NO179449B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin- og benzotiazepin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin- og benzotiazepin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO179449B
NO179449B NO905485A NO905485A NO179449B NO 179449 B NO179449 B NO 179449B NO 905485 A NO905485 A NO 905485A NO 905485 A NO905485 A NO 905485A NO 179449 B NO179449 B NO 179449B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
methoxyphenyl
formula
hydroxy
title compound
Prior art date
Application number
NO905485A
Other languages
English (en)
Other versions
NO905485L (no
NO905485D0 (no
NO179449C (no
Inventor
David M Floyd
John T Hunt
Spencer D Kimball
John Krapcho
Jagabandhu Das
George C Rovnyak
Joel C Barrish
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO905485D0 publication Critical patent/NO905485D0/no
Publication of NO905485L publication Critical patent/NO905485L/no
Publication of NO179449B publication Critical patent/NO179449B/no
Publication of NO179449C publication Critical patent/NO179449C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

US-patent 4.748.239 som svarer til norsk ansøkning 88.1762, angår benzazepin-derivater med vasodilaterende virkning. De der beskrevne forobindelser har i 1-stilling i benzazepin-kjernen en aminosubstituent med formelen -(CH2) n-NR2R3 hvor n er 2 eller 3,
og R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, alkyl, arylalkyl eller cykloalkyl, eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl.
Norsk patent 168.820 (US-patent 4.752.645) beskriver benzazepiner som ligner på de som er beskrevet i ovennevnte norske søknad (US-patent), men hvor substituenten i 3-stilling i benzazepin-kjernen er -CH(R)(R1) , hvor R og R1 hver er hydrogen eller alkyl; eller R er hydrogen og R1 er alkenyl eller alkynyl.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
og farmasøytisk akseptable salter derav, som har verdifull vasodilaterende virkning. I formel I og gjennom hele beskrivelsen er symbolene som definert nedenfor.
X er -CH2- eller -S-;
R1 er -0-Y3;
R2 er
R3 er hydrogen, halogen, alkoksy, hydroksy eller trifluormetyl;
n og n<1> er uavhengig 0, 1 eller 2;
Y3 er hydrogen eller alkanoyl; og
Y4 er hydrogen eller alkyl;
hvor betegnelsene "alkyl" og "alkoksy" betyr både lineære og forgrenede grupper med 1-10 karbonatomer, betegnelsen "alkanoyl" betyr en gruppe med formelen alkyl-CO-, hvor "alkyl" er som ovenfor.
Betegnelsen "halogen" refererer til fluor, klor, brom og jod.
Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Disse syreaddisjonssaltene er ofte egnet til å isolere produktene fra reaksjonsblandinger ved å danne saltet i et medium som de er uoppløselige i. Den frie base kan deretter oppnås ved nøytralisasjon, f.eks. med en base så som natriumhydroksyd. Andre salter kan deretter dannes av den frie base og den passende uorganiske eller organiske syre. Eksempler er hydro-halogenidene, spesielt hydrokloridet og hydrobromidet, sulfatet, nitratet, fosfatet, boratet, acetatet, tartratet, maleatet, citratet, succinatet, benzoatet, ascorbatet,salicylatet, metan-sulfonatet, benzensulfonatet, toluensulfonatet og lignende.
Karbonatomene i 3- og 4-stilling i benzazepinkjernen og karbonatomene i 2- og 3-stilling i benzotiazepinkjernen i forbindelsene med formel I er asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene med formel I forekommer derfor i enantiomere og diastereomere former og i racemiske blandinger derav. Fremstilling av alle disse faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse. Det antas at forbindelsene med formel I som har cis-konfigurasjon er de mest potente, og de er derfor foretrukket.
Utførlig beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav er kardiovaskulære midler. De virker som vasodilatorer som blokkerer kalsiumopptaket, og er spesielt egnet som anti-hyper-tensive midler. Ved administrasjon av et preparat som inneholder én (eller en kombinasjon) av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, reduseres blodtrykket hos et hypertensivt pattedyr (f.eks. mennesket). En enkeltdose, eller to til fire avdelte daglige doser basert på ca. 0,1 til 100 mg per kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 50 mg per kg per dag er passende til å redusere blodtrykket. Stoffet gis fortrinnsvis peroralt, men parenteral administrasjon, så som subkutan, intramuskulær eller intravenøs tilførsel kan også benyttes.
Som følge av den blokkerende virkning forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, har på kalsiumopptaket, er disse forbindelsene, i tillegg til å være antihypertensive midler, også egnet som antiarytmiske midler, midler mot angina, antifibrillatoriske midler, antastmatika, midler mot ischemi, som midler til å øke forholdet mellom HDL-kolesterol og totalt serum-kolesterol i blodet og til å begrense myokardieinfarkt.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er dessuten terapeutisk egnet ved kongestiv hjertesvikt, perifere vaskulære sykdommer, (f.eks. Raynaud's sykdom), som anti-trombotiske midler, som antiaterosklerotiske midler, for behandling av kardial hypertrofi (f.eks. hypertrofisk kardiomyopati), for behandling av pulmonær hypertensjon, som tilsetningsmiddel til kardioplegiske oppløsninger for kardiopulmonær bypass og som hjelpemiddel ved trombolytisk terapi.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen forventes også å være nyttige ved vaskulære forstyrrelser i sentralnerve-systemet, for eksempel som anti-slag- og anti-migrenemidler, ved terapi for cerebral ischemi og terapi for subarachnoidal hemoragi, samt til behandling av sentralnervøse adferdsforstyrrelser, for eksempel ved behandling av psykiatriske tilstander innbefattet depresjon, mani, angst og schizofreni, eller for epilepsi eller bevissthetsforbedring.
Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan dessuten forventes anvendt som antidiarroika og som terapeutisk middel ved dysmenoré, øresus eller andre hørsels- eller vestibulære forstyrrelser, for å lette forskjellige former av ødem, for rever-sering av adriamycin-resistens, regulering av cellevekst, for behandling av glaukom, nyresvikt, leverforgiftning (f.eks. lever-chirrose), forskjellige endokrine hypersekretoriske tilstander (f.eks. diabetes, phæokromocytom), medikamentindusert tardiv dyskinesi, allergier, muskeldystrofi og cancer.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også tilberedes i kombinasjon med et beta-adrenergt middel eller anti-arytmika, et diuretikum så som klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklortiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, samt som etakryn-syre, tricrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser, angiotensin-konverterende enzym-hemmere så som kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril, og salter av slike forbindelser, tromboly-tiske midler så som vevs-plasminogen-aktivator (tPA), rekombinant tPA, streptokinase, urokinase, prourokinase og anisoylert plasminogen streptokinase-aktivator-kompleks (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories). Dersom de formuleres som en fastlagt dose, benyttes forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i slike kombinasjonsprodukter innenfor det ovenfor beskrevne dose-området og det andre farmasøytisk aktive middel innenfor dets tradisjonelle doseringsområde. Forbindelsene med formel I kan ved bruk for å senke blodtrykket, formuleres som tabletter, kapsler eller miksturer for peroral administrasjon, eller som sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrasjon. Forbindelsene med formel I kan også administreres som transdermale plastere eller nasale inhaleringsoppløsninger. Ca. 10-500 mg av en forbindelse med formel I inngår sammen med fysiologisk akseptable bæremidler, hjelpestoffer, bindemidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, aromastoffer, etc. i en enhetsdoseform i henhold til akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av virkestoff i disse sammensetninger eller preparater velges slik at det oppnås en passende dosering innenfor det angitte område.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel II
Fremstillingen av de racemiske og ikke-racemiske former av forbindelsene med formel II når X er CH2, er beskrevet i US-patent 4.748.239 av 31. mai, 1988 for de forbindelser hvori R1 er -0Y3 og Y3 er hydrogen. Forbindelser med formel II hvor X er S og R1 er
0Y3 fremstilles som beskrevet i US-patent 3.562.257 av 9.februar, 1971.
Forbindelser med formel II hvor R1 er -0-Y3 og Y3 er forskjellig fra hydrogen, kan oppnås ved alkylering eller acylering (ved bruk av konvensjonell teknikk) av den tilsvarende forbindelse med formel II hvor R, er -0H.
Forbindelsene med formel II hvor R1 er OH, kan fremstilles i ikke-racemisk form ved å omsette den racemiske forbindelse med formel II hvor R1 er OH, med en ikke-racemisk syre eller aminosyre
hvor Z og Z1 er forskjellige, ved bruk av konvensjonell acyleringsteknikk, så som karbodiimid med en katalysator som dimetylaminopyridin, for å gi en blanding av diastereomere forbindelser II, hvori R1 er
Denne blanding av diastereomere forbindelser kan separeres på kjent måte ved bruk av kromatografisk teknikk eller krystallisasjon. De ikke-racemiske forbindelsene med formel II hvor R1 er OH, oppnås fra de rensede diastereomerer ved hydrolyse med en base, så som natriumhydroksyd eller natriummetoksyd.
Ifølge oppfinnelsen behandles en forbindelse med formel II med en base (f.eks. natriumhydrid eller cesiumkarbonat) i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd)
i
og deretter foretas omsetning med en forbindelse med formel III
(hvor L er en utgående gruppe, så som halogen eller tosyloksy) for å gi den tilsvarende forbindelse med formel I.
Produktene med formel I hvor R., er -OH kan acyleres (ved bruk av konvensjonelle teknikker) for å gi produkter med formel I hvor R1 er -0-Y3 og Y3 er forskjellig fra hydrogen.
Særlig foretrukket er forbindelser hvor R3 er 6-trifluormetyl eller 7-metoksy på benzazepinkjernen, eller 8-metoksy på benzo-tiazepinkj ernen.
Forsøksrapport
Fire forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og fire forbindelser som er tidligere beskrevet, ble undersøkt med hensyn til sin kar-avslappende virkning (IC50) og deres prosentvise reduksjon av blodtrykket over tid. A, B, C og D er eksemplene 12, 9, 1 og 5 ifølge foreliggende ansøkning. Forbindelsene E og F er diltiazem og en diltiazem-analog fra US-patent 3.562.275. G og H er benzazepiner fra søkerens tidligere US-patent 4.748.239. De angitte IC50-verdier er slik at de lavere verdier angir en høyere antihypertensiv virkning.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen
Forbindelser fra teknikkens stand
Eksempel 1
[ 3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on. monohvdroklorid
A) S- N-( benzyloksykarbonyl)- 2- pyrrolidinmetanol
Pulverisert vannfritt kaliumkarbonat (41 g, 297 mmol) ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av S-2-pyrrolidinmetanol (6 g, 59,32 mmol) i aceton (120 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt benzylklorformiat (16,94 ml, 118,6 mmol). Etter 4 0 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Den rå oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 25% etylacetat i heksan for å oppnå tittelforbindelsen (12,22 g) som en blekgul olje.
B) S-l-( benzyloksykarbonyl)- 2-( brommetvl)- pyrrolidin
Trifenylfosfin (4,46 g, 17 mmol) og karbontetrabromid
(5,64 g, 17 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av S-N-(benzyl-oksykarbonyl) -2 -pyrrolidinmetanol (2 g, 8,5 mmol) i eter (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer og deretter avkjølt, hvorpå det utfelte faststoff ble frafiltrert. Det gjenværende faststoff ble vasket med heksan. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromato-grafi på en silikagelkolonne. Eluering med 10-20% etylacetat i heksan førte til tittelforbindelsen (2,11 g) som en farveløs olje.
C) [3R-[1-(S<*>),3a,4a)]-l-[(benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-( trifluormetvl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
(3R-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,8 g, 2,3 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (0,066 g, 2,7 mmol) i dimetylformamid (23 ml). Etter 1 time ved romtemperatur, ble S-l-(benzyloksykarbonyl)-2-(brommetyl)pyrrolidin (0,97 g, 3,4 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C i 2,5 timer og deretter tilsatt mer natriumhydrid (0,028 g, 1,14 mmol) og S-l-(benzyloksykarbonyl)-2-(brommetyl)pyrrol (0,33 g, 1,14 mmol). Etter ytterligere 1 time ved 65°C ble blandingen avkjølt og deretter fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetat-esktraktene ble kombinert, vasket med 10% vandig litiumklorid, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 20-40% etylacetat i heksan for å oppnå tittelforbindelsen (0,8 g).
D) [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-3-acetoksy-l-[(l-benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-( trifluormetvl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
N,N-dimetylaminopyridin (0,45 g/ 3, 7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-1-[(benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,14 g, 1,85 mmol) og eddiksyre-anhydrid (0,87 ml, 9,24 mmol) i diklormetan (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager, absorbert på silikagel (60 mesh) og hurtigkromatografert på en silikagelkolonne. Eluering med 10-40% etylacetat i heksan førte til tittel-forbindelsen (0,68 g) som en viskøs olje.
E) [3R-[1(S*),3a,4a])-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinyl-metyl)-6-(trifluormetyl)-2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
Ammoniumformiat (0,23 g, 3,64 mmol) ble tilsatt i én porsjon til en suspensjon av 10% palladium på kull (0,05 g) og [3R-[1(S*),~ 3a,4a]]-3-acetoksy-l-[(l-benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,48 g, 0,73 mmol) i metanol (10 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvoretter den ble avkjølt og filtrert gjennom Celite. Det gjenværende faststoff ble vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert for å oppnå et hvitt skum, som ble oppløst i eter og behandlet med overskudd av eterisk hydrogenkloridoppløsning. Oppløsningen ble konsentrert og krystallisert fra toluen/heksan for å oppnå tittelforbindelsen (0,325 g) som et hvitaktig faststoff, smeltepunkt 217-219°C
[a]D = +78,7° (c=l,0, metanol).
Analyse beregnet for C25H27F3N204HC1. 0, 29H20:
C, 58,06; H, 5,37; N, 5,42; Cl, 6,86; F, 11,02 Funnet: C, 58,37; H, 5,57; N, 5,54; Cl, 7,05; F, 10,58.
Eksempel 2
[3R-[1(R<*>),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-(trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
A) R- N-( benzyloksykarbonyl)- 2- pyrrolidin- metanol
Benzylklorformiat (6 ml, 39,5 mmol) ble ved 0°C dråpevis tilsatt til en suspensjon av pulverisert vannfritt kaliumkarbonat (13,7 g, 99 mmol) og (R)-2-pyrrolidinmetanol (2 g, 19,8 mmol) i aceton (100 ml). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert. Den rå oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 20-60% etylacetat i heksan for å oppnå tittelforbindelsen (4,57 g).
B) R- l-( benzyloksykarbonyl)- 2-( brommetyl) pyrrolidin
En oppløsning av R-N-(benzyloksykarbonyl)-2-pyrrolidinmetanol (4,55 g, 19,3 mmol), trifenylfosfin (10,2 g, 38,7 mmol) og karbon-tetrabromid (12,8 g, 38,7 mmol) i eter (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med heksan og filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet kromatografert på en silikagelkolonne. Eluering med 5-10% etylacetat i heksan førte til tittelforbindelsen (3,59 g) som et farveløst faststoff.
C) [3R-[1(R<*>),3a,4a]]-l-[(l-benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-( trif luormetyl) - 2H- l- benzazepin- 2- on
(3R-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,46 g, 7 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (0,25 g, 10,5 mmol) i dimetylformamid (70 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og tilsatt R-l-(benzyloksykarbonyl)-2-(brommetyl)pyrrolidin (3 g, 10,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 4 timer og tilsatt mer metanol (0,08 g, 3,5 mmol). Etter ytterligere 2 timer ved 80°C, ble blandingen avkjølt og reaksjonen avbrutt med vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble vasket med 10% vandig litiumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå residuet ble kromatografert på en silikagekolonne og eluert med 1% metanol i diklormetan for å oppnå tittelforbindelsen (4,32 g), forurenset med uomsatt (3R-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl) -2H-l-benzazepin-2-on.
D) [3R-[1(R<*>),3a,4a]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-(trifluormetyl)-2H- l- benzazepin- 2- on. monohydroklorid
Ammoniumformiat (1,8 g, 28,3 mmol) ble i én porsjon tilsatt til en suspensjon av 10% palladium på kull (1 g) og [3R-[1(R<*>),~ 3a,4a]]-1-[(l-benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-hydroksy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,5 g, 5,66 mmol) i metanol (60 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time, avkjølt og filtrert gjennom Celite. Det gjenværende faststoff ble vasket med kloroform. De kombinerte filtratene ble konsentrert og residuet kromatografert på en silikagelkolonne. Eluering med 3-10% metanol i diklormetan førte til den frie base av tittelforbindelsen. Den frie basen ble oppløst i eter og behandlet med overskudd av eterisk hydrogenkloridoppløsning. Konsentrering under redusert trykk, avslutningsvis i vakuum, førte til tittelforbindelsen (0,21 g) som et hvitt faststoff, smeltepunkt 147-151°C.
[a]D = +108,5° (c=l,0, metanol).
Analyse beregnet for C23H25F3N203. HC1.1, 0H2O:
C, 56,50; H, 5,77; N, 5,73; Cl, 7,25; F, 11,66 Funnet: C, 56,76; H, 5,74; N, 5,50; Cl, 7,12; F, 11,36.
Eksempel 3
[3R-[l(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-(trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
A) 3R-[1(S<*>),3a,4a]]-1-[(l-benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metyl)-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
(3R-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,41 g, 4 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (0,19 g, 4,8 mmol) i dimetylformamid (40 ml). Etter 1 time ble (S)-1-(benzyloksykarbonyl)-2-(brommetyl)-pyrrolidin (1,7 g, 6 mmol) tilsatt og blandingen oppvarmet til 80°C i 1,5 time. Ytterligere natriumhydrid (0,05 g, 2 mmol) og (3R-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,57 g, 2 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer til, avkjølt og reaksjonen avbrutt ved tilsetning av vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 10% vandig litiumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og
konsentrert. Det rå residuet ble krornatografert på en silikagelkolonne og eluert med 30-50% etylacetat i heksan for å gi tittel-forbindelsen (1,12 g) som et hvitt skum.
B) 3R-[1(S*),3a,4a)]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-(trifluormetyl)-2H- l- benzazepin- 2- on. monohydroklorid
Ammoniumformiat (0,57 g, 9,1 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 10% palladium på kull (0,34 g) og [3R-[1(S<*>),-3a,4a]]-1-[(l-benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-hydroksy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,12 g, 1,82 mmol) i metanol (40 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt og filtrert gjennom vannfritt magnesiumsulfat. Gjenværende faststoff ble vasket med etylacetat. De samlede filtrater ble konsentrert og ble deretter kromatografert på en silikagelkolonne. Eluering med 2-5% metanol i etylacetat og deretter med 10% metanol i diklormetan, førte til den frie base av tittelforbindelsen (0,72 g) . Den frie basen ble oppløst i etylacetat og behandlet med overskudd av eterisk hydrogenkloridoppløsning, konsentrert og tørket i vakuum ved 70°C for å gi tittelforbindelsen (0,64 g), smeltepunkt 159-163°C.
[a]D = +71,3° (c=l,0, metanol)
Analyse beregnet for C23H25F3N203 • HC1. 0, 5H20:
C, 57,56; H, 5,67; N, 5,84; Cl, 7,39; F, 11,88 Funnet: C, 57,34; H, 5,84; N, 5,62; Cl, 7,31; F, 12,17.
Eksempel 4
A) (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksy-fenyl)-1-(2-pyridinylmetyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin- 2- on, monohydroklorid
En omrørt oppløsning av 5,0 g (0,0142 mol) (3R-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on i 150 ml butanon ble behandlet med 2,8 g (0,0171 mol) 2-klormetyl-pyridin-hydroklorid og 5,0 g (0,0362 mol) pulverisert kaliumkarbonat og oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten. TLC (95:5 CH2Cl2-MeOH) viste at reaksjonen var fullstendig. Etter kombinering med 0,5 g fra en tidligere produksjon, ble faststoffet frafiltrert, vasket med butanon og størstedelen av oppløsnings-midlet fjernet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble ristet med 150 ml etylacetat og 50 ml vann, lagene fraskilt, den organiske fase vasket med vann (50 ml), saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet, avslutningsvis ved 0,2 mm, for å gi 7,3 g lysegult skumaktig residuum. Etter henstand over helgen ble det ovenstående tatt opp i eter, filtrert for å fjerne uoppløselig orange materiale, inndampet og vakuum-tørket for å gi 6,9 g lysegult sprøtt skum. TLC: Rf 0,65 (95:5 CH2C12-MeOH).
Den ovenfor oppnådde base ble i 50 ml metanol behandlet med 3,5 ml 5N etanolisk saltsyre og oppløsningsmidlet fordampet, avslutningsvis ved 0,2 mm. Det delvis faste residuum ble utgnidd under eter og fordampningen gjentatt for, etter vakuum-tørking, å gi 8,3 g blekgult faststoff. Etter krystallisasjon fra 90 ml varm i-PrOH veide det farveløse produktet 6,95 g (93%); smp. 184-186°C (skumming), s. 170°C
[a]„ = +97,0° (c=l,0, MeOH).
Analyse beregnet for C24H21N2F303.HC1.0, 75H20:
C, 58,54; H, 4,81; N, 5,69; Cl, 7,20
Funnet: C, 58,46; H, 5,15; N, 5,34; Cl, 7,24
B) (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksy-fenyl)-1-(2-piperidinylmetyl)-6-(trifluormetyl)-2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid. isomer A
En oppløsning av 3,00 g (6,09 mmol) av tittelforbindelsen i Eksempel 4A i 200 ml etanol ble behandlet med 0,30 g Pt02 og anbragt i et Parr-apparat under 3,5 kg/cm2 hydrogen i 2 timer. TLC viste på dette tidspunkt at reduksjonen av pyridylgruppen var fullstendig. Katalysatoren ble frafiltrert under nitrogen og oppløsningsmidlet fordampet for å gi et fast residuum. Sistnevnte ble oppløst i 30 ml CH3CN og fortynnet med 330 ml eter for å gi et faststoff. Denne blandingen ble avkjølt over natten og filtrert for å gi 1,29 g (43%) isomer A, smp. 177-180°C (s. 160°C) , isomer A ble oppløst i 20 ml varm isopropylalkohol, filtrert gjennom filtercel (for å fjerne spor av katalysator), avkjølt over natten og filtrert for å gi 0,72 g tilnærmet farveløst faststoff,
[a]D = +112° (c=l,0, MeOH). Etter omkrystallisasjon fra 18 ml varm isopropylalkohol veide produktet 0,63 g (21%); smp. 177-180°C (s. 160°C);
[a]D = +113° (c=l,0, MeOH); Rf 0,59 (80:20 CH2Cl2-MeOH).
Analyse beregnet for C24H27F3N203.HC1. 0, 25H20:
C, 58,89; H, 5,87; N, 5,72; Cl, 7,24
Funnet: C, 58,82; H, 5,90; N, 5,68; Cl, 7,23.
C) (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksy-fenyl)-1-(2-piperidinylmetyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin- 2- on. monohydroklorid, isomer B
Fordampning av filtratet oppnådd under den første krystallisasjon av isomer A førte til 1,46 g rå isomer B. Omdannelse til den frie base med påfølgende kolonnekromatografi på 35 g silikagel ved bruk av 15:1 metylenklorid og metanol ga 0,48 g ren isomer. Dette materialet ble oppløst i 5 ml kloroform og behandlet med 0,22 ml 5,IN alkoholisk HC1 i 3 ml kloroform. Fjerning av opp-løsningsmidlet i vakuum førte til et faststoff som ble utgnidd med eter for å gi 0,54 g produkt,
[a]D = +66,0° (c=l,0, MeOH), smp. 130-140°C
Analyse beregnet for C24H27F3N203.HC1.1,25H20:
C, 56,80; H, 6,05; N, 5,52; Cl, 6,98
Funnet: C, 56,77; H, 5,77; N, 5,39; Cl, 6,93.
Eksempel 5
[3R-[l(S<*>),3a,4a]]-6-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)- 1-( 2- pyrrolidinylmetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
A) S- N- t- butoksykarbonyl- 2- pyrrolidinmetanol
S-2-pyrrolidinmetanol (15 g, 148,3 mmol) og di-t-butyl-dikarbonat (40 g, 178 mmol) i metylenklorid (500 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og råproduktet overført til neste trinn (B) uten videre rensing.
B) S- N- t- butoksykarbonyl- 2-( brommetyl)- pyrrolidin
Tittel-A-forbindelsen (29,8 g, 148,3 mmol), trifenylfosfin (77,8 g, 297 mmol) og karbon-tetrabromid (99 g, 297 mmol) i eter (1000 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det faste bunnfall ble fjernet ved filtrering og faststoffet vasket grundig med heksan. Konsentrering av filtratet førte til en gul væske som, etter kromatografi på en silikagelkolonne og eluering med 0-5% etylacetat i heksan, ga tittel-B-forbindelsen (17,49 g, 45%) som en farveløs væske.
C) [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-l-[(t-butoksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
(cis)-6-klor-4-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l-benzazepin-2-on (3,0 g, 9,44 mmol) ble tilsatt til en
suspensjon av natriumhydrid (0,27 g, 11,33 mmol) i dimetylformamid (95 ml, oppbevart over 4Å molekylsikt) og omrørt i 1 time. Tittel-B-f orbindelsen (3,0 g, 11,3 3 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 8 0°C i 3 timer. Ytterligere natriumhydrid (0,11 g, 4,58 mmol) og tittel-B-forbindelsen (1,25 g, 4,72 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer til ved 80°C, avkjølt og reaksjonen avbrutt ved tilsetning av vann, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat (x3). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 10% vandig litiumklorid (x3), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den rå gule væsken ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 5-2 0% etylacetat i heksan for å isolere tittel-C-forbindelsen (0,65 g, 13,7%
[a]D = +135,2° (c=l,0, metanol)).
D) [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-6-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)- 1-( 2- pyrrolidinvlmetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
En oppløsning av tittel-C-forbindelsen (0,67 g, 1,34 mmol) og trifluoreddiksyre (1 ml, 13,1 mmol) i metylenklorid (10. ml) ble
omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Mettet vandig kaliumbikarbonat ble tilsatt for å gjøre reaksjonsblandingen basisk, hvorpå blandingen ble ytterligere fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x3). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesium-
sulfat, filtrert og konsentrert for å gi råproduktet som ble kromatografert på preparative silikagelplater for å gi tittel-forbindelsen (0,28 g, 52%) som et blekgult skum, smp. 80-84°C,
[a]D = +148,0° (c=l, MeOH).
Analyse beregnet for C22H25C1N203. 0 , 42H20:
C, 64,70; H, 6,38; N, 6,86; Cl, 8,68
Funnet: C, 64,96; H, 6,34; N, 6,60; Cl, 8,78.
Eksempel 6
[3R-[1(S<*>),3a,4a]]-3-(acetyloksy)-6-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-( 4- metoksvfenyl)- 1-( 2- pyrrolidinylmetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
A) [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-l-[(t-butoksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-acyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
N,N-dimetylaminopyridin (0,35 g, 2,88 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av tittel-C-forbindelsen fra Eksempel 5 (0,72 g, 1,44 mmol) og eddiksyre-anhydrid (0,68 ml, 7,2 mmol) i metylenklorid (20 ml). Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, absorbert på silikagel (60-200 mesh), kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 10-20% etylacetat i heksan for å gi tittel-A-forbindelsen (0,66 g, 85%) som et hvitt skum.
B) [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(acetyloksy)-6-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-( 4- metoksyfenyl)- 1-( 2- pyrrolidinyl- metvl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
En oppløsning av tittel-A-forbindelsen (0,65 g, 1,20 mmol) og trifluoreddiksyre (1,37 ml, 18,0 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Mettet vandig kaliumhydrogen-karbonat og deretter vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen før den ble ekstrahert med etylacetat (x3), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen
(0,53 g, 100%) som et hvitt skum, smp. 74-78°C,
[a]D = +130,0° (c=l, MeOH).
Analyse beregnet for C24H27C1N204.0,2 9H20:
C, 64,33; H, 6,20; N, 6,25; Cl, 7,91
Funnet: C, 64,61; H, 6,09; N, 5,97; Cl, 7,51.
Eksempel 7
(Dette Eksempel 7 er for tittelforbindelsen i Eksempel 3,
men gir en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av tittel-A-forbindelsen i Eksempel 3).
[3R-[l(S<*>),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
A. S-l-(benzyloksykarbonyl)-2-[(4-metylfenyl-sulfonyloksy) metyl]- pyrrolidin
Til S-l-(benzyloksykarbonyl)-2-pyrrolidinmetanol (105,7 g,
449 mmol) i pyridin (400 ml) ble det ved 0°C langsomt tilsatt p-toluensulfonylklorid (102,8 g, 539 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i totalt 20 timer. Halv-parten av pyridinet ble fjernet under redusert trykk før resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter (x3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med en fortynnet vandig HC1 - vandig CuS04 (x3), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til en rå viskøs væske som ble ekstrahert med varm heksan (x3). Den mørkorange viskøse væsken (147,7 g, 84%) størknet langsomt ved 5°C for å gi tittel-A-forbindelsen som et blekt fiolett faststoff.
B. [3R-[l(S*),3a,4a]]-1-[(l-benzyloksykarbonyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
(3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (25 g, 71,2 mmol), cesiumkarbonat (34,8 g, 106,7 mmol) og tittel-A-forbindelsen (34,6 g, 89,0 mmol) i DMF (2 00 ml) ble oppvarmet til 50°C. Etter 8 timer ble mer tittel-A-forbindelse (2,8 g, 7,2 mmol) tilsatt og om-røringen fortsatt i 12 timer til. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc (x3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 10% vandig LiCl (x3), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Det blekgule faststoffet ble utgnidd med eter (100 ml) i 30 minutter før tilsetning av heksan (100 ml) under omrøring i ytterligere 30 minutter.Filtrering førte til tittel-B-forbindelsen som et blekgult pulver (34,5 g).
C. [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benza2epin- 2- on. monohydroklorid
Tittel-B-forbindelsen (35 g, 61,6 mmol), palladiumhydroksyd på kull (7 g) og acetylklorid (35 ml) i absolutt etanol (700 ml) ble anbragt i et Parr-risteapparat og ristet i 1 time og 40 minutter ved et trykk på 3,5 kg/cm<2> H2. Ettér evakuering av all H2 ble vannfritt MgS04 tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble filtrert under sug for å fjerne katalysatoren. Faststoffet ble vasket grundig med absolutt etanol. Filtratet ble konsentrert og residuet fortynnet med mettet vandig KHC03 og ekstrahert med EtOAc (x3). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert for å gi et blekgult skum som ble oppløst i MeOH
(350 ml) og filtrert. Fumarsyre (7,15 g, 61,6 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på et dampbad for å danne en homogen opp-løsning. Oppløsningen fikk avkjøles og krystallisere over natten.
Det hvite krystallinske faststoff ble frafiltrert og vasket grundig med EtOAc for å gi fumaratsaltet av tittelforbindelsen (29,76 g, 88%). Fumaratsaltet ble omdannet til den frie base ved vasking med mettet vandig KHC03 og ekstraksjon med eter/EtOAc (x3). Til den frie basen oppløst i eter ble det tilsatt overskudd av eterisk HC1. Det hvite bunnfall ble oppsamlet og tørket for å gi tittelforbindelsen (21,6 g, 100% fra fumaratet), smp. 165-167°C, [a]D = +75,3° (c=l, MeOH).
Analyse beregnet for C23<H>25F3N2O3.HC1.0,73H2O:
C, 57,07; H, 5,72; N, 5,79; Cl, 7,32; F, 11,78 Funnet: C, 57,31; H, 5,56; N; 5,55; Cl, 7,42; F, 12,03.
Eksempel 8
[2S-[2a,3a,5(R<*>)]]-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1,5-benzotiazepin- 4( 5H)- on. monohydroklorid
A. S-l-(t-butoksykarbonyl)-2-[(4-metylfenyl-sulfonvloksy)- metyl]- pyrrolidin
Til S-l-(t-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinmetanol (20,6 g, 102,4 mmol) i pyridin (100 ml) ble det under omrøring ved romtemperatur under argon tilsatt p-toluensulfonylklorid (23,4 g, 122,8 mmol). Etter 5 timer ble mer p-toluensulfonylklorid (9,8 g, 51.2 mmol) tilsatt. Etter omrøring i totalt 23 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vasket med mettet vandig CuS04-oppløsning (x3) . Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Den gule væsken ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 10-30% EtOAc-heksan for å gi tittel-A-forbindelsen (32,1 g) som en viskøs farveløs væske.
B. [2S-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(1-(t-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1. 5- benzotiazepin- 4-( 5H)- on
(2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (3,56 g, 11,81 mmol), cesiumkarbonat (5,77 g, 17,72 mmol) og tittel-A-forbindelsen (6,30 g, 17,72
mmol) i DMF (4 0 ml) ble oppvarmet til 50°C. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med eter (x3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 10% vandig LiCl (x3), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Det gule skummet ble kromatografert på en silikagelkolonne. Eluering med 10-25% EtOAc i heksan ga tittel-B-forbindelsen
(4,51 g) som et gult skum.
C. [2S-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,3-dihydro-3-(acetyloksy)-2-(4-metoksyfenyl)-5-(1-(t-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinyl] metyl]- 1. 5- benzotiazepin- 4-( 5H)- on
Tittel-B-forbindelsen (1,0 g, 2,06 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,50 g, 4,13 mmol) og eddiksyre-anhydrid (1,05 ml,
10.3 mmol) i CH2C12 (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur under argon i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble absorbert på silikagel (60-200 mesh) og kromatografert på en silikagelkolonne. Eluering med 5-20% EtOAc i heksan førte til tittel-C-forbindelsen (0,94 g) som et hvitt faststoff.
D. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1,5-benzotiazepin- 4( 5H)- on. monoh<y>droklorid
Tittel-C-forbindelsen (0,84 g, 1,60 mmol) i trifluoreddiksyre (5 ml) og CH2C12 (5 ml) ble omrørt under argon ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert ved redusert trykk og deretter fortynnet med vandig KHC03 og ekstrahert med EtOAc (x3). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Det gule skummet ble oppløst i EtOAc og et overskudd av eterisk HC1 tilsatt. Konsentrering og deretter utgnidning med eter (50 ml) førte til tittelforbindelsen (0,75 g) som et hvitt skum, smp. 132-135°C,
[o]„ = +66,06° (c=l, MeOH)
Analyse beregnet for C23H26N204S .HC1. 0 , 73H20:
C, 58,01; H, 6,03; N, 5,88; Cl, 7,44; S, 6,73 Funnet: C, 58,00; H, 6,06; N, 5,89; Cl, 7,18; S, 6,48.
Eksempel 9
[2S-[2a,3a,5(R<*>)]]-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1, 5- benzotiazepin- 4( 5H)- on, monohydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 8 ovenfor, men ved å benytte cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-8-metoksy-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on i stedet for (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on i del B i nevnte eksempel, smp. 147-154°C, [a]D = +50,0° (c=l, MeOH)
Analyse beregnet for C24H28N205S. HCl. 0, 89H20:
C, 56,63; H, 6,09; N, 5,51; Cl, 6,97; S, 6,30; Funnet: C, 56,72; H, 5,94; N, 5,42; Cl, 7,15; S, 6,30.
Eksempel 10
[2S-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1,5-benzotiazepin- 4( 5H)- on, monohydroklorid
A. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(1-(benzyloksykarbonyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1. 5- benzotiazepin- 4( 5H)- on
(2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (1,25 g, 4,15 mmol), cesiumkarbonat (2,03 g, 6,22 mmol) og S-l-(benzyloksykarbonyl)-2-[(4-metylfenyl-sulfonyloksy)metyl]-pyrrolidin (2,02 g, 5,19 mmol) i DMF (20 ml) ble oppvarmet til 50°C. Etter 23 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med eter (x3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 10% vandig LiCl (x3), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Den viskøse gule oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 15-30% EtOAc-heksan for å gi tittel-A-forbindelsen (1,74 g) som et hvitt faststoff.
B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1,5-benzotiazepin-
4( 5H)- on, monoh<y>droklorid
Tittel-A-forbindelsen (1,2 g, 2,31 mmol), 10% Pd/C (1,2 g, 100% (vekt/vekt)) og ammoniumformiat (1,2 g, 19,0 mmol) i metanol (40 ml) ble oppvarmet til kokepuktet. Etter 5 timer ble mer Pd/C (0,6 g) tilsatt og omrøringen fortsatt i 19 timer til. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt vannfritt MgS04 før frafiltrering av katalysatoren. Faststoffet ble vasket grundig med MeOH. Filtratet ble konsentrert og residuet fortynnet med mettet vandig KHC03 og ekstrahert med EtOAc (x3). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert for å gi et blekgult skum som ble oppløst i CH2C12. Til dette ble det tilsatt overskudd av eterisk HCl. Fjerning av flyktige forbindelser under redusert trykk og deretter utgnidning av det resulterende faststofff med en 2:1 eter-CH2Cl2-blanding ga tittel-forbindelsen (0,35 g) som et amorft hvitt faststoff,
smp. >24 0°C (dekomp.),
[a]D = +91,6° (c=l, MeOH)
Analyse beregnet for C21H24N203S. 1,1HC1. 0,46H20:
C, 58,26; H, 6,06; N, 6,47; Cl, 9,01; S, 7,41 Funnet: C, 58,45; H, 5,76; N, 6,28; Cl, 9,35; S, 7,41.
Eksempel 11
[2S-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-3-(2-metyl-l-oksopropoksy)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1,5-benzotiazepin- 4( 5H)- on, monoh<y>droklorid
A. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(2-metyl-l-okso-propoksy)-2-(4-metoksyfenyl)-5-(1-(t-butoksykarbonyl)-2- pyrrolidinyl] metyl]- 1, 5- benzotiazepin- 4( 5H )- on
En oppløsning av [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,S-dihydro-S-hydroksy^-^-metoks<y>fen<y>l) -5-(1-(t-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinyl]metyl]-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (847 mg, 1,75 mmol), N,N-dimetylaminopyridin (427 mg, 3,5 mmol) og isosmørsyre-anhydrid (600 ml,
3,6 mmol) i CH2C12 (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den gjenværende olje kromatografert på en silikagelkolonne. ELuering med 10-20% EtOAc i heksan førte til tittel-A-forbindelsen
(0,870 g) som et hvitt skum.
B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-3-(2-metyl-l-oksopropoksy)-5-(2-pyrrolidinylmetyl]-1,5-benzotiazepin- 4( 5H)- on. monohydroklorid
Tittel-A-forbindelsen (1,02 g, 1,84 mmol) i CH2C12 (5 ml)
og trifluoreddiksyre (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved redusert trykk og det resulterende residuum oppløst i EtOAc og vasket med mettet vandig KHC03. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (3 ganger) og de kombinerte organiske lagene tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Det gule faststoffet ble kromatografert på en silikagelkolonne (på forhånd behandlet med 1% Et3N) og eluert med 7% MeOH i CH2C12. Det frie aminet ble oppløst i eter og
omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av overskudd av eterisk HC1. Konsentrering førte til et blekgult skum som ble grundig utgnidd med eter og frafiltrert for å gi tittel-forbindelsen (0,70 g) som et gult faststoff, smp. 197-199°C (dekomp.),
[a]D = +34,86° (c=l, MeOH).
Analyse beregnet for C25H30N2O4S. HCl. 0, 3H20:
C, 60,47; H, 6,42; N, 5,64; Cl, 7,14; S, 6,4 6 Funnet: C, 60,32; H, 6,38; N, 5,76; Cl, 6,80; S, 6,55.
Eksempel 12
[3R-[l(S*),3a,4a]]-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-2H- l- benzazepin- 2- on, monoh<y>droklorid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåtene i Eksempel 1 under bruk av cis-3-hydroksy-7-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, smp. >250°C,
[a]D = +92,17° (c=l, MeOH)
Analyse beregnet for C25<H>30<N>2O5.HCl.0,2H2O:
C, 62,74; H, 6,61; N, 5,86; Cl, 7,41
Funnet: C, 62,88; H, 6,70; N, 6,04; Cl, 7,26
Eksempel 13
[2S-(2a,3a)]-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-5-(2-pyridinylmetyl)-1,5-benzotiazepin- 4( 5H)- on, monohydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å oppvarme tittel-forbindelsen fra Eksempel 4A med eddiksyre-anhydrid i 3 timer ved 110-115°C. Etter krystallisasjon fra acetonitril smeltet det farveløse produktet ved 200-202°C (dekomp.);
[a]D = +137° (c=l,0, MeOH)
Analyse beregnet for C24H22N204S. HCl. 1, 5H20:
C, 57,88; H, 5,26; N, 5,63; Cl, 7,12; S, 6,44 Funnet: C, 58,09; H, 5,20; N, 5,62; Cl, 7,48; S, 6,52.
Eksempel 14
[3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
A. [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-[[(N-benzyloksy-karbonyl)pyrrolidin-2- yl] metyl]- 2H- l- benzazepin- 2- on
Fremstillet fra (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on ifølge fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av tittel-forbindelsen i del A i Eksempel 3.
B. [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
Fremstillet fra [3R-[1(S<*>),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-l-[[(N-benzyloksykarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]metyl]-2H-l-benzazepin-2-on etter fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av tittelforbindelsen i Eksempel 3, smp. 179-181°C
[a]D = +109,4° (c=l,0, metanol)
Analyse beregnet for C24H28N204.HC1. 0, 48H20:
C, 62,55; H, 6,84; N, 6,35; Cl, 8,03
Funnet: C, 62,86; H, 6,88; N, 6,04; Cl, 8,23
Eksempel 15
[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1. 5- benzotiazepin- 4( 5H)- on. monoh<y>droklorid
A. [2S-[2a,3a,3(R<*>)]]-2,3-dihydro-3-(2-benzyloksykarbonyl-amino-3-fenyl)propionyl-8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-1. 5- benzotiazepin- 4( 5H)- on
(2-S)-karbobenzyloksyamino-fenylalanin (6,88 g, 22,99 mmol)
ble ved romtemperatur under omrøring tilsatt til cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-1,5-benzotiazepin-4-(5H)-on (6,09 g, 18,4 mmol) i tørr dimetylformamid (55 ml) under argon. Vannoppløselig karbodiimid (7,05 g, 36,7 mmol) ble tilsatt etterfulgt 1 time senere av av dimetylaminopyridin (0,45 g, 3,7 mmol). Omrøringen ble fortsatt i 75 minutter, blandingen fortynnet med eter (28 0 ml), vasket med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonat, mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Blandingen ble renset ved kromatografi, etterfulgt av omvendt-fase HPLC for å gi tittel-A-forbindelsen (1,30 g).
B. (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-( 4- metoksyfenyl)- 1. 5- benzotiazepin- 4( 5H)- on
Tittel-A-forbindelsen (1,30 g, 2,12 mmol) i metanol (21 ml) og vann (0,2 ml) ble under argon behandlet med 25% natriummetoksyd i metanol (1,0 ml, 4,3 mmol). Omrøringen ble fortsatt i 9 0 minutter, hvorpå blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og omrørt i 3 0 minutter til. Det farveløse faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, smp. 180-183°C (dekomp.);
[a]D = +85,4° (c=0,79, dimetylformamid).
C. [2S-[2a, 3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylmetyl)-1,5-benzotiazepin- 4( 5H)- on, monohydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on etter fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 8, del B og D,
smp. 121-124°C (dekomp.).
[a]D = +62,9° (c= 1,08, metanol).
Analyse beregnet for C22H26N2S04. HCl. 2 ,14H20:
C, 53,98; H, 6,44; N, 5,72; Cl, 7,24; S, 6,55 Funnet: C, 53,99; H, 6,02; N, 5,71; Cl, 7,57; S, 6,65
Eksempel 16
[3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4 ,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksy-fenyl)-1-(2-azetidinylmetyl]-6-(trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on, fumarat ( 1:1) salt
A. S- l- r( 1 . 1- dimetvletoksy) karbonyl1- azetidin- 2- karboksvlsvre
Di-t-butyl-dikarbonat (2,18 g, 9,9 mmol) ble i én porsjon tilsatt til en omrørt blanding av (L)-azetidin-2-karboksylsyre (1,0 g; 9,9 mmol), trietylamin (2,12 ml; 15,0 mmol), 10 ml aceton og 10 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige lag ble surgjort til pH 3 med 10% sitronsyreoppløsning. Den resulterende sure blandingen ble ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi tittel-A-forbindelsen (2,0 g) som en farveløs olje.
B. S-l-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-
azetidin- 2- karboksylsyre metvlester
En blanding av (S-l)-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidin-2-karboksylsyre (2,0 g; 9,9 mmol), kaliumkarbonat (6,9 g;
50,0 mmol) og metyljodid (6,25 ml; 100,0 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble omrørt under argon ved romtemperatur i 1 dag. Overskudd av metyljodid ble pumpet inn i en is-avkjølt kjølefelle og den gjenværende blanding helt over i vann og ekstrahert med 300 ml etyleter. Det organiske ekstrakt ble vasket med 2 x 150 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 1,85 g av tittel-B-forbindelsen som en farveløs væske.
[a]D = -114,8° (c=2,5, kloroform)
C. R,S-l-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidin-2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletvlester
Til en oppløsning av S-l-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidin-2-karboksylsyre-metylester (1,83 g; 8,5 mmol) i 38 ml t-butanol ble det ved romtemperatur tilsatt 18,8 ml av en IM oppløsning kalium-t-butoksyd i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer, hvorpå den ble fortynnet med 200 ml etyleter. Den resulterende blanding ble vasket suksessivt med 100 ml porsjoner saltvann, IN saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann. De organiske ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 1,63 g av tittel-C-forbindelsen som en farveløs væske.
D. R. S- l- r( 1. l- dimetyletoksy) karbonyl1- azetidin- 2- metanol
Litiumborhydrid (0,23 g; 10,5 mmol) ble i én porsjon tilsatt til en oppløsning av (R,S)-1-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidin-2-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (1,59 g; 6,19 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ved 0°. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer, hvoretter den ble fordelt mellom saltvann og etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med IN saltsyre og saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 0,92 g av tittel-D-forbindelsen som en farveløs olje.
[<<*>]D <=><0.>
E. R,S-l-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidin- 2- metyl-( 4- metylbenzen) sulfonat
En blanding av R,S-l-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidin-2-metanol (0,9 g; 4,9 mmol) og p-toluensulfonylklorid (1,87 g; 9,8 mmol) i 10 ml pyridin ble omrørt i 60 timer ved romtemperatur, hvorpå ytterligere 0,5 g (2,6 mmol) p-toluensulfonylklorid ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer til. 10 ml mettet natriumhydrogenkarbonat ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter, hvorpå den ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble vasket med 2 x 70 ml IN saltsyre, 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og 50 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå residuet ble renset ved hurtigkromatografi
(5 x 12 cm; 4:1 heksaner-etylacetat) for å gi 1,43 g av tittel-E-forbindelsen som en gul olje.
F. [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-l-[l-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidinyl-2-metyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-
2-on (6) og [3R-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]azetidinyl-2- metyll- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
En blanding av R,S-l-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidin-2-metyl-(4-metylbenzen)sulfonat (0,492 g; 1,46 mmol), (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,46 g; 1,3 mmol) og cesiumkarbonat (0,977 g; 30,0 mmol) i 4 ml dimetylformamid ble omrørt ved 60°C i 18 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml vann. De organiske ekstraktene ble vasket med 2 x 50 ml vann og 50 ml saltvann og deretter tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå lysegule residuet ble renset og isomerene separert ved hurtigkromatografi (5 x 12 cm; 5 L 3:1 heksaner: etylacetat, 1 1 1:1 heksaner:etylacetat) for å gi 0,2 g (30%)
[3R-[1(S<*>),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksy-fenyl)-l-[l-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]azetidinyl-2-metyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on som et hvitt skum sammen med 0,232 g (34%) [3R-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-l-[l-[(1,l-dimetyletoksy)-karbonyl]azetidinyl-2-metyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on også som et hvitt skum, samt 0,15 g blandede fraksjoner.
G. [3R-[(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-azetidinylmetyl]-6-(trifluor-metvl)- 2H- l- benzazepin- 2- on, fumarat ( 1:1) salt
En blanding av [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-[1-[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-azetidinyl-2-metyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on
(0,55 g; 1,06 mmol) og 3,3 ml trifluoreddiksyre i 3,3 ml metyl-klorid ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Toluen ble tilsatt og blandingen konsentrert på nytt til en gul olje som ble fordelt mellom etylacetat og IN natriumhydroksyd. De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 0,424 g av den rå frie base som ble renset ved hurtig-
kromatografi, smp. 155°C (mykner), 162-170°C (dekomp).
[a]D = +62,8° (c=0,50, metanol)
Analyse beregnet for C22H23N2F303. C4H404. 0, 49H20:
C, 57,26; H, 5,17; N, 5,14; F, 10,45
Funnet: C, 57,24; H, 5,05; N, 5,16; F, 10,61.
Eksempel 17
[3R-[l(R*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksy-fenyl)-1-(2-azetidinylmetyl]-6-(trifluormetyl) - 2H- l- benzazepin- 2- on, fumarat ( 1:1) salt
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra [3R-[1(R*),3a,4a]] - 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-[1-[(1,l-dimetyletoksy) karbonyl]azetidinyl-2-metyl]-6-(trifluormetyl]-2H-1-benzazepin-2-on, beskrevet i del F i Eksempel 16, ved bruk av fremgangsmåtene beskrevet i del G i Eksempel 16, smp. 112°C (mykner), 140-146°C (dekomp.)
[a]D = +90,2° (c=0,55, metanol)
Analyse beregnet for C22H23N2F303. C4H404. 0, 99H20:
C, 56,33; H, 5,27; N, 5,05; F, 10,28
Funnet: C, 56,21; H, 5,22; N, 5,17; F, 10,55
Eksempel 18
[3R-[1(R<*>),3a,4a]]-3-acetyloksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmetyl)-6-trifluormetyl-2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra R-l-(t-butoksykarbonyl) -2- [ (4-metylfenylsulfonyloksy)metyl]-pyrrolidin og (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-2H-l-benzazepin-2-on som beskrevet i fremgangsmåtene i Eksempel 8, smp. 153-157°C
[a]D = +104,8° (c=l,0, metanol).
Analyse beregnet for C25H27N204F3.HC1. 0, 32H20:
C, 57,88; H, 5,57; N, 5,40; Cl, 6,83; F, 10,99 Funnet: C, 57,78; H, 5,89; N, 5,50; Cl, 6,88; F, 10,61.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin- og benzotiazepin-derivater med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor X er -CH2- eller -S-; R, er -0-Y,; R2 er R3 er hydrogen, halogen, alkoksy, hydroksy eller trifluormetyl; n og n<1> er uavhengig 0, 1 eller 2; Y3 er hydrogen eller alkanoyl; og Y4 er hydrogen eller alkyl; hvor betegnelsene "alkyl" og "alkoksy" betyr både lineære og forgrenede grupper med 1-10 karbonatomer, betegnelsen "alkanoyl" betyr en gruppe med formelen alkyl-CO-, hvor "alkyl" er som ovenfor, karakterisert ved at en forbindelse med formelen hvor R.,, R3 og X er som ovenfor angitt, behandles med en base i et oppløsningsmiddel, og derefter omsettes den således behandlede forbindelse med en forbindelse med formelen hvor R2 er som ovenfor angitt, og L er en utgående gruppe, og eventuelt omdannes den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en for bindelse med formelen karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO905485A 1988-06-20 1990-12-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin- og benzotiazepin-derivater NO179449C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20852188A 1988-06-20 1988-06-20
US07/353,806 US4902684A (en) 1988-06-20 1989-05-22 Benzazepine and benzothiazepine derivatives
PCT/US1989/002270 WO1989012633A1 (en) 1988-06-20 1989-05-23 Benzazepine and benzothiazepine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905485D0 NO905485D0 (no) 1990-12-19
NO905485L NO905485L (no) 1991-02-19
NO179449B true NO179449B (no) 1996-07-01
NO179449C NO179449C (no) 1996-10-09

Family

ID=26903265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905485A NO179449C (no) 1988-06-20 1990-12-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin- og benzotiazepin-derivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4902684A (no)
JP (1) JP2793674B2 (no)
KR (1) KR970002633B1 (no)
CN (1) CN1027262C (no)
AT (1) AT398567B (no)
AU (1) AU614399B2 (no)
BE (1) BE1003305A4 (no)
CA (1) CA1336975C (no)
CH (1) CH681723A5 (no)
EG (1) EG19071A (no)
ES (1) ES2016467A6 (no)
FI (1) FI94246C (no)
FR (1) FR2632953B1 (no)
GB (1) GB2231329B (no)
GR (1) GR1002099B (no)
HU (1) HU210929B (no)
IE (1) IE64242B1 (no)
IL (1) IL90515A (no)
IT (1) IT1230884B (no)
LU (1) LU87865A1 (no)
NL (1) NL8920642A (no)
NO (1) NO179449C (no)
NZ (1) NZ229612A (no)
PL (1) PL162313B1 (no)
PT (1) PT90914B (no)
RU (1) RU2090562C1 (no)
SE (1) SE9004060L (no)
WO (1) WO1989012633A1 (no)
YU (1) YU121389A (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008284A (en) * 1989-02-15 1991-04-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4963671A (en) * 1989-11-20 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
US5112969A (en) * 1990-04-02 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyano esters and azepinones
IT1240686B (it) * 1990-04-27 1993-12-17 Luso Farmaco Inst Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico
IT1244878B (it) * 1990-12-11 1994-09-12 Lusochimica Spa Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato
ZA924760B (en) * 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
IT1255545B (it) * 1992-10-23 1995-11-09 Procedimento per la preparazione di diltiazem
CA2098446A1 (en) * 1992-09-30 1994-03-31 Eckard Weber 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
ATE216580T1 (de) * 1993-07-16 2002-05-15 Merck & Co Inc Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten
US6174917B1 (en) 1993-09-08 2001-01-16 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
US5854233A (en) * 1993-09-08 1998-12-29 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
CN1144482A (zh) * 1994-03-24 1997-03-05 默里尔药物公司 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物
US5580867A (en) * 1994-09-09 1996-12-03 Universite De Montreal Myocardial protection during ischemia and reperfusion
ES2189003T3 (es) * 1996-12-10 2003-07-01 Abbott Lab Enantiomeros 3-piridilo y su utilizacion como analgesicos.
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
US6472533B1 (en) 1999-04-08 2002-10-29 The Texas A & M University System Ligands for chiral catalysis
GB9907895D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Texas A & M Univ Sys Novel ligands for chiral catalysis
US6992071B2 (en) * 2002-04-19 2006-01-31 Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for modulating phototoxicity

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS59191036A (ja) * 1983-04-14 1984-10-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8316032D0 (en) * 1983-06-11 1983-07-13 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
GB2154577A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co 1,5-benzothiazepines
GB2154578A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
CA1271747C (en) * 1985-06-12 1990-07-17 BENZAZEPINE DERIVATIVES
US4748239A (en) * 1985-06-12 1988-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1271748C (en) * 1985-12-12 1990-07-17 BENZAZEPINE DERIVATIVES
FR2597097B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-02 Synthelabo Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique
US4729994A (en) * 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DE3771143D1 (de) * 1986-08-20 1991-08-08 Mcneilab Inc Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution.
US4694002A (en) * 1986-08-21 1987-09-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
US4752645A (en) * 1986-10-09 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
ZA893392B (en) * 1988-05-24 1990-01-31 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones

Also Published As

Publication number Publication date
SE9004060D0 (sv) 1990-12-19
NL8920642A (nl) 1990-06-01
HU894298D0 (en) 1991-01-28
JP2793674B2 (ja) 1998-09-03
GB2231329B (en) 1992-10-21
IE891957L (en) 1989-12-20
IL90515A0 (en) 1990-01-18
AU3859389A (en) 1990-01-12
GR890100410A (el) 1990-05-11
IT8920933A0 (it) 1989-06-20
GB2231329A (en) 1990-11-14
CN1027262C (zh) 1995-01-04
ATA901089A (de) 1994-05-15
AT398567B (de) 1994-12-27
EG19071A (en) 1994-07-30
FI94246C (fi) 1995-08-10
HUT59908A (en) 1992-07-28
NO905485L (no) 1991-02-19
KR920700207A (ko) 1992-02-19
PT90914B (pt) 1994-12-30
IE64242B1 (en) 1995-07-26
CH681723A5 (no) 1993-05-14
BE1003305A4 (fr) 1992-02-25
PT90914A (pt) 1989-12-29
ES2016467A6 (es) 1990-11-01
US4902684A (en) 1990-02-20
WO1989012633A1 (en) 1989-12-28
JPH04502002A (ja) 1992-04-09
LU87865A1 (de) 1991-12-16
GB9002587D0 (en) 1990-08-29
HU210929B (en) 1995-09-28
RU2090562C1 (ru) 1997-09-20
GR1002099B (en) 1995-12-28
AU614399B2 (en) 1991-08-29
KR970002633B1 (en) 1997-03-06
NO905485D0 (no) 1990-12-19
CA1336975C (en) 1995-09-12
YU121389A (en) 1991-04-30
NZ229612A (en) 1992-07-28
FI94246B (fi) 1995-04-28
IT1230884B (it) 1991-11-08
NO179449C (no) 1996-10-09
PL162313B1 (pl) 1993-09-30
FI900813A0 (fi) 1990-02-19
IL90515A (en) 1994-07-31
FR2632953B1 (fr) 1992-05-29
SE9004060L (sv) 1992-06-20
FR2632953A1 (fr) 1989-12-22
CN1039585A (zh) 1990-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179449B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin- og benzotiazepin-derivater
CZ129590A3 (en) Substituted pyrrolidine derivative, process of its preparation, intermediates of such process and pharmaceutical composition containing thereof
WO2005108359A1 (en) Novel compounds of proline and morpholine derivatives
IE881559L (en) Cyclic amine derivatives
EP0174162A2 (en) Pharmaceutically active dipeptide derivatives
EA007932B1 (ru) Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
AU748469B2 (en) Endothelin antagonists
JPS60215683A (ja) 新規縮合ジアゼピノン
US5116842A (en) Chemical compounds
DE3876006T2 (de) Keton-derivate.
JP4618127B2 (ja) １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
EP0429984B1 (en) Indole derivatives
DE19707628A1 (de) Oxazolidinone
NO163488B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-benzothiazepin-derivater.
KR20060010839A (ko) 세로토닌 재흡수 저해제로서의 인돌 유도체
AU715785B2 (en) 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system
EP0342613A1 (en) Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
US4946840A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
RU2026296C1 (ru) Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтическиприемлемых солей
DD284005A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazepin- und benzothiazepin-derivaten
WO2003101490A1 (fr) Composition de medicament contenant un antagoniste des canaux calciques
NO900130L (no) Aromatiske carboxylsyrederivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002