FI94246B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsatsepiini- ja bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

94246

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsat-sepiini- ja bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten bentsat-5 sepiini- ja bentsotiatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, S OCHn 10 r-—(ϊ) \10 15 R2 jossa kaavassa X on -CH2- tai -S-;

Ri on -0-Y3; kun X on CH2, niin R2 on 20

(CH2)n‘ J

Ly, , (f2)"' ' I Y4- C-Yc 25 <=Η-γ5 I 5 N /\ / S HX Y, H Y7

. I

I , (CH2)n· 30 (CH2)n‘ | | CH-Y4 :1;1 CH-(CH2)n | Y5-CH .CH2 , 9H ) n \ / I >h-y14 N N-CH2^ 2 2

35 H H

94246 2 <CH2)n'

N^N-H

LJ

'-*CH2)n kun X on -S-, niin R2 on 10 (CH2)n ' ch-y4

I I

CH —(CH2)n Y14 . (CH2)n·

I >H7 X

N-CH2^ N N-η

15 I LJ

H '-fCH2) r, R3 on vety, halogeeni, alkoksi, hydroksi tai tri-fluorimetyyli; 20 n ja n' tarkoittavat toisistaan riippumatta lukua 0, 1 tai 2; Y3 on vety tai alkanoyyli; Y4 ja Y5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, sillä edellytyksellä, että kun molemmat ovat 25 läsnä, ne eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä; Y7 on alkyyli; ja Y14 on vety, hydroksi, alkoksi tai aralkoksi.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia verisuonia laajentavina aineina.

30 On tunnettua, että kaavan I mukaisten yhdisteiden . kanssa läheistä rakennetta olevilla yhdisteillä, kuten diltiatseemilla, on vasodilatatorinen vaikutus. Tässä yhteydessä voidaan viitata myös esimerkiksi patenttijulkaisuihin US 3 562 275, US 4 748 239 ja EP 256 888 sekä jul-35 kaisuihin CA 78(1973)H9419u ja CA 82(1975)149180j. Nyt on il >. - ί »»ι i t tm - v 94246 3 yllättäen havaittu, että kaavan I mukaiset bentsatsepiini-ja bentsotiatsepiinijohdannaiset, joiden 1-asemaan on liittynyt sekundäärisen amiinin sisältävä ryhmä (R2), ovat huomattavasti tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdis-5 teet.

Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termeillä "alkyyli" ja "alkoksi" tarkoitetaan sekä suoria että haarautuneita hiiliketjuryhmiä. Edullisia ovat sellaiset ryhmät, joissa on 1 - 10 hiiliatomia.

10 Termillä "aryyli" tarkoitetaan fenyyliä ja substi- tuoitua fenyyliä. Esimerkkejä substituoiduista fenyyliryh-mistä ovat fenyyliryhmät, jotka on substituoitu 1, 2 tai 3 amino- (-NH2), alkyyliamino-, dialkyyliamino-, nitro-, halogeeni-, hydroksyyli-, trifluorimetyyli-, alkyyli- (1-4 15 hiiliatomiset), alkoksi- (1-4 hiiliatomiset), alkyyli- tio- (1-4 hiiliatomiset), alkanoyylioksi-, karbonyyli-tai karboksyyliryhmillä.

Termillä "alkanoyyli" tarkoitetaan ryhmiä, joilla on 20 0 *« kaava alkyyli-C-. Edullisia ovat sellaiset ryhmät, joissa on 2 - 11 hiiliatomia.

Termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia.

25 Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden hiiliatomit bentsat- • · < sepiinirungon 3- tai 4-asemassa ja bentsotiatsepiinirungon 2- tai 3-asemassa ovat asymmetrisiä hiiliä. Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät siten enantiomeerisinä ja dia-stereometrisinä muotoina ja niiden raseemisina seoksina. 30 Yhdisteryhmä käsittää kaikki nämä muodot. On oletettu, .·; että ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on cis-kon- • · figuraatio ovat potentiaalisimpia ja siten edullisia.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisia ovat sellaiset, joissa R3 on bentsatsepiinirungon 6- tai 7-asemassa 35 tai bentsotiatsepiinirungon 8- tai 9-asemassa ja on halo- 4 94246 geeni, trifluorimetyyli tai metoksi. Edullisimpia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R3 on 6-trifluorimetyyli tai 7-metoksi bentsatsepiinirungossa, tai 8-metoksi bentsoti-atsepiinirungossa.

5 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdistettä, jonka kaava on 0Ch3 10 (ö/

Rj—UI> 15 I °

10 H

jossa R3, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään emäksellä liuottimessa ja näin käsitelty yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 R2-L (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muute-.25 taan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden, jossa X on CH2, raseemisten ja ei-raseemisten muotojen valmistaminen on kuvattu US-patentissa 4 748 239 sellaisille yhdisteille, joissa R2 on -0Y3 ja Y3 on vety. Kaavan II mukaiset yhdis-30 teet, joissa X on S ja Rj on 0Y3 valmistetaan, kuten on ·. kuvattu US-patentissa 3 562 257. Kaavan II mukaiset yh- disteet, joissa Rj^ on -0-Y3 ja Y3 on muu kuin vety voidaan saada asyloimalla (käyttämällä tavanomaisia menetelmiä) vastaavista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa Rj on 35 -OH.

94246 5

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Rx on OH voidaan valmistaa ei-raseemisessa muodossa antamalla kaavan II mukaisen raseemisen yhdisteen, jossa Rx on OH, reagoida 5 ei-raseemisen hapon tai aminohapon 2j^\co2h , jossa Z ja Zj ovat erilaisia, käyttämällä tavanomaisia asyloi-mistekniikoita kuten karbodi-imidiä katalyytin kuten dime-tyyliaminopyridiinin kanssa, jolloin syntyy kaavan II mu- 9 , 10 kainen diastereomeerien seos, jossa Rx on -O'^y^* .

Zi

Alan ammattimies osaa erottaa tämän diastereomeeristen yhdisteiden seoksen, käyttämällä kromatografisia tekniikoita tai kiteyttämistä. Kaavan II mukaiset ei-raseemiset 15 yhdisteet, joissa Rx on OH saadaan puhdistetuista dia-stereomeereista hydrolysoimalla emäksellä kuten nat-riumhydroksidilla tai natriummetoksidilla.

Kaavan II mukaisen yhdisteen käsittely emäksellä (esimerkiksi natriumhydridillä tai cesiumkarbonaatilla) 20 inertissä liuottimessa (esimerkiksi dimetyyliformamidilla tai dimetyylisulfoksidissa), jota seuraa reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa (jossa L on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai tosyylioksi) tuottaa vastaavan kaavan I mukaisen tuotteen.

25 Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen yhdiste voidaan ··« valmistaa antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa faasinsiirto-olosuh-teissa veden ja dikloorimetaanin seoksessa tai tolueenissa sopivan emäksen (esimerkiksi bariumhydroksidi tai natrium-30 hydroksidi) ja katalyytin (esimerkiksi bentsyylitrimetyy- .. liammoniumkloridi tai tetra-n-butyyliammoniumhydroksidi- suulfaatti).

Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. 35 Nämä happoadditiosuolat antavat usein käyttökelpoisen ta- 6 94246 van tuotteiden eristämiseksi reaktioseoksista muodostamalla suolan liuottimessa, johon se on liukenematon. Vapaa emäs voidaan saada neutraloimalla, esimerkiksi emäksellä, kuten natriumhydroksidilla. Mikä muu suola tahansa voidaan 5 muodostaa vapaasta emäksestä ja sopivasta epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta. Edustavia ovat vetyhalogenidit, erityisesti vetykloridi ja vetybromidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, boraatti, asetaatti, tartraatti, male-aatti, sitraatti, sukkinaatti, bentsoaatti, askorbaatti, 10 salisylaatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti ja vastaavat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat kardiovaskulaariaineita. Ne toimivat kalsiuminestovasodilaattoreina ja ovat erityi-15 sen käyttökelpoisia verenpainelääkkeinä. Siten yhden useamman kaavan I mukaisen yhdisteen anto korkeaverenpai-neiselle nisäkkäälle (esimerkiksi ihmiselle) saa aikaan verenpaineen alenemisen. Yksinkertainen annos, tai kahdesta neljään jaettua päivittäistä annosta, joka laskettuna 20 päivää ja painokiloa kohti on 0,1 - 100 mg, on sopiva alentamaan verenpainetta. Aine annetaan edullisesti oraalisesti, mutta parenteraalista antoa, kuten ihonalaista, lihaksensisäistä tai laskimonsisäistä, voidaan käyttää myös.

25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseut- 11 ( tisesti hyväksyttävien suolojen kalsiuminestoaktiivisuuden ansiosta nämä yhdisteet, sen lisäksi, että ne ovat verenpainelääkkeitä, ne ovat myös käyttökelpoisia rytmihäiriö-lääkkeinä, kurkkutulehduslääkkeinä, vapinalääkkeinä, ast-30 malääkkeinä, iskemialääkkeinä, HDL-kolesterolin osuuden veren kokona!sseerumissa nostamisaineena ja sydäninfarktin rajoituslääkkeenä.

Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kongestiivisen sydänvaurion terapiassa, ääreis-35 alueiden sairauksien hoidossa (esim. Raynardin sairaus), 94246 7 veritulpan vastaisina lääkkeinä, valtimoiden kovettuman vastaisena lääkkeenä, sydämen liikakasvun käsittelemiseen (esim. hypertrofinen kardiomyopatia), keuhkojen korkean verenpaineen käsittelyssä, sydänlihashalvausliuosten lisä-5 aineena sydämen ja keuhkojen ohituksissa ja apuna veritulppien hajotushoidossa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden oletetaan olevan käyttökelpoisia keskushermostosysteemin verisuonten häiriöiden hoidossa, esimerkiksi halvauksien vastaisena ainee-10 na, migreenin vastaisena aineena, aivoverenkierron pysähdyksen hoidossa ja aivojen ja selkäytimen lukinkalvonalaisen verenvuodon hoidossa, samoin kuin keskushermostollisten käyttäytymishäiriöiden hoidossa, esimerkiksi psykiatristen tilojen, kuten depression, manian, ahdistuksen ja 15 skitsofrenian hoidossa, tai epilepsian tai tietoisuuden-torjunnan apuna.

Edelleen kaavan I mukaisten yhdisteiden oletetaan olevan käyttökelpoisia ripulilääkkeinä, dysmenorrean hoidossa, korvien soimisen hoidossa ja muiden kuulon ja etu-20 osan häiriöihin, useiden turvotusmuotojen helpotukseen, adriamysiinikesävyyden kääntämiseen, solujen kasvun sääte-lyyn, glaukooman käsittelyyn, munuaisvaurioihin, maksatau-teihin (esim. maksakirroosi), erilaisiin umpirauhasten liikaeritystiloihin (esim. diabetes, feokromosytooma), 25 huumeiden aiheuttamaan hitaaseen dyskenesiaan, allergioi- hin, lihasdystrofiaan ja syöpään.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan myös muodostaa yhdistelmiä beta-adrenergisten aineiden, tai rytmihäiriölääkkeiden, diureettien kuten klooritiatsidin, hyd-30 roklooritiatsidin, flumetiatsidin, hydroflumetiatsidin, .. bendroflumetiatsidin, metyyliklotiatisidin, trikloorime-

« I

* tiatsidin, polytiatisidin tai bentstiatsidin kanssa kuin etakryynihapon, trikrynafeenin, klooritalidonin, furosemi-din, musolimiinin, bumetanidin, triamtereenin, amiloridin 35 ja spironolaktonin ja näiden yhdisteiden suolojen kanssa, 8 94246 angiotensiinientsyyminmuutos inhibiittorien kuten kaptori-lin, zofenoprilin, ramiprilin, lisinoprilin ja sellaisten yhdisteiden suolojen kanssa, trombolyyttlaineiden kanssa, kuten kudosplasminogeeniaktivaattin (tPA), rekombinaatti 5 tPA:n, streptoklnaasin, urokinaasin, prourokinaasin ja anisoyloidun plasminogeenistreptokinaasin aktivointikom-pleksin (APSAC, eminaasi, Beecham Labratories) kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan verenpaineen alentamiseksi käyttää yhdistelminä kuten tabletteina, kapseleina 10 tai eliksiireinä oraaliseen annostukseen, tai steriileinä liuoksina tai suspensioina parenteraaliseen annostukseen. Kaavan I mukaiset yhdisteeet voidaan annostella myös iho-laastareiden avulla tai nenäinhalaatioliuoksina. Annosyk-sikkö sisältää noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdis-15 tettä yhdessä fysiologisesti hyväksyttyjen kantaja-aineiden, täyteaineiden, sitojien, säilytysaineiden, stabilaat-torien, aromiaineiden, jne. kanssa.

Seuraavassa kaavan 1 mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on verrattu neljän tunnetun yhdis-20 teen vastaaviin ominaisuuksiin. Yhdisteet tutkittiin niiden vasorelaksoivan aktiivisuuden (1C50) ja verenpainetta alentavan vaikutuksen (%) suhteen ajan funktiona.

Tutkitut yhdisteet olivat 25 OCH3 0 0 ό'· ό'.

il 1 III I III· Ilta • lit* 94246 9 /och3 och3 CF, \Q/ Cl (O) LQI ^OAc LOT ) •^OAc T T “ och3 _x°ch3 <0> 0 @q~ "X>= 5 5

NicH3)2 E N(CH3>2 F

/och3 °ch3 25 CF <a (0 I 3 \-' H3CO ^-' LOT ) •—OAc lot ; ►“OAc Ο T °

N

: / \ G / \ H

CH3 CH3 CH3 ch3

Yhdisteet A, B, C ja D ovat uusia (kaava I) ja yh-35 disteet E, F, G ja H ovat tunnettuja. Kokeissa saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta: I · · 10 94246

Taulukko % Verenpaineen aleneminen 0 135 Umol/kg p.o.b 5 Yhdiste IC«n (UM)a 0-6 hr 6-12 hr 12-18 hr A (esim. 23) 0.23 39 33 31 B (esim. 20) 0.12 42 34 37 C (esim. 1) 0.09 45 39 38 D (esim. 8) 0.12 18 17 18 10 E (Diltiatseemi; 0.21 23 12 17 US 3 562 257 F (US 3 562 257 0.13 34 30 16 G (US 4 748 239) 0.15 31 27 30 15 H (US 4 748 239) 1.90 15 8 10 a) IC50 kanin KClrlla supistetuissa aorttasuikaleissa.

b) Spontaanisti hypertensiivisissä rotissa, n = 5.

20 Tulokset osoittavat, että tunnettuihin, rakenteeltaan samankaltaisiin yhdisteisiin E ja F verrattuna yhdisteiden A ja B antihypertensiivinen aktiivisuus on huomattavasti voimakkaampi (alempi 1C50) pitemmän ajan, esim. 6-18 tuntia. Verrattaessa kaavan I mukaista pyrrolidinyyliyhdis-25 tettä C vastaavaan N-dimetyyliyhdisteeseen G voidaan todeta, että yhdisteen C vasorelaksoiva aktiivisuus on voimakkaampi ja sen vaikutuksen kesto on pitempi. Vastaavasti pyrrolidinyylisubstituoidun yhdisteen D vasorelaksoiva aktiivisuus on voimakkaampi ja vaikutuksen kesto pitempi 30 kuin vastaavan N-dimetyyliyhdisteen H.

: Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

•, 94246 11

Esimerkki 1 [3R-[1(S*),3α,4α)]-3-(asetyylioksi )-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrolidinyylimetyyli)-6-(tri-fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 5 A) S-N-( bentsyylioksikarbonyyli )-2-pyrrolidiinimetano- li

Jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia (41 g, 297 mmol) lisättiin sekoittaen liuokseen, jossa oli S-2-pyrro-lidiinimetanoli (6 g, 59,32 mmol) asetonissa (120 ml). 10 Seos jäähdytettiin 0 eC:seen ja bentsyyliklooriformiaatti (16,94 ml, 118,6 mmol) lisättiin tipoittain. 40 minuutin jälkeen reaktioseos liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kui-15 vattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin. Raaka öljy kromatografoltiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 25 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 2 (12,22 g) kalpean keltaisena öljynä.

B) S—1—(bentsyylioksikarbonyyli) -2- (bromimetyyli) -pyr- 20 rolidiini

Trifenyylifosfiinia (4,46 g, 17 mmol) ja hiilitet-rabromidia (5,64 g, 17 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli S-N-(bentsyylioksikarbonyyli)-2-pyrrolidiinimetanolia (2 g, 8,5 mmol) eetterissä 8100 ml). Seosta sekoitettiin 25 huoneenlämpötilassa 19 tuntia, jäähdytettiin ja saostuneet kiinteät aineet suodatettiin. Jäännössakat pestiin hek-saanilla. Suodokset konsentroitiin ja puhdistettiin kromatograf iällä silikageelikolonnissa. Eluointi 10 - 20 %:lla etyyliasetaatilla heksaanissa antoi otsikon yhdistettä 30 (2,11 g) värittömänä öljynä.

, „ · · I

12 94246 C) [3R-[1(S*),3α,4α)]]-1-[(bentsyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli] -3-hydroksi-l, 3,4, 5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyll)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepln-2-oni 5 ( 3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri- fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (0,8 g, 2,3 mmol) lisättiin natriumhydridin (0,066 g, 2,7 mmol) suspensioon dimetyyliformamidissa (23 ml). 1 tunnin huoneenlämpötilassa olon jälkeen lisättiin S-l-(benstyylioksikarbonyyli)-10 2-(bromimetyyli)pyrrolidiiniä (0,97 g, 3,4 mmol). Reak-tioseosta kuumennettiin 65 °C:ssa 2,5 tuntia ja sitten lsitättiin ylimääräiset määrät natriumhydridiä (0,028 g, 1,14 mmol) ja S-l-(bentsyylioksikarbonyyli)-2-(bromimetyy-li)pyrrolia (0,33 g, 1,14 mmol). Ylimääräisen 1 tunnin 15 jälkeen 65 eC:ssa seos jäähdytettiin ja liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla kolme kertaa. Etyyliase-taattiuutteet yhdistettiin, pestiin 10 %:lla litiumklori-din vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin. Raaka jäännös kromatografoitiin silikagee-20 likolonnissa ja eluoitiin 20 - 40 % etyyliasetaatilla hek-saanissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,8 g).

D) [3R-[1(S*),3a,4a)]-3-asetoksi-l-[(bentsyylioksi-karbonyyli-2-pyrrolidinyyli )metyyli] -1,3,4,5-tetra-hydro-4- (4-metoksifenyyli )-1-( 2-pyrolidinyylimetyy- 25 li)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,45 g/3,7 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli [3R-[l(S*),3a,4a)]]-1-[(bentsyyliok-sikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli )metyyli] -3-hydroksi-l, 3,4,5-tetrahydro-4-( 4-metoksifenyyli )-6-( trif luorimetyyli )-2H-30 l-bentsatsepin-2-onia (1,14 g, 1,85 mmol) ja etikkahapon ; anhydridiä (0,87 ml, 9,24 mmol) dikloorimateenissa (20 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 päivää, absorboitiin silikageeliin (60 mesh) ja flash-kromatogra-foitiin silikageelikolonnissa. Eluointi 10 - 40 % etyyli-35 asetaatilla heksaanissa antoi otsikon yhdistettä (0,68 g) viskoosina öljynä.

• > il »»·* «·!« H -4 « ' l 94246 13 E) [3R-[1(S1),3α,4ο)]-3-(asetyylioksi)-1,3,4,5-tetra- hydro-4- (4-metoksif enyyli )-1-( 2-pyrolidinyylimetyy-11)-6-( trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 5 Anunoniumformiaattia (0,23 g, 3,64 mmol) lisättiin yhtenä annoksena suspensioon, jossa oli 10 % palladiumia hiilen päällä (0,05 g) ja [3R-[l(S1),3a,4a)]-3-asetoksi-1- [ (bentsyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-l-(2-pyrolidinyy-10 limetyyli )-6-( trifluorimetyyli) -2H-l-bentsatsepin-2-onia (0,48 g, 0,73 mmol) metanolissa (10 ml). Seosta kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin seliitin läpi. Jäännössakat pestiin etyyliasetaatilla. Suodos konsentroitiin, jolloin 15 saatiin valkoinen vaahto, joka liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin ylimäärän eetterisen vetykloridiliuoksen kanssa. Liuos konsentroitiin ja kiteytettiin tolueeni/heksaa-nista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,325 g) lähes valkoisena sakkana, sulamispiste 217 - 219 °C. [a]D = 20 +78,71 (c - 1,0, metanoli).

Analyysit laskettuna C25H27F3N204HC1 ♦ 0,29H20: lie C, 58,06; H, 5,37; N, 5,42; Cl, 6,86; F, 11,02; Saatu; C, 58,37; H, 5,57; N, 5,54; Cl, 7,05; F, 10,58. Esimerkki 2 25 [3R-[1(R1),3a,4a)]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-me- c · toksifenyyli )-1-( 2-pyrolidinyylimetyyli )-6-( trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A) R-N-(bentsyylioksikarbonyyli)-2-pyrrolidiinime- tanoli 30 Bentsyyliklooriformiaattia ( 6 ml, 39,5 mmol) li sättiin pisaroittain 0 °C:ssa jauhemaisen vedettömän kaliumkarbonaatin (13,7 g, 99 mmol) ja (R)-2-pyrrolidiinime-tanolin (2 g, 19,8 mmol) suspensioon asetonissa (100 ml). 1 tunnin jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja 35 etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesi- 4 · · 14 94246 kerros uutettiin etyyliasetaatilla kahdesti. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatilla), suodatettiin ja konsentroitiin. Raaka öljy kromatografoltiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 20 - 60 % etyyliasetaa-5 tiliä heksaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,57 g).

B) R-l- (bentsyylioksikarbonyyli) -2- (bromimetyyli) -pyr-rolidiini R-N- (bentsyylioksikarbonyyli) -2-pyrrolidiinimetano-10 Iin (4,55 g, 19,3 mmol), trifenyylifosfiinin (10,2 g, 38,7 mmol) ja hiilitetrabromidin (12,8 g, 38,7 mmol) liuosta eetterissä (200 ml) sekoitettiin huoneenlämpötiklassa yön yli. Reaktioseos liuotettiin heksaaniin ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja jäännös kromatografoltiin silika-15 geelikolonnissa. Eluointi 5 - 10 % etyyliasetaatilla heksaanissa antoi otsikon yhdisteettä (3,59 g) värittömänä sakkana.

C) [3R-[1(R*),3a,4a)]]-1-[(bentsyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli )metyyli] -3-hydroksi-l, 3,4,5-tetra- 20 hydro-4- (4-metoksif enyyli )-6-( trif luorimetyyli) - 2H-l-bentsatsepin-2-oni (3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri-fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (2,46 g, 7 mmol) lisättiin natriumhydridin (0,25 g, 10,5 mmol) suspensioon 25 dimetyyliformamidissa (70 ml). Seosta sekoitettiin huo- I l neenlämpötilassa 1 tunti ja R-l-(benstyylioksikarbonyyli)- 2-(bromimetyyli)pyrrolidiiniä (3 g, 10,5 mmol) lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 4 tuntia, seos jäähdytettiin ja reaktio sammutettiin vedellä. Se uutettiin 30 etyyliasetaatilla kolme kertaa. Yhdistetyt uutteet pestiin : ’ 10 %:lla litiumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (mag- • . .

nesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin. Raaka jäännös kroma-tografoitiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 1 % me-tanolilla dikloorimetäänissä, jolloin saatiin otsikon yh-35 distettä (4,32g), yhdistettiin reagoimattoman (3R-cis)-3- • 94246 15 hydroksi-4-(4-metoksifenyyli )-6-( trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onin kanssa.

D) [3R-[l(R*),3a,4a)]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi- 4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrolidlnyylimetyyli)-6-5 (trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, mono- hydrokloridi

Ammoniumformiaattia (1,8 g, 28,3 mmol) lisättiin yhtenä annoksena suspensioon, jossa oli 10 % palladiumia hiilen päällä (1 g) ja [3R-[l(R*),3a,4a)]-l-[(bentsyyli-10 oksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-hydroksi- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrolidinyy-limetyyli )-6-( trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onia (3,5 g, 5,66 mmol) metanolissa (60 ml). Seosta kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatet-15 tiin seliitin läpi. Jäännössakat pestiin kloroformilla. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin ja kromatografoitiin silikageelikolonnissa. Eluointi 3 - 10 % metanoiilla di-kloorimetanolissa antoi otsikon yhdisteen vapaata emästä. Vapaa emäs liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin ylimääräl-20 lä eetteristä vetykloridiliuosta. Konsentrointi alennetussa paineessa ja viimeksi vakuumissa antoi otsikon yhdistettä (0,21 g) valkoisena sakkana, sulamispiste 147 - 151 °C. [a]D - +108,5° (c - 1,0, metanoli).

Analyysit laskettuna C23H25F3N203HC1 · 1,0H2O: lie 25 C, 56,50; H, 5,77; N, 5,73; Cl, 7,25; F, 11,66; * ·

Saatu: C, 56,76; H, 5,74; N, 5,50; Cl, 7,12; F, 11,36. Esimerkki 3 [3R-[1(S*),3a,4a)]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli )-1-( 2-pyrolidinyylimetyyli )-6-( trifluorime-30 tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi ·. A) [3R-[l(S*),3a,4a)]]-l-[(bentsyylioksikarbonyyli-2- pyrrolidinyyli )metyyli) -3-hydroksi-l, 3,4, 5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 35 (3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri fluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onia (1,41 g, 4 mmol)

• · I

16 94246 lisättiin natriumhydridin (0,19 g, 4,8 nunol) suspensioon dimetyyliformamidissa (40 ml). 1 tunnin jälkeen (S)-l-(benstyylioksikarbonyyli)-2-(bromimetyyli)pyrrolidiiniä (1,7 g, 6 mmol) lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin 80 5 °C:ssa 1,5 tuntia. Ylimäärä natriumhydridiä (0,05 g, 2 mmol) ja (3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri-fluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (0,57 g, 2 mmol) lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin vielä 2 tuntia, jäähdytettiin ja reaktio sammutettiin lisäämällä vettä. Se 10 uutettiin etyyliasetaatilla kolme kertaa. Yhdistetyt uutteet pestiin 10 %:lla litiumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin. Raaka jäännös kromatografoitiin silikageelikolonnissa ja eluoi-tiin 30 - 50 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saa-15 tiin otsikon yhdistettä (1,12 g) valkoisena vaahtona.

B) [3R-[1(S*), 3a, 4a)]-l,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi- 4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrolidinyylimetyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, mono-hydrokloridi 20 Ammoniumformiaattia (0,57 g, 9,1 mmol) lisättiin yhtenä annoksena suspensioon, jossa oli 10 % palladiumia hiilen päällä (0,34 g) ja [3R-[l(S*),3a,4a))-l-[(bentsyy-lioksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-hydroksi- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrolidinyy-25 limetyyli )-6-( trif luorimetyyli) -2H-l-bentsatsepin-2-onia • « (1,12 g, 1,82 mmol) metanolissa (40 ml). Seosta kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin läpi. Jäännössakat pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodokset konsentroi-30 tiin ja kromatografoitiin silikageelikolonnissa. Eluointi 2 - 5 % metanolilla etyyliasetaatissa, jonka jälkeen 10 % metanolilla dikloorimetaanissa antoi otsikon yhdisteen vapaata emästä (0,72 g). Vapaa emäs liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin ylimäärällä eetteristä vety-35 kloridiliuosta, konsentroitiin vakuumissa 70 °C:ssa, joi- • , . · 94246 17 loin saatiin otsikon yhdistettä (0,64 g), sulamispiste 159 - 163 °C. [o]D *= +71,3° (c - 1,0, metanoli).

Analyysit laskettuna C23H25F3N203HC1*0, 5H20:lle C, 57,56; H, 5,67; N, 5,84; Cl, 7,39; F, 11,88; 5 Saatu; C, 57,34; H, 5,84; N, 5,62; Cl, 7,31; F, 12,17.

Esimerkki 4 (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyy-li) -1- [ l-metyyli-2- (metyyli amino) etyyli ] -6- (trifluorime-tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, isomeeri B, monohydroklo-10 ridi A) (3R-cis)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)-1-(1-syano-etyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Sekoitettun liuokseen, jossa oli (3(R)-cis)-3-hydroksi-4-15 (4-metoksifenyyli )-6-( trif luorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin- 2-onia (4 g, 8,60 mmol; katso esimerkki 18) kuivassa dime-tyyliformamidissa (40 ml), lisättiin natriumhydridiä 60 % öljydispersiona (380 mg, 9,50 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja 2-klooripropionitrii-20 liä (0,68 ml, 8,66 mmol) lisättiin varovasti. Liuosta kuumennettiin 50 °C:ssa 1 tunti, lisättiin vielä 0,02 g natriumhydridiä ja 0,07 ml 2-klooripropionitriiliä ja reak-tioseosta kuumennettiin 50 °C:ssa 3 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, konsentroitiin vakuumissa di-25 metyyliformamidin poistamiseksi ja ruskea jäännös frakti- l · oitiin etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin ja jännös pantiin si-likageelikolonniin. Eluointi 5 % etyyliasetaatti:heksaa-30 nilla antoi 1,76 g otsikon yhdisteen nopeammin liikkuvaa isomeeriä ja 1,0 g hitaammin liikkuvaa isomeeriä.

B) (3R-cis)-l-[l-[(amino)metyyli]etyyli]-3-(t-butyyli-dimetyylisiloksi )-4-( 4-metoksifenyyli ) - 6- (tri-fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 35 Liuosta, jossa oli 1,10 g (3R-cis)-3-(t-butyylidi- metyylisiloksi)-1-(1-syanoetyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-6- • · > 18 94246 (trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (0,8 g, 1,5 mmol) metanolissa (100 ml, kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla 0 eC:ssa 5 minuuttia ja 5 % rodiumia alu-minassa (0,2 g) lisättiin. Liuosta hydrogenoitiin 45 5 psitssä 1,5 tuntia, lisättiin vielä katalyyttiä (100 mg) ja liuosta hydrogenoitiin 55 psi:ssä vielä 1 tunti. Liuos suodatettiin seliitin läpi, joka huuhdottiin metanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin, jolloin saatiin 0,75 g otsikon yhdistettä.

10 C) (3R-cis)-l-[l-[(trifluoriasetyyliamino)metyyli]- etyyli] -3-(t-butyylidimetyylisiloksi) -4- (4-metoksi-fenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Liuokseen, jossa oli (3R-cis)-l-[l-[(amino)metyyli-15 ]etyyli]-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)-4-(4-metoksifenyy- li)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (0,76 g, 1,46 mmol) ja pyridiiniä (0,37 ml, 4,66 mmol) dikloori-metaanissa (10 ml), lisättoon liuos, jossa oli tri-fluorietikkahapon anhydridä 80,41 ml, 2,91 mmol) 5 ml:ssa 20 dikloorimetaania, 2 minuutin ajan ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Lisättiin vielä pyridiiniä 80,37 ml, 4,66 mmol) ja trifluorietikkahapon anhydridiä (0,41 ml) 5 mlrssa dikloorimetaania ja liuosta sekoitettiin 20 minuuttia. Liuos uutettiin vedellä ja suolaliuok-25 sella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin,

< I

Jolloin saatiin 0,77 g otsikon yhdistettä punaisena öljynä.

D) (3R-cis)-1-[1-[(trifluoriasetyyli)metyyliamino)me- tyyli]etyyli] -3-(t-butyylidimetyylisiloksi )-4-(4-30 metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsat- : sepin-2-oni

Liuokseen, jossa oli (3R-cis)-l-[l-[(trifluoriasetyyli-amino )metyyli]etyyli]-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-35 onia (570 mg, 0,94 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (5 94246 19 ml), lisättiin natriumhydridiä 60 % öljydispersiona (44,9 mg, 1,12 mmol). Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, metyylijodidia (0,07 ml, 1,12 mmol) lisättiin ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. 5 Liuos fraktioitiin etyyliasetaatin ja veden välillä, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 450 mg otsikon yhdistettä punaisena öljynä.

E) (3R-cis)—1—[1—[(metyyliamino)metyyli]etyyli]-3-(t- 10 butyylidimetyylisiloksi)-4-(4-metoksifenyyli)-6- (trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni Seosta, jossa oli (3R-cis)-l-[l-[(trifluoriasetyy-li )metyyliamino)metyyli]etyyli] -3-(t-butyylidimetyylisi-loksi)-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli )-2H-1-15 bentsatsepin-2-onia (450 mg, 0,72 mmol) ja natriumkarbonaattia (0,5 g, 4,72 mmol) metanolissa (20 ml), refluk-soitiin yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin ja jäännös fraktioitiin dikloorime-taanin ja veden välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin ve-20 dellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännös aplikoitiin 3 preparatiiviselle silikageelilevylle, jotka eluoitiin 5 % metanoli:dikloo-rimetaanilla. Tuotetäplät leikattiin irti ja uutettiin 5 % metanoli:dikloorrimetaano:0,5 % trietyyliamiinilla. Seos 25 suodatettiin seliittikerroksen läpi ja kerros huuhdottiin « · dikoloorimetaanilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin tolueenin kanssa, jolloin saatiin 230 mg otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.

F) (3R-cis )-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metok- 30 sifenyyli)-1-[1-metyyli-2-(metyyliamino)etyyli]-6- (trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni,isomee- 1 « ri B, monohydrokloridi

Liuokseen, jossa oli (3R-cis)-l-[l-[(metyyliamino)-metyyli]etyyli]-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)-4-(4-metok-35 sif enyyli )-6-( trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onia • « 20 94246 (1,2 g, 2,24 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraattia (1,06 g, 3,36 mmol). Liuosta sekoitettiin yön yli, haihdutettiin ja jäännös fraktioitiin dlkloorlmetaanin ja veden välillä.

5 Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,86 g keltaista öljyä. Jäännös ap-likoitiin 4 preparatiiviselle sillkageelilevylle, jotka eluoitiln 10 % metanoll:dikloorimetaanilla. Tuotetäplät 10 leikattiin irti ja uutettiin 15 % metanolirdikloorime- taani_:0,5 % trietyyliamiinilla. Yhdiste liuotettiin eetteriin ja vetykloridilla kyllästettyä eetteriä lisättiin, jolloin saatiin valkoinen sakka, joka suodatettiin ja huuhdottiin eetterillä, jolloin saatiin 320 mg puhdasta 15 otsikon yhdistettä, sulamispiste 178 - 180 *C, [a]D * +63,90° (C = 1, metanoli).

Analyysit laskettuna C22H25F3N203*0,98H20:lle C, 55,45; H, 5,90; N, 5,73; Cl, 7,94; F, 11,61; Saatu; C, 55,45; H, 5,91; N, 5,88; Cl, 7,44; F, 11,96.

20 Esimerkki 5

(3R-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyy-li)-l-(2-piperidinyylimetyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi, isomeeri A

Liuosta, jossa oli 3,00 g (6,09 mmol) esimerkin 23 25 otsikon yhdistettä 200 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 0,30 g: 11a Pt02 ja laitettiin Parr-laitteeseen 50 psi:n vetyä 2 tunniksi. TLC näytti tässä pisteessä, että pyridyyliryhmän pelkistys oli täydellinen. Katalyytti suodatettiin typpi-ilmakehässä ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 30 kiinteä jäännös. Jälkimmäinen liuotettiin 30 ml:aan eette-; riä sakan saamiseksi. Tämä seos jäähdytettiin yön yli ja

A

suodatettiin, jolloin saatiin 1,29 g (43 %) isomeeriä A, sp. 177 - 180 °C (sintrautuu 160 °C). Isomeeri A liuotettiin 20 ml:aan kuumaa isopropyylialkoholia, suodatettiin 35 suodattimen läpi (katalyytin jäämien poistamiseksi), jääh- > > 94246 21 dytettiin yön yli ja suodatettiin, Jolloin saatiin 0,72 g lähes väritöntä sakkaa, [a]D +112°, (c - 1,0 MeOH). Uudel-leenkiteytyksen jälkeen 18 ml:sta kuumaa isopropyylialko-holia, tuote paino! 0,63 g (21%); sp. 177 - 180 °C (sint-5 rautuu 160 °C:ssa); [a]D +113°, (c - 1,0, MeOH); Rf 0,59 (80:20 CH2Cl2-MeOH).

Analyysit laskettuna C24H27F3N203 · HC1 · 0,25H20: lie C, 58,89; H, 5,87; N, 5,72; Cl, 7,24;

Saatu: C, 58,82; H, 5,90; N, 5,68; Cl, 7,23.

10 (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyy-

li)-1-(2-piperidinyylimetyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi, isomeeri B

Suodoksen, joka saatiin isomeerin A ensimmäisen kiteyttämisen aikana, haihdutus antoi 1,46 g raakaa iso-15 meeria B. Muuttaminen vapaaksi emäkseksi, jota seurasi kolonnikromatografia 35 g:11a silikageeliä käyttämällä 15:1 metyleenikloridia ja metanolia antoi 0,48 g puhdasta isomeeriä. Tämä materiaali liuotettiin 5 ml:aan kloroformia ja käsiteltiin 0,22 ml:lla 5,1 N alkohloisella HClrllä 20 3 ml:ssa kloroformia. Liuoksen poistaminen vakuumissa an toi sakan, joka trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 0,54 g tuotetta [a]D +66,0°, (c 1,0, MeOH); sp. 130 - 140 eC.

Analyysit laskettuna C24H27F3N203*HCl*l,25H20:lle 25 C, 56,80; H, 6,05; N, 5,52; Cl, 6,98; • ·

Saatu: C, 56,77; H, 5,77; N, 5,39; Cl, 6,93.

Esimerkki 6 [3R-[l(R*),3a,4a)]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-me- toksifenyyli)-1-(3-piperidinyyli)-6-(trifluorimetyyli)- 30 2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi : .· A) [3R-[l(S*),3a,4a)]-[(bentsyyli-2-pyrrolidinyyli)- • « metyyli]-3-hydroksi-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metok-sifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin- 2-oni 35 ja ·· 22 94246 B) [3R- [ 1 (R*), 3α, 4α) ] -1-(bentsyyli-3-piperidinyyli ) - 3-hydroksi-l, 3,4,5-tetrahydro-4- (4-metoksifenyyli) - 6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni Natriumhydridiä (1,44 g, 59,9 mmol) lisättiin se- 5 koittaen liuokseen, jossa oli (3R-cis)-3-(hydroksi)- 1,3,4, 5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onia (10 g, 28,5 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (250 ml). Huoneenlämpötilassa 1 tunnin jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:ssa ja S-l-bentsyyli-10 2-(kloorimetyyli)-pyrrolidiiniä (7,36 g, 30 mmol) lisättiin yhtenä annoksena. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 4 tuntia. Se laimennettiin kyllästetyllä kaliumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 kertaa). Yhdistetyt orgaaniset uut-15 teet pestiin 10 %:lla natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Oranssi sakka liuotettiin pienimpään mahdolliseen määrään 0,5 N HCl-liuosta ja uutettiin eetterillä (x3) reagoimattoman (3R-cis)-3-(hydroksi)-1,3,4,5-tetrahydro-20 4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatse- pin-2-onin poistamiseksi. Kiinteää natriumkloridia lisättiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (x3). Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakoja otsikon 25 A ja otsikon B yhdisteitä kalpean oranssisina sakkoina. Otsikon A ja otsikon B adduksteja ei voitu erottaa tässä vaiheessa ja ne otettiin seuraavaan vaiheeseen ilman enempää puhdistamista.

C) [3R-[1(S*),3a,4a)]-1-[ (2-pyrrolidinyyli)-metyyli]- 30 3-hydroksi-l ,3,4,5-tetrahydro-4- (4-metoksifenyyli) - 6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni ja D) [3R-[1(R*),3a,4a)]-1-(3-piperidinyyli)-3-hydroksi- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri- 35 fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Ammoniumformiaattia (9,58 g, 151,9 mmol) lisättiin a; suspensioon, jossa oli 10 % palladiumia hiilen pinnalla «» : tftil ».m mu 1 94246 23 (3,7 g) ja seos otsikon A ja otsikon B yhdisteitä (18,5 g, 33 mmol) argon-ilmakehässä vedettömässä metanolissa (350 ml). Seosta kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin lä-5 pi. Jäännössakat pestiin hyvin metanolilla. Suodos konsentroitiin ja pestiin eetterillä (x3). Vesikerros muutettiin emäksiseksi kaliumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (x3). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet-10 tiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin seos otsikon C yhditettä ja otsikon D yhdistettä (10,89 g, 76 %) kalpean keltaisena vaahtona. Isomeerejä ei voitu erottaa ja ne otettiin seuraavaan vaiheeseen ilman enempää puhdistusta.

E) [3R- [ 1 (S*), 3a, 4a) ] -1- [ (bentsyylioksikarbonyyli-2- 15 pyrrolidinyyli)-metyyli]-3-hydroksi-l,3,4,5-tetra- hydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni ja F) [3R-[1(R*),3a, 4a) ]-l-(bentsyylioksikarbonyyli-3- 20 piperidinyyli)-3-hydroksi-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4- metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsat-sepin-2-oni

Seokseen, jossa oli otsikon C ja otsikon D yhdisteitä (7,07 g, 16,3 mmol) 1,4-dioksaanissa (80 ml) ja kyl- 25 lästettyä kaliumvetykarbonaatin vesiliuosta (30 ml) huo-• € neenlämpötilassa, lisättiin tipoittain bentsyylikloorifor-miaattia (5,84 g, 32,5 mmol). Reaktioseos laimennettiin heti vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (x3). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-30 sulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Raaka keltai-: nen neste kromatografoitiin silikageelikolonnissa ja elu- oitiin 15 - 30 % etyyliasetaatilla hekssanissa, jolloin saatiin otsikon E yhdistettä (7,89 g, 85 %, Rf 0,38 (sili-kageeli, 50 % etyyliasetaatti/heksaani)) ja otsikon F yh-35 distettä (0,87 g, 9,4 %, Rf 0,50 (silikageeli, 50 % etyyliasetaatti/heksaani )).

• · 24 94246 G. [3R-[1(R*),3α,4α)]-1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi- 4-(4-metoksifenyyli )-1-( 3-piperidinyyli )-6-( trif-luorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydro-kloridi 5 Liuokseen, jossa oli otsikon F yhdistettä (800 mg, 1,41 mmol) etyyliasetaatissa 825 ml) ja trifluorietikka-happoa (1 ml), lisättiin sekoittaen palladiumhydroksidia hiilen pinnalla (160 mg). Reaktioastia varustettiin vedyllä täytetyllä ilmapallolla. Reaktioastia evakuoitiin alen-10 netussa paineessa ja täytettiin vedyllä (x3). Seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa yön yli ennenkuin vety poistettiin ja magnesiumsulfaattia (vedetöntä) lisättiin. Sakat poistettiin imusuodatuksella ja pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Suodos pestiin kaliumvetykarbonaatin 15 vesiliuoksella (x3). Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Raakajäännös trituroitiin 20 ml:11a eetteriä ja saostunut vapaa amiini suodatettiin, kerättiin ja kuivat-20 tiin, jolloin saatiin valkoinen sakka (420 mg), joka liuotettiin 5 ml:aan CH2C12 ja eetteristä HCl-liuosta (5 ml) lisättiin. Liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja lopuksi vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (450 mg, 68 %) valkoisena sakkana, sp. 180 - 188 “C, [a]D 25 +102,6°, (c = 1, MeOH).

c ·

Analyysit laskettuna C23H25F3N203 ·HC1 ·H20: lie C, 56,51; H, 5,77; N, 5,73; Cl, 7,25;

Saatu: C, 56,58; H, 5,75; N, 5,53; Cl, 7,02.

« . v · « · 94246 25

Esimerkki 7 [3R-[1(R*),3α,4α)]-3-(asetyylioksi)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-1-(3-piperidinyyli)-6-(trifluorimetyy-li)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 5 A. [3R-[1(R*),3a,4a)]-l-(bentsyylioksikarbonyyli-3- piperidinyyli )-3-( asetyylioksi )-l, 3,4,5-tetrahydro- 4-(4-metoksifenyyli)-1-(3-piperidinyyli)-6-( tri-fluorimetyy1i)-2H-1-bentsatsepin-2-oni Liuosta, jossa oli otsikon F yhdistettä esimerkistä 10 25 (880 mg, 1,53 mmol) etyyliasetaatissa (20 ml), käsitel tiin tipoittain asetyylikloridilla (700 μΐ). Reaktioseosta kuumennettiin 70 eC:ssa 24 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja ylimäärä asetyylikloridi hävitettiin lisäämällä metanolia (2 ml). Seos laimennettiin etyyliasetaa-15 tiliä ja pestiin kaliumvetykarbonaatin vesiliuoksella (x3). Yhdistetyt vesipesut uutettiin etyyliasetaatilla (xl). Orgaaninset uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon A yhdistettä (920 20 mg, 100 %) valkoisena vaahtona.

B) [3R-[1(R*),3a,4a)]-3-(asetyylioksi)-1,3,4,5-tetra- hydro-4-( 4-metoksif enyyli )-1-( 3-piperidinyyli )-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi .25 Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (920 mg, i < 1,53 mmol) etyyliasetaatissa (25 ml) ja trifluorietikka- happoa (1 ml), lisättiin sekoittaen 200 mg paaladiumhyd- roksidia hiilen pinnalla (Pearlman'in katalyytti). Reak- tionastia varustettn vedyllä täytetyllä ilmapallolla.

30 Reaktioastia evakuoitiin alennetussa paineessa ja täytet- • ‘ tiin vedyllä (x3). Seosta sekoitettiin sitten huoneenläm-•« pötilassa yön yli, jonka jälkeen ilmapallo poistettiin. Vedetöntä magnesiumsulfaattia lisättiin reaktioseokseen ja se suodatettiin magnesiumsulfaattikerroksen läpi. Suodokset 35 pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Suodos pestiin kaliumve- •, 26 94246 tykarbonaatin vesiliuoksella (x3). Yhdistetyt vesikerrok-set uutettiin etyyliasetaatilla (x2). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Ruskea, öljymäinen jäännös (770 5 mg) kromatografoitiin silikageelikolonnissa (esikäsitelty 1 % Et3N:llä) ja eluoitiin 5 % metanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saatiin vapaa amiini (430 mg) valkoisena vaahtona. Vapaa amiini liuotettiin CH2Cl2:een ja ylimäärä eet-terinen HC1 lisättiin. Liuos konsentroitiin alennetussa 10 paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (420 mg, 65 %) valkoisena sakkana, sp. 177 - 180 °C, [a]D +107,9°, (c « 1, MeOH).

Analyysit laskettuna C25H27F3N2O41HCl10,81H2O:lle C, 56,91; H, 5,66; N, 5,31; Cl, 6,72; F, 10,80; 15 Saatu; C, 56,84; H, 5,67; N, 5,38; Cl, 6,41; F, 10,79. Esimerkki 8 [3R- [ 1 (S1), 3a, 4a) ] -6-kloori-l, 3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi- 4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrrolidinyylimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 20 A) S-N-t-butoksikarbonyyli-2-pyrrolidiinimetanoli S-2-pyrrolidiinimetanolia (15 g, 148,3 mmol) ja di- t-butyylidikarbonaattia (40 g, 178 mmol) metyleeniklori- dissa 500 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia.

Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja raakatuote 25 siirrettiin seuraavaan vaiheeseen (B) ilman enempää puh-» · distamista.

B) S - N -1-butoksi karbonyy1i-2-(bromimetyy1i)pyrroli- diini

Otsikon A yhdistettä (29,8 g, 148 mmol), trifenyy- 30 lifosfiinia (77,8 g, 297 mmol) ja hiilitatrabromidia (99g, *. 297 mmol) eetterissä (1000ml) sekoitettiin huoneenlämpöti- . · lassa 18 tuntia. Kiinteä saka poistettiin suodattamalla ja sakat pestiin hyvin heksaanilla. Suiodoksen konsentrointi antoi keltaiseta nestettä, joka, kun se kromatografoitiin 35 silikageelikolonnissa ja eluoitiin 0 - 5 % etyyliasetaa- · < 94246 27 tiliä heksaanissa, antoi otsikon B yhdistettä (17,49 g, 45 %) värittömänä nesteenä.

C) [3R- [ 1 (S1), 3a, 4a) ] -6-kloori-l, 3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrrolidinyyli- 5 metyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-6-kloori-4-(4-metoksifenyyli)-3-hydrok-si,1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-bentsatsepin-2-onia 83,0 g, 9,44 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydri-diä (0,27 g, 11,33 mmol) dimetyyliformamidissa (95 ml, 10 säilytetty 4 A mooliseulassa), ja sekoitettiin 1 tunti. Otsikon B yhdistettä (3,0 g, 11,33 mmol) lisättiin ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 3 tuntia. Ylimääräistä nat-riumhydridiä (1,25 g, 4,72 mmol) lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin lisää 2 tuntia 80 °C:ssa, jäähdytettiin ja 15 reaktio sammmutettiin lisäämällä vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (x3). yhdistetyt uutteet pestiin 10 % li-tiumkloridin vesiliuoksella (x3), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Raaka keltainen neste kromato-grafoitiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 5 - 20 % 20 etyyliasetaatulla heksaanissa otsikon C yhdisteen eristämiseksi (0,65 g, 13,7 %, [a]D +135,2°, (c = 1,0, me-tanoli).

D) [3R- [ 1 (S1), 3a, 4a) ] -6-kloori-l, 3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrrolidinyyli- # 25 metyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Liuokseen, jossa oli otsikon C yhdistettä (0,67 g, 1,34 mmol) ja trifluorietikkahappoa (1 ml, 13,1 mmol) me-tyleenikloridissa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Kyllästettyä kaliumvetykarbonaatin vesiliuos-30 ta lisättiin reaktioseoksen tekemiseksi emäksiseksi, seos : , laimennettiin edelleen vedellä ja uutettiin etyyliasetaa- tiliä (x3). Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakatuotetta, joka kromatografoitiin preparatiivisilla 35 silikageelilevyillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä · 28 94246 (0,28 g, 52 %) kalpean keltaisena vaahtona, sp. 80 - 84 eC, [a]D +148,0°, (c - 1, MeOH).

Analyysit laskettuna C22H25C1N203*0,42H20:lle C, 64,70; H, 6,38; N, 6,86; Cl, 8,68; 5 Saatu: C, 64,96; H, 6,34; N, 6,60; Cl, 8,78.

Esimerkki 9 [3R-[1(S*),3a,4a)]-3-(asetyylioksi)-6-kloori-l,3,4,5-tet-rahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli )-1-( 2-pyrrolidinyy-limetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 10 A) [3R-[1(S*) , 3a,4a)]-l-[(t-butoksikarbonyyli-2-pyrro- lidinyyli)metyyli]-3-asyylioksi)-l,3,4,5-tetrahyd-ro-4-(4-metoksifenyyli )-1-( 2-pyrrolidinyylimetyy-li)-2H-l-bentsatsepin-2-oni N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,35 g, 2,88 mmol) 15 lisättiin liuokseen, jossa oli otsikon C yhdistettä esimerkistä 27 (0,27 g, 1,44 mmol) ja etikkahapon anhydridiä (0,68 ml, 7,2 mmol) metyleenikloridissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa, absorboitiin silikageeliin (60 - 200 mesh), kromatografoitiin silika-20 geelikolonnissa ja eluoitiin 10 - 20 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin otsikon A yhistettä (0,66 g, 85 %) valkoisena vaahtona).

B) [ 3R-[1 ( S*),3a,4a)]-3-(asetyylioksi)-6-kloori- 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-metoksif enyyli )-1-( 2-pyrro- 25 lidinyylimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni « ·

Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (0,65 g, 1,20 mmol) ja trifluorietikkahapoa (1,37 ml, 180, 0 mmol) metyleenikloridissa (15 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Kylläistä kaliumvetykarbonaatin vesiliu-30 osta, sitten vettä lisättiin reaktioseokseen ennenkuin se uutettiin etyyliasetaatilla (x3), kuivattiin magnesiumsul-faatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,53 g, 100 %) valkoisena vaahtona, sp. 74 - 78 °C, [a]D +130,0°, (c = 1, MeOH).

35 Analyysit laskettuna C24H27ClN204*0,29H20:lle C, 64,33; H, 6,20; N, 6,25; Cl, 7,91;

Saatu: C, 64,61; H, 6,09; N, 5,97; Cl, 7,51.

94246 29

Esimerkki 10 [3R-[1(S1),3α,4α)]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-me-toksifenyyli) -l-( 3-pyrrolidinyyli) -6- (trif luorimetyyli) -2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraattisuola (1:1) 5 A) 3R-1-bentsyyli-3-(p-tolueenisulfonyylioksi)-pyrro- lidiini

Seosta, jossa oli 3R-l-bentsyyli-3-hydroksipyrroli- diinia (1 g, 5,6 mmol) ja p-tolueenlsulfonyylikloridia (1,6 g, 8,4 mmol), sekoitettiin pyridiinissä (10 ml) 4 10 tuntia. Reaktioseos fraktioitiin natriumvetykarbonaatti- liuoksen ja metyleenikloridin välillä. Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella, jota seurasi suolaliuos. Se kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja konsentroitiin ensin pienessä vakuumissa ja lopuksi kor- 15 keassa vakuumipumpussa pyridiinijäämien poistamiseksi.

Syntynyt keltainen jäännös flash-kromatografoitiin 5 x 25 cm SiOj-kolonnilla käyttämällä etyyliasetaatti:heksaani, 1:1 eluenttina. Puhtaat fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin 933 mg otsikon A yhdistettä värittömänä öljynä.

20 B) [3R-[l(S1),3a,4a)]-l-bentsyyli-3-pyrrolidinyyyli)- 3-hydroksi-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)- 6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Seosta, jossa oli (3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metoksi- fenyyli )-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia 25 (911 mg, 2,60 mmol), otsikon A yhdistettä (900 mg, 2,72 ♦ ' mmol) ja Cs2C03 ( 4,23 g, 13 mmol) 26 ml:ssa tislattua MEK:ta, refluksoitiin 8 tuntia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Etyyliasetaattia (60 ml) lisättiin ja suspensio suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja jäännös 30 flash-kromatografoitiin 5 x 25 cm Si02-kolonnissa käyttä- : mällä seuraavaa eluointiohjelmaa: 2 1 etyyliasetaatti:hek- • · saani, 1:1; 1 1 etyyliasetaatti:heksaani, 3:1; 500 ml 1 % metanoli/etyyliasetaatti. Puhtaat fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin 1,24 g lähes valkoisena sakkana. Sakka 35 uudelleenkiteytettiin etyylieetteristä, jolloin saatiin « « 30 94246 935 mg 71 % otsikon B yhdistettä valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 147 - 149 °C.

C) 13R-[1(S*),3a,4a)]-1-(3-pyrrolldinyyyli)-3-hydrok-si—1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri- 5 fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Seosta, jossa oli otsikon B yhdistettä (865 mg, 1,7 mmol), ammoniumformiaattia (552 mg, 8,76 mmol) ja 10 % palladiumia hiilen pinnalla (150 mg), refluksoitiin 25 ml:ssa MeOHrAcOH, 4:1, 4 tuntia. Tänä aikana lisättiin 10 ylimääräiset ammoniumformiaatti (220 mg, 3,5 mmol) ja 10 % paladiumia hiilen pinnalla (120 mg). Tätä seosta refluksoitiin 30 minuuttia ja katalyytti poistettiin suodattamalla seliitin läpi. Suodatinkakku pestiin hyvin me-tanolilla ja suodos konsentroitiin vkauumissa. Jäännös 15 fraktioitiin Na2C03-liuoksen ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös flash-kromato-grafoitiin 5 x 20 cm Si02-kolonnilla, jota oli esikäsitelty CH2Cl2:Me0H:Et3N: llä, 94:5:1. Kolonni eluoitiin ensin 2 20 1:11a 5 % MeOH:CH2Cl2 ja 2 1:11a 10 % MeOH:CH2Cl2. Puhtaat fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin 60 mg (84 %) saanto otsikon C yhdistettä värittömänä vaahtona.

D) [3R-[1(S*) ,3α, 4α)] -1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi- 4-(4-metoksif enyyli)-1-(3-pyrrolidinyyli)-6-(tri- 25 fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraat- tisuola (1:1)

Otsikon C yhdistettä (600 mg, 1,43 mmol) liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja fumaarihappoa 8166 mg, 1,43 mmol) lisättiin liuokseen kuumassa metanolissa. Liuos kon-30 sentroitiin kuivaksi ja sakkajäännös kiteytettiin me-' tanoli/etyylieetteristä, jolloin saatiin 650 mg (86 %) otsikon yhdistettä värittömänä kiteisenä sakkana, sp 228 -231 °C, [a]D = +57,8°, (c = 1,0, HOAc).

Analyysit laskettuna C22H23F3N203*C4H404:lle 35 C, 58,20; H, 5,07; N, 5,22; F, 10,62;

Saatu: C, 58,09; H, 4,81; N, 5,27; F, 10,45.

·· 94246 31

Esimerkki 11 [3R-[1(R*),3α,4α)]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-me-toksifenyyli)-l-(3-pyrrolidinyyli )-6-( trif luorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraattisuola (1:1) 5 A) 3S-l-bentsyyli-3-(bentsyylioksi)-pyrrolidiini

Dietyyliatsodikarboksylaattia (4,8 ml; 30 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3(R)-l-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiinia (3,5 g, 20 mmol), trifenyylifosfiinia (7,86 g, 30 mmol) ja bentsoehappoa 10 (6,12 g, 50 mmol) 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, huoneen lämpötilassa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen tetrahydro-furaani poistettiin vakuumissa ja jäännös fraktioitiin 1 N suolahapon ja etyyliasetaatin välillä. Etyyliasetaattiker-ros uutettiin taas 1 N suolahapolla ja yhdistetyt happo-15 kerrokset tehtiin emäksisiksi kiinteällää natriumkarbonaatilla. Syntynyt emäksinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, jota seurasi suolaliuos ja sitten kuivattiin natriumsulfaatilla. Orgaaninen kerros konsentroitiin ja jäännös flash-kromato-20 grafoitiin 5 x 30 cm Si02-kolonnilla käyttämällä etyy-liasetaatti/heksaania, 1:3 liikkuvana faasina. Puhtaat fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin 3,30 g (59 % saannolla otsikon A yhdistettä värittömänä öljynä.

B) 3S-l-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidiini 25 IN natriumhydroksidia (25 ml, 25 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (3,15 g, 11,2 mmol) 100 ml:ssa metanolia. Reaktioseos tuli sameaksi heti ja kirkastui 30 minuutin jälkeen. Vielä 30 minuutin sekoittamisen jälkeen metanoli poistettiin vakuumissa ja 30 vesiseos, joka jäi jäljelle, uutettiiin etyyliasetaatilla.

: · Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen etyyliasetaatti poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,5 g (77 %) saanto otsikon B yhdistettä värittömänä öljynä.

• > 32 94246 C) 3-S-l-bentsyyli-3- (p-tolueenisulfonyylioksi) -pyrro-lidiini

Seosta, jossa oli otsikon B yhdistettä (1,45 g, 8,2 mmol) ja p-tolueenisulfonyylikloridia (2,35 g, 12,3 mmol), 5 sekoitettiin 16 ml:ssa pyridiiniä 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän ajan jälkeen reaktioseos fraktioitiin etyylieetterin ja natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Orgaaninen kerros pestiin natriumkarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Natriumsulfaatilla kuivaamisen 10 jälkeen orgaaninen kerros konsentroitiin ensin pienessä vakuumissa ja lopuksi korkeassa vakuumissa pyridiinijäämien poistamiseksi. Jäännös flash-kromatografoitiin 5 x 25 cm Si02-kolonnilla käyttämällä etyyliasetaatti/heksaania, 1:3 eluenttina, puhtaat fraktiot konsentroitiin, jolloin 15 saatiin 2,31 g (85 %) saanto otsikon C yhdistettä vaalean keltaisena öljynä.

D) [ 3R- [ 1 (R*), 3a, 4a) ] -1- (vbentsyyli-3-pyrrolidinyyli) - 3-hydroksi-l ,3,4,5-tetrahydro-4- (4-metoksifenyyli) -1-(3-pyrrolidinyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l- 20 bentsatsepin-2-oni

Seosta, jossa oli otsiokn C yhdistettä (2,2 g, 6,64 mmol), (3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri- fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (1,86 g, 5,31 mmol) ja cesiumkarbonaattia (8,65 g, 26,5 mmol), refluk-25 soitiin 75 ml:ssa metyylietyyliketonia 18 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin, laimennettiin 150 ml:11a etyylieet-teriä ja suodatettiin seliitin läpi. Suodos konsentroitiin ja jäännös falsh-kromatografoitiin 5 x 25 cm Si02-kolonnil-la käyttämällä etyyliasetaatti/heksaania, 3:1 eluenttina. 30 Kolonni tarjosi vain osittaisen puhdistuksen, joten kon-·. sentroidut fraktiot (2,35 g, 88% raakaa) uudelleenkromato- grafoltiin 5 x 25 cm Si02-kolonnilla käyttämällä 2,5 % MeOH:CH2Cl2 eluenttina. Puhtaat fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin 1,64 g (61 %) saalis otsikon D yhdistettä 35 valkoisena vaahtona.

·»< 94246 33 E) [3R-[ 1 (R*), 3α, 4α) ] -1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi- 4-(4-metoksifenyyli)-1-(3-pyrrolidinyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fuma-raattisuola (1:1) 5 Liuosta, jossa oli otsikon D yhdistettä (1,58 g, 3,1 nunol) 30 ml:ssa jääetikkaa, hydrogenoitiin 20 %:lla Pd(0H)2/C:llä 3 tuntia huoneenlämpötiklassa, käyttämällä ilmapallolaitetta. Tämän ajan jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja suodatinkakku pestiin 15 ml:11a jääetikkaa. 10 Suodos laimennettiin 150 ml:11a vbettä ja happoseos muutettiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Nyt emäksinen seos uutettiin etyyliasetaatilla 8150 ml), orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodoksen konsentroinnin jälkeen jään-15 nös flash-kromatografoitiin 5 x 25 cm Si02-kolonnilla, joka oli pakattu 94:5:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N:llä. Kolonni eluoitiin seuraavalla tavalla: 2 1:11a 5 % MeOH/CH2Cl2 ja 1 1:11a 10 % MeOH/CH2Cl2. Puhtaat fraktiot konsentroitiin puolijähmeäksi sakaksi, joka liuotettiin 5 % MeOH/CH2Cl2:11a ja 20 suodatettiin seliitin läpi. Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 1,173 g (90 %) saanto vapaata emästä valkoisena vaahtona.

Vapaa emäs (1,08 g, 2,57 mmol) liuotettiin me-tanoliin ja fumaarihappoa (298 mg, 2,57 mmol) lisättiin , ..,25 liuotettuna kuumaan metanoliin. Syntynyt liuos konsentroi-tiin valkoiseksi vaahdoksi, joka kiteytettiin kuumasta isopropanolista. Suodatus ja vakuumikuivatus antoi 925 mg (68 %) saannon otsikon yhdistettä valkoisena kiteisenä sakkana, sp. 214 - 216 °C; [a]D = +58,9°, (c = 0,50, MeOH). 30 Analyysit laskettuna C22H23N2F303 · C4H404 · 0, 1C3H80 (isopro-panoli):lie C, 58,22; H, 5,17; N, 5,16; F, 10,51;

Saatu: C, 58,07; H, 5,11; N, 5,26; F, 10,44.

34 94246

Esimerkki 12 (Tämä esimerkki 11 on esimerkin 3 otsikon yhdisteelle, mutta esittää vaihtoehtoisen menetelmän valmistaa esimerkin 16 otsikon A yhdistettä.) 5 [3R-[1(S*),3a,4a)]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-me-toksifenyyli )-1-( 2-pyrolidinyylimetyyli )-6-(trifluorime-tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A. S-l-8bentsyylioksikarbonyyli)-2-[4-metyylifenyyli- 10 sulfonyylioksi)-metyyli]-pyrrolidiini S—1—(bentsyylioksikarbonyyli)-2-pyrrolidiinime-tanoliin (105,7 g, 449 mmol) pyridiinissä (400 ml) 0 °C:ssa lisättiin hitaasti p-tolueenisulfonyylikloridia (102,8 g, 539 mmol). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huo-15 neenlämpötilaan ja sekoitettiin yhteensä 20 tuntia. Puolet pyridiinistä poistettiin alennetussa paineessa ennenkuin se laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä (x3). Yhdistetyt uutteet pestiin laimennetulla HC1-CuS04-vesi-liuoksella (x3), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja kon-20 sentroitiin raa'aksi viskoottiseksi nesteeksi, joka uutettiin lämpimällä heksaanilla (x3). tummanoranssi viskootti-nen neste (147,7 g, 84 %) kiteytettiin hitaasti 5 °C:ssa, jolloin saatiin otsikon A yhdistettä kalpean purppurana sakkana.

,.,£5 B. [3R-[l(S*),3a,4a)]-l-[(l-bentsyylioksikarbonyyli- 2-pyrrolidinyyli )metyyli] -3-hydroksi-l,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni [3R-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metok-30 sifenyyli )-6-( trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onia (25 g, 71,2 mmol), cesiumkarbonaattia (34,8 g, 106,7 mmol) ' ’ ja otsikon A yhdistettä (34,6 g, 89,0 mmol) DMFrssä (200 ml) kuumennettiin 50 °C:seen. 8 tunnin jälkeen lisättiin vielä lisäannos otsikon A yhdistettä 82,8 g, 7,2 mmol) ja 35 sekoitusta jatkettiin toiset 12 tuntia. Reaktioseos jääh- • <|l - ·* = » «itu · .1 J .JS* i . i 94246 35 dytettiin huoneenlämpötilaan, laimennetun vedellä ja uutettiin Et0Ac:llä (x3). Yhdistetyt uutteet pestiin 10 % LiCl-vesiliuoksella (x3), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Kalpean keltainen sakka trituroitiin 5 eetterillä (100 ml) 30 minuuttia ennen kuin heksaania (100 ml) lisättiin ja sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Suodatus anoti otsikon B yhdistettä kalpean keltaisena jauheena (34,5 g).

C. [3R- [ 1 (S*), 3a, 4a) ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi- 10 4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrolidinyylimetyyli)-6- (trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, mono-hydrokloridi

Otsikon B yhdistettä (35 g, 61,6 mmol), palladium-hydroksidia hiilen pinnalla (7 g) ja asetyylikloridia 835 15 ml) absuluuttisessa etanolissa (700 ml) laitettiin Parr-ravistinlaitteeseen ja ravistettii 1 tunti 40 minuuttia 50 Ib:n paineessa H2:ta. Kaiken H2:n poistamisen jälkeen lisättiin vedetöntä MgS04:a ja reaktioseos imusuodatettiin katalyytin poistamiseksi. Sakat pestiin hyvin absoluutti-20 sella etanolilla. Suodos konsentroitiin ja jäännös laimennettiin kyllästetyllä KHC03-vesiliuoksella ja uutettiin EtOAc:lla (x3). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kalpean keltaista vaahtoa, joka liuotettiin MeOH (350 ml) ja suoda- ...25 tettiin. Fumaarihappoa (7,15 g, 61,6 mmol) lisättiin ja • < kuumennettiin höyryhauteella homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuoksen annettiin jäähtyä ja kiteytyä yön yli.

Valkoinen kiteinen sakka suodatettiin ja pestiin hyvin Et0Ac:llä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen fuma-30 raattisuola (29,76 g, 88 %). Fumaraattisuola muutettiin vapaaksi emäkseksi pesemällä kylläisellä KHC03-vesiliuok-* sella ja uuttamalla eetteri/EtOAc:llä (x3). Eetteriin liuotettuun vapaaseen emäkseen lisättiin ylimäärä eetteristä HCl:ää. Valkoinen sakka kerättiin ja kuivattiin, 35 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (21,6 g, 100 % fumaraa- « 36 94246 tista), sp. 165 - 167 °C, [a]„ = +75,3°, (c = 1, MeOH).

Analyysit laskettuna C22H25F3N203·HC1 0,73 H20:lle C, 57,07; H, 5,72; N, 5,79; Cl, 7,32; F, 11,78; Saatu: C, 57,31; H, 5,56; N, 5,55; Cl, 7,42; F, 12,03.

5 Esimerkki 13 [3R-[1(2S*,4R*),3a,4a)]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1-[[4-(fenyylimetoksi)-2-pyrrolidinyy-li]metyyli]-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 10 A. (3S,4R)-4-hydroksi-l-(t-butoksikarbonyyli)-2-pyrro- 1idiinikarboksyy1ihappo

Suspensiota, jossa oli 20,0 g (0,152 mol) trans-4-hydroksi-L-proliinia ja 38 ,0 g (0,174 mol) di-tert-butyy-lidikarbonaattia 250 ml:ssa dioksaania, käsiteltiin as-15 teittäin 350 ml:11a 1 N NaOH:ta, sitten sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Seos konsentroitiin vakuumissa noin 200 ml:ksi, sitten laimennetiin 150 ml:11a H20:ta. EtOAcrlla pesun jälkeen vesiliuos tehtiin happamaksi 6 N HCl:llä ja kyllästettiin NaCl:llä ennen uuttamista 20 Et0Ac:llä (2x). Orgaaninen liuos pestiin H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30,9 g otsikon A yhdistettä kullanruskeana sakkana, sp. 104 - 106°.

Analyysi laskettuna ^10^17^^5 · 11© ...25 C, 51,94; H, 7,40; N, 6,05; ( ·

Saatu C, 51,31; H, 7,65; N, 5,67.

B. (2S, 4R) - 4- (f enyylimetoksi )-1-( t-butoksikarbonyyli) - 2-pyrrolidiniinikarboksyylihappo

Liuosta, jossa oli 7,04 g (0,030 mol) otsikon A 30 yhdistettä ja 5,2 g (0,30 mol) bentsyylibromidia (bentsyy-likloridi käy yhtä hyvin) 70 ml:ssa DMF:ää (-78 °C haude), käsiteltiin 0,38 g:lla (0,009 mol) 60 % NaH:lla ja sekoitettiin huoneenlämpötiolassa 3 tuntia ja sitten kaadettiin jään päälle. Liuos pestiin Et0Ac:lla ja tehtiin happamaksi 35 pH 2:een käyttämällä 6 N HCl:ää, joka oli kyllästetty • 94246 37

NaCl:llä. Uuttaminen EtOAc:llä 82x) antoi 7,16 g öljyä. Flash-kromatografointi käyttämällä EtOAc:tä antoi 4,44 g otsikon B yhdistettä.

Analyysi laskettuna C17H23N05: lie 5 C, 63,53; H, 7,21; N, 4,35

Saatu C, 63,08; H, 7,38; N, 4,06.

C. (2S, 4R) -4- (f enyylimetoksi )-1-( t-butoksikarbonyyli) - 2-pyrrolidiniinimetanoii

Liuosta, jossa oli 4,40 g (0,013 mol) otsikon B 10 yhdistettä ja 1,47 g (0,013 mol) etyyliklooriformiaattia 65 ml:ssa THF:ta (151), käsiteltiin tipoittain liuoksela, jossa oli 1,40 g (0,013 mol) Et3N 10 ml:ssa THF:ää. yhden tunnin sekoittamisen huoneenlämpötilassa jälkeen seos suodatettiin suoraan kolmikaulakolviin. Sekoitettua liuosta 15 käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli 0,75 g (0,020 mol) NaBH4 8 ml:ssa H20:ta. Yhden tunnin jälkeen liuotin Ilahdutettiin ja jäännös, EtOAcrssa, pestiin 1 N HCl:llä, H20:lla 1 N NaOH:lla, H20:lla ja suolaliuoksella. Kuivattu liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 3,23 g öljyä. Falsh-20 kromatografointi käytgtämällä EtOAc/heksaania 1:2 antoi 2,76 g otsikon C yhdistettä, [a]D « -28,3°, (c = 1/86, CHC13).

D. (2S, 4R) -4- ( f enyylimetoksi )-1-( t-butoksikarbonyyli) - 2-(bromimetyyli)pyrrolidiniini

..,25 Liuosta, jossa oli 2,7 g (0,0087 mol) otsikon C

yhdistettä, 5,8 g (0,0174 mol) CBr4 ja 4,5 g (0,0174 mol) trifenyylifosfiinia 150 ml:ssa eetteriä, sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Eetteri dekantoitiin ja jäännös-sakat pestiin kuumalla heksaanilla (2x). Heksaaniuutteet 30 yhdistettiin eetteriliuoksen kanssa ja liuottimet ilahdutettiin, jolloin jäi puolikiinteä materiaali, joka uutet-‘‘ tiin kuumalla heksaanilla (2x). Heksaanin haihduttamisen jälkeen öljyjäännös liuotettiin EtOAc:iin ja käsiteltiin Baker-silikageelilla (60 - 200 mesh). liuos hahdutettiin 35 ja jauhe asetettiin saman Si02-kolonnin päälle ja eluoitiin 38 94246 heksaanilla yliomääräisen CBr4:n poistamiseksi. Eluointi EtOAc/heksaanilla 1:2 antoi 2,3 g haluttua otsikon D yhdistettä, [a] - - 37,9 ·, (c - 2,59, CHC13).

E. [3R- [ 1 (2S*, 4R* ),3o,4a)]-l-[[l-( t-butoksikarbonyy- 5 li)-4-fenyylimetoksi )-2-pyrrolidinyyli] -metyyli]- 3-hydroksi-l, 3,4,5-tetrahydro-4-( 4-metoksifenyyli )- 6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni Sekoitettua liuosta, jossa oli 0,93 g (0,0026 mol) (3R-cis) -3-hydroksi-4- (4-metoksifenyyli )-6-( trif luorime-10 tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia 10 ml:ssa DMF:ää, käsiteltiin 0,13 g (0,0033 mol) KH:ta (0,39 ml 35 % öljysuspen-siona). Yhden tunnin jälkeen reaktioseokseen lisättiin asteittain liuos, jossa oli 1,23 g (0,0033 mol) otsikon D yhdistettä 2 ml:ssa DMFrää,, kuumennettiin sitten (60 eC 15 öljyhauteessa) 18 tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin EtOAcrlla, pestiin H20:lla (2x) ja suolaliuksella. Kuivattu liuotin haihdutettiin, jolliuin saatiin 2,2 g puolijähmeää materiaalia. Tämä raakamateriaali liuotettiin 5 ml:aan tolueenia, jähdytettiin 1 tunti, sitten suodatettiin, jol-20 loin saatiin 0,28 g lähtömateriaalia. Jäljelle jääneen liuoksen flash-kromatografia 400 ml:11a Si02 käuttämällä EtOAc/heksaania 1:1,5 antoi 0,57 g otsikon e yhditstettä lasimaisena sakkana, [a]D = +116,9°, (c = 1,95, CHC13).

F. [3R-[1(2S*,4R*),3a,4a)]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hyd- , ,,£5 roksi-4-(4-metoksifenyyli)-l-[[4—(fenyylimetoksi)- 2-pyrrolidinyyli]metyyli]-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi Otsikon E yhdistettä (0,95 g, 0,00148 mol) liuotettiin 8 ml: aan CH2C12, joka sisälsi 0,84 g (0,0074 mol) tri-30 fluorietikkahappoa. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. liuos hahdutettiin. Jäännös liuotettiin to-lueeniin ja liuotin hahdutettiin vakuumissa ylimääräisen hapon poistamiseksi. Jäännös, EtOAc:ssa, pestiin 1 N NaOH:lla, H20:lla ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja 35 haihdutettiin, jolloin saatiin 0,51 g otsikon yhdistettä öljynä, [a]D = +137,0°, (c * 1,0, CHC13).

il : ie t i l» » na > „ 94246

Analyysi laskettuna C3oH31N2F304:lle C, 66,65; H, 5,77; N, 5,18 Saatu C, 65,13; H, 5,69; N, 5,04.

Edellä oleva liuostettiin 15 ml:aan eetteriä ja 5 käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla eetteristä HCl:ää 0,42 g:n väritötömän tuotteen muodostamiseksi, sp. 184 - 186°, [a]D - +50,4°, (c - 1,15, MeOH).

Analyysi laskettuna C30H31N2F3O4*HCl:lle C, 60,55; H, 5,93; N, 4,70; Cl, 5,95; 10 Saatu C, 60,79; H, 5,59; N, 4,43; Cl, 6,04.

Esimerkki 14 [3R-[1(2S*,4R*), 3a, 4a] ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-l-[(4-hydroksi-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-4-(4-metoksifenyy-li )-6-( trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohyd-15 rokloridi

Suspensiota, jossa oli 1,9 g (0,0035 mol) esimerkin 37 otsikon yhdistettä 25 ml:ssa H0Ac:tä, käsiteltiin 0,5 g:11a 10 % Pd/C ja hydrogenoitiin ilmakehän paineessa 24 tuntia. TLC (20 % MeOH/EtOAc) osoittin reaktion olevan 60 20 %:sti lopussa. Lisä 0,2 g katalyyttiä lisättiin ja reaktion annettiin edetä 48 tuntia, katalyytti suodatettiin ja pestiin EtOH:lla. Liuos haihdutettiin vakuumissa (40°) ja jäännös, EtOAc:ssä, pestiin kyllästetyllä NaHC03:lla. Tämä aiheutti sakan muodostuksen, liukenematon kumpaankaan ker-..£5 rokseen. Tämä materiaali, 1,3 g liuotettiin 7 ml:aan kuu-maan EtOH:iin, sitten suodatettiin Hyflon läpi (#50 paperi). Liuos haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin CH3CN:llä, jooloin muodostui 0,77 g väritöntä sakkaa, sp. 212 - 214 eC, [a]D - +74,1°, (c - 0,71, MeOH).

30 Yllä oleva tuote liuotettiin 3 ml:aan MeOH.ta ja käsiteltiin 1 ekvivalentilla eetteristä HCl:ää. Liuos hai-dutettiin ja jäännöstä käsiteltiin CH3CN:llä, jolloin muodostui 0,61 g väritöntä sakkaa, sp. 214 - 216 °C. Analyyttisesti puhdas materiaali saatiin liuoksesta kuumassa MeOH 35 ja vaiheittain lisäämällä CH3CN samalla kun MeOH poistui • 40 94246 kiehumalla. Samea suspensio jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,45 g väritöntä otsikon yhdistettä, sp. 217 - 218 °C, [a]D = +75,21, (c « 1,0, MeOH).

Analyysi laskettuna C23H25F3N2041HC1»0,75 HzO:lle: 5 C, 55,21; H, 5,54; N, 5,60; Cl, 7,09; F, 11,39;

Saatu C, 55,24; H, 5,50; N, 5,62; Cl, 7,29; F, 11,37. Esimerkki 15 [3R-[1(2S1,4S1),3a,4a]]-1,3,4,5-tetreahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-l-[[4-(fenyylimetoksi)-2-pyrrolidinyy-10 li Jmetyyli]-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A. (2S, 4S) -4-hydroksi-l- (t-butoksikarbonyyli)-2-pyrro-1idi inikarboksyy1ihappo liuosta, jossa oli N-Boc-4-trans-hydroksi-L-prolii-15 nia 811,55 g, 0,05 mol) ja trifenyylifosfiinia 814,4 g, 0,055 mol) 450 ml:ssa kuivaa THF:ää argonilmakehässä 20 °C:ssa, käsiteltiin tipoittain 30 minuutin ajan liuoksella, jossa oli di-isopropyyliatsodikarboksylaattia 810,9 ml, 11,1 g, 0,055 mol) 50 ml:ssa THF:ää, sitten annettiin 20 sekoittua ylimääräiset 2 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa 100 ml:ksi, sitten käsiteltiin 100 ml:11a 1 N NaOH:ta. 15 minuutin sekoituksen jälkeen, THF poistettiin ja jäännösvesiliuokset pestiiin EtOAc:llä (heitettiin poist). Vesikerros tehtiin happamaksi pH l,5:een 6 N , t<25 HCl:llä, kyllästettiin NaClrllä ja uutettiin Et0Ac:lla (x2). Orgaaniset fraktiot pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 13 g viskoottista öljyä. Trituroiti kuumalla IPE:llä ja jäähdyttäminen antoi 10,2 g otsikon A yhdistettä, sp. 147 30 - 148,5 °C, [a]D - -47,1°, (c - 0,92, EtOH).

B. (2S, 4S) -4- (fenyylimetoksi )-1-( t-butoksikarbonyyli) - ' ’ 2-pyrrolidiinikarboksyylihappo

Liuos, jossa oli otsikon A yhdistettä (10,1 g, 0,0438 mol) ja bentsyylikloridia 85,55 g, 0,0438 mol) 60 35 ml:ssa kuivaa DMF:ää argonilmakehässä, jäähdytettiin -78 • 94246 41 °C:seen ja käsiteltiin heti natriumhydrldlllä (3,50 g, 0,087 mol, 60 % MO:ssa). Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittua yön yli. Seos kaadettiin jään päälle ja pestiin 5 EtOAcilla (x2). Emäksinen vesliliuos tehtiin happamaksi pH 2,0:aan 6 N HCl:llä, kyllästettiin NaCl:llä ja uutettiin EtOAc:lla (x2). Orgaaniset fraktiot pestiin suolavedellä, yhdistettiin ja kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuu-missa, jolloin saatiin 18,6 g öljyä. Flash-kromatografoin-10 ti 1700 ml:ssa LSP-1 Si02:ta ja eluointi EtOAc/HOAc:lla (200:1) antoi 09,35 g otsikon B yhdistettä raakana öljynä. Kiteyttäminen IPE:stä antoi 7,75 g otsikon B yhdistettä, sp. 110 - 111 eC, [a]D - - 28,8°, (c » 0,96, EtOH).

C. (2S, 4S) -4- (f enyylimetoksi )-1-( t-butoksikarbonyyli) - 15 2-pyrrolidiinimetanoli

Liuosta, jossa oli otsikon B yhdistettä (7,75 g, 0,024 mol) ja etyyliklooriformiaattia 150 ml:ssa kuivaa THF:ää argonilmakehässä 15 - 20 °C:sta, käsitelötiin ti-poittain liuoksella, jossa oli trietyyliamiinia 82,44 g, 20 0,024 mol) 10 ml:ssa THF:ää, 10 - 15 minuuttia. 2 tunnin sekoituksen jälkeen sakat suodatettiin ja pestiin tuoreella THF:llä. Yhdistetyt suodosket ja pesut jäähdytettiin vesihauteessa 15 °C:ssa ja käsiteltiin tippoittain NaBH4-liuoksella (1,36 g, 0,036 mol) 10 ml:ssa H20:ta. 4 tunnin „.,25 sekoituksen huoneenlämpötilassa jälkeen hahtuvat osat poistettiin vakuumissa ja jäännös, liuotettuna EtOAc:iin, pestiin 1 N HCl:llä, Hz0:lla, 1 N NaOH:lla, H20:lla ja suo-laliuojsella. Kuivattu (MgS04) orgaaninen fraktio konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatin 7,2 g raakatuotetta. 30 Flash-kromatografointi 1 1 LPS-1 Si02:lla, eluointi 4:1

EtOAc/heksaanilla (3:7) ja 2 1:11a EtOAc/heksaanilla (1:1) * antoi 6,15 g otsikon C yhdistettä öljynä, [a]D -18,5®, (c = 1,5, CHC13). 1 42 94246 D. (2S, 4S) -4- (f enyylimetoksi )-1-( t-butoksikarbonyyli) - 2-[4-metyylifenyylisulfonyylioksi)metyyli]pyrroli-dilni

Liuosta, jossa oli otsikon C yhdistettä 83,0 g, 9,6 mmol) 5 15 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, käsiteltiin tolueenisulfonyy- likloridilla (2,05 g, 10,7 mmol) ja sekoitettiin argonil-makehässä huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos liuotettiin EtOAc:iin ja pestiin 1 N HClrllä kunnes pesun-vesiliuokset jäivät happamiksi (3 - 4 ketaa), sitten 10 H20:lla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Kuivattu (MgS04) orgaaninen fraktio konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,55 g öljyä. Flash-kromatografointi 800 ml:lla LPS-1 Si02:lla ja eluointi EtOAc/heksaanilla (1:4) antoi 3,9 g otsikon D yhdistettä, [a]D = -8,01°, (c = 1,76, CHC13).

15 E. [ 3R- [l(2S*,4S*),3a,4a])-l-[[l-( t-butoksikarbonyy- 11)-4-( fenyylimetoksi)-2-pyrrolidinyyli]metyyli-3-hydroksi-1,3,4,5-tetreahydro-4-(4-metoksifenyyli)- 6-(tri fluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni Liuosta, jossa oli (3R-cis9-3-hydroksi-4-(4-metok-20 sifenyyli)-6-( trifluorimetyyli)-2-H-l-bentsatsepin-2-onia (2,35 g, 6,7 mmol) ja otsikon D yhdistettä (3,50 g, 7,6 mmol) 25 ml:ssa kuivaa DMF:ää argonilmakehässä, käsiteltiin cesiumkarbonaatilla (3,26 g, 10,05 mmol), sitten kuumennettiin 50 °C:ssa yön yli. Lähtöaine bentsatsepiini jäi ,,c5 jäljelle, vaikka tosylaattia kului. Lisä 0,4 g (0,8 mmol) i · tosylaattia lisättiin ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa vielä kaksi päivää lisää. Reaktioseos, laimennettuna EtOAc:lla, pestiin H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,87 30 g öljyä. Flash-kromatografointi 1000 ml:11a LPS-1 Si02:lla ja eluointi tolueeni/EtOAc:lla (5:1) antoi 3,36 g otsikon E yhdistettä, [a]D - +113,2°, (c = 0,84, CHC13).

F. [3R-[l(2S*,4R*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetreahydro-3-hyd- roksi-4-(4-metoksifenyyli)-l-[[4-(fenyylimetoksi)-35 2-pyrrolidinyyli)metyyli]-6-(trifluorimetyyli)-2H- l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi liuosta, jossa oli otsikon E yhdistettä (3,1 g, 4,84 mmol) 10 ml:ssa CH2C12 argonilmakehässä huoneenlämpö- 94246 43 tilassa, käsiteltiin TFA:lla (7,5 ml, 0,1 mol) ja kuumennettiin varovasti refluksointilämpötilassa 1 tunti. Haihtuvat irrotettiin vakuumissa ja jäännös, liuotettuna EtOAc:iin, pestiin NaCH03:lla, vedellä ja suolaliuoksella.

5 Kuivattu (MgS04) orgaaninen fraktio konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,5 g öljyä. Flash-kromatogria 800 ml:11a LPS-1 Si02:lla ja eluointi EtOAc/MeOH:lla (93:7) antoi 2,08 g otsikon yhdistettä öljynä, [a]D - +141,1°, (c - 0,88, CHC13).

10 Edellä oleva vapaa happo (700 mg, 1,3 mmol) 15 ml:ssa CH3CN:ää käsiteltiin ylimäärällä eetteristä HCl:ää. Haihtuvat osat haihdutettiin vakuumissa ja jäännös tri-tuoroitiin IPErllä, jolloin saatiin 730 mg suolaa lähes valkoisena jauheena, sp. 120 - 140 °C (vaahtoa), [a]D = 15 +78,6°, (c = 0,90, MeOH).

Analyysi laskettuna C30H31F3N2O4 · HC1 · 0,2 H20:lle C, 62,03; H, 5,63; N, 4,82; F, 9,81; Cl, 6,10; Saatu C, 61,93; H, 5,77; N, 4,92; F, 9,79; Cl, 6,01.

Esimerkki 16 20 [3R- [ 1 (2S*, 4S*), 3a, 4a] ] -1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi-l- [ [4-(hydroksi)-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-4-(4-metoksi-fenyyli) -6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi liuosta, jossa oli esimerkin 39 yhdistettä 81,25 g, . 35 2,31 mmol) 15 ml:ssa metanoiia,joka sisälsi 400 mg 10 % • (

Pd/C:tä, käsiteltiin ammoniumformiaatilla (730 mg, 11,6 mol) ja seosta kuumennettiin refluiksointilämpötilassa yön ylöi. TLC-analyysi näytti reaktion olevan epätäydellisen. Ylimääräiset annokset 10 % Pd/C:a (200 mg) ja ammoniumfor-30 miaattia 8300 mg) lisättiin ja kuumennusta jatkettiin yön yli. Katalyytti poistettiin suodattamalla seliitin läpi ja liuotin tislattiin vakuumissa. Jäännös, liutettuna EtOAcriin, pestiin 1 N NaOH:lla, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattu (MgS04) orgaaninen kerros konsentroitiin vaku-35 missä, jolloin saatiin 0,75 g öljyä. Flash-kromatografia 44 94246 200 ml :11a LPS-1 Si02:lla (esikäsitelty CH2Cl2/Et3N:llä -100:1) ja eluointi CH2Cl2/MeOH:lla (95.5) antoi 0,50 g otsikon yhdistettä vaahtona, sp. 75 - 90 °C, [a]D = +148,9°, (c - 0,85, CHC13).

5 Edellä olevaa vapaata emästä (0,48 g, 1,06 mmol) 10 ml:ssa CH3CN:ssä käsiteltiin ylimäärällä eetterisellä HClrllä, mikä aiheutti suolan saostumisen. Suola kerättiin, pestiin CH3CN:llä ja eetterillä ja kuivattiin vakuuu-missa P205:llä 100 °C:ssa, jolloin saatiin 436 mg, sp. 252 10 - 255 °C, [a]D - +84,8°, (c = 0,56, MeOH).

Analyysi laskettuna C23H25F3N2O4-0,5 H20:lie C, 56,73; H, 5,38; N, 5,75; Cl, 7,28; F, 11,71; Saatu: C, 56,5573; H, 5,26; N, 5,70; Cl, 7,48; F, 11,74. Esimerkki 17 15 (3R-cis)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]- 1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi-4-( 4-metoksifenyyli )-6-( tri-fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A. 2-kloorimetyyli-imidatsiliinihydrokloridi Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2-kloorimeettyy- 20 li-imidatsoliinin hydrokloridisuolaa (3 g, 19,4 mmol) (jonka valmistus on kuvattu Helv. Chim. Acta. 27, 1773 (1944)) 5 ml:ssa H20:ta, lisättiin noin 75 ml vedetöntä etyylieetteriä. Tähän liuokseen lisättiin ylimäärin kiinteää kaliumkarbonaattia ja syntynyttä seosta sekoitettiin , 2.5 10 minuuttia. Eetterikerros dekantoitiin pois ja jäljelle « ♦ jäänyt liete pestiin neljä kertaa n. 75 ml:11a vedetöntä etyylieetteriä. Eetterikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen tislaus vakuumissa jätti 1,89 g otsikon A yhdistettä valkoisena 30 vaahtona, sp. 63 - 64 °C.

B. (3R-cis)-l-[(4, 5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)metyy-li]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli ) -6- ( trif luorimetyyli ) -2H-l-bentsatsepin-2-oni 35 Liuosta, jossa oli (3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metok sifenyyli )-6-( trif luorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onia il nr t 1 m ! 1 i a» 1 • 94246 45 84,44 g, 12,6 mmol) ja 60 % NaH:n dispersiota (0,62 g, 15.5 mmol) mineraaliöljyssä 70 ml:ssa kuivaa DMF:ää (4 A seula), kuumennettiin 70 °C:ssa 30 minuuttia. Sitten 2-kloorimetyyli-imidatsoliini (1,08 g, 9,1 mmol) lisättiin.

5 Liuoksen annettiin sekoittua 16 tuntia 70 °C:ssa. Reak-tioseos pestiin kahdesti jäävedellä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin kellertävä jäännös. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja 10 flash-kromatografoltiin, (800 ml silikageeli, esikäsitelty 10:1:1 Et0Ac/Me0H/Et3N-liuoksella). Eluointi 10:1:0,1 Et0Ac/Me0H/Et3N: 11a antoi 2,55 g otsikon B yhdistettä, [a]D = +116,5°, (c = 1,07, MeOH).

C. (3R-cis)-l-[ (4, 5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)metyy- 15 li]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksi- fenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Loiusta, jossa oli otsikon B yhdistettä (1,02 g, 23.5 mmol) 30 ml:ssa asetonitriiliä, käsiteltiin ylimää-20 rällä eetteristä HCl:ää. Liuottimet poistettiin vakuumi- haihdutuksella ja jäännös trituroitiin vedettömällä etyy-lieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,03 g). Otsikon yhdiste (0,96 g, 2,04 mmol) uudelleenkiteytettiin metyleenikloridista ja isopropyylieetteristä, jolloin saa-25 tiin 0,86 g otsikon yhdistettä, sp. 128 - 130 °C, [o]D » +90,6°, (c - 0,98, MeOH).

Analyysi laskettuna C22H22F3N303 ♦ HC1 »1,2 H20: lie C, 53,77; H, 5,21; F, 8,55; N, 7,21; F, 11,60; Saatu C, 53,77; H, 4,91; F, 8,55; N, 7,14; F, 11,38. 1 46 94246

Esimerkki 18 (3R-cis )-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-l-[ (lH-imidatsol-2-yyli )metyyli] -4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 5 A. (3R-cis)-l-[ (lH-3-fenyylimetyyli-imidatsol-2-yyli)- metyyll]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metok-sifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Liuos, jossa oli (3R-cis)-3-hydroksi-4-(4-metoksi-10 fenyyli )-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (2,02 g, 5,74 mmol), l-fenyylimetyyli-2-kloorimetyyli-imi-datsoli hydrokloridia (1,67 g, 6,87 mmol) (jonka valmistus on kuvattu JACS, 71, 383 (1949)) ja 60 % dispersio NaH.ta mineraaliöljyssä (0,59 g, 14,8 mmol, 2,6 eq.), jätettiin 15 sekoittumaan yön yli.

Reaktio sammutettiin 1 N HC1:llä ja sitten neutraloitiin 50 % NaOHrlla noin pH ll:sta. Reaktioseos uutettiin kahdesti Et0Ac:lla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 2 x 50 ml kylläistä NaHC03, jota seurasi pesut 20 2 x 50 ml suolaliuosta. Liuottimet poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin punaruskea öljy. Flash-kromatografointi 800 ml:11a LPS-1 silikageelillä käyttämällä 20:1 EtOAc/MeOH:ta antoi 1,11 g otsikon A yhdistettä valkoisena kiinteänä vaahtona, [a]0 +105,0°, (c * 1,01, MeOH).

, ¾5 B. (3R-cis)-l-[(lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]-l,3,4,5- & · tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-6-(tri-fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,09 g, 1,95 mmol) ja 10 % Pd/C (0,24 g) 5 ml:ssa 95 % alkoholia, 30 hydrogenoitiin ilmakehän paineessa yön yli.

Reaktioseos suodatettiin ja liuottimet poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin EtOAcriin ja pestiin 1 N NaOH:lla. Vesifaasi uutettiin kolme kertaa Et0Ac:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja kon-35 sentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,6660 g otsikon B

yhdistettä valkoisena kiinteänä vaahtona.

47 94246 C. (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-l-[(lH-imi-datsol-2-yyli) metyyli ] -4- (4-metoksifenyyli)-6- (tri-fluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydro-kloridi 5 otsikon B yhdisteen (0,52 g, 1,21 mmol) liuosta asetonitriilissä käsiteltiin ylimäärällä eetteristä HCl:ää. Haihtuvat osat poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin valkoinen sakka. Sakka trituroitiin IPE:llä ja kuivattiin vakuumissa P205:n päällä 100 °C:ssa, jolloin 10 saatiin 0,45 g otsikon yhdistettä, sp. 188 - 191°, [a]D * +101,0°, (c = 1,02, MeOH).

Analyysi laskettuna C22H20F3N303 · HC1 · 0,2 H20:lle C, 56,03; H, 4,58; F, 8,91; N, 7,52; F, 12,09; Saatu C, 56,20; H, 4,35; F, 8,92; N, 7,15; F, 11,71.

15 Esimerkki 19 [2S- [2a, 3a, 5(R*) ] ] -3-(asetyylioksi) -2,3-dihydro-2- (4-metoksifenyyli )-5-( 2-pyrrolidinyylimetyyli )-l, 5-bentsotiat-sepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi A. S-l-(t-butoksikarbonyyli)-2-[(4-metyylifenyylisul- 20 fonyylioksi)-metyyli]-pyrrolidiini S-l-(t-butoksikarbonyyli)-2-pyrrolidiinimetanoliin (20,6 g, 102,4 mmol) pyridiinissä 8100 ml) huoneenlämpötilassa argon ilmakehässä lisättiin sekoittaen p-tolueeni-sulfonyylikloridia (23,4 g, 122,8 mmol). 5 tunnin jälkeen . 35 lisättiin vielä p-tolueenisulfonyylikloridia (9,8 g, 51,2 • c mmol). Yhteensä 23 tunnin sekoituksen jälkeen reakirtoseos laimennettiin EtOAcrlla ja pestiin kyllästetyllä CuS04-ve-siliuoksella (x3). orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Keltainen neste kromato-30 grafoltiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 10 - 30 %

EtOAc-heksaanilla, jolloin saatiin otsikon A yhdistettä (32,1 g) viskoottisena värittömänä nesteenä.

B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-me-toksifenyyli)-5-(1-(t-butoksikarbonyyli)-2-pyrroli- 35 dinyylimetyyli)-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli )-l, 5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia 83,56 g, 11,81 mmol), 48 94246 cesiumkarbonaattia 85,77 g, 17,72 mml) ja otsikon A yhdistettä (6,30 g, 17,72 mmol) DMF:ssä (40 ml) kuumennettiin 50 °C:seen. 16 tunnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin 5 eetterillä (x3). Yhdistetyt uutteet pestiin 10 % LiCL-ve-siliuoksells (x3), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Keltainen vaahto kromatografoltiin silikagee-likolonnissa. Eluointi 10 - 25 % Et0Ac:llä heksaanissa antoi otsikon B yhdistettä 84,51 g) keltaisena vaahtona. 10 C. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(asetyylioksi)-2- ( 4-metoksifenyyli )-5-(1-(t-butoksikarbonyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli )-1,5-bentsotiatsepin-4( 5H )-oni

Otsikon B yhdistettä (1,0 g, 2,06 mmol), 4-dimetyy-15 liaminopyridiiniä (0,50 g, 4,13 mmol) ja etikkahapon an-hydridiä (1,05 ml, 10,3 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonilmakehässä 15 tuntia. Reak-tioliuos absorboitiin silikageelikolonnille (60 - 200 mesh) ja kromatografoltiin silikageelikolonnissa. Eluointi 20 5 - 20 % EtOAc:lla heksaanissa antoi otsikon C yhdistettä (0,94 g) valkoisena sakkana.

D. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(asetyylioksi)-2,3-dihydro-2- (4-metoksifenyyli )-5-( 2-pyrrol idinyy lime tyyli )-l, 5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi ^5 otsikon C yhdistettä 80,84 g, 1,60 mmol) trifluori- etikkahapossa (5 ml) ja CH2Cl2:ssa (5 ml) sekoitettiin argonilmakehässä huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioliuos konsentroitiin alennetussa paineessa, sitten laimennettiin KHC03-vesiliuoksella ja uutettiin EtOAcclla (x3). yhdiste-30 tyt uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Keltainen vaahto liuotettiin EtOAcriin ja ylimäärä eetteristä HCl:ää lisättiin. Konsentrointi, jota seurasi triturointi eetterillä (50 ml) antoi otsikon yhdistettä (0,75 g) valkoisena vaahtona, sp. 132 - 135 °C, [a]D = 35 +66,06° (c - 1, MeOH).

il ! Itt t «Iti I I » +» I

94246 49

Analyysi laskettuna C23H26N204S*HC1*0,73 H20:lle C, 58,01; H, 6,03; N, 5,88; Cl, 7,44; S, 6,73; Saatu C, 58,00; H, 6,06; N, 5,89; Cl, 7,18; S, 6,48. Esimerkki 20 5 [2S-[2a, 3a, 5(R*)] ]-3-(asetyylioksi)-2,3-dihydro-8-metoksi- 2 - (4-metoksifenyyli )-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli )-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 46 menetelmää, mutta korvaamalla cis-2,3-dihydro-3-hydrok-10 si-2-(4-metoksifenyyli)-8-metoksi-l,5-bentsotiatsepin- 4(5H)-onilla(2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-84-metoksi-fenyyli)-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni sen esimerkin B osassa, sp. 147 - 154 °C, [a]D = +50,0° )c = 1, MeOH). Analyysi laskettuna C24H28N205S · HC1 · 0,89 H20:lle 15 C, 56,63; H, 6,09; N, 5,51; Cl, 6,97; S, 6,30;

Saatu C, 56,72; H, 5,94; N, 5,42; Cl, 7,15; S, 6,30. Esimerkki 21 [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli )-5-( 2-pyrrolidinyylimetyyli )-l, 5-bentsotiatsepin-20 4(5H)-oni, monohydrokloridi A. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-me- toksifenyyli)-5-(1(bentsyylioksikarbonyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli )-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyy-. 25 li)-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia (2,03 g, 6,22 mmol) ja S-l-8bentsyylioksikarbonyyli )-2- [ (4-metyylifenyylisul-fonyylioksi)-metyyli]-pyrrolidiinia (2,02 g, 5,19 mmol) DMF:ssä 820 ml) kuumennettiin 50 °C:seen. 23 tunnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimen-30 nettiin vedellä ja uutettiin eetterillä (x3). yhdistetyt uutteet pestiin 10 % LiCl-vesiliuoksella (x3), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Viskoottinen keltainen öljy kromatografoltiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 15 - 20 % EtOAc-heksaanilla, jolloin saatiin 35 otsikon A yhdistettä (1,74 g) valkoisena sakkana.

50 94246 B. [2S-[2α,3α,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-me- toksifenyyli)-5-( 2-pyrrolidinyylimetyyli )-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi Otsikon A yhdistettä (1,2 g, 2,31 mmol), 10 % 5 Pd/C:tä (1,2 g, 100 % (w/w)) ja ammoniumformiaattia (1,2 g, 19,0 mmol) metanolissa (40 ml) kuumennettiin refluksoi-den. 5 tunnin jälkeen, ylimääräinen Pd/V (0,6 g) annos lisättiin ja sekoitusta jatkettiin vielä toiset 19 tuntia. Reaktgioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja vedetöntä 10 MgS04:ää lisättiin ennen kuin se suodatettiin katalyytin poistamiseksi. Sakat pestiin hyvin MeOH:lla. Suodos konsentroitiin ja jäännös laimennettiin kylläisellä KHC03-ve-siliuoksella ja uutettiin EtOAc:lla (x3). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin, 15 jolloin saatiin kalpean keltainen vaahto, joka liuotettiin CH2Cl2:een. Tähän lisättiin ylimäärä eetteristä HCl:ää. Haihtuvien osasten alennetussa paineessa poistamisen jälkeen ja syntyneiden sakkojen triturointi 2:1 eetteri-CH2Cl2-seoksella antoi otsikon yhdistettä (0,35 g) amor-20 fisena valkoisena sakkana, sp. >240 eC (haj.), [a]D « +91,6° (c * 1, MeOH).

Analyysi laskettuna C21H24N203S«1,1HC1*0,46 H20:lle C, 58,26; H, 6,06; N, 6,47; Cl, 9,01; S, 7,41; Saatu C, 58,45; H, 5,76; N, 6,28; Cl, 9,35; S, 7,41.

. 25 Esimerkki 22 [ 2S-[2a,3a,5(R*)]3-2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyyli)-3-(2-metyyli-l-oksopropoksi )-5-( 2-pyrrolidinyylimetyyli )-l, 5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi A. [2S-[2a,3a, 5(R*)] ]-2,3-dihydro-3-(2-metyyli-l-okso- 30 propoksi)-2-(4-metoksifenyyli)-5-(1-(t-butoksikar- bonyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli )-l, 5-bentsotiatse-pin-4(5H)-oni

Liuosta, jossa oli [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro- 3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli )-5-( l-( t-butoksikarbonyy-35 li )-2-pyrrolidinyylimetyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)- • 51 94246 onia (847 mg, 1,75 mmol), Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä (427 mg, 3,5 mmol) ja isobutyyrianhydridiä 8600 ml, 3,6 mmol) CH2Cl2:ssa (25 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa 5 ja jäännösöljy kromatografoltiin silikageelikolonnissa. Eluointi 10 - 20 % EtOAc:lla heksaanissa antoi otsikon A yhdistettä 80,870 g) valkoisena vaahtona.

B. [ 2S- [ 2a, 3a, 5(R*)]]-2,3-dihydro-2 - (4-metoksif enyy- li) -3- (2-metyyli-l-oksopropoksi )-5-(1-( t-butoksi-10 karbonyyli)-2-pyrrolidinyylimetyyli)-l,5-bentso- tiatsepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi Otsikon A yhdistettä (1,02 g, 1,84 mmol) CH2Cl2:ssa (5 ml) ja trifluorietikkahapossa (5 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Sitten reaktiseos konsen-15 troitiin alennetussa paineessa ja syntynyt jäännös liuotettiin EtOAcriin ja pestiin kyllästetyllä KHC03-vesi liuoksella. Vesikerrokset uutettiin EtOAc:lla (3 kertaa) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Keltainen sakka kromatografoi-20 tiin silikageelikolonnissa (esikäsitelty 1 % Et3N:llä) ja eluoitiin 7 % MeOHrlla CH2Cl2:ssa. Vapaa amiini liuotettiin eetteriin ja muutettiin suolahapposuolaksi lisäämällä ylimäärä eetteristä HCl:ää. Konsentrointi antoi kalpean keltaisen vaahdon, joka trituroitiin hyvin eetterillä ja suo- ;.25 datettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 80,70 g) * < keltaisena sakkana, sp. 197 - 199 "C (haj.), [a]D '+34,86 (c - 1, MeOH).

Analyysi laskettuna C23H30N2O4S*HCl 0,3 H20:lle C, 60,47; H, 6,42; N, 5,64; Cl, 7,14; S, 6,46; 30 Saatu C, 60,32; H, 6,38; N, 5,76; Cl, 6,80; S, 6,55. Esimerkki 23 [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(asetyylioksi)-1,3,4,5-tetrahydro-7-metoksi-4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrrolidinyylimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 35 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetel män mukaisesti käyttämällä cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-84- 52 94246 metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia, sp. >250 eC, [a]0 - +92,17* (c - 1, MeOH).

Analyysi laskettuna C25H30N205·HC1 0,2 HO: lie C, 62,74; H, 6,61; N, 5,86; Cl, 7,41; 5 Saatu C, 62,88; H, 6,70; N, 6,04; Cl, 7,26.

Esimerkki 24 [2S-(2a, 3a) ] -2,3-dihydro-5- [(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi 10 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 17 menetelmää käyttämällä (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.Tuote kiteytettiin etanolista, sp. 252 °C (haj.), [a]„ = +94,0° (c = 1,0, MeOH); Rf 0,28 (18:1:1 CH2C12:MeOH:AcOH).

15 Analyysi laskettuna C20H21N303S ♦ HC1 *0,7 H20:lle C, 55,53; H, 5,45; N, 9,71; Cl, 8,20; S, 7,41; Saatu C, 55,38; H, 5,64; N, 9,68; Cl, 8,50; S, 7,55. Esimerkki 25 [2S-( 2a,3a)]-3-(asetyylioksi)-2,3-dihydro-2-(4-metoksi-20 fenyyli )-5-(2-pyridinyylimetyyli)-l, 5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, monohydrokloridi

Otsikon yhdiste valmistettiin kuumentamalla vastaavaa 3-hydroksi-yhdistettä etikkahapon anhydridin kanssa 3 tuntia 110 - 115 °C:ssa. Asetonitriilistä kiteyttämisen ,.25 jälkeen väritön tuote suli 200 - 202 °C:ssa (haj.); [a]D = +137* (c = 1,0, MeOH).

Analyysi laskettuna C24H22N204S*HC1 · 1,5 H20:lle C, 57,88; H, 5,26; N, 5,63; Cl, 7,12; S, 6,44; Saatu C, 58,09; H, 5,20; N, 5,62; Cl, 7,48; S, 6,52.

il m i mi 111«· t 94246 53

Esimerkki 26 (3R-cis)-3-(asetyylioksi)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli )metyyli ]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-metoksif enyyli) -6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydroklo-5 ridi A. (3R-cis )-l- [ (4,5-dihydro-l- (t-butoksikarbonyyli) - imidatsol-2-yyli )metyyli] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hyd-roksi-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni 10 Liuosta, jossa oli esimerkin 17 otsikon yhdistettä (3,83 g, 8,84 mmol) 30 ml:ssa kuivaa CH2C12, käsiteltiin t-BOC-anhydridillä (2,77 g, 12,7 mmol, 1,4 eq.) ja DMAP (0,11 g, 0,90 mmol, 10 mol). Liuoksen annettiin sekoittua yön yli. Reaktioseos konsentroitiin noin 15 ml:ksi ja 15 flash-kromatografoitiin noin 800 ml:11a LPS-1 silikageeliä käyttämällä 2:1 heksaani/EtOAc:ta liikkuvana faasina. Kun liuottimet oli poistettu vakuumissa, jäljelle jäi 1,51 g otsikon A yhdistettä valkoisena kiinteänä vaahtona, sp. 114 - 116 eC.

20 B. (3R-cis)-3-(asetyylioksi)-l-[(4,5-dihydro-l-(t-bu- toksikarbonyyli) -imidatsol-2-yyli )metyyli ] -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,50 g, .25 2,8 mmol) 30 ml:ssa kuivaa CH2C12, käsiteltiin etikkahapon anhydridillä (1,66 g, 16,2 mmol, 5,8 eq) ja DMAP:llä (0,68 g, 5,7 mmol, 2 eq). Liuoksen annettiin sekoittua yön yli. Reaktioseos absorboitiin noin 30 ml:aan seliittiä ja kro-matografoitiin 350 ml:11a LPS-1 silikageelillä (1,5:1:0,1 30 heksaani/EtOAc/MeOH). Kun liuottimet oli poistettu vakuu- r missä, jäljelle jäi 0,96 g otsikon B yhdistettä valkoisena vaahtona, sp. 105 - 108 °C.

C. (3R-cis)-3-(asetyylioksi)-l-[(4,5-dihydro-l-(t-bu- toksikarbonyyli )-imidatsol-2-yyli )metyyli] -1,3,4,5-35 tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyy li )-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi > * Liuosta, jossa oli otsikon B yhdistettä (0,87 g, 1,5 mmol) 10 ml:ssa kuivaa CH2C12, käsiteltiin 10 ml:11a 54 94246 trifluorietikkahapolla. Reaktioseos jätettiin sekoittumaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuottimet poistettiin va-kuumissa ja syntynyt öljy liuotettiin EtOAcriin. EtOAc-kerros pestiin kahdesti kylläisellä K2C03:lla ja suolaliuk-5 sella. Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä ja liuottimet poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,770 g valkoista vaahtoa, sp. 109 - 111 °C. Yllä olevan vapaan emäksen (0,740 g, 1,6 mmol) liuosta EtOAc:ssa käsiteltiin ylimäärällä eetteristä HCl:ää. Muodostuneet sakat kerättiin ja 10 pestiin neljä kertaa EtOAc:lla. Sakka liuotettiin suodat-timelta CH3CN:llä ja liuottimet poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkoisena sakkana, sp. 260 - 261 eC, [a]D - +84,6°, (c - 1,11, MeOH).

Analyysit laskettuna C23H24F3N304 · HC1 · 1,43 H20:lle 15 C, 53,72? H, 5,04; N, 7,83; Cl, 10,62; F, 6,61?

Saatu C, 53,87? H, 5,14; N, 7,68; Cl, 10,70; F, 6,79. Esimerkki 27 (3R-cis)-3-(asetyylioksi)-1-((4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli )metyyli] -1,3,4,5-tetrahydro-7-metoksi-4-(4-metoksi-20 fenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Otsikon yhdiste valmistettiin (3R-cis)-1-((4,5-di-hydro-lH-imidatsol-2-yyli )metyyli] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-7-metoksi-4-(4metoksifenyyli)-2H-bentsatsepin-2-onista esimerkissä 26 kuvatun menetelmän mukaisesti, sp. ,25 >270 eC. [a]D - +95,0° (c * 1,0, metanoli).

Analyysi laskettuna C24H27N305·HC1 0,72 H20:lle C, 59,19? H, 6,09? N, 8,63; Cl, 7,28 Saatu C, 59,36; H, 5,75; N, 8,46; Cl, 7,05.

Esimerkki 28 30 [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-7-metok- • si-4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-pyrrolidinyylimetyyli)-2H-l- >. · · ‘ * ’ bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A. [3R-[l(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi- 7-metoksi-4-(4-metoksifenyyli)-l-[[(N-bentsyyliok-35 sikarbonyyli)pyrrolidin-2-yyli]metyyli]-2H-l-bent- satsepin-2-oni . Valmistettu (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-7- metoksi-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onista 94246 55 (esimerkin 55 osa E), jota seuraa menetelmä, joka on kuvattu esimerkin 14 otsikon yhdisteen valmistamisessa.

B. [3R-[1(S*) ,3a,4a] ] -1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroksi- 7-metoksi-4-( 4-metoksifenyyli )-1-( 2-pyrrolidinyyli-5 metyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Valmistettu [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro- 3-hydroksi-7-metoksi-4-(4-metoksifenyyli)-l-[[(N-bentsyy-lioksikarbonyyli)pyrrolidin-2-yyli]metyyli]-2H-l-bentsat-sepin-2-onista seuraamalla esimerkin 3 otsikon yhdisteen 10 valmistumenetelmää, sp. 179 - 181 eC. [a]D = +109,4° (c = 1,0, metanoli).

Analyysi laskettu C24H28N204 · HC1 0,48 H20:lle C, 62,44; H, 6,84; N, 6,35; Cl, 8,03 Saatu: C, 62,86; H, 6,88; N, 6,04; Cl, 8,23 15 Esimerkki 29 [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksi-8-metoksi-2-(4-metoksifenyyli )-5-(2-pyrrolidinyylimetyyli)-l,5-bentso-tiatsepin-4-(5H)-oni, monohydrokloridi A. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(2-bentsyylioksi- 20 karbonyyliamino-3-fenyyli)propionyyli-8-metoksi-2- (4-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oni (2-S)-karbobentsyylioksiaminofenyylialaniinia(6,88 g, 22,99 mmol) lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen cis-2,3-dihydro-3-hydroksi-8-metoksi-2- (4-metoksifenyyli) -,25 1,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oniin (6,09 g, 18,4 mmol) kui vassa dimetyyliformamidissa (55 ml) argonilmakehässä. Vesiliukoinen karbodi-imidi (7,05 g, 36,7 mmol) lisättiin, jota seurasi tunnin kuluttua dimetyyliaminopyridiini (0,45 g, 3,7 mmol). Sekoittamista jatkettiin 75 minuuttia, seos 30 laimennettiin eetterillä (280 ml), pestiin 1 N suolahapol-la, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla, kyllästetyllä « · ' ‘ ' suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kon sentroitiin vakuumissa. Seos puhdistettiin kormatografiällä, jota seurasi käänteisfaasi HPLC, jolloin saatiin otsi-35 kon A yhdistettä (1,30 g).

56 94246 B. (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksi-8-metoksi-2-(4-me-toksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oni Otsikon A yhdistettä (1,30 g, 2,12 mmol) metanolis- sa (21 ml) ja vedessä (0,2 ml) argonilmakehässä käsitel-5 tiin 25 % natriummetoksidilla metanolissa (1,0 ml, 4,3 mmol). Sekoitusta jatkettiin 90 minuuttia ja seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Väritön kiinteä tuote kerättiin suodattamalla, sp. 180 - 183 eC (haj.). [a]D = +85,4* (c - 0,79, dimetyyli- 10 formamidi).

C. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroksi-8-metok-si-2-( 4-metoksifenyyli )-5-( 2-pyrrolidinyylimetyy-li)-1,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oni,monohydroklori-di 15 Otsikon yhdiste valmistettiin (2S-cis)-2,3-dihydro- 3-hydroksi-8-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)-l,5-bentsotiat-sepin-4-(5H)-onista seuraamalla esimerkissä 19, osassa B ja D, kuvattuja menetelmiä, sp. 121 - 124 eC (haj). [a]D +62,9° (c * 1,08, metanoli).

20 Analyysi laskettu C22H26N2S04 · HC1 · 2,14H20:lle C, 53,98; H, 6,44, N, 5,72; Cl, 7,24; S, 6,55

Saatu; C, 53,99; H, 6,02, N, 5,71; Cl, 7,57; S, 6,65.

Esimerkki 30 (2S-cis)-5-[4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli]metyyli]-2,3-.25 dihydro-3-hydroksi-8-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)-l,5- t · bentsotiatsepin-4-(5H)-oni, monohydrokloridi

Otsikon yhdiste valmistettiin (2S-cis)-2,3-dihydro- 3-hydroksi-8-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)-l,5-bentsotiat-sepin-4-(5H)-onista kuten on kuvattu esimerkissä 17, sp.

30 192 - 199 °C. [a]D = +62,9° (c = 1,0, metanoli).

; Analysi laskettu C21H22N304S*HC1‘0,66 H20:lle C, 54,30; H, 5,30, N, 9,05; Cl, 8,40; S, 6,90

Saatu: C, 54,16; H, 5,52, N, 9,19; Cl, 8,04; S, 6,92.

94246 57

Esimerkki 31 (2S-cis)-3-asetyylioksi-5-[4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yy-li]metyyli]-2,3-dihydro-8-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)- 1,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oni, monohydrokloridi 5 Otsikon yhdiste valmistettiin (2S-cis)-5-[4, 5-dihy- dro -1H - imidat sol - 2-yyli ] metyy 1 i ] - 2,3 -dihydro- 3 - hydroks i - 8-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)-l, 5-bentsotiatsepin-4-(5H)-onista (esimerkin 30 otsikon yhdiste), seuraamalla esimerkissä 26 kuvattua menetelmää, sp. 275 °C. [o]D +65,19 (c 10 = 1,9 , metanoli).

Analyysi laskettu C23H25N3C1S05»HC1*0,93 H20:lle C, 54,29; H, 5,52, N, 8,26; Cl, 6,97; S, 6,30 Saatu: C, 54,68; H, 5,32, N, 7,72; Cl, 7,42; S, 5,95 Esimerkki 32 15 [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-me- toksifenyyli)-1-(2-atsetidinyylimetyyli )-6-(trifluorimee-tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraattisuola (1:1) A. S-l-[(1,1-dimetyy1letoksi)karbonyy1i]-atsetidiini- 2-karboksyy1ihappo 20 Di-t-butyylidikarbonaatti 82,18 g, 9,9 mmol) lisät tiin yhtenä annoksena sekoitettuun seokseen, jossa oli (L)-atsetidiini-2-karboksyylihappoa (1,0 g; 9,9 mmol), trietyyliamiini (2,12 ml; 15,0 mmol), 10 ml asetonia ja 10 ml vettä. Syntynyttä reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia ,25 huoneenlämpötilassa jonka ajan jälkeen seos fraktioitiin « etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) välillä. Vesi-kerros tehtiin happamaksi pH 3:een 10 % sitruunahappo-liuoksella. Syntynyt happoseos uutettiin 2 x 200 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivat-30 tiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saa-' tiin otsikon A yhdistettä (2,0 g) värittömänä öljynä.

* B. S-l-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-atsetidiini- 2-karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli (S )-1-[(1,1-dimetyylietoksi)kar-35 bonyyli]-atsetidiini-2-karboksyylihappoa (2,0 g; 9,9 94246 58 mmol), kaliumkarbonaattia (6,9 g; 50,0 mmol), ja metyyli-jodidia (6,25 ml; 100,0 mmol) 20 ml:ssa dimetyyliformami-dia, sekoitettiin argonilmakehässä huoneenlämpötilassa 1 päivä. Ylimääräinen metyylijodidi pumpattiin kuivajäällä 5 jäähdytettyyn loukkoon ja jäljelle jäänyt seos kaadettiin veteen ja uutettiin 300 ml:11a etyylieetteriä. Orgaaniset uutokset pestiin 2 x 150 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 1,85 g otsikon B yhdistettä värittömänä nesteenä. [a]D 0 -10 114,8° (c= 2,5, kloroformi).

C. S-l-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-atsetidiini-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteri Liuokseen, jossa oli S-l-[(1,1-dimetyylietoksi)kar- bonyyli]-atsetidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä 15 (1,83 g; 8,5 mmol) 38 ml:ssa t-butanolia huoneenlämpöti lassa, lisättiin 18,8 ml 1 M kalium-t-butoksidin liuosta tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia, jonka ajan jälkeen se laimennettiin 200 ml:11a etyylieetteriä. Syntynyt seos pestiin peräkkäin 100 ml:11a kutakin: 20 suolaliuoksella, 1 N suolahapolla, kylläisellä natriumve-tykarbonaatilla ja suolaliuoksela. Orgaaniset uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 1,63 g otsikon C yhdistettä värittömänä nesteenä.

D. S-l-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-atsetidiini- 25 2-metanoli c · o ·

Litiumboorihydridiä 80,23 g; 10,5 mmol) lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, jossa oli S-l-[(1,1-dimetyy-lietoksi)karbonyyli]-atsetidiini-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä 81,59 g; 6,19 mmol) 20 ml:ssa tet-30 rahydrofuraania 0 °C:ssa. Reaktion annettiin lämmetä huon- • eenlämpötilaan ja sekoitettiin 18 tuntia, jonka ajan kuluttua se fraktioitiin suolaliuoksen ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaniset uutteet pestiin 1 N suolahapolla ja suolaliuoksella, kuviattiin (magnesiumsulfaatilla) ja kon- 35 sentroitiin, jolloin saatiin 0,92 g otsikon d yhdistettä värittömänä öljynä. [a]D * 0.

• ) ; U I <111 I I I st 94246 59 E. R,S-l-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-atsetidii-ni-2-metyyli-(4-metyylibentseeni)sulfonaatti Seosta, jossa oli S-l-[(1,1-dimetyylietoksi)kar- bonyyli]-atsetidiini-2-metanolia (0,9 g; 4,9 mmol) ja p-5 tolueenisulfonyylikloridia 81,87 g; 9,8 mmol) 10 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpötilassa, jossa pisteessä lisättiin vielä 0,5 g (2,6 mmol) p-toluee-nisulfonyylikloridia ja reaktiota sekoitettiin vielä 2 tuntia. Sitten 10 ml kylläistä natriumvetykarbonaattia 10 lisättiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen se fraktoitiin 100 ml etyyliasetaatin ja 100 ml kylläisen natriumvetykarbonaatin välillä. Orgaaninen kerros pestiin 2 x 70 ml:11a 1 N suolahappoa, 50 ml:11a kylläistä natriumvetykarbonaattia ja 50 ml:11a suolaliuosta, kuivat-15 tiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin. Raakajäännös puhdistettiin flash-kromatografialla (5 x 12 cm; 4:1 heksaani etyyliasetaatti), jolloin saatiin 1,43 g otsikon E yhdistettä keltaisena öljynä.

F. [3R-[1(S*),3a, 4a] ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi- 20 4-( 4-metoksifenyyli )-l- [1- [ (1,1-dimetyylietoksi )- karbonyy li ] atset idinyy 1 i - 2 -me tyyl i) - 6 - (tr i f luor i -meetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni (6) ja [3R-[(1,1-dimetyylietoksi )karbonyyli ] atsetidinyyli-2-metyy-li]-6-(trifluorimeetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 25 Seosta, jossa oli R,S-l-[(1,1-dimetyylietoksi)kar- bonyyli]-atsetidiini-2-metyyli-(4-metyylibentseeni)sul-fonaattia (0,492 g; 1,46 mmol), (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahyd-ro-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (0,46 g; 1,3 mmol) ja cesiumkar-30 bonaattia (0,977 g; 30,0 mmol) 4 ml:ssa dimetyyliformami-dia, sekoitettiin 60 °C:ssa 18 tuntia, jonka ajan kuluttua ·’ ' reaktioseos fraktioitiin 100 ml:n etyyliasetaatin ja 100 ml:n vettä välillä. Orgaaniset uutteet pestiin 2 x 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a suolaliuosta ja sitten kuivat-35 tiin (magnesiumsulfatti) ja konsentroitiin. Raaka vaalean- « „ ^4246 ketainen jäännös puhdistettiin ja isomeerit erotettiin flash-kromatografisesti (5 x 12 cm; 5 1 3:1 heksaani.etyyliasetaatti, 1 1 1:1 heksaani.etyyliasetaatti),jolloin saatiin 0,2 g (30 %) [3R-[l(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahyd-5 ro-3-hydroksi-4-( 4-metoksifenyyli)-1-[1-[(1,1-dimetyy- lietoksi )karbonyyli]atsetidinyyli-2-metyyli] -6- (trifluori-meetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia valkoisena vaahtona yhdessä 0,232 g:n (34 %) [3R-[l(R*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetra-hydro-3-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)-1-[1-[(1,1-dimetyy-10 lietoksi )karbonyyli]atsetidinyyli-2-metyyli] -6-( trif luori- meetyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onin kanssa valkoisena vaahtona, kuten myös 0,15 g sekoittuneita fraktioita.

G. [3R-[1(S*) ,3a, 4a] ]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi- 4-(4-metoksifenyyli)-1-(2-atsetidinyylimetyyli)-6-15 (trifluorimeetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fuma- raattisuola (1:1)

Liuosta, jossa oli [3R-[l(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-tet-rahydro-3-hydroksi-4-( 4-metoksifenyyli )-1- [ 1— [ (1,1-dime-tyylietoksi)karbonyyli]atsetidinyyli-2-metyyli)-6-(tri-20 fluorimeetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (0,55 g; 1,06 mmol) ja 3,3 ml trifluorietikkahaapoa 3,3 ml:ssa metyyli-kloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reak-tioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Tolueenia lisättiin ja seos uudelleenkonsentroitiin keltaiseksi öl-25 jyksi, joka fraktioitiin etyyliasetaatin ja 1 N natrium- i · hydroksidin välillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 0,424 g raakaa vapaata emästä, joka puhdsitettiin flash-kromatografisesti, sp. 155 °C (pehme-30 nee), 162 - 170 °C (haj.). [a]D = +62,8 e (c = 0,50, me-• tanoli).

*' Analyysi laskettuna C22H23N2F303·C4H404·0,49 H20:lle C, 57,26; H, 5,17; N, 5,14 ; F, 10,45 Saatu: C, 57,24; H, 5,05; N, 5,16 ; F, 10,61.

94246 61

Esimerkki 33 [3R-[1(H*),3α,4α]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-4-(4-me-toksifenyyli )-1-( 2-atsetidinyylimetyyli )-6-( trifluorimee-tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraattlsuola (1:1)

5 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 32 osassa F

kuvatusta [3R-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydrok-si-4-(4-metokslfenyyli)-l-[l-[(l,l-dimetyylietoksi)karbo-nyyli] atsetidinyyli-2-metyyli] -6- (trlf luorimeetyyli) -2H-l-bentsatsepin-2-onista käyttämällä menetelmää, joka on 10 kuvattu esimerkissä 32 osassa G, sp. 112 °C (pehmenee), 140 - 146 °C (haj.)· [o]D = +90,2° (c = 0,55, metanoli). Analyysi laskettuna C22H23N2F303*C4H404*0,99 H20:lle C, 56,33; H, 5,27; N, 5,05 ; F, 10,28

Saatu: C, 56,21; H, 5,22; N, 5,17 ; F, 10,55.

15 Esimerkki 34 (3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-6-kloori-4-(4-metoksifenyy-11)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A. (cis)-l, 3,4, 5-tetrahydro-3-[ (2-karboksifenyyli)kar- 20 boksyyli] -6-kloori-4-(4-metoksif enyyli )-2H-l-bents- atsepin-2-oni

Sekoitetta suspensiota, jossa oli (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-6-kloori-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia, dikloorimetaanissa (100 ml), käsitel-25 tiin liuoksella, jossa oli trietyyliamiinia (5,55 g; 55 mol) dikloorimetaanissa (50 ml), jota seurasi dimetyyli-aminopyrIdiini (1,0 g) ja ftaalihapon anhydridiä (8,2 g, 55 mmol). Sakat liukenivat nopeasti ja syntynyttä liuosta sekoitettiin kaksi tunti huoneenlämpötilassa. Seosta käsi-30 teltiin annoksittain 1 N suolahapolla (83 ml), jolloin j#- saatiin raskas saostuma. Sekoituksen ja 30 minuutin jääh dyttämisen jälkeen tuote suodatettiin, pestiin 25 ml:11a vettä (viisi kertaa) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon A tuote (22,58 g), sp. 165 - 167 °C. Asetonitriilistä 35 kiteyttämisen jälkeen tämän materiaalin näyte suli 220 -' 222 °C:ssa.

* < 62 94246 B. (cis )-1,3,4,5-tetrahydro-3- [ (2-karboksifenyyli )kar-boksyyli ] -6-kloori-4-( 4-metoksif enyyli)-2H-l-bents-atsepin-2-oni, bentsatsepln-2-onl, S-a-metyylibent-syyliamllnlsuola 5 Sekoitettu suspensio, jossa oli (cis)-1,3,4,5-tet- rahydro-3-[(2-karboksifenyyli)karboksyyli]-6-kloori-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (22,17 g, 47,5 mmol) metanolissa (250 ml), lämmitettiin ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli S-a-metyylibentsyyliamiinia (5,80 g, 10 47,5 mmol) metanolissa (50 ml). Seosta kuumennettiin ref- luksoiden, jolloin saatiin liuos, joka sitten alkoi kiteytyä. Seisottuaan yön yli huoneenlämpötilassa kiteinen tuote suodatettiin, pestiin metanolilla (3 x 20 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon B yhdistettä (12,03 g), 15 sp. 160 °C. [a]„ = -15,5° (c = 1,0, HOAc).

C. (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-6-kloori-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni Sekoitettuun liuokseen, jossa oli litiumhydroksi- dia*vettä (3,40 g, 81 mmol) vedessä (113 ml), lisättiin 20 otsikon B yhdistettä (11,85 g, 20,5 mmol). Syntynyttä liuosta käsiteltiin metanolilla (11 ml) ja kuumennettiin refluksointiin. Raskas saostuma erottui. Tätä suspensiota kuumennettiin 60 - 70 °C:ssa tunti, laimennetiin vedellä (100 ml), jäähdytettiin ja sekoitettiin vedellä ja kuivat-25 tiin, jolloin saatiin otsikon C yhdistettä värittömänä sakkana 5,76 g), sp. 191 - 193 °C. [a]D = +83,4° (c - 1,1, HOAc).

D. (3R-cis )-l -[ (4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)metyy-li] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-6-kloori-4-(4- 30 metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni,monohydro- . kloridi

Otsikon D yhdiste valmistettiin otsikon C yhdisteestä seuraamalla esimerkissä 17 kuvattua menetelmää, sp. 196 - 200 eC. [a]D = +80,4° (c = 1,0, metanoli).

35 Analyysi laskettuna C21H22C12N303*1,06 H20:lle C, 55,38; H, 5,56; N, 9,23; Cl, 15,57

Saatu C, 54,98; H, 5,15; N, 8,87; Cl, 15,95.

94246 63

Esimerkki 35 [3R- [1(R1), 3α, 4α] ] -3-asetyylioksi-l, 3,4, 5-tetrahydro-(4-metoksifenyyli )-1-( 2-pyrrolidinyylime tyyli )-6-trifluorime-tyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 5 Otsikon yhdiste valmistettiin R-l-(t-butoksikar- bonyyli)-2-[(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)metyyli]-pyr-rolidiinista ja (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksi-(4-metoksifenyyli )-6-trif luorimetyyli-2H-l-bentsatsepin-2-onista kuten on kuvattu esimerkin 19 menetelmässä, sp. 10 153 - 157 eC. [a]D 1 +104,8° (c = 1,0, metanoli).

Analyysi laskettuna C25H27N204F31HC110,32 H20:lle C, 57,88; H, 5,57? N, 5,40; Cl, 6,83; F, 10,99 Saatu C, 57,78; H, 5,89? N, 5,50; Cl, 6,88; F, 1061.

»

Claims (5)

64 94246

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentsatsepiini- ja bentsotiatsepii-5 nijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ,-\/0CH3 <o> 10 )-' Rt 15 jossa kaavassa X on — CHj— tai -S-; R: on -0-Y3; kun X on CH2, niin R2 on 20 (CH2)n* | ch-y4 , ((fH2)n· , Ϊη-Υ5 Y<~9-y5 - . 25 i A / \ / xv H Y7 . I I (CH2) _ ' 30 (Τ2)η> 1 I ch-y4 CH-(CH2)n I •* ll 1 Y5-CH .CH2 , CH-(CH2) n I >h-y14 I i 35. h 94246 65 (CH, ) n ·

5 N^N-H Μ 1-(CH2) n kun X on -S-, niin R2 on 10 (CH2)n· ch-y4 I I CH—(CH2)n Y14 . . (CH2)n· ί-ο,,ν A-. t U.„, R3 on vety, halogeeni, alkoksi, hydroksi tai tri-fluorimetyyli; 20. ja n' tarkoittavat toisistaan riippumatta lukua 0, 1 tai 2; Y3 on vety tai alkanoyyli; Y4 ja Y5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, sillä edellytyksellä, että kun molemmat ovat . . 25 läsnä, ne eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä; Y7 on alkyyli; ja Y14 on vety, hydroksi, alkoksi tai aralkoksi, tunnettu siitä, että yhdistettä, jonka kaava on 30 0°H3 (0/ (II, R3-fpfx'yRl I 0 H 35 66 94246 jossa Rx, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään emäksellä liuottimessa ja näin käsitelty yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

5 R2-L (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on .0CH3 0 ) ° 0“

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-. ... 25 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on OCH3 0

30 H3C0 s joac J °

35. NH 94246 67 *

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on och3 lOT r0Ac 10 6 15

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on 20 0CH3 [Oi V*0AC 68 94246