyrrol (0,33 g, 1,14 mMol) versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei 65 *C wurde das Gemisch gekühlt und sodann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit 10% wässrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsuifat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 20-40% Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,8 g). D) [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-Acetoxy-1-[(benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on N.N-Dimethylaminopyridin (0,45 g / 3,7 mMol) wurde zu einer Lösung von [3R-[1(S*),3a,4a]]-1-[-(Benzyloxycarbonyl-2-pyrroiidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,14 g, 1,85 mMol) und Essigsäureanhydrid (0,87 ml, 9,24 mMol) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Silicagel absorbiert (60 mesh) und an einer Silicagelsäule flashchromatographiert. Die Elution mit 40-60% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (0,68 g) als viskoses Öl. 23
AT 398 567 B E) [3R-[1(S*),3ct,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Ammoniumformiat (0,23 g, 3,64 mMol) wurde in einem Anteil zu einer Suspension von 10% Palladium auf Holzkohle (0,05 g) und [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-Acetoxy-1-[(1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,48 g, 0,73 mMol) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 30 Minuten lang erhitzt, worauf es gekühlt und durch Celit filtriert wurde. Die verbleibenden Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um einen weißen Schaum zu erhalten, der in Ether gelöst und mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde. Die Lösung wurde eingeengt und aus Toluol / Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (0,325 g) als mattweißen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt 217-219 ’C.
[a]D = + 78,7 · (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C25H27F3N2O4HCI. 0,29 H2O: C, 58,06: H, 5,37; N, 5,42; CI, 6,86; F, 11,02; Gefunden: C, 58,37; H, 5,57; N, 5,54; CI, 7,05; F, 10,58.
Beispiel 14 [3R-[1 (S*),3tt,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1 -[(1 -methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) S-N-(t-Butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung von S-2-Pyrrolidinmethanol (10 g, 100 mMol) in trockenem Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0-5 ’C tropfenweise mit einer Lösung von Di-t-butyldicarbonat (26 g, 119 mMol) in 100 ml Dichlormethan während eines Zeitraums von 30 Minuten behandelt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, um die Titeiverbindung (23,5 g) als viskoses Öl zu erhalten. B) S-N-Methyl-2-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung von S-N-(t-Butyloxycarbon 1 )-2-pyrrolidinmethanol (17,5 g Rohprodukt, 87 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 0-5 *C tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (11,4 g, 300 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Sodann wurde’ es in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und überschüssiges Hydrid durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Der verbleibende Feststoff wurde sorgfältig mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu erhalten, das zwecks Gewinnung der Titelverbindung, Kochpunkt 97'C/50mm. Hg, destilliert wurde. C) S-2-(Chlormethyl)-1 -methylpyrrolidin
Thionyichlorid (3,28 ml, 45 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von S-N-Methyl-2-pyrrolidinme-thanol (1,73 g, 15 mMol) in Chloroform (15 ml) bei 0-5 *C zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und sodann eingeengt. Der rohe Rückstand wurde aus Aceton / Ether kristallisiert, um die Titelverbindung (1,48 g) als Hydrochioridsalz zu erhalten. D) [3R-[1(S*),3a,4g]]-1-[(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,7 g, 2 mMol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,13 g, 5,4 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0*C abgekühlt und mit dem Hydrochloridsalz von S-2-(Chlormethyl)-1-methylpyrrolidin (0,52 g, 3 mMol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine zusätzliche Menge Natriumhydrid (0,012 g, 0,5 mMol) beigefügt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt und sodann mit Wasser verdünnt. Es wurde sodann mit Ethylacetat 24
AT 398 567 B extrahiert und der Ethylacetatextrakt mit 10% wässriger Lithiumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chroma-tographiert und mit 2-5% Methanol in Dichlormethan eluiert, wobei die Titelverbindung (0,65 g) als weißer Schaum erhalten wurde. E) [3R-[1 (S*),3a,4a]3-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-[(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid N,N-Dimethylaminopyridin (0,41 g, 3,34 mMol) wurde zu einer Lösung von [3R-[1(S*),3a,4a]]-1-[(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on ( 0,75 g, 1,67 mMol) und Esssigsäureanhydrid (0,79 g, 8,4 mMol) in Dichlormethan (18 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde auf grobkörnigem Silicagel absorbiert und an einer Silicagelsäule unter Verwendung von 2-3% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel flashchromatographiert, um die Titelverbindung als ihre freie Base zu erhalten. Die freie Base wurde in Ether gelöst und sodann mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Eine zusätzliche Menge von 20 ml Ether wurde hinzugefügt und das ausgefällte Salz abdekantiert und im Vakuum bei 70 "C getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,536 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt 151-154e C.
[e]D = + 80,0 · (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C^sHssFsN2O4 . HCl. 0,63 H2O: C, 58,00; H, 5,85; N, 5,20; CI, 6,59; F, 10,59; Gefunden: C, 57,74; H, 5,56; N, 4,93; CI, 7,01; F, 10,16.
Beispiel 15 [3R-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) R-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol
Benzylchlorformiat (6 ml, 39,5 mMol) wurde tropfenweise bei 0 · C zu einer Suspension von pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (13,7 g, 99 mMol) und (R)-2-Pyrrolidinmethanol (2 g, 19,‘8 mMol) in Aceton (100 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Das rohe Öl wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 20-60% Ethylacetat in Hexan eluiert, um die Titelverbindung (4,57 g) zu erhalten. B) R-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)pyrrolidin
Eine Lösung von R-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (4,55 g, 19,3 mMol), Triphenylphosphin (10,2 g, 38,7 mMol) und Tetrabromkohlenstoff (12,8 g, 38,7 mMol) in Ether (200 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die Elution mit 5-10% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (3,59 g) als farblosen Feststoff. C) [3R-[1 (R*),3ct,4a]]-1 -[(1 -Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-me-thoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (2,46 g, 7 mMol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,25 g, 10,5 mMol) in Dimethylformamid (70 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit R-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(bromme-thyl)pyrrolidin (3 g, 10,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf 80 *C erhitzt und mit zusätzlichem Methanol (0,08 g, 3,5 mMol) versetzt. Nach weiteren 2 Stunden bei 80 °C wurde das Gemisch gekühlt und mit Wasser abgeschreckt. Es wurde mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten 25
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Extrakte wurden mit 10% wässriger Lithiumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 1% Methanol in Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung (4,32 g), verunreinigt mit nicht umgesetztem (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, zu erhalten. D) [3R-[1(R*),3a,4o;]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(tnfluor-methyl)-2H-1 -bezazepin-2-on, Monohydrochlorid
Ammoniumformiat (1,8 g, 28,3 mMol) wurde in einem Anteil zu einer Suspension von 10% Palladium auf Holzkohle (1 g) und [3R-[1(R’),3a,4a ]]-1-[(1-Benzyioxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,5 g, 5,66 mMol) in Methanol (60 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch Celit filtriert. Der verbleibende Feststoff wurde mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die Elution mit 3-10% Methanol in Dichlormethan lieferte die freie Base der Titelverbindung. Die freie Base wurde in Ether gelöst und mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Das Einengen unter vermindertem Druck und schließlich unter Vakuum lieferte die Titelverbindung (0,21 g) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 147-151 *C.
[a]D = +108,5* (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C23H25F3N2O3. HCl. 1,0 H2O: C, 56,50; H, 5,77; N, 5,73; CI, 7,25; F, 11,66; Gefunden: C, 56,76; H, 5,74; N, 5,50; CI, 7,12; F, 11,36.
Beispiel 16 [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1-[(1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-me-thoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,41 g, 4 mMol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,19 g, 4,8 mMol) in Dimethylformamid (40 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde (S)-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)pyrrolidin (1,7 g, 6 mMol) zugesetzt und das Gemisch 1,5 Stunden lang auf 80 * C erhitzt. Es wurde mit einer zusätzlichen Menge von Natriumhydrid (0,05 g, 2 mMol) und (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,57 g, 2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt, gekühlt und durch Wasserzugabe abgeschreckt. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethyiacetatextrak-te wurden mit 10% wässriger Lithiumchloridiösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 30-50% Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei die Titelverbindung (1,12 g) als weißer Schaum erhalten wurde. B) [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Ammoniumformiat (0,57 g, 9,1 mMol) wurde zu einer Suspension von 10% Palladium auf Holzkohle (0,34 g) und [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1 -[(1 -Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,12 g, 1,82 mMol) in Methanol (40 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Der verbleibende Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde eingeengt und wurde dann an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die Elution mit 2-5% Methanol in Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol in Dichlormethan, lieferte die freie Base der Titelverbindung (0,72 g). Die freie Base wurde in Ethylacetat gelöst und mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, eingeengt und im Vakuum bei 70 *C getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,64 g) erhalten wurde, 26
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Fp 159-163’C.
[a]o= +71,3” (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C23H25F3N2O3 . HCl. 1,5 H20: C, 57,56; H, 5,67; N, 5,84; CI, 7,39; F, 11,88; Gefunden: C, 57,34; H, 5,84; N, 5,62; CI, 7,31; F, 12,17.
Beispiel 17 (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[2-(dimethylamino)-2-methylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 1,9 g (3,9 mMol) (3R-cis)-1 -[2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-ben2azepin-2-on, Monohydrochlorid (siehe Beispiel 10) wurde in 50 ml Essigsäureanhydrid erhitzt, die in einem Ölbad bei 110-124*C (Badtemperatur) erhitzt wurde. Die Acetylierung verlief vergleichsweise langsam und es waren annähernd 4,25 Stunden Erhitzen erforderlich, bis das Ausgangamaterial in der TLC nicht mehr zuerkennen war. Gleichzeitig bildete sich ein Nebenprodukt mit hohem R{ allmählich während des Erhitzens. Nach dem Kühlen wurde der Anteil an Acetanhydrid über einen Rotationsverdampfer bei 0,2 mm entfernt und das verbleibende Öl (3,6 g) in 10 ml Ethylacetat aufgenommen. Da keine Kristallisation auftrat, wurde das Ethylacetat abgedampft und das Öl in Ether verrieben, um einen Feststoff zu erhalten. Der Großteil des Ethers wurde abdekantiert und das Material in frischem Ether verrieben und über Nacht gekühlt.
Der farblose, gelatinös gewordene Feststoff wurde unter Argon filtriert, mit Ether gewaschen (hygroskopisch) und im Vakuum getrocknet. Frei vom Lösungsmittel war der Feststoff nicht mehr länger hygroskopisch und konnte der Atmosphäre ausgesetzt werden; Gewicht 1,23 g; Schmelzpunkt 88-91 ° C (Blasen); Sinterung bei 810 C.
[ot]D = +104' (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C26H31N2O4. HCl. H20: C, 57,09; H, 6,26; N, 5,12; CI, 6,48; Gefunden: C, 57,46; H, 6,46; N, 4,84; CI, 6,33.
Beispiel 18 (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid A) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine gerührte Lösung von 10 g (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benza-zepin-2-on (28,5 mMol) und 4,85 g Imidazol (71,2 mMol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid bei 35 'C wurde mit 5,10 g t-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei 35 ”C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 14,2 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff, Schmelzpunkt 114-116'C, erhalten wurden. B) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cyano)propyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzaze-pin-2-on
Eine gerührte Suspension von 0,54 g Natriumhydrid (11,2 mMol einer 50% Öldispersion) in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 4 g (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(triflu-ormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (8,6 mMol) in einem Anteil als Feststoff versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, 1,33 g 2-Chlorbutyronitril (12,9 mMol) wurden rein zugesetzt und die Lösung 1 27
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Stunde lang auf 75° C erhitzt. Eine zusätzliche Menge von 0,15 g Natriumhydrid und 0,3 g 2-Chlorbutyroni-tril wurden hinzugegeben und die Lösung 45 Minuten lang auf 75 *C erhitzt. Die Lösung wurde mit 1 M Ammoniumchlorid abgeschreckt und das Dimethylformamid unter Vakuum und leichtem Erwärmen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ether und 1 M Ammoniumchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser 5 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 4,68 g brauner Gummi erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (50% Ether / Hexan) zeigte eine 3:2 Mischung der Diastereomere des Produkts, des beweglicheren Isomers (R( = 0,63) und des weniger beweglichen Isomers (Rf = 0,56). Die Flashchromatographie auf Kieselsäure (30% Ether / Hexan) ergab 1,10 g der Titeiverbindung, des beweglicheren Isomers, als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 54-57-C. 10 C) (3R-cis)-1-[1-[(Amino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 1,10 g (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cyano)propyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-15 (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (2,06 mMol) und 0,27 g Rhodium auf Tonerde in 100 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei 50 psi 6 Stunden lang hydriert. Eine zusätzliche Menge von 0,10 g Rhodium auf Tonerde wurde zugesetzt, die Lösung wieder mit Ammoniak gesättigt und die Lösung während weiterer 2 Stunden bei 50 psi hydriert. Die Lösung wurde durch Celit filtriert, der Celit zweimal mit Methanol gespült und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wobei 1,17 g schaumiger Feststoff 20 erhalten wurden. Die Fiashchromatographie auf Kieselsäure (2% Methanol / 0,5% Triethylamin / Dichlormethan) ergab 0,70 g der Titetelverbindung als Gummi. D) (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyll-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluorme-thyl)-2H-1 -benzazepin-2-on 25 0,26 g festes Cyanoborhydrid (4,2 mMol) bei 0-C wurde in Anteilen unter Rühren mit einer Lösung von 0,70 g (3R-cis)-1 -[1 -[(Amino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,30 mMol) und 1,2 ml 37% wässrigem Formaldehyd in 10 ml Acetonitril, gefolgt von 0,14 ml reiner Essigsäure, versetzt. Das Eisbad wurde entfernt, die Lösung 2 Stunden lang gerührt, mit 30 weiteren 0,05 ml Essigsäure versetzt und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde zwischen Ether und 10% wässrigem Kaliumcarbonat verteilt, die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 0,91 g dickes Öl erhalten wurden. Die Flashchromatographie auf Kieselsäure (1% Methanol / 0,2% Triethylamin / Dichlormethan) ergab 0,49 g der Titelverbindung als hellen Gummi. 35 E) (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,49 g (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-me-40 thoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,87 mMol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,55 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1,74 mMol) in einem Anteil als Feststoff versetzt. Die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt, zwischen Ether und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 0,49 g eines halbfesten Materials erhalten wurden. Die präperative Dünnschichtchromatographie (3 Platten, 5% Methanol 45 / Dichlormethan) ergab 0,35 g der freien Base der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff. Die freie Base wurde in Ether suspendiert, Ethylacetat wurde bis zur Lösung zugesetzt und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether wurde beigegeben. Der gebildete weiße Feststoff wurde schnell durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,24 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, 50 Fp 144-148 “C, [<x]D = + 89,60 · (c = 1, Methanol).
Analyse berechnet für C2+H30CIF3N2O3 .1,06 H20: C, 56,96; H, 6,38; N, 5,45: F, 11,11; CI, 7,24; Gefunden: C, 56,96; H, 6,40; N, 5,54: F, 11,26; CI, 7,00. 28
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Beispiel 19 (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid A) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1 -[1 -(cyano)propyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzaze-pin-2-on
Aus der Chromatographie der Nitrilmischung, beschrieben für (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid (siehe Beispiel 18), wurde kein reines weniger bewegliches Isomer (SMI) erhalten. Die SMI-haltigen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei 1,91 g Feststoff erhalten wurden. Dieses Material wurde auf Kieselsäure (25% Ether / Hexan) flashchromatographiert, wobei 1,21 g des nahezu reinen SMI der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. B) (3R-cis)-1-[1-[(Amino)methyl]propyl1-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 1,21 g (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiioxy)-1-[1-(cyano)propyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mMol) und 0,30 g 5% Rhodium auf Tonerde in 75 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei 50 psi 5 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde durch Celit filtriert, der Celit zweimal mit Methanol gespült und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wobei 1,36 g der rohen Titelverbindung als heller Gummi erhalten wurden. C) (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluorme-thyl)-2H-1 -benzazepin-2-on 0,46 g festes Natriumcyanoborhydrid (7,26 mMol) bei O'C wurde in Anteilen unter Rühren mit einer Lösung von 1,36 g (3R-cis)- 1-[1-[(Amino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mMol) und 2,1 ml 37% wässrigem Formaldehyd in 20 ml Acetonitril, gefolgt von 0,3 ml reiner Essigsäure, versetzt. Das Eisbad wurde entfernt, die Lösung 2 Stunden lang gerührt, mit weiteren 0,15 ml Essigsäure versetzt und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zwischen Ether und 10% wässrigem Kaliumcarbonat verteilt, die Etherschicht wurde mit 10% wässrigem Kaliumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 1,31 g heiler Gummi erhalten wurden. Die Flashchromatographie auf Kieselsäure (1% Methanol / 0,5% Triethylamin / Dichlormethan) ergab 1,02 g eines weißen schaumigen Feststoffes, enthaltend die rohe Titelverbindung. Dieses Material wurde auf 6 präperativen Dünnschichtplatten (25% Ethylacetat / Hexan) chromatographiert und die Bande mit Rf = 0,52 wurde abgenommen und mit 5% Methanol / Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und die Filtrate wurden eingedapmft, wobei 0,44 g der Titelverbindung als hellbrauner Gummi erhalten wurden. D) (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyil-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,44 g (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyI]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-me-thoxyphenyl)-6-(trifiuormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,78 mMol) in 10 mi trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,49 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1,56 mMol) in einem Anteil als Feststoff versetzt. Die Lösung wurde 25 Minuten lang gerührt, zwischen Ether und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 0,45 g brauner Gummi erhalten wurden. Die präparative Dünnschichtchromatographie (3 Platten, 2% Methanol / Dichlormethan) ergab 0,36 g der freien Base der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff. Die freie Base wurde in Ether gelöst, die Lösung durch Celit filtriert und das Filtrat mit mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether versetzt. Der gebildete weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, zweimal mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,35 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp 126-131 'C, [e]D = +106,8' (c = 1, Methanol). 29
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Analyse berechnet für C24H30CIF3N2O3 . 0,78 H2O: C, 57,54; H, 6,35; N, 5,59; F, 11,38; CI, 7,08; Gefunden: C, 57,54; H, 6,39; N, 5,64; F, 11,09; CI, 6,96.
Beispiel 20 (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-[1-methyl-2-(methylamino)ethyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid A) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-(1-cyanoethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine gerührte Lösung von (3R-cis)-3-(t-ButyldimethylsiIoxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4 g, 8,60 mMol; siehe Beispiel 18) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) wurde mit Natriumhydrid als 60% Öldispersion (380 mg, 9,50 mMol) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 2-Chlorpropionitril (0,68 ml, 8,66 mMol) rein versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 50'C erhitzt, mit einer zusätzlichen Menge von 0,02 g Natriumhydrid und 0,07 ml 2-ChlorpropionitriI versetzt und die Reaktion 3 Stunden lang auf 50 ”C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Entfernung des Dimethylformamids im Vakuum eingeengt und der braune Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft und der Rückstand an einer Silicagelsäule aufgebracht. Die Elution mit 5% Ethylacetat : Hexan erbrachte 1,76 g des beweglicheren Isomers, der Titelverbindung, und 1,0 g des weniger beweglichen Isomers. B) (3R-cis)-1-[1-[(Amino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-3-(t-ButyIdimethyIsiIoxy)-1 -(1 -cyanoethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluorme-thyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,8 g, 1,5 mMol) in Methanol (100 ml) wurde mit gasförmigem Ammoniak bei 0"C 5 Minuten lang gesättigt und mit 5% Rhodium auf Tonerde (0,2 g) versetzt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 45 psi hydriert, mit zusätzlichem Katalysator versetzt (100 mg) und die Lösung wurde 1 weitere Stunde lang bei 55 psi hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Celitschicht filtriert, die mit Methanol gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wobei 0,75 g der Titelverbindung erhalten wurden. C) (3R-cis)-1-[1-[(Trifluoracetylamino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3(R)-cis)-1 -[1 -[(Amino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,76 g, 1,46 mMol) und Pyridin (0,37 ml, 4,66 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit einer Lösung von Trifiuoressigsäureanydrid (0,41 ml, 2,91 mMol) in 5 ml Dichlormethan während einer Dauer von 2 Minuten versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine zusätzliche Menge an Pyridin (0,37 ml, 4,66 mMol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,41 ml) in 5 ml Dichlormethan wurde zugesetzt und die Lösung 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 0,77 g der Titelverbindung als rotes Öl erhalten wurden. D) (3R-cis)-1-[1-[((Trifluoracetyl)methylamino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-1 -[1 -[(Trifluoracetylamino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethylsiioxy)-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (570 mg, 0,94 mMol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Natriumhydrid als 60% Öldispersion (44,9 mg, 1,12 mMol) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Methyljodid (0,07 ml, 1,12 mMol) versetzt und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) 30
AT 398 567 B und eingedampft, wobei 450 mg der Titelverbindung als rotes Öl erhalten wurden. E) (3R-cis)-1-[1-[(Methylamino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Ein Gemisch aus (3R-cis)-1 -[1 -[((Trifluoracetyl)methylamino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethyIsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benza2epin-2-on (450 mg, 0,72 mMol) und Natriumcarbonat (0,5 g, 4,72 mMol) in Methanol (20 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 3 präperativen Silicageiplatten, die mit 5% Metha-nokDichlormethan eluiert wurden, aufgetragen. Die Produktbanden wurden abgenommen und mit 5% Methanol:Dichlormethan:0,5%Triethylamin extrahiert. Das Gemisch wurde durch eine Celitschicht filtriert und die Schicht mit Dichlormethan gespült. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand mit Toluol behandelt, wobei 230 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden. F)3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[1-methyl-2-(methylamino)ethyl]-6-(trifluorme-thyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid
Eine Lösung von (3R-cis)-1 -[1 -[(Methylamino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldimethylesiloxy)-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifiuormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,2 g, 2,24 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1,06 g, 3,36 mMol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 0,86 g eines gelben Öls erhalten wurden. Der Rückstand wurde auf 4 präparative Silicagelplatten, die mit 10% MethanohDichlormethan eluiert wurden, aufgetragen. Die Produktbanden wurden abgenommen und mit 15% Methanol:Dichlormethan:0,5% Triethylamin extrahiert. Die Verbindung wurde in Ether gelöst und mit einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Etherlösung versetzt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der filtriert und mit Ether gespült wurde, um 320 mg der reinen Titelverbindung zu ergeben, Fp 178-1804C, [o]D = +63,90· (c = 1, Ethanol).
Analyse berechnet für C22H25F3N2O3HCI. 0.98 H2O: C, 55,45; H, 5,90; N, 5,73; CI, 7,94; F, 11,61; Gefunden: C, 55,45; H, 5,91; N, 5,88; CI, 7,44; F, 11,96.
Beispiel 21 (cis)-l-(2-Aminophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid » A)(cis)-1-(2-Nitrophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyi-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,
Eine Lösung von 125 mg Natriumhydrid (3,15 mMol einer 60% Öldispersion) in 5 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 1,0 g (2,86 mMol) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, versetzt. Die Lösung wurde 35 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 0,32 ml (3,0 mMol) 2-Fluornitrobenzol rein versetzt. Die Lösung wurde 105 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und 40 Minuten lang auf 45 * C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum und leichtem Erwärmen entfernt und der Rückstand zwischen Ether und 1 M Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber schaumiger Feststoff, der in 25 ml Ether gelöst wurde, erhalten wurde. Die Zugabe von 175 ml Hexan und das Kühlen über Nacht ergab 0,78 g der Titelverbindung A (58%) als gelben kristallinen Feststoff. 31
AT 398 567 B B) (cis)-1-(2-Aminophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benza2e-pin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,73 g (1,55 mMol) der Titelverbindung A und 146 mg 10% Palladium auf Kohle in 50 ml absolutem Ethanol wurde 4,25 Stunden lang hydriert und durch Celit filtriert. Der Celit wurde zweimal mit Ethanol gespült und die vereinigten Filtrate eingedamft. Der Rückstand wurde zweimal in CCL gelöst und eingedampft, wobei 0,73 g weißer schaumiger Feststoff erhalten wurde, der, wie die 1H und 13C NMR-Spektren aufzeigten, die fast reine freie Base des Produkts war. Der Rückstand wurde in 50 ml Ether gelöst und durch Celit von der Trübung abfiltriert. Nach der Zugabe von HCI-gesättigtem Ether und 30-minütigem Stehenlassen wurde der weiße Niederschlag durch Filtration gesammelt, zweimal mit Ether gespült und unter Vakuum bei 75 ”C einige Tage lang getrocknet, wobei 0,58 g (70%) der Titelverbindung als weißen pulverförmigen Feststoff zu erhalten, Fp 165-170 °C.
Analyse berechnet für C25H23F3N2O2.0,9 HCl. 0,19 H2O: C, 63,00; H, 5,13; N, 5,88; CI, 6,69; F, 11,96; Gefunden: C, 63,00; H, 4,87; N, 6,03; CI, 6,55; F, 11,79.
Beispiel 22 (3R-cis)-1-[2-(Dimethylamino)phenyl)]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A)(3R-cis)-1 -(2-Nitrophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (2 g, 5,69 mMol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Natriumhydrid als 60% Öldispersion (230 mg, 5,69 mMol) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise einer Lösung von 1-Fluor-2-nitrobenzol (1,2 ml, 11,38 mMol) in 5 ml Dimethylformamid währen 2 Stunden zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zum Entfernen des Dimethylformamids im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 1 n wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in warmem Ethylacetat gelöst und der aus der Lösung kristallisierte gelbe Feststoff abfiltriert und mit kaltem Ethylacetat gespült, wobei 1,68 g (63%) der Titälverbindung A erhalten wurden. B) (3R-cis)-1-(2-Nitrophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-6-(trifluormethyl)-2H-1-ben-zazepin-2-on
Eine gerührte Lösung der Titelverbindung A (1,68 g, 3,56 mMol) und 4-Dimethylaminapyridin (50 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Pyridin (0,32 ml, 3,92 mMol), gefolgt von Essigsäureanhydrid (0,44 ml, 4,63 mMol), versetzt und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, 1 n Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 0,85 g (46%) der Titelverbindung B als gelber Feststoff erhalten wurden. C) (3R-cis)-1-(2-Aminophenyl)-l ,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung B (0,85 g, 1,65 mMol) in 100 ml Acetonitril wurde mit 10% Palladium auf Kohle (0,2 g) versezt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 50 psi hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Celitschicht, die mit Acetonitril gespült wurde, filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wobei 0,60 g (75%) der Titelverbindung C erhalten wurden. 32
AT 398 567 B D) (3R-cis)-1-(2-Dimethylaminophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benza2epin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung C (120 mg, 0,25 mMol) und 37% Formaldehyd (0,6 ml) In Acetonitril (5 ml) wurde zu festem NaCNßHe (62 mg, 0,98 mMol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt durch die Zugabe von 0,1 ml Essigsäure. Eine zusätzliche Menge von 0,1 ml Essigsäure wurde nach 2 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Phase wurde mit wässrigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und eine mit HCl gesättigte Etherlösung zugesetzt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Durch ’H NMR wurde die Acetylgruppe teilweise hydrolysiert. E) (3R-cis)-1-[2-(Dimethylamino)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Ein Gemisch der Titelverbindung D (420 mg, 0,79 mMol) und Kaliumcarbonat (2 g) in Methanol (30 ml) wurde unter Argon 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 4 präperative Slicagelplatten, die mit 1:1 Ethylacetat:Hexan eluiert wurden, aufgetragen. Die Produktbanden wurden abgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde durch eine Celitschicht filtriert und die Schicht mit Methylenchlorid gespült. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der gelbe Feststoff wurde in Ether gelöst und eine gesättigte Lösung von HCl in Ether wurde zugefügt. Der hellgelbe Feststoff wurde filtriert und mit Ether gespült, wobei 302 mg (74%) reine Titelverbindung erhalten wurden.
[«]D = +243,4' (c = 1,3 Ethanol), Fp 217-220'C.
Analyse berechnet für C26H25F3N2O3 . HCl. 0,72 H2O: C, 60,07; H, 5,31; N, 5,38; CI, 6,81; F, 10,96; Gefunden: C, 60,07; H, 5,27; N, 5,18; CI, 6,89; F, 10,62.
Beispiel 23 (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyridinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin^-on, Monohydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 5,0 g (0,0142 Mol) (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 150 ml Butanon wurde mit 2,8 g (0,0171 Mol) 2-Chlormethylpyridin, Hydrochlorid und 5,0 g (0,0362 Mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat behandelt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die TLC (95:5 C^Cfe-MeOH) zeigte an, daß die Reaktion vollständig war. Nach der Vereinigung mit einem früheren 0,5 g Durchgang wurden die Feststoffe abfiitriert, mit Butanon gewaschen und der Lösungsmittelanteil am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 150 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser geschüttelt, die Schichten getrennt, die organische Phase mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel schließlich bei 0,2 mm abgedampft, wobei 7,3 g eines hellgelben schaumigen Rückstandes erhalten wurden. Nach dem Stehen lassen über das Wochenende wurde dieser in Ether aufgenommen, zum Entfernen von etwas unlöslichem orangen Materials filtriert, eingedampft und pumpengetrocknet, wobei 6,9 g eines hellgelben spröden Schaums erhalten wurden. TLC: R, 0,65 (95:5 CH2CI2-MeOH).
Die obige Base in 50 ml Methanol wurde mit 3,5 ml 5 n ethanolischer Salzsäure behandelt und das Lösungsmittel sohließlich bei 0,2 mm abgedamft, der teiweise feste Rückstand wurde in Ether verrieben und das Abdampfen wiederholt, was nach dem Pumpentrocknen 8,3 g eines blaßgelben Feststoffes ergab. Nach der Kristallisation aus 90 ml heißem i-PrOH wog das farblose Produkt 6,95 g (93%); Fp 184-186' (schäumend) s. 170'C, [e]D = + 97,0' (c = 1,0 MeOH). 33
AT 398 567 B
Analyse berechnet für C24H2i N2F303 . HCl. 0,75 H20: Gefunden: C, 58,54; C, 58,46; H, 4,81; H, 5,15; N, 5,69; N, 5,34; CI, 7,20; CI, 7,24.
Beispiel 24
(3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-piperidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid, Isomer A
Eine Lösung von 3,00 g (6,09 mMol) der Titeiverbindung, gemäß Beispiel 23, in 200 mi Ethanol wurde mit 0,30 g PtOz behandelt und 2 Stunden lang unter 50 psi Wasserstoff in den Parr-Apparat eingebracht. An diesem Punkt zeigte die TLC an, daß die Reduktion der Pyridylgruppe vollständig war. Der Katalysator wurde unter Stickstoff filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Letzterer wurde in 30 ml CH3CN gelöst und mit 330 ml Ether verdünnt, was einen Feststoff ergab. Dieses Gemisch wurde über Nacht gekühlt und filtriert, wobei 1,29 g (43%) des Isomers A, Fp 177-180 *C (s. 160*C), erhalten wurden. Das Isomer A wurde in 20 ml heißem Isopropylalkohol gelöst, durch Filtercel (zur Entfernung von Katalysatorspuren) filtriert, über Nacht gekühlt und filtriert, wobei 0,72 g eines beinahe farblosen Feststoffes erhalten wurden.
[a]D = + 112· (c = 1,0 MeOH).
Nach dem Umkristallisieren aus 18 ml heißem Isopropylalkohol wog das Produkt 0,63 g (21%); Fp 177-180-C (s. 160*C); [a]D = +113° (c = 1,0 MeOH); Rf0,59 (80:20 CH2CI2-MeOH).
Analyse berechnet für C24H27F3N203 . HCl. 0,25 H20: C, 58,89; H, 5,87; N, 5,72; CI, 7,24; Gefunden: C, 58,82; H, 5,90; N, 5,68; CI, 7,23.
(3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-piperidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid, Isomer B
Das Eindampfen des während der ersten Kristallisation von Isomer A erhaltenen Filtrates ergab eine Ausbeute von. 1,46 g rohem Isomer B. Die Umwandlung zur freien Base, gefolgt von der Säulenchromatographie auf 35 g Silicagel unter Verwendung von 15:1 Methylenchlorid und Methanol ergab 0,48 g reines Isomer. Dieses Material wurde in 5 mi Chloroform gelöst und mit 0,22 ml 5,1 n alkoholischer HCl in 3 ml Chloroform behandelt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum führte zu einem Feststoff, der mit Ether verrieben wurde, wobei 0,54 g Produkt erhalten wurden, [a]D = + 66,0 · (c = 1,0 MeOH), Fp 130-140 * C.
Analyse berechnet für C24H27F3N203 . HCl. 1.25 H20: C, 56,80; H, 6,05; N, 5,52; CI, 6,98; Gefunden: C, 56,77; H, 5,77; N, 5,39; CI, 6,93.
Beispiel 25 [3R-[1 (R*),3ot,4q]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1 -(3-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A) [3R-[1(S*),3a,4e]H(Benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on und B) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-(Benzyl-3-piperidinyl)-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluorme- 34
AT 398 567 B thyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Natriumhydrid (1,44 g, 59,5 mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von (3R-cis)-3-(Hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10 g, 28,5 mMol) in trockenem Dimethylformamid (250 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0*C abgekühlt und mit S-1-Benzyl-2-(chlormethyl)-pyrrolidin (7,36 g, 30 mMol) in einem Anteil versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Es wurde mit gesättigter wässriger Kaiiumbicarbonatiösung verdünnt und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10% wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsuifat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der orange Feststoff wurde in einer Minimalmenge von 0,5 n HCI-Lösung gelöst und mit Ether (3x) extrahiert, um nicht umgesetztes (3R-cis)-3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on zu entfernen. Festes Natriumchlorid wurde zugesetzt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei die rohen Titelverbindungen A und B als blaßoranger Feststoff erhalten wurden. Die Addukte von Titel A und Titel B kannten in diesem Stadium nicht abgetrennt werden und wurden ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe mitgenommen. C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1-[(2-Pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-l -benzazepin-2-on und D) [3R-[1(R*,),3a,4a]]-1-(3-Piperidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Ammoniumformiat (9,58 g, 151,9 mMol) wurde zu einer Suspension von 10% Palladium auf Kohle (3,7 g) und einem Gemisch der Titelverbindungen A und B (18,5 g, 33 mMo!) unter Argon in wasserfreiem Methanol (350 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Die verbleibenden Feststoffe wurden gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, in einer Minimalmenge Wasser gelöst und mit Ether (3x) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigem Kaliumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getriocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein Gemisch der Titelverbindung C und der Titelverbindung D (10,89 g, 76%) als blaßgelber Schaum erhalten wurde. Die Isomere konnten nicht getrennt werden und wurden ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe genommen. E) [3R-[1 (S*),3a,4g]]-1-[(Bezyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on F) [3R-[1(R*),3a,4a]]-1-(Bezyloxycarbonyl-3-piperidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Ein Gemisch der Titelverbindungen C und D (7,07 g, 16,3 mMol) in 1,4-Dioxan (8o ml) und gesättigtem wässrigem Kaliumhydrogencarbonat (30 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise mit Benzylchlorformi-at (5,84 g, 32,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sofort mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Der vereinigte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die rohe gelbe Flüssigkeit wurde an einer Silicacelsäule chromato-graphiert und mit 15-30% Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei die Titelverbindung E (7,89 g, 85%, Rf 0,38 (Silicagel, 50% Ethylacetat / Hexan)) und die Titelverbindung F (0,87 g, 9,4%, R{ 0,50 (Silicagel, 50% Ethylacetat / Hexan)) erhalten wurden. G) [3R-[1 (R*),3 ,4 ]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung F ( 800 mg, 1,41 mMol) in Ethylacetat (25 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde unter Rühren mit Palladiumhydroxid auf Kohle (160 mg) versetzt. Der Reaktionskolben war mit einem mit Wasserstoff gefüllten Balloon ausgestattet. Der Reaktionskolben wurde unter vermindertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff (3x) gefüllt. Das Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor der Wasserstoff entfernt und Magnesiumsulfat (wasserfrei) zugesetzt wurde. Die Feststoffe wurden durch Saugfiltration entfernt und gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit wässrigem 35
AT 398 567 B
Kaliumhydrogencarbonat (3x) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit 20 ml Ether verrieben und das ausgefällte freie Amin filtriert, gesammelt und getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (420 mg) erhalten wurde, der in 5 ml CH2CI2 gelöst und mit etherischer HCI-Lösung (5 ml) versetzt wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck und schließlich im Vakuum eingeengt wobei die Titelverbindung (450 mg, 68%) als weißer Feststoff erhalten wurde,
Fp 183-188'C, [a]D = +102,6' (c = 1 MeOH).
Analyse berechnet für C23H25F3N2O3 . HCl. H2O: C, 56,51: H, 5,77; N, 5,73; CI, 7,25; Gefunden: C, 56,58; H, 5,75; N, 5,53; CI, 7,02.
Beispiel 26 [3R-[1(R*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A. [3R-[1(R*),3g,4g]]-1-(Benzyloxycarbonyi-3-piperidinyl)-3-acetyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,
Eine Lösung der Titelverbindung F, gemäß Beispiel 25, (880 mg, 1,53 mMol) in Ethylacetat (20 ml) wurde mit Acetyichlorid (700 ul) tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70'C 24 Stunden lang erhitzt, worauf es gekühlt und das überschüssige Acetyichlorid durch Zugabe von Methanol (2 ml) zerstört wurde. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem Kaliumhydrogencarbonat (3x) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (x1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung A (920 mg, 100%) als weißer Schaum erhalten wurde. B) [3R-[1(R*),3g,4g]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung A (920 mg, 1,53 mMol) in Ethylacetat (25 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde unter Rühren mit 200 mg Palladiumhydroxid auf Kohle (Pearlman's Katalysator) versetzt. Der Reaktionskolb'en war mit einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon ausgestattet. Der Kolben wurde unter vermindertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff aus dem Ballon (3x) gefüllt. Es wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Ballon entfernt wurde. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde zum Reaktionsgemisch hinzugesetzt und durch eine Schicht aus Magnesiumsulfat filtriert. Die Feststoffe wurden gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit wässrigem Kaliumhydrogencarbonat (3x) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der braune, ölige Rückstand (770 mg) wurde an einer Silicagelsäule (vorbehandelt mit 1% Et3N) chromatographiert und mit 5% Methanol in Ethylacetat eiuiert, wobei das freie Amin (430 mg) als weißer Schaum erhalten wurde. Das freie Amin wurde in CH2CI2 gelöst und mit überschüssigem etherischem HCl versetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (420 mg, 65%) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp 177-180 "C, [qc]d = + 107.9' (c = 1, MeOH).
Analyse berechnet für C25H27F3N2O4 . HCl. 0,81 H20: C, 56,91; H, 5,66; N, 5,31; CI, 6.72; F, 10,80; Gefunden: C, 56,84; H, 5,67; N, 5,38; CI, 6,41; F, 10,79. 36
AT 398 567 B
Beispiel 27 [3R-[1 (S’,),3a,4a]]-6-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, A) S-N-t-Butoxycarbonyl-2-pyrrolidinmethanol S-2-Pyrralidinmethanol (15 g, 148,3 mMol) und Di-t-butyldicarbonat (40 g, 178 mMol) in Methylenchlorid (500 ml) wurden 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung der nächsten Stufe (B) zugeführt. B) S-N-t-Butoxycarbonyl-2-(brommethyl)pyrrolidin
Die Titelverbindung A (29,8 g, 148,3 mMol), Triphenylphosphin (77,8 g, 297 mMol) und Tetrabromkohlenstoff (99 g, 297 mMol) in Ether (1000 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und die Feststoffe gut mit Hexan gewaschen. Das Einengen des Filtrats führte zu einer gelben Flüssigkeit, die, als sie an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 0-5% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, die Titelverbindung B (17,49 g, 45%) als farblose Flüssigkeit ergab. C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1-[(t-Butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-6-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (3,0 g, 9,44 mMol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,27 g, 11,33 mMol) in Dimethylformamid (95 ml, enthalten in einem 4 Ä Molekularsieb) zugesetzt und 1 Stunde lang gerührt. Die Titelverbindung B (3,0 g, 11,33 mMol) wurde hinzugefügt und das Gemisch 3 Stunden lang auf 80 *C erhitzt. Eine zusätzliche Menge Natriumhydrid (0,11 g, 4,58 mMol)und die Titelverbindung B (1,25 g, 4,72 mMol) wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde für 2 weitere Stunden auf 80 * C erhitzt, gekühlt und durch Wasserzugabe abgeschreckt und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit 10% wässrigem Lithiumchlorid (3x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die rohe gelbe Flüssigkeit wurde an einer Silicagelsäule chromatagraphiert und mit 5-20% Ethylacetat in Hexan eluiert, um die Titelverbindung C zu isolieren (0,65 g, 13,7%, Mo = + 135,2* (c = 1,0. Methanol)). D) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-6-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung C (0,67 g, 1,34 mMol) und Trifluoressigsäure (1 ml, 13,1 mMol) in Methyienchlorid (10 ml) wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes wässriges Kalium-bicarbonat wurde zur Reaktionsmischung, die weiters mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3x) extrahiert wurde, hinzugesetzt, um sie basisch zu machen. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, das auf präparativen Silicagelplatten chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,28 g, 52%) als blaßgelben Schaum zu liefern, Fp 80-84 *C, [a]D = + 148,0* (c = 1, MeOH).
Analyse berechnet für C22H25CIN2O3.0,42 H2O: C, 64,70; H, 6,38; N, 6,86; CI, 8,68; Gefunden: C, 64,96; H, 6,34; N, 6,60; CI, 8,78. 37
AT 398 567 B
Beispiel 28 [3R-[1 (S*),3a,4«]3-3-(Acetyloxy)-6-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on A) [3R-[1(S*),3g,4a]]-1-[(t-Butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl3-3-acyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, N,N-Dimethylaminopyridin (0,35 g, 2,88 mMol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung C aus Beispiel 27 (0,72 g, 1,44 mMol) und Essigsäureanhydrid (0,68 ml, 7,2 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, an Silicagel (60-200 mesh) absorbiert, an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 10-20% Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei die Titelverbindung A (0,66 g, 85%) als weißer Schaum erhalten wurde. B) [3R-[1(S*),3a,4g]3-3-(Acetyloxy)-6-chloH,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung A (0,65 g, 1,20 mMol) und Trifluoressigsäure (1,37 ml, 18,0 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Kaliumhydrogencarbonat, dann mit Wasser versetzt, bevor es mit Ethylacetat (3x) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt wurde, wobei die Titelverbindung (0,53 g, 100%) als weißer Schaum erhalten wurde, Fp 74-78 ’C, [«]D = + 130,0° (C = 1, MeOH).
Analyse berechnet für C24H27CIN2O4 . 0,29 H2O: C, 64,33; H, 6,20; N, 6,25; CI, 7,91; Gefunden: C, 64,61; H, 6,09; N, 5,97; CI, 7,51.
Beispiel 29 [3R-[1 (2R*),3ot,4ot]]-1 -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A A) 1 S,2R-2-(N,N-Dimethylamino)-1 -phenyl-1 -propanol
Eine Suspension von 20 g 1S,2R-Norephedrin, Hydrochlorid (106 mMol) in 50 ml Ether wurde mit 21 g 25% Natriummethoxid in Methanol (100 mMol) versetzt. Eine zusätzliche Menge von 50 ml Methanol wurde hinzugesetzt und die Lösung einige Minuten lang gerührt und filtriert. Der weiße Niederschlag wurde einige Male mit Ether gespült und die verinigten Filtrate eingedampft, wobei 16,6 g der freien Base von 1S,2R-Norephedrin als helles Öl (100%) erhalten wurden. Die freie Base wurde in 125 ml Acetonitril gelöst und 42 ml 37% wässriger Formaldehyd wurde hinzugesetzt. Unter abwechselndem Kühlen im Eisbad wurden 10,5 g Natriumcyanoborhydrid (167 mMol) als Feststoff in Anteilen hinzugesetzt. Wieder unter abwechselndem Kühlen wurde Eisessig tropfenweise zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung auf 8 gefallen war. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Ether aus 2 n Natriumhydroxid extrahiert und die vereinigten Etherschichten mit 0,5 n Natriumhydroxid gewaschen und dreimal mit 10% Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Waschlösungen wurden mit festem Natriumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherwaschlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 15,6 g der Titelverbindung A (82%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. B) 1 R,2R-2-(N,N-Dimethylamino)-1-phenyl-1-chlorpropan
Eine Lösung der Titelverbindung A (15,2 g, 70,5 mMol) in 100 ml Methylenchlorid wurde mit 20,6 ml Thionylchlorid (282 mMol) in 100 ml Methylenchlorid während 1 Stunde tropfenweise versetzt. Die Zugabe von 200 ml Tetrachlorkohlenstoff und das Abkühlen auf 0°C lieferte kein festes Produkt. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und die verbleibende Lösung über Nacht gekühlt, wobei ein 1:1 Gemisch der 1R.2R 38
AT 398 567 B und 1S,2R Isomere der Titelverbindung B als pinkfarbener Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration gesammelt, dreimal mit Hexan gespült und luftgetrocknet wurde. Die Umkristallisation aus 150 ml Aceton:5 ml Methanol lieferte 0,98 g der Titelverbindung B, Isomer A, als hellbraune Prismen.
[a]o = -110,9' (c = 1, Methanol).
C) [3R-[1(2R*),3a,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Isomer A
Eine Suspension von 93 mg Natriumhydrid (1,93 mMol einer 50% Öldispersion) in 4 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,75 g des 3-t-Butyldimethylsilylethers von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,61 mMol) versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt, auf 70 · C erhitzt und mit einer Lösung von 0,87 g der Titelverbindung B (3,22 mMol) und 0,36 g KOt-Bu (3,22 mMol) in 2 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Das Erhitzen und Rühren wurde 70 Minuten lang fortgesetzt, eine zusätzliche Menge von 45 mg Natriumhydrid und 0,22 g der Titelverbindung B wurden hinzugesetzt und die Lösung wurde während weiterer 90 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde mit wässrigem Kaliumcarbonat abgeschreckt. Dimethylformamid unter hohem Vakuum und leichtem Erwärmen entfernt und der Rückstand zwischen Ether und wässrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,51 g hellgelbes Öl erhalten wurden. Die Flashchromatographie auf Kieselsäure (40% Ethylacetat / Hexan) erbrachte 0,58 g der Titelverbindung C als weißen schaumigen Feststoff, verunreinigt durch etwa 20% Imidat, das aus der Alkylierung am Amidcarbonylsauerstoff stammt.
D) [3R-[1 (2R*),3a,4tt]]-1 -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A
Eine Lösung von 0,58 g der rohen Titelverbindung C (<1,02 mMol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 0,68 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1,56 mMol) in einem Anteil als Feststoff versetzt. Die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,51 g eines hellen Gummis erhalten wurden. Dieses Material wurde an drei präperativen Kieselsäure-Dünnschichtchromatographieplatten (5% Methanol / Methylenchlorid) chromatographiert. Die dem Rf=0,48 (10% Methanol / Methylenchlorid) entsprechende Bande wurde mit 10% Methanol / Methylenchlorid / 0,5% Triethylamin extrahiert und die Lösung filtriert und eingedampft, wobei 0,37 g der freien Base der Titelverbindung als weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden. Die freie Base wurde in Ether gelöst, durch eine Celitschicht filtriert und mit HCI-gesättigtem Ether versetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gespült und getrocknet,,wobei 205 mg der Titelverbindung als weißer pulverförmiger Feststoff erhalten wurden, Fp >220 *C.
[e]D = + 180,0· (c = 1,0 Methanol).
Analyse berechnet für C23H31F3N2O3 . HCl. 1,26 H2O: C, 60,92; H, 6,09; N, 4,90; F, 9,97; CI, 6,20; Gefunden: C, 60,92; H, 6,05; N, 4,74; F, 9,76; CI, 6,11.
Beispiel 30 [3R-[1 (2R*),3a,4a]]-1 -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid, Isomer B
A) [3R-[1 (2R*),3g,4q]]-1 -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B
Eine Suspension von 1,08 g Natriumhydrid (22,6 mMol einer 50% Öldispersion) in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 3,5 g 3-t-Butyldimethylsilylether von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (7,52 mMol) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, mit 3,05 g eines 1:1 Gemisches von 1R,2R- und lS,2R-(N,N-Dimethylamino)-1-phenyl-1-chlorpropan (13 39
AT 398 567 B mMol, siehe Beispiel 29) als Feststoff versetzt und die Lösung gerührt und 1 Stunde lang auf 65 *C erhitzt. Die Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat abgeschreckt, Dimethylformamid unter hohem Vakuum und leichtem Erwärmen entfernt und der Rückstand zwischen Ether und wässrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6,18 g eines dicken braunen Öls erhalten wurden. Die Flashchromatographie auf Kieselsäure (75% Ether / Hexan, gefolgt von 75% Ethylacetat / Hexan) ergab 1,18 g der rohen Titelverbindung A (Rf = 0,41 in 50% Ethylacetat / Hexan), verunreinigt mit einer kleinen Menge des beweglicheren Isomers (Verbindung C aus Beispiel 23), die Flashchromatographie dieses Materials auf Kieselsäure (50% Ethylacetat / Hexan) ergab 0,84 g der Titelverbindung A (18%) als gelben schaumigen Feststoff. B) [3R-[1 (2R*),3«,4q]]-l -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,84 g der rohen Titelverbindung A (1,34 mMol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 0,90 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (2,86 mMol) in einem Anteil als Feststoff versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,85 g eines hellen Gummis erhalten wurden. Dieses Material wurde an vier präperativen Kieselsäure-Dünnschichtchromatographieplatten (75% Ethylacetat / Hexan) chromatographiert. Die dem Rf = 0,19 (75% Ethylacetat / Hexan) entsprechende Bande wurde mit 5% Methanol / Methylenchlorid extrahiert und die Lösung filtriert und eingedampft, wobei 0,50 g der freien Base der Titeiverbindung als weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden. Die freie Base wurde in Ether gelöst, durch eine Celitschicht filtriert und mit HCI-gesättigtem Ether versetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gespült und getrocknet, erschien beim Stehenlasse jedoch hygroskopisch. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst, eingedampft, in heißem Isopropylether suspendiert und tropfenweise mit Methanol versetzt, bis Auflösung eintrat. Die Lösung wurde gekühlt und der gebildete weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,42 g der Titelverbindung als weißer pulverförmiger Feststoff erhalten wurden, Fp 191-192* C.
[a]D = + 242,6* (c = 1,05 Methanol).
Analyse berechnet für C29H31F3N2O3. HCl. 0,22 H20: C, 62,98; H, 5,91; N, 5,06; F, 10,30; CI, 6,41; Gefunden: C, 62,98; H, 5,79; N, 5,04; F, 10,58; CI, 6,21.
Beispiel 31 ’ [3R-[1(2S,),3tt,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid, A) 1 R,2S-2-(N,N-Dimethylamino)-1 -phenyl-1 -propanol
Eine gerührte Lösung von 1 R,2S-Norephedrin (25 g, 0,165 Mol) und Formaldehyd (50 ml einer 37% Lösung in Wasser) in Acetonitril (150 ml) bei 0*C wurde mit 16,3 g Natriumcyanoborhydrid (0,26 Mol) in mehreren Anteilen versetzt.
Essigsäure (35 ml) wurde während 20 Minuten zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 1/3 des Volumens eingeengt und mit 1 n Natriumhydroxid auf pH 10 neutralisiert. Die Lösung wurde mit Ether (3x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wurde aus Ethanol:Wasser umkristallisiert, wobei 7,01 g (24%) der Titelverbindung A erhalten wurden. B) 1 R,2S-2-(N,N-Dimethylamino)-1-phenyl-1 -chlorpropan
Eine gerührte Lösung der Titelverbindung A (2,19 g, 12,22 mMol) in Chloroform (25 ml) wurde mit einer Lösung von Thionylchlorid (8,89 ml, 122 mMol) in Chloroform (15 ml) während 5 Minuten tropfenweise versetzt. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang gerührt und eingedampft. Der dunkle Rückstand wurde mit 40
AT 398 567 B
Chloroform (2 x 100 ml) behandelt und mit 1:1 Ether:Hexane (3 x 100 ml) verrieben, wobei 2,28 g (80%) der Titelverbindung B als gelber Feststoff, enthaltend 15% des 1S.2S Isomers, erhalten wurden.
C) [3R-[1(2S*),3a,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)--1,3,4,5-tetrahydro-3’ hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Isomer B
Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Teil A nach Beispiel 18 (1,5 g, 3,22 mMol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Natriumhydrid als 60% Öidispersion (0,39 g, 9,67 mMol) versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Titelverbindung B (0,76 g, 3,22 mMol) wurde rein hinzugesetzt und die Reaktion über Nacht bei 50 °C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekuhlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Slicagelsäule aufgebracht und mit Ether:Hexane (1:1) eluiert, wobei 1,18 g (56%) der Titelverbindung C erhalten wurden. D) [3R-[1 (25^),30,40))-1 -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid,
Eine gerührte Lösung der Titelverbindung C (1,18 g, 1,78 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Tetra-n-butylammoniumfluorid-Trihydrat (1,12 g, 3,56 mMol) versetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Slicagelsäule aufgebracht und die Säule mit Ether eluiert, wobei ein Feststoff, der in Ether gelöst wurde, erhalten wurde. Eine Lösung von HCI-gesättigtem Ether wurde zugesetzt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der filtriert und mit Ether gespült wurde, wobei 470 mg der reinen Titelverbindung erhalten wurden, Fp 148-151 *C.
[a]D = + 167,60 (c = 0,75CH3OH).
Analyse berechnet für C29H31F3N2O3 . HCl. 1,87 H2O: C, 59,77; H, 6,18; N, 4,80; F, 9,78; CI, 6,08; Gefunden: C, 59,37; H, 5,78; N, 4,90; F, 9,84; CI, 6,51.
Beispiel 32 [3R-[1 (2S*),3«,4a]]-l -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A, Monohydrochlorid· A) 1 S,2S-2-(N,N-Dimethylamino)-1 -phenyl-1 -Chlorpropan
Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Teil A nach Beispiel 31 (2,19 g, 12,22 mMol) in Chloroform (25 ml) wurde zu einer Lösung von Thionylchlorid (8,89 ml, 122 mMol) in Chloroform (15 ml) während 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform (3 x 100 ml) behandelt und mit 1:1 Ether:Hexane (4 x 100 ml) verrieben, wobei ein 1:1 Gemisch des 1R.2S und 1S,2S Isomers als gelber amorpher Feststoff erhalten wurde. Das Umkristallisieren aus Aceton erbrachte 0,8 g der reinen Titelverbindung A. B) [3R-[1 (2S*),3a,4a]]-1 -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)~1,3,4,5-tetrahydro-3-
hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A
Ein Gemisch der Titelverbindung A (0,4 g, 1,72 mMol), der Verbindung aus Teil A nach Beispiel 18 (0,8 g, 1,42 mMol) und CS2C03 (1,7 g, 5,16 mMol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden lang auf 55 *C erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser verrieben. Der Feststoff wurde gesammelt und in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel aufgebracht und mit 1:1 Ether / Hexane eluiert, wobei 0,7 g der reinen Titelverbindung B erhalten wurden. 41
AT 398 567 B C) [3R-[1 (2S*),3«,4tt]]-1 -[2-(Dimethylamino)-1 -phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
Eine gerührte Lösung der Titelverbindung B (0,7 g, 1,12 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Tetra-n-butylammoniumfluorid-Trihydrat (0,35 g, 1,12 mMol) versetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethyiacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 4 präparativen Silicagelplatten aufgebracht, die mit Methylenchlorid eluiert wurden. Die Produktbanden wurden abgenommen und mit 10% MethanokMethylenchlorid extrahiert. Die Verbindung wurde in Ether gelöst und mit einer HCI-gesättigten Etherlösung versetzt. Die Lösung wurde eingedampft und mit Methanol behandelt, wobei 380 mg der reinen Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp 233-235 · C.
Analyse berechnet für C29H3iF3N203 . HCl. 0,8 H2O: C, 61,83; H, 6,01; N, 4,97; F, 10,12; CI, 6,29; Gefunden: C, 61,77; H, 5,81; N, 5,03; F, 10,00; CI, 6,54.
Beispiel 33 [3R-[1(S*),3a,4g]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 benzazepin-2-on, Fumarat(1:1)Salz A) 3R-1 -Benzyl-3-(p-toluol$ulfonyloxy)pyrroldin
Ein Gemisch aus 3R-1-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin (1 g, 5,6 mMol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,6 g, 8,4 mMol) wurde in Pyrridin (10 ml) 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Sie wurde sodann über Natriumsulfat getrocknet und zuerst in geringem Vakuum und schließlichin an der Hochvakuumpumpe eingeengt, um Pyridinspuren zu entfernen. Der gebildete gelbe Rückstand wurde an einer 5 x 25 cm Si02-Säule unter Verwendung von EthylacetatrHexan 1:1 als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 933 mg der Titelverbindung A als farbloses Öl erhalten wurden. B) [3R-[1(S,),3a,4a]]-1-(Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4.5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methy l)-2H-1 -benzazepin-2-on
Ein Gemisch aus (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (911 mg, 2,60 mMol), der Titelverbindung A (900 mg; 2,72 mMol) und CS2CO3 (4,23 g, 13 mMol) in 26 ml destillierter MEK wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethyiacetat (60 ml) wurde hinzugefügt und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand an einer 5 x 25 cm SiCVSäule flashchromatographiert, wobei folgendes Elutionsschema: 2 I Ethylacetat:Hexan, 1:1; 1 I Ethyiacetat:Hexan 3:1; 500 ml 1% Methanol / Ethyiacetat, verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 1,24 g eines mattweißen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus Ethylether umkristallisiert, wobei 935 mg der 71% Titelverbindung B als weißes kristallines Pulver erhalten wurden, Fp 147-149'C. C) (3R-[1(S*),3g,4a]3-1-(3-Pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Ein Gemisch der Titelverbindung B (865 mg, 1,7 mMol), Ammoniumformiat (552 mg, 8,76 mMol), und 10% Palladium auf Kohle (150 mg) wurde in 25 ml MeOH:AcOH, 4:1 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit wurde eine zusätzliche Menge Ammoniumformiat (220 mg, 3,5 mMol) und 10% Palladium auf Kohle (120 mg) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und der Katalysator wurde sodann durch Filtration durch Celit entfernt. Der Filterkuchen wurde gut mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen einer Na2CC>3-Lösung und Ethyiacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat 42
AT 398 567 B getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an einer 5 x 20 cm S1O2-Säule, die mit CH2Cl2:MeOH:Et3N, 94:5:1 vorbehandelt war, flashchromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit 2 I 5% MeOHiCHaCb und 2 I 10% MeOH:CH2Cl2 eluiert. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei eine Ausbeute von 60 mg (84%) der Titelverbindung C als farbloser Schaum erhalten wurde. D) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifiuormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )Salz
Die Titelverbindung C (600 mg, 1,43 mMol) wurde in 5 ml Methanol gelöst und mit Fumarsäure (166 mg, 1,43 mMol) in Form einer Lösung in heißem Methanol versetzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand aus Methanol / Ethyiether kristallisiert, wobei 650 mg (86%) der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp 228-231 * C, [a]D = + 57,8° (c = 1,0 HOAc).
Analyse berechnet für C22H23F3N2O3 . 2+ Ηφ Οφ : C, 58,20; H, 5,07; N, 5,22; F, 10,62; Gefunden: C, 58,09; H, 4,81; N, 5,27; F, 10,45.
Beispiel 34 [3R-[1 (R*),3a,4g]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)6-(trifluormethyl)-2H-1 benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )Salz A) 3S-1-Benzyl-3-(benzoyloxy)pyrroldin
Diethylazodicarboxyiat (4,8 ml; 30 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3(R)-1-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin (3,5 g, 20 mMol), Triphenylphosphin (7,86 g, 30 mMol), und Benzoesäure (6,12 g, 50 mMol) in 200 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 1 n Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde wieder mit 1 n Salzsäure extrahiert und die vereinigten sauren Schichten mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Die erhaltenen basischen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde eingeengt und der Rückstand an einer 5 x 30 cm SiC>2-Säule, unter Verwendung von Ethylacetat / Hexan, 1:3 als mobile Phase, flashchromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei eine Ausbeute von 3,30 g (59%) der Titelverbindung A als farbloses Öl erhalten wurde. B) 3S-1 -Benzyl-3-hydroxypyrrolidin 1 n Natriumhydroxid (25 ml, 25 mMol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung A (3,15 g, 11,2 mMol) in 100 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktion wurde sofort trübe und klärte nach 30 Minuten auf. Nachdem 30 weitere Minuten gerührt wurde, wurde das Methanol im Vakuum entfernt und das verbleibende wässrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Ethylacetat im Vakuum entfernt, wobei eine Ausbeute von 1,5 g (77%) der Titelverbindung B als farbloses Öl erhalten wurde. C) 3S-1-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrrolidin
Ein Gemisch der Titelverbindung B (1,45 g, 8,2 mMol) und p-Toluolsulfonylchlorid (2,35 g, 12,3 mMol) wurde in 16 ml Pyridin 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethyiether und einer Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, wurde die organische Schicht zuerst unter geringem Vakuum und schließlich unter Hochvakuum eingeengt, um Pyridinspuren zu entfernen. Der Rückstand wurde an einer 5 x 25 cm SiCVSäule, unter Verwendung von Ethylacetat / Hexan, 1:3 als Elutionsmittel, flashchromatographiert, die reinen Fraktionen eingeengt, wobei eine Ausbeute von 2,31 g (85%) der Titelverbindung C als hellgelbes Öl erhalten wurde. 43
AT 398 567 B D) {3R-[1(R*),3g,4a]]-1-(Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tefrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Ein Gemisch der Titelverbindung C (2,2 g, 6,64 mMol), (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,86 g, 5,31 mMol) und Cäsiumcarbonat (8,65 g, 26,5 mMol) wurde in 75 ml Methylethylketon 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, mit 150 ml Ethylether verdünnt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand an einer 5 x 25 cm Si02-Säule, unter Verwendung von Ethylacetat / Hexan, 3:1 als Elutionsmittel, flashchromatographiert. Die Säule erzielte nur eine teilweise Reinigung, sodaß die eingeengten Fraktionen (2,35 g, 88% Rohprodukt) nochmals an einer 5 x 25 cm Si02-Säule, unter Verwendung von 2,5% MeOH:CH2Cl2 als Elutionsmittel, chromatographiert wurden. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei eine Ausbeute von 1,64 g (61%) der Titelverbindung D als weißer Schaum erhalten wurde. E) [3R-[1 (R*),3a,4g]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )Salz
Eine Lösung der Titelverbindung D (1,58 g, 3,1 mMol) in 30 ml Eisessig wurde über Pd(OH)2/C während 3 Stunden bei Raumtemperatur, unter Verwendung eines Ballonapparates, hydriert. Nach diesem Zeitabschnitt wurde der Katalysator abfiitriert und der Filterkuchen mit 15 ml Eisessig gewaschen. Das Rltrat wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und das saure Gemisch mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Das jetzt basische Gemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen des Filtrates wurde der Rückstand an einer 5 x 25 cm $i02-Säule, die mit 94:5:1, CH2Cl2‘.MeOH:Et3N beschickt war, flashchromatographiert. Die Säule wurde folgendermaßen eluiert: 2 I 5% MeOH / CH2CI2 und 1 110% MeOH / CH2CI2. Die reinen Fraktionen wurden bis zu einem haibfesten Rückstand, der in 5% MeOH/CH2Cl2gelöst und durch Celit filtriert wurde, eingeengt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei eine Ausbeute von 1,173 g (90%) der freien Base als weißer Schaum erhalten wurde.
Die freie Base (1,08 g, 2,57 mMol) wurde in Methanol gelöst und Fumarsäure (298 mg, 2,57 mMol) wurde in Form einer Lösung in heißem Methanol hinzugesetzt. Die gebildete Lösung wurde zu einem weißen Schaum eingeengt, der aus heißem Isopropanol kristallisiert wurde. Durch Filtration und Trocknen im Vakuum wurde eine Ausbeute von 925 mg (68%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten,
Fp 214-216 · C; [«]D = + 58,9° (c = 0,50 MeOH).
Analyse berechnet für C22H23F3N2O3 . C4H4.O4. . 0,1 C3HsO (Isopropanol): Gefunden: C, 58,22; C, 58,07; H, 5,17; H, 5,11; N, 5,16; N, 5,26; F, 10,51; F, 10,44.
Beispiel 35 (Das Beispiel 35 bezieht sich auf die Titelverbindung aus Beispiel 16, schafft jedoch ein anderes Verfahen zur Herstellung der Titelverbindung A in Beispiel 16.) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyi)-2H-l-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A. S-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-[(4-methylphenylsulfonyloxy)-methyl]-pyrrolidin S-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (105,7 g, 449 mMol) in Pyridin (400 ml) bei 0°C wurde langsam mit p-Toluolsulfonylchlorid (102,8 g, 539 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für insgesamt 20 Stunden gerührt. Die Hälfte des Pyridins wurde unter vermindertem Druck entfernt, bevor es mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert (3x) wurde. Der vereinigte Extrakt wurde mit einer verdünnten wässrigen HCl - wässrigen CuSQ* - Lösung (3x) gewaschen, getrocknet (MgSOO, filtriert und bis zu einer rohen viskosen Flüssigkeit, die mit warmem Hexan (3x) extrahiert wurde, eingeengt. Die dunkelorange Flüssigkeit (147,7 g, 84%) verfestigte sich langsam bei 5'C, 44
AT 398 567 B wobei die Titelverbindung A als blaßpurpumer Feststoff erhalten wurde. B. [3R-[1 (S*),3a ,4a]]-1 -[(1 -Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-me-thoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (25 g, 71,2 mMol), Cäsiumcarbonat (34,8 g, 106,7 mMol) und die Titelverbindung A (34,6 g, 89,0 mMol) in DMF (200 ml) wurden auf 50 · C erhitzt. Nach 8 Stunden wurde eine zusätzliche Menge der Titelverbindung A (2,8 g, 7,2 mMol) zugesetzt und das Rühren weitere 12 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% wässrigem LiCI (3x) gewaschen, getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt. Der blaßgelbe Feststoff wurde mit Ether (100 ml) während 30 Minuten verrührt, bevor Hexan (100 ml) zugesetzt und weitere 30 Minuten lang gerührt wurde. Die Filtration lieferte die Titelverbindung B als blaßgelbes Pulver (34,5 g). C. [3R-[1 (S*),3a,4of]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung B (35 g, 61,6 mMol), Palladiumhydroxid auf Kohle (7 g) und Acetylchlorid (35 ml) in absolutem Ethanol (700 ml) wurde in den Parr-Schüttelapparat eingebracht und 1 Stunde 40 Minuten lang bei einem Druck von 50 Ib H2 geschüttelt. Nach dem Evakuieren des gesamten H2 wurde wasserfreies MgSO* zugesetzt und das Reaktionsgemisch saugfiltriert, um den Katalysator zu entfernen. Die Feststoffe wurden gut mit absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit gesättigtem wässrigem KHCO3 verdünnt und mit EtOAc (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt, wobei ein blaßgelber Schaum, der in MeOH (350 ml) gelöst und filtriert wurde, erhalten wurde. Fumarsäure (7,15 g, 61,6 mMol) wurde hinzugefügt und es wurde am Dampfbad erhitzt, um eine homogene Lösung zu bilden. Die Lösung wurde abkühlen und über Nacht kristallisieren gelassen.
Der weiße kristalline Feststoff wurde filtriert und gut mit EtOAc gewaschen, um das Fumaratsalz der Titelverbindung (29,76 g, 88%) zu erhalten. Das Fumaratsalz wurde durch Waschen mit gesättigtem wässrigem KHCO3 und Extrahieren mit Ether/EtOAc (3x) in die freie Base umgewandeit. Die in Ether gelöste freie Base wurde mit etherischem HCl im Überschuß versetzt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, um die Titeiverbindung (21,6 g, 100% des Fumarats) zu erhalten, Fp 165-167" C, [a]D = + 75,3° (c = 1 MeOH).
Analyse berechnet für C23H25F3N2O3 . HCl. 0,73 H2O: C, 57,07; H, 5,72; N, 5,79; CI, 7,32; F, 11,78; Gefunden: C, 57,31; H, 5,56; N, 5,55; CI, 7,42; F, 12,03.
Beispiel 36 [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxymethoxy-4(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethy[)-2H-l -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )Salz A. [3R-[lS*,3g,4g]]-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-7-(methoxymethoxy)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Suspension von cis-3-hydroxy-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,5 g, 4,37 mMol), wasserfreies Cäsiumcarbonat (2,84 g, 8,75 mMol) und die Titelverbindung A gemäß Beispiel 35 (2,55 g, 6,56 mMol) in DMF (50 ml) wurde 28 Stunden lang auf 58 ° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit einer 10% wässrigen Lithiumchioridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten. Eine Reihe von Silicagelsäulen wurde durchlaufen, um das erwünschte ( + )lsomer, die Titeiverbindung A, zu isolieren. Die erste Säule wurde mit 20% EtOAc-CH2Cl2 eluiert, um die reinen ( + /-)Diastereomere zu isolieren. Die zweite Säule wurde mit 1-10% Ether in CH2CI2 45 ΑΤ 398 567 Β eluiert, um das beweglichere Isomer der Titelverbindung A (0,44 g, Rf = 0,64 (50% Ether in CH2CI2), [e]D = + 161,31 · (c = 1,0, MeOH)), das weniger bewegliche Isomer (0,08 g, Rf = 0,55 (50% Ether in CH2CI2), [«]d = -81,81 * (c = 1,0, MeOH)) und einige gemischte Fraktionen (0,57 g) zu erhalten. Bei der Endchromatographie der gemischten Fraktionen wurde mit 4-10% Ether in CH2CI2 eluiert, wobei eine zusätzliche Menge des beweglicheren Isomers (0,33 g) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute des beweglicheren Isomers betrug 0,77 g. B. [3R-[1 S*,3g,4«]]-1 -[(1 -Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-(acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-me-thoxyphenyl)-7-(methoxymethoxy)-2H-1-benzazepin-2-on
Die Titelverbindung A (0,70 g, 1,25 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,31 g, 2,5 mMol) und Essigsäureanhydrid (0,64 g, 6,24 mMol) wurden unter Argon 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde an Silicagel (60-200 mesh) absorbiert und an einer Silicagelsäule chromatogra-phiert. Nach der Elution mit 20-40% EtOAc in Hexan wurde die Titelverbindung B (0,74 g) als weißer Schaum erhalten. C. [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-(2-pyrrolidi-nylmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )Salz
Eine Lösung der Titelverbindung B (0,64 g, 1,06 mMol) in EtOAc (10 ml) und Trifluoressigsäure (0,4 ml) wurde unter Rühren mit Palladiumhydroxid auf Kohle (130 mg) versetzt. Der Reaktionskolben war mit einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon ausgerüstet. Der Reaktionskolben wurde unter vermindertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. Das Gemisch wurde sodann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt, bevor der H2 entfernt und wasserfreies MgSO* zugesetzt wurde. Die Feststoffe wurden durch Saugfiltration entfernt und gut mit EtOAc gewaschen. Die Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Schicht wurde in wässrigem KHCO3 gewaschen und verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2x) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt, wobei das freie Amin als blaßoranger Schaum erhalten wurde (0,32 g). Das freie Amin wurde in Methanol (20 ml) gelöst und Fumarsäure (79,3 mg, 0,68 mMol) zugesetzt und gerührt, bis die Lösung homogen war. Nach dem Einengen wurde die Titelverbindung (0,41 g) als blaßgelber Schaum erhalten, Fp 126-130'C, [a]D = + 89,7' (c=1 MeOH).
Analyse berechnet für C26H32N2O6 . C4.H4.O* . 0,6 H2O: C, 60,50; H, 6,30; N, 4,71; Gefunden: C, 60,44; H, 6,00; N, 4,74.
Beispiel 37 [3R-[1(2S*,4R,),3g,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[C4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A. (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarboxylsäure
Eine Suspension von 20,0 g (0,152 Mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin und 38,0 g (0,174 Mol) von ditertiärem Butyldicarbonat in 250 ml Dioxan wurde nach und nach mit 350 ml 1 n NaOH behandelt, sodann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt, sodann mit 150 ml H2O verdünnt. Nach dem Waschen mit EtOAc wurde die wässrige Lösung mit 6 n HCl angesäuert und vor der Extraktion mit EtOAc (2x) mit NaCI gesättigt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 30,9 g der Titelverbindung A als brauner Feststoff erhalten wurden,
Fp 104-106 *C. 46
AT 398 567 B
Analyse berechnet für CioH17NOs: C, 51,94; H, 7,40; N, 6,05; Gefunden: C, 51,31; H, 7,65; N, 5,67. B. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarboxylsäure
Eine Lösung von 7,04 g (0,030 Mol) der Titelverbindung A und 5,2 g (0,030 Mol) Benzylbromid (Benzylchlorid funktioniert ebenso gut) in 70 ml DMF (-78 ° Bad) wurde mit 0,38 g (0,009 Mol) 60% NaH behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, sodann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit EtOAc gewaschen und unter Verwendung von 6 n, mit NaCi gesättigter HCl auf pH 2 angesäuert. Die Extraktion mit EtOAc (2x) ergab 7,16 g eines Öls. Nach der Flashchromatographie unter Verwendung von EtOAc wurden 4,44 g der Titelverbindung B erhalten.
Analyse berechnet für C17H23NO5: C, 63,53; H, 7,21; N, 4,35; Gefunden: C, 63,08; H, 7,38; N, 4,06. C. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung von 4,40 g (0,013 Mol) der Titelverbindung B und 1,47 g (0,013 Mol) Ethylchlorformiat in 65 ml THF (151) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,40 g (0,013 Mol) EfeN in 10 ml THF behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch direkt in einen 3-Halskolben filtriert. Die gerührte Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,75 g (0,020 Mol) NaBH* in 8 ml H2O behandelt, nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand, in EtOAc, mit 1 n HCl, H2O, 1 n NaOH, H20 und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft, wobei 3,23 g eines Öls erhalten wurden. Die Flashchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan 1:2 ergab 2,76 g der Titelverbindung C, [a]D = -28,3°, (c = 1,86, CHCI3). D. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-(brommethyl)pyrrolidin
Eine Lösung von 2,7 g (0,0087 Mol) der Titelverbindung C, 5,8 g (0,0174 Mol) CBr* und 4,5 g (0,0174 Mol) Triphenylphosphin in 150 ml Ether wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ether wurde abdekantiert und die verbleibenden Feststoffe mit heißem Hexan gewaschen (2x). Die Hexanextrakte wurden mit der Etherlösung vereinigt und die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein halbfestes Material zurückblieb, das mit kochendem Hexan extrahiert wurde (2x). Der ölige Rückstand nach dem Abdampfen von Hexan wurde in EtOAc gelöst und mit Baker-Silicagel (60-200 meshl behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Pulver an einer Säule desselben S1O2 aufgebracht und mit Hexan zum Entfernen von überschüssigem CBr*. eluiert. Die Elution mit EtOAc/Hexan 1:2 ergab 2,3 g der erwünschten Titelverbindung D, [a]D= - 37,9° (c = 2,59, CHCb). E. [3R-[1(2S*,4R,,),3a,4g]3-1-[[1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine gerührte Lösung von 0,93 g (0,0026 Mol) (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluorme-thyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 10 ml DMF wurde mit 0,13 g (0,0033 Mol) KH (0,39 ml einer 35% Ölsuspension) behandelt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von 1,23 g (0,0033 Mol) der Titelverbindung D in 2 ml DMF nach und nach dem Reaktionsgemisch zugesetzt, dann wurde 18 Stunden lang (60° Ölbad) erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O (2x) und Kochsalzlösung gewaschen. Das getrocknete Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 2,2 g eines halbfesten Materials erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde in 5 ml Toluol gelöst, 1 Stunde lang gekühlt, sodann filtriert, wobei 0,28 g des Ausgangsmaterials erhalten wurden. Die Flashchromatographie der verbleibenden Lösung 47
AT 398 567 B an 400 ml S1O2, unter Verwendung von EtOAc/Hexan 1:1,5 ergab 0,57 g der Titelverbindung E als glasartigen Feststoff, [a]D = +116,9- (c = 1,95, CHCI3). 5 F. [3R-[1 (2S*,4R*),3g,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[4-(phenylmethoxy)-2-pyrro-lidinyl]methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-ben2azepin-2-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung E (0,95 g, 0,00148 Mol) wurde in 8 ml CH2CI2, enthaltend 0,84 g (0,0074 Mol) Trifluoressigsäure, gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel 10 wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um überschüssige Säure zu entfernen. Der Rückstand, in EtOAc, wurde mit 1 n NaOH, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei 0,51 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden, [a]D= +137,0-(c = 1,0, CHCb).
Analyse berechnet für C30H31N2F3O4.: Gefunden: C, 66,65; C, 65,13; H, 5,77; H, 5,69; N, 5,18; N, 5,04.
Jenes wurde in 15 ml Ether gelöst und mit einem Äquivalent etherischer HCl behandelt, wobei 0,42 g eines farblosen Produkts gebildet wurden, Fp 184-186 'C, [a]D= + 50,4- (c = 1,15, MeOH). 25
Analyse berechnet für C30H31N2F3O4.. HCl: C, 60,55; H, 5,93; N, 4,70; CI, 5,95; Gefunden: C, 60,79; H, 5,59; N, 4,43; CI, 6,04. 30
Beispiel 38 [3R-[1 (2S*,4R*),3«,4g]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-35 methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Suspension von 1,9 g (0,0035 Mol) der Titelverbindung aus Beispiel 37 in 25 ml HOAc wurde mit 0,5 g 10% Pd/C behandelt und bei atmosphärischem Druck 24 Stunden lang hydriert. Die TLC (20% MeOH/EtOAc) zeigte, daß die Reaktion zu etwa 60% vollständig war. Eine zusätzliche Menge von 0,2 g des 40 Katalysators wurde hinzugefügt und die Reaktion weitere 48 Stunden lang fortdauern gelassen. Der Katalysator wurde filtriert und mit EtOH gewaschen. Die Lösung wurde im Vakuum (40°) eingedampft und der Rückstand, in EtOAc, mit gesättigtem NaHC03 gewaschen. Dies führte zur Bildung eines festen, in beiden Schichten unlöslichen Produkts. Dieses Material, 1,3 g, wurde in 7 ml heißem EtOH gelöst, sodann durch hyflo (#50 Papier) filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit CH3CN 45 behandelt, wobei 0,77 g eines farblosen Feststoffes gebildet wurden,
Fp 212-214 °C, [a]D= + 74,1 °, (c = 0,72, MeOH).
Das obige Produkt wurde in 3 ml MeOH gelöst und mit 1 Äq. etherischer HCl behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit CH3CN zur Bildung von 0,61 g eines farblosen so Feststoffes, Fp 214-216 °C, behandelt. Analytisch reines Material wurde durch Lösen in heißem MeOH und allmählicher Zugabe von CH3CN beim Entfernen des Methanols durch Kochen erhalten. Die trübe Suspension wurde gekühlt und filtriert, wobei 0,45 g der farblosen Titelverbindung erhalten wurden, Fp 217-218-C, [ajD= + 75,2-, (c = 1,0, MeOH). 48 55
AT 398 567 B
Analyse berechnet für C23H25F3N2O4. HCl. 0,75 H2O: c, 55,21; H, 5,54; N, 5,60; CI, 7,09; F, 11,39; Gefunden: C, 55,24; H, 5,50; N, 5,62; CI, 7,29; F, 11,37.
Beispiel 39 [3R-[1(2S*,4S*),3a,4g]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]methylj-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A. (2S,4S)-4-Hydroxy-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure
Eine Lösung von N-Boc-4-trans-Hydroxy-L-prolin (11,55 g, 0,05 Mol) und Triphenylphosphin (14,4 g, 0,055 Mol) in 450 ml trockenem THF unter Argon bei 200 C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (10,9 ml, 11,1 g, 0,055 Mol) in 50 ml THF während 30 Minuten behandelt, sodann 2 weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf 100 ml eingeengt, sodann mit 100 ml 1 n NaOH behandelt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das THF entfernt und die verbleibende wässrige Lösung mit EtOAc gewaschen (verworfen). Die wässrige Schicht wurde mit 6 n HCl auf pH 1,5 angesäuert, mit NaCI gesättigt und mit EtOAc extrahiert (2x). Die organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSOt) und im Vakuum eingeengt, wobei 13 g eines viskosen Öls erhalten wurden. Nach dem Verreiben in heißem IPE und Kühlen wurden 10,2 g der Titelverbindung A erhalten, Fp 147-148,5 °C,
Wo· -47,1», (c = 0,92 EtOH). B. (2S,4S)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure
Eine Lösung der Titelverbindung A (10,1 g, 0,0438 Mol) und Benzylchlorid (5,55 g, 0,0438 Mol) in 60 ml trockenem DMF unter Argon wurde auf -78” abgekühlt und sofort mit Natriumhydrid (3,50 g, 0,087 Mol, 60% in MO) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und mit EtOAc gewaschen (2x). Die basische wässrige Lösung wurde mit 6 n HCl auf pH 2,0 angesäuert, mit NaCI gesättigt und mit EtOAc extrahiert (2x). Die organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt und getrocknet (MgSOt) und im Vakuum eingeengt, wobei 18,6 g eines Öls erhalten wurden. Die Flashchromatographie auf 1700 ml LPS-1 S1O2 und die Elution mit EtOAc/HOAc (200:1) erzielte 9,35 g der Titelverbindung B als roher Feststoff. Nach Kristallisation aus IPE wurden 7,75 g der Titelverbindung B erhalten, Fp 110-111 ”, [a]D= - 28,8 ·, (c = 0,96 EtOH). C. (2S,4S)-4-(Phenylmethoxy)-1 -(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung der Titelverbindung B (7,75 g, 0,024 Mol) und Ethylchlorformiat in 150 ml trockenem THF unter Argon bei 15-20” wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Triethylamin (2,44 g, 0,024 Mol) in 10 ml THF während 10-15 Minuten behandelt. Nach 2-stündigem Rühren wurden die Feststoffe filtriert und mit frischem THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden im Wasserbad bei 15” gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus NaBH* (1,36 g, 0,036 Mol) in 10 ml H2O behandelt. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand, gelöst in EtOAc, mit 1 n HCl, H2O, 1 n NaOH, H20 und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSOO organische Fraktion wurde im Vakuum eingeengt, wobei 7,2 g des Rohprodukts erhalten wurden. Nach Flashchromatographie an 1 I LPS-1 S1O2, Elution mit 4:1 EtOAc/Hexan (3:7) und 2 I EtOAc/Hexan (1:1) wurden 6,15 g der Titelverbindung C als Öl erhalten, [«b* - 18,5”, (c = 1,5 CHCI3). D. (2S,4S)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-[4-methylphenylsulfonyloxy)methyl]pyrrolidin
Eine Lösung der Titelverbindung C (3,0 g, 9,6 mMol) in 15 ml trockenem Pyridin wurde mit Toluolsulfonylchlorid (2,05 g, 10,7 mMol) behandelt und über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 1 n HCl, bis die wässrige Waschiösung 49
AT 398 567 B sauer blieb (3 bis 4 Mal), sodann mit H2O, NaHCC>3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSOO organische Fraktion wurde im Vakuum eingeengt, wobei 4,55 g eines Öls erhalten wurden. Die Flashchromatographie an 800 ml LPS-1 S1O2 und Elution mit EtOAc/Hexan (1:4) ergab 3,9 g der Titelverbindung D, [a]D= - 8,01 *, (c = 1,76 CHCI3). E. [3R-[1 (2S*,4S*),3a,4a]]-1-[C1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (2,35 g, 6,7 mMol) und der Titelverbindung D (3,50 g, 7,6 mMol) in 25 ml trockenem DMF unter Argon wurde mit Cäsiumcarbonat (3,26 g, 10,05 mMol) behandelt, sodann über Nacht auf 50* erhitzt. Das Ausgangsbenzazepin verblieb, obwohl Tosylat verbraucht wurde. Eine zusätzliche Menge von 0,4 g (0,8 mMol) Tosylat wurde hinzugesetzt und das Gemisch zwei weitere Tage bei 60° gerührt. Das Reaktionsgemisch, verdünnt mit EtOAc, wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSCU) und im Vakuum eingeengt, wobei 4,87 g eines Öls erhalten wurden. Nach der Flashchromatographie an 1000 ml LPS-1 SiOz und Elution mit Toluol/EtOAc (5:1) wurden 3,36 g der Titelverbindung E erhalten, [a]D= + 113,2°, (c = 0,84 CHCI3). F. [3R-[1(2S*,4S°),3at,4ci]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[4-(phenylmethoxy)-2-pyrroli-dinyl3methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung E (3,1 g, 4,84 mMol) in 10 ml CH2CI2 unter Argon bei Raumtemperatur wurde mit TFA (7,5 ml, 0,1 Mol) behandelt und unter mäßigem Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgestreift und der Rückstand, gelöst in EtOAc, mit NaHC03, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO+) organische Fraktion wurde im Vakuum eingeengt, wobei 2,5 g eines Öls erhalten wurden. Nach Flashchromatographie an 800 ml LPS-1 Si02 und Elution mit EtOAc/MeOH (93:7) wurden 2,08 g der Titelverbindung als Öl erhalten, [a]D= + 141,1 °,(c = 0,88 CHCI3).
Die obige freie Base (700 mg, 1,3 mMol) in 15 ml CH3CN wurde mit überschüssigem etherischem HCl behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgestreift und der Rückstand in IPE verrieben, wobei 730 mg des Salzes als mattweißes Pulver erhalten wurden, Fp 120-140° (Schaum), [«]D= + 78,6°, (c = 0,90 MeOH).
Analyse berechnet für C30H31F3N2O4 . HCl. 0,2 H2O: C, 62,03; H, 5,63; N, 4,82; CI, 6,10; F, 9,81; Gefunden: C, 61,93; H, 5,77; N, 4,92; CI, 6,01; F, 9,79.
Beispiel 40 [3R-[1 (2S*,4S°),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-1 -[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 39 (1,25 g, 2,31 mMol) in 15 ml Methanol, enthaltend 400 mg 10% Pd/C, wurde mit Ammoniumformiat (730 mg, 11,6 mMol) behandelt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die TLC Analyse zeigte, daß die Reaktion nicht vollständig war. Zusätzliches 10% Pd/C (200 mg) und Ammoniumformiat (300 mg) wurden hinzugefügt und das Erhitzen über Nacht fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celit entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift. Der Rückstand, gelöst in EtOAc, wurde mit 1 n NaOH. Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO-t) organische Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei 0,75 g eines Öls erhalten wurden. Die Flashchromatographie an 200 ml LPS-1 Si02 (vorbehandelt mit CH2CI2/Et3N - 100:1) und Elution mit CH2CI2/MeOH (95:5) lieferten 0,50 g der Titelverbindung als Schaum, Fp 75-90 °, [«]D= + 148,9°, (c = 0,85 CHCI3).
Die obige freie Base (0,48 g, 1,06 mMol) in 10 ml CH3CN wurde mit etherischem HCl im Überschuß behandelt, was das Ausfällen des Salzes zur Folge hatte. Das Salz wurde gesammelt, mit CH3CN und Ether gewaschen und im Vakuum über P2Os bei 100° getrocknet, wobei 436 mg erhalten wurden, Fp 252-255°, 50
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Wd= + 84,8', (c = 0,56 MeOH).
Analyse berechnet für C23H2SF3N2O*. 0,5 H2O: C, 56.73; H, 5,38; N, 5,75; CI, 7,28; F, 11,71; Gefunden: C, 56,55; H, 5,26; N, 5,70; CI, 7,48; F, 11,74.
Beispiel 41 [3R-[1(3S*,5S*),3cit,4a]l-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz A. (2S,4R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidincarbon$äuremethylester
Acetylchlorid (7,6 ml; 107 mMol) wurde langsam zu MeOH (70 ml) hinzugesetzt. Die Reaktion war exotherm. (2S,4R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure (10 g; 76,2 mMol) wurde hinzugefügt und das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit wurden weitere 3 ml Acetylchlorid in 30 ml MeOH zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit -750 ml EhO versetzt. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden filtriert und getrocknet, wobei 11,89 g der Titelverbindung A erhalten wurden. B. (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester
Ein Gemisch der Titelverbindung A (11,85 g; 65,2 mMol), EteN (18,55 ml; 130,04 mMol) und Benzylchlorid (15 ml; 130,04 mMol) wurde in 60 ml CH2CI2 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gebildete Suspension wurde zwischen CHCb und 1 n NaOH verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 n NaOH, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde sodann getrocknet (Na2SO*) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an einer (12 x 35 cm) Si02 Säule mit dem folgenden Elutionsschema flashchromatographiert: 1) 2 I CH2CI2; 2) 4 I 3% MeOH/CH2Cl2, und 4 I 5% MeOH CH2CI2. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 15,3 g der Titelverbindung B als farbloses Öl erhalten wurden. C. (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinmethanol
Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (5 g; 126 mMol) in 250 ml Et2Ü wurde auf 0*C gekühlt. Die Titelverbindung B (9,88 g; 42 mMol) wurde als Lösung in 150 ml Et20 tropfenweise zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 ° C wurde die Reaktion sorgfältig durch Zugabe von 5 ml H20, 5 ml 15% NaOH und 15 ml H20 abgeschreckt. Nach 1-ständigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durch Celit filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Et20 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und aus Toluol eingedampft (2 x 100 ml), wobei 7,97 g der Titelverbindung C als farbloses Öl erhalten wurden. D. (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenylsiloxymethyl)pyrrolidin t-Butylchlordiphenylsilan (11,05 ml; 42,5 mMol) wurden tropfenweise zu einer Lösung der Titelverbindung C (7,97 g; 38,5 mMol) in 20 ml Pyridin bei 0·C zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei O’C wurde das Reaktionsgemisch zwischen Et20 und H20 verteilt. Die organische Schicht wurde mit H20 (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSCU) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an einer (2,5 x 40 cm) Si02 Säule, die zuerst mit CH2CI2 (2 I) und sodann mit 5% MeOH/CH2CI2 (2 I) eluiert wurde, flashchromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und die gemischten Fraktionen an einer 5 x 25 cm Si02 Säule, die mit 2% MeOH/CH2CI2 eluiert wurde, nochmals chromatographiert. Alle reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 9,88 g der Titelverbindung D erhalten wurden. E. (2S,4R)-4-[(4-Methylphenylsulfonyloxy)methyl]-1-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenylsiloxymethyl)pyrrolidin p-Toluolsulfonylchlorid (3,10 g; 16,3 mMol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung D (4,56 g; 10,9 mMol) in 12 ml Pyridin bei 0’C zugesetzt. Nachdem 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch zwischen NaHCCVLösung und Et20 verteilt. Die organische 51
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Schicht wurde getrocknet (MgSCU) und eingeengt. Die TLC zeigte, daß bedeutende Mengen der Titelverbindung D verblieben waren. Der Rückstand wurde wieder in Pyridin (12 ml) gelöst und p-Toluolsulfonyl-chlorid (2 g; 11 mMol) wurde hinzugesetzt. Die Reaktion wurde weitere 18 Stunden gerührt. Nach der oben beschriebenen Aufarbeitung wurde ein roher Rückstand (5,8 g) erhalten, der an einer 5 x 25 cm S1O2 Säule mit Hex:EtOAc, 4:1, flashchromatographiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 4,44 g der Tkslverbindung E als hellgelbes Öl erhalten wurden. F. [3R-[1(3S*,5S*),3a,4a]]-1-[5-(t-Butyldiphenylsiloxymethyl)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Ein Gemisch aus (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,58 g; 4,5 mMol), der Titelverbindung E (3,00 g; 5 mMol) und Cäsiumcarbonat (7,34 g; 22,5 mMol) wurde 18 Stunden lang in 45 ml destilliertem Methylethylketon unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 50 ml EfeO zugesetzt und die Suspension durch Celit filtriert. Der Filterkuchen wurde gut mit EfcO gewaschen und das Filtrat zu einem dunkelorangen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde an einer 5 x 25 cm Si02 Säule, die mit 15% EtOAc/Hex eluiert wurde, flashchromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 2,4 g der Titelverbindung F als farbloser Schaum erhalten wurden. G. [3R-[1 (3S*,5S*),3a,4a]]-1-[5-(Hydroxymethyl)‘1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrah-ydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (2,90 g; 9,18 mMol) in 15 ml THF wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung F (3,19 g; 4,17 mMol) in 35 ml THF zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktion mit ΕϊςΟ (100 ml) verdünnt und die EfeO Schicht mit H2O (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSCU) und eingeengt. Der Rückstand wurde an einer 5 x 30 cm Si02 Säule, unter Verwendung von 5% MeOH/CHaCh, flashchromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und die gemischten Fraktionen an einer 5 x 30 cm Säule nochmals chromatographiert, wobei das folgende Elutionsschema verwendet wurde: 1 I CH2CI2,111% MeOH/CH2Cl2,1 I 2% MeOH/CH2Cl2, 500 ml 3% MeOH/CH2CI2 und 500 ml 5% MeOH/CH2CI2.
Die reinen Fraktionen aus dem vorhergehenden Durchgang ergaben bei der Einengung 1,788 g der Titelverbindung G als weißer Schaum. H. [3R-[1(3S*,5S*),3a,4«]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1 -[5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz
Die Titelverbindung G (1,55 g; 2,87 mMol) wurde über 20% Pd(OH)2/C (175 mg) in EtOAc (30 ml) 24 Stunden lang unter Verwendung eines Ballonapparates hydriert. Die TLC zeigte zu diesem Zeitpunkt, daß wesentliche Mengen des Ausgangsmaterials verblieben waren. Zusätzliches 20% Pd(OH)2/C (175 mg) wurde hinzugefügt und die Hydrierung wurde weitere 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion war noch nicht vollständig, daher wurde die Reaktion durch Celit filtriert und der Filterkuchen gut mit MeOH (-150 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde bis zu einem dunklen Rückstand, der wieder in MeOH (30 ml) (frischer Kolben) gelöst wurde, eingeengt. 20% Pd(OH)2/C (370 mg) wurde hinzugefügt und das Gemisch 8 Stunden lang wie zuvor hydriert. Danach wurde die Reaktion filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde an einer 5 x 25 cm S1O2 Säule chromatographiert, wobei das folgende Elutionsschema verwendet wurde: 2 I CH2CI2:MeOH:Et3N, 94:5:1; 1 I CH2Cl2:MeOH:Et3N, 89:10:1 Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei ein grauer Feststoff erhalten wurde, der aus Toluol eingedampft wurde: MeOH, 1:1 (50 ml) und EtOAc:MeOh, 1:1 (2 x 50 ml), wobei 1,04 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Die freie Base (972 mg; 2,158 mMol) wurde in MeOH gelöst und Fumarsäure (250 mg; 2,158 mMol) wurde als Lösung in heißem MeOH zugesetzt. Diese Lösung wurde zu einem Schaum eingeengt, der in einem Gemisch aus MeOH, I.P.A. und EtOH gelöst und durch Celit filtriert wurde. Das Filtrat wurde zu einem gelben kristallinen Feststoff eingeengt, der in heißem IPA verrieben wurde, wobei 1,15 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp 212-214 "C (Zers.), 168*C (Erweichung), 185’C (Dunkelfärbung). TLC: Rf = 0,19, CH2CI2:MeOH:NH4OH, 95:4:1, (freie Base).
[a]D= + 66,8”, (c = 1,0 MeOH) 52
AT 398 567 B
Analyse berechnet für C23H25F3N2O4. . C4H4.O4. . 0,5 C3H8O1: C, 57,38; H, 5,58; N, 4,67; F, 9,55; Gefunden: C, 57,33; H, 5,59; N, 4,73; F, 9,41.
Beispiel 42 [3R-[1 (3Ru,5S*),3a,4g]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz. A. (2S,4S)-4-(Phenylcarbonyloxy)-1-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-pyrrolidin
Diethylazodicarboxylat (2,80 ml; 16,8 mMol) wurde tropfenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung D von Beispiel 41 (5 g; 11,2 mMol), Triphenylphosphin (4,41 g; 16,8 mMol) und Benzoesäure (3,14 g; 28 mMol) in 110 ml THF bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylether und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO*) und eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal auf einer 5 x 25 cm Silicagelsäule unter Verwendung von 5:95 EtOAc:Hexan als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die reinsten Fraktionen wurden eingeengt, um 3,97 g der Titelverbindung A als hellgelbes Öl zu ergeben. B. (2S,4S)-4-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-pyrrolidin
Ein Gemisch der Titelverbindung A (3,95 g; 7,2 mMol), 1 n NaOH (72 ml; 72 mMol), 72 THF und 72 ml MeOH wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Kochsalzlösung und EtOAc verteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSOt) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer 5 x 25 cm Silicagelsäule unter Verwendung von EtOAc:Hexan, 1:3, als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 1,85 g der Titelverbindung B als farbloses Öl erhalten wurden. C. (2S,4S)-4-[(4-Methylphenylsulfonyloxy)-methyl]-l-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-Pyrrolidin
Ein Gemisch der Titelverbindung B (1,85 g; 4,15 mMol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,2 g; 6,25 mMol) in 5 ml Pyridin wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter ’Natriumcarbonatlösung und Ethylether verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO*) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer 5 x 25 cm Silicagelsäule unter Verwendung von EtOAc:Hexan, 1:9, als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 2,13 g der Titelverbindung C als farbloses Öl erhalten wurden. D. [3R-[1(3R*,5S*)3a,4a]3-1-(5-t-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-,ethoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Ein Gemisch aus der Titelverbindung C (2 g; 3,33 mMol); Caesiumcarbonat (5,4 g; 16,7 mMol), (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,2 g; 3,33 mMol) und Methylethyl-keton (30 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Ethylether versetzt. Die resultierende dicke Suspension wurde durch Celit filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer 5 x 35 cm Silicagelsäule unter Verwendung von EtOAcrHexan, 1:4, als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die Einengung der reinen Fraktionen ergab 980 mg der Titelverbindung D. Die Einengung der gemischten Fraktion ergab 800 mg an unreinem Material, welches neuerlich auf einer 5 x 35 cm Säule unter Anwendung des folgenden Elutionsschemas chromatographiert wurde: 3 L 15% EtOAc/Hexan, 1 L 25% EtOAc/Hexan. Die reine Fraktion wurde mit den reinen Fraktionen der ersten Säule vereinigt, wobei 1,45 g der Titelverbindung D als farbloses Öl erhalten wurden. 53
AT 398 567 B E. [3R-[1 (3R*,5S*)3a,4a]]-1 -[5-(Hydroxymethyl)-1 -(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine 1 n Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (3,65 ml; 3,65 mMol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung D (1,395 g; 1,83 mMol) in 20 ml THF bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 1 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml EfcO verdünnt und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen. Nach dem Waschen mit Kochsalzlösung und Trocknen (MgSOt) wurde das Filtrat zu einem gelben Schaum eingeengt, der auf einer 5 x 30 cm Silicagelsäule unter Verwendung von EtOAc:Hexan, 3:1, als Elutionsmittel flashchromatographiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, um 0,85 g der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben. F [3R-[1 (3R*,5S*),3a,4a]3-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxymethyl)]-3-pyrrolidinyl)-4-(4-methox-yphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz
Ein Gemisch aus der Titelverbindung E (0,80 g; 1,48 mMol) und 20% Pd(OH)2/Kohle in 20 ml AcOH wurde unter Verwendung einer Ballonapparatur 18 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celit entfernt und der Filterkuchen mit 20 ml AcOH gewaschen. Die Entfernung des AcOH im Vakuum ergab ein Öl, das zwischen gesättigtem Natriumcarbonat und EtOAc verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsazlösung gewaschen, getrocknet (MgSOt) und zu einem weißen Schaum eingeengt. Dieser Schaum wurde auf einer 5 x 20 cm Silicagelsäule flashchromatographiert, die wie folgt eluiert wurde: 1 L 5% MeOH/CHaCfe, 1 L 10% MeOH/CHzCk, 2 L 15% MeOH/CHaCb, 500 ml MeOH:CH2Cl2· Die reinen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 595 mg (89%) der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurden.
Die freie Base (405 mg: 0,9 mMol) wurde in 3 ml MeOH gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (104 mg; 0,9 mMol) in 2 ml heißem MeOH versetzt. Das resultierende Gemisch wurde zu einem Feststoff eingeengt, der mit Et20 verrieben und bei 50 °C, 0,5 mm Hg getrocknet wurde, wobei 532 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden, Fp 121-130'C (Zers.): [ ]o : +68,0 (c = 0,54, MeOH)
Analyse berechnet für: C28H29F3N20s.1,41 H2O: C, 54,78; H, 5,42; F, 9,63; N, 4,73; Gefunden: C, 55,16; H, 5,27; F, 9,24; N, 4,79.
Beispiel 43 (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A. 2-Chlormethylimidszolin-hydrochlorid
Zu einer gekühlten Lösung von 2-Chlormethylimidazolin-HydrochIoridsalz (3 g, 19,4 mMol) (dessen Herstellung wurde in Helv. Chim. Acta. 27, 1773 (1944) beschrieben) in 5 ml H2O wurden ca. 75 ml wasserfreier Ethylether hinzugefügt. Diese Lösung wurde mit überschüssigem festem Kaliumcarbonat versetzt und das resultierende Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Die Etherschicht wurde abdekantiert und die verbleibende Aufschlämmung vier Mal mit ca. 75 ml wasserfreiem Ethylether gewaschen. Die etherischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abstreifen des Lösungsmittels im Vakuum verblieben 1,89 g der Titelverbindung A als weißer Schaum, Fp 63-64 °C. B. (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,44 g; 12,6 mMol) und eine 60% Dispersion von NaOH (0,62 g; 15,5 mMol) in Mineralöl in 70 ml trockenem DMF (4 Ä-Siebe) wurde 30 Minuten lang auf 70 ’ C erhitzt. Sodann wurde 2-Chlormethylimidazolin (1,08 g; 9,1 mMol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 70'C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Eiswasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann im Vakuum eingedampft, wobei ein gelblicher Rückstand erhalten 54
AT 398 567 B wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und flashchromatographiert (800 ml Silicagel, vorbehandelt mit einer 10:1:1-Lösung von EtOAc/MeOH/Et2N).
Die Elution mit 10:1:0,1 EtOAc/MeOH/Et20 ergab 2,55 g der Titelverbindung B.
[a]D = +116,5*, (C = 1,07, MeOH) C. (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung B (1,02 g, 23,5 mMol) in 30 ml Acetonitril wurde mit überschüssiger etherischer HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden durch Vakuumverdampfung entfernt und der Rückstand mit wasserfreiem Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung (1,03 g) erhalten wurde. Die Titelverbindung (0,96 g; 2,04 mMol) wurde aus Methylenchlorid und Isopropylether umkristallisiert, wobei 0,86 g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp 128-130 *C, [e]D = +90,6·, (c = 0,98, MeOH).
Analyse berechnet für: C22H22F3N303.HCI.1.2 H20: C, 53,77; H, 5,21; N, 8,55; CI, 7,21; F, 11,60; Gefunden: C, 53,77; H, 4,91; N, 8,55; CI, 7,14; F, 11,38.
Beispiel 44 cis-1-[(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-(methoxymethoxy )-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Fumarat(1:1)salz
Die Titelverbindung wurde unter Anwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 43 hergestellt, wobei jedoch cis-3-Hydroxy-7-(methoxymethoxy)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on statt (3R-cis)-3-Hy-droxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in Stufe B dieses Beispiels eingesetzt wurde. Fp 200-210’C (Zers.).
Analyse berechnet für: C2 3 H27 N3 Os .C* Ht O*.0,83 H20: C, 58,28; H, 5,91; N, 7,55; Gefunden: C, 58,46; H, 5,73; N, 7,37;
Beispiel 45 (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[(1 H-imidazol-2-yl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A. (3R-cis)-1-[(1 H-3-Phenylmethyl-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-3-Hyxdroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (2,02 g; 5,74 mMol), 1-Phenylmethyl-2-chlormethylimidazol-hydrochlorid (1,67 g; 6,87 mMol) (dessen Herstellung in JACS, 71, 383, (1949) beschrieben ist) und eine 60% Dispersion von NaH in Mineralöl (0,59 g; 14,8 mMol), 2,6 Äq.) wurde über Nacht gerührt.
Die Reaktion wurde mit 1 n HCl abgebrochen und sodann mit 50% NaOH auf pH-11 neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und zwei Mal mit 50 ml gesättigtem NaHCOe, gefolgt von zwei Mal 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei ein rötlichbraunes Öl erhalten wurde. Die Flashchromatographie an 800 ml LPS-1 Silicagel unter Verwendung von 20:1 EtOAc/MeOH ergab 1,11 g der Titelverbindung A als weißen festen Schaum, [«]D = +105,0·, (c = 1,01, MeOH). 55
AT 398 567 B B. (3R-cis)-1 -[(1 H-lmida20l-2-yl)methyl3-1 ,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,09 g; 1,95 mMol) und 10% Pd/C (0,24 g) in 5 ml 95% Alkohol wurde bei atmosphärischem Druck über Nacht hydriert.
Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit 1 n NaOH gewaschen. Die wässerige Phase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO*) und im Vakuum eingeengt, wobei 0,6660 g der Titelverbindung B als weißer Schaum erhalten wurden. C. (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[(1 H-imidazol-2-yl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung B (0,52 g; 1,21 mMol) in Acetonitril wurde mit überschüssiger etherischer HCl behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit IPE verrieben und im Vakuum über P2O5 bei 100“ getrocknet, wobei 0,45 g der Titelverbindung erhalten wurden,
Fp 188-191 “C, [a]D = +101,0“, (c = 1,02, MeOH).
Analyse berechnet für: C22H2oF3N303.HCI.O,2 H2O: C, 56,03; H, 4,58; N, 8,91; CI, 7,52; F, 12,09; Gefunden: C, 56,20; H, 4,35; N, 8,92; CI, 7,15; F, 11,71.
Beispiel 46 [2S-[2a,3g,5(R*)]3-3-Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid A. S-1-(t-Butoxycarbonyl)-2-[(4-methylphenylsulfonyloxy)methyll[-pyrrolidin S-1-(t-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (20,6 g; 102,4 mMol) in Pyridin (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon unter Rühren mit p-Toluolsulfonylchlorid (23,4 g; 122,8 mMol) versetzt. Nach 5 Stunden wurde weiteres p-Toluolsulfonylchlorid (9,8 g; 51,2 mMol) hinzugefügt. Nach insgesamt 23 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt und mit einer gesättigten CuSOi-Lösung gewaschen (3x). Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt. Die gelbe Flüssigkeit wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 10-30% EtOAc-Hexan eluiert, um die Titelverbindung A (32,1 g) als viskose farblose Flüssigkeit zu erhalten. B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl3-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (2-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (3,56 g; 11,81 mMol), Caesiumcarbonat (5,77 g; 17,72 mMol) und die Titelverbindung A (6,30 g; 17,72 mMol) in DMF (40 ml) wurde auf 50 “C erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Waser verdünnt und mit Ether extrahiert (3x). Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% wässerigem LiCI (3x) gewaschen, getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt. Der gelbe Schaum wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert. Die Elution mit 10-25% EtOAc in Hexan ergab die Titelverbindung B (4,51 g) als gelben Schaum). C. [2S-[2a,3tt,5(R,'))]]-2,3-Dihydro-3-acetyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on
Die Titelverbindung B (1,0 g; 2,06 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,50 g: 4,13 mMol) und Essigsäureanhydrid (1,05 ml; 10,3 mMol) in CH2CI2 (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde an Silicagel (60-200 mesh) absorbiert und auf einer Silicagelsäule chromatographiert. Die Elution mit 5-20% EtOAc in Hexan ergab die Titelverbindung C (0,94 g) als weißen 56
AT 398 567 B
Feststoff. D. [2S-[2g,3a,5(R*)]]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiaze-pin-4(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung C (0,84 g; 1,60 mMol) in Trifluoressigsäure (5 ml) und CH2CI2 (5 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, sodann mit wässerigem KHCO3 verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3x). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO+), filtriert und eingeengt. Der gelbe Schaum wurde in EtOAc gelöst und mit einem Überschuß an HCl versetzt. Durch Einengung und nachfolgendes Verreiben mit Ether (50 ml) wurde die Titelverbindung (0,75 g) als weißer Schaum erhalten, Fp 132-135 "C, [a]D = +66,06" (c = 1, MeOH).
Analyse berechnet für: 023Η2εΝ20*8 .HCI.0,73 H2O: C, 58,01; H, 6,03; N, 5,88; CI, 7,44; S, 6,73; Gefunden: C, 58,00; H, 6,06; N, 5,89; CI, 7,18; S, 6,48.
Beispiel 47 [2S-[2a,3ar,5(R*)]]-3-Acetyloxy)-2,3-dihydro-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung wurde unter Anwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 46 hergestellt, jedoch wurde (2-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-8-methoxy-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on an Stelle des (2-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Teil B dieses Beispiels eingesetzt, Fp 147-154 °C, [«]D- +50,0", (c = 1, MeOH) (c = 1, MeOH).
Analyse berechnet für: C24.H28N2O5S .HCI.0,89 H2O: C, 56,63; H, 6,09; N, 5,51; CI, 6,97; S, 6,30; Gefunden: C, 56,72; H, 5,94; N, 5,42; Ci, 7,15; S, 6,30.
Beispiel 48 [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, Monohydrochlorid A. [2S-[2a,3a,5(R,,)]]-2,3-Dihydro)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(l-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin)-4(5H)-on (1,25 g; 4,15 mMol), Caesiumcarbonat (2,03 g; 6,22 mMol) und S-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-[(methylphenyisulfonyloxy)-methyl]-pyrrolidin (2,02 g; 5,19 mMol) in DMF (20 ml) wurden auf 50 "C erhitzt. Nach 23 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrake wurden mit 10% wässerigem LiCI (3x) gewaschen, getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt. Das viskose gelbe Öl wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 15-30% EtOAc-Hexan eluiert, wobei die Titelverbindung A (1,74 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. 57
AT 398 567 B B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiaze-pin-4(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung A (1,2 g; 2,31 mMol), 10% Pd/C (1,2 g, 1005 Gew/Gew)) und Ammoniumformiat (1,2 g, 19,0 mMol) wurden unter Rückfluß erhitzt. Nach 5 Stunden wurde weiteres Pd/C (0,6 g) hinzugefügt, das Rühren wurde weitere 19 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wasserfreiem MgSCU versetzt, bevor es zwecks Entfernung des Katalysators filtriert wurde. Die Feststoffe wurden gut mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit gesättigtem wässerigen KHCO3 verdünnt und mit EtOAC (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSOO, filtriert und eingeengt, wobei ein blaßgelber Schaum erhalten wurde, der in CH2CI2 gelöst wurde. Es wurde überschüssige etherische HCl hinzugefügt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck und die nachfolgende Verreibung der resultierenden Feststoffe mit einem 2:1-Gemisch Ether-CH2Cl2 ergab die Titelverbindung (0,35 g) als amorphen weißen Feststoff,
Fp >2400 C (Zers.), [«]D = +91,6' (c = 1, MeOH)
Analyse berechnet für: C21H24.N2O3S .1,1 HCI.0,46 H2O: C, 58,26; H, 6,06; N, 6,47; CI, 9,01; S, 7,41; Gefunden: C, 58,45; H, 5,76; N, 6,28; CI, 9,35; S, 7,41.
Beispiel 49 [2S-[2g,3g,5(R*)]]-2,3-Dihydro)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid A. [2S-[2g,3g,5(R,)]]-2,3-Dihydro-3-(2-methyl-1-oxopropoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
Eine Lösung von [2S-[2g,3g,5(R’)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1 -(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (847 mg; 1,75 mMol), N,N-Dimethylaminopyridin (427 mg; 3,5 mMol) und Isobuttersäureanhydrid (600 ml; 3,6 mMol) in CH2CI2 (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rückstandsöl auf einer Silicagelsäule chromatographiert. Die Elution mit 10-20% EtOAc in Hexan ergab die Titelverbindung A (0,870 g) als weißen Schaum. B. [2S-[2g,3g,5(R*)]}-2,3-Dihydro)-2-(4-methoxyphenyl)-3 (2-methyl-1-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung A (1,02 g; 1,84 mMol) in CH2CI2 (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand in EtOAc gelöst und mit gesättigtem wässerigen KHCO3 gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 Mal) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSOt), filtriert und eingeengt. Der gelbe Feststoff wurde auf einer Silicagelsäure (vorbehandelt mit 1% Et3N) chromatographiert und mit 7% MeOH in CH2CI2 eluiert. Das freie Amin wurde in Ether gelöst und in das Hydrochioridsaiz durch Zusatz von überschüssiger etherischer HCl übergeführt. Die Einengung ergab einen blaßgelben Schaum, der gut mit Ether verrieben und sodann abfiltiert wurde, wobei die Titelverbindung (0,70 g) als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp 197-199 °C (Zers.) [g]D = +34,86 (c = 1, MeOH).
Analyse berechnet für: C25H30N2O5S .HCI.0,36 H2O: C, 60,47; H, 6,42; N, 5,64; CI, 7,14; S, 6,46; Gefunden: C, 60,32; H, 6,38; N, 5,76; CI, 6,80; S, 6,55. 58
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Beispiel 50 [2S-[2«,3g,5(R*)]]-2,3-Dihydro)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[[methylamino)carbonyl]oxy1-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid A. [2S-[2g,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro)-3-[[(methylamino)carbonyl]oxy1-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbo-nyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
Zu einer Lösung von [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbo-nyi)-2-pyrrolidinyl]methyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (1,0 g; 2,06 mMol) in wasserfreiem CH2CI2 (15 ml) von 0°C wurde unter Rühren Triethylamin (116 ml; 0,82 mMol) und Methylisocyanat (0,19 g; 3,30 mMol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur warmwerden gelassen. Nach 10 Stunden wurde weiteres Isocyanat (0,19 g; 3,39 mMol) zugesetzt und weitere 5 Stunden gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das wässerige Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSCL) , filtriert und eingeengt. Der rohe weiße Schaum wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 10-20% EtOAc in Hexan eluiert, um die Titelverbindung A (0,89 g) als weißen Schaum zu erhalten. B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[[(methylamino)carbonyl]oxy]-5-(2-pyrrolidinylme-thyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung A (0,89 g, 1,64 mMol) in CH2CI2 (5 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand in EtOAc gelöst und mit gesättigtem wässerigen KHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit EtOAc extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO*), filtriert und eingeengt. Die freie Base wurde in Ether mit einer Minimalmenge an zur Gewährleistung einer homogenen Lösung zugesetztem EtOAc gelöst. Es wurde etherische HCl im Überschuß zugegeben, die flüchtigen Anteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,66 g) als blaßgelbes Öl zu erhalten, Fp 170-177 *C, [a]D = +37,02· (c = 1, MeOH)
Analyse berechnet für: C23H27N3O1S .HCI.1,0 H2O: C, 55,70; H, 6,10; N, 8,47; CI, 7,15; S, 6,46; Gefunden: C, 55,79; H, 5,81; N, 8,49; CI, 7,03; S, 6,50.
Beispiel 51 ’ [3R-[1(S*),3a,4g]]-3-(Acetyloxy)1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung wurde und Anwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 13 unter Verwendung von cis-3-Hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on hergestellt, Fp >250’C, [a]D = + 92,17" (c = 1, MeOH)
Analyse berechnet für: C2sH30N2O5.HCI.0,2 H2O: C, 62,74; H, 6,61; N, 5,86; CI, 7,41; Gefunden: C, 62,88; H, 6,70; N, 6,04; CI, 7,26; 59
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Beispiel 52 [2S-(2g,3g)]-2,3-Dihydro-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung wurde unter Anwendung der Arbeitsweisen gemäß Beispiel 43 unter Verwendung von (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on hergestellt. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, Fp 252 · C (Zers.), [g]D = +94,0° (c = 1,0, MeOH); Rf 0,28 (18:1::1 CH2CI2:MeOH:AcOH).
Analyse berechnet für: C20H21N3O5S .HCI.0,7 H20: C, 55,53; H, 5,45: N, 9,71; CI, 8,20; S, 7,41; Gefunden: C, 55,38: H, 5,64; N, 9,68; CI, 8,50; S, 7,55.
Beispiel 53 [2S-(2a,3a)]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyridinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titeiverbindung wurde durch Erhitzen der Titelverbindung des Beispiels 23 mit Essigsäureanhydrid während 3 Stunden auf 110-1150 C hergestellt. Nach der Kristallisation aus Acetonitril schmolz das farblose Produkt bei 200-202 *C (Zers.); [a]D = +137· C = 1,0, MeOH)
Analyse berechnet für: C24.H22N204S .HCI.1,5 H20: C, 57,88; H, 5,26; N, 5,63; CI, 7,12; S, 6,44; Gefunden: C, 58,09; H, 5,20; N, 5,62; CI, 7,48; S, 6,52.
Beispiel 54 (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 43 (3,83 g; 8,84 mMol) in 30 ml trockenem CH2CI2 wurde mit t-BOC-anhydrid (2,77 g; 12,7 mMol, 1,4 Äq) und DMAP (0,11 g; 0,90 mMol, 10 Mol) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. 15 ml eingeengt und auf ca. 800 ml LPS-1 Silicagel unter Verwendung von 2:1 Hexan/EtOAc als mobile Phase flashchromatographiert. Nach der Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum verblieben 1,51 g der Titelverbindung A als weißer fester Schaum, Fp 114-116*C. B. (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-1-(t-butoxycarbonyl)-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,50 g, 2,8 mMol) in 30 ml trockenem CH2CI2 wurde mit Esigsäureanhydrid (1,66 g; 16,2 mMol, 5,8 Äq) und DMAP (0,68 g; 5,7 mMol, 2Äq) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an ca. 30 ml Celit adsorbiert und auf 350 ml LPS-1 Silicagel (1,5:1:0,1 Hexan/EtOAc/MeOH) chromatographiert. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 0,96 g der Titelverbindung B als weißen Schaum, Fp 105-108 “C. C. (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyi]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung B (0,87 g; 1,5 mMol) in 10 ml trockenem CH2CI2 wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die 60
AT 398 567 B Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende Öl in EtOAc aufgenommen. Die EtOAc-Schicht wurde über MgSO* getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 0,770 g eines weißen Schaumes erhalten wurden, Fp 109-111 ’C. Eine Lösung der obigen freien Base (0,740 g; 1,6 mMol) in EtOAc wurde mit überschüssiger etherischer HCl behandelt. Der sich bildende Feststoff wurde gewonnen und vier Mal mit EtOAc gewaschen. Der Feststoff wurde vom Filter mit CH3CN abgelöst und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei 0,42 g (51%) der Titelverbindung als weißer Feststof erhalten wurden, Fp 260-261 'C, [a]D = +84,6, (C = 1,11, MeOH)
Analyse berechnet für: C24. H24. F3 N30* .HCI.1,43 H2O: C, 53,72; H, 5,04; N, 7,83; CI, 10,62; F, 6,61; Gefunden: C, 53,87; H, 5,14; N, 7,68; CI, 10,78; F, 6,79.
Beispiel 55 (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid· A. [3R-(3a,4g,3S*)[-3-(2-Benzylcarboxycarbonylamino-3-phenyl)propionyl-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Suspension von (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(methoxyphenyl)-2H-1-benzaze-pin-2-on (7,24 g, 23,1 mMol) in 70 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2S-N-Carbobenzyloxyaminophelylalanin (8,60 g, 28,88 mMol), gefolgt von wasserlöslichen Carbodiimid (8,82 g, 46,2 mMol) behandelt. Nach einer Stunde wurde N,N-Dimethyiaminopyridin (566 mg) hinzugefügt und wurde die homogene Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Ether versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit jeweils 250 ml 1 n wässeriger Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonat-lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit d50-75% Ethylacetat in Hexanen, gefolgt von Ethylacetat, eluiert, wobei 10,5 g eines weißen Schaumes erhalten wurden. Der weiße Schaum wurde weiter chromatographiert und mit 50% Ethylacetat in Hexanen eluiert, wobei 4,4 g des diastereomeren (3S-cis) Produkts und 4,6 g der (3R-cis) Titelverbindung A erhalten wurden. B. (3R-cis):1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine gerührte Suspension der Titelverbindung A (4,6 g, 7,73 mMol) in 85 ml Methanol wurde mit einer 25% Lösung von Natriummethoxid in Methanol (5,52 ml, 23,19 mMol) behandelt. Alle Feststoffe gingen innerhalb 5 bis 10 Minuten in Lösung. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in 250 ml 1 n wässerige Säurelösung geschüttet und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Hexan (1:1) verrieben und der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, im Vakuum getrocknet, wobei 1,73 g der Titelverbindung erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde eingeengt und auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 50 bis 75% Ethylacetat in Hexanen eluiert, wobei weitere 350 mg der Titelproduktes B als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp 171-173'C; [a]D = 187* (c 0,55, Methanol) C. (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(methoxyphe-nyl)-2H-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Natriumhydrid (100 mg, 4,14 mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung der Titelverbindung B (1,08, 3,45 mMol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde 2-Chlormethylimi-dazolin (490 mg, 4,14, mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und sodann mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt und drei mal mit 10% wässeriger Lithiumchloridlösung gewaschen. Der Ethylacetextrakt wurde sodann mit verdünnter wässeriger Salzsäurelösung und mit Wasser gewaschen. Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, mit festem Kaliumbicarbonat basisch gemacht und fünfmal mit 61
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Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 1,32 g der freien Base der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Eine Lösung der freien Base (1,8 g) in Methylenchlorid-Ethylacetat wurde tropfenweise mit überschüssigem etherischen Chlorwasserstoff behandelt und der gefällte weiße Feststoff wurde filtriert, zweimal mit Ethylacetat und zweimal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,64 g der Titeiverbindung erhalten wurden, Fp 183-188 °C; [a] D= +155,5°, (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C22H25N3O5.HCI 0,62 H20: C, 59,78; H, 5,98; N, 9,51; CI, 8,02 Gefunden: C, 59,36; H, 6,14; N, 9,43; CI, 7,92.
Beispiel 56 (3R-cis)-3-(AcetyloxyH-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)methyl)-l,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
Die Titeiverbindung wurde aus (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-benzazepin-2-on gemäß der in Beispiel 54 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, Fp >270 · C.
[a]o - +95°C(c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C24.H27N3O5.HCI 0,72 H2O: C, 59,19; H, 6,09; N, 8,63; CI, 7,28 Gefunden: C, 59,36; H, 5,75; N, 8,46; CI, 7,05.
Beispiel 57 [3R-[1($*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid· A. [3R-[(S,,),3tt4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[(N-benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-2-ylJmethyl]-2H-1-benzazepin-2-on
Hergestellt aus (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (Teil E von Beispiel 55) nach der in der Herstellung der Titelverbindung von Teil A des Beispiels 38 beschriebenen Verfahrensweise. B. [3R-[(S*),3a4a3]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1 -benzazepin^-on, Monohydrochlorid
Hergestellt aus [3R-[(S*),3 4 ]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[(N-ben-zyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-methyl]-2H-1-benzazepin-2-on nach der in der HErstellung der Titelverbindung des Beispiels 16 beschriebenen Verfahrensweise, Fp 179-181'C, [«]d = +109,4° (c = 1,0, Methanol).
Analyse berechnet für C24.H2sN2O4.HCI 0,48 H2O: C, 62,55; H, 6,84; N, 6,35; CI, 8,03 Gefunden: C, 62,86; H, 6,88; N, 6,04; CI, 8,23. 62
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Beispiel 58 [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-prrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4- (5H)-on, Monohydrochlorid A. [2S-~[2g,3q,3(R*)3]-2,3-Dihydro-3-(2-benzyloxycarbonylamino)-3-phenyl)propionyl-8-methoxy-2-(methox-yphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (2-S)-Carbobenzyloxyaminophenylalanin (6,88 g, 22,99 mMol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu cis-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (6,09 g, 18,4 mMol) in trockenem Dimethylformamid (55 ml) unter Argon hinzugefügt. Wasserlösliches Carbodiimid (7,05 g, 36,7 mMol) wurde zugesetzt, gefolgt, nach einer Stunde, von Dimethylaminopyridin (0,45 g, 3,7 mMol). Das Rühren wurde weitere 75 Minuten lang fortgesetzt, das Gemisch mit Ether (280 ml) verdünnt, sodann mit 1 n Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat, gesättigtem Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Gemisch wurde durch Chromatographie, gefolgt durch HPLC inreverser Phasen HPLC, gereinigt, um die Titelverbindung A (1,30 g) zu erhalten. B. (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on
Die Titelverbindung A (1,30 g, 2,12 mMol) in Methanol (21 ml) und Wasser (0,2 ml) unter Argon wurde mit 25% Natriummethoxid in Methanol (1,0 ml, 4,3 mMol) behandelt. Das Rühren wurde weitere 90 Minuten lang fortgesetzt und das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und weitere 30 Minuten lang gerührt. Das farblose feste Produkt wurde durch filtration gewonnen, Fp 180-183 ° C (Zers.). [a]o = +85,4* (c = 0,79, Dimethylformamid. C. [2S-[2g,3g,5(R*)3]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-ben-zothiazepin-4-(5H)-on nach der in Beispiel 46, Teile B und D, beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Fp 121-124· C (Zers.). [«] 0= +62,9 (c = 1,08, Methanol).
Analyse berechnet für C22H26N2SQ4.HCI. 2,14 H2O: C, 53,98; H, 6,44; N, 5,72; CI, 7,24 S, 6,55 Gefunden: C, 53,99; H, 6,02; N, 5,71; CI, 7,57; S, 6,65.
Beispiel 59 (2S-cis)-5-[4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-3-hydroxv-8-methoxy-2-(4-nnethoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titeiverbindung wurde aus (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-ben-zothiazepin-4-(5H)-on wie in Beispiel 43 beschrieben hergestellt. Fp 192-199 °C.
[a]D = +62,9* (c = 1,0, Methanol)
Analyse berechnet für C21 H22N3O4S.HCI 0,66 H20: C, 54,30; H, 5,30; N, 9,05; CI, 8,40 S, 6,90 Gefunden: C, 54,16; H, 5,52; N, 9,19; CI, 8,04; S, 6,92.
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Beispiel 60 (2S-cis)-3-Acetyloxy-5-[4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus (2S-cis)-5-[4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Titelverbindung von Beispiel 59), gefolgt von den in Beispiel 54 beschriebenen Verfahrensweisen, hergestellt, Fp 275 · C.
[o)d = +65,19 (c = 1,0, Methanol)
Analyse berechnet für C23H25N3CISOs.HCI.O,93 H20: C, 54,29; H, 5,52; N, 8,26; CI, 6,97 S, 6,30 Gefunden: C, 54,68; H, 5,32; N, 7,72; CI, 7,42; S, 5,95.
Beispiel 61 (cis)-1-[4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4-(4-methoxyphenyl)-2H· 1-benzazepin-2-on nach den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Fp 195-198° C.
Analyse berechnet für C22H25N3O3S.HCI.0,64 H20: C, 57,50; H, 5,98; N, 9,15; CI, 7,72 S, 6,98 Gefunden: C, 57,60; H, 6,19; N, 9,05; CI, 7,63; S, 6,84.
Beispiel 62 (cis)-1-[(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfinyl-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid A. (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methy lthio-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Eine Lösung von (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,0 g, 3,04 mMol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) von 5°C wurde mit m-Chlorperoxybenzoe-säure (0,615 g, 3,04 mMol) behandelt. Nach 30 Minuten war die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein fester Rückstand (1,02 g) erhalten wurde. Das Verreiben mit heißem Ethylacetat, Kühlen und Filtrieren lieferte das Produkt (600 mg), Fp 214-216 °C. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum eingeengt und auf LPS-1-Kieselsäure (Methylenchlorid/Methanol) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wobei weitere 200 mg Produkt erhalten wurden. B. (cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfinyl-4-(4-methox· yphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung B wurde aus der Titelverbindung A unter Anwendung der in Beispiel 43 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Fp 195-205 °C. 64
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Analyse berechnet für C22H2gCIN3CUS.1,3 H20: C, 54,21; H, 5,91; N, 8,62; S, 6,58 CI, 7,27 Gefunden: C, 54 48; H, 5,77; N, 8,35; S, 6,33; CI, 7,62.
Beispiel 63 [3R-[1 (S*),3a,4ot]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(-4-methoxyphenyl)-1 -(2-azetidinylmethyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz A. S-1 -[(1,1 -Dimethylethoxy)carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure
Di-t-butyldicarbonat (2,18 g, 9,9 mMol) wurde in einem Anteil zu einem gerührten Gemsch von (L)-Azetidin-2-carbonsäure (1,0 g, 9,9 mMol), Triethylamin (2,12 ml, 15,0 mMol), 10 ml Aceton und 10 ml Wasser hinzugefügt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemischt zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt wurde. Die wässerige Schicht wurde auf pH 3 mit 10% Zitronensäurelösung angesäuert. Das resultierende saure Gemisch wurde mit 2 x 200 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei die Titelverbindung A (2,0 g) als farbloses Öl erhalten wurde. B. S-1 -[(1,1 -Dimethylethoxy)carbonyl]-azetidin-2-carbonsäuremethylester
Ein Gemisch von (S)-l-[(l,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure (2,0 g, 9,9 mMol), Kaliumcarbonat (6,9 g, 50,0 mMol) und Methyliodid (6,25 ml, 100,0 mMol) in 20 ml Dimethylformamid wurde unter Argon bei Raumtemperatur 1 d lang gerührt. Das überschüssige Methyliodid wurde in einen trockeneisgekühlten Abscheider gepumpt und das verbleibende Gemisch in Wasser geschüttet und mit 300 ml Ethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 2 x 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei 1,85 g der Titelverbindung B als farblose Flüssigkeit erhalten wurden. [a]D -114.8” (c = 2,5, Chloroform) C. R,S-1 -[(1,1 -Dimethylethoxy)carbonyl]azetidin-2-carbonsäure-1,1 -dimethylethylester
Zu einer Lösung von S-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]azetidin-2-carbonsäuremethylester (1,83 g, 8,5 mMol) in 38 ml t-Butanol bei Raumtemperatur wurden 18,8 ml einer 1 m Lösung von Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt, wonach es mit 200 ml Ethylether verdünnt wurde. Das resultierende Gemisch wurde nacheinander mit jeweils 100 ml Kohlsalzlösung, 1 n Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei 1,63 g der Titelverbindung C als farblose Flüssigkeit erhalten wurden. D. R,$-1 -[(1,1 -Dimethylethoxy)carbonyl)]-azetidin-2-methanol
Lithiumborhydrid (0,23 g, 10,5 mMol) wurde in einem Anteil zu einer Lösung von (R,S)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]azetidin-2-carbonsäure-l,1-dimethylethylester (1,59 g, 6,19 mMol) in 20 mi Tetrahydrofuran bei 0 · C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur warmwerden gelassen und 18 Stunden lang gerührt, wonach es zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat aufgeteilt wurde, Die organischen Extrakte wurden mit 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei 0,92 g der Titelverbindung D als farbloses Öl erhalten wurden. (a]D = 0. E. R,S-1 -[(1,1 -Dimethylethoxy)carbonyl]-azetidin-2-methyl-(4-methylbenzol)-sulfonat
Ein Gemisch von R,S-1-[(l,1-Dimethylethoxy)carbonyl)]azetidin-2-methanol (0,9 g, 4,9 mMol) und p-Toluolssulfonylchlorid (1,87 g, 9,8 mMol) in 10 ml Pyridin wurde 60 Stunden lang bei Raumtempeatur gerührt, wonach weitere 0,5 g (2,6 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt wurde. Sodann wurden 10 ml gesättigtes Natriumhydrogencarbonat zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt, wonach es zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit 2 x 70 ml 1 n 65
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Salzsäure. 50 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5x12 cm; 4:1 Hexane:Ethyiacetat) gereinigt, wobei 1,43 g der Titelverbindung E als gelbes Öl erhalten wurden. F. [3R-[(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1 -[1 -[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (6) und [3R-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl3-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Ein Gemisch von R,S-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]azetidin-2-methyl-(4-rnethylbenzol)-sulfonat (0,492 g, 1,46 mMol), (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,46 g, 1,3 mMol) und Caesiumcarbonat (0,977 g, 30,0 mMol) in 4 ml Dimethylformamid wurde bei 60 °C 18 Stunden lang gerührt, wonach das Reaktionsgemisch zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser aufgeteilt wurde. Die organischen Extrakte wurden mit 2 x 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und sodann getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe, lichtgelbe Rückstand wurde gereinigt und die Isomeren durch Flashchromatographie (5 x 12 cm; 5 L 3:1 Hexane:Ethylacetat, 1 L 1:1 Hexane:Ethyiacetat) getrennt, wobei 0,2 g (30%) [R-[(1S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methox-yphenyl)-l-[1-[(l,1-dimethylethoxy)carbonyl]azetidinyl-2-methyi]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on als weißer Schaum zusammen mit 0,232 g (34%) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methox-yphenyl)-1-[1-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]azetidinyl-2-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, ebenfalls als weißer Schaum, sowie 0,15 g Mischfraktionen erhalten wurden. G. [3R-[(S*),3ct,4g]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-(2-azedidinylmethyl3~6-(trifluorme· thyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz
Ein Gemisch von [3R-[1 (S’),3a,4e]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[1-[(1,1-dime-thylethoxy)carbonyl]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,55 g, 1,06 mMol) und 3,3 ml Trifluoressigsäure in 3,3 ml Methylchlorid wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde Toluol hinzugefügt und das Gemisch neuerlich zu einem gelben Öl eingeengt, das zwischen Ethylacetat und 1 n Natriumhydroxid aufgeteilt wurde. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei 0,424 g der rohen freien Base erhalten wurde, die durch Flashchromatographie gereinigt wurde, Fp 155"C (Erweichung), 162-170 *C (Zers.).
Ho = +62,8 (c = 0,50, Methanol)
Analyse berechnet für C22H23N2F3O3.C4.H4.O*.0,492H O: C, 57,26; H, 5,17; N, 5,14; F, 10,45 Gefunden: C, 57,24; H, 5,05; N, 5,16; F, 10,61.
Beispiel 64 [3R-[1 (Ri«),3q,4q3]-1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1 -(2-azetidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz
Die Titelverbindung wurde aus [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[1-[(1,l-dimethylethoxy)carbonyl]azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, beschrieben in Beispiel 63, unter Anwendung der in Teil G von Beispiel 63 beschriebenen Verfahrensweisen, hergestellt. Fp 112'C (Erweichung), 140-146'C (Zers.)
Wo = +90,2" (c = 0,55 Methanol).
Analyse berechnet für: C22H23N2F3O3.C4.H4O4.0.99 H20 C, 56,33; H, 5,27; N, 5,05; F, 10,28; Gefunden: C, 56,21; H, 5,22; N, 5,17; F, 10,55. 66
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Beispiel 65 (3R-cis)-1-[1-Methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)-methyl]-3-hydroxy-4-(methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on A. (3R-cis)-1-(Cyanomethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Zu einer Lösung von 0,60 g Natriumhydrid (14,9 mMol) einer 60 Öldispersion) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 5,0 g (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on hinzugefügt. Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0*C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,03 ml lodacetonitril (14,2 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde während 2 Stunden auf Raumtemperatur gebracht und zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether gewaschen und die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde auf etwa 20 ml eingedampft und mit 10 ml Hexan versetzt und sodann abgekühlt, wobei 0,74 g (3R-cis)-1-(Cyanomethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on als hellgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden. Die Mutterlauge lieferte zusätzlich 2,04 g an Produkt. B. (3R-cis)-1-[(1-Methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)“6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde durch eine Suspension von 1,95 g (3R-cis)-1-(Cyanomethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (5,0 mMol) in 20 ml Ether, enthaltend 0,31 ml absoluten Ethanol (5,24 mMol) bei 0'C bis zur Lösung des Feststoffes geblasen. Die Lösung wurde abgedeckt und 5 Tage bei 5”C und 6 Tage bei -20*C stehen gelassen. Der Ether wurde vom gebildeten dicken öligen Rückstand abdekantiert und der Rückstand mit Ether versetzt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Ether wurde abdekantiert und der weiße Feststoff mit Ether gewaschen. Der weiße Feststoff wurde in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 12,5 ml dieser Lösung wurden tropfenweise zu einer Lösund von O'C von 0,33 ml N-Methylethylendiamin (3,75 mMol) in 5 ml trockenem Dimethylformamid hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt, mit wässerigem Kaliumcarbonat versetzt und die Lösung mit Ether zweimal extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und eingedampft, wobei 0,77 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde in Ether gelöst und es wurde mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether hinzugefügt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Ether gespült und in einem homogenen Gemisch von wässerigem Kaliumcarbonat, Ether und Dioxan gelöst. Es wurde Ether hinzugefügt, um einer Phasentrennung zu erwirken, die wässerige Schicht wurde mit weiterem Ether gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und eingedampft, wobei 0,66 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden, Der Feststoff wurde mit 5% Methanol/Dichlormethan auf drei präparativen Kieselsäuree-Dünnschichtchromatographieplatten, die vorher mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert worden waren, chromatographiert. Die Hauptbande wurde abgenommen und zweimal mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Lösungen wurden eingedampft, wobei 0,27 g eines schaumigen, hellgelben Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether wurde hinzugefügt, wobei ein wachsartiger Feststoff erhalten wurde. Die Lösung wurde abgedampft und mit Ether behandelt. Der Feststoff wurde in 20 ml 1:1 Methanoklsopropylether gelöst und mit 150 ml Isopropylether versetzt, der Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 235 mg (3R-cis)-l -[(1 -Methyl-4,5-dihydroimidazol)-2-yl)methyl]-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on als brauner Feststoff erhalten wurden, Fp >240 *C.
[a]D = + 98,2 (c = 1, Methanol)
Analyse berechnet für: C23H2sN3O3F3CI.1,70 H20 C, 53,68; H, 5,56; N, 8,16; F, 11,07; CI, 6,89 Gefunden: C, 54,08; H, 5,46; N, 7,90; F, 10,68. CI; 6,90 67 5
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Beispiel 66 (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benza2epin-2-on, Monohydrochlorid A. (cis)-l ,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyphenyl)carboxyl]-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benza2epin-2-on
Eine gerührte Suspension von (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4,(4-methoxyphenyl)-2H-1-ben-zazepin-2-on, hergestellt nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 61, in Dichlormethan (100 ml) wurde mit io einer Lösung von Triethylamin (5,55 g, 55 mMol) in Dichlormethan (50 ml), gefolgt von Dimethylaminopyri-din (1,0 g) und Phthalsäueanhydrid (8,2 g, 55 mMol), behandelt. Die Feststoffe gingen rasch in Lösung und die resultierende Lösung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde portionsweise mit 1 n Salzsäure (83 ml) behandelt, wobei ein schwerer Niederschlag entstand. Nach dem Rühren und Abkühlen während 30 Minuten wurde das Produkt filtriert, mit 25 ml Wasser gewaschen (fünf 75 Mal) und getrocknet, wobei die Titelverbindung (22,58 g) erhalten wurde. Fp 165-167 ”C. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril schmolz eine Probe dieses Materials bei 220-222 * C. B. (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyphenyl)carboxyl]-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, S-g-Methylbenzylaminsalz 20
Eine gerührte Lösung von (ci$)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyphenyi)carboxyi]-6-chlor-4-(4-methox-yphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (22,17 g, 47,5 mMol) in Methanol (250 ml) wurde erwärmt und mit einer Lösung von S-a-Methylbenzylamin (5,80 g, 47,5 mMol) in Methanol (50 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung erhalten wurde, die dann zu kristallisieren begann. Nach dem 25 Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatiur wurde das kristalline Produkt abfiltriert, mit Methanol (3 x 20 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung B (12,03 g) erhalten wurde.
Fp 160*0, [«]D = -15,5*, (c = 1,0, HOAc) C. (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benza2epin-2-on 30
Zu einer gerührten Lösung von Lithiumchlorid (3,40 g, 81 mMol) in Wasser wurde die Titelverbindung B (11,85 g, 20,5 mMol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Methanol (11 ml) behandelt und unter Rückfluß erhitzt. Es wurde ein schwerer Niederschlag ausgeschieden. Diese Suspension wurde eine Stunde lang auf 60 bis 70 *C erhitzt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, abgekühlt und zwei Stunden lang gerührt. Der 35 Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung C als farbloser Feststoff (5,76 g) erhalten wurde. Fp 191-193*C, [a]D +83,4* (c = 1,0, HOAc) D. (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphe-nyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid 40
Die Titelverbindung D wurde aus der Titelverbindung C nach der in Beispiel 43 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt,
Fp 196-200 *C, [a]D = +80,4°, (c = 1,0, Methanol)
Analyse berechnet für: 02ΐΗ22θ2Ν3θ3·1,06 ΗςΟ Gefunden: C, 55,38; C, 54,98; H, 5,56 H, 5,15 N, 9,23; N, 8,87; CI, 15,57; CI, 15,95. so
Beispiel 67 [3R-[(1(R*)3a,4a]]-3-Acetyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-55 trifluormethyl-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus R-1-(t-Butoxycarbonyl)-2-[(4-methylpheny!sulfonyloxy)methyl]-pyrrolidin und (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on nach der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Fp 153-157°C. 68

Claims (39)

  1. AT 398 567 B Md +104,8-0 (c = 1,0, Methanol Analyse berechnet für: C25H2/N2O4F3.HCl.0,32 H20 C, 57,88; H, 5,57; N, 5,40; CI, 6,83; F, 10,99; Gefunden: C, 57,78; H, 5,89; N, 5,50; CI, 6,88. F; 10,61. Patentansprüche 1. Verbindung der Formel
    und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, worin X ist -CH2- oder -S-; Ri ist [1 -CH oder -O-Y3 ; wenn X für -CH2 - steht, $0 ist R2 >n· *4 (?Η2>η' CH-CH, I >«*>„ Y5 Vf-Y5 N CH-CH, / X Y6 Y' N / \ 69 AT 398 567 B <CE2)n, CH-Y 4 CH2 ^2^2-(¾ }n (CH2)n, CH- y5-ch CH- N Ν' I Y,
    (CH2)nf CH-Y, I (CH2) , CH-(CH,) ^14 CH xo N-CH- (CH2)n, Ν'" N-Y6 I-(CH2) oder N^^f-Y«L=J n wenn X für -S- steht, so ist R2 (CH2). tn-CH--cC^ (CH2)n CH (CH2)n, CH-Y (CH2) , I n CH- 4 CH-,—CH- y5-ch ‘«jVn CE- N Y6 7 Ϊ Y 70 AT 398 567 B
    «hv (CH2)n, I NY6Y7
    CH-Y4 /ΪΙΗ ü-c&l ! 2 Y, (CH2)n, (CS2) n· oder NX N-Y6 I-(CH2)n N N-Y6 R3 und FU sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Arylalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkanoyloxy, 0 K -O-C-NYeYs. fluorsubstituiertes Alkoxy, fluorsubstituiertes Alkyl, (Cycloalkyl)Alkoxy, NO2, N10Y11, -S(0)mAlkyl, -S(O)-mAryl, 0 ll -C-Y12 oder 0 ll -O-C-Yxa n oder n' sind unabhängig 0,1,2 oder 3; m ist 0,1 oder 2 ; Y1 und Y2 stehen unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl, Y1 ist Wasserstoff und Y2 Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl oder Y1 und Y2 bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cycloalkyl; Y3 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Alkenyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder 0 -C-NYeYe; Y4 und Y5 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl, mit der Maßgabe, daß, wenn beide zugegen sind, nicht beide Wasserstoff bedeuten und weiters daß, wenn beide an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, keines von ihnen für Wasserstoff steht; Y6 und Y7 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl oder Ys und Y7 bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl; Ys und Yg stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl oder Ys und Yg 71 AT 398 567 B bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morphoiinyl; Y10 und Yn stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl-carbonyl oder Ϊ -C-NYeY Y12 steht für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkyiamino oder Dialkylamino; Yi s steht für Alkyl, Alkoxy oder Aryloxy; und Yh steht für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkyloxy.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri für
    Y 2 steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri für -O-Y3 steht.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für ch-ya
  5. 4 -CH-Y- I 5 N / \ *6 Y7 steht.
  6. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für Wn« 4 N steht.
  7. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für 72 AT 398 567 B <?H*V CH-CH, <CVn CH-CH. N / \ Y Y *6 17 steht. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für <CH2)0^ n' CH2-CH2
    CH2-CH2) N n / \ Y6 Y7 steht. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für (CH2)n. in—(CH2)n I I n YS-CH CH2 i Y« steht. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für (CH2)n, CH-Y4 CH-CH2 n .(CH2) n-ch2 Ye steht. 73 AT 398 567 B
  8. 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für Methoxy oder Trifluormethyl steht, FU in der 4-Stellung des Phenylringes, an den es gebunden ist, lokalisiert ist und FU Alkoxy ist.
  9. 11. Verbindung nach Anspruch 1, worin FU 4-Methoxy ist.
  10. 12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Methoxy oder Trifluormethyl ist.
  11. 13. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(S’),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon.
  12. 14. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon.
  13. 15. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(S*),3a,4a]]-6-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(methoxyphe-ny l)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on.
  14. 16. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(S’),3a,4«]]-3-(Acetyloxy)-6-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methox-yphenyl)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on.
  15. 17. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-1[(2S*),3a,4a]]-1-[{2-Dimethylamino)-1-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrah-ydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid.
  16. 18. Verbindung nach Anspruch 1, (3(R)-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-phenylethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifiuormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer B, Monohydrochlorid.
  17. 19. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1 (2S*),3«,'4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrah-ydro-3-hydroxy -4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin"2-on, Isomer A, Monohydrochlorid.
  18. 20. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-["1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz.
  19. 21. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(2S*,4R’),3a,4«]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphe-nyl)-l-[[4-,(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyI]-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  20. 22. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(2S*,4R“),3e,4«]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[(4-hydroxy-2-pyr-rolidinyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  21. 23. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1 (2S*,4S’),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1 -[(4-hydroxy-2-pyr-rolidinyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochiorid.
  22. 24. Verbindung nach Anspruch 1, (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  23. 25. Verbindung nach Anspruch 1, [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-8-methoxy-2-(4-methoxyphe-nyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Monohydrochlorid.
  24. 26. Verbindung nach Anspruch 1, [2S[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1-oxopro-poxy)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin)-4(5H)-on, Monohydrochlorid.
  25. 27. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(S’),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-me-thoxyphenyl)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid. 74 AT 398 567 B
  26. 28. Verbindung nach Anspruch 1, (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-te-trahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  27. 29. Verbindung nach Anspruch 1, (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  28. 30. Verbindung nach Anspruch 1, (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  29. 31. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1 (S*)3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methox-yphenyl)-1 -(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  30. 32. Verbindung nach Anspruch 1, [2S»[2a,3a,5(R’)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinyimethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, Monohydrochlorid.
  31. 33. Verbindung nach Anspruch 1, (2S-cis)-5-[4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, Monohydrochlorid.
  32. 34. Verbindung nach Anspruch 1, (2S-cis)-3-Acetyloxy-5-[4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, Monohydrochlorid.
  33. 35. Verbindung nach Anspruch 1, (cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-7-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  34. 36. Verbindung nach Anspruch 1, (cis)-1-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-7-methylsuifinyl-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  35. 37. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1 (S’),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3- hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-azetidinylmethyl)]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Fumarat(1:1)$alz.
  36. 38. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3- hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-azetidinylmethyl)]-6-(trifluormethyi)-2H-1 -benzazepin-2-on, Fumarat(1:1 )salz.
  37. 39. Verbindung nach Anspruch 1, (3(R)-cis)-1-[(1-Methyl-4,5-dihydro-imidazol-2yl)methyl]-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on.
  38. 40. Verbindung nach Anspruch 1, (3R-cis)-1 -[(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hy-droxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid.
  39. 41. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(R’),3a,4a]]-3-Acetyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Monohydrochlorid. Alkyl, Aryl oder Arylalkyl, mit der Maßgabe, daß, wenn beide zugegen sind, nicht beide Wasserstoff bedeuten und weiters daß, wenn beide an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, keines von ihnen für Wasserstoff steht; Ys und Y7 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl oder Υε und Y7 bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl,- Ys und Y9 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl oder Ys und Ys bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an weiches sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl; Y10 und Y11 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl-carbonyl oder
    Y12 steht für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino; Y13 steht für Alkyl, Alkoxy oder Aryloxy; und 75 AT 398 567 B Yu steht für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkyloxy. 42. Verbindung der Formel
    und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, worin Ri ist 20 25 '1 '2 oder -O-Y3 ; R2 ist 30 35 r2 is (fa-Y4 I-Y- 6 Λ7 6 7 40 45
    2“ 9¾“2-<®2>ι> Λ4h-(ςΗ2)η V\/H2 oder 50
    76 55 AT 398 567 B Rs und R* sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Diarylalkoxy, Arylalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkanoyloxy, 0 -Ο-ϋ-ΝΥβΥβ» fluorsubstituiertes Alkoxy, fluorsubstituiertes Alkyl, (Cycloalkyl)Alkoxy, NO2, NY10Y11, -S(0)mAlkyl, -S-(O)mAryl, 0 0 *i I -C-Y12 oder -O-C-Yis; n ist 0, 1,2 oder 3; m ist 0,1 oder 2 ; Y1 und Y2 stehen jeweils für Wasserstoff oder Alkyl, Y1 ist Wasserstoff und Y2 Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl oder Yi und Y2 bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cycloalkyl; Y3 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Alkenyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder 0 It -C-NYeYs*; Yi und Y5 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl, mit der Maßgabe, daß, wenn beide zu gegen sind, nicht beide Wasserstoff bedeuten und weiters daß, wenn beide an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, keines von ihnen für Wasserstoff steht; Y6 und Y7 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl oder Ye und Y7 bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyi; Y8 und Y9 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl oder Ye und Yg bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyi; Y10 und Y11 stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder 0 -C-NYeYe; Y12 steht für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino; und Y13 steht für Alkyl, Alkoxy oder Aryloxy. 77
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