HU210929B - Process for producing benzazepine- and benzo-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 46 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 210929 Β

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű benzazepin- és benzo-tiazepin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben

X jelentése kénatom vagy metiléncsoport,

Rj jelentése hidroxi-, karbamoil-oxi-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

R₂ jelentése (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése metiléncsoport,

R₂ jelentése (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport, és ha X jelentése kénatom, akkor

R₂ jelentése (c), (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport,

R₃ jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-, (14 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-5 fluoratomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -S(O)_m-(l-7 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, és a fenti csoportokban n, n’ és m értéke 0,1 vagy 2,

Y₄és Y₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha mindkét szubsztituens jelen van, legalább egyikük hidrogénatomtól eltérő és ha mindkét szubsztituens ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, akkor mindkettő hidrogénatomtól eltérő jelentésű,

Y₆ és Y₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és

Y₁₄ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értágító hatásúak.

Benzazepin-, illetve benzo-tiazepin-származékokat ismertet például a 4 743 599 és 4 729 994 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

A fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.

A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik.

A „fluoratommal szubsztituált alkilcsoport” meghatározás olyan (az előbbiekben meghatározott) alkilcsoportokat jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatomot fluoratom helyettesít. Példaként a trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil-csoportok és hasonlók említhetők.

Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezek a savaddíciós sók gyakran hasznos anyagként szolgálnak a termékeknek a reakcióelegyekből való elkülönítésére, amennyiben a sót olyan közegben képezzük, amelyben oldhatatlan. A szabad bázis azután valamilyen bázissal, például nátrium-hidroxiddal végzett semlegesítéssel kapható. Bármilyen más só képezhető azután a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savból. Példaként a hidrogén-halogenidek, különösen a hidroklorid és a hidrobromid, a szulfát, nitrát, foszfát, borát, acetát, tartarát, malát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát és hasonlók említhetők.

Az (I) általános képletű vegyületek benzazepinmagjának 3- és 4-helyzetben lévő szénatomok és a benzotiazepin-mag 2- és 3-helyzetben lévő szénatomok aszimmetriás szénatomok. Az (I) általános képletű vegyületek ezért enantiomer és diasztereomer formákban és ezek racém keverékeiként is létezhetnek. Ezek mind a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Úgy véljük, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek a leghatásosabbak és ennélfogva előnyösek, amelyek cisz-konfigurációjúak.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a szív-érrendszerre ható szerek. A kalcium-belépést blokkoló értágítókként hatnak, és különösen hasznosak hipertenzió ellenes szerekként. így a jelen találmány szerinti vegyületek valamelyikét önmagában (vagy valamilyen kombinációban) tartalmazó gyógyszerkészítmény beadásával egy hipertenzióban szenvedő emlős (például ember) vérnyomása csökkenthető. A vegyületek napi körülbelül 0,1-tői 100 mg/testtömegkilogramm-ig terjedő dózisban egyszeri vagy napi 2-4 megosztott adagban beadva megfelelők a vérnyomás csökkentésére. Az anyagot előnyösen szájon át adják be, de parenterálisan, például bőr alá, intramuszkulárisan vagy intravénásán is beadhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kalcium belépést blokkoló hatásának eredményeképpen a találmány szerinti vegyületek hipertenzió-ellenes szerként való alkalmazásukon kívül még aritmia-ellenes, koszorúér-elégtelenség-ellenes, fibrilláció-ellenes, asztmaellenes, ischaemia-ellenes szerekként, a vérben lévő HDL-koleszterinnek az összes szérum koleszterinhez viszonyított arányát csökkentő szerként és a miokardinális infarktust csökkentő szerként is használhatók.

Ezek kívül a találmány szerinti vegyületek pangásos szívbetegségek kezelésére, perifériás érrendszeri betegségek (például Raynaud-kór) kezelésére, trombózis-ellenes szerekként, ateroszklerózis-ellenes szerekként, szívmegnagyobbodás (például hipertrofiás szívizombántalom) kezelésére, pulmonalis hipertenzió kezelésére, szív-tüdő sönt esetén szívbénulás oldására szolgáló adalékként és trombolitikus terápia segédanyagaként is használhatók.

A találmány szerinti vegyületek remélhetőleg használhatók központi idegrendszeri vérellátási zavarok kezelésénél, így például gutaütés-elleni szerekként, migrén-ellenes szerekként, cerebralis ischémia kezelésére és subarachnoidalis vérzések kezelésére, valamint központi idegrendszeri viselkedési zavarok kezelésében, például pszichiátriai esetek, így depresszió, mánia, szorongás és skizofrénia kezelésénél vagy epilepszia vagy észlelési zavarok esetén.

Feltételezzük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek hasmenés-ellenes szerekként, menstruációs zavarok kezelésére, fülzúgás és egyéb hallási és vesti2

HU 210 929 Β bularis rendellenességek kezelésére, Ödéma különböző formáinak enyhítésére, adriamicin rezisztencia visszafejlesztésére, sejtnövekedés szabályozására, glaukóma, veseelégtelenség, hepatotoxikózis (például májcirrhosis), különböző endokrin hiperszekréciós állapotok (például cukorbaj, pheochromocytoma), drog-kiváltotta retardált mozgászavar, allergiák, izomsorvadás és rák kezelésére is használhatók.

A találmány szerinti vegyületek valamilyen β-adrenerg hatóanyaggal vagy valamilyen aritmia-ellenes szerrel, valamilyen diuretikummal, például klorotiaziddal, hidroklorotiaziddal, flumetiaziddal, hidrofluormetiaziddal, bendroflumetiaziddal, metilklotiaziddal, triklórmetiazoddal, politiazoddal vagy benztiaziddal, valamint etakrinsavval, tricrinafennel, klórtalidonnal, furosemiddel, musoliminnel, bumetaniddal, triamterennel, amiloriddal és spironolaktonnal és ilyen vegyületek sóival, angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorokkal (ACE-inhibitorok), például kaptoprillal, zofenoprillal, fosinoprillal, enalaprillal, delaprillal, pentoprillal, quinaprillal, ramiprillel, lisinoprillel és ilyen vegyületek sóival, trombolitikus szerekkel, például szöveti plazminogén aktivátorral (tPA), rekombináns tPA-vel, sztreptokinázzal, urokinázzal, prourokinázzal és anizoilezett plazminogéu aktivátor komplexszel (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories) kombinálva is formázhatok. A fix dózisokként formázott ilyen kombinált készítmények a jelen találmány szerinti vegyületeket az előbb leírt dózistartományon belüli mennyiségben, a többi gyógyászatilag hatásos anyagot pedig annak elfogadott dózistartományába eső mennyiségben tartalmazza.

Az (I) általános képletű vegyületeket a vérnyomás csökkentésére szolgáló készítményekként szájon át való beadás esetén tablettákként, kapszulákként vagy elixírekként, parenterális beadás esetén steril oldatokként vagy szuszpenziókként formázhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek transzdermális tapaszként vagy orrba permetezhető inhalációs oldatokként formázva is beadhatók. Körülbelül 10-500 mg (I) általános képletű vegyületet keverünk fiziológiásán elviselhető töltőanyagokkal, hordozókkal, segédanyagokkal, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizátorokkal, ízesítőanyagokkal, stb. az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint egységdózis formában elkészítve. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben vagy preparátumokban annyi, hogy az előbb jelzett tartományba eső megfelelő dózist biztosítsanak.

Az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű megfelelő vegyületekból állíthatók elő. Az olyan (II) általános képletű vegyületek racém és nem racém formáinak előállítását - amelynek képletében X jelentése metiléncsoport - olyan vegyületek esetében, amelyekben Rj jelentése alkilcsoport, a 4 752 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és olyan vegyületek esetében, amelyekben Rj jelentése hidroxilcsoport, a 4 748 239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közlik. Az olyan (Π) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében X jelentése kénatom; és R] jelentése hidroxil-, karbamoil-oxi- vagy alkanoil-oxi-csoport - a 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő. Olyan (Π) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében X jelentése kénatom, és

Rj jelentése alkilcsoport - a 4 694 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő. Olyan (II) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében

Rj jelentése hidroxilcsoporttól és alkilcsoporttól eltérő a megfelelő olyan (Π) általános képletű vegyület amelynek képletében

Rj jelentése hidroxilcsoport acilezésével állíthatunk elő.

Az olyan (II) általános képletű vegyületek - amelyek képletében

Rj jelentése hidroxilcsoport nem racém formában úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű racém vegyületet - a képletben Rj jelentése hidroxilcsoport valamilyen Zj-CH(Z)-COOH általános képletű nem racém savval - amely képletében Z és Zj egymástól különbözők acilezünk hagyományos acilezési módszerrel, például karbodiimid segítségével, valamilyen katalizátor, így 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében olyan (II) általános képletű diasztereomer vegyületek - amelyek képletében

R, jelentése Z,-CH(Z)-C(O)O- általános képletű csoport keverékévé. A diasztereomer vegyületeknek ezt a keverékét a szakterületen jártasak azután kromatográfiás technikák alkalmazásával vagy kristályosítással szétválaszthatják.

Az olyan (II) általános képletű nem racém vegyületeket - amelyek képletében Rj jelentése hidroxilcsoport a tisztított diasztereomerekből nyerjük valamilyen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy nátriummetanoláttal végzett hidrolízissel.

Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állítjuk elő.

a) Egy (II) általános képletű vegyület valamilyen inért oldószerben valamilyen bázissal (például nátrium-hidriddel vagy cézium-karbonáttal), majd ezt követően egy (III) általános képletű vegyülettel - amely képletében

L jelentése valamilyen kilépő csoport, például halogénatom vagy toziloxi-csoport végzett reakciójával kapjuk a megfelelő (I) általános képletű terméket.

b) Egy (I) általános képletű vegyület előállítható egy (II) általános képletű vegyületnek egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel fázistranszfer körülmények között víz és egy inért oldószer, előnyösen metilén-diklorid vagy toluol elegyében valamilyen alkalmas bázis (például bárium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid) és katalizátor [például (benzil-trimetil-ammónium)-klorid vagy (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát] jelenlétében végzett reakciójával is.

HU 210 929 Β

c) Az olyan (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében

Rj jelentése hidroxilcsoport szokásos technikák alkalmazásával olyan (I) általános képletű vegyületekké acilezhetők - amelyek képletében

Rj jelentése alkanoil-oxi- vagy karbamoil-oxi-csoport.

d) Egy további eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R₂ jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben Y₅ hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyület inért oldószerben (például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) egy alkálifém-hidriddel (például nátrium-hidriddel), majd ezt követően egy (IV) általános képletű vegyülettel végzett reakciója, ami a megfelelő (V) általános képletű vegyületet eredményezi. Egy (V) általános képletű vegyület például katalitikus (így alumínium-oxid hordozóra lecsapott ródium-katalizátor jelenlétében) hidrogénezéssel végzett redukciója az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó megfelelő (VI) általános képletű vegyületet eredményezi. Egy (VI) általános képletű vegyületnek a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal egy kémiai redukálószer (például nátrium-ciano-trihidro-borát) segítségével végzett reduktív aminálása az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó megfelelő olyan (VII) általános képletű terméket szolgáltatja - amelynek képletében

Y₆ és Y₇ közül legalább egyikük hidrogénatomtól eltérőjelentésű.

c) Olyan (I) általános képletű vegyületek amelyek képletében

R₂ jelentése (i) általános képletű csoport - úgy állíthatók elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet valamilyen alkilezőszerrel, például klór-acetonitrillel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk - amelynek képletében

R₂ jelentése ciano-metilcsoport majd a kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen katalizátor, például sósav vagy nátrium-etanolát jelenlétében egy alkohollal, például etanollal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk amelynek képletében

R₂ jelentése 2-etoxi-2-imino-etilcsoport.

Ennek a vegyületnek egy H₂N-CH₂(CH₂)_n-NHY₆ általános képletű diaminnal végzett reakciójával kapjuk azután az olyan (I) általános képletű vegyületeket amelyek képletében

R₂ jelentése (i) általános képletű a csoport és n’ = 1, de analóg módon n’ egyéb értékeit tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk.

A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek azok, amelyek képletében R₃ a benzazepin-mag 6- vagy 7helyzetéhez vagy a benzo-tioazepin-mag 8- vagy 9-helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése halogénatom, trifluormetil- vagy metoxicsoport, és R₄ a fenilcsoport 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódik, és jelentése alkoxicsoport. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R₃ a benzazepin-mag 6-helyzetéhez kapcsolódó trifluormetil- vagy 7-helyzetéhez kapcsolódó metoxicsoport vagy a benzo-tiazepin-mag 8-helyzetéhez kapcsolódó metoxicsoport, és R₄ jelentése metoxicsoport.

Az a)—c) eljárások során, ha R₂ jelentésében Y₆ és/vagy Y₇ hidrogénatomot jelent, a nitrogénatomot megvédjük, majd a reakció befejeztével a védőcsoportot eltávolítjuk.

f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentésében megnevezett csoportokban -NR₆R₇ aminocsoport, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben R₂ jelentésében megnevezett csoportokban -NRgR·; helyett nitrocsoport van, redukálunk.

g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ (g) általános képletű csoport, amelyben Y₄, Y₆ és Y_]4 hidrogénatom és n’ értéke 0 vagy 1 és n értéke 2, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₂ (h) általános képletű csoport, amelyben η’ 1 vagy 2, redukálunk.

A fenti eljárások során az Rj hidroxilcsoportot adott esetben megvédjük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk.

R₂ (g) általános képletű csoportot, amelyben Y₁₄ benziloxi-csoport, tartalmazó vegyületről kívánt esetben a benzilcsoportot eltávolítjuk.

A következő példák a találmány szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak.

7. példa

[](transz)3a,4&]-]-[2-(Dimetil-amino)-ciklohexil]l,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

0,3 g (6,3 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 2 g (5,73 mmól) (cisz)l,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont adunk egy adagban szilárd anyagként. Az oldatot 45 percig kevertetjük, és utána cseppenként hozzáadjuk 15 perc alatt 1,59 g (6,3 mmól) (transz)-2-(dimetil-amino)-l-jód-ciklohexán 12 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük, és utána 70 percig 75 °C-on melegítjük. Ezután további 0,15 g nátrium-hidridet és 0,8 g (transz)2-(dimetil-amino)-l-jód-ciklohexánt adunk hozzá, és további 30 percig melegítjük. Az oldatot hagyjuk lehűlni, és a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, a vizes oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, így 3,15 g félszilárd anyagot kapunk.

Szilikagélen 1 % trietil-amint és 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végzett kromatografálással 0,74 g cím szerinti szabad bázist kapunk fehér habszerű szintetikusként. A szabad bázist dietil-éterben oldjuk, és hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk hozzá, így fehér csapadék válik ki. Az oldatot bepároljuk, és a maradék dietil-éterrel végzett kétszeri mosásával eltávolítjuk a fölös hidrogén-kloridot. A visszamaradó fehér szilárd anyagot izopropanol és diizopropil4

HU 210 929 B éter elegyéből átkristályosítva 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja >250°.

2. példa (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (A-izomer) 3 g (8,69 mmól) (cisz)-l,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2on 90 ml 2-butanonnal készített oldatát keverés közben 1,7 g (10,75 mmól) N,N-dimetil-(2-klór-l-metil-etil)aminnal elegyítjük, majd 3 g (2,17 mmól) porított kálium-karbonátot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Körülbelül két nap melegítés után még mindig jelentős mennyiségű (cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2on van jelen. További 1,2 g N,N-dimetil(2-klór-l-metiletil)-amint és 2,2 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és még egy napig forraljuk. Lehűtés után a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 2-butanonnal mossuk, és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot 90 ml etil-acetáttal és 30 ml vízzel összerázzuk, a rétegeket elválasztjuk, és az etil-acetátos réteget 30 ml vízzel és 30 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel oldjuk, a bepárlást megismételjük, és a maradékot nagy vákuumban szárítva 3,86 g szilárd anyaghoz jutunk. Az anyagot diizopropil-éterből kétszer átkristályosítva 1,5 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 154-157 °C (zsugorodás: 152 °C).

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok: főtermék R_f = 0,51; melléktermék R_f = 0,42 (90:10 metilén-diklorid:metanol); főtermék R_f = 0,27, melléktermék R_f = 0,17 (30:70 aceton:hexán).

A fenti anyagot 40 g Baker szilikagélen kromatografáljuk 30:70 arányú aceton:hexán eleggyel eluálva, így 0,6 g egyetlen izomert kapunk színtelen szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 159-161 °C.

A második diizopropil-éteres kristályosításból származó maradékot és a fenti kromatografálás A-izomerben gazdag frakcióit egyesítjük, és újból kromatografálva további 0,36 g előbbivel azonos anyagot kapunk.

A fenti két anyagot egyesítjük (összesen 0,96 g), 25 ml metanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,45 ml 5n etanolos sósavoldatot (oldat keletkezik), és utána az oldószert ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot dietiléter alatt eldörzsöljük, bepároljuk, és nagyvákuumban szárítjuk. Ezt az eljárást megismételve 0,92 g cím szerinti színtelen, nem higroszkópos, hidroklorid sóhoz jutunk; olvadáspont: 101-104 °C (habzás); zsugorodás 88 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

Rf = 0,40 (40:60 aceton:hexán), R_f = 0,25 (8:1:1 metilén-diklorid:metanol :ecetsav).

3. példa (cisz)-l -[2~(Dimetil-amino)-propil]-l ,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer) A 2. példában előállított A-izomer szabad bázis átkristályosításából származó diizopropil-éteres anyalúgokat bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, így 2,4 g viasszerű anyagot kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (40:60 acetomhexán) azt mutatja, hogy ez az anyag az A-izomer és a B-izomer körülbelül 40:60 arányú elegye.

A keveréket Baker szilikagélen 40:60 aceton:hexán eleggyel kromatografálva 0,49 g B-izomer bázist kapunk viaszos szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok: Rf = 0,19 (40:60 aceton:hexán). A 0,48 g bázis metanollal készített oldatát 0,24 ml 5n etanolos sósavval elegyítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter alatt eldörzsöljük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. Ezt az eljárást megismételve 0,5 g színtelen, enyhén higroszkópos, hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 8396 °C (habzás), zsugorodás 76 °C-on.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok: R_f = 0,22 (40:60 aceton :hexán).

4. példa (cisz)-l-(2-Amino-]-metil-etll)-],3,4,5-tetrahidro3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-]benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

A) (cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-a,3-dimetil-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-6-(trifluor-metil)-] H-] -benzazepin-1acetonitril, gyorsabban vándorló izomer 0,22 g (5,37 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 1,50 g (4,29 mmól) (transz)l,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük, lehűtjük 0 °C-ra, és 0,42 ml (5,37 mmól) 2-klór-propionitrilt adunk hozzá tisztán. Az oldatot 0 °C-on 10 percig kevertetjük, 15 percig szobahőmérsékletre melegítjük, és utána 90 percig 45 °C-on melegítjük. További 50 mg nátrium-hidridet és 0,15 ml 2-klór-propionitrilt adunk hozzá, és az oldatot 45 °C-on 20 percig kevertetjük. Ezután a reakciót 1 mólos ammónium-klorid oldattal leállítjuk, és dimetil-formamidot nagyvákuumban enyhe melegítéssel ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel és vizes 1 mólos ammónium-kloriddal rázzuk össze, és a szerves réteget elválasztás után vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így barna habszerű szilárd anyagot kapunk, amit egyesítünk egy 1,68 mmólos méretben végzett hasonló reakció nyerstermékével. A nyerstermék a termék két diasztereomerét tartalmazza, amelyeket gyorsabban vándorló izomernek (FMI, R_f 7 0,74, 50% etilacetát/hexán) és lassabban vándorló izomernek (SMI, R_f = 0,66, 50% etil-acetát/hexán) nevezünk. A szilárd anyagot szilikagélen 60% dietil-étert és 40% hexánt tartalmazó eleggyel kromatografálva 0,90 g tiszta gyorsabban vándorló izomert kapunk fehér szilárd anyagként. A kromatográfiával még 0,34 g csaknem tiszta lassabban vándorló izomert is kapunk, amelyet 5% diizopropil-étert tartalmazó forró hexánban feloldva és lehűtve 0,29 g tiszta lassabban vándorló izomerhez jutunk hexagonális prizmák formájában, amelynek olvadáspontja 166-168 °C. A vegyes frakciók kroma5

HU 210 929 Β tografálása további 0,44 g tiszta gyorsabban vándorló izomert szolgáltatott (össztermelés 1,34 g) és 0,31 g lassabban vándorló izomert (összesen 0,60 g).

B) (cisz)-l-(2-Amino-l-metil-etil)-],3,4,5-tetrahidro-3metil-4-(4-metoxi-fenil )-6-( trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

0,87 g (2,16 mmól) (cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-a,3-dimetil-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-6-(trifluor-metil)-2H-1benzazepin-1-acetonitril, gyorsabban vándorló izomer és 0,87 alumínium-oxidra lecsapott 5% ródiumot tartalmazó katalizátor 125 ml metanokammóniával telített metanol (1:1) elegy ével készített oldatát 25 óra hosszat hidrogénezzük 346 kPa (50 psi) hidrogéngáz nyomáson. Az oldatot Celiten átszűrjük, a Celitet kétszer átöblítjük metanollal, és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A félszilárd maradékot metilén-dikloriddal oldjuk, Celiten átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, így 0,89 g fehér habszerű szilárd anyaghoz jutunk. Ennek a 0,34 g anyagnak a dietil-éterrel készített oldatához hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk. Az oldatot, amely fehéren bezavarosodik, bepároljuk, és a maradékot metanollal oldjuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 1 ml metanollal, hozzáadunk 20 ml dietilétert és utána 20 ml hexánt, ezután az oldatot lehűtjük. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk, így 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 157— 162 °C (habzás).

5. példa (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-l-metil-etil]-] ,3,4,5tetrahidro-3-metil-4-( 4-metoxi-fenil)-6-( trifluormetil)-2H-]-benzazepin-2-on-monohidroklorid (Bizomer)

0,62 g (1,52 mmól) (cisz)-1-(2-Amino-1-metiletil]- 1,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer) (lásd 4. példa) és 1,3 ml 37%-os vizes formaldehid oldat 10 ml acetonitrillel készített elegyét egy adagban keverés közben hozzáadjuk 0,31 g szilárd nátrium-ciano-bórhidridhez, és utána 0,16 ml ecetsavat adunk az elegyhez. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, további 0,16 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot még 30 percig keverjük. Dietilétert és utána 5%-os kálium-karbonát oldatot adunk hozzá, az elegyet összerázzuk, a szerves réteget leválasztjuk, és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,84 g híg olajhoz jutunk. Szilikagélen 2% metanolt és 1% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal végzett kromatográfia 0,30 g tiszta cím szerinti vegyületet eredményez szabad bázis formájában. Ezt az anyagot dietil-éterben oldjuk, hidrogén-kloriddal telített dietilétert adunk hozzá, a kapott fehér szuszpenziót bepároljuk, és a maradékot egymás után kétszer metanollal oldjuk és bepároljuk. Az üvegszerű maradékhoz forró diizopropil-étert adunk, majd addig csepegtetünk hozzá forró metanolt, amíg a szilárd anyag feloldódik. Az oldatot szűrjük, és zavarosodásig forró diizopropilétert adunk hozzá, majd az oldatot lehűtjük és jégszekrénybe rakjuk. A kivált viaszos anyagot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk, így 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja: >220 °C.

6. példa (cisz)-l -[2-( Dimetil-amino)-]-metil-etil]-], 3,4,5tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluormetil)-2H-l -benzazepin-2-on-monohidroklorid (Aizomer)

A) (cisz)-l-(2-Amino-]-metil-etil)-l,3,4,5-tetrahidro-3metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on

0,6 g (1,39 mmól) (cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-a,3-dimetil-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-6-(trifluor-metil)-2H1-benzazepin-1-acetonitril, lassabban vándorló izomer és 0,49 g 5% alumínium-oxidra lecsapott ródiumot tartalmazó katalizátor 125 ml metanokammóniával telített metanol (1:1) eleggyel készített oldatát 346 kPa (50 psi) hidrogéngáz-nyomáson 20 óra hosszat hidrogénezzük. Az oldatot Celiten át szűrjük, a Celitet kétszer öblítjük metanollal, s az egyesített szűrleteket bepároljuk. A félszilárd maradékot metilén-dikloriddal oldjuk, az oldatot Celiten át szűrjük, és bepárolva 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér habszerű szilárd anyagként.

B) ( cisz)-l-[ 2.-( Dimetil-amino)-]-metil-etil ]-l, 3,4,5tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (Aizomer)

0,56 g (1,38 mmól) nyers (cisz)-l-(2-amino-1-metil-etil)- 1,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on 1,2 ml 37%os vizes formaldehid oldatot tartalmazó 10 ml acetonitrillel készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 0,28 g (4,44 mmól) nátrium-ciano-bórhidridhez, és utána hozzáadunk 0,145 ml ecetsavat. Az oldatot két óra hosszat keveijük, további 0,145 ml ecetsavat adunk hozzá, majd az oldatot még 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez dietil-étert és 10%-os vizes kálium-karbonát oldatot adunk, összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 0,70 g olajhoz jutunk. Ezt az anyagot szilikagélen 1 % metanolt és 0,5% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk, így 0,32 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában fehér habszerű szilárd anyagként. Ezt az anyagot dietil-éterben oldjuk, és hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk hozzá, mire fehér csapadékkiválást észlelünk. A dietil-étert ledesztilláljuk, a maradék szilárd anyagot metanollal oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. A szilárd anyagot ismét feloldjuk metanolban, és az oldatot Celiten át szűrjük, majd bepároljuk. A szilárd anyagot 2 ml meleg metanolban oldjuk, forró diizopropilétert adunk hozzá, amíg zavarosodni kezd, utána az oldatot lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, így 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja >220 °C.

HU 210 929 B

7. példa {3R-[ l(R*)3c/,4c/]}-3-Acetoxi-] ,3,4,5-tetrahidro-l [(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

Aj (R)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2-pirrolidin)-metanol

5,0 g (50 mmól) (R)-(2-pirrolidin)-metanol 125 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát 0 'C-on 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 13 g (59,5 mmól) di(terc-butil)-dikarbonát 50 ml metiléndikloriddal készített oldatához. Azonnal széndioxid gáz fejlődését észleljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten további 6 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, így 13 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga viszkózus olajként. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.

B) (R)-N-Metil-(2-pirrolidin)-metanol

7,6 g (200 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk kis adagokban 200 ml 0-5 °C-ra hűtött vízmentes tetrahidrofuránhoz. Utána élénk keverés közben 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 13 g nyers (50 mmól) (R)-N(terc-butoxi-karbonÍl)-(2-pirrolidin)-metanol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 perc 0 °C-on végzett keverés után hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd utána 16 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra, és a feleslegben lévő hidridet lassan adagolt telített vizes nátrium-szulfát oldattal elbontjuk. Az adagolást addig folytatjuk, amíg az összes szervetlen só fehér szemcsés anyagként kiválik. Az elegyet utána 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. A nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.

C) (R)-2-(Klór-metil)-l-metil-pirrolidin-hidroklorid g (17,4 mmól) (R)-N-metil-(2-pirrolidin)-metanol 18 ml kloroformmal készített oldatához 0 ’C-on cseppenként hozzáadunk 0,74 g (52,1 mmól) szulfinil-kloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

D) {3R-[ 1(R* )3c/,4a]}-l ,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l [ (l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

1,05 g (3,0 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,19 g (8,1 mmól) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük, majd utána 0,78 g (4,5 mmól) (R)-2-(klórmetil)-l-metil-pirrolidin-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet utána lehűtjük, és telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat

10%-os vizes lítium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyerstermékként kapott sárga folyadékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként metilén-dikloridot használva, amelyhez 1-3%-ig növekvő mennyiségű metanolt adunk. 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus folyadékként.

E) {3R-[1(R*)3a,4a]}-3-Acetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-ll(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

0,24 g (0,54 mmól) {3R-[l-(R*)3a,4a]}-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-1 -[(1 -metil - 2-pirroli dinil )-metil] 4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin2-on, 0,27 g (2,68 mmól) ecetsavanhidrid és 0,07 g (1,07 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint 6 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 60 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet utána 0,08 · 0,25 mm (60-200 mesh) szemcseméretű szilikagélre abszorbeáltatjuk, a szilikagélt egy szilikagéllel töltött oszlopba töltjük, és metilén-dikloriddal eluáljuk, így a cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában kapjuk. A viszkózus olajat dietil-éterben oldjuk, és telített dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük. A kiváló fehér csapadékot toluol és hexán elegyéből átkristályosítva 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 158-162 ’C. [a]_D = +126,8° (c = 1,0; metanol).

8. példa (3R-[ 1 (R*)3a,4a]]-3-Acetoxi-l-[2-(dimetil-amino)-3-fenil-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (S)-2-(Dimetil-ammo)-3-fenil-propanol

6,0 g (4,0 mmól) (S)-2-amino-3-fenil-propanol és 20 ml 37%-os vizes formaldehid oldat 200 ml acetonitrillel készített elegyéhez keverés közben kis adagokban 4,0 g (64 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd addig adunk az oldathoz cseppenként ecetsavat, amíg az oldat pH-ja semleges lesz. Az elegyet utána szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük esetenként ecetsavat adva hozzá, hogy a semleges pH-t megtartsuk. Utána a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradék olajat 250 ml 2n kálium-hidroxid oldattal hígítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal, és az egyesített extraktumokat 1-kálium-hidroxid oldattal mossuk, majd háromszor extraháljuk In vizes sósavoldattal. A savas extraktumokat egyesítjük, szilárd kálium-hidroxiddal semlegesítjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 6,48 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.

B) (S)-2-(Dimetil-amino)-3-fenil-l-klór-propán-hidroklorid

3,0 g (16,7 mmól) (S)-2-(dimetil-amino)-3-fenilpropanol 20 ml kloroformmal készített oldatához 0 ’Con cseppenként 5,97 g (50,2 mmól) szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet utána 2 óra hosszat forraljuk

HU 210 929 B visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,38 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 167,5-168,5 °C.

C) {3R-[l(R*)3a,4ü.]}-l-[2-(Dimetil-amino)-3-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxÍ-fenil)-6-(trtfluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

0,22 g (9,0 mmól) nátrium-hidridet adunk 1,05 g (3,0 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2on 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd utána 0,89 g (4,5 mmól) (S)-2-(dimetil-amino)-3-fenil-1 -klór-propán-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 2 óra hosszat 85 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet utána lehűtjük, vizet adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat háromszor mossuk 10%os vizes lítium-klorid-oldattal, majd utána vizes nátrium-klorid oldattal, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként 1030%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,16 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér habszerű anyag formájában.

D) {3R-[](S*)3a,4a]}-3-Acetoxi-l-[2-(dimetil-amino)3-fenil-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on-monohidroklorid

1,16 g (2,26 mmól) {3R-[ 1 (S*)3a,4a]} -1 -[2-(dimetil-amino)-3-fenil-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on, 1,16 g (11,32 mmól) ecetsavanhidrid és 0,55 g (4,53 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 0,08-0,25 mm (60-200 mesh) szemcseméretű szilikagélre abszorbeáltatjuk, ezt szilikagéllel töltött oszlopba öntjük, és 5—25%-ig növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. így a cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában fehér habszerű szilárd anyagként kapjuk. A szabad bázist dietil-éterben oldjuk, és fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá, így termékként 0,96 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 144-147 °C.

[a]_D = +52,40° (c = 1,0; metanol).

9. példa (3R-[1( R*)3a,4a]}-3-Acetoxi-J ~[2-(dimetil-amino)-3-fenil-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifeml)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (R)-2-(Dimetil-amino)-3-fenil-propanol g (40 mmól) (R)-2-amino-3-fenil-propanol és 20 ml 37%-os vizes formaldehid oldat 200 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 4,0 g (64 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk kis adagokban. Az elegyet 30 percig keverjük, utána addig adunk hozzá cseppenként ecetsavat, amíg az oldat pHja papírral vizsgálva semleges lesz. Az elegyet további 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, közben időnként ecetsavat adunk hozzá, hogy a semleges pH-t fenntartsuk. A reakcióelegyet utána bepároljuk, és a visszamaradó olajat 250 ml 2n kálium-hidroxid oldattal hígítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített extraktumokat In kálium-hidroxid oldattal mossuk, és utána háromszor extraháljuk In sósavoldattal. A savas extraktumokat egyesítjük, szilárd kálium-hidroxiddal semlegesítjük, és az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 6,23 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.

B) (R)-2-(Dimetil-amino)-3-fenil-l-klór-propán-hidroklorid g (16,7 mmól) (R)-2-(dimetil-amino)-3-fenil-propanol 20 ml kloroformmal készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 6,0 g (50,2 mmól) szulfinilkloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, utána csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 170-171,5 °C.

C) (3R-[ 1 (R*)3a,4a]}-1 -[2-(Dimetil-amino)-3-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on

0,13 g (5,4 mmól) nátrium-hidridet adunk 0,70 g (2,0 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2on 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána 0,60 g (3,0 mmól) (R)-2-(dimetil-amino)-3-fenil-l-klór-propán-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 2,5 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat háromszor mossuk 10%-os vizes lítium-klorid oldattal, utána vizes nátrium-klorid oldattal, majd szűrjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20-50%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal, így 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

D) (3R-[ 1 (R*)30L,4a-]}-3-Acetoxi-l-[2-(dimetil-amino)-3-fenil-propil]-],3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifeml)-6-(trifluor-metil)-2H-J-benzazepin-2-on-monohidrokloríd

1,0 g (1,95 mól) {3R-[l(R*)3a,4a]}-l-[2-(dimetilamino)-3-fenil-propilj-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on, 1,0 g (0,8 mmól) ecetsavanhidrid és 0,48 g (3,90 mmól)

4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 60-200 mesh szemcseméretű szilikagélre abszorbeáltatjuk, ezt szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és 5—25%-ig növekvő mennyisé8

HU 210 929 Β gű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A szabad bázist fehér hab formájában kapjuk. A szabad bázist dietil-éterben feloldjuk, fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá, így 0,61 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 146-150 °C.

[a]_D = +137,3° (c = 1,0; metanol).

10. példa (3R-cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-2-metil-propil]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-I-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A következő műveleteket argongáz alatt végezzük.

2,5 g (7,12 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on 75 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0,3 g (7,5 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk, és 1 óra hosszat keverjük. Ehhez az oldathoz 2-(dimetil-amino)-l-klór-2-metil-propán vízmentes toluollal készített oldatát adjuk, amelyet 3,75 g (21,8 mmól) hidroklorid sóból kálium-karbonáttal szabadítottunk fel. Az elegyet olajfürdőben 1,25 óra hosszat 71-78 °C-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. Lehűtés után a dimetil-formamid nagyrészét rotációs bepárlón 0,26 kPa (0,2 mmHg) nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 125 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 3 X 50 ml vízzel, majd 25 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, a bepárlást megismételjük, és a szilárd maradékot nagyvákuumban szárítva 3,33 g anyaghoz jutunk. Ezt egyesítjük 0,64 g korábbi szintézisből származó termékkel, dietiléterben oldjuk, szűrjük és bepároljuk. A 3,94 g szilárd maradékot 60 ml etil-acetáttal és 40 ml vízzel rázzuk össze, amelyhez 17 ml In sósavoldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 40 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat dietil-éterrel mossuk (mosófolyadékot eldobjuk), 40 ml etil-acetátot rétegezőnk rá, hozzáadunk 19 ml In nátrium-hidroxid oldatot, az elegyet összerázzuk, majd szétválasztjuk. A vizes fázist 2 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos rétegeket 20 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk, végül 0,26 kPa (0,2 mmHg) vákuumban szárítva 3,66 g szilárd anyagot kapunk. Ezt 25 ml forró izopropanolból átkristályosítva 2,36 g színtelen anyagot kapunk (a cím szerinti vegyület szabad bázis formája), amelynek olvadáspontja 157-159 °C (zsugorodik 155 °C-on).

A bázisból 2,34 g-ot 50 ml etil-acetátban oldunk, hozzáadunk 1,2 ml 5n etanolos sósavoldatot, és az oldatot bepároljuk, végül 0,26 kPa (0,2 mmHg) nyomáson szárítjuk a maradékot. A csaknem szilárd maradékot dietil-éter alatt eldörzsöljük, és a bepárlást megismételjük. Nagyvákuumban szárítva 2,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 90-93 °C (habzás), zsugorodás 82 °C.

[oc]_D = +114° (c = 1,0; metanol)

11. példa (3R-cisz)-l -[2-(Dimetil-amino)-l -fenil-etil]1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid, (A-izomer)

N,N-Dimetil-(2-fenil-2-klór-etil)-amindól toluolos oldatot készítünk 3,59 g (16,3 mmól) sósavas-só 15 ml toluollal és 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal való összerázásával. A vizes fázist további 10 ml toluollal mossuk, és az egyesített fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük. 0,75 g (15,6 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 5 g (14,2 mmól) (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 benzazepin-2-ont egy adagban szilárd anyagként. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük, felmelegítjük 70 °C-ra és 2 óra alatt hozzácsepegtetjük N,N-dimetil-(2-fenil-2-klór-etil)-amin toluolos oldatát. A fenti vegyület sósavas sójának 1 g-ját (4,5 mmól) és 0,51 g (4,5 mmól) kálium-terc-butoxidot 5 ml dimetil-formamidban 2 percig keverjük, és az elegyet hozzáadjuk az alkilezési reakcióelegyhez. A kapott oldatot 70 °C-on további 2,25 óra hosszat keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. Az oldószereket nagyvákuumban enyhe melegítés közben ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal összerázzuk, a szerves fázist vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Halványsárga gumis habot kapunk. A nyersterméket 25 ml dietil-éterben oldjuk, beoltjuk (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onnal, és lehűtve szűrés után 0,25 g (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont tudunk visszanyerni. Az anyalúg bepárlásával 7,23 g habszerű szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen 2% metanolt és 0,25% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatografálunk, így 1,90 g tiszta gyorsabban vándorló izomert kapunk halványsárga habszerű szilárd anyagként. A tiszta gyorsabban vándorló izomer 0,41 g-ját dietil-éterrel készített oldatát telített dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük. A kiváló fehér anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel kétszer leöblítjük, és levegőn megszárítjuk, így 0,41 g fehér szilárd anyagot kapunk termékként. Ezt az anyagot 2 ml izopropanol és 6 ml diizopropil-éter elegyében melegítéssel feloldjuk, a kevés oldatlan anyagot kiszűrjük az oldatból, a szűrletet hexánnal elegyítjük, és a kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük. Megszárítva 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 136-142 °C.

[a]_D = +146,2° (c = 1; metanol).

72. példa (3R-cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-l-fenÍl-etil]1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxÍ-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

A (3R-cisz)-1 -[2-(dimetil-amino)-1 -fenil-etil]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(tri9

HU 210 929 Β fluor-metil)-2H-1-benzazepin-2-on-monohidroklorid, Α-izomer kromatografálásából nem tiszta lassabban vándorló izomert tartalmazó frakciókat is kapunk. A gyorsabban vándorló izomerrel és a (3R-cisz)-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onnal szennyezett lassabban vándorló izomert tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. így 3,40 g nyers lassabban vándorló izomert kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen 2% metanolt és 0,5% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva újból kromatografáljuk, ez 0,81 g lassabban vándorló izomert szolgáltat, amely nyomnyi mennyiségű gyorsabban vándorló izomert és jelentős mennyiségű (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-ont tartalmaz. Ezt az anyagot 6 db preparatív vékonyréteg-kromatográfiás lemezen 5% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal kromatografáljuk, a fő sávot kivágjuk, kétszer extraháljuk 5% metanolt és 1% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal, és az egyesített extraktumokat bepároljuk, majd szén-tetrakloriddal háromszor egymás után bepárolva 0,41 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában. Ezt az anyagot dietil-éterben feloldjuk, Celiten át szűrjük, hogy a zavarosodást eltávolítsuk, és utána telített dietil-éteres sósav oldatot adunk hozzá. A kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer öblítjük dietil-éterrel, és levegőn végzett szárítás után 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja: 165-171 °C.

[a]_D = +221,8° (c = 1; metanol).

13. példa {3R-[l(S*)3a,4a]}-3-Acetoxi-],3,4,5-tetrahidro-4( 4-metoxi-fenil)-l-[ (2-pirrolidinil)-metil ]-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (S)-N-(Benziloxi-karbonil)-(2-pirrolidin)-metanol 41 g (297 mmól) elporított vízmentes kálium-karbonátot adunk keverés közben 6 g (59,32 mmól) (S)-2pirrolidin-metanol 120 ml acetonnal készített oldatához. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 16,94 ml (118,6 mmól) klórhangyasav-benzil-észtert adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 40 perc múlva etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Összerázás után a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék-olajat szilikagéllel töltött oszlopon 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eliálva kromatografáljuk, így 12,22 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként.

B) (S)-l-(Benziloxi-karbonil)-2-(bróm-metil)-pirrolidin 2 g (8,5 mmól) (S)-N-(Benziloxi-karbonil)-(2-pirrolidin)-metanol 100 ml dietil-éterrel készült oldatához 4,46 g (17 mmól) trifenil-foszfint és 5,64 g (17 mmól) szén-tetrabromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keveijük, majd lehűtjük, és a kivált szilárd anyagokat kiszűrjük. A visszamaradt szilárd anyagot hexánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az elúciót 10-20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve 2,11 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

C) {3R-[](S*)3u,4tt]}-{[l-(Benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2on

0,066 g (2,7 mmól) nátrium-hidrid 23 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 0,8 g (2,3 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2ont adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük, utána hozzáadunk 0,97 g (3,4 mmól) (S)-1 -(benziloxi-karbonil)-2-(bróm-metil)-pirrolidint.

A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 65 °C-on melegítjük, utána további 0,28 g (1,14 mmól) nátrium-hidridet és 0,33 g (1,14 mmól) (S)-l-(benziloxi-karbonil)-2(bróm-metil)-pirrolidint adunk hozzá. További 1 óra 65 °C-on végzett melegítés után az elegyet lehűtjük, és vízzel hígítjuk, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes lítium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 20-40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografálva 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

D) {3R-[ 1(S*)3a,4a.]}-3-Acetoxi-]-{[]-(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazeρίη-2-οη

1,14 g (1,95 mmól) {3R-[l(S*)3a,4a]}-l-{[l-(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-1,3,4,5-tetrahidro3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on és 0,87 ml (9,24 mmól) ecetsavanhidrid 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0,45 g (3,7 mmól) N,N-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keveijük, utána 0,25 mm (60 mesh) szemcseméretű szilikagélre abszorbeáljuk, és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást hexánnal végezzük, amelyhez 10-40%ig növekvő mennyiségű etil-acetátot adunk, így 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.

E) {3R-[l(S*)3a,4a])-3-Acetoxi-],3,4,5-tetrahidro-4(4-metoxi-fenil)-1-[( 2-pirrolidinil)-metil]-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid 0,23 g (3,64 mmól) ammónium-formiátot adunk egy adagban 0,05 g 10%-os palládium csontszén és 0,48 g (0,73 mmól) {3R-[l(S*)3a,4a]}-3-acetoxi-{[l-(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil] -metil}-1,3,4,5-tetrahidro-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2on 10 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána lehűtjük, és Celiten át szűrjük. A visszamaradó szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, a szűrletet bepárolva fehér habot kapunk, amelyet dietil-éterben oldunk, és fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldattal elegyítünk. Az oldatot bepároljuk, és toluol és hexán elegyéből kristályosítva 0,325 g cím szerinti vegyülethez jutunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 217-219 °C [a]_D = +78,7° (c = 1,0; metanol).

HU 210 929 Β

14. példa f 3R-[1 (S* )3a,4a]}-3-Acetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-l [(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metií)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidmklorid

A) (S)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2-pirrolidin)-metanol g (100 mmól) (S)-(2-pirrolidin)-metanol 250 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 05 ’C-on 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 26 g (119 mmól) di(terc-butil)-dikarbonát 100 ml metiléndikloriddal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keveqük, utána a reakcióelegyet bepárolva

23,5 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.

B) (S)-N-Metil-(2-pirrolidin)-metanol

17,5 g (87 mmól) nyers (S)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2-pirrolidin)-metanol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0-5 °C-on cseppenként hozzáadjuk 11,4 g (300 mmól) lítium-alumínium-hidrid szuszpenziójához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat forraljuk. Utána jeges vizes hűtőfürdőben lehűtjük, és a fölös mennyiségű hidridet cseppenként adagolt telített vizes nátrium-szulfát oldattal elbontjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton át szűrjük. A maradék szilárd anyagot alaposan átmossuk etil-acetáttal. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepárolva sárga olajat kapunk, amelyet ledesztillálva a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek fonáspontja 97 °C/6,65 kPa (50 mmHg).

C) (S)-2-(Klór-metil)-l-metil-pirrolidin

3,28 ml (45 mmól) szulfinil-kloridot adunk cseppenként 1,73 g (15 mmól) (S)-N-metil-(2-pirrolidin)metanol 15 ml kloroformmal készült oldatához 0-5 ’Con. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána bepároljuk. A nyers maradékot aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítva 1,48 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid só formájában.

D) {3R-[1(S*)3a,4a.]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l[(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

0,7 g (2 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont adunk 0,13 g (5,4 mmól) nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána lehűtjük 0 ’C-ra, és hozzáadunk 0,52 g (3 mmól) (S)-2-(klór-metil)-1 -metil-pirrolidin-hidroklorid sót. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána további 0,012 g (0,5 mmól) nátrium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet hígítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot 10%-os lítium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 2-5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk, így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

E) {3R-[l(S*)3a,4a]}-3-Acetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-l[(1 -metil-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidmklorid

0,41 g (3,34 mmól) N,N-(dimetil-amino)-piridint adunk 0,75 g (1,67 mmól) {3R-[l(S‘)3a,4a]}-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-1 -[(1 -metil-2-pirrolidinil)-metil]4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin2-on és 0,79 ml (8,4 mmól) ecetsavanhidrid 18 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Utána durvaszemcsés oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-dikloridot használva, amelyhez 2-3%-ig növekvő mennyiségű metanolt adunk, így a cím szerinti vegyületet szabad bázisként kapjuk. A szabad bázist dietil-éterben oldjuk, és utána fölös mennyiségű dietiléteres sósavoldatot adunk hozzá. Hozzáadunk még 20 ml dietil-étert, és a kivált sóról ledekantáljuk az oldatot, majd vákuumban 70 “C-on megszárítjuk, így 0,536 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 151-154 ’C.

[a]_D = +80,0° (c = 1,0; metanol).

75. példa {3R-[l(R*)3a.,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil ]-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (R)-N-(Benziloxi-karbonil)-(2-pirrolidin)-metanol ml (39,5 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert adunk cseppenként 0 ’C-on 13,7 g (99 mmól) elporított vízmentes kálium-karbonát és 2 g (19,8 mmól) (R);(2pirrolidin)-metanol 100 ml acetonnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 óra keverés után vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. Összerázás után a szerves réteget elválasztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A nyers olajat szilikagéllel töltött oszlopon 2060%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 4,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.

B) (R)-l-(Benziloxi-karbonil)-2-(bróm-metil)-pirrolidin

4,55 g (19,3 mmól) (R)-N-(benziloxi-karbonil)-(2pirrolidinj-metanol, 10,2 g (38,7 mmól) trifenil-foszfin és 12,8 g (38,7 mmól) szén-tetrabromid 200 ml dietiléterrel készített oldatát szobahőmérsékleten éjszakán át keveqük. A reakcióelegyet hexánnal hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 5—10%ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve 3,59 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként.

C) {3R-[](R*)3a,4a]}-l-{[l-(Benziloxi-karbonil)-pirrolidinil]-metil}-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

2,46 g (7 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-ont adunk 0,25 g (10,5 mmól) nátrium-hidrid 70 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, és 3 g (10,5 mmól) (R)-l-(benziloxi-karbonil)-2(bróm-metil)-pirrolidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük, és utána további 0,08 g (3,5 mmól) nátrium-hidridet adunk hozzá. További 2 óra 80 ’C-on végzett melegítés után a reakcióelegyet lehűtjük, és vízzel elegyítjük. Az elegyet há11

HU 210 929 Β romszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat 10%-os vizes lítium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon 1 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk, így 4,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely elreagálatlan (3R-cisz)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onnal van szennyezve.

D) {3R-[ 1 (R*)3a,4a]}-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-6-(trifluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on-monohidroklorid 1 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor és

3.5 g (5,66 mmól) {3R-[l(R*)3a,4a]}-l-{[l-(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on 60 1 metanollal készített szuszpenziójához egy adagban hozzáadunk

1,8 g (28,3 mmól) ammónium-formiátot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat forraljuk, lehűtjük és Celiten át szűrjük. A visszamaradó szilárd anyagot kloroformmal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A 3-10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végzett elúció a cím szerinti vegyületet eredményezi szabad bázis formájában. A szabad bázist dietil-éterben feloldjuk, és fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás, majd vákuumban végzett szárítás után 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 147-151 °C.

[a]_D = +108,5° (c = 1,0; metanol).

16. példa {3R-[ 1 (S* )3a,4a]}-l ,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-[( 2-pirrolidinil)-metil ]-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) {3R-[l(S*)3a,4a]]-l-{[l-(Benziloxi-karbonil)-2pirrolidinil)-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-feml)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

1,41 g (4 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-ont adunk 0,19 g (4,8 mmól) nátrium-hidrid 40 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. 1 óra múlva 1,7 g (6 mmól) (S)-l-(benziloxi-karbonil)2-(bróm-metil)-pirtolidint adunk az elegyhez, és

1.5 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. További 0,05 g (2 mmól) nátrium-hidridet és 0,57 g (2 mmól) (3Rcisz)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat melegítjük, utána lehűtjük, és vízzel elegyítjük. Az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 10%-os vizes lítium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 30—50%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér habszerű anyag formájában.

B) {3R-[ 1 (S*)3a,4a]/-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidmil)-metil]-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid 0,57 g (9,1 mmól) ammónium-formátot adunk 0,34 g

10%-os palládiumos csontszén és 1,12 g (1,82 mmól) {3R-[ 1 (S‘)3a,4a]}-1 - {[ 1 -(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on 40 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána lehűtjük, és vízmentes magnézium-szulfáton át szűrjük. A visszamaradó szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, s utána szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2-5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetáttal, majd ezt követően 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezve 0,72 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, és fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük, utána bepároljuk, majd vákuumban 70 °C-on szárítva 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 159-163 °C. [a]_D = +71,3° (c = 1,0; metanol)

17. példa (3R-cisz)-3-Acetoxi-]-[2-(dimetil-amino)-2-metÍlpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metll)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

1,9 g (3,9 mmól) (3R-cisz)-l-[2-(dimetil-amino)-2metil-propil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid (lásd 10. példa) 50 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát keverés közben olajfürdőben 110-124 °Con (fürdőhőmérséklet) melegítjük. Az acetilezés viszonylag lassú, és körülbelül 4,25 óra melegítés szükséges ahhoz, hogy a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiával már ne legyen kimutatható. A reakcióval párhuzamosan egy nagyobb R_rértékű melléktermék is keletkezik fokozatosan a melegítés során. Lehűtés után az ecetsavanhidrid nagy részét rotációs bepárlón 26,6 Pa (0,2 mmHg) nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó

3,6 g olajat 10 ml etil-acetáttal oldjuk. Miután nem indul meg a kristályosodás, az etil-acetátot ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajat dietil-éter alatt eldörzsölve szilárd anyaghoz jutunk. A dietil-éter nagy részét ledekantáljuk, és a visszamaradó anyagot friss dietil-éter alatt újból eldörzsöljük, és éjszakán keresztül hűtjük.

A színtelen gélként megszilárduló anyagot argongáz alatt szűrjük, dietil-éterrel mossuk (higroszkópos), és vákuumban megszárítjuk. Az oldószertől már megszabadított szilárd anyag többé már nem higroszkópos, és levegőn kezelhető; súlya 1,23 g; olvadáspont: 8891 °C (habzás), zsugorodás 81 °C-nál.

[tt]_D = +104° (c = 1,0; metanol).

18. példa (3R-cisz)-l-{[l-( Dimetil-amino)-metil ]-propil}l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

HU 210 929 Β

A) (3R-cisz)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-!,3,4,5-tetrahidro-2H-l benzazepin-2-on (28,5 mmól) (3R-cisz)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-metil-2Hl-benzazepin-2-on és 4,85 g (71,2 mmól) imidazol 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 35 ’C-on, 5,10 g terc-butil-dimetilszilil-kloridot adunk. Az oldatot éjszakán át 35 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és dietilétert és vizet adunk hozzá. Összerázás után a szerves fázist elválasztjuk, és vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 14,2 g cím szerinti vegyülethez jutunk amorf szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 114-116 ’C.

B) (3R-cisz)-3-(terc-Butil-dimetÍl-szililoxi)-]-(l-cianopropil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-l, 3,4,5tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on

0,54 g (11,2 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 4 g (8,6 mmól) (3R-cisz)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ont egy adagban szilárd anyagként. Az oldatot 30 percig keveijük, hozzáadunk 1,33 g (12,9 mmól) 2-klór-butironitrilt, és az oldatot 1 órán keresztül 75 ’C-on melegítjük. További 0,15 g nátrium-hidridet és 0,3 g 2-klór-butironitrilt adunk hozzá, és az oldatot 75 ’C-on még 45 percig melegítjük. Az oldatot 1 mólos vízben ammónium-klorid oldattal elegyítjük, és a dimetil-formamidot vákuumban langyos vízfürdőről ledesztilláljuk. A maradék dietiléterrel és 1 mólos vizes ammónium-klorid oldattal rázzuk össze, a szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 4,68 g barna gumiszerű anyaghoz jutunk. A vékonyréteg-kromatográfia (50% dietiléter:hexán) azt jelzi, hogy a termék a gyorsabban vándorló izomer (R_f = 0,63) és a lassabban vándorló izomer (R_f = 0,56) diasztereomerek 3:2 arányú keveréke. A szilikagélen 30% dietil-étert tartalmazó hexán eluálószerrel végzett kromatográfia 1,10 g cím szerinti vegyületet, a gyorsabban vándorló izomert, eredményez fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 54-57 ’C.

C) (3R-cisz)-l-[]-(Amino-metil)-propil]-3-(terc-butildimetÍl-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trflluor-metil)-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on

1,10 g (2,06 mmól) (3R-cisz)-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)-1 -(1 -ciano-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on és 0,25 g alumínium-oxidra lecsapott ródium 100 ml ammóniával telített metanollal készített oldatát 6 óra hosszat hidrogénezzük 346 kPa (50 psi) nyomáson. További 0,1 g alumínium-oxidra lecsapott ródiumot adunk hozzá, az oldatot visszatelítjük ammóniával, és utána további 2 óra hosszat hidrogénezzük 346 kpa (50 psi) nyomáson. Az oldatot Celiten át szűrjük, a Celitet kétszer átöblítjük metanollal, és az egyesített szőrieteket bepároljuk. így 1,17 g habszerű szilárd anyaghoz jutunk. A szilikagélen 2% metanolt és 0,5% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal végzett kromatográfia 0,70 g cím szerinti vegyületet eredményez, gumiszerű anyagként.

D) (3R-cisz)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-l-{l-[(dimetil-amino)-metil]-propil}-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-! ,3,4,5-tetrahidro-2H-l -benzazepin-2-on

0,26 g (4,2 mmól) szilárd nátrium-ciano-bórhidridhez 0 ’C-on apránként hozzáadjuk keverés közben 0,7 g (1,30 mmól) (3R-cisz)-l-[l-(amino-metil)-propil]-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)6- (trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin2-on és 1,2 ml 37%-os vizes formaldehid oldat 10 ml acetonitrillel készített oldatát, majd utána 0,14 ml tiszta ecetsavat. Utána a jeges fürdőt eltávolítjuk, az oldatot 2 óra hosszat keverjük, további 0,05 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot további 30 percig keverjük. Az oldatot dietil-éterrel és 10%-os vizes kálium-karbonát oldattal elegyítjük, összerázzuk és az elválasztott dietil-éteres réteget vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,91 g híg olajhoz jutunk. A szilikagélen 1% metanolt és 0,2% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal végzett kromatográfia 0,49 g cím szerinti vegyületet szolgáltat átlátszó, gumiszerű anyagként.

E) (3R-cisz)-l-{l-[(Dimetil-amino)-metil]-propil}l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

0,49 g (0,87 mmól) (3R-cisz)-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)-1-{ l-[(dimetil-amino)-metil]-propil )-4-(4metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-on 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához egy adagban hozzáadunk 0,55 g (1,74 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot. Az oldatot 20 percig keverjük, utána dietil-étert és vizet adunk hozzá, összerázás után az elválasztott szerves réteget vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,49 g félszilárd anyagot kapunk. A három lemezen 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végzett preparatív vékonyrétegkromatográfia 0,35 g cím szerinti szabad bázist eredményez fehér kristályos szilárd anyag formájában. A szabad bázist dietil-éterben szuszpendáljuk, etil-acetátot adunk hozzá, amíg oldódik, utána telített dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kapott fehér szilárd anyagot gyorsan kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítva 0,24 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 144-148 ’C.

[a]_D = +89,60° (c = 1; metanol).

19. példa (3R-cisz)-l-{1 -[(Dimetil-amino)-metil]-propil/l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (A-izomer)

HU 210 929 Β

A) (3R-cisz)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-]-(l-cianopropÍl)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trfluor-metil)-l,3,4,5tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on

A (3R-cisz)-l-{l-[(dimetil-amino)-metil]-propil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidrokloridnál (lásd 18. példa) a nitril keveréke leírt kromatográfiából nem tiszta lassabban vándorló izomert is nyerünk. A lassabban vándorló izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepárlásukkal 1,91 g szilárd anyaghoz jutunk. Ezt az anyagot szilikagélen 25% dietil-étert tartalmazó hexánnal kromatografálva a cím szerinti vegyület 1,21 g-nyi közel tiszta lassabban vándorló izomerjéhez jutunk fehér szilárd anyagként.

B) (3R-cisz)-l-[l-(Amino-metil)-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-( terc-butil-dimetil-szililoxi)-l-( 1 -cianopropil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l benzazepin-2-on

1,21 g (2,27 mmól) (3R-cisz)-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)-1-( 1 -ciano-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on és 0,30 g 5% alumínium-oxidra lecsapott rádiumot tartalmazó katalizátor 75 ml ammóniával telített metanollal készített oldatát 5 óra hosszat hodrogénezzük 346 kPa (50 psi) nyomáson. Az oldatot Celiten át szűrjük, a Celitet kétszer átöblítjük metanollal, és az egyesített szűrleteket bepárolva 1,36 g nyers cím szerinti vegyülethez jutunk átlátszó gumiszerű anyagként.

C) (3R-cisz)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxÍ)-l-{l-[(dimetil-amino)-metil]-propil}-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on

0,46 g (7,26 mmól) szilárd nátrium-ciano-bór-hidridhez 0 °C-on apránként keverés közben hozzáadjuk 1,36 g (2,27 mmól) (3R-cisz)-l-[l-(amino-metil)-propil]-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-l-(1-ciano-propil) -4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on és 2,1 ml 37%-os vizes formaldehid oldat 20 ml acetonitrillel készített oldatát, majd utána 0,3 ml tiszta ecetsavat. A jeges fürdőt eltávolítjuk, az oldatot 2 óra hosszat keverjük, további 0,15 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot még 2 óra hosszat keverjük. Az oldathoz dietil-étert és 10%-os vizes kálium-karbonát oldatot adunk, összerázás után a dietil-éteres réteget elválasztjuk, 10%-os vizes káliumkarbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,31 g átlátszó gumiszerű anyaghoz jutunk. Szilikagélen 1% metanolt és 0,5% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal végzett kromatografálással 1,02 g nyers cím szerinti vegyületet tartalmazó fehér habszerű szilárd anyaghoz jutunk. Ezt az anyagot 6 darab preparatív vékonyrétegkromatigráfiás lemezen 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, a 0,52 R_rértékű sávot kikaparjuk, és 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszűrjük, a szűrletet bepárolva 0,44 g cím szerinti vegyülethez jutunk halvány sárgásbarna színű, gumiszerű anyagként.

D) (3R-cisz)-l-f1 -[(Dimetil-amino)-metil]-propil}l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trfluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (A-izomer)

0,44 g (0,78 mmól) (3R-cisz)-3-(terc-butil-dimetilszilil oxi)-1 - {1 -[(dimetil-amino)-metil]-propil} -4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához egy adagban hozzáadunk 0,49 g (1,56 mmól) szilárd (tetrabutil-ammónium)-fluorid-trihidrátot. Az oldatot 25 percig keverjük, dietil-éterrel és vízzel rázzuk össze, és a szerves fázist elválasztás után vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,45 g halvány barna színű, gumiszerű anyagot kapunk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával (3 lemez, 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid) 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában fehér kristályos szilárd anyagként. A szabad bázist dietil-éterben oldjuk, az oldatot Celiten át szüljük, és telített dietil-éteres sósavoldatot adunk a szűrlethez. A kapott fehér csapadékot kiszűijük, kétszer mossuk dietil-éterrel, és vákuumban megszárítva 0,35 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 126-131 'C.

[ot]_D = +106,8° (c = 1; metanol).

20. példa (3R-cisz)-l ,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l -[ 1 -metil2-( metil-amino )-etil]-4-( 4-metoxi-fenil)-6-( trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (Bizomer)

A) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-(terc-butil-dimetilszililoxi )-1-(1 -ciano-propil )-4-(4-metoxi-fenil)-6(trfluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on 4 g (8,60 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3(terc-butil -dimetil-szililoxi)-1 -(1 -ciano-propil)-4-(4metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on (lásd 18. példa) 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 380 mg (9,50 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd 0,68 g (8,66 mmól) 2-klór-propionitrilt adunk hozzá. Az oldatot 50 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd további 0,02 g nátrium-hidridet és 0,07 ml 2-klór-propionitrilt adunk hozzá, és a reakcióelegyet még 3 óra hosszat 50 °C-on melegítjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, vákuumban ledesztilláljuk a dimetil-formamidot, és a barna maradékot etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 5% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva a cím szerinti vegyület 1,76 g gyorsabban vándorló izomerjét és 1 g lassabban vándorló izomerjét kapjuk.

B) (3R-cisz)-1,3,4,5-Tetrahidro-1 -[l-(amino-metil)etil]-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trfluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on 0,8 g (1,5 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-Tetrahidro-314

HU 210 929 B (terc-butil-dimetil-szililoxi)-l-(l-ciano-propil)-4-(4metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on 100 ml metanollal készített oldatát 0 °C-on 5 percig telítjük ammóniagázzal, és utána hozzáadunk 0,2 g 5% alumínium-oxidra lecsapott ródiumot tartalmazó katalizátort. Az oldatot 1,5 óra hosszat hidrogénezzük 320 kPa (45 psi) nyomáson, utána hozzáadunk további 100 mg katalizátort, és az oldatot további 1 óra hosszat hidrogénezzük 390 kPa (55 psi) nyomáson. Az elegyet Celit ágyon át szűrjük, amelyet utána metanollal átöblítünk. Az egyesített szűrleteket bepárolva 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.

C) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-l-[ 1 -{[(trifluor-acetil)amino]-metil}-etil]-6-(trifluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on

0,76 g (1,46 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-l-[ 1(amino-metil)-etil]-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on és 0,37 ml (4,66 mmól) piridin 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,41 ml (2,91 mmól) trifluor-ecetsavanhidrid 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük. Utána további 0,37 ml (4,66 mmól) piridin és 0,41 ml (2,91 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá 5 ml metilén-dikloridban oldva, és az oldatot 20 percig keverjük. Az oldatot vízzel és nátrium-klorid oldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 0,77 g cím szerinti vegyületet kapunk vörös színű olajként.

D) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-1-{!-[([(trifluor-acetil)-metil ]-amino}-metil ]-etil}-6-( trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on

570 mg (0,94 mmól) (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-l-[l-{[(trifluor-acetil)-amino]-metil} -etil]-6-(trifluor-metil)-2H-1 benzazepin-2-on 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 44,9 mg (1,12 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, hozzáadunk 0,07 ml (1,12 mmól) metil-jodidot, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. Az oldatot utána etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze, a szerves fázist elválasztás után vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárlás után 450 mg cím szerinti vegyülethez jutunk vörös olaj formájában.

E) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)-]-{1 -[(metil-amino)-metil]-etil}-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on 450 mg (0,72 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-1 - {1 [{[(trifluor-acetil)-metil]-amino}-metil]-etil}-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on és 0,5 g (4,72 mmól) nátrium-karbonát 20 ml metanollal készített elegyét éjszakán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és bepároljuk. A maradékot metilén-dikloriddal és vízzel rázzuk össze. A szerves fázist elválasztás után vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3 darab preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezre cseppentjük fel, amelyeket 55 metanolt tartalmazó metiléndikloriddal eluálunk. A termékhez tartozó sávokat kivágjuk, és 5% metanolt és 0,5% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal extraháljuk. Az elegyet Celit ágyon át szűrjük, és a szűrőréteget metilén-dikloriddal átöblítjük. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és a maradékot toluolos bepárlással vízmentesítve 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajként.

F) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l-[l-metil-2(metil-amino)-etil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluormetil)-2H-]-benzazepin-2-on-monohidroklorid(Bizomer)

1,2 g (2,24 mmól) (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3(tere-butil-dimetil-szililoxi)-l-{l-[(metil-amino)-metil]etil} -4-(4-metoxi-fenil)-6-(triíluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,06 g (3,36 mmól) (tetrabutil-ammónium)fluorid-trihidrátot adunk. Az oldatot éjszakán keresztül keveijük, bepároljuk, és a maradékot metilén-dikloriddal és vízzel rázzuk össze. A szerves fázist elválasztás után vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szántjuk, és bepárolva 0,86 g sárga olajhoz jutunk. A maradékot 4 darab preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás metilén-dikloriddal eluálunk. A terméket tartalmazó sávokat kivágjuk, és 15% metanolt és 0,5% trietil-amint tartalmazó metilén-dikloriddal extraháljuk. A vegyületet dietil-éterben oldjuk, és telített dietil-éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá, és a keletkező fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. így 320 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 178-180 °C.

[a]_D = +63,90° (c = 1; metanol).

27. példa (cisz)-l-(2-Amino-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-metil4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)1 -(2-nitro-fenil)-6-(trtfluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on

125 mg (3,15 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 1,0 g (2,86 mmól) (cisz)-1,3,4,5tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-ont. Az oldatot szobahőmérsékleten 35 percig keverjük, és utána cseppenként hozzáadunk 0,32 ml (3,0 mmól) l-fluor-2-nitro-benzolt. Az oldatot szobahőmérsékleten 105 percig keveijük, és utána 40 percig 45 °C-on melegítjük. Az oldószert nagyvákuumban enyhe melegítés közben ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel és 1 mólos ammónium-klorid oldattal rázzuk össze. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk és utána egyszer nátrium-klorid oldattal, szántjuk és bepároljuk. így sárga habszerű szilárd anyaghoz jutunk, amelyet 25 ml dietil-éterben oldunk. Az oldathoz 175 ml hexánt adunk, és éjszakán keresztül hűtjük. így 0,78 g A) cím szerinti vegyületet kapunk (58%) sárga kristályos szilárd anyagként.

HU 210 929 B

B) (cisz)-l-(2-Amino-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-metil4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

0,73 g (1,55 mmól) A) cím szerinti vegyület és 146 mg

10%-os palládiumos szén katalizátor 50 ml abszolút etanollal készített oldatát 4,25 óra hosszat hidrogénezzük, utána Celiten át szűrjük. ACelitet kétszer átöblítjük etanollal, és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot kétszer egymás után szén-tetraldoridban oldva bepároljuk, így 0,73 g fehér habszerű szilárd anyaghoz jutunk, amelynek protonmágneses és ¹³C magmágneses rezonancia spektruma azt jelzi, hogy a termék csaknem tiszta szabad bázis. Amaradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, és a zavarosodást Celiten át végzett szűréssel eltüntetjük. Hozzáadunk sósavval telített dietil-étert, és 30 percet állni hagyjuk, a fehér csapadékot kiszűrjük, kétszer mossuk dietil-éterrel, és vákuumban 75 “’Con néhány napig szárítva 0,58 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér porszerű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 165-170 °C.

22. példa (3R-cisz)-]-[2-( Dimetil-amino )-fenil ]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-( 4-metoxi-fenil)-6-( trtfluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on g (5,69 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 230 mg (5,69 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, és utána 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,2 ml (11,38 mmól) 1-fluor-2-nitro-benzol 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, utána vákuumban bepárolva eltávolítjuk a dimetil-formamidot, és a maradékot etil-acetáttal és In vizes sósavoldattal rázzuk össze. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva sárga olajhoz jutunk. Az olajat meleg etil-acetátban oldjuk, és az oldatból lehűtés után kikristályosodó sárga szilárd anyagot kiszűrjük, és hideg etil-acetáttal leöblítjük. így 1,68 g (63%) A) cím szerinti vegyületet kapunk.

B) (3R-cisz)-3-Acetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4metoxi-fenil)-l-(2-nitro-feml)-6-(trifluor-metil)2H-1-benzazepin-2-on

1,68 g (3,56 mmól) előbbi A) cím szerinti vegyület és 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0,32 ml (3,92 mmól) piridint adunk, majd utána 0,44 ml (4,63 mmol) ecetsavanhidridet, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A vizes fázist elválasztás után 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, In vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, és utána magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,85 g (46%) B) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként.

C) (3R-cisz)-3-Acetoxi-l-(2-amino-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on

0,85 g (1,65 mmól) B) cím szerinti vegyület 100 ml acetonitrillel készített oldatához 0,2 g 10%-os palládiumos szén- katalizátort adunk. Az oldatot 3 óra hosszat hidrogénezzük 356 kPa (50 psi) nyomáson. Az elegyet Celit ágyon át szűrjük, amelyet utána acetonitrillel átöblítünk. Az egyesített szűrleteket bepárolva 0,60 g (75%) C) cím szerinti vegyületet kapunk.

D) (3R-cisz)-3-Acetoxi-l-[2-(dimetil-amino)-fenil]l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trífluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid 120 mg (0,25 mmól) C) cím szerinti vegyület és

0,6 ml 37%-os formaldehid oldat 5 ml acetonitrillel készített elegyét hozzáadjuk 62 mg (0,98 mmól) szilárd nátrium-ciano-bórhidridhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,1 ml ecetsavat. További 2 óra elteltével még 0,1 ml ecetsavat adunk hozzá. Az oldathoz etil-acetátot és vizes kálium-karbonát oldatot adunk, és alaposan öszszerázzuk. A szerves fázist vizes kálium-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és sósavval telített dietil-étert adunk hozzá, mire fehér szilárd anyag válik ki. Protonmágneses rezonanciaspektrum szerint az acetil csoport részben hidrolizált.

E) (3R-cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-fenil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

420 mg (0,79 mmól) D) cím szerinti vegyület és 2 g kálium-karbonát 30 ml metanollal készített elegyét argongáz atmoszférában 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, vákuumban bepároljuk, és a maradékot metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 4 darab preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezre visszük fel, amelyeket etil-acetát és hexán (1:1) arányú elegyével eluálunk. A terméket tartalmazó sávokat kivágjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldatot Celit ágyon szűrjük, és a szűrőréteget metilén-dikloriddal átöblítjük. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot dietil-éterben oldjuk, és telített dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. A halványsárga szilárd kiválást kiszűrjük, és dietil-éterrel leöblítve 302 mg (74%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. [a]_D =+243,4° (c = 1,3; etanol); olvadáspont: 217-220 °C.

23. példa (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-]-[(2-piridil)-metil]-6-(trifluor-metil)-2H-l benzazepin-2-on-monohidroklorid g (0,0142 mól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on 150 ml butanollal készített oldatához

2,8 g (0,0171 mól9 2-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot és 5,0 g (0,0362 mól) elporított kálium-karbonátot

HU 210 929 Β adunk, és az elegyet éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (95:5 metilén-diklorid:metanol) azt mutatja, hogy a reakció tökéletesen végbement. Egy korábbi 0,5 g-os reakcióadaggal egyesítve a szilárd anyagokat kiszűrjük, butanonnal mossuk, és az oldószer nagy részét rotációs bepárlón ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel rázzuk össze, a rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert végül 0,26 kPa (0,2 mmHg)ig csökkenő nyomáson ledesztilláljuk, így 7,3 g halványsárga habszerű maradékot kapunk. A maradékot dietil-éterrel oldjuk, az oldatot megszűrjük a kevés oldatlan narancssárga színű anyagtól, bepároljuk és nagyvákuumban szántva 6,9 g halványsárga törékeny habot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok: R_f = 0,65 (95:5 metilén-diklorid:metanol).

Az előbbi bázis 50 ml metanollal készített oldatához

3,5 ml 5n etanolos sósavat adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk; 0,26 kPa (0,2 mmHg) nyomáson szárítva részben megszilárduló anyagot kapunk, amelyet dietiléter alatt eldörzsölünk, és a bepárlást megismételjük. így nagy vákuumban végzett szárítás után 8,3 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk. Az anyagot ezt követően 90 ml meleg izopropanolból átkristályosítjuk, így 6,95 g (93%) színtelen terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 184-186 °C (habzás), zsugorodás: 170 °C.

[a]_D = +97,0° (c = 1,0; metanol).

24. példa (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-l-[(2-piperidinil )-metil]-6-( trifluor-metil )2H-]-benzazepin-2-on-monohidroklorid (A-izomer) 3,00 g (6,09 mmól) 23. példa szerint előállított vegyület 200 ml etanollal készített oldatához 0,30 g platinadioxidot adunk, és az elegyet Parr készülékben 2 óra hosszat hidrogénezzük 356 kPa (50 psi) nyomáson. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a piridilcsoport redukciója tökéletesen végbement. A katalizátort nitrogéngáz alatt kiszűrjük, és az oldószert ledesztillálva szilárd maradékhoz jutunk. Ezt feloldjuk 30 ml acetonitrilben, az oldatot 300 ml dietil-éterrel meghígítva szilárd anyag válik ki. Az elegyet éjszakán keresztül hűtjük, utána megszűrve 1,29 g (43%) A-izomer kapunk, amelynek olvadáspontja 177-180 °C (zsugorodás 160 ’C). Az A-izomert 20 ml forró izopropanolban oldjuk, a katalizátor eltávolítása céljából szűrőrétegen megszüljük, az oldatot éjszakán keresztül hűtjük, és megszűrve 0,72 g csaknem színtelen szilárd anyaghoz jutunk. [tt]_D = +112° (c = 1,0; metanol).

Az anyag 18 ml fonó izopropanolból átkristályosítva 0,63 g (21%) 177-180 °C olvadáspontú (zsugorodás: 160 ’C) terméket szolgáltat.

[oí]_d = +113° (c= 1,0; metanol).

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok: R_f = 0,59 (80:20 metilén-diklorid:metanol).

(3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-( 4-metoxi-fenil)-l-[(2-piperidinil)-metil]-6-(trifluor-metil)-2H1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

Az A-izomer első kristályosításánál kapott szűrlet bepárlásával 1,46 g nyers B-izomert kapunk. Ezt a szabad bázissá átalakítva, majd 35 g szilikagéllel töltött oszlopon metilén-diklorid és metanol (15:1) elegyével kromatografálva 0,48 g tiszta izomert kapunk. Ezt az anyagot 5 ml kloroformban oldjuk, és hozzáadjuk 0,22 ml 5,In etanolos sósavoldat és 3 ml kloroform elegyét. Az oldószert vákuumban ledesztillálva szilárd maradékot kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölve 0,54 g termékhez jutunk.

[a]_D = +66,0° (c = 1,0; metanol), olvadáspont: 130— 140 °C.

25. példa {3R-[1 (R*)3a.Aü.])-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-(3-piperidinil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (3R-[l(S*)3a,4a]/-!-[(l-Benzil-2-pirrolidinil)-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on és

B) {3R-[l(R*)3a,4a])-l-(l-Benzil-3-piperidinil)l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

Keverés közben 1,44 g (59,9 mmól) nátrium-hidridet adunk 10 g (28,5 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2Hl-benzazepin-2-on 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána lehűtjük 0 °C-ra, és egy adagban hozzáadunk 7,36 g (30 mmól) (S)-1-benzil-2-(klór-metil)-pirrolidint. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 4 óra hosszat keverjük. Meghígítjuk telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat 10%-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A narancssárga színű szilárd anyagot minimális mennyiségű 0,5n sósavoldatban oldjuk, és dietil-éterrel háromszor extraháljuk az elreagálatlan (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on eltávolítása céljából. Az oldathoz szilárd nátrium-kloridot adunk, és a vizes réteget háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti nyers A- és B-vegyületek elegyét kapjuk halványsárga szilárd anyagként. Az A- és B-izomerek adduktuma ebben a fázisban nem választható szét, ezért a következő művelethez további tisztítás nélkül használjuk fel.

C) {3R-[ 1(S*)3ü.,4a])-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-]-[(2-pirrolidinil)-metil]-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on és

D) {3R-[l(R*)3a,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-(3-piperidinil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on

9,58 g (151,9 mmól) ammónium-formiátot adunk 3,7 g 10%-os palládiumos-szén katalizátor 18,5 g

HU 210 929 B (33 mmól) fenti izomer vegyületek keverékének argongáz alatt 350 vízmentes metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és vízmentes magnézium-szulfáton átszűrjük. A szűrőn maradó szilárd anyagot alaposan átmossuk metanollal. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, és háromszor mossuk dietil-éterrel. A vizes réteget vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 10,89 g (76%) halványsárga habszerű anyaghoz jutunk, amely a cím szerinti C) vegyület és a cím szerinti

D) vegyület keveréke. Az izomerek nem választhatók el, és ezért a következő művelethez további tisztítás nélkül használjuk fel.

E) {3R-[1(5*)3α,4α]}-!-{[!-(Benziloxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trtfluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on és

F) f3R-[l(R*)3a.4a]}-]-[]-(Benziloxi-karbonil)-3-piperidinil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluor-metil)-2H-]-benzazepin-2-on 7,07 (16,3 mmól) a cím szerinti C) és D) vegyületek elegyét tartalmazó anyag 80 ml 1,4-dioxánnal és 30 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal készített elegyéhez szobahőmérsékleten csepenként hozzáadunk 5,84 g (32,5 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert. A reakcióelegyet ezt követően vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott nyers sárga folyadékot szilikagéllel töltött oszlopon 15—30%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. így 7,89 g (85%) cím szerinti E) vegyületet [R_f = 0,38 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán)] és 0,87 g (9,4%) cím szerinti F) vegyület [R_f = 0,50 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán)] kapunk.

G) {3R-[ 1 (R*)3a.,4a.]/-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-feml)-] -(3-piperidinil )-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

800 mg (1,41 mmól) F) cím szerinti vegyület 25 ml etil-acetáttal és 1 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához keverés közben 160 mg szénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk. A reakcióedényt egy hidrogénnel töltött ballonhoz csatlakoztatjuk, majd vákuummal leszívatjuk, és hidrogénnel megtöltjük. Ezt a műveletet háromszor egymás után megismételjük. Az elegyet utána hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük, majd a hidrogént eltávolítjuk, és vízmentes magnézium-szulfátot adunk az elegyhez. A szilárd anyagokat kiszűrjük, és alaposan mossuk etil-acetáttal. A szűrletet vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor mossuk. Az egyesített vizes rétegeket etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat utána egyesítjük, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék nyersterméket 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a kivált szabad amint kiszűrjük, és megszárítva 420 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 5 ml metilén-dikloridban oldunk, és 5 ml dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, végül vákuumban szárítva 450 mg (68%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 183-188 ’C.

[a]_D = +102,6’ (c = 1; metanol).

26. példa {3R-[l(R*)3a,4a.]}-3-Acetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-4(4-metoxi-fenil)-l-( 3-piperidinil)-6-( trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) {3R-[l(R*)3aAa]}-3-Acetoxi-l-[l-(benziloxi-karbonil)-3-piperidinil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxÍ-fenil)-! -6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on A 25. példa F) pontja szerinti vegyület 880 mg-jának (1,53 mmól) 20 ml etil-acetáttal készített oldatát cseppenként elegyítjük 700 μΐ acetil-kloriddal. A reakcióelegyet utána 70 ’C-on 24 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, és a felesleges acetil-kloridot 2 ml metanol hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet utána etilacetáttal hígítjuk, és háromszor mossuk vizes káliumhidrogén-karbonát oldattal. Az egyesített vizes mosófolyadékokat egyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 920 mg (100%) cím szerinti A) vegyületet kapunk fehér hab formájában.

{3R-[1 (R*)3a,4a]}-3-Acetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-4-(4metoxi-fenil)-l-( 3-piperidinil)-6-( trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid 920 mg (1,53 mmól) cím szerinti A) vegyület ml etil-acetáttal és 1 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához keverés közben 200 mg szénre lecsapott palládiumhidroxidot adunk (Pearlman’s katalizátor). A reakcióedényt egy hidrogénnel töltött ballonnal kötjük össze, a reakcióedényt vákuumban leszívatjuk, és a ballonból hidrogénnel megtöltjük. Ezt a műveletet háromszor megismételjük. A hidrogénnel töltött reakcióelegyet utána szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük, majd a ballont eltávolítjuk. A reakcióelegyhez vízmentes magnézium-szulfátot adunk, magnézium-szulfát rétegen át szűrjük, és a szűrőn lévő szilárd anyagot alaposan átmossuk etilacetáttal. A szűrletet mossuk vizes kálium-hidrogénkarbonát oldattal. Az egyesített vizes rétegeket kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 770 mg barna, olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (amelyet 1% trietilaminnal előkezeltünk) 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluálva kromatografáljuk, így 430 mg szabad amint kapunk fehér habként. A szabad amint feloldjuk metilén-dikloridban, és fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 420 mg (65%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 177-180 ’C.

[a]_D = +107,9’ (c = 1; metanol).

HU 210 929 Β

27. példa {3R-[ 1 (S* )3(3.,4a]}-] ,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-6klór-4-(4-metoxi-fenil)-]-[(2-pirrolidinil)-metil]2H-1 -benzazepin-2-on

A) (S)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-pirrrolidin-metanol 15 g (148,3 mmól) (S)-2-pirrolidin-metanol és 40 g (178 mmól) di(terc-butil)-dikarbonát 500 ml metiléndikloriddal készített oldatát 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk a következő B) pontban leírt műveletekhez.

B) (S)-2-(Bróm-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidin

29,8 g (148,3 mmól) A) cím szerinti vegyület,

77,8 g (297 mmól) trifenil-foszfin és 99 g (297 mmól) szén-tetrabromid 1000 ml dietil-éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, és a szilárd maradékot hexánnal alaposan átmossuk. A szűrlet bepárlásával sárga folyadékhoz jutunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon 0—5%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografálunk, így 17,49 g (45%) cím szerinti B) vegyületet kapunk színtelen folyadékként.

C) f3R-[l(S*)3a,4a]/-l-f[]-(terc-Butoxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-6-klór-2H-]-benzazepin-2-on

3,0 g (9,44 mmól) (cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-6-klór-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-ont adunk 0,27 g (11,33 mmól) nátrium-hidrid 95 ml (4 Á méretű molekulaszita fölött tárolt) dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, és egy óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 3,0 g (11,33 mmól) B) cím szerinti vegyületet, és a reakcióelegyet 3 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. További 0,11 g (4,58 mmól) nátrium-hidridet és 1,25 g (4,72 mmól) B) cím szerinti vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat melegítjük 80 °C-on, utána lehűtjük és a reakciót víz hozzáadásával megszakítjuk, majd a vizes reakcióelegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot háromszor mossuk 10%-os vizes lítiumklorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként kapott sárga folyadékot szilikagéllel töltött oszlopon 5-20%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal, eluálva kromatografáljuk, így 0,65 g (13,7%) C) cím szerinti vegyületet különítünk el.

[a]_D = +135,2° (c = 1; metanol).

D) {3R-[1(S* )3a,4a])-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-6klór-4-(4-metoxi-fenil)-]-[(2-pirrolidinil)-metil]2H-1 -benzazepin-2-on

0,67 g (1,34 mmól) C) cím szerinti vegyület és 1 ml (13,1 mmól) trifluor-ecetsav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Utána telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, amíg a reakcióelegy lúgos kémhatású lesz, utána tovább hígítjuk vízzel, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, és a bepárlással kapott nyersterméket preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezeken kromatografálva 0,28 g (52%) cím szerinti vegyülethez jutunk halványsárga habként, amelynek olvadáspontja 80-84 °C.

[a]_D = +148,0° (c = 1; metanol).

28. példa {3R-[l(S*)3a,4a]}-3-Acetoxi-],3,4,5-tetrahidro-6klór-4-(4-metoxi-fenil )-l-[(2-pirroUdinil)-metil]2H-1 -benzazepin-2-on

A) {3R-[l(S*)3a,4a]]-3-Acetoxi-]-{[N-(terc-butoxikarbonil)-2-pirrolidinil]-metil)-l,3,4,5-tetrahidro4-(4-metoxi-fenil)-6-klór-2H-l-benzazepin-2-on 0,35 g (2,88 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk

0,72 g (1,44 mmól) 27. példából származó C) cím szerinti vegyület és 0,68 ml (7,2 mmól) ecetsavanhidrid 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevetjük, utána 600200 mesh szemcseméretű szilikagélre abszorbeáltatjuk, szilikagéllel töltött oszlopon 10—20%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így végül 0,66 g (85%) A) cím szerinti vegyülethez jutunk fehér habként.

B) {3R-]l(S*)3a,4a])-3-Acetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-6klór-4-(4-metoxi-fenil)-l-[(pirrolidinil)-metil]-2H1 -benzazepin-2-on

0,65 g (1,20 mmól) A) cím szerinti vegyület és

1,37 ml (18,0 mmól) trifluor-ecetsav 15 ml metiléndikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten

1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot, majd utána vizet adunk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 0,53 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habként, amelynek olvadáspontja 74-78 °C.

[a]_D = +130,0° (c = 1; metanol).

29. példa {3R-[l(2R*)3a,4a])-]-[2-(Dimetil-amino)-l-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

A) 1 S,2R-2-(Dimetil-amino)-l -fenil-propanol g (106 mmól) lS,2R-norefedrin-hidroklorid ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához 21 g (100 mmól) nátrium-metanolátot adunk 25%-os métanolos oldat formájában. Az elegyhez további 50 ml metanolt adunk, és az oldatot néhány percig keverjük, majd megszűrjük. A fehér csapadékot néhányszor öblítjük dietil-éterrel, és az egyesített szűrleteket bepárolva 16,6 g (100%) lS,2R-norefedrin szabad bázist kapunk átlátszó olajként. A szabad bázist 125 ml acetonitrilben oldjuk, és hozzáadunk 42 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot. A reakcióelegyhez időnként jeges fürdővel történő hűtés mellett 10,5 g (167 mmól) szilárd nátrium-ciano-bórhidridet adunk kis adagokban. Ugyancsak további időnkénti hűtés mellett cseppenként addig adunk a reakcióelegyhez ecetsavat, amíg az oldat pH-ja 8-ra csökken. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 2n nátrium-hidroxid oldattal oldjuk, és háromszor ext19

HU 210 929 Β raháljuk dietil-éterrel, majd az egyesített éteres rétegeket 0,5n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, és háromszor extraháljuk 10%-os sósavoldattal. Az egyesített savas oldatokat szilárd nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. így 15,6 g (82%) A) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyagként.

B) lR,2R-2-(Dimetil-amino)-l-fenil-1 -klór-propán 15,2 g (70,5 mmól) A) cím szerinti vegyület 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 20,6 ml (282 mmól) szulfinil-klorid 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. 200 ml szén-tetraklorid hozzáadásával és 0 °C-ra való hűtéssel nem kapunk szilárd terméket. A metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a visszamaradó oldatot éjszakán keresztül hűtjük, így a B) cím szerinti vegyület 1R,2R- és lS,2R-izomereinek 1:1 arányú elegyét kapjuk rózsaszínű szilárd anyagként, amelyet kiszűrünk és háromszor mosunk hexánnal, majd levegőn megszárítjuk. Az anyagot 150 ml aceton és 5 ml metanol elegyéből átkristályosítva 0,98 g halványsárga anyagot kapunk, amely a B) cím szerinti vegyület A) izomere.

[a]_D ⁼ (c = 1; metanol).

C) Í3R-[l(2R*)3a,4o.]/-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)l-[2-(dimetil-amino)-J-fenil-propil]-],3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil )-6-( trifluor-metil)-2H-1 benzazepin-2-on (A-izomer) mg (1,93 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0,75 g (1,61 mmól) (3R-cisz)-3(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-metil-2H-1 -benzazepin-2-ont adunk. Az oldatot 10 percig keverjük, utána felmelegítjük 70 °C-ra, és hozzáadjuk 0,87 g (3,22 mmól) B) cím szerinti vegyület és 0,36 g (3,22 mmól) kálium-terc-butoxid 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A melegítést és keverést még 70 percig folytatjuk, utána további 45 mg nátrium-hidridet és 0,22 g B) cím szerinti vegyületet adunk hozzá, és az oldatot további 90 percig melegítjük. A reakcióelegyhez vizes kálium-karbonát oldatot adunk, a dimetil-formamidot nagyvákuumban enyhe melegítéssel ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel és vizes kálium-karbonát oldattal rázzuk össze. A szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 1,51 g halványsárga olajhoz jutunk. Ezt szilikagélen 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 0,58 g C) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habszeri szilárd anyagként, amely körülbelül 20%-nyi, az amid karbonil-oxigénjének alkilezéséből keletkező imidáttal van szennyezve.

D) (3R-[ 1 (2R*)3o.,4ü.]}-]-[2-(Dimetil-amino)-l-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on (Aizomer)

0,58 g (körülbelül 1,02 mmól) C) cím szerinti vegyület 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,68 g (1,56 mmól) (tetrabutil-ammónium)fluorid-trihidrátot adunk egy adagban. Az oldatot 20 percig keverjük, és utána dietil-éterrel és vízzel rázzuk össze. A vizes réteget elválasztás után dietil-éterrel mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,51 g színtelen gumiszerű anyaghoz jutunk. Ezt az anyagot három darab preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezen 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk. A 10% metanolt tartalmazó metiléndikloridban kifejlesztve Rf = 0,48-nak megfelelő sávot 10% metanolt és 0,5% trietil-amint tartalmazó metiléndikloriddal extraháljuk, az oldatot szűrjük, és bepárlás után 0,37 g cím szerinti vegyülethez jutunk szabad bázis formában fehér habszerű szilárd anyagként. A szabad bázist dietil-éterben oldjuk, Celit rétegen át szűrjük, és sósavval telített dietil-étert adunk hozzá. A keletkező fehér csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel öblítjük, és megszárítjuk. így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér porszerű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja >220 °C.

[a]_D = +180,0° (c = 1; metanol).

30. példa {3R-[](2R*)3c/.Aa.]}-l-[2-( Dimetil-amino)-! -fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on (Bizomer)

A) {3R-[!(2S*)3a,4a.]}-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)]-[2-(dimetil-amino)-]-fenil-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on (B-izomer)

1,08 g (22,6 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 3,5 g (7,52 mmól) (3R-cisz3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont adunk. Az oldatot 30 percig keverjük, hozzáadunk 3,05 g (13 mmól) 1R,2R- és lS,2R-2-(dimetil-amino)-l-fenil-1 -klór-propán 1:1 keveréket (lásd 29. példa), és az oldatot keverés közben 1 óra hosszat 65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, a dimetil-formamidot nagyvákuumban enyhe melegítéssel ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel és vizes kálium-karbonát oldattal rázzuk össze. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 6,18 g híg folyós barna olajat kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen 75% dietil-éter: 25% hexán eleggyel, majd 75% etilacetát: 25% hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1,18 g nyers A) cím szerinti vegyülethez jutunk (R_f = 0,41; 50% etil-acetát: 50% hexán), amely kis mennyiségű gyorsabban vándorló izomerrel [29. példa C) vegyülete] van szennyezve. Ezt a terméket szilikagélen 50% etil-acetát: 50% hexán eleggyel eluálva ismét kromatografáljuk, így 0,84 g (18%) A) cím szerinti vegyülethez jutunk sárga habszerű szilárd anyagként.

HU 210 929 Β

Β) {3R-[l(2R*)3a,4a]}-l-[2-(Dimetil-amino)-l-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

0,84 g (1,34 mmól) nyers A) cím szerinti vegyület ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához egy adagban hozzáadunk 0,90 g (2,86 mmól) szilárd (tetrabutil-ammónium)-fluorid-trihidrátot. Az oldatot 30 percig keverjük, majd dietil-éterrel és vízzel rázzuk össze. A vizes réteget dietil-éterrel mossuk, és a szerves fázisokat utána egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 0,85 g átlátszó gumiszerű anyagot kapunk. Ezt az anyagot négy darab preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezen 75% etil-acetát: 25% hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A fenti oldószerelegyben 0,19 R_rnek megfelelő sávot kivágjuk, 5% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal extraháljuk, az oldatot megszűrjük, bepárolva 0,50 g cím szerinti szabad bázishoz jutunk fehér habszerű szilárd anyag formájában. A szabad bázist dietil-éterben oldjuk, Celiten át szűrjük, és sósavval telített dietil-étert adunk hozzá. A keletkezett fehér csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. Az anyag higroszkópos, így állás közben elfolyik. A szilárd anyagot metanolban oldjuk, az oldatot bepároljuk, a maradékot forró diizopropil-éterben szuszpendáljuk, és cseppenként addig adunk hozzá metanolt, amíg oldat keletkezik. Az oldatot lehűtjük és a kiváló fehér szilárd anyagot kiszűrjük, majd megszárítjuk. így 0,42 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér porszerű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 191-192 ’C.

[a]_D = +242,6° (c =1,05; metanol).

31. példa (3R-[1( 2S*)3a,4a ]}-l-[2-( Dimetil-amino )-l-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

A) lR,2S-2-(Dimetil-amino)-l-fenil-propanol g (0,165 mmól) lR,2S-norefedrin és 50 ml 37%os vizes formaldehid oldat 150 ml acetonitrillel készített elegyéhez keverés közben 0 ’C-on kis adagokban 16,3 g (0,26 mól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Utána 20 perc alatt apránként hozzáadunk 35 ml ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután egyharmad térfogatra bepároljuk, és In nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk a reakcióelegy pH-ját. Az oldatot háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A vegyületet etanol és víz elegyéből átkristályosítva 7,01 g (24%) A) cím szerinti vegyületet kapunk.

Β) 1 R,2S-2-( Dimetil-amino)-1 -fenil-1 -klór-propán 2,19 g (12,22 mmól) A) cím szerinti vegyület 25 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 8,89 ml (122 mmól) szulfinil-klorid 15 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd bepároljuk. A sötét színű maradékot 2 x 100 ml kloroformmal bepárolva számítjuk, majd háromszor egymás után eldörzsöljük 100 ml dietil-éter:hexán (1:1) elegygyel, így 2,28 g (80%) B) cím szerinti vegyülethez jutunk sárga szilárd anyagként, amely 15% lS,2S-izomert tartalmaz.

C) {3R-[l(2S*)3a,4a]}-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)1 -[2-(dimetil-amino)-l -fenil-propil]-! ,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on (B-izomer)

1,5 g (3,22 mmól) 18. példa A) pontja szerinti vegyület 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0,39 g (9,67 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A reakcióelegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd utána 0,76 g (3,22 mmól) előbbi B) cím szerinti vegyületet adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül 50 ’C-on keveijük. Utána az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és bepároljuk. A maradékot vízzel és metilén-dikloriddal rázzuk össze. A szerves fázist elválasztás után vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon dietil-éter:hexán (1:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1,18 g (56%)

C) cím szerinti vegyületet kapunk.

D) {3R-[1 (2S*)3a,4a]}-l-[2-(Dimetil-amino)-1 -fenilpropil]-!,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer)

1.18 g (1,78 mmól) C) cím szerinti vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 1,12 g (3,56 mmól) (tetrabutil-ammónium)fluorid-trihidrátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon dietil-éterrel eluálva kromatografáljuk, a kapott szilárd anyagot dietil-éterben oldjuk. Az oldathoz sósavval telített dietil-étert adunk, a kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 470 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148-151’C.

[a]_D = +167,6’ (c = 0,75; metanol).

32. példa (3R-[1(2S* )3a,4a]}-l -[2-(Dimetil-amino)-l-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (A-izomer)

A) lS,2S-2-(Dimetil-amino)-l-fenil-1-klór-propán

2.19 g (12,22 mól) 31. példa A) pontja szerinti vegyület 25 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,89 ml (122 mmól) szulfinil-klorid 15 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletén 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 3 x 100 ml kloroformmal bepárolva oldószermentesítjük, és 4 x 100 ml dietil-éter:hexán (1:1) eleggyel el21

HU 210 929 Β dörzsölve az 1R,2S- és az lS,2S-izomerek 1:1 arányú elegyéhez jutunk sárga amorf szilárd anyagként. Acetonból végzett átkristályosítással 0,8 g tiszta A) cím szerinti vegyületet kapunk.

B) {3R-[ 1(2S*)3a,4a.]/-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)l-[2-(dimetil-amino)-l-fenil-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on (A-izomer)

0,4 g (1,72 mmól) A) cím szerinti vegyület, 0,8 g (1,42 mmól) 18. példa A) pontja szerinti vegyület és

1,7 g (5,16 mmól) cézium-karbonát 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 2 óra hosszat 55 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és etil-acetátban feloldjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon dietil-éter:hexán 1:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 0,7 g tiszta B) cím szerinti vegyületet kapunk.

C) {3R-[](2S*)3a,4a]}-]-[2-(Dirnetil-arnino)-]-fenilpropil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (A-izomer)

0,1 g (1,12 mmól) B) cím szerinti vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 0,35 g (1,12 mmól) (tetrabutilammónium)-fluorid-trihidrátot. A reakcióelegyet szobahó'mérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel rázzuk öszsze. A szerves fázist elválasztás után vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 4 darab preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezre visszük fel, amelyeket utána metilén-dikloriddal eluálunk. A terméket tartalmazó sávokat kivágjuk, és 10% metánod tartalmazó metilén-dikloriddal extraháljuk. A bepárlás után kapott terméket dietil-éterben oldjuk, és telített dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metanollal bepárolva oldószermentesítjük, így 380 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 233-235 °C.

33. példa (3R-[1(S* )3a,·4a]}-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-( 3-pirrolidinil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fiimarát(l:l) só

A) 3R-]-Benzil-3-toziloxi-pirrolidin g (5,6 mmól) 3R-l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin és

1,6 g (8,4 mmól) tozil-klorid 10 ml piridinnel készített elegyét 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és metilén-dikloriddal rázzuk össze. Elválasztás után a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Utána nátrium-szulfáton szárítjuk, és először kisvákuumban bepároljuk, végül nagyvákuumban eltávolítjuk a piridin nyomait. A kapott sárga maradékot 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát:hexán (1:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat bepárolva 933 mg A) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

B) (3R-[l(S*)3a,4a]}-l-(l-Benzil-3-pirrolidinil)l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-meíoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

911 mg (2,60 mmól) (3R-cisz)-3-hidroxi-4-(4metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2on, 900 mg (2,72 mmól) A) cím szerinti vegyület és 4,23 g (13 mmól) cézium-karbonát 26 ml frissen desztillált 2-butanonnal készített oldatát 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és utána szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 60 ml etil-acetátot adunk, és a szuszpenziót megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon a következő eluálószerekkel kromatografáljuk: 2 liter etil-acetát:hexán (1:1), 1 liter etil-acetát:hexán (3:1), 500 ml 1% metanolt tartalmazó etil-acetát. A tiszta frakciókat bepárolva 1,24 g csaknem fehér szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítva 935 mg (71%) B) cím szerinti vegyületet kapunk fehér porszerű kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 147-149 °C.

C) {3R-[l(S*)3a,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-1-(3 -pirrolidinil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

865 mg (1,7 mmól) B) cím szerinti vegyület, 552 mg (8,76 mmól) ammónium-formiát és 150 mg 10%-os palládiumos szén katalizátor keverékét 25 ml metanol:ecetsav (4:1) elegyben 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ekkor további 220 mg (3,5 mmól) ammóníum-formiátot adunk hozzá és 120 mg 10%os palládiumos szén katalizátort. Az elegyet további 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a katalizátort Celit rétegen át szűrve eltávolítjuk. A szűrőréteget alaposan átmossuk metanollal, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze. A szerves réteget vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon, amelyet metilén-diklorid:metanol:trietil-amin (94:5:1) eleggyel előkezeltünk, kromatografáljuk. Az oszlopot először 2 liter 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk, majd 2 liter 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal. A tiszta frakciókat bepárolva 60 mg (84%) C) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen habként.

D) (3R-[l(S*)3a,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-(3-pirrolidinil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

600 mg (1,43 mmól) C) cím szerinti vegyületet feloldunk 5 ml metanolban, és utána 166 mg (1,43 mmól) fumársavat adunk hozzá forró metanolban oldva. Az oldatot szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 650 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 228-231 °C.

[a]_D = +57,8° (c = 1; ecetsav).

HU 210 929 Β

34. példa {3R-[l(R*)3a,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-l-(3-pirrolidinil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

A) 3S-l-Benzil-3-benziloxi-pirrolidin

4,8 ml (30 mmól) dietil-azodikarboxilátot adunk cseppenként keverés közben 3,5 g (20 mmól) 3(R)-1benzil-3-hidroxi-pirrolidin, 7,86 g (30 mmól) trifenilfoszfin és 6,12 g (50 mmól) benzoesav 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat keverjük, a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vizes In sósavoldattal és etil-acetáttal rázzuk össze. Az etilacetátos réteget elválasztás után vizes In sósavoldattal még egyszer extraháljuk, utána az egyesített savas fázisokat szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kapott vizes lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel, utána vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldatot bepároljuk, és a maradékot 5 x 30 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát: hexán (1:3) eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva 3,30 g (59%) A) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

B) 3S-l-Benzil-3-hidroxi-pirrolidin

3,15 g (11,2 mmól) A) cím szerinti vegyület 100 ml metanollal készített oldatához 25 ml (25 mmól) In nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegy azonnal bezavarosodik, majd mintegy 30 perc múlva kitisztul. További 30 perc keverés után a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az etil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk, így 1,5 g (77%) B) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

C) 3S-l-Benzil-3-toziloxi-pirrolidin

1,45 g (8,2 mmól) B) cím szerinti vegyület és 2,35 g (12,3 mmól) tozil-klorid 16 ml piridinnel készített elegyét 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Utána a reakcióelegyet dietil-éterrel és vizes nátrium-karbonát oldattal rázzuk össze. A szerves réteget elválasztás után vizes nátrium-karbonát oldattal, vízzel és utána vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton végzett szárítás után először kisvákuumban bepároljuk, végül nagy vákuumban eltávolítjuk a piridin maradékát. A visszamaradó anyagot 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát:hexán (1:3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítve bepároljuk, így 2,31 g (85%) C) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként.

D) {3R-[l(R*)3a,4a]}-l-(Benzil-3-pirrolinidil)l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepm-2-on

2,2 g (6,64 mmól) C) cím szerinti vegyület, 1,86 g (5,31 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2on és 8,65 g (26,5 mmól) cézium-karbonát keverékét 75 ml 2-butanonban 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, 150 ml dietil-éterrel hígítjuk és Celiten át szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát:hexán (3:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az oszlop ilymódon csak részleges tisztítást eredményez, így a bepárolt frakciókat (2,35 g; 88% nyers) 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon 2,5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva újból kromatografáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva 1,64 g (61%) D) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habként.

E){3R-}1( R*)3a,4a ]}-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-J-(3-pirrolidinil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só 1,58 g (3,1 mmól) D) cím szerinti vegyület 30 ml ecetsavval készített oldatát 20% palládium-hidroxidot tartalmazó szenes katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrőréteget 15 ml ecetsavval mossuk. A szűrletet 150 ml vízzel meghígítjuk, és utána a savas elegyet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A most bázikussá vált elegyet 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztás után vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrlet bepárlásával kapott maradékot 5 x 25 Cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet metilén-diklorid:metanol:trietil-amin (94:5:1) eleggyel előkezeltünk. Az oszlopot a következőképp eluáljuk: 2 liter 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, 1 liter 10% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. A tiszta frakciókat bepárolva félszilárd maradékot kapunk, amelyet 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloridban oldunk, és Celiten át szűrünk. A szűrletet bepárolva 1,173 g (90%) szabad bázist kapunk fehér habként.

1,08 g (2,57 mmól) szabad bázist metanolban oldunk, és hozzáadjuk 298 mg (2,57 mmól) fumársav meleg metanollal készített oldatát. A kapott oldatot bepárolva fehér habhoz jutunk, amelyet forró izopropanolból átkristályosítunk. Szűrés és vákuumban végzett szárítás után 925 mg (68%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 214-216 °C.

[a]_D = +58,9° (c = 0,50; metanol).

35. példa (Ez a 35. példa szerinti eljárás a 16. példa cím szerinti vegyületének előállítására, de más eljárást tartalmaz a 16. példa A) pontjában szereplő cím szerinti vegyület előállítására).

{3R-[](S*)3a,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidiml)-metil]-6-(trifluormetil )-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) S-l-(Benziloxi-karbonil)-2-(toziloxi-metil)-pirrolidin

105,7 g (449 mmól) S-l-(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-metanol 400 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on lassan hozzáadunk 102,8 g (539 mmól) tozilkloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre

HU 210 929 B felmelegedni, és összesen 20 óra hosszat keveqük. A piridin mintegy felét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel meghígítjuk, és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumot híg vizes sósavoldattal és vizes réz(H)-szulfát oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva viszkózus folyadékot kapunk, amelyet háromszor extrahálunk meleg hexánnal. A 147,7 g (84%) sötét narancssárga színű viszkózus folyadék 5 °C-on lassan megszilárdul, így az A) cím szerinti vegyületet halvány bíborszínű szilárd anyagként kapjuk.

B) {3R-[l(S*)3ayta]}-]-{[]-(Benziloxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H~l-benzazepin-2-on g (71,2 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1-benzazepin-2-on, 34,8 g (106,7 mmól) cézium-karbonát és

34,6 g (89,0 mmól) A) cím szerinti vegyület 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 50 °C-ra melegítjük. Keverés és 8 óra melegítés után további 2,8 g (7,2 mmól) A) cím szerinti vegyületet adunk hozzá, és az elegyet melegítés közben további 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot háromszor mossuk 10%os vizes lítium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A halványsárga színű szilárd anyagot 100 ml dietil-éterrel mintegy 30 percig dörzsöljük, utána hozzáadunk 100 ml hexánt, és további 30 percig kevertetjük. Szűrés után 34,5 g B) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga porként.

{3R-[ 1(S* )3a.,4o.]}-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-6-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on~monohidroklorid 35 g (61,6 mmól) B) cím szerinti vegyület, 7 g szénre lecsapott palládium-hidroxid és 35 ml acetilklorid 700 ml vízmentes etanollal készített oldatát Parr hidrogénező készülékbe töltjük, és rázatás közben 1 óra 40 percig 386 kPa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezőbői vákuummal kiszívatjuk az összes hidrogént, az elegyhez vízmentes magnéziumszulfátot adunk, és utána a reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk a katalizátort. A szűrőn maradó szilárd anyagot alaposan átmossuk vízmentes etanollal. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a bepárlás után kapott halványsárga habot 350 ml metanolban oldjuk, és az oldatot megszüljük. A szűrlethez 7,15 g (61,6 mmól) fumársavat adunk, és forró vízfürdőn addig melegítjük, amíg homogén oldatot kapunk. Az oldatot hagyjuk lehűlni és éjszakán keresztül kristályosodni.

A fehér kristályos anyagot kiszűrjük, és alaposan mossuk etil-acetáttal, így 29,76 g (88%) cím szerinti vegyület fumarátsót kapunk. A fumarátsót szabad bázissá alakítjuk telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal összerázva, és az elegyet háromszor extrahálva dietil-éter és etil-acetát elegyével. A dietil-éterben oldott szabad bázishoz fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot adunk. A fehér csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, így 21,6 g (a fumarátból számítva 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C.

[a]_D = +75,3° (c = 1; metanol).

36. példa (ÍR-jUS* )3a,4a]}-3-Acetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-4(4-metoxi-fenil)-7-(metoxi-metoxi)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

A) {3R-[l(S*)3a,4a]}-]-f[l-(Benziloxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-7-(metoxi-metoxi)-2H-l-benzazepin-2-on

1,5 g (4,37 mmól) cisz-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-7-(metoxi-metoxi)-2H-1 -benzazepin-2-on, 2,84 g (8,75 mmól) vízmentes céziumkarbonát és 2,55 g (6,56 mmól) 35. példa A) pontja szerinti vegyület 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 28 óra hosszat 58 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes lítium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva nyersterméket kapunk. A kívánt A) cím szerinti vegyület (+) izomerének elkülönítésére egy sorozat szilikagéllel töltött oszlopot használnuk. Az első oszlopot 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva különítjük el a tiszta (+) diasztereomereket. A 2. oszlopot 1-10%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva 0,44 g A) cím szerinti vegyület gyorsabban vándorló izomert kapunk [R_f = 0,64 (50% dietil-éter: 50% metilén-diklorid); [a]_D = +161,31° (c = 1,0; metanol)], továbbá 0,08 g lassabban vándorló izomert [R_f = 0,55 (50% dietil-éter: 50% metilén-diklorid); [a]_D = -81,81° (c = 1,0; metanol)] és 0,57 g vegyes frakciót. A vegyes frakciók végső kromatografálását 4%-tól 10%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva végezzük, így további 0,33 g gyorsabban vándorló izomert kapunk. Az ősszkitermelés a gyorsabban vándorló izomerre 0,77 g.

[l(S*)3a,4a]}-3-Acetoxi-l-{[l-(benziloxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-7-(metoxi-metoxi)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]2H-1 -benzazepin-2-on

0,70 g (1,25 mmól) A) cím szerinti vegyület, 0,31 g (2,5 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,64 g (6,24 mmól) ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten argongáz alatt 14 óra hosszat keveqük. A reakcióelegyet utána 0,08-0,25 mm (60-200 mesh) szemcseméretű szilikagélre abszorbeál tatjuk, és 0,08-0,25 mm (60-200 mesh) szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 20-40%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, így 0,74 g B) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habként.

HU 210 929 Β

C) {3R-[l(S*)3a,4a]}-3-Acetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-4-( 4-metoxi-fenil )-7-( metoxi-metoxi)-]-[(2-pirrolidinil)-metil]-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

0,64 g (1,06 mmól) B) cím szerinti vegyület 10 ml etil-acetáttal és 0,4 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához keverés közben 130 mg szénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk. A reakcióedényt hidrogénnel töltött ballonnal kötjük össze. A reakcióedényt vákuummal leszívatjuk, és megtöltjük hidrogénnel. Az elegyet utána szobahőmérsékleten 6 óra hosszat élénken kevertetjük, utána a hidrogéngázt eltávolítjuk, és az elegyhez vízmentes magnézium-szulfátot adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és alaposan mossuk etil-acetáttal. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és utána elválasztjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk etilacetáttal, és az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 0,32 g szabad amint kapunk halvány narancssárga színű habként. A szabad amint 20 ml metanolban oldjuk, és 79,3 mg (0,68 mmól) fumársavat adunk hozzá, és addig kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk. Bepárlás után 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű habként, amelynek olvadáspontja 126-130°C.

[a]_D = +89,7° (c = 1; metanol).

37. példa {3R-[l(2S*)3a,4a]}-l-[(4-Benziloxi-2-pirrolidinil)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onmonohidroklorid

A) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonsav g (0,152 mól) transz-4-hidroxi-L-prolin és 38 g (0,174 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 250 ml dioxánnal készített szuszpenziójához apránként hozzáadunk 350 ml In nátrium-hidroxid oldatot, utána szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk körülbelül 200 ml-re, utána 150 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, utána a vizes oldatot 6n sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 30,9 g A) cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna színű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 104-106 °C.

B) (2S,4R)-4-Benziloxi-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav

7,04 g (0,030 mól) A) cím szerinti vegyület és

5,2 g (0,030 mól) benzil-bromid (benzil-klorid ugyanígy megfelel) 70 ml dimetil-formamiddal készített oldatához (-78 °C-os fürdő) 0,38 g (0,009 mól) 60%-os nátrium-hidridet adunk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, utána jégre öntjük. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, utána nátrium-kloriddal telített 6n sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk. Az elegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal, így bepárlás után 7,16 g olajat kapunk. Ezt etil-acetáttal kromatografálva 4,44 g B) cím szerinti vegyülethez jutunk.

C) (2S,4R)-4-Benziloxi-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidin-metanol

4,40 g (0,013 mól) B) cím szerinti vegyület és 1,47 g (0,013 mól) klór-hangyasav-etil-észter 65 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,40 g (0,013 mól) trietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána közvetlenül egy háromnyakú lombikba szüljük. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,75 g (0,020 mól) nátrium-bórhidrid 8 ml vízzel készített oldatát. Az oldószert 1 óra keverés után ledesztilláljukjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot In sósavoldattal, vízzel, In nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. A vízmentesített oldatot bepárolva 3,23 g olajhoz jutunk. Ezt etil-acetát:hexán (1:2) eleggyel kromatografálva 2,76 g C) cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]_D = -28,3° (c = 1,86; kloroform).

D) (2S,4R)-4-Benziloxi-2-(bróm-metil)-l-(terc-butoxikarbonilfpirrolidin

2,7 g (0,0087 mól) C) cím szerinti vegyület, 5,8 g (0,0174 mól) szén-tetrabromid és 4,5 g (0,0174 mól) trifenil-foszfin 150 ml dietil-éterben készített oldatát éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A dietil-étert dekantáljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot kétszer mossuk meleg hexánnal. A hexános extraktumokat egyesítjük a dietil-éteres oldattal, és az oldószereket ledesztillálva egy félszilárd anyaghoz jutunk, amelyet kétszer extrahálunk forró hexánnal. A hexán ledesztillálása után kapott olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és 0,08-0,25 mm (60-200 mesh) szemcseméretű Baker szilikagéllel keverjük össze. Az oldószert ledesztilláljuk, és a port ugyanilyen szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és utána hexánnal eluálva eltávolítjuk a fölösleg szén-tetrabromidot. Az oszlopot etil-acetát:hexán (1:2) eleggyel eluálva 2,3 g kívánt D) cím szerinti vegyülethez jutunk.

[a]_D = -37,9° (c = 2,59; kloroform).

E) {3R-[l(2S*,4R*)3a,4a]j-l-{[4-Benziloxi-l-(tercbutoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluormetil)-2H-l -benzazepin-2-on

0,93 g (0,0026 mól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0,13 g (0,0033 mól) kálium-hidrodet adunk (0,39 ml 35%-os olajos szuszpenzió). A reakcióelegyhez 1 óra múlva apránként hozzáadjuk 1,23 g (0,0033 mól) D) cím szerinti vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd 60 °C-os olajfürdőn 18 óra hosszat melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, kétszer mossuk vízzel, utána vizes nátrium-klorid oldattal. A vízmentesített oldatot bepárolva 2,2 g félszilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket 5 ml toluolban oldjuk, 1 óra hoszszat hűtjük, utána megszűrjük, így 0,28 g kiindulási

HU 210 929 Β anyagot visszanyerünk. A maradék oldat 400 ml szilikagélen etil-acetát:hexán (1:1,5) eleggyel végzett kromatografálásával 0,57 g E) cím szerinti vegyülethez jutunk üvegszerű szilárd anyagként.

[tt]_D = +116,9° (c= 1,95; kloroform).

F) (3R-[1(2S* ,4R*)3ct,4a]}-l-[(4-Benziloxi-2-pirrolidinil)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil )-6-( trifluor-metil )-2H-1 -benzazepin-2-onmonohidroklorid

0,95 g (0,00148 mól) E) cím szerinti vegyületet ml metilén-dikloridban oldunk, amely 0,84 g (0,0074 mól) trifluor-ecetsavat tartalmaz. Az oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és az oldószert vákuumban ledesztillálva eltávolítjuk a fölösleges savat. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot In nátrium-hidroxiddal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot utána szárítjuk, és bepárolva 0,51 g cím szerinti vegyülethez jutunk olajként.

[a]_D = +137,0° (c = 1,0; kloroform).

A fenti vegyületet 15 ml dietil-éterben oldjuk, és ekvivalens dietil-éteres sósavoladot adunk hozzá, így 0,42 g színtelen terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 184-186 °C.

[tt]_D = +50,4° (c =1,15; metanol).

38. példa {3R-[1(2S*,4R* )3a,4tt])-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l-[(4-hidroxi-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onmonohidroklorid

1,9 g (0,0035 mól) 37. példa címe szerinti vegyület ml ecetsavval készített szuszpenziójához 0,5 g 10%-os palládiumos szén katalizátort adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson 24 óra hosszat hidrogénezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (20% metanolt tartalmazó etil-acetát) azt jelzi, hogy a reakció körülbelül 60%-ban játszódott le. Az elegyhez további 0,2 g katalizátort adunk, és további 48 óra hoszszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és etanollal mossuk. Az oldatot vákuumban 40 °C-on bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ekkor szilárd termék válik ki, amely, egyik rétegben sem oldódik. Ezt az 1,3 g anyagot 7 ml meleg etanolban oldjuk, utána Hyflo No. 50 papíron át szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot acetonitrillel elegyítve 0,77 g színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 212-214 °C.

[a]_D = +74,1° (c = 0,72; metanol).

A fenti terméket 3 ml metanolban oldjuk, és 1 ekvivalens dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot acetonitrillel keverjük, így 0,61 g színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 214-216 °C. Analítikailag tiszta anyagot úgy állítjuk elő, hogy forró metanollal készített oldathoz fokozatosan acetonitrilt adunk, és közben a metanolt fonalassal fokozatosan ledesztilláljuk. A zavaros szuszpenziót lehűtjük, és megszűrjük.

így 0,45 g színtelen cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 217-218 °C.

[a]_D = +75,2° (c = 1,0; metanol).

39. példa {3R-[ 1 (2S*,4S*)3a, 4a]}-l-[ (4-Benziloxi-2-pirrolidinil)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil )-6-( trifluor-metil )-2H-l -benzazepin-2-onmonohidroklorid

A) (2S,4S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonsav

11,5 g (0,05 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-4transz-hidroxi-L-prolin és 14,4 g (0,055 mól) trifenilfoszfin 450 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argongáz alatt 20 °C-on 30 perc alatt cseppenként elegyítjük 10,9 ml (11,1 g = 0,055 mól) diizopropil-azodikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával, majd további 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet utána vákuumban 100 ml-re bepároljuk, majd 100 ml In nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elegyet 15 percig keverjük, utána a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, amit kidobunk. A vizes réteget 6n sósavoldattal 1,5 pH-ig savanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves frakciókat nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 13 g viszkózus olajat kapunk. Ezt forró diizopropil-éterrel eldörzsölve és utána lehűtve 10,2 g A) cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 147-148,5 °C.

[a]_D = -47,1° (c = 0,92; etanol).

B) (2S,4S)-4-Benziloxi-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav

10,1 g (0,0438 mól) cím szerinti vegyület és 5,55 g (0,0438 mól) benzil-klorid 60 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát argongáz alatt -78 °C-ra hűtjük, utána egy adagban hozzáadunk 3,50 g (0,087 mól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet utána jégre öntjük, és kétszer mossuk etil-acetáttal. A lúgos vizes oldatot 6n sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk, telítjük nátrium-kloriddal, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves frakciókat nátrium-klorid oldattal mossuk, egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepárolva 18,6 g olajhoz jutunk. Ezt 1700 ml LPS-1 szilikagélen etil-acetát:ecetsav (200:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 9,35 g B) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként. A nyersterméket diizopropiléterből kristályosítva 7,75 g B) cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 110-111 °C.

[a]_D = -28,8° (c = 0,96; etanol).

C) (2S,4S)-4-Benziloxi-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidin-metanol

7,75 g (0,024 mól) B) cím szerinti vegyület és klórhangyasav-etil-észter 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argongáz alatt 15-20 °C-on ΙΟΙ 5 perc alatt cseppenként elegyítjük 2,44 g (0,024 mól) trietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatá26

HU 210 929 B val. Az elegyet utána 2 óra hosszat keverjük, a szilárd kiválást kiszűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosóleveket vizes hűtőfürdőben 15 ’C-ra hűtjük, és cseppenként elegyítjük 1,36 g (0,036 mól) nátrium-bórhidrid 10 ml vízzel készített oldatával. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hoszszat keverjük, utána az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot In sósavoldattal, vízzel, In nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított szerves frakciót vákuumban bepároljuk, így 7,2 g nyersterméket kapunk. Ezt 1 liter LPS-1 szilikagélen 4 liter etil-acetát:hexán (3:7) eleggyel és 2 liter etil-acetát:hexán (1:1) eleggyel eluálva 6,15 g C) cím szerinti vegyületet kapunk olajként.

[a)_D = -18,5° (c = 1,5; kloroform).

D) (2S,4S)-4-Benziloxi-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(toziloxi-metil)-pirrolidin

3,0 g (9,6 mmól) C) cím szerinti vegyület 15 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés közben argongáz alatt 2,05 g (10,7 mmól) tozil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet utána etil-acetáttal hígítjuk, és 1 n sósavoldattal addig mossuk, amíg a vizes mosóié savas marad (3-4 alkalommal), utána vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk még. A magnéziumszulfáton szárított szerves frakciót vákuumban bepárolva 4,55 g olajat kapunk. Ezt 800 ml LPS-1 szilikagélen etil-acetát:hexán (1:4) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 3,9 g D) cím szerinti vegyülethez jutunk.

[a]_D = -8,01° (c = 1,76; kloroform).

E) {3R-[l(2S^t,4S*)3a,4a]}-l-{[4-Benziloxi-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

2,35 g (6,7 mmól) (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on és 3,50 g (7,6 mmól) D) cím szerinti vegyület 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argongáz alatt 3,26 g (10,05 mmól) céziumkarbonátot adunk, és utána éjszakán keresztül 50 °C-on melegítjük. A kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási benzazepin-származék marad fenn, annak ellenére, hogy a tozilát elfogyott. így további 0,4 g (0,8 mmól) tozilátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 60 °C-on még 2 napig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,87 g olajat kapunk. Ezt 1000 ml LPS-1 szilikagélen toluolt:etil-acetát (5:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 3,36 g E) cím szerinti vegyülethez jutunk.

[a]_D =+113,2° (c = 0,84; kloroform).

F) {3R-[l(2S^t,4S*)3(í,4a]}-l-[(4-Benziloxi-2-pirrolidinil)-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onmonohidroklorid

3,1 g (4,84 mmól) E) cím szerinti vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argongáz alatt szobahőmérsékleten 7,5 ml (0,1 mól) trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat enyhén foraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldva vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított szerves frakciót vákuumban bepárolva 2,5 g olajat kapunk. Ezt az olajat 800 ml LPS1 szilikagélen etil-acetát:metanol (93:7) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 2,08 g cím szerinti vegyülethez jutunk olajként.

[a]_D = +141,1° (c = 0,88; kloroform).

A fenti szabad bázisból 700 mg-ot (1,3 mmól) 15 ml acetonitrilben oldunk, utána fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük. Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. így 730 mg sót kapunk csaknem fehér porként, amelynek olvadáspontja 120— 140 °C (habzás).

[a]_D = +78,6° (c = 0,90; metanol).

40. példa {3R-[ 1 (2S* ,4S* )3a,4a]}-l ,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l-[(4-hidroxi-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onmonohidroklorid

1,25 g (2,31 mmól) 39. példa címe szerinti vegyület 15 ml metanollal készített oldatához 400 mg 10%-os palládiumos szén katalizátort adunk, majd utána a szuszpenzióhoz 730 mg (11,6 mmól) ammónium-formiátot adagolunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt éjszakán keresztül forraljuk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a reakció nem ment végbe tökéletesen. így további 200 mg 10%os palládiumos szén katalizátort és 300 mg ammónium-formiátot adunk hozzá, és éjszakán keresztül tovább forraljuk. Utána a katalizátort Celiten át végzett szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1 n nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított szerves oldatot vákuumban bepárolva 0,75 g olajhoz jutunk. Ezt 200 ml LPS-1 szilikagéllel töltött oszlopon (amelyet metilén-diklorid:trietil-amin 100:1 eleggyel előkezeljük) kromatografáljuk metilén-diklorid:metanol (95:5) eleggyel eluálva. így 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk habként, amelynek olvadáspontja 75-90 °C.

[a]_D = +148,9° (c = 0,85; kloroform).

A fenti szabad bázisból 0,48 g-ot (1,06 mmól) 10 ml acetonitrilben oldva fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük, mire sószerű csapadék válik ki. A sót kiszűrjük, acetonitrillel és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett 100 °C-on szárítva 436 mg anyaghoz jutunk, amelynek olvadáspontja 252-255 ’C.

[a]_D = +84,8° (c = 0,56; metanol).

HU 210 929 B

41. példa (3R-[l(3S*,5S*)3ü,4v.]/-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l-[5-( hidroxi-metil)-3-pirrolidinil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on-fíimarát (1:1) só (oltalmi körön kívüli referencia példa)

A) (2S,4R)-4-Hidroxi-2-pirrolidin-karbonsav-metilészler ml metanolhoz lassan hozzáadunk 7,6 ml (107 mmól) acetil-kloridot. A reakció exoterm. Utána a reakcióelegyhez hozzáadunk 10 g (76,2 mmól) (2S,4R)4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonsavat, és a reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána hozzáadunk még 3 ml acetil-kloridot 30 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána lehűtjük szobahőmérsékletre, és körülbelül 750 ml dietil-étert adunk hozzá. A keletkező színtelen kristályokat kiszűijük, és megszárítva 11,89 g A) cím szerinti vegyületet kapunk.

B) (2S,4R)-l-Benzil-4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonsavmetil-észter

11,85 g (65,2 mmól) A) cím szerinti vegyület,

18,55 ml (130,04 mmól) trietil-amin és 15 ml (130,04 mmól) benzil-klorid 60 ml metilén-dikloriddal készített elegyét 7 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott szuszpenziót kloroformmal és In nátrium-hidroxid oldattal rázzuk össze. A szerves réteget elválasztás után In nátrium-hidroxid oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget utána nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket 12 x 35 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk a következő oldószerelegyekkel eluálva:

1. 2 liter metilén-diklorid;

2. 4 liter 3% metanolt tartalmazó metilén-diklorid és 4 liter 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid.

A tiszta frakciókat bepárolva 15,3 g B) cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olajként.

C) (2S,4R)-l-Benzil-4-hidroxi-2-pirrolidin-metanol g (126 mmól) lítium-alumínium-hidrid 250 ml dietil-éterrel készített szuszpenzióját 0 °C -ra hűtjük. Cseppenként hozzáadjuk 9,88 g (42 mmól) B) cím szerinti vegyület 150 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0 ’C-on, majd a reakciót óvatosan leállítjuk 5 ml víz, 5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 15 ml víz hozzáadásával. Az elegyet szobahőmérsékleten óra hosszat keveijük, majd a szuszpenziót Celiten át megszüljük, a szűrőréteget alaposan átmossuk dietiléterrel. A szűrletet bepároljuk, és utána 2 x 100 ml toluollal ismét bepárolva oldószermentesítjük. így 7,97 g C) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

D) (2S,4R)-l-Benzil-4-hidroxi-2-[(terc-butil-difenilszililoxi )-metil]-pirrolidin

11,05 ml (42,5 mmól) terc-butil-difenil-klór-szilánt adunk cseppenként 7,97 g (38,5 mmól) C) cím szerinti vegyület 20 ml piridinnel készített oldatához 0 ’C-on. A reakcióelegyet 0 ’C-on 1 óra hosszat keverjük, utána dietil-éterrel és vízzel rázzuk össze. A szerves réteget x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket

2,5 x 40 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon először 2 liter metilén-dikloriddal és utána 2 liter 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és a vegyes frakciókat újra kromatografáljuk egy 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon, amelyet 2% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal eluálunk. Az összes tiszta frakciót bepárolva 9,88 g D) cím szerinti vegyületet kapunk.

E) (2S,4R)-l-BenzÍl-2-[(terc-butil-difenil-szililoxi)-metil]-4-( toziloxi/-pirrolidin

3,10 g (16,3 mmól) tozil-kloridot adunk 4,56 g (10,9 mmól) D) cím szerinti vegyület 12 ml piridinnel készített oldatához 0 ’C-on. Az elegyet 1 óra hosszat és utána 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és dietil-étert adunk hozzá, és összerázzuk. Az elválasztott szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy jelentős mennyiségű D) cím szerinti vegyület maradt vissza. A maradékot 12 ml piridinben újra feloldjuk, és hozzáadunk 2 g (11 mmól) tozil-kloridot. A reakcióelegyet további 18 óra hosszat keveijük. Az előbbihez hasonló feldolgozás után 5,8 g nyersterméket kapunk, amelyet 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon hexán :etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva kromatografálunk. A tiszta frakciók bepárlásával 4,44 g E) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként.

F) {3R-[1(3S*,5S*)3a,4a]/-1-(1 -Benzil-5-[(terc-butildifenil-szililoxi)-metil]-3-pirrolidinil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

1,58 g (4,5 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on, 3,00 g (5 mmól) E) cím szerinti vegyület és 7,34 g (22,5 mmól) cézium-karbonát 45 ml 45 ml desztillált 2-butanonnal készített elegyét 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűtés után hozzáadunk 50 ml dietil-étert, és a szuszpenziót Celiten át szűrjük. A szűrőréteget alaposan átmossuk dietil-étereel, és a szűrletet bepárolva sötét narancssárga színű olajhoz jutunk. A nyerstermékek 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopra 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlásával 2,4 g F) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen habként.

G) {3R-[](3S*,5S*)3a,4a]]-l-[l-Benzil-5-(hidroxi-metil)-3-pirrolidinil J-l, 3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

2,9 g (9,18 mmól) (tetrabutil-ammónium)-fluorid ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 3,19 g (4,17 mmól) F) cím szerinti vegyület 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, utána 100 ml dietiléterrel hígítjuk, és elválasztás után az éteres réteget 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon 5% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és a kevert frakciókat újra kromatografáljuk egy 5 x 20 cm méretű oszlopon a következő

HU 210 929 Β oldószerekkel eluálva: 1 liter metilén-diklorid, 1 liter 1% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, 1 liter 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, 500 ml 3% metanolt tartalmazó metilén-diklorid és 500 ml 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. Az előbbi kromatografálásokból származó tiszta frakciók bepárlásával összesen 1,788 G) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

H)/3/?-//(35*,55*)3a,4a7/-/,3,4,5-7eíra/zzí/ra-3-Aíí/roxi-l-[5-( hÍdroxi-metil)-3-pirrolidinilJ-4-( 4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onfiimarát (1:1) só

1,55 g (2,87 mmól) G) cím szerinti vegyületet

175 mg 20% palládium-hidroxidot tartalmazó szenes katalizátor jelenlétében 30 ml etil-acetátban 24 óra hosszat hidrogénezünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy ekkor még jelentős mennyiségű kiindulási anyag marad vissza. Az elegyhez további 175 mg 20% palládium-hidroxidot tartalmazó szenes katalizátort adunk, és a hidrogénezést további 48 órán át folytatjuk. A reakció még mindig nem teljes, így a reakcióelegyet Celiten át megszüljük, és a szűrőréteget 150 ml metanollal alaposan átmossuk. A szűrletet bepárolva a sötét színű maradékot 30 ml metanolban újra feloldjuk. Az oldathoz 370 mg 20% palládium-hidroxidot tartalmazó szenes katalizátort adunk, és az elegyet az előbbiek szerint 8 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük és a szűrletet bepároljuk, A maradékot egy 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon a következő oldószerekkel eluálva kromatografáljuk: 2 liter metilén-diklorid:metanol:trietil-amin (94:5:1) elegy; 1 liter metiléndiklorid-metanol:trietil-amin (89:10:1) elegy. A tiszta frakciókat bepárolva szürkés színű szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 ml toluokmetanol (1:1) eleggyel és 2 x 50 ml etil-acetát:metanol (1:1) eleggyel ismételten bepárolva 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk.

972 mg (2,158 mmól) szabad bázist metanolban feloldunk, és 250 mg (2,158 mmól) fumársavat adunk hozzá meleg metanolban oldva. Ezt az oldatot bepárolva habszerű anyaghoz jutunk, amelyet metanol, izopropanol és etanol elegyében oldunk, és Celiten át szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott sárga kristályos anyagot forró izopropanollal eldörzsöljük, így 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 212-214 °C (bomlás), zsugorodás 168 °C-on, sötétedés 185 °C-on.

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok:

R_f = 0,19 (metilén-diklorid:metanol:ammóniumhidroxid = 95:4:1) (szabad bázis).

[a]_D = +66,8° (c = 1; metanol).

42. példa {3R-[1(3R*.5$*)3α,4ν.]}-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l-[5-(hidroxi-metil)-3-pirrolidinil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só (oltalmi körön kívüli referencia példa)

A) (2S,4S)-l-Benzil-4-benzoiloxi-2-[(terc-butil-difenilszililoxi )-metil]-pirrolidin 5 g (11,2 mmól) 41. példa D) pontja szerinti vegyület 4,41 g (16,8 mmól) trifenil-foszfin és 3,14 g (28 mmól) benzoesav 110 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,80 ml (16,8 mmól) dietil-azodikarboxilátot. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, utána dietil-étert és telített vizes nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá, és alaposan összerázzuk. A szerves réteget elválasztás után telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer kromatografáljuk 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként etil-acetát:hexán (5:95) elegyet használva. A legtisztább frakciókat bepárolva 3,97 g A) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga óljaként.

B) (2S,4S)-l-Benzil-2-[(terc-butil-difenil-szililoxi)-metil]-4-hidroxi-pirrolidin

3,95 g (7,2 mmól) A) cím szerinti vegyület, 72 ml (72 mmól) In nátrium-hidroxid oldat, 72 ml tetrahidrofurán és 72 ml metanol elegyét 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet utána vizes nátrium-klorid oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget elválasztás után nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk etil-acetát:hexán (1:3) elegyet használva eluálószerként. A tiszta frakciókat bepárolva 1,85 g B) cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olajként.

C) (2S,4S)-l-Benzil-2-[(terc-butil-difenil-szililoxi)-metil]-4-toziloxi-pirrolidin

1,85 g (4,15 mmól) B) cím szerinti vegyület és

1,2 g (6,25 mmól) tozil-klorid 5 ml piridinnel készített elegyét 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet utána telített vizes nátrium-karbonát oldattal és dietil-éterrel rázzuk össze. A szerves réteget elválasztás után vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát:hexán (1:9) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlásával 2,13 g C) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

D) {3R-[l(3R*,5S*)3a,4a])-l-{l-Benzil-5-[(terc-butildifenil-szililoxi)-metil]-3-pirrolidinil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on g (3,33 mmól) C) cím szerinti vegyület, 5,4 g (16,7 mmól) cézium-karbonát, 1,2 g (3,33 mmól) (3Rcisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on és 30 ml 2-butanon elegyét visszafolyató hűtő alatt 20 óra hosszat forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük, és hozzáadunk 50 ml dietil-étert. A kapott sűrű szuszpenziót Celiten át szűrjük és a szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékot 5 x 35 cm méretű szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát:hexán (1:4) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlásával 980 mg D) cím szerinti vegyülethez jutunk. A vegyes frakciókat bepárolva 800 mg szennyezett anyaghoz kapunk, amelyet újra kromatografálunk egy 5 x 35 cm méretű oszlopon a következő elegyekkel eluálva: 3 liter 15% etil-acetátot tartal29

HU 210 929 B mazó hexán, 1 liter 25% etil-acetátot tartalmazó hexán. A tiszta frakciókat egyesítjük az első oszlopról származó tiszta frakciókkal, és így bepárolva 1,45 g D) cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olajként.

E) {3R-[1(3R*,5S*)3a,4ü.]}-l-[l-Benzil-5-(hidroxi-metil)-3-pirrolidinil [-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

1,395 g (1,83 mmól) D) cím szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 3,65 ml (3,65 mmól) In (tetrabutil-ammónium)-fluorid oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és elválasztás után a szerves réteget 50 ml vízzel, majd utána vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet bepárolva sárga habot kapunk, amelyet 5 x 30 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát:hexán (3:1) eleggyel eluálva kromatografálunk. A tiszta frakciókat bepárolva 0,85 g

E) cím szerinti vegyülethez jutunk fehér habként.

F) [3R-[l(3R*,5S*)3a,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l-[-5-(hÍdroxi-metÍl)-3-pirmlidinil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onfúmarát (1:1) só

0,80 g (148 mmól) E) cím szerinti vegyület és 20% palládium-hidroxidot tartalmazó szenes katalizátor 20 ml ecetsavval készített elegyét 18 óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátort Celiten át végzett szűréssel eltávolítjuk, és a szűrőréteget 20 ml ecetsavval átmossuk. Az ecetsav vákuumban olajfürdőn végzett eldesztillálása után egy olajat kapunk, amelyet telített vizes nátrium-karbonát oldattal és etil-acetáttal rázunk össze. Elválasztás után a szerves réteget telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott fehér habot 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon a következő oldószerelegyekkel eluálva kromatografáljuk: 1 liter 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, 1 liter 10% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, 2 liter 15% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, 500 ml metanokmetilén-diklorid (1:1) elegy. A tiszta frakciókat bepároljuk, így 5,95 mg (89%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában fehér habszerű szilárd anyagként.

405 mg (0,9 mmól) szabad bázist 3 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 104 mg (0,9 mmól) fumársavat adunk 2 ml meleg metanolban oldva. A kapott elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsölve, szűrve és 50 °C-on 0,66 kPa (0,5 mmHg) nyomáson szárítva 532 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér porszerű anyagként, amelynek olvadáspontja 121-130 ’C (bomlás).

[a]_D = +68,0° (c = 0,54; metanol).

43. példa (3R-cisz)-l-[(4,5-Dihidro-l H-imidazol-2-il)-metil]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) 2-(Klór-metil)-imidazolin g (19,4 mmól) 2-(klór-metil)-imidazolin-hidroklorid [amelyet a Helv. Chim. Acta. 27, 1773 (1944) szerint állítunk elő] 5 ml vízzel készített oldatához hűtés közben körülbelül 75 ml vízmentes dietil-étert adunk. Ehhez az oldathoz fölös mennyiségű szilárd kálium-karbonátot adagolunk, és a kapott elegyet 10 percig keverjük. Az éteres réteget ledekantáljuk, és a visszamaradó zagyot négyszer mossuk körülbelül 75 ml vízmentes dietil-éterrel. Az éteres rétegeket egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett eldesztillálása után 1,89 g A) cím szerinti anyag marad vissza fehér habként, amelynek olvadáspontja 63-64 °C.

B) (3R-cisz)-1 -[(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-ií)-metil]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

4,44 g (12,6 mmól) (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on és 0,62 g (15,5 mmól) 60%-os nátriumhidrid diszperzió 70 ml vízmentes (4 Á méretű molekulaszűrőn szárított) dimetil-formamiddal készített oldatát 70 °C-on 30 percig melegítjük. Utána hozzáadunk 1,08 g (9,1 mmól) 2-(klór-metil)-imidazolint. A reakcióelegyet további 16 óra hosszat 70 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet kétszer mossuk jeges vízzel. Á szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és utána vákuumban bepárolva sárgás színű maradékhoz jutunk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 800 ml szilikagéllel töltött és előzetesen etil-acetát:metanol:trietil-amin (10:1:1) eleggyel előkezelt oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát:metanol:trietil-amin (10:1:0,1) eleggyel végezve

2,55 g B) cím szerinti vegyülethez jutunk.

[a]_D = +116,5° (c = 1,07; metanol).

C) (3R-cisz)-l-[(4,5-Dihidro-l H-imidazol-2-il)-metil]1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

1,02 g (23,5 mmól) B) cím szerinti vegyület 30 ml acetonitrillel készített oldatát fölös mennyiségű dietiléteres sósavoldattal elegyítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízmentes dietiléterrel eldörzsölve 1,03 g cím szerinti vegyülethez jutunk. A cím szerinti vegyület 0,96 g-ját (2,04 mmól) metilén-diklorid és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 0,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128-130 °C.

[ot]_D = +90,6° (c = 0,98; metanol).

44. példa cisz-l-[(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-7(metoxi-metoxi)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

A cím szerinti vegyületet a 43. éldában leírt eljárás szerint állítjuk elő, de a példa B) pontjában leírt (3Rcisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on helyett cisz3-hidroxi-7-(metoxi-metoxi)-2H-1 -benzazepin-2-ont használunk. A kapott termék olvadáspontja 200210 °C (bomlás).

HU 210 929 Β

45. példa (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-l-[( IH-imidazol-2-il)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (3R-cisz)-l-[(3-Benzil-lH-imidazol-2-il)-metil]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

2,02 g (5,74 mmól) (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on, 1,67 g (6,87 mmól) l-benzil-2-(klór-metil)-imidazol-hidroklorid [amelyet a JACS, 71, 383 (1949) szerint állítunk elő], és 0,59 g (14,8 mmól; 2,6 ekvivalens) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió elegyét éjszakán keresztül keverjük.

A reakciót In sósavoldattal leállítjuk, és utána az elegyet 50%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 11-re lúgosítjuk. A reakcióelegyet utána kétszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az elválasztott és egyesített szerves rétegeket 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2 x 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves rétegből az oldószereket vákuumban eldesztillálva vöröses-barna olajhoz jutunk. Ezt 800 ml LPS-1 szilikagélen etil-acetát:metanol (20:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,11 g A) cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd habként. [a]_D = +105,0° (c = 1,01; metanol).

B) cisz-1 -[(1 H-imidazol-2-il)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-( 4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil )2H-J-benzazepin-2-on

1,09 g (1,95 mmól) A) cím szerinti vegyület és

0,24 g 10%-os palládiumos szén katalizátor 5 ml 95%os etanollal készített elegyét atmoszferikus nyomáson éjszakán keresztül hidrogénezzük.

A reakcióelegyet megszűrjük, és az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és In nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 0,666 g B) cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd habként.

C) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-]-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

0,52 g (1,21 mmól) B) cím szerinti vegyület acetonitrillel készített oldatát fölös mennyiségű dietil-éteres sósavval elegyítjük. Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és szűrés után vákuumban foszfor-pentoxid felett 100 °C-on szárítva 0,45 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 188-191°C.

[a]_D = +101,0° (c = 1,02; metanol).

46. példa {2S-[2a.,3a,5(R*)]}-3-Acetoxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolidmil)-metil]-l,5-benzotiazepin-4( 5H)-on-monohidroklorid

A) (S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(toziloxi-metil)-pirrolidin

20,6 g (102,4 mmól) (S)-l-(terc-butoxi-karbonil)2-pirrolidin-metanol 100 ml piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten argongáz alatt keverés közben 23,4 g (122,8 mmól) tozil-kloridot adunk. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük, majd további 9,8 g (51,2 mmól) tozil-kloridot adunk hozzá. Összesen 23 óra keverés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és utána telített vizes réz(II)-szulfát oldattal háromszor mossuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga folyadékot szilikagéllel töltött oszlopon 10—30%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 32,1 g A) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus, színtelen folyadékként.

B) {2S-[2a,3a,5(R*)]}-5-{[l-(terc-Butoxi-karbonil)-2pirrolinidil]-metil}-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

3,56 g (11,81 mmól) (2S-cisz)-2,3-dihidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on,

5,77 g (17,72 mmól) cézium-karbonát és 6,36 g (17,72 mmól) A) cím szerinti vegyület 40 ml dimetilformamiddal készített oldatát 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 16 óra múlva szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk dietiléterrel. Az egyesített extraktumot háromszor mossuk 10%-os lítium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga habot szilikagéllel töltött oszlopon 10-25%-ig növekvőmenynyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. így 4,51 g B) cím szerinti vegyületet kapunk sárga habként.

C) (2S-[2a, 3a,5(R*)]/-3-Acetoxi-5-{[l-(terc-butoxikarbonil)-2-pirrolinidil]-metil/-2,3-dihidro-2-(4metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

1,0 g (2,06 mmól) B) cím szerinti vegyület, 0,50 g (4,13 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,05 ml (10,3 mmól) ecetsavanhidrid 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten argongáz alatt 15 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet utána 0,080,25 mm (60-200 mesh) szemcseméretű szilikagélre abszorbeáltatjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 5-20%-ig növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal végezzük. így 0,94 g C) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

D) {2S-[2a.,3(Z,5(R*)]}-3-Acetoxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil )-5-[(2-pirrolidinil)-metil ]-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid

0,84 g (1,60 mmól) C) cím szerinti vegyület 5 ml trifluor-ecetsavval és 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát argongáz alatt szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet utána csökkentett nyomáson bepároljuk, majd vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga habot etil-acetátban oldjuk, és fölös mennyiségű dietiléteres sósavoldatot adunk hozzá. A bepárlást, majd 50 ml dietil-éterrel végzett eldörzsölést követően 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér habként, amelynek olvadáspontja 132-135 °C.

[a]_D = +66,06° (c = 1; metanol).

HU 210 929 B

47. példa {2S-[2a,3ot,5(R*)]}-3-Acetoxi-2,3-dihidro-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolinidil)-metil]-l,5benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid A cím szerinti vegyületet a 46. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, de a B) pontban leírt reakcióban (2S-cisz)-2,3-dihirdo-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l,5benzotiazepin-4(5H)-on helyett cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin4(5H)-ont használunk. A kapott termék olvadáspontja 147-154 ’C.

[a]_D = +50,0° (c = 1; metanol).

48. példa f2S-[2a,3a,5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-hidroxi-2-(4metoxi-fenil)-5-[ (2-pirrolinidil )-metil]-],5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid

A) {2S-[2<x,3a,5(R*)]}-5-{[l-(Benziloxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

1,25 g (4,15 mmól) (2S-cisz)-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on,

2,03 g (6,22 mmól) cézium-karbonát és 2,02 g (5,19 mmól) (S)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(toziloximetilj-pirrolidin 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 23 óra melegítés után szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumot háromszor mossuk 10%-os vizes lítium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott viszkózus sárga olajat szilikagéllel töltött oszlopon 15—30%-ig növekvő menynyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 1,74 g A) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

B) {2S-[2a,3a,5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolidinil)-metil]-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid

1,2 g (2,31 mmól) A) cím szerinti vegyület, 1,2 g

10%-os palládiumos szén katalizátor és 1,2 g (19,0 mmól) ammónium-formiát 40 ml metanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez 5 óra forralás után további 0,6 g palládiumos szén katalizátort adunk, és további 19 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá, utána kiszűrjük a katalizátort. A szűrőn maradt szilárd anyagot alaposan átmossuk metanollal. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal felhígítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott halványsárga habot metiléndikloridban oldjuk. Az oldathoz fölös mennyiségű dietiléteres sósavoldatot adunk. Az elegyből az illékony anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott szilárd anyagot dietil-éter és metilén-diklorid (2:1) elegyével eldörzsölve 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja >240° (bomlás).

[θ'] _D = +91,6' (c = 1; metanol).

49. példa {2S-[2a,3a,5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-(2-metil-propioniloxi)-2-(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolmidil)-metil]l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid

A) {2S-[2a,3a,5(R*)]}-5-{[]-(terc-Butoxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil/-2,3-dihidro-3-(2-metoxi-propioniloxi)-2-(4-metoxi-fenil)-],5-benzotiazepin-4(5H)on

847 mg (1,75 mmól) {2S-[2a,3a,4(R*)]}-5-{[1(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil}-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin4(5H)-on, 427 mg (3,5 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 600 mg (3,6 mmól) izovajsav-anhidrid 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 10—20%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. így 0,870 g A) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habként.

B) {2S-[2a,3a,5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-(2-metil-propioniloxi)-2-(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolinidil)-metil]l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid 1,02 g (1,84 mmól) A) cím szerinti vegyület 5 ml metilén-dikloriddal és 5 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyet utána csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetátban oldva telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes réteget elválasztjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó sárga anyagot 15 trietil-aminnal előkezelt szilikagéllel töltött oszlopon 7% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk. A termékként kapott szabad amint dietil-éterben oldjuk, és fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldattal alakítjuk át a hidrokloridsóvá. A bepárlás után kapott halványsárga habot alaposan eldörzsöljük dietil-éterrel, és szűrés után 0,70 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 197—199 °C (bomlás).

[a]_D = +34,86’ (c = 1; metanol).

50. példa {2S-[2a,3a,5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-(N-metil-karbamoiloxi)-2-(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolinidil)-metilj-l ,5-benzotiazepin-4( 5H)-on-monohidroklorid

A) (2S-[2a,3a,5(R*)])-5-{[l-(terc-Butoxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-2,3-dihidro-3-(N-metil-karbamoiloxi)-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin4(5H)-on

1,0 g (2,06 mmól) {2S-[2a,3a,5(R*)]]-5-{[l-(tercbutoxi-karbonil )-2-pirrolidi nil ]-me ti 1} -2,3-dihidro- 3 hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on 15 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C-on keverés közben 116 mg (0,82 mmól) trietil-amint és 0,19 g (3,30 mmól) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyhez 10 óra állás után további

HU 210 929 Β

0,19 g (3,39 mmól) metil-izocianátot adunk, és további 5 óra hosszat keverjük. Utána vizet adunk az elegyhez, és a vizes elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A nyerstermékként kapott fehér habot szilikagéllel töltött oszlopon 10-20%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. így 0,89 g A) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habként.

B) {2S-[2a, 3a5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-(N-metil-karbamoiloxi)-2-(4-metoxi-fenil)-5-[ (2-pirrolinidil )-metil]-l,5-benzotiazepin~4(5H)-on-monohidroklorid 0,89 g (1,64 mmól) A) cím szerinti vegyület 5 ml metilén-dikloriddal és 5 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet utána bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot telített vizes káliumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szabad bázist dietil-éterben oldjuk, amelyhez minimális mennyiségű etil-acetátot adunk, hogy homogén oldat keletkezzék. Az oldathoz fölös mennyiségű dietiléteres sósavoldatot adunk, majd az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. így 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 170-177 °C.

[a]_D = +37,02° (c = 1; metanol).

57. példa {3R-[l(S*)3a,4a.]}-3-Acetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-7metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-]-[(2-pirrolidmil)-metil]2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő cisz-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-onból.

A kapott termék olvadáspontja >250.

[a]_D = +92,17° (c = 1; metanol).

52. példa [2S-(2a3a.) ]-2,3-Dihidro-5-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-3-hidroxi-2-( 4-metoxi-fenil)-1,5benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid A cím szerinti vegyületet a 43. példában leírt eljárással állítjuk elő (2S-cisz)-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4metoxi-fenil)-l,5-benzo-tiazepin-4(5H)-onból. A terméket etanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 252 °C (bomlás).

[a]_D = +94,0° (c = 1,0; metanol).

Vékonyréteg-kromatográfiás adatok: R_f = 0,28 (18:1:1 metilén-diklorid:metanol :ecetsav).

53. példa [2S-(2a3o.)]-3-Acetoxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-5-[(2-piridil)-metil]-l,5-benzotiazepm4(5H)-on-monohidroklorid

A cím szerinti vegyületet a megfelelő 3-hidroxivegyület ecetsavanhidriddel 3 órán keresztül 1 ΙΟΙ 15 °C-on való melegítésével állítjuk elő. Az acetonitrilből végzett átkristályosítás után kapott színtelen termék olvadáspontja 200-202 °C (bomlás).

[a]_D = +137° (c = 1,0; metanol).

54. példa (3R-cisz)-3-Acetoxi-l-[(4,5-dihidro-lH-2-Ímidazolil)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (3R-cisz)-l-f[l-(terc-Butoxi-karbonil)-4,5-dihidro2-imidazolil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

3,83 g (8,84 mmól) 43. példa címe szerinti vegyület 30 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát 2,77 g (12,7 mmól); 1,4 ekvivalens) di(terc-butil)-dikarbonáttal és 0,11 g (0,90 mmól; 10 mól%) 4-(dimetil-amino)-piridinnel elegyítjük. Az oldatot éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet utána körülbelül 15 ml-re bepároljuk, és 800 ml LPS-1 szilikagéllel töltött oszlopon hexán:etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakcióból az oldószert vákuumban eltávolítva 1,51 g A) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habszerű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 114-116 °C.

B) (3R-cisz)-3-Acetoxi-l-/[l-(terc-butoxi-karbonil)4,5-dihidro-2-imidazolil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

1,50 g (2,8 mmól) A) cím szerinti vegyület 30 ml vízmentes metilénd-dikloriddal készített oldatát 1,66 g (16,2 mmól; 5,8 ekvivalens) ecetsavanhidriddel és 0,68 g (5,7 mmól; 2 ekvivalens) 4-(dimetil-amino)-piridinnel elegyítjük. Az oldatot éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet körülbelül 30 ml Celiten abszorbeáltatjuk, és utána 350 ml LPS-1 szilikagéllel töltött oszlopba öntve hexán:etil-acetát:metanol (1,5:1:0,1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakcióból az oldószert vákuumban ledesztillálva 0,96 g B) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habként, amelynek olvadáspontja 105-108 °C.

C) (3R-cisz)-3-Acetoxi-l-[(4,5-dihidro-lΗ-2-imidazolil)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

0,87 g (1,5 mmól) B) cím szerinti vegyület 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát 10 ml trifluor-ecetsavval semlegesítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott olajat etil-acetáttal oldjuk. Az etil-acetátos oldatot kétszer mossuk telített vizes kálium-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal. Az elválasztott szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szűrletből az oldószereket vákuumban eldesztillálva 0,770 g fehér habszerű anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 109-111 °C. A fenti szabad bázisból 0,740 g-ot (1,6 mmól) etil-acetátban oldva fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldattal elegyítünk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és négyszer mossuk

HU 210 929 Β etil-acetáttal. A szilárd anyagot acetonitrillel leoldjuk a szűrőről, az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, így 0,42 g (51%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 260-261 °C. [a]_D = +84,6° (c = 1,11; metanol).

55. példa (3R-cisz)-l -[(4,5-Dihidro-l H-2-imidazolil)-metil]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) [3R-(3ct,4a,3S*)]-3-{[2-(Benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propionil-oxi}-1,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-on 7,24 g (23,1 mmól) (cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2on 70 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 8,60 g (28,8 mmól) 2S-N-(benziloxi-karbonil)-fenilalanint adunk, majd utána 8,82 g (46,2 mmól) vízoldható karbodiimidet. 1 óra múlva 566 mg 4-(dimetilamino)-piridint adunk hozzá, és a homogén oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez utána 250 ml dietil-étert adunk, és megszűrjük. A szűrletet 250 ml Ín vizes sósavoldattal, 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 250 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 50-75% etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel, majd etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 10,5 g fehér habhoz jutunk. A fehér habszerű anyagot tovább kromatografáljuk 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, így 4,4 g (3S-cisz)-diasztereomer terméket és 4,6 g (3R-cisz) A) cím szerinti vegyületet kapunk.

B) (3R-cisz)-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on

4,6 g (7,73 mmól) A) cím szerinti vegyület 85 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 5,52 ml (23,19 mmól) 25%-os metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk. Az összes szilárd anyag 5-10 perc alatt oldatba megy. Az elegyet 30 perc múlva 250 ml Ín vizes savoldatba öntjük, és háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát:hexán (1:1) eleggyel eldörzsöljük, és a kivált csapadékot kiszűrjük, vákuumban szárítva 1,73 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, és utána szilikagéllel töltött oszlopon 50-75% etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel eluálva kromatografáljuk, így további 350 mg B) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 171-173 °C.

[a]_D = 187° (c = 0,55; metanol).

C) (3R-cisz)-l-[(4,5-Dihidro-lΗ-2-imidazolil)-metil]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid Keverés közben 100 mg (4,14 mmól) nátrium-hidridet adunk 1,08 g (3,45 mmól) B) cím szerinti vegyület 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyhez 30 perc keverés után 490 mg (4,14 mmól) 2-(klór-metil)-imidazolint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveijük, utána vízzel elegyítjük. A vizes elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és háromszor mossuk 10%-os vizes lítium-klorid oldattal. Az etil-acetátos extraktumot utána híg vizes sósavoldattal és vízzel mossuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és ötször extraháljuk metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 1,32 g cím szerinti vegyület szabad bázist kapunk fehér szilárd anyagként. 1,8 g szabad bázis metilén-diklorid és etilacetát elegyével készített oldatához cseppenként hozzáadunk fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot, és utána a kivált szilárd csapadékot kiszűijük, háromszor mossuk etil-acetáttal és kétszer dietil-éterrel. Az anyagot vákuumban megszárítva 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 183-188 °C.

[a]_D =+155,5° (c= 1,0; metanol).

56. példa (3R-cisz)-3-Acetoxi-l-[(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil)-metil]-],3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid A cím szerinti vegyületet (3R-cisz)-1-[(4,5-dihidrolH-2-imidazolil)-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-onból állítjuk elő az 54. példában leírt eljárás szerint. A termék olvadáspontja >270°.

[a]_D = +95,0° (c = 1,0; metanol).

57. példa {3R-[l(S*)3a,4a]}-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-7metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) {3R-[l(S*)3a,4a]}-l-{[N-(Benziloxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet (cisz)-l,3,4,5-tetrahidro3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-onból (lásd 55. példa E) pontját) a 36. példa A) pontjában leírt eljárás szerint állítjuk elő.

B) {3R-[l(S*)3a,4a])-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-7metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-[(2-pirrolidinil)metil]-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A cím szerinti vegyületet {3R-[l(S*)3a,4a]}-l-{[N(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metil }-l ,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-onból a 16. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Atermék olvadáspontja 179-181 °C.

[a]_D = +109,4° (c = 1; metanol).

58. példa {2S-[2a,3a,5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil )-5-[ (2-pirrolidinil)-metil ]-l,5benzotiazepin-4-(5H)-on-monohidroklorid

A) f2S-[2a,3a,3(R*)]}-3-{2-l(Benziloxi-karbonil)-amino ]-3-fenil-propionil[-2,3-dihidro-8-metoxi-2-( 4metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-on Szobahőmérsékleten keverés közben argongáz alatt

HU 210 929 Β

6,88 g (22,99 mmól) 2S-N-(benziloxi-karbonil)-fenilalanint adunk 6,09 g (18,4 mmól) cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on 55 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Utána hozzáadunk 7,05 g (36,7 mmól) vízoldható karbodiimidet, majd 1 óra múlva 0,45 g (3,7 mmól)

4-(dimetil-amino)-piridint. A keverést 75 percig folytatjuk, utána az elegyet 280 ml dietil-éterrel hígítjuk, In vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott keveréket kromatográfiával tisztítjuk, majd utána fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával 1,30 g A) cím szerinti vegyülethez jutunk.

B) (cisz)-2,3-Dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxifenil)-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-on

1,30 g (2,12 mmól) A) cím szerinti vegyület 21 ml metanollal és 0,2 ml vízzel készített oldatához argongáz alatt 1,0 ml (4,3 mmól) 25%-os metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk. Az elegyet 90 percig keverjük, utána 100 ml vízzel hígítjuk, és további 30 percig keverjük. A kivált színtelen szilárd anyagot kiszűrjük, szárítás után olvadáspontja 180-183 °C (bomlás). [a]_D = +85,4° (c = 0,79; dimetil-formamid).

C) (2S-[2a,3a,5(R*)]}-2,3-Dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolidinil)-metil]-l,5benzotiazepin-4-(5H)-on-monohidroklorid

A cím szerinti vegyületet (2S-cisz)-2,3-dihidro-3hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4-(5H)-onból állítjuk elő a 46. példa B) és D) pontjaiban leírt eljárások szerint. A kapott termék olvadáspontja 121-124 °C (bomlás).

[a]_D = +62,9° (c = 1,08; metanol).

59. példa (3S-cisz)-5-[ (4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil)-metil ]2,3-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)l,5-benzotiazepin-4-(5H)-on-monohidroklorid A cím szerinti vegyületet (2S-cisz)-2,3-dihidro-3hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4-(5H)-onból állítjuk elő a 43. példában leírtak szerint. A termék olvadáspontja 192-199 °C.

[a]_D = +62,9° (c = 1,0; metanol).

60. példa (2S-cisz)-3-Acetoxi-5-[(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil)-metil ]-2,3-dihidro-8-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)1.5- benzotiazepin-4-(5H)-on-monohidroklorid

A cím szerinti vegyületet (2S-cisz)-5-[(4,5-dihidrolH-2-imidazolil)-metil]-2,3-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi4-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4-(5H)-onból (az 59. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 54. példában leírt eljárás szerint. A termék olvadáspontja 275 °C.

[a]_D = +65,19° (c = 1,0; metanol).

61. példa (cisz)-l-[(4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil)-metil ]1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-7-(metil-tio)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidrokloríd A cím szerinti vegyületet (cisz)-1,3,4,5-tetrahidro3-hidroxi-7-(metil-tio)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-onból állítjuk elő a 43. példában leírt eljárás szerint. A kapott termék olvadáspontja 195-198 °C.

62. példa (cisz)-l-[(4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil)-metil]1.3.4.5- tetrahidm-3-hidroxi-7-metilszulfinil-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A) (cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-7-metilszulfinil4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on

1,0 g (3,04 mmól) (cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi7-(metil-tio)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 5 °C-on 0,615 g (3,04 mmól) m-klór-peroxibenzoesavat adunk. A reakció 30 perc keverés után befejeződik, ekkor a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget szűrjük, és vákuumban bepárolva 1,02 g szilárd maradékot kapunk. Ezt forró etil-acetáttal eldörzsölve, majd lehűtve és szűrve 600 mg termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 214-216 °C. Az anyalúgokat vákuumban bepároljuk és LPS-1 szilikagélen metilén-diklorid:metanol eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból. átkristályosítva további 200 mg terméket kapunk.

B) (cisz)-l-[(4,5-Dihidro-l H-2-imidazolil)-metil]1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-7-metilszulfinil-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid

A cím szerinti vegyületet az A) cím szerinti vegyületből állítjuk elő a 43. példában leírt eljárás szerint. A termék olvadáspontja 195-205 °C.

63. példa {3R-[](S*)3a,4a]}-l-[(2-Azetidinil)-metil]-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

A) (S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-azetidin-2-karbonsav

2,18 g (9,9 mmól) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk egy adagban keverés közben 1,0 g (9,9 mmól) L-azetidin-2-karbonsav, 2,12 ml *15,0 mmól) trietil-amin, 10 ml aceton és 10 ml víz elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána 100 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk hozzá. Összerázás után a vizes réteget elválasztjuk, 10%-os vizes citromsav oldattal pH = 3-ra savanyítjuk. A kapott savas elegyet 2 x 200 mletil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,0 g A) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

B) (S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-azetidin-2-karbonsavmetil-észter

2,0 g (9,9 mmól) (S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-karbonsav, 6,9 g (50,0 mmól) kálium-karbonát és 6,25 ml (100,0 mmól) metil-jodid 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 1 napig keverjük. A feleslegben maradt metiljodidot szárazjéggel hűtött csapdába desztilláljuk, a visszamaradt elegyet vízbe öntjük, és 300 ml dietil35

HU 210 929 Β éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot 2 x 150 ml vizes nátrium-hidrid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,85 g B) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadékként.

[a]_D = -114,8° (c = 2,5; kloroform).

C) R,S-l-( terc-Butoxi-karbonil)-azetidin-2-karbonsav-terc-butil-észter

1,83 g (8,5 mmól) (S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-karbonsav-metil-észter 38 ml terc-butanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 18,8 ml 1 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butanolátot adunk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük, utána 200 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kapott elegyet alaposan átmossuk 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal, 100 ml vizes In sósavoldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,63 g C) cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen folyadékként.

D) R,S-l-(terc-Butoxi-karbonil)-azetidin-2-karbonsavmetanol

1,59 g (6,19 mmól) R,S-l-(terc-Butoxi-karbonil)azetidin-2-karbonsav-terc-butil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on egy adagban hozzáadunk 0,23 g (10,5 mmól) lítium-bórhidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána 18 óra hosszat keverjük. Ezután vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. Összerázás után a szerves extraktumot elválasztjuk, mossuk In sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,92 g D) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

[<x]_D = 0·

E) R, S-{[l-(terc-Butoxi-karbonil)-azetidin-2-il]-metil}p-toluolszulfonát

0,9 g (4,9 mmól) R,S-l-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-metanol és 1,87 g (9,8 mmól) tozil-klorid 10 ml piridinnel készített elegyét 60 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána további 0,5 g (2,6 mmól) tozil-kloridot adunk hozzá, és a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk. Ezután 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és az elegyet 30 perc keverés után 100 ml etil-acetáttal és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk össze. A szerves réteget elválasztás után 2 x 70 ml vizes In sósavoldattal, 50 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként kapott maradék 5 x 12 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon hexán :etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,43 g E) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajként.

F) (3R-[ 1(5*)3a,4a]/-l-{[]-(terc-Butoxi-karbonil)-azetidin-2-il]-metil}-l,3,4,5-tetrahidm-3-hidmxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on és {3R-[l(R*)3CL,4a]}-l-{[l-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-il]-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hldroxi-4-(4metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on 0,492 g (1,46 mmól) R,S-{[l-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-il]-metil}-p-toluolszulfonát, 0,46 g (1,3 mmól) (3R-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin2-on és 0,977 g (30,0 mmól) cézium-karbonát 4 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 60 °C-on 18 óra hosszat keverjük, utána a reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal és 1001 vízzel elegyítjük. Összerázás után az elválasztott extraktumot 2 x 50 ml vízzel, és 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga nyersterméket tisztítás és az izomerek elválasztása céljából 5 x 12 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon a következő oldószerelegyekkel kromatografáljuk: 5 liter hexán:etil-acetát (3:1), 1 liter hexán:etil-acetát (1:1). így 0,2 g (30%) {3R-[l(S*)3a,4a]}-l-{[l-(tercbutoxi-karbonil)-azetidin-2-il]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H1- benzazepin-2-ont kapunk fehér habként, és 0,232 g (34%) {3R-[ 1 (R*)3a,4a]} -1 - {[ 1 -(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2- il] -metil} -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1-benzazepin2- ont fehér hab formájában, valamint 0,15 g vegyes frakciót.

G) {3R-[l(S*)3a,4a.]}-]-[(2-Azetidinil)-metil]-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só 0,55 g (1,06mmól) {3R-[l(S*)3a,4a]}-l-{[l-(tercbutoxi-karbonil)-azetidin-2-il] -metil} -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2Hl-benzazepin-2-on és 3,3 ml trifluor-ecetsav 3,3 ml metilén-dikloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. Utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, toluolt adunk hozzá, és az elegyet újra bepároljuk. A kapott sárga olajat etil-acetáttal és vizes In nátrium-hidroxid oldattal rázzuk össze. Elválasztás után a szerves extraktumot vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,424 g nyerstermék szabad bázishoz jutunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk. A termék olvadáspontja 155 °C (lágyulás), 162— 170 °C (bomlás).

[a]_D = +62,8° (c = 0,50; metanol).

64. példa {3R-[1(R* )3a,4a]}-l-[(2-Azetidinil)-metil]-l, 3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só A cím szerinti vegyületet a 63. példa F) pontjában leírt {3R- [ 1 (R*)3a,4a]} -1 - {[ 1 -(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-il]-metil}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-onból állítjuk elő a 63. példa G) pontjában leírt eljárással. A termék olvadáspontja: 112 °C (lágyulás), 140-146 °C (bomlás).

[a]_D = +90,2° (c = 0,55; metanol).

65. példa (3R-cisz)-l-[(4,5-Dihidro-l-metil-2-imidazolil)metil ]-l, 3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-( 4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

HU 210 929 Β

A) (3R-cisz)-l-(Ciano-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1-benzazepin-2-on

0,6 g (14,9 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 g (3R-cisz)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-ont adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, utána lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadjuk 1,03 ml (14,2 mmól) jód-acetonitril 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot hagyjuk 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, utána vizet és dietil-étert adunk hozzá. Összerázás után a vizes réteget elválasztjuk, és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített éteres extraktumokat vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot körülbelül 20 ml-re bepároljuk, hozzáadunk 10 ml hexánt, és lehűtjük. így 0,74 g (3R-cisz)-l-(ciano-metil)1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont kapunk halványsárga kristályos szilárd anyagként. Az anyalúgból további 2,04 g terméket nyerünk ki.

B) (3R-cisz)-l-[(4,5-Dihidro-l-metil-2-imidazolil)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxÍ-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

1,95 g (5,0 mmól) (3R-cisz)-l-(ciano-metil)1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on 0,31 ml (5,24 mmól) vízmentes etanolt tartalmazó 20 ml dietil-éterrel készített szuszpenzióján 0 °C-on addig buborékoltatunk át sósavgázt, amíg a szilárd anyag feloldódik. Az oldatot tartalmazó edényt ezután lezárjuk, és 5 °C-on 4 napig hagyjuk állni, utána 6 napig -20 °C-on hűtjük. A dietilétert ledekantáljuk a sűrű olajos maradékról, amely leülepedett, és friss dietil-étert adunk a maradékhoz, mire fehér szilárd anyag válik ki. A dietil-étert újból ledekantáljuk, és a fehér szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A kapott fehér szilárd anyagot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és ennek az oldatnak 12,5 ml-ét 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 0,33 ml (3,75 mmól) N-metil-etilén-diamin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, vizes kálium-karbonát oldatot adunk hozzá, és az oldatot utána kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat kétszer mossuk vízzel, egyszer vizes nátriumklorid oldattal, majd kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,77 g fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot dietil-éterben oldjuk, és telített dietiléteres sósavoldatot adunk hozzá. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer öblítjük dietil-éterrel, és feloldjuk vizes kálium-karbonát oldat, dietil-éter és dioxán homogén elegyében. Az elegyhez dietil-étert adunk, hogy a fázisok elváljanak, a vizes fázist további dietil-éterrel mossuk, és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, majd káliumkarbonáttal szárítjuk és bepároljuk. így 0,66 g fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva 3 darab preparatív szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezen kromatografáljuk, amelyeket előzetesen 5% trietilamint tartalmazó metilén-dikloriddal eluáltunk. A fő sávot kikaparjuk, és kétszer extraháljuk 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal, majd az egyesített oldatokat bepároljuk. így 0,27 g halványsárga habszerű szilárd anyaghoz jutunk, amelyet etil-acetátban oldunk, és utána telített dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. A viaszos szilárd kiválást is tartalmazó oldatot bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot 20 ml metanol:diizoptopil-éter (1:1) elegyben oldjuk, és 150 ml diizopropil-étert adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, és levegőn szárítva 235 mg (3R-cisz)-l-[(4,5-dihidro-l-metil-2-imidazolil)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fe nil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-ont kapunk halványbarna szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja >240 °C.

[a]_D = +98,2° (c = 1; metanol).

66. példa (3R-cisz)-l-[(4,5-Dihidro-l-metil-2-imidazolil)metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-6-klór-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on- monohidroklorid

A) (cisz)-!, 3,4,5-Tetrahidro-3-(2-karboxi-benzoil-oxi)6-klór-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on (cisz)-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-6-klór-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on 100 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 5,55 g (55 mmól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd 1,0 g 4-(dimetilamino)-piridint és 8,2 g (55 mmól) ftálsavanhidridet. A szilárd anyagok gyorsan feloldódnak, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. Az elegyet apránként 83 ml vizes In sósavoldattal elegyítjük, mire nehéz csapadék válik ki. További 30 perc keverés és hűtés után a terméket kiszűrjük, 5 adagban 25 ml vízzel mossuk, és utána megszárítjuk. így 22,58 g A) cím szerinti vegyületeket kapunk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C. Acetonitrilból végzett átkristályosítás után a minta olvadáspontja 220-222 ’C.

B) (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-(2-karboxi-benzoiloxi )-6-klór-4-( 4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2on-( S)-( a-metil-benzil )-aminsó

22,17 g (47,5 mmól) (cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-(2karboxi-benzoil-oxi)-6-klór-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1benzazepin-2-on 250 ml metanollal készített oldatához melegítés és keverés közben hozzáadjuk 5,80 g (47,5 mmól) S-a-metil-benzil-amin 50 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt fonaljuk, amíg oldatot kapunk, utána kristályosodás indul meg. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, a kivált kristályos terméket kiszűrjük, 3 x 20 ml metanollal mossuk, és megszárítjuk. így 12,03 g B) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 160 ’C.

[a]_D = -15,5° (c = 1,0; ecetsav).

C) (3R-cisz)-1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-6-klór-4-(4metoxi-fenil)-2H-l-benzazepm-2-on

3,40 g (81 mmól) lítium-hidroxid-monohidrát 113 ml vízzel készített oldatához keverés közben

HU 210 929 Β

11,85 g (20,5 mmól) B) cím szerinti vegyületet adunk. A kapott oldathoz 11 ml metanolt adunk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Nehéz csapadék válik ki. A szuszpenziót 1 óra hosszat 60-70 °C-on melegítjük, utána 100 ml vízzel meghígítjuk, lehűtjük és 2 óra hosszat keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 5,76 g C) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 191-193 °C.

[a]_D = +83,4° (c = 1,0; ecetsav).

D) (3R-cisz)-l-[(4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil)-metil]1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-6-klór-4-( 4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid A D) cím szerinti vegyületet a C) cím szerinti vegyületből állítjuk elő a 43. példában leírt eljárást követve. A termék olvadáspontja 196-200 °C.

[a]_D = +80,4° (c = 1,0; metanol).

67. példa {3R-[](R*)3a,4a]}-3-Acetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-4(4-metoxi-fenil)-l-[( 2-pirrolidinil)-metil ]-6-( trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid A cím szerinti vegyületet R-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(toziloxi-metiI)-pirrolidinbŐl és (3R-cisz)l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-onból állítjuk elő a 46. példában leírt eljárás szerint. A termék olvadáspontja. 153-157 °C.

[a]_D = +104,8° (c = 1,0; metanol).

Claims (46)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű benzazepin benzo-tiazepin-származékok - a képletben X jelentése kénatom vagy metiléncsoport,

   R, jelentése hidroxi-, karbamoil-oxi-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

   R₂ jelentése (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése metiléncsoport,

   R₂ jelentése (a), (b), (c), (e), (f>, (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport, és ha X jelentése kénatom, akkor

   R₂ jelentése (c), (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport,

   R₃ jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-, (14 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-5 fluoratomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy —S(O)_m-(l—7 szénatomos alkil)csoport,

   R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, és a fenti csoportokban n, n’ és m értéke 0, 1 vagy 2,

   Y₄és Y₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha mindkét szubsztituens jelen van, legalább egyikük hidrogénatomtól eltérő és ha mindkét szubsztituens ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, akkor mindkettő hidrogénatomtól eltérő jelentésű,

   Y₆ és Y₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és

   Y₁₄ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R₃, R₄ és X jelentése a fenti - inért oldószerben erős bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel vagy cézium-karbonáttal, majd egy (III) általános képletű vegyülettel - R₂ a fenti jelentésű, és L jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy toziloxi-csoport - reagáltatunk, vagy

   b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R₃, R₄ és X jelentése a fenti - víz és egy inért oldószer elegyében egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid és egy fázistranszfer katalizátor, előnyösen kvatemer ammóniumsó jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel - R₂ a fenti jelentésű és L jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy toziloxicsoport - reagáltatunk, vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése 2-7 szénatomos alkanoil-oxi- vagy karbamoil-oxi-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidroxilcsoport, acilezünk, és az a)—c) eljárások során, ha R₂ jelentésében Y₆ és/vagy Y₇ hidrogénatomot jelent, a nitrogénatomot megvédjük, majd a reakció befejeztével a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Y₅ hidrogénatom, Y₄, Y₆, Y₇ és rí a fenti jelentésűek, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R₃, R₄ és X a fenti jelentésűek - inért oldószerben alkálifém-hidriddel, majd egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y₄, n’ és L a fenti jelentésűek - reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet - R_b R₃, R₄, X, Y₄ és rí a fenti jelentésűek - redukáltatjuk, és kívánt esetben az így kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe Y₆ és Y₇ hidrogénatom - tartozó (VI) általános képletű vegyülettel egy aldehidet vagy ketont reduktív aminálunk az (I) általános képletű vegyületek körébe - Y₆ és Y₇ legalább egyike 1-7 szénatomos alkilcsoport - tartozó (VII) általános képletű vegyületté, vagy

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése (i) általános képletű csoport, melyben Y₆, n és rí a fenti jelentésűek, egy (II) általános képletű vegyületet egy halogén-íCH^,,.CN általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R₂ jelentése m-ciano-(CH₂)_ncsoport - alkohollal reagáltatjuk, és a kapott, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R₂ jelentése co-alkoxi-(0-imino-(CH₂)_n'_+]csoport, H₂N-CH₂(CH₂)_n-NHY₆ általános képletű diaminnal reagáltatjuk, vagy

   HU 210 929 B

   f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R₂ jelentésében megnevezett csoportokban -NR₆R₇ aminocsoport, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben R₂ jelentésében megnevezett csoportokban -NR₆R₇ helyett nitrocsoport van, redukálunk, vagy

   g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletben R₂ (g) általános képletű csoport, amelyben Y₄, Y₆ és Y₁₄ hidrogénatom és n’ értéke 0 vagy 1 és n értéke 2, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₂ (h) általános képletű csoport, amelyben η’ 1 vagy 2, redukálunk, és a fenti eljárások során az Rj hidroxilcsoportot adott esetben megvédjük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, illetve

   R₂ (g) általános képletű csoport, amelyben Y₁₄ benziloxi-csoport, tartalmazó vegyületről kívánt esetben a benzilcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidroxilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy karbamoil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₂ jelentése (a) általános képletű csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₂ jelentése (b) általános képletű csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₂ jelentése (c) általános képletű csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₂ jelentése (e) általános képletű csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₂ jelentése (g) általános képletű csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₃ jelentése metoxi- vagy trifluor-metilcsoport;

   R₄ jelentése a fenilcsoport 4-helyzetében kapcsolódó

   1-4 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₄ jelentése metoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R₃ jelentése metoxi- vagy trifluor-metilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (S*)3a,4a] }-3-acetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (S*)3a,4a]} -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[l(S*)3a,4a] }-l ,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-6-klór-4-(4metoxi-fenil)-1 - [ (2-pirroli dinil )-meti 1]-2H-1 -benzazepin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (S*)3a,4a] }-3-acetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-6-klór-4-(4metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-2H-l-benzazepin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (S*)3a,4a]} -1 -[2-(dimetil-amino)-1 -fenil-propil ]l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05.22.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3(R)-cisz]-l[2-(dimetil-amino)-l-fenil-etil]-l,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid (B-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált

    HU 210 929 Β kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (2S*)3a,4a]} -1 -[2-(dimetil-amino)-1 -fenil-propil] l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid (Α-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 22.)
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[l(R*)3a,4a]}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-1 -(3-pirrolidi n il)-6- (trifluor-metil )-2H-1 -benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ l(2S*,4R*)3a,4a]} -1 -[(4-benziloxi-2-pirrolidinil)metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidrok lórid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (2S*,4R*)3a,4a]} -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-1 - [ (4hidroxi-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (2S*,4S*)3a,4a]} -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-1 - [ (4hidroxi-2-pirrolidinil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohÍdroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 22.)
23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás {2S[2a,3a5(R*)j} -3-acetoxi-2,3-dihidro-8-metoxi-2-(4metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolidinil)-metil]-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 22.)
25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás {2S[2a,3a5(R*)]}-2,3-dihidro-3-(2-metil-l-oxo-propoxi)-2(4-metoxi-fenil)-5-[(2-pirrolidinil)-metil]-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R[ l(S*)3a,4a] }-3-acetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-4(4-metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-3-acetoxi-l-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-1,3,4,5tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-lbenzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-3-acetoxi-l-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-l,3,4,5tetrahidro-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[l(S‘)3a,4a]}-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4 -(4-metoxi-fenil)-1 -[(2-pirrolidinil)-metil]-2H- 1-benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás {2S[2a,3a5(R*),j} -2,3-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4metoxi-fenil)-5-[(2-pinolidinil)-metil]-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
32. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2S-cisz)-5[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-2,3-dihidro-3hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
33. 33. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2S-cisz)-3-acetoxi-5-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-2,3-dihidro3- hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benotiazepin4- (5H)-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás (cisz)-l-[(4,5dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-7-metíltio-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
35. 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás (cisz)-l-[(4,5dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-7-(metil-szulfmil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
36. 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (S *)3ot,4oc]} -1 - [(2-azetidinil)-metil] -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2Hl-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)

    HU 210 929 Β
37. 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (R*),3a,4a]}-1 - [(2-azetidinil)-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2Hl-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
38. 38. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3(R)-cisz]-l[(l-metil-4,5-dihidro-imidazol-2-il)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05.22.)
39. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-6-klór-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
40. 40. Az 1. igénypont szerinti eljárás {3R[ 1 (R*)3a,4a]} -3-acetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-l-[(2-pirrolidinil)-metil]-6-(trifluor-metil)2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
41. 41. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletben

    X jelentése metiléncsoport,

    R₂ jelentése olyan (a), (b), (c), (e) vagy (g) általános képletű csoport, amelyekben Y₄, Y₅, Y₆, Y₇ és n jelentése az 1. igénypontban megadott,

    Y₁₄ jelentése hidrogénatom, n’ értéke 0,

    Rj, R₃, R₄, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, 5-helyzetben metiléncsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 22.)
42. 42. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, R_h R₂, R₃ és R₄ az 1-41. igénypontban meghatározottak - és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1^11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
43. 43. Eljárás az (I) általános képletű benzazepin- és benzotiazepin-származékok - a képletben

    X jelentése metiléncsoport,

    R_t jelentése hidroxi-, karbamoil-oxi-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

    R₂ jelentése (a), (b), (c), (e) vagy (g) általános képletű csoport,

    R₃ jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-, Ιό fluoratomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -S(O)_m-(l-7 szénatomos alkil)-csoport,

    R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, és a fenti csoportokban n és m értéke 0,1 vagy 2, n’ értéke 0,

    Y₄és Y₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha mindkét szubsztituens jelen van, legalább egyikük hidrogénatomtól eltérő és ha mindkét szubsztituens ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, akkor mindkettő hidrogénatomtól eltérő jelentésű,

    Y₆ és Y₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és

    Y₎₄ jelentése hidrogénatom valamint gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R₃, R₄ és X jelentése a fenti - inért oldószerben erős bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel vagy cézium-karbonáttal, majd egy (III) általános képletű vegyülettel - R₂ a fenti jelentésű, és L jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy toziloxi-csoport - reagáltatunk, vagy

    b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R], R₃,1¾ és X jelentése a fenti - víz és egy inért oldószer elegyében egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid és egy fázistranszfer katalizátor, előnyösen kvaterner ammóniumsó jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel - R₂ a fenti jelentésű és L jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy toziloxicsoport - reagáltatunk, vagy

    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R] jelentése 2-7 szénatomos alkanoil-oxi- vagy karbamoil-oxi-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidroxilcsoport, acilezünk, és az a)-c) eljárások során, ha R₂ jelentésében Y₆ és/vagy Y₇ hidrogénatomot jelent, a nitrogénatomot megvédjük, majd a reakció befejeztével a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Y₅ hidrogénatom, Y₄, Y₆, Y₇ és n’ a fenti jelentésűek, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R₃, R₄ és X a fenti jelentésűek - inért oldószerben alkálifém-hidriddel, majd egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y₄, n’ és L a fenti jelentésűek - reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet - R_b R₃, R₄, X, Y₄ és n’ a fenti jelentésűek - redukáltatjuk, és kívánt esetben az így kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe Y₆ és Y₇ hidrogénatom - tartozó (VI) általános képletű vegyülettel egy aldehidet vagy ketont reduktív aminálunk az (I) általános képletű vegyületek körébe - Y₆ és Y₇ legalább egyike 1-7 szénatomos alkilcsoport - tartozó (VII) általános képletű vegyületté, és a fenti eljárások során az R, hidroxilcsoportot adott esetben megvédjük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü41

    HU 210 929 Β letet gyógyászatilag elfogadható sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 06. 20.)
44. 44. A 43. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal 5 jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.06. 20.)
45. 45. A 43. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidroxilcsoport, 2-7 szénatomos alka- 10 noil-oxi-csoport vagy karbamoil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.06.20.)
46. 46. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, R₁₍ R₂, R₃ és R4 a 43-45. igénypontban meghatározottak - és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 43-45. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1988. 06. 20.)