PL162313B1 - Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL162313B1
PL162313B1 PL89280122A PL28012289A PL162313B1 PL 162313 B1 PL162313 B1 PL 162313B1 PL 89280122 A PL89280122 A PL 89280122A PL 28012289 A PL28012289 A PL 28012289A PL 162313 B1 PL162313 B1 PL 162313B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
solution
title compound
ethyl acetate
methanol
Prior art date
Application number
PL89280122A
Other languages
English (en)
Inventor
David Floyd
John T Hunt
Spencer D Kimball
John Krapcho
Jagabandhu Das
George Ch Rovnyak
Joel Ch Barrish
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL162313B1 publication Critical patent/PL162313B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny o ogólnym wzorze 1 w którym X oznacza grupe -CH2-, R 1 oznacza grupe -CH3 lub grupe -O Y 1, w której Y, oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym Y 2, Y3, Y 4 i Y5 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub grupe metylowa przy czym jesli jeden z Y2 lub Y3 oznacza atom wodoru to pozostaly oznacza grupe metylowa, a Y4 i Y5 wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone moga razem tworzyc grupe pirolidynowa N C 4H8 lub grupe piperydy- nowa C5H10N-; grupe o wzorze 4 , w którym Y 4 i Y 5 maja wyzej znaczenie, grupe o wzorze 5. w którym n = 2, a Y4 i Y 5 maja wyzej podane znaczenie, grupe o wzorze 6, w którym Y4 oznacza atom wodoru lub grupe chlorowca, grupe metoksylowa, -CF3 lub grupe -S(O)m-CH3, w któ- rej m ma wartosc zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym X, R1 i R3 maja wyzej podane zna- czenie dziala sie zasada w rozpuszczalniku a nastepnie poddaje sie go reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2-L, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a L oznacza reaktywna grupe odszczepialna taka jak atom chlorowca lub grupe tozyloksylowa lub z forma chroniona zwiazku o wzorze R2-L. Wzó r 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę -CH3 lub -O-Y1, w której Y1 oznacza atom wodoru lub grupę acylową, X oznacza grupę -CH2 lub atom siarki, przy czym jeśli X oznacza grupę -CH2- to R2 oznacza grupę o wzorze 3, w którym Y2, Y3, Y41Y5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę metylową, przy czym jeśli jeden z Y2 lub Y3 oznacza atom wodoru to pozostały oznacza grupę metylową, a Y41Y5 wraz z atomem azotu do którego są przyłączone mogą razem tworzyć grupę pirolidynową (C4HeN-) lub grupę piperydynową (C5H10N-), grupę o wzorze 4, w którym Y4 i Y5 mają wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 5, w którym n = 2, a Y4 i Y5 mają wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 6, w którym Y4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n ma wartość zero, l lub 2, grupę o wzorze 7, w którym Y4i Y5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę metylową, grupę o wzorze 8, w którym Υβ oznacza grupę hydroksylową lub fenylometoksylową, a n ma wartość 1 lub 2, grupę o wzorze 9, lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza atom chlorowca, grupę metoksylową, -CF3, grupę o wzorze -S(O)m-CH3, w którym m oznacza zero, lub 1 lub grupę acetoksylową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Niżej podane są definicje określeń użytych do opisu związków wytwarzanych według wynalazku.
Definicje zastosowane do sformułowań w całym opisie (jeśli nie ograniczone do specjalnych przypadków) odnoszą się do sformułowań indywidualnych bądź tez jako część większego wyrazu.
Określenie „alkil lub „alkoksyl odnosi się do grup o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o 1 do 10 atomach węgla, jako korzystnych.
162 313 3
Określenie „alkenyl odnosi się do grup o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o 2 do 10 atomach węgla, jako korzystnych.
Określenie „aryl“ odnosi się do grupy fenylowej lub podstawionej grupy fenylowej.
Określenie „alkanoil odnosi się do grupy o wzorze >C = 0, o 2 do 11 atomach węgla jako korzystnych.
Określenie „heteroaryl odnosi się do aromatycznych grup heteroaromatycznych zawierających co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu. Korzystne są grupy pirydynylowa, pirolilowa, lmidazohlowa, furylowa, tienylowa, oksazolilowa i tiazolilowa.
Określenie „cykloalkil odnosi się do grupy o 3, 4, 5, 6 lub 7 atomach węgla.
Określenie „chlorowiec odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „podstawiony fluorem alkil lub „podstawiony fluorem alkoksyl odnosi się do grup alkilowych i alkoksylowych (opisanych wyżej), w których jeden lub więcej atomów wodoru zastąpiono atomami fluoru. Przykładami są grupa trifluorometylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, pentafluoroetylowa, fluorometoksylowa, difluorometoksylowa ltd.
Związki o wzorze 1 tworzą addycyjne sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Takie addycyjne sole z kwasami często służą do dogodnego izolowania produktów z mieszanin reakcyjnych przez ich tworzenie w środowisku, w którym są one nierozpuszczalne. Wolną zasadę można następnie wytworzyć przez neutralizację, na przykład zasadą taką jak wodorotlenek sodu. Każdą inną sól można następnie wytworzyć z wolnej zasady i odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego kwasu. Przykładem są halogenowodorki, a zwłaszcza chlorowodorki i bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany, borany, octany, winiany, meleiniany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany, i tym podobne.
Atomy węgla w pozycji 3 i 4 rdzenia benzazepinowego i atomy węgla w pozycji 2 i 3 rdzenia benzotiazepinowego związków o wzorze 1 są asymetryczne, a w związku z tym występują one w postaciach enancjomerycznych i diastereomerycznych oraz jako ich racemiczne mieszaniny i wszystkie je wytwarza się sposobem według wynalazku.
Według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 2, w którym X, Ri i R3 mają wyżej podane znaczenie działając na nie zasadą, (na przykład wodorkiem sodu lub węglanem cezu) w neutralnym rozpuszczalniku (na przykład w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku) i poddającje następnie reakcji ze związkiem o wzorze R2-L, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza reaktywną grupę odszczepialną, jak atom chlorowca lub grupa tozyloksylowa.
Alternatywnie związki o wzorze l można wytworzyć poddając reakcji związek o wzorze 2 ze związkiem o wzorze R2-L w warunkach przemieszczania faz w mieszaninie wody i dichlorometanu lub toluenu w obecności odpowiedniej zasady (na przykład wodorotlenku baru lub wodorotlenku sodu) 1 katalizatora (na przykład chlorku benzylo-trimetyloamoniowego lub wodorosiarczanu tetra-n-butyloamontowego).
Wytwarzanie racemicznych 1 nieracemicznych postaci związków o wzorze 2, w którym X oznacza grupę -CH2-, a Ri oznacza m. in. grupę -CH3 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 752 645, a w opisie Patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 748 239 związków o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę o wzorze -OY1, w którym Y1 oznacza atom wodoru.
Wytwarzanie związków o wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki, a R1 oznacza grupę o wzorze -O Yi opisano w opisie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 562 257. Związki o wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki, a R, oznacza grupę -CH3 wytwarza się tak jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4694002. Związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę -OYi, w której Y1 ma inne znaczenie nizatom wodoru wytwarza się przez alkilowanie lub acylowanie (w sposób znany) odpowiednich związków o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę -OH. Związki o wzorze 2. u któiym Ri oznacza grupę -OH można wytworzyć w postaci nieracemicznej poddając reakcji związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę OH z nieracemicznym kwasem lub aminokwasem o wzorze 11, w którym Z i Z1 mają różne znaczenia, stosując konwencjonalną technikę z użyciem karbodnmidu z katalizatorem takim jak dimetyloaminopiry4
162 313 dyna, uzyskując mieszaninę diastereomerycznych związków o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 12. Taką mieszaninę diastereomerycznych związków rozdziela się w sposób znany fachowcom techniką chromatograficzną lub przez krystalizację
Nieracemiczne związki o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę -OH uzyskuje się z oczyszczonych diastereomerów przez ich hydrolizę zasadą taką jak wodorotlenek sodu lub metanolan sodu.
Alternatywnie produkty o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę -OH mogą być acylowane (w sposób znany) z wytworzeniem produktów o wzorze I, w którym Ri oznacza grupę-OYi, w której Yi oznacza grupę acylową.
Dodatkowa procedura wytwarzania związków o wzorze l, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 3 polega na tym, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z wodorkiem metalu (na przykład z wodorkiem sodu) w neutralnym rozpuszczalniku (na przykład w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku), a następnie ze związkiem o wzorze 13 z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze 14. Redukcja tego związku na przykład drogą katalitycznego uwodornienia (na przykład z rodem na tlenku glinu) daje odpowiedni produkt mający wzór 15.
Redukcyjne aminowanie związku o wzorze 15 odpowiednim aldehydem lub ketonem przy użyciu chemicznego środka redukującego (na przykład cyjanoborowodorku sodu) daje odpowiedni produkt o wzorze 1 mający wzór 16, w którym co najmniej jeden z Y4 lub Y5 ma inne znaczenie niż atom wodoru.
Do korzystnych związków wytwarzanych według wynalazku należą te związki, w których R3 znajduje się w pozycji 6 lub 7 rdzenia benzazepinowego lub w pozycji 8 lub 9, rdzenia benzotiazepinowego i oznacza atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub metoksylową, a -OCH3 znajduje się w pozacji 4 pierścienia fenylowego do którego jest przyłączona.
Najkorzystniejsze są związki w których R3 oznacza grupę 6-trifluorometylową lub 7metoksylową w rdzeniu benzazepiny lub grupę 8-metoksylową w rdzeniu benzotiazepiny.
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są środkami rozszerzającymi sercowe naczynia krwionośne. Działają one jako rozszerzające naczynia blokery wapnia 1 są specjalnie użyteczne jako środki przeciwnadciśnieniowe. Podawanie kompozycji zawierających jeden (lub kilka) związków wytwarzanych według wynalazku powoduje obniżenie ciśnienia krwi u ssaków (na przykład u ludzi) cierpiących na nadciśnienie.
Odpowiednią do obniżenia ciśnienia krwi jest pojedyńcza dawka dzienna albo dwie do czterech dawek podzielonych licząc 0,1 do 100 mg na kilogram wagi ciała dziennie, korzystnie 1 do około 50 mg na kilogram wagi ciała dziennie. Substancję podaje się przeważnie doustnie, chociaż można stosować podawanie pozajelitowe takie jak podskórne, domięśniowe lub dożylne.
W wyniku aktywności blokowania wapnia przez związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole związki te, poza tym, że są środkami przeciwnadciśmeniowymi, przydatne są jako środki przeciw arytmu, przeciwbólowe, przeciwzwlókmaniu, przeciwastmatyczne, jako środki zwiększające stosunek cholesterolu HDL do całkowitej zawartości cholesterolu surowicy we krwi oraz jako środki ograniczające zawały mięśnia sercowego.
Ponadto związki wytwarzane według wynalazku przydatne są w terapii zastoinowej niewydolności serca, terapii schorzeń naczyń perferyjnych (na przykład choroba Raynaudsa), jako środki przeciwzakrzepowe, jako środki przeciwmiazdzycowe, do liczenia przerostu serca (na przykład przerostowa choroba mięśnia sercowego), do leczenia nadciśnienia płucnego, jak dodatki do kardioleptycznych roztworów płucno-sercowych obejść 1 jako dodatek do terapii rozpuszczania zakrzepów.
Przewiduje się przydatność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w leczeniu schorzeń naczyń centralnego układu nerwowego, na przykład jako środki przeciwudarowe, przeclwmigrenowe, do leczenia niedokrwistości mózgu 1 leczenia krwotoków podpajęczynówkowych jak również do leczenia schorzeń centralnego układu nerwowego, na przykład stanów psychiatrycznych takich jak depresja, manie, lęki, schizofrenia czyli epilepsja albo zaburzenia świadomości.
Również przewiduje się możliwość użycia związków wytwarzanych według wynalazku jako środka przeciwbiegunkowego, do leczenia bolesnego miesiączkowania, szumu w uszach 1 innych schorzeń słuchowych 1 przedsionkowych, do łagodzenia różnych form obrzęków, do regulacji wzrostu komórek, do leczenia jaskry, choroby nerek, zatrucia wątroby (na przykład marskości
162 313 3 wątroby), różnych stanów nadmiernego wydzielania wewnętrznego (na przykład cukrzycy, chromochłonności) wywołnego przez leki zniedołęznienia, alergii, dystrofii mięśniowej i raka.
Wiele wskazuje na to, ze związki o wzorze 1, mające konfigurację cis są bardziej silne, a zatem korzystne.
Związki wytwarzane według wynalazku mogą być łączone ze środkami beta-adrenergicznymi, przeciwarytmicznymi i moczopędnymi takimi jak chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, flumentiazyd, hydrofluomentiazyd, benzoflumentiazyd, metylochlorotiazyd, trichlorometiazyd, politiazyd czy benztizyd, jak również kwas etakrynowy (kwas [2,3-dichloro-4--2-metyleno-l-oksobutylo)fenoksyjoctowy), triarynafen, chlorothalidon, furosemid, musohmina, bumetanid, tnamteren, amilorid, spironolakton i sole tych związków, inhibitory enzymów konwersji angiotensyny takie jak captopril, zofenopril, fosinopnl, enalopril, delapnl, pentopril, quinapnl, ramipril, lisinopril i sole tych związków, środki trombohtyczne takie jak aktywator plazminogenowy tkanki (tPA), rekombinowany tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany aktywator plazminogenowy tkanki (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories). W takich połączeniach formowanych jako stała dawka, związki wytwarzane według wynalazku zawarte są w ilościach wyżej podanych, a inne farmaceutycznie czynne składniki w ilościach dla nich przewidzianych.
Związki o wzorze 1 formuje się do użycia przy obniżaniu ciśnienia krwi w tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego lub jako sterylne roztwory albo zawiesiny do podawania pozajelitowego. Związki o wzorze 1 mogą być również podawane transdermalnie przy pomocy plastrów lub drogą inhalacji donosowej
Około 10 do 500 miligramów związku o wzorze 1 łączy się z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką, spoiwem środkiem konserwującym, stabilizatorem, środkiem smakowym itd. w jednostkową dawkę wymaganą w praktyce farmaceutycznej. Ilość aktywnej substancji w takich kompozycjach czy preparatach dobiera się tak aby stanowiła ona odpowiednią wyżej opisaną dawkę.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Monochlorowodorek [l(trans)3,4]-l-[2-(dimetyloammo)cykloheksylo]-l,3,4,5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo--3-metylo-6--trifluorometylo--2H-l-benzazepin-2-onu.
Do zawiesiny 0,3 g wodorku sodu (6,3 mmola 50% olejowej dyspersji) w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodano w jednej porcji 2,0 g (5,73 mmola) suchego (cis>-1,3,4,5-tetrahydro-4(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6-trlffuorometylo-2H-l-benzazepin-2-onu. Roztwór mieszano w ciągu 45 minut, po czym wkroplono w ciągu 15 minut roztwór l,59g(6,3 mmola) (trans)-l-jodo-2(dimetyloamino)-cykloheksanu w 12 ml suchego formamidu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut po czym ogrzano do 75°C na okres 70 minut. Dodano dalsze 0,15 g wodorku sodu i 0,8 g (trans)- l-jodo-2-(dimetyloamino)-cykloheksanu, a ogrzewanie kontynuowano jeszcze w ciągu 30 minut. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto dimetyloformamid. Do pozostałości dodano wody i wodny roztwór ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono (siarczan magnezu) uzsykując 3,15 g półstałego ciała stałego.
Chromatografia na krzemionce układem 1% trietyloamina: 2% metanol-dichlorometan dała 0,74g wolnej zasady tytułowego związku w postaci białego piankowego ciała stałego. Wolną zasadę rozpuszczono w eterze i dodano eteru nasyconego chlorowodorem uzyskując biały osad. Roztwór odparowano i przemyto dwukrotnie eterem w celu usunięcia nadmiaru chlorowodoru. Pozostałe białe ciało stałe rekrystahzowano z mieszaniny izopropanolu i eteru izopropylowego, uzyskując 0,68 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 250°C.
Analiza dla €37^40^3^02 · 1.5H2O·
Wyliczono· C-62,51; H-6.77 , N-5,40 ; Cl-6,83; F-10,99;
Stwierdzono: C-62,59; H-6.84; N-5,30; Cl-6,70; F-K),99.
Przykład II. Izomer A monochlorowodorku (cls)-l-[2-(dimetyloamino)propylo]-l)3)4)5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6-(trinuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Mieszany roztwór 3,0g (8,69 mmola) (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-3-metylo6-(tΓlfluorometylo)-2H-l-benzazcpin---onu w 90 ml 2-butanonu zadano 1,7 g (10,75 mmola) N,N6
162 313 dimetylo-2-chloro-l-(metylo)etyloaminy, a następnie 3.0 g (2.17 mmola) sproszkowanego węglanu potasu, po czym ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną Po około 2 dniach ogrzewania nadal była obecna znaczna część (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazapin-2-onu. Dodano dalsze 1,2 g N,N-dime> lo-2-clhoro-l-(metylo)etyloaminy i 2,2 g węglanu potasu i kontynuowano ogrzewanie w ciągu następnej doby. Po ochłodzeniu odsączono ciała stałe, przemyto dwukrotnie 2-butanonem i odparowano połączone przesącze. Pozostałość wytrząsano z 90 ml octanu etylu i 30 ml wody, rozdzielono warstwy, warstwę octanu etylu przemyto 30ml wody i 30 ml solanki, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość zadano eterem i powtórzono odparowanie susząc przy pomocy pompy uzyskując 3,86g ciała stałego. Po dwukrotnej krystalizacji z eteru izopropylowego uzsykano 1,05 g ciała stałego o temperaturze topnienia ^^^4^157 (pocz. 152°C). TLC-główny produkt Ri 0,51, produkt towarzyszący Rf 0,42 (dichlorometan: metanol 90:10); Główny produkt Ri 0,27, produkt towarzyszący Ri 0,17 (aceton:heksan 30:70).
Materiał ten chromatografowano na 40 g krzemionki (Baker), eluując mieszaniną aceton:heksan 30:70 i uzyskując 0,6 gpojedyńczego izomeru w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 159-161°C.
Analiza dla C24H29F3N2O2:
Wyliczono: C-66,34; H-6,73 ; N-6,45,
Stwierdzono: C-66,50 ; H-7,02 ; N-6,32,
Pozostałość z drugiej krystalizacji z eteru izopropylowego 1 f rakcje z powyższej chromatografu bogate w izomer A połączono i chromatografowano uzyskując dodatkowe 0,36g identycznego materiału.
porcje połączono ((łącznie 0,92 g), w 25 ml metanolu, zadano 0,45 ml 5 normalnego etanolowego roztworu chlorowodoru (uzyskano roztwór) 1 odparowano rozpuszczalnik. Syropowatą pozostałość roztarto pod eterem, odparowano 1 wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Proces powtórzono 1 uzyskano 0,92 g tytułowego bezbarwnego nihigroskopijnej soli chlorowodorowej o temperaturze topnienia 101-104°C (pienienie), spiekanie przy 88°C. TLC: Rf 0,40 (aceton:heksan 40:60); Rf 0,25 (dichlorometammetanol — kwas octowy 8:1:1)
Analiza dla C24H29F3N2O2 · HC1 · 0,5H2O:
Wyliczono: C-60,05 ; H-6,51; N-5,84 ; 0-7,39;
Stwierdzono: C-59,92 ; H-6,87; N-6,04 ; CH-7,1'4,
Przykład III. Izomer B monochlorowodorku (cis)-l-[2-(dlmeryloamlno)propylo]--,7,4,5tetrahydi^c^-4-(4-metoksyfenylo)-3^^i^^yll^^^^-tt^ilfl^i^i-ometylo)-2H-l-benza^2^epin-2-onu.
Izopropylowe ługi macierzyste z krystalizacji wolnej zasady izomeru A z przykładu II odparowano, a pozostałość wysuszono przy pomocy pompy olejowej uzyskując 2,4 g woskowatej pozostałości. Chromatografia cienkowarstwowa (40:60 aceton heksan) wykazała, ze materiał ten jest mieszaniną 40:60 izomeru A 1 izomeru B. Mieszaninę chromatografowano na żelu krzemionkowym (Baker), eluując mieszaniną 40:60 acetonu 1 heksanu 1 uzyskując 0,49 g izomeru B w postaci woskowatego ciała stałego. TLC: Rf 0,19 (40:60 aceton:heksan). Roztwór zasady (0,48 g) w metanolu zadano 0,24 ml 5 normalnego etanolowego roztworu chlorowodoru i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto pod eterem, odparowano 1 wysuszono przy pomocy pompy. Proces ten powtórzono 1 uzyskano 0,58 g bezbarwnej lekko higroskopijnej soli chlorowodorowej o temperaturze topnienia 83-86°C (pienienie), spiekanie przy 76°C, TLC. Ri 0,22 (40:60 aceton:heksan).
Analiza dla C24^29F3N2O2 · HC1 · 0,5H2O Wyliczono. C-60,05; H-6,51; N-5,84, Ο7,,39;
Stwierdzono: C-60,30; H-7,00; N-5,62 ; Ο^Π;
Przykład IV Izomer B monochlorowodorku (cis)-1 -(2-amino-1 -metyloetylo)-1,3,4,5-tetrahydro-4-t4-meroksyfenylo)-3--neryIo-6--tπfuoromerylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. Szybceej przemeeszczający się izomer (cls)-l,3,4,5tretrhyydΓ---t44-πtetoksftenylo--α,3 dimetylo-2-kero-6--tπfuorometylo)-1Η-1 -benzazepino-1 -acetonitrylu.
Do zwieśmy 0,22 g wodorku sodu (5,37 mmola 60% olejowej dyspersji) w 15 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,50 g (4,29 mmola) (cis)-3^metylo-4-(‘^^^e^oksyfenylo)-^^^(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu. Roztwór mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, ochłodzono do 0°C i dodano 0,42 ml (5,37 mmoli) czystego 2-chloro-propionitrylu. Roztwór
162 313 mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, ogrzano do temperatury pokojowej na okres 15 minut, a następnie ogrzano do temperatury 45°C na okres 90 minut. Dodano dalsze 50 mg wodorku sodu i 0,15 ml chloropropionitrylu i roztwór mieszano w temperaturze 45°C jeszcze w ciągu 20 minut. Reakcję przerwano 1 molowym chlorkiem amonu i usunięto dimetyloformamid pod wysoką próżnią przy lekkim ogrzewaniu. Pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy eterem i 1 molowym chlorkiem amonu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując brązowe, piankowate ciało stałe, które połączono z surowym produktem z równoległej reakcji przeprowadzonej w skali 1,68 mmola. Surowy produkt składał się z dwóch diastereomerów produktu, określonych jako szybciej przemieszczający się izomer (FMI, Rt = 0,74, 50% octan etylu/heksan) i wolniej przemieszczający się izomer (SMI, Rt = 0,66, 50% octan etylu/heksan).
Materiał stały chromatografowano na krzemionce (60% eter/heksan) i uzyskano 0,90 g czystego szybciej przemieszczającego się izomeru w postaci białego ciała stałego. Chromatografia dała również 0,34 g prawie czystego wolniej przemieszczającego się izomeru, który rozpuszczono w gorącym heksanie zawierającym 5% eteru izopropylowego i po ochłodzeniu uzyskano 0,29 g czystego wolniej przemieszczającego się izomeru w postaci pryzmatów heksagonalnych o temperaturze topnienia 166-168°C. Chromatografia zmieszanych frakcji dała dodatkowe 0,44g czystego szybszego izomeru (łącznie 1,34 g) i 0,31 g wolniejszego izomeru (łącznie 0,60 g).
B. Izomer B monochlorowodorku (cis)-l-(2-amino-l-metyloetyloTl,3,4,5-tetrahydro-4-(4metoksyfenylo)-3-metylo-6-(trinuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Roztwór 0,87 g (2,16 mmola) szybciej przemieszczającego się izomeru (cis)-l l3l4,5-tetrαhydro4-(4-metoksyfenylor)3-OimetyIor0.keto-6-((rlfluuroπmtylor-lH-(-benzazepino-l-acetonitrylu i 0,87 g 5% rodu na tlenku glinu w 125 ml mieszaniny 1:1 metanolu i nasyconego amoniakiem metanolu uwodorniano wodorem pod ciśnieniem 0,345 MPa w ciągu 25 godzin. Roztwór przesączono przez celit, który spłukano dwukrotnie metanolem i połączone przesącze odparowano. Półstałą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przesączono przez celit i odparowano, uzyskując 0,89 g białego, piankowego ciała stałego. Do roztworu 0,34 g tego materiału w eterze dodano nasyconego chlorowodorem eteru. Roztwór, który stał się mleczno biały, odparowano, a pozostałość rozpuszczono w metanolu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 1 ml metanolu, dodano 20 ml eteru, a następnie 20 ml heksanu i roztwór ochłodzono. Białe ciało stałe odsączono i wysuszono uzyskując 0,30 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 157-162°C (pienienie).
Analiza dla C22H26CIF3N2O2 · 0,21H2O:
Wyliczono: C-59,15; H-5,96; N-6,27;
Stwierdzono: C-59,15; H-6,10; N-6,04; Cl-^7,iS^; F-12,78.
PrzykładV. Izomer B monochlorowodorku (cis)-l-[2-(dimetyloamino)(l-metyloetylo]l,3,4,5-tetrahydro-4-(4(metoksyfenylo)-3-metylo-6-(triiluorometylo)-2H-l(benzazepin-2-onu.
Roztwór 0,62g (1,52 mmola) izomeru B monochlorowodorku (cis^-l-^-amino-l-metyloetylo)-l,3,4,5(tetrahydro-4-(4(metoksyfenylo)(3-metylo-(6(tπfluorometylor-2H-l-benzazepin-2(Onu (patrz przykład IV) i 1,3 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu w 10 ml acetonitrylu dodano w jednej porcji, przy mieszaniu do 0,31 g stałego cyj^anoborowodorku sodu, po czym dodano 0,16 ml kwasu octowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, dodano dalsze 0,16 ml kwasu octowego i mieszano dalej w ciągu 30 minut. Dodano eteru i 5% węglanu potasu, mieszaninę dysproporcjonowano, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 0,84 g gęstego oleju. Chromatografia na krzemionce z 2% metanolu: 1% trietyloaminy: dichlorometanu dała 0,30g czystej wolnej zasady tytułowego związku. Materiał ten rozpuszczono w eterze, dodano eteru nasyconego chlorowodorem, białą zawiesinę odparowano, a pozostałość dwukrotnie rozpuszczono w metanolu i odparowano. Dodano gorącego eteru izopropylowego do szklistego ciała stałego, po czym kroplami, aż do rozpuszczenia się gorącego metanolu. Roztwór przesączono, dodano gorącego eteru izopropylowego az do zaniku zmętnienia, po czym roztwór ochłodzono i zamrożono. Woskowaty osad odsączono i wysuszono pod próżnią uzyskując 220 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 220°C
162 313
Analiza dla C24H30CIF3N2O2 -Ο,όΟΗζΟ:
Wyliczono: C-59,84; H-6,53 ; N-5,81; C-7.36; F-11,83;
Stwierdzono: C-59,84; H-6,52; N-5,76; C1-7.27; F-11,93.
Przykład VI. Izomer A monochlorowodorku (cis)-l-[2-(dimetyloamino)-l-metyloetylo]l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6--tnnuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (cis)-l-(2-amino-l-metyloetylo)-1,3,4,5-tetrahydiO-4-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Roztwór 0,60 g (1,49 mmola) wolniej przemieszczającego się izomeru (cis)-l,3,4,5-tetrahydro4-(4metoksyyenylo--ί-,3-dimetylo-2-keto-6-(-rifIuu-ometylo--1H---benzazepίno-l-acetonitrylu i 0,49 g 5% rodu na tlenku glinu w 125 ml mieszaniny 1:1 metanolu 1 nasyconego amoniakiem metanolu uwodorniono wodorem pod ciśnieniem 0,345 MPa w ciągu 20 godzin. Roztwór przesączono przez celit, który spłukano dwukrotnie metanolem i połączone przesącze odparowano. Półstałą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przesączono przez celit i odparowano, uzyskując 0,56 g tytułowego związku w postaci pianki.
B. Izomer A monochlorowodorku (cis)-l-[2-(dimetyIoamino)-l-metyloetylo]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4metoksyfenylo^3-metylo-6--(rifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Roztwór 0,56g (1,38 mmola) surowego (cis)-l-(2-amino-l-metyloetylo)-1,3,4,5-tetrahydro-4(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6--(πifuorometylo)-2H-l-benzazepln-2-onu w 10ml acetonitrylu zawierającego 1,2 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu dodano do 0,28 g (4,44 mmola) stałego cyjanoborowodorku sodu, a następnie dodano 0,145 ml kwasu octowego. Roztwór mieszano w ciągu 2 godzin, dodano dalsze 0,145 ml kwasu octowego 1 mieszano dalej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowano między eterem i 10% wodnym roztworem węglanu potasu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano uzyskując 0,70 g oleju. Materiał ten w chromatografii rzutowej na krzemionce (1% metanol: 0,5% trietyloaminy/dichlorometan- dał 0,32 g czystej wolnej zasady tytułowego związku w postaci stałej białej piany. Materiał ten rozpuszczono w eterze i dodano eteru nasyconego chlorowodorem wytwarzając biały osad. Eter odparowano, stałą pozostałość rozpuszczono w metanolu i odparowano. Pozostałość ponownie rozpuszczono w metanolu, przesączono przez celit i odparowano. Stałą pozostałość rozpuszczono w 2 ml gorącego metanolu, wkraplano gorący eter izopropylowy do początku zmętnienia, po czym roztwór ochłodzono i odsączono stały osad, uzyskując 0,27 g tytułowego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia <220°C.
Analiza dla C24H30CIF3N2O2 · HC1:
Wyliczono. C-61,20; H-6,42; N-5,95; Cł-7,53; 1-112,10;
Stwierdzono: C-61,15; H-6,52 ; N-5,88; Cł-7,71; F-11,78.
Przykład VII. Monochlorowodorek [3-(R)-- 1(R[X]), 3a,4a]-3-(acetyloksy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-1 -[(1 -metylo-2-pirolidynylo)metylo]-6--(nfluorometylo)-2H-1 -benzazepin-2-onu.
A. (R)-((--N--(-butoksykarbonylo)-2-pirolidyno-metanol.
Do roztworu 5,0 g (50 mmola) (R)-(-)-2-pirohdynometanolu w temperaturze 0°C wkroplono w ciągu 15 minut roztwór 13 g (59,5 mmola) di-t-butylo di-węglanu w 50 ml dichlorometanu. Natychmiast zaczął wydzielać się dwutlenek węgla. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (13 g) w postaci jasno żółtego lepkiego oleju, który bez oczyszczania użyto w następnej reakcji.
B. (R--(-)-N--netylo-2-plrolldynometanol.
Do 200 ml suchego tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury 0-5°C małymi porcjami dodano 7,6 g (200 mmoli) glinowodorku litu, a następnie przy energicznym mieszaniu w ciągu 45 minut wkroplono roztwór 13 g (50 mmoli) surowego (R)-(-)-N-(t-bu-oksykarbonylo--2-pirolidynometanolu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na okres 16 godzin, po czym ochłodzono do 0°C i rozłożono nadmiar wodorku przez powolne dodawanie nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodu, dodając dotąd aż wytrąci się nieorganiczna sól w postaci stałych białych granulek. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml octanu etylu, wysuszono (siarczan magnezu), przesączono i zatążono uzysku162 313 9 jąc tytułowy związek (5,7 g)jako bezbarwny olej. Surowy ten produkt bez oczyszczania użyto do następnej reakcji.
C. Chlorowodorek (R)-2-(chlorometylo)-l-metylopirolidyny.
Do roztworu 2,0 g (17,4 mmola) (R)-(-)-N-metylo-2-piroIldynometanolu w 18 ml chloroformu w temperaturze 0°C wkroplono 0,74 g (52,1 mmola) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru uzyskując 1,14 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego. [3(R)-[-l(Rx), 3α, 4α]]-1-(1 -metylo---plrolldyrylo)-metylo--3--hydroksy)1,3,4)5-tetrahydro-4-(4metoksyfenylo)-6--(rirfuOΓometylo)-2H- 1 -benzazepin-2-on.
Do roztworu 1,05 g (3,0 mmola) (3)R(-cis)-3-hydroksy-4--‘4metoksyfenylo)-6-(tΓlfluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 30ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,19g (8,1 mmola) wodorku sodu.
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym dodano 0,78 g (4,5 mmola) chlorowodorku (R)-^^(^lhlorometylo)^l-metylopirolidyny i ogrzewano mieszaninę do 80°C na okres 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przerwano reakcją nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu potasu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono (siarczan magnezu) i zatęzono. Surową żółtą ciecz chromatografowano na żelu krzemowym, eluując 1-3% metanolem w dichlorometanie i uzyskując 0,24 g tytułowego związku w postaci lepkiej cieczy.
E. ^c^r^c^c^łlk^i^c^wc^c^on^k [3-(R--[1(R[X]) , 3ar,4c]]]-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahyd-o-4-(4-metoksyfenyloyl--(l-metylo-2-pirolidynylo)metylo]-6-(triifuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Roztwór 0,24g (0,54 mmola) [3-(R)-[l(Rx), 3^400-l-((metylo-2-pirolidyno)metylo]-3hydroksy-l,3,4)5-tetrahydro-4-(4-metoksyferylo)-6--trlΩuorometylo)-2H-l-benzazeprn-2-onU) 0,27 g (2,68 mmola) bezwodnika octowego 10,07 g (1,07 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 6 ml suchego dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną absorbowano na żelu krzemowym (60-200 mesh), wylano na kolumnę z żelu krzemowego i eluowano 1-3% metanolem w dichlorometanie uzyskując wolną zasadę tytułowego związku. Lepki olej rozpuszczono w eterze i zadano nasyconym eterowym roztworem chlorowodoru. Biały osad rekrystalizowano z mieszaniny toluenu i heksanu i uzyskano tytułowy związek (0,23 g) jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 158-162°C.
[ct]d = + 126,8°C (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C-6H-0F3CIN2O2· Ι,ΟΗςΟ:
Wyliczono: C-57,31; H-5,92, N-5,14, Cl-6,51[ F-10,46;
Stwierdzono: C-57,63; H-5,68, N-5,23, Cl-6,34, 1--10221.
Przykład VIII. Monochlorowodorek [^--1^), 3a, 4a:]]-3-(acetyloksy)-]--2-(drmetyloamino)-3-fenylopropylo--] )3)4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo---6-(πfluo-ometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (S)-2^(<^i^<^tt^llcr^I^il^<c)^-^ ft^ t^2^lι^^l-proparol.
Do roztworu 6,0 g (4,0 mmola) (S)-2-amlno-3--fnnlo-]l-propanolu i 20 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu w 200 ml acetonitrylu dodano mieszając małymi porcjami 4,0 g (64 mmole) cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut po czym wkroplono lodowaty kwas octowy do osiągnięcia odczynu obojętnego, mierzonego papierkiem wskaźnikowym. Mieszaninę mieszano dalej w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin dodając do czasu do czasu lodowatego kwasu octowego w celu utrzymania neutralnego odczynu. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostały olej rozcieńczono 250 ml 2 normalnego wodorotlenku potasu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 1 normalnym wodorotlenkiem potasu i ekstrahowano trzykrotnie 1 normalnym roztworem kwasu solnego. Kwaśne ekstrakty połączono, zneutralizowano stałym wodorotlenkiem potasu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 6,48 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
B. Chlorowodorek (S)-l-chloro---)dlmetyloamlno)-3-fenylopropanu.
Do 3,0g (16,7 mmola) (S)---(dιmetyloamlno)-3--fnnlo-]-pΓopanolu w 20 ml chloroformu w temperaturze 0°C wkroplono 5,97 g (50,2 mmola) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną ogrze10 wano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru uzyskując 2,38 g tytułowego związku jako białego ciała stałego o temperaturze topnienia 167,5-168,5°C.
C. 13(R)-[1/S[x], 3a, 4G]-l-[2-(dimetyloamino)-3-lenYlopr0pvlo]-3-(hydroksy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on
Do roztworu 1,05 g (3,0 mmola) (3R-cis)-3-hvciroksy(4-(4-meιoksyfenylo)-6-(triΩuorometylo)2H(l-benzazepin(2(Onu w 30 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,22 g (9,0 mmola) wodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym dodano 0,89g (4,5 mmola) chlorowodorku tS)-l(Chloro-2-tdlmetvloamιno)(3(fenylopropanu, a mieszaninę ogrzano do 85°C na okres 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przerwano reakcję wodną i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie 10% wodnym roztworem chlorku litu, solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężemu surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego eluując 10-30% octanem etylu-heksanem i uzyskano 1,16 g tytułowego związku jako białą pianę.
D. Monochlorowodorek [3(R)-[1/S[x], 3a, 4α]]-3-tacetvloksy)- i-^^dimetyloaminoj^-fenylopropylo]-! 3,4,5(tetrahvdro-4(t4(metoksvfenylo)-6^(trlffuorometvlo)-2H-l-benzazepin(2-onu.
Roztwór 1,16 g (2,26 mmola) [3(R)-[ 1 /Sx), 3α, 4α]]-1 -^-(dimetyloamino^-fenylopropylc^d(hydroksy)-! ,3,4,5-tetΓahvdrO(4((4(metoksyfenvio)-6-(trifluorometv 1 o)-2 H -1 -benzazepin-2-onu, l,16g (11,32 mmola) bezwodnika octowego i 0,55g (4,53 mmola) 4(dimetvloamlnopirydvnv w 25 ml suchego dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej wciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną absorobowano na żelu krzemowym (60-200 mesh), wylano na kolumnę żelu krzemowego i eluowano 5-25% octanem etylu-heksanu i uzyskano wodną zasadę tytułowego związku w postaci białej piany. Wolną zasadę rozpuszczono w eterze i dodano w nadmiarze eterowego roztworu chlorowodoru uzyskując tytułowy związek (0,96 g) jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 14-147°C; [a]D= + 52,40°C, (c= 1,0, metnol)
Analiza dla Ca^ClFs^Cb · 0,76H2O:
Wyliczono: C-61,56i H-5,92 i N-4,63i Cl-5,86i F-9,42;
Stwierdzono: C-61,60i H-6,00 i N-4,59i Cl-5,93i F-9,23.
Przykład IX. Monochlorowodorek [3(R)-[ 1(RX), 3a, 4a]]-3((acetyioksy)(!-[2((dimetyloamino)-3-fenvlopropvlo]-l,3,4,5-tetrahvdrO(4-(4(metoksy,fenylo)-6-(trlf!uoΓometvlo)-2H(!-benzazepin-2-onu.
A. (R)-( + )-2--dimety loamino)-3-fe ny lo-1 -propanol
Do roztworu 6g (40 mmoli) (R)-( + ^-amino^-fenylo-l -propanolu i 20 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu w 200 ml acetonityrlu małymi porcjami dodano 4,0 g (64 mmoli) cyjanoborowodorku sodu i całość mieszano w ciągu 30 minut, po czym wkroplono lodowaty kwas octowy do neutralnego odczynu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin dodając od czasu do czasu dodatkową ilość kwasu octowego celem utrzymania neutralnego odczynu, po czym mieszaninę reakcyjną zatęzono, a oleistą pozostałość rozcieńczono 250 ml 2 normalnego roztworu wodorotlenku potasu. Całość ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty przemyto w 1 normalnym roztworemkwasu solnego. Kwaśne ekstrakty połączono, zneutralizowano stałym wodorotlenkiem potasu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 6,23 g tytułowego oleju w postaci gęstego oleju.
B. Chlorowodorek (R)-!(Chloro-2((dimetvloamino)-3-fenvlopropanu.
Do roztworu 3,0 g (16,7 mmola) (R)((+)-2-(dimetvloamlno)-3-fcnylo-(-propanolu w 20 ml chloroformu w temperaturze 0°C wkroplono 6,0g (50,2 mmola) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na okres 2 godzin, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru, dając 2,27 g tytułowego związku w postaci białawego ciała stałego o temperaturze topnienia 170-171,5°C.
C. [^)-[1^[Χ), 3α, 4α](l-[2((dimetv'ioamlno)-3-fenylopropvio]-3-(hydroksy)-!,3,4,-(tetra( hvdrO(4-t4-metoksyfenyVo)-6--triΩuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 0,70 g (2,0 mmola) 3(R)-(cis)-3-hy,droksy-4-(4-metoksvfenyio)-6-(triΩuorometylo^H-l-benzazepin^-onu w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,13 g (5,4 mmola)
162 313 wodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym dodano 0,60g (3,0 mmola) chlorowodorku (R)-l-chloro-2-(dimetyloamino)-3-fenylopropanu i całość ogrzano do temperatury 80°C na okres 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przerwano reakcję wodną i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie 10% wodnym roztworem chlorku litu, solanką, przesączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęzono. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluując 20-50% octanem etylu-heksanem, otrzymano 0,60 g tytułowego związku jako białą pianę.
D. Monocłdorowodorek [3(R)-[ 1(RX), 3σ, 4a]-3-(acetyloksy)-l-[2-(dimetyloamino)-3-fenylopropylo]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--triffuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Roztwór 1,0g (1,95 mmola) [3(R)-[ 1(RX), 3a, 4a]]-l-[2-(dimetyloamino)-3-fenylopropylo]-3thydroksy--l,3,4,5-tetrahydro-4-t4-metoksyfenylo)-6--triΩuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu, 1,0 g (9,8 mmola) bezwodnika octowego i 0,48 g (3,90 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 20 ml suchego dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną absorobowano na żelu krzemowym (60-200 mesh), wylano na kolumnę z żelu krzemowego i eluowano 5-25% octanem etylu-heksanem i uzyskując wolną zasadę jako białą pianę, którą rozpuszczono w eterze po czym dodano nadmiar eterowego roztworu chlorowodoru, uzyskując 0,61 g tytułowego związku jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 146-150°Ci [α]ο = + 137,3°C, (c = 1,0, metnol).
Analiza dla Cd H^CIF^Os · 0,56H2O:
Wyliczono: C-61,93 i H-5,89 i N-4,66 i Cl-5,90 i F-9,48;
Stwierdzono: C-62,02 i H-6,21 i N-4,66 i 0-5,83i F-9,33.
Przykład X. Monochlorowodorek ((R)-(cis))l-[2-(dimetyloamino)-2-metylopropylo]l,(,4,5-tetrahydro-3-hydroksyl4-(4-metoksyfenylo)-6-ltrifluorometylo}-2H-l-benzazepin-2-onu.
Poniższą syntezę prowadzono w atmosferze argonu. Mieszany roztwór 2,5 g (7,12 mmola) ((R)-(cis)-3-hydroksy-4-(4-nnetoksyffnylo))---tΓlΠuorometylo)--H-l-benzazepin-2-onu w 75 ml dimetyloformamidu zadano 0,3 g (7,5 mmola) 60% wOdorku sodu i mieszano w ciągu 1 godziny. Do roztworu tego dodano wysuszony roztwór llChloro-2-(dimetyloamino--2-metylopropanu (uwolnionego do toluenu z 3,75 g (21,8 mmola) soli chlorowodorowej węglanem potasu) i ogrzewano mieszaninę na łaźni olejowej w temperaturze 71-78°C (temperatura łaźni) w ciągu 1,25 godziny. Po ochłodzeniu dimetyloformamid usunięto w wyparce rotacyjnej pod ciśnieniem
1,33 ·20 Pa, a pozostałość wytrząsano z 125 ml octanu etylu i 50 ml wody. Po rozdzieleniu warstw fazę organiczną przemyto wodą (dwukrotnie po 50 ml), solanką (25 ml), wysuszono (siarczan i odparowano. Stałą pozostałość zdyspergowano w eterze, powtórzono odparowanie, a stałą pozostałość (3,33 g) wysuszono przy pomocy pompy. Pozostałość tę połączono z 0,63 g produktu z poprzedniej syntezy przez rozpuszczenie w eterze, przesączono celem sklarowania i odparowano.
Stałą pozostałość (3,94 g) wytrząsano z 60 ml octanu etylu i 40 ml wody, zawierającej 17 ml 1 normalnego roztworu kwasu solnego Po oddzieleniu warstw fazę organiczną ekstrahowano 40 ml wody. Połączone wodne fazy przemyto eterem (odrzucając po przemyciu), rozwarstwiono nad 40 ml octanu etylu, dodano 19 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu i całość wytrząsano i rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 30 ml octanu etylu, połączone warstwy octanu etylu przemyto solanką (20 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano pod ciśnieniem 1,33-20 Pa, uzyskując 3,66 g ciała stałego. Po krystalizacji z 25 ml gorącego izopropanolu bezbarwny materiał ważył 2,36 g i miał temperaturę topnienia 157—159°C (spiekanie 155°C) (wolna zasada tytułowego związku).
Analiza dla C2-H2-F(N2O(.
Wyliczono: C-63,98 i H-6,49 . N-6,22i F-12,65;
Stwierdzono: ¢-6447 i H-6.33, N-6,08i F-12,93;
Zasadę w ilości 2,34 g w 50 ml octanu etylu zadano 1,2 ml 5 normalnego etanolowego roztworu chlorowodoru, po czym rozpuszczalnik odparowano pod ciśnieniem 1,33-20 Pa. Prawie stałą pozostałość roztarto pod eterem etylowym i powtórzono odparowani i po wysuszeniu przy pomocy pompy uzyskano 2,67 g tytułowego związku jako bezbarwne ciało stałe o temperaturze topnienia 90-93°C (pienienie) spiekanie 82,0°C, [g]d= + 114°(c= 1, metanol).
162 313
Analiza dla C24H29F3N2O3HCI · 0,5H2O:
Wyliczono: C-58,12; H-6,30; N-5,644; Cl-7,15,
Stwierdzono: C-58,06; H-6,53; N-5,37 , 0-7.00,
Przykład XI. Monochlorowodorek izomeru A 3(R)-(cjs)-]-[2-(dimetyloamino)-l-fenyloetylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyIo)-6-(ttifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2onu.
Toluenowy roztwór N,N-dimetylo-2-chloro-2-fenyloetyloaminy wytworzono przez dysproporcjonowanie 3,59g soli chlorowodorowej (16,3 mmola- pomiędzy 15 ml toluenu i 100 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną przemyto dodatkowo 10 ml toluenem, połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezu- i przesączono. Do mieszanej zawiesiny 0,75 g wodorku sodu (15,6 mmola 50% olejowej dyspersji) w 30 ml suchego dimetyloformamidu porcjami dodano 5,0 g (14,2 mmola) suchego 3(R)-(cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo--2H-l-benzazepm-2-onu. Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, ogrzewano do 70°C i wkroplono w ciągu 2 godzin toluenowy roztwór N,N-dimetylo-2-chloro2-fenyloetyloaminy.
Roztwór 1 g (4,5 mmola- powyższej soli chlorowodorowej 10,51 g (4,5 mmola- t-butanolanu potasu mieszano w 5 ml dimetyloformamidu w ciągu 2 minut 1 dodano do reakcji alkilowania. Powstały roztwór mieszano w temperaturze 70°C w ciągu dalszych 2,25 godzin i przerwano reakcję wodnym roztworem wodorowęglanu sodu.
Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i przy łagodnym ogrzaniu. Pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu-, przesączono 1 odparowano uzyskując jasno żółtą pienistą żywicę. Surowy produkt rozpuszczono w 25 ml eteru, zaszczepiono 3^Η^--3hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6--(rifuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onem, ochłodzono 1 po odsączeniu uzyskano 0,25 g 3(R--(cis)-3-hydroksy--4--4-metoksyfenylo)-6--(rifuorometylo)-2H-lbenzazepin-2-onu.
Po odparowaniu ługu macierzystego, uzyskano 7,23 g pienistego ciała stałego, które chromatografowano na krzemionce (2% metanol- 0,5% trietyloamina (dichlorometan- uzyskując 1,90 g szybciej przemieszczającego się izomeru w postaci jasno żółtego pienistego ciała stałego. 0,41 g czystego izomeru rozpuszczono w eterze i zadano eterem nysyconym chlorowodorem. Białe ciało stałe odsączono, przemyto dwukrotnie eterem i wysuszono na powietrzu uzyskując 0,41 g białego produktu. Materiał ten rozpuszczono w mieszaninie 2 ml izopropanolu 16 ml eteru izopropylowego przy ogrzewaniu, roztwór odsączono od niewielkiej ilości substancji nierozpuszczalnej. Przesącz zadano heksanem, a wytrącony biały osad odsączono 1 wysuszono uzyskując 0,39g tytułowego związku o temperaturze topnienia 136-142°C; [ct]d= + 146,2° (c = 1, metanol-.
Analiza dla C28H30CIF3N2O3 · 0,52 H2O:
Wyliczono: C-61,77; H-^7^^ ; N-5,14; CI-6,51; F-10,47;
Stwierdzono: C-61,77 ; H-6,02; N-5,26; 0-6,46; F-10,63.
Przykład XII. Monochlorowodorek izomeru B 3(R--(cis)-l-[2-(dimetyloamino--l-fenyloetylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo--6-(trifuorometylo)-2H-l-benzazepIn-2onu.
W chromatografii monochlorowodorku izomeru A (3-(R)-cls)-(-[2-(dimetyloamino)-l-fenyloetylo]-1,3.4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trlfuorometylo--2H-l-benzazepIn-2onu nie uzyskano frakcji zawierających czysty wolniej przemieszczającego się izomer. Frakcje zawierające wolnej przemieszczający się izomer (zanieczyszczone szybciej przemieszczającym się izomerem i 3(R)-(cii)-3-hydroksy-4--4-metoksyfenylo)-6-(trifuorometylo--2H-l-benzazepIn-2onem- były gromadzone i odparowane, dając 3,40g surowego wolno przemieszczającego się izomeru. Materiał ten chromatografowano powtórnie na krzemionce (2% metanol- 0,5% trietyloamina (dichlorometan-, dając 0,81 g wolno przemieszczającego się izomeru, zawierającego ślady szybciej przemieszczającego się izomeru 1 znaczne ilości (3-(R)-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo--6-(trlf^uorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu. Materiał ten chromatografowano na sześciu preparatywnych płytkach do chromatografu cienkowarstwowej (5% metanol/dichlorometan-, wycięto główne pasma, ekstrahowano dwukrotnie 5% metanol(l% trietyloamina-dichlorometan, połączone ekstrakty odparowano 1 czterokrotnie ucierano z czterochlorkiem węgla i uzyskano
162 313
0,41 g czystej wolnej zasady tytułowego związku. Materiał ten rozpuszczono w eterze, przesączono przez celit celem oddzielenia zmętnienia i dodano do przesączu eteru nasyconego chlorowodorem. Powstały biały osad odsączono, przemyto dwukrotnie eterem i wysuszono na powietrzu, uzyskując 0,42g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 165-171°C; [a]D= +221,8° (c= 1, metanol).
Analiza dla CzaHaoNzOaClFa · 0,49HsO:
Wyliczono: C-61,84; H557^^; N-5,15; Cl-6,51 ; F-10,48,
Stwierdzono: C-61,84; H-5,81 ; N-5,07; Cl-6,12; 1--10,181.
Przy kład XIII. Monochlorowodorek [3(R)-[1(SX), 3a, 4a]]-3-(acetyloksy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-pirolidynylometylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2onu.
A. N-(benzyloksykarbonylo)-2-pirolidynometanol.
Do mieszanego roztworu 6g (59,32 mmola) (S)-2-pirolldynometanolu w 120 ml acetonu dodano 41 g (297 mmola) sproszkowanego bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono 16,95 ml (118,6 mmola) chloromrówczanu benzylu. Po 40 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warswtę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ektrakty organiczne wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Surowy olej chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego, eluowano 25% octanem etylu w haksanie, uzyskując 12,22 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego oleju.
B. (S)-l-(benzyloksykarbonylo)-2-(bromoetylo)-pirolidyna.
Do roztworu 2 g (8,5 mmola) N+benzyloksykarbonyio^-piroHdynometanolu w 100 ml eteru dodano 4,46g (17 mmoli) trifenylofosfiny i 5,64g (17 mmoli) czterobromku węgla. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 19 godzin, ochłodzono i odsączono wytrącony biały osad, który przemyto heksanem. Przesącz zatężono i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemowego. Eluowame 10-20% octanem etylu w heksanie dało 2,11 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
C. [3(R)-[l(Sx), 3a, 4<a]-l-[(benzyloksykarbonylo-2-pirolidynylo)metylo]-3-hydΓoksy-l,3,4,5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Do zawiesiny 0,066 g (2,7 mmola) wodorku sodu w 23 ml dimetyloformamidu dodano 0,8 g (2,3 mmola) (3-(R)-cis)-3-hydroksy-4-(4-metoosyfenyloo-6-(trifluooometyloo-2H-l-benzazepin-2onu.
Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej dodano 0,97 g (3,4 mmola) tS)-l6(beyzfloksy6 karbonflo)-2-tbromontflo-plrolIdyyy. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 65°C na okres 2,5 godziny po czym dodano dalsze 0,028g (1,114 mmola) wodorku sodu i 0,33g (1,14 mmola) tS-6l6(benzf,loksykarboyylo)-2-tbromoetyIo-pίrolldf'y-'. Po następnej godzinie w temperaturze 65°C, mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu przemyto 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono (siarczan magnezu) i zatęzono. Surową pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 20-40% octanem etylu w heksanie uzyskując 0,8 tytułowego związku.
D. [3(RH1(SX), 3a, 4α]]-3-(acntoksy)-l-[(bnyzfloksykarbonylo626pirolldyyylo)mntylo]6 l,3,4,5-tntrahfdro-46(46mntoksyfnyylo)66-(trleuoromntylo)-2H-l6beyzaznply626on.
Do roztworu l,14g (1,85 mmola) [3tR)6[1tSx), 3a, 4<a]]-l-[(benzf',loksykarboyylo626plroli6 dynylo-mntf,lo]-3-hydroksy-1,3,4,5-letrahydro6-674-metoksfeny-o)-6--trifluorometflo-62H- 1-beryzazn6 pin-2-onu i 0,87 ml (9,24 mmola) bezwodnika octowego w 20 ml dichlorometanu dodano 0,45 g (3,7 mmoli) Ν,Ν-dlmntyloplrydynf. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 dni, absorbowano na żelu krzemowym (60 mesh) i chromatografowano rzutowo na kolumnie z żelu krzemowego. Eluowano 10-40% octanem etylu w heksanie, uzyskując 0,68 g tytułowego związku w postaci gęstego oleju.
E. Monochlorowodorek[3(R--[1(SX, 3α,4a:]]-3-(acntyIoksy+l,3,4,56tntrahydro-4-t46metoksy6 feyylo--l-(2-pirolIdynylo-metylo--6-(tπΠuoromntyΊo)-2H-l6benzazepiy626oyu.
Do zawiesiny 0,5 g 10% palladu na węglu i 0,48 g (0,73 mmoli) [3tR-6[1tSx-, 3a, 4α]]636 acntoksy-l-[(beyzfloksykarboyylo-2-pirollrfyfIo)6metyIo]-1,3,4,5-tetrahydro646(46mntoksyenyylo-6
6-(tylfluorometylo--2H6l-benzaznpIy-2-oyu w 10 ml metanolu dodano w jednej porcji 0,23 g (3,64 mmoli) mrówczanu amonu. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod pod chłodnicą zwrotną w
162 313 ciągu 30 minut, po czym ochłodzono i przesączono przez celit. Osad przemyto octanem etylu, a przesącz zatężono uzyskując białą pianę, którą rozpuszczono w eterze i zadano nasyconym roztworem eterowym chlorowodoru. Roztwór zatężono, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny toluen-heksan, uzyskując 0,325 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 217-219°C; [a]D= +78,7°C, (c= 1, metanol).
Analiza dla C25H27F3N2O4HCI ·0,29Η2θ.
Wyliczono: C-58,06; H-5,37 ; N-5,42, Cl-6,86, F-11,02;
Stwierdzono: C-^^!8337; H-5,57; N-5,54; Cl-7,05; F-10,58.
Przykład XIV. Monochlorowodorek [3(R)-[ 1(SX), 3<a, 4<a]]-3-(acetyloksy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo))--[(l-metylo-2-pirolidynylo)-metylo]-6-(tnnuorometylo)-2H-lbenzazepin-2-onu.
A. (S)-( + )-N-((-butoksykarbonylo)-2-pirohdynometanol.
Do roztworu 10 g (100 mmoli) (S)-( + )-2-pirohdynometanolu w 250 ml suchego dichlorometanu wkroplono w ciągu ponad 30 minut w temperaturze 0-5°C roztwór 26 g (119 mmoli) di-tbutylo-diwęglanu w 100 ml dichlorometanu. Po 6 godzinach o temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zagęszczono co dało 23,5 g tytułowego związku w postaci gęstego oleju.
B. (S)-( + ^-N-me^yyi^-^-^-^-^ii^olidynometanol.
Do zawiesiny 11,4 g (300 mmoli) glinowodorku litu wkroplono w temperaturze 0-5°C roztwór
17,5 surowego (87 mmoli) (S)-( + )-N-(t-butoksykarbonylo)-2-pirolidynometanolu w 100 m, suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym ochłodzono na łaźni lodowo-wodnej, a nadmiar wodorku rozłożono przez wkroplenie nasyconego roztworu siarczanu sodu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu 1 przesączono przez bezwodny siarczan magnezu. Pozostały na filtrze osad przemyto starannie octanem etylu. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółty olej, który przedestylowano 1 uzyskano tytułowy związek, wrzący w tempertaurze 97°C/50mm Hg.
C. (S)-2-(chlorometylo)- 1-metylopirolidyna.
Do roztworu 1,73 g (15 mmoli) (S)-( + )-N-metylo-2-pirolidynometanolu w 15 ml chloroformu w temperaturze 0-5°C wkroplono 3,28 ml (45 mmoli) chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym zatężono. Surową pozostałość krystalizowano z mieszaniny acetonu 1 eteru i uzyskano 1,48 g tytułowego związku jako sól chlorowodorową.
D. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4α]]-l-[(--metylo-2-plΓolldynlo)-metylo]-3-hydroksy-1,3,4,5-tetrahydro4-(4-metoksyfenylo)-6--(rifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do zawiesiny 0,13 g (5,4 mmoli) wodorku sodu w 20 ml dimetyloformamidu dodano 0,7 g (2 mmoli) (3-(R)-cif)-3--hdroksy-4--4-metoksyfennlo)----trifluo)O)netylo)-2H-l-benzazepfn-2-onu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, ochłodzono do 0°C i dodano 0,52 g (3 mmoli) soli chlorowodorowej (S-^2^-(^^^ll^l^o^^I^^lo)^l-metylopirolidyny. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny dodano dalsze 0,012 g (0,5 mmola) wodorku sodu, po czym mieszaninę mieszano dalej w ciągu 3 godzin, po czym rozcieńczono wodą. Całość ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto 10% wodnym roztworem chlorku loti, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu 1 zatęzono. Surową pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego, eluowano 2-5% metanolem w dichlorometanie 1 uzyskano 0,65 g tytułowego związku w postaci białej piany.
E. Monochlorowodorek [3(R)-[ 1 (Sx), 3a, 4a]]-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-l-[(l-metylo-2-pirolldynylo-metylo]-6-(tπfluorometylo)-2H-l-benzazepln-2-onu.
Do roztworu 0,75 (1,67 mmola) [3(R)-[1(SX), 3a, 4α]]-l-[(--metylo-2-piI-ohdynylo)metylo]-3hydroksy-1,3,4,5--etrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu i 0,79 ml (8,4 mmoli) bezwodnika octowego w 18 ml dichlorometanu dodano 0,41 g (3,34 mmoli) N,N-dimetyloaminopirydyny 1 całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną absorbowano na ziarnistym żelu krzemowym, chromatografowano rzutowo na kolumnie z żelu krzemowego stosując jako eluenty 2-3% metanol w dichlorometanie i uzyskano tytułowy związek jako wolną zasadę, którą rozpuszczono w eterze po czym zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Po dodaniu dalszych 20 ml eteru i zdekantowaniu wytrąconą sól wysuszono w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,536g tytułowego
162 313 15 związku jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 151-154°C; [a]o = + 80,0° (c = 1, metanol).
Analiza dla C26H29F3N2O4 · HC1 · 0,63 H2O:
Wyliczono: C-58,00; H-5,85 ; N-5,20; 0-6,59; FM 0,99;
Stwierdzono: C-57,74; H-5,56; N-4,93; 0-7,01; F--K),16.
Przykład XV. Monochlorowodorek [3(R)-[ 1(RX), 3σ, 4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-pirolidynylometylo)-6-((rifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (R)-N-(benzyloksykarbonylo)-2-pirolidynometanol.
Do zawiesiny 13,7g (99 mmoli) sproszkowanego bezwodnego węglanu potasu 1 2g (19,8 mmoli- w 100 ml acetonu wkroplono 6 ml (39,5 mmoli) chloromrówczanu benzylu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą 1 octanem etylu, oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu wysuszono (siarczan magnezu) przesączono 1 zatęzono. Surowy olej chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego 1 eluowano 20-60% octanem etylu w heksanie, uzyskując 4,57 g tytułowego związku.
B. (R)-l-(benzyloksykarbonylo)-2-(bromoetylo)-pirolidyna.
Roztwór 4,55 g (19,3 mmoli) (R)-N-(benzyloksykarbonylo)-2-plrolldynometanoIu, 10,2g (38,7 mmoli) trifenylofosfiny 1 12,8 g (38,7 mmoli) czterobromku węgla w 200 ml eteru mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem 1 przesączono. Przesącz zatęzono, a pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluując 5-10% octanem etylu w heksanie otrzymano 3,59 g tytułowego związku jako bezbarwne ciało stałe.
C. [3(R)-[ 1(RX), 3α, 4α]]-1 -[(benzyloksykarbonylo-2-pirolidynylo)metylo]-3-hydroksy-1,3,4,5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do zawiesiny 0,25 g (D,5 mmoli) wodorku sodu w 70 ml dimetyloformamidu dodano 2,46 g (7 mmoli) (3-(R--cis)-3-hydroksy-4--4-metoksyfenylo)---(trlf'luorometylo)--H-l-benzazepin-2-onu 1 całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny po czym dodano 3,0 g (10,5 mmoli) (R--l-(benzyloksykarbonylo)-2-(bromometylo)-pirolidyny,. Mieszaninę ogrzano do 80°C na okres 4 godzin, po czym dodano dalszą ilość 0,08 g (3,5 mmoli) metanolu. Po dalszych 2 godzinach w temperaturze 80°C mieszaninę ochłodzono, zadano wodą 1 ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono (siarczan magnezu) i zatęzono. Surową pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego 1 eluowano 1% metanolm w dichlorometanie, uzyskując 4,32 g tytułowego związku zanieczyszczonego nieprzereagowanym (3-(R)-cls)-3--lydΓoksy-4--4-metoksyfennlo)-->--triΩuorometylo)-2H-lbenzazepin-2-onu.
D. Monochlorowodorek[3(R)-[l(Rx).(3α:,4c-]l-),3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-pirolidynylometylo)-6--trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Do zawiesiny lg 10% palladu na węglu i 3,5 g (5,66 mmoli) [3tR--[1(Rx-, 3α, 4σ]]-1[(benzy loksykarbonylo-2-pirolidynylo)-metylo]-3-hydroksy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--trlfluorometylo)-2 H-1 -benzazepin-2-onu w 60 ml metanolu dodano wjednej porcji 1,8 g (28,3 mmoli) mrówczanu amonu Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, ochłodzono 1 przesączono przez celit. Stałą pozostałość przemyto chloroformem, połączone przesącze zatęzono, a pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego. Eluwanie 3-10% metanolem w dichlorometanie dało wolną zasadę tytułowego związku, którą rozpuszczono w eterze 1 zadano eterowym roztworem chlorowodoru. Zatęzemepod zmniejszonym ciśnieniem, a pod koniec pod próżnią dało 0,21 g tytułowego związku jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 147^15H='C; [c]d— + 108,5°C; (c= 1, metanol).
Analiza dla C23H25F3N2O3 -HC1 · 1· H2O. ·
Wyliczono: C-56,50; H-5.77; N-5,73; d-7,25 ; F-H,69;
Stwierdzono: 056,76; H-5.74; N-5,50; C--'7,l^ ; FdUó.
Przykład XVl. Monochlorowodorek [3(R)-[ @χ). 3α)4α]]-),3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-plrolidyncιmetylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
162 313
A. [3(R)-[ 1(SX), 3a,4G]]-l-[(benzyloksykarbonylo-2-pirolidvnYlo)metylo]-3-hydroksy-],3,4,5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trinuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do zawiesiny 0,19 g (4,8 mmoli) wodorku sodu w 40 ml dimetyloformamidu dodano 1,41 g (4 mmole) t3-(R)-cis)-3--ydroksy-Ή4-metokkyffnylo))--(lΓlΠuorometylo)-2H-l-benzazepIn-2-onu, a po 1 godzinie dodano ],7g-6mmoll((S(-l-(benzyloksyk;irbonylo(-2-(bromometylo)plrolldyny i całość ogrzano do 80°C na okres 1,5 godziny Następnie dodano dalsze 0,05 g (2 mmole) wodorku sodu i 0,57g (2 mmole) t3-tR)-cis)-3-hydroksy-4-(4-mt_'toksγtcnyIo)-6--trifluorometylo)-2H-]benzazepin-2-onu i całość ogrzewano dalej jeszcze w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono i zgaszono przez dodatek wody. Całość ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty przemyto 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Surową pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 30-50% octanem etylu w heksanie otrzymując 1,12g tytułowego związku w postaci białej piany.
B. Monochlorowodorek 3(R)-[1(SX), 3a, 4a]-l J^J-tetrahydro^-hydroksy^^-metoksyfenylo)-]-(2-piro]idynylometyIo)-6-(trifIuorometylo)-2H(I-benzazepln(2(Onu.
Do zawiesiny 0,34g palladu na węglu i 1,12g (1,82 mmoli) [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4a]]-l[(benzyloksykarbonylo)-2(piΓo]idynylo)-metylo]-3-hydroksy-1 ©©^-tetrahydro^-^-metoksyfenylo^-^trinuorometyloj^H-l-benzazepin^-onu dodano 0,57g (9,1 mmoli) mrówczanu amonu, całość ogrzewano w stanie wrzenia pod pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, ochłodzono i przesączono przez bezwodny siarczan magnezu. Stałą pozostałość przemyto octanem etylu, połączone przesącze zatęzono, po czym chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego. Eluowanie 2-5% metanolem w octanie etylu, a następnie 10% metanolem w dichlorometanie dało 0,72 g wolnej zasady tytułowego związku, którą rozpuszczono w octanie etylu i zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru, zatężono i wysuszono w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,64 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 159—163°C; [a]D = + 71,3°C, (c = 1, metanol).
Analiza dla C23H25F3N2O3 · HC1 · 0,5H2O:
Wyliczono: C-57,56; H-5,67 ; N-5,84, ; F-11,88;
Stwierdzono: C-57,34; H-5,84; G-7,31; F-12,17.
Przykład XVII. Monochlorowodorek (3-tR)-CIs)-3-(acetyloksy)-]([2((dlmety]oamIno)-2metylopropylo]-1,3,4,5(tetrahydrO(4-t4-metoksyfenylo)-6-ttrifl uorometylo^H-l-benzazepin^onu.
Roztwór 1,9 g (3,9 mmoli) monochlorowodorku t3R(CIs)-l-[2-(dImetyloamIno)-2-metylopropylo]-l,3,4,5-tetrahydIΌ-3-hydroksy-4-t4-metoksyfenylo)-6-l’trifluorometylo)-2H-](benzazepln2-onu (patrz przykład X) w 50 ml bezwodnika octowego ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 110-124°C (temperatura łaźni).
Acetylowanie przebiegało stosunkowo wolno, bo dopiero po około 4,25 godzinach ogrzewania nie wykryto w mieszaninie materiałów wyjściowego (chromatografia cienkowarstwowa). Podczas ogrzewania równolegle tworzyły się produkty uboczne o wysokim Ri. Po ochłodzeniu całość bezwodnika usunięto w wyparce rotacyjnej pod ciśnieniem 1.33-20 Pa, a pozostały olej rozpuszczono w octanie etylu. Ponieważ me wystąpiła krystalizacja, octan etylu odparowano, a olej rozcierano pod eterem otrzymując ciało stałe. Większą część eteru zdekantowano, a materiał rozcierano pod świeżym eterem 1 ochłodzono przez noc. Bezbarwne ciało stałe, które przeszło w galaretę odsączono w atmosferze argonu, przemyto eterem thigroskopIjne) i wysuszono pod próżnią. Pozbawione rozpuszczalnika ciało stałe przestało być higroskopijne mogło być wystawione na działanie atmosfery. Ciężar 1,23 go temperaturze topnienia 88-91°C (pęcherzykowanie), spiekanie przy 81°C; [ct]d = + 104° (c= 1,0 metanol).
Analiza dla C2-H31N2O4F3 · HC1 · Η2Ο·
Wyliczono C-^'^0^^; H-6,26; N-5,12; G-6,48,
Stwierdzono: C-57,46 ; H-6,46 ; N-4,84; G-6,33;
162 313
Przy kład XVIII. Monochlorowodorek izomeru B (3(R)-cis)-l-[l-[(dimetyloamino)metylo]propylo]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trinuorometyIo)-2H-lbenzazepin-2-onu.
A. (3-(R)-cis)-3--ttbutylodimetylo.Slllioksy)-4-(4-metoksyl'fnylo))6-(tπΩuorometylo)-2H-1benzazepin-2-on.
Do mieszanego roztworu 10g (28,57 mmoh) (3-(R)^ci^)^3-hydroksy^-^-metoksyfenylo)--(trifluorometylo-^H-l-benzazepin^-onu i 4,85 g (71,2 mmoli)imidazolu w 10 ml suchego dimetyloformamidu dodano w temperaturze 35°C 5,10 g chlorku t-butylodimetylosililu. Całość mieszano w temperaturze 35°C w ciągu nocy, ochłodzono do temperatury pokojowej i dysproporcjonowano pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 14,2 g tytułowego związku jako amorficzne ciało stałe o temperaturze topnienia 114-116°C.
B. (3-(R)-cis)-3-(t-butyIodlmetyloslilioksyl-(-[1-tcylano)propy1o]-4(t4-metoksyfeny1o--6-(trif1uorometyIo)-2H(1(benzazepin(2(On.
Do mieszanej zawiesiny 0,54 g (11,2 mmoli 50% olejowej dyspersji) wodorku sodu w 10 ml suchego dimetyloformamidu dodano 4g (8,6 mmoli) jednorazowo stałego (3-(R)-cis)^3^-^-butylodimety1osi1i1oksy)-4-(4-metoksyfenylo)-6-((πfLlorometylo)-2H-1-benzazepin-2(Onu. Roztwór mieszano 30 minut, dodano 1,33 g (12,9 mmoli) czystego 2-chlorobutyromtrylu i roztwór mieszano w temperaturze 75°C w ciągu 1 godziny, po czym dodano dalsze 0,15 g wodorku sodu i 0,3 g 2-^^hl^i^iobutyronitrylu, a roztwór w temperaturze 75°C mieszano dalej w ciągu 45 minut. Reakcję przerwano 1 molowym chlorkiem amonu, a dimetyloformamid przy łagodnym ogrzewaniu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy eterem i 1 molowym chlorkiem amonu, fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 4,68 g brązowej żywicy. Chromatografia cienkowarstwowa (50% eter/heksan) wykazała obecność mieszaniny 3:2 distereomerów produktu, szybciej przemieszczającego się izomeru o R( = 0,63 i wolniej przemieszczającego się izomeru o Rf = 0,56. Chromatografia rzutowa na krzemionce (30% eter/heksan) dała 1,10 g szybciej przemieszczającego się izomeru tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 54-57°C.
C. (3-(R)-cis)-(([1-[(amlno/ntelylo)propylo(-3-(t-bulylo-dimelylosliiIoksy)-4((4-metoksyfenylo)-6--tπfuoromety1o)-2H-1(benzazepln(2(On.
Roztwór 1,10g (2,06 mmoli) (3-(R)-cis)-3--t-butylodimetylos)IiIoOsy)-(-(l-tcyJano)propy1o]4-(4-metoksyfeny1o)-6--trifuoromety1o)-2H-1(benzazepin(2(Onu i 0,27g rodu na tlenku glinu w 100 ml nasyconego amoniakiem metanolu uwodorniano w ciągu 6 godzin pod ciśnieniem 0,345 MPa wodoru. Dodano dalsze 0,10g rodu na tlenku glinu, roztwór ponownie nasycono amoniakiem i dalej uwodorniano w ciągu 2 godzin pod ciśnieniem 0,345 MPa wodoru. Roztwór przesączono przez celit, który przemyto następnie dwukrotnie metanolem, połączone przesącze odparowano, uzyskując 1,17 g spienionego ciało stałego. Chromatografia rzutowa na krzemionce (2% metanol) 0,5% trietyloamina (dichlorometan) dało 0,70 g tytułowego związku w postaci żywicy.
D. (3-(R)-cis)-l-[l-(dimetyloamino)metylo]propylo]-3-(t-butylodimetylosililoksy)-4-(4( metoksyfenylo)-6-(trifuoΓometylo)-2H-1 -benzazepin^-on.
Do 0,26 g (4,2 mmoli) stałego cyjanoborowodorku sodu mieszając w temperaturze 0°C dodano porcjami roztwór 0,70 g (1,30 mmoli) -/R((Cis)-1-[1-[(amino)metylo]-propy1o]-3-ttbuty1odimety1osi1I1oksy)-4-(4-metok)yfenyIo))6-(tΓlfuorometylo)-2]H-l-benzazepin(2-onu i 1,2 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu w 10% acetonitrylu, a następnie 0,14 ml czystego kwasu octowego. Usunięto łaźnię lodową i roztwór mieszano w ciągu 2 godzin, dodano dalsze 0,5 ml kwasu octowego i roztwór mieszano dalej w ciągu 30 minut, po czym dysproporcjonowano pomiędzy eterem i 10% roztworem wodnym węglanu potasu, warstwę eterową przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 0,91 g gęstego oleju. Chromatografia rzutowa na krzemionce (1% metanol, 0,2% trietyloamina (dichlorometan) dała 0,49 g tytułowego związku w postaci przezroczystej żywicy.
E. Monochlorowodorek izomeru B (--(R)-cis))(l·(l-[1-tdImety1oamIno--mety1o]propy1o]1,3,4,5(tetrahydro-3(hydroksy(4-t4(metoksyfenyIo)-6-((πfuorometyloE2H-1-benzazepIn-2-onu.
162 313
Do roztworu 0,49 (0,87 mmola)(3(R)-cis)-l-[l-[(dimetyloamino)metylo]-propylo]-3-(t-butylodimetylosililoksy)-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifIuorometyIo)-2H-1 -benzazepin-2-onu w 10 ml suchego dimetyloformamidu dodano w jednej porcji 0,55 g (1,74 mmoli) stałego trójwodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego. Roztwór mieszano w ciągu 20 minut, dysproporcjonowano pomiędzy eterem i wodą, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 0,49 g półstałej substancji. Preparatywną chromatografią cienkowarstwową (3 płytki, 5% metanol/dichlorometan) osiągnięto 0,35 g wolnej zasady tytułowego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego. Tę wolną zasadę zdyspergowano w eterze i dodawano octan etylu aż do rozpuszczenia, po czym dodano eteru nasyconego chlorowodorem. Powstałe białe ciało stałe szybko odsączono, przemyto eterem, wysuszono pod próżnią uzyskując 0,24g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 144-148°C; [ct]d = +89,60° (c= 1, metanol).
Analiza dla C24H30CIF3N2O3· l,0H2O:
Wyliczono: C-56,96; H-6,38; N-5,45 ; Cl-11,11; F-7,24;
Stwierdzono: C-56,96; N-5,54 ; Cl-11,26; F-7,00.
Przykład XIX. Monochlorowodorek izomeru A (3-(R)-cis)-1 -[ 1 -[(dimetyloamino)metylo]propylo]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-l>(triΩuorometylo)-2H-1 -benzazepin2-onu.
A. (3-(R)-cisS-3--t-bbtylodimetylosiilioksy))l-[l-(cyjano)propylo]-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-i -benzazepin-2-on.
W chromatografii mieszaniny nitryli opisanej przy monochlorowodorku O-CR^-ciss-Hl[(dimetyloamino)metylo]-propylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4F(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu (patrz przykład XVIII), me uzyskano czystego wolniej przemieszczającego się izomeru. Frakcje zawierające ten izomer zabrano i odparowano, uzyskując 1,91 g ciała stałego. Materiał ten chromatografowano rzutowo na krzemionce (25% eter/heksan) uzyskując 1,21 g prawie czystego wolniej przemieszczającego się izomeru tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
B. (3-(R)-cisS)l-[l-[(amSno)metylo]pIΌpylo}-3·-(t-butylodimetylosilSloksy--4-(4-metoksyfenylo)·-6-(trifluorometyIo)-2H-1 -benzazepin-2-on.
Roztwór 1,21 g (2,27 mmoli) (3-(R)-cis)-3--ttbutylodlmetylosiilioksy)---[l-(cyjano)propylo]4-(4-metoksyfenylo))6-((rifuorometylo)-2H-l-benzazepm-2-onu 1 0,30 g 5% rodu na tlenku glinu w 75 ml nasyconego amonioakiem metanolu uwodorniano w ciągu 5 godzin pod ciśnieniem 0,345 MPa wodoru. Roztwór przesączono przez celit, który następnie przemyto dwukrotnie metanolem i odparowano połączone przesącze, uzyskując l,36g surowego tytułowego związku w postaci przezroczystej żywicy.
C. (3(R}-cis))--[l-(dlmetyloamlno)metylo]propylo]-3-(t-bulylodlmetyloslliloksy)-4((4(meroksy( fenylo)(6-(trifuorometylo--2H-l(benzazepln(2(On.
Do 0,46 g (7,26 mmoli) stałego cyjanoborowodorku sodu w temperaturze 0°C mieszając dodano porcjami roztwór 1,36 g (2,27 mmoli) (3(R)-cis)-1 -[ 1 -[(amlno)metylo]propylo]-3-(t-butylO( dimetylosiliioksy)-5-(4-metoksyyfnylo))()-(triΩuorometylo))(H-l(benzazepin(2-onu i 2,1 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu w 20 ml aceronirrylu , a następnie 0,3 ml czystego kwasu octowego. Usunięto łaźnię lodową i mieszano całość w ciągu 2 godzin, po czym dodano dalsze 0,15 ml kwasu octowego i dalej mieszano w ciągu następnych 2 godzin. Roztwór dysproporcjonowano pomiędzy eterem i 10% wodnym roztworem węglanem potasu, eterową warstwę przemyto 10% wodnym roztworem węglanu potasu i solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 1,31 przezroczystej żywicy. Chromatografia rzutowa na krzemionce (1% metanol) 0,5% metyloamina (dichlorometan) dała 1,02 g białego, spienionego ciała stałego, zawierającego surowy tytułowy związek. Materiał ten poddano preparatywnej chromatografii na 6 płytkach (25% octan etylu/heksan) i pasma z Rf = 0,52 wycięto i ekstrahowano 5% metanolem/dichlorometanem. Ekstrakt przesączono i odparowano, uzyskując 0,44 g tytułowego związku jako jasno brunatną żywicę.
D. Monochlorek izomeru A (3(R)-cis)---[l-[(dlmetyloamlno)metylo]propylo]-l,3,4,5(tetra( hydrO(3(hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifuorometylo}2H-l-benzazepin-2-onu.
Do roztworu 0,44 g (0,78 mmola) (3-(R}-cisS---[l-(dimetyloamino)metylo]piO>pylo]-3-(t(butylodimetyloslliloksy--+-('4metoksyfenylo)--6-(rifuorometyloy-2H-l-benzazepin-2-onu w 10 ml
162 313 suchego dimetyloformamidu dodano w jednej porcji 0,49g (1,56 mmoli) trójwodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego. Roztwór mieszano w ciągu 25 minut, dysproporcjonowano pomiędzy eterem i wodą, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano uzyskując 0,45 g brunatnej żywicy. Preparatywna chromatografia cienkowarstwowa (3 płytki, 2% metanol/dichlorometan) dała 0,36 g wolnej zasady tytułowego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze, przesączono przez celit i do przesączu dodano eteru nasyconego chlorowodorem. Powstały osad odsączono, przemyto dwukrotnie eterem i wysuszono pod próżnią, uzyskując 0,35 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 126-131°C; [o]d = + 106,8° (c= 1, metanol).
Analiza dla C24H3oC1F3N2O3-0,78H2O:
Wyliczono: C-57,54 ; H-6,35; N-5,59 ; Cl-7,08 ; F-11,38;
Stwierdzono: C-57,54; H-6,39; N-5,64 ; 0-6,96 ; F-11,09.
Przykład XX. Monochlorek izomeru B (3-(R)-cis)-l,3,4,5itetrahydroi3ihydroksy-4-(4i metoksyfenylo)-l-[l-metylo-2-(metyloammo)-etylo]-6-(trifIuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (3-(R)-cis)-3-(t-butylodimetylosililoksy)-l-(l-cyjanoetylo-4·-(4lmetoksyfenylo-l6l(tπΩuorometyyo)-^^l^^l-benzazepin-2-on.
Do mieszanego roztworu 4 g (8,60 mmoli) (3-(R)lCis)-3-(t-butylodimetylosililoksy)l4l( metoksyfenylo)-^-^--ti^ifll^(^i^(^i^^^^lo)-^^^^1 -benzazepin-2-onu (patrz przykład XVIII) w 40 ml suchego dimetyloformamidu dodano 380 mg (9,50 mmoli) wodorku sodu w postaci 60% olejowej dyspersji. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym dodano 0,68 ml (8,66 mmoli) czystego 2-chloropropionurylu. Roztwór ogrzano do 50°C na okres 1 godziny, po czym dodano dalsze 0,02 g wodorku sodu i 0,07 ml 2-chloropropionitrylu i całość ogrzewano dalej w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią w celu usunięcia dimetyloformamidu, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelu krzemowego. Eluowanie 5% octanem etylu w heksanach dało 1,76 g szybciej przemieszczającego się izomeru tytułowego związku i 1,0 g wolniej przemieszczającego się izomeru.
B. (3(R)-cif)-l-[l-[(ammo)metylo]etylo]-3-(t-butylodlmetyloslhloksy)-4l(4lmetoksyfenylo-l6l (trifluorometylo)-2H-l-benzazepm-2-on.
Roztwór 0,8 g (1,5 mmoli) (3-(R)-cis)-3--ttbutylodlmetylosilifoksy)-l-(cyjanoetylo--4l(4-metoksyfenylo)-6--(riΩuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 100 ml metanolu nasycono gazowym amoniakiem w temperaturze 0°C w ciągu 5 minut, po czym dodano 0,2 g 5% rodu na tlenku glinu i uwodorniano 1,5 godziny pod ciśnieniem wodoru 0,310 MPa, dodano dalsze 100 mg katalizatora i uwodorniano dalej w ciągu 1 godziny pod ciśnieniem wodoru 0,379 MPa. Mieszaninę przesączono przez celit, który następnie spłukano metanolem; połączone przesącze odparowano, uzyskując 0,75 g tytułowego związku.
C. (3(R)-lcsS-l-[ll[(trffluoroa£εIyloaminomnetylo]eIy)ol3-(tlbutylodmetyiosfllfloksy)-4l(4lmetoksyfenylo--6(triΩuorometylo)-2Hll-benzazepin-2-on.
Do roztworu 0,76 g (1,46 mmoli) t3-(R)-^l^if))l-[l-(amino)metylo]-etylo]l3l(tlbutylodimetylosiliioksy)-4--4-metoksyfenylo)-6--triΩuo)ometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu i 0,37 ml (4,66 mmoli) pirydyny w 10 ml dichlorometanu wkroplono w ciągu 2 minut 0,41 g (2,91 mmoli) bezwodnika kwasu trifluorooctowego w 5 ml dichlorometanu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym dodano następnie 0,37 ml (4,66 mmoli) pirydyny i 0,41 ml bezwodnika trifluorooctowego w 5 ml dichlorometanu, a roztwór mieszano dalej jeszcze 20 minut, po czym ekstrahowano wodą i solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 0,77g tytułowego związku w postaci czerownego oleju.
D. (3-(R)-cif)-l-[l(triΩuoroacetylo/metyloaminomety)oe:ty)o]-3ltt-butylodfmetylosfli.loksy-l4-t4metoksyfenylo)-6--triΩuorometylo)-2Hl|lbenzazepin-2-on.
Do roztworu 570 mg (0,94 mmola) (3-(R)-cis)- l-[l-(triΩuoroacetyloamino)metylo]etylo]l3l(tbutylodimetyIosiliioksy--4-(4-mctoksyfcnylo)-6--triΩuo)ometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 5 ml dimetyloformamidu dodano 44,9 mg (1,12 mmola) wodorku sodu (60% dyspersji w oleju). Roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, dodano 0,07 ml (1,12 mmola) jodku metylu i mieszano roztwór jeszcze w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i wodą, fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysu20
162 313 szono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując 450 mg tytułowego związku w postaci czerwonego oleju.
E. (3(R)-cis)-l-[l-[(metyloammo)metylo]etylo]-3-(t-butylodimetylosiilloksy)-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo}-2H-l-benzazepin-2-on.
Mieszaninę 450 mg (0,72 mmola- (3(R--cis)-l-[l-[((trifluoroacetylo-metyloamino-metylo]etylo]-3-(t-butyiodimetylosillioksy)-4-(4-me]oksyfenyΊo)-6-ltΓlfluorometylo--2H-i-benzazepm-2onu i 0,5 g (4,72 mmoli) węglanu sodu w 20 ml metanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym ochłodzono ' do temperatury pokojowej i odparowano, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy dichlorometanem i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (siarczan magnezu- i odparowano Pozostałość naniesiono na 3 płytki preparytywne z żelu krzemowego, które eluowano mieszaniną 5% metanolu w dichlorometanie. Pasma produktu wycięto i ekstrahowano mieszaniną 5% metanol i 0,5% metyloamino: dichlorometan. Ekstrakt przesączono przez celit, który następnie przemyto dichlorometanem, połączone przesącze odparowano, a pozostałość wyparto toluenem, uzyskując 230 mg tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
F. Monochlorowodorek izomeru B (3(R--cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-i-[l-metylo-2-(mety,loammo-etyΊo]-6-(tπfluoromety,io--2H-l-benzazepin-2-onu.
Do roztworu l,2g (2,24 mmoli- (3(R--cis)-l-[l-[(metyioamino-metyio']etyio]-3-(t-butylodlmetylosililoksyw 50ml suchego tetrahydrofuranu dodano l,06g (3,36 mmola- trójwodzianu fluorku -l-benzazepin-2-onu tetrabutyloamoniowego. Roztwór mieszano przez noc, i odparowano, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy dichlorometanem i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (siarczan magnezu- i odparowano, uzyskując 0,86 g żółtego oleju, który naniesiono na 4 płytki preparatywne z żelu krzemowego, które eluowano 10% metanolem w dichlorometanie. Pasma produktu wycięto i ekstrahowano mieszaniną 15% metanol, 0,5% trietyloamina, dichlorometan. Związek rozpuszczono w eterze i dodano eteru nasyconego chlorowodorem, odsączone białe ciało stałe, które przemyto następnie eterem i uzyskano 320 mg czystego tytułowego związku, o temperaturze topnienia 178-180°C; [α]ϋ = + 63,90° (c=l, metanol-.
Analiza dla Caz^ssFsNzOsHCl · 0,98H2O:
Wyliczono: C-55,45; H-5,90 ; N-5,73; a-7,94 F-11,61;
Stwierdzono: C-55,45; H-5,91; N-5,88; 0-7,44; F-11,96.
Przykład XXI. Monochlorowodorek (cis)-l-(2-ammofenyio--l,3,4,5-tetΓahydΓO-4-(4-metoksyfenylo--3-me]ylo-6--triΠuorome]ylo--2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (cis-- l-(2-aminofenylo--- ,3,4,5-tetrahy'dro-4-(4-meίok.)yfenyio)-3-metyio-6-(trifluorometylo--2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 125 mg (3,15 mmoli- wodorku sodu (60% dyspersja w oleju- w 5 ml suchego dimetyloformamidu dodano -,0 g (2,86 mmoli- (cis--1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo--3metylo-6-ltΓifluorome]ylo)-2H-l-benzazepin-2-onu, roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 35 minut, po czym wkroplono 0,32 ml (3,0 mmoli- czystego 2-fluoronitrobenzenu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 105 minut, po czym ogrzano do 45°C na okres 40 minut. Pod wysoką próżnią, przy łagodym ogrzewaniu usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy eter i 1 molowy roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i jednokrotnie solanką, wysuszono, uzyskując piankowe żółte ciało stałe, które rozpuszczono w 25 ml eteru. Dodatek 175 ml heksanu i chłodzenie w ciągu nocy dało 0,78 g tytułowego związku A (58%- w postaci żółtego krystalicznego ciała stałego.
B. Monochlorowodorek (cis)-i-(2-ammofenylo--1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo--3metylo-6--trlΩuorom]ty,lo)-2H-1 -benzazepin-2-onu
Roztwór 0,73 g (1,55 mmoli- tytułowego związku A i 146 mg 10% palladu na węglu w 50 ml bezwodnego etanolu uwodorniano w ciągu 4,25 godziny, po czym przesączano przez celit, który następnie przemyto dwukrotnie etanolem, a połączone przesącze odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CCU 1 odparowano, uzyskując 0,73 g pienistego ciała stałego, którego widma 1H i 13C NMR wykazały, ze jest to prawie czysta wolna zasada produktu. Pozostałość tę rozpuszczono w 50 ml eteru, przesączono przez celit i po dodaniu eteru nasyconego HCl i pozostawieniu na 30
162 313 minut wytrącony biały osad odsączono, przemyto dwukrotnie eterem i wysuszono w temperaturze 75°C pod wysoką próżnią w ciągu kilku dni, uzyskując 0,58 g (79%) tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 165-170°C.
Analiza dla C25H23F3N2O2 · 0,9HCI · 0,1H2O:
Wyliczono: C-63,00; H-5,13; N-5,88; F-11,96 ; 0-6,69;
Stwierdzono: C-63,00; H-4,87; N-6,03; FI 1,79 ; Cl-6,55.
Przykład XXII. Monochlorowodorek (3(R)-cis))l--2--dimetyloamino)feny lo]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyf'enylo)-6--(rifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (3(R)-cis)-l-(2-nitrofenylo)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4metoksyfenylo)-3-hydroksy-6--(πfluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 2 g (5,69 mmoli) (3(R)-cis)-3-hydrok.)y-4--4-metoksyfenylo)-6--triΩuorometylo)2H-l-benzazepin-2-onu w 10 ml suchego dimetyloformamidu dodano 230 g (5,69 mmoli) wodorku sodu (60% olejowa dyspersja). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny po czym w ciągu 2 godzin wkroplono roztwór 1,2 ml (11,38 mmoli) l-fluoro-2-nitrobenzenu w 5 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, zatężono pod próżnią w celu usunięcia dimetyloformamidu, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu 1 1 normalnym wodnym roztworem kwasu solnego. Fazę organiczną przemyto wodą 1 solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, uzyskując żółty olej, który rozpuszczono w gorącym octanie etylu. Wykrystalizowany żółty osad odsączono, przemyto zimnym octanem etylu i uzyskano 1,68 g (63%) tytułowego związku A.
B. (3(R-cis)- l-(2-nitrofenylo)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo}-3-acetyloksy--6-tπfluorometylo)-2H-I-benzazepm-2-on. .
Do mieszanego roztworu 1,68 g (3,56 mmoli) tytułowego związku A i 50 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 50 ml tetrahydrofuranu dodano 0,32 ml (3,92 mmoli) pirydyny, a następnie 0,44 ml (4,63 mmoli) bezwodnika octowego, po czym mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Roztwór dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i wodą, fazę wodną ekstrahowano 3 X 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, 1 normalnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 0,85 g (46%) tytułowego związku B w postaci żółtego ciała stałego.
C. (3(R)-cls)-l-(2-aminofenylo)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-3-acetyloksy-6-(trifłuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 0,85 g (1,65 mmoli) tytułowego związku B w 100 ml acetonitrylu dodano 0,2 g 10% palladu na węglu i uwodorniano roztwór w ciągu 3 godzin pod ciśnieniem 0,345 MPa, po czym przesączono przez warstwę celitu, którą następnie przemyto acetonitrylem. Połączone przesącze odparowano 1 uzyskano 0,60 g (75%) tytułowego związku C.
D. Monochlorowodorek (3(R)-cis)-l-(2-dimetyloaminofenylo)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-3-azetyloksy-6--trlfluoromety,lo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Roztwór 120 mg (0,25 mmola) tytułowego związku C i 0,6 ml 37% formaldehydu w 5 ml acetonitrylu dodano do 62 mg (0,98 mmola) stałego NaCNBPb- Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 minut po czym dodano 0,1 ml kwasu octowego. Po 2 godzinach dodano dalsze 0,1 ml kwasu octowego. Roztwór dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i wodnym roztworem węglanu potasu. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem węglanu potasu, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze i dodano eteru nasyconego chlorowodorem uzyskując białe ciało stałe. Według ’H NMP grupa acetylowa uległa częściowej hydrolizie.
E. Monochlorowodorek (3(R)-cls)-l-[2-(dimetyloamino)fenylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6--trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Mieszaninę 420 mg (0,79 mmola) tytułowego związku D i 2 g węglanu potasu w 30 ml metanolu w temperaturze argonu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zatęzono pod próżnią, a pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość naniesiono na 4 preparatywne płytki z żelu krzemowego, które eluowano mieszaniną 1: 1 octanu etylu 1 heksanów Pasma produktu wycięto i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przesączono przez warstwę celitu, którą następnie przemyto chlor22
162 313 kiem metylenu. Połączone przesącze odparowano, żółtą stałą pozostałość rozpuszczono w eterze i dodano eter nasycony chlorowodorem. Odsączono jasno żółte ciało stałe, przemyto je eterem, uzyskując 302 mg (74%) czystego tytułowego związku o temperaturze topnienia 217-220°C;
[c]d= +243,4° (c = 1,3, etanol).
Analiza dla C26H25F3N2O3 · HC1 · H2O:
Wyliczono: C-60,07; H-5,31 ; N-5,38; 0-6,81; F-10,96;
Stwierdzono: C-60,07; H-5,27; N-5,18; Cl^^85^; F-10,62.
Przykład XXIII. Monochlorowodorek (3(R)-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-pirydynylometylo)-6-((rifIuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Do mieszanego roztworu 5,0 g (0,0142 mola) (3(R-(Cis--3-hydroksy-4·((4-metoksyfenylo--6(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 150 ml butanonu dodano 2,8 g (0,0171 mola) chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny 1 5,0 g (0,0362 mola) sproszkowanego węgla potasu i całość ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. TLC (95:5 CH2CI2, MeOH) wykazała kompletność reakcji. Po połączeniu z wcześniejszą 0,5 gramową próbką, stałe substancje odsączono, przemyto butanonem i całość rozpuszczalnika usunięto w wyparce rotacyjnej. Pozostałość wytrząsano z 150 ml octanem etylu i 50 ml wody, rozdzielono warstwy, fazę organiczną przemyto 50 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem 1,33 20 Pa, uzyskując 7,3 g jasno żółtej pienistej pozostałości. Po pozostawieniu na 2 doby pozostałość tę rozpuszczono w eterze, przesączono celem usunięcia pewnej ilości pomarańczowego, nierozpuszczonego materiału, przesącz odparowano i wysuszono przy użyciu pompy, uzyskując 6,9 g jasno żółtej kruchej piany. TLC: Rf = 0,65 (95:5 CH^^MeOH).
Powyższą zasadę w 50 ml metanolu zadano 3,5 ml 5 normalnego etanolowego roztworu chlorowodoru, odparowano rozpuszczalnik, pod koniec pod ciśnieniem 1,33-20 Pa i częściowo stałą pozostałość roztarto pod eterem i powtórzono odparowanie, uzyskując, po wysuszeniu przy użyciu pompy, 8,3 g jasno żółtego ciała stałego. Po krystalizacji z 90 ml gorącego izopropanolu uzyskano 6,95 g (93%) bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 188—186°C (pienienie), stapianie 170°C; [ct]d = +97° (c = 1,0, metanol).
Analiza dla ¢22^^3()3 · HC1 · 0,75H2O:
Wyliczono: C-58,54; H-4,81 ; N-5,69; 0-7,20;
Stwierdzono: C-58,46; H-5J5 ; N-5,34 ; 0-7,24;
Przykład XXIV A. Monochlorowodorek izomeru A (3(R)-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3hydroksy-4-(4-metoksyfenvlo)-1 -(2-piperydynylometylo+6--(rinuoromety[o)-2H-1 -benzazepin-2onu.
Roztwór 3,00 g (6,09 mmoli) tytułowego związku z przykładu XXIII w 200 ml etanolu zadano 0,30 g PtO21 umieszczono w aparacie Parr'a na 2 godziny pod ciśnieniem 0,345 MPa wodoru. TLC w tym momencie wykazała kompletną redukcję grupy pirylydowej. Katalizator odsączono w atmosferze azotu 1 odparowano rozpuszczalnik, uzyskując stałą pozostałość, którą rozpuszczano w 30 ml CH3OH i rozcieńczono 330 ml eteru uzyskując stały osad. Mieszaninę tę oziębiono w ciągu nocy i przesączono, uzyskując 1,29 g (43%) izomeru A o temperaturze topnienia 177-180°C (stapianie 160°C). Izomer A rozpuszczono w 20 ml gorącego alkoholu izopropylowego, przesączono przez filtr celulozowy (celem usunięcia śladów katalizatora), ochłodzono w ciągu nocy i przesączono uzyskując 0,72g prawie bezbarwnego ciała stałego [α]ο=+Π2°, (c=l, metanol). Po rekrystalizacji 218 ml gorącego alkoholu izopropylowego uzyskano 0,63 g (21%) produktu o temperaturze topnienia 177-180°C (stąp. 166°°);1οΤο= + 113°, (c= 1,0, metanol); Rf=0,59 (80:20CH2Cl2:MeOH).
Analiza dla C24H27F3N2O3 HC1 0,25H2O:
Wyliczono: C-58,89; H-5,87 ; N-5,72; Cl-7,24;
Stwierdzono: C-58,82; H-5,90; N-5,68; Cl-7,23;
B, Monochlorowodorek B (3(R)-cis)-l ,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo>-h (2-pirydynylometylo)-6--trinuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Odparowanie przesączu uzyskanego podczas pierwszej krystalizacji izomeru A dało l,46g surowego izomeru B. Konwersja w wolną zasadę i następna chromatografia kolumnowa na 35 g żelu krzemowego z użyciem mieszaniny 15:1 chlorku metylenu 1 metanolu dała 0,48 g czystego izomeru. Materiał ten rozpuszczono w 5 ml chloroformu i zadano 0,22 ml 5,1 normalnego alkoholowego roztworu HC1 w 3 ml chloroformu. Po usunięcia rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano
162 313 23 stałą pozostałość, którą roztarto z eterem i uzyskano 0,54 g produktu, o temperaturze topnienia 130-140°C; [a]D= +66°; (c= 1,0, MeOH).
Analiza dla C24H27F3N2O3 HC1 · 1,25H2O:
Wyliczono: C-56,80; H-6,05; N-5,52; 0-6,98;
Stwierdzono: C-5^<5,77 ; H-5,77; N-5,39; Cl-6,93.
Przykład XXV. Monochlorowodorek [3(R)-[ 1 (Rx), 3α, 4α]]-1,3,4,5-letrahydro-3-hydroksy4-(4-metoksyfenylo)-l-(3-piperydyny|o)-6-(trifluor°metylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4α]]]-[benzylo-2-plrolldynylo)metylo)-3-hydΓoksy-1,3,4,5-tetrahydro-4(4-metoksyfenylo)-6--trif]uorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on, oraz
B. [3(R)-[1(RX), 3<a, 4α]]-[(benzylo-3-plperydynylo)metylo)-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrαhydro-4(4-metoksyfenylo)-6^-i^i'if]uorometylo--2H- l-benzazepm-2-on.
Do roztworu 10 g (28,5 mmola) monochlorowodorku (d-cis)-3-(acetoksy)-l-[2-(dimetyloamino)etylo]-l,3,4,5-tetrahydΓO-4-t4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 250 ml suchego dimetyloformamidu mieszając dodano 1,44g (59,9 mmoli) wodorku sodu. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano w jednej porcji 7,36 g (30 mmoli) (S)-l-benzylo-2-tchlorometylo--plrolldyny. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 4 godzin, po czym rozcieńczono nasyconym roztworem węglanu potasu 1 ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono. Pomarańczową pozostałość rozpuszczono w jak najmniejszej ilości 0,5 normalnego roztworu HC1 i ekstrahowano trzykrotnie eterem w celu wydzielenia monochlorowodorku (d-cis)-^^(^c^^oksy)-l-[2(dlmetyloamlno)etylo)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--trif]uorometylo--2H- 1-benzazepin2-onu. Dodano stałego chlorku sodu 1 wodną warstwę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono, uzyskując surowe tytułowe związki A iB w postaci jasno żółtych ciał stałych. Addukty tytułowego związku A i tytułowego związku B na tym etapie nie mogły być oddzielone i bez dalszego oczyszczania użyte zostały do następnego etapu.
C. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4α]]-l-[t2-pirolldynylo)metylo]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-^-^^-(i'i^l^orometylo)-2H-l-benzazepin-2-on, oraz
D. [3^)-^^), 3a, 4<a]]-l-t3-plpery,dynylo--3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(tnfluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do zawiesiny 3,7 g 10% palladu na węglu 1 mieszaniny 18,5 g (33 mmole) tytułowych związków A i B w 350 ml metanolu w atmosferze argonu dodano 9,58 g (151,9 mmoli) mrówczanu amonu. Całość ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na okres 5 godzin, ochłodzono, przesączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pozostałość na filtrze przemyto metanolem. Przesączono zatęzono, rozpuszczono w jak najmniejszej ilości wody i przemyto trzykrotnie eterem. Warstwę wodną zalkalizowano wodnym roztworem węglanu potasu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, otrzymując 10,89 g (76%) mieszaniny tytułowego związku C i D w postaci jasno żółtej piany. Izomerów nie dało się rozdzielić, więc użyto je bez oczyszczania do następnego etapu.
E. [3(R)-[ 1 (Sx), 3a,4a]]-l[t(benzyloksykarbonylo-2-pirolidynylo-metylo]-3-hydroksy-l,3,4,5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on oraz
F. [3(R)-[ 1(RX), 3a, 4a]]-l-(benzyloksykarbonyIo-3-piperydynylo)-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--trlΠuorometylo--2H-l-benzαzepin-2-on.
Do mieszaniny 7,07g (16,3 mmoli) tytułowych związków C i D w 80ml dioksanu i 30ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu w temperaturze pokojowej wkroplono 5,84 g (32,5 mmoli) chloromrówczanu banzylu Mieszaninę natychmiast rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano Surową żółtą ciecz chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego 1 eluowano 15-30%- octanem etylu w heksanie, uzyskując 7,89g (85%) tytułowego związku E, Rf — 0,38 (żel krzemowy. 50% octan etylu/heksan) i 0,87g (9,4%) tytułowego związku F, Rf = 0,50 (żel krzemowy, 50% octan etylu/heksan).
G. Monochlorowodorek [3(R)-[ 11RX, 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-l-(3-piperydynylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Do roztworu 800 mg (1,41 mmoli) tytułowego związku F w 25 ml octanu etylu i 1 ml kwasu trifluorooctowego, mieszając dodano 160 mg palladu na węglu. Kolbę reakcyjną zaopatrzono w
162 313 wypełniony wodorem balon, podłączono pod próżnię i napełniono trzykrotnie wodorem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy przed usunięciem wodoru i dodano bezwodnego siarczanu magnezu. Ciało stałe odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i dobrze przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto trzykrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu potasu. Połączone wodne warstwy ekstrahowano octanem etylu, połączono ekstrakty organiczne, wysuszono nadsiarczanem magnezu, przesączono i zatęzono Surową pozostałość roztarto z 20 ml eteru i wytrąconą wodną aminę odsączono i wysuszono uzyskując 420 mg białego ciała stałego, które rozpuszczono w 5 ml CH2CI2 i dodano 5 ml eterowego roztworu HCI. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pod koniec pod próżnią uzyskując 450 mg tytułowego związku (68%) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 183-188°C; [σ]ισ= + 102,6° (c=l, MeOH).
Analiza dla C23H25F3N2O3 · HCI · H2O:
Wyliczono: C-56,51 ; P^55,737; N-5,73, CI-7,25,
Stwierdzono: C-56,58 ; H-5,75 ; N-5,53; CI-7,02
Przykład XXVI. Monochlorowodorek [3(R)-[ I(RX). 3a, 4a]]-3-(acetoksy)-I,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-l-(3-piperydynylo)-6--(rinuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. [3(R)-[1(RX), 3a, 4<a]]-l-(benzyloksykarbonylo-3-piperydynylo)-3-acetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyk>)-6--(riifuoroinety !o)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 880 mg (1,53 mmoli) tytułowego związku F z przykładu XXV w 20 ml octanu etylu wkroplono 700 μΐ chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C w ciągu 24 godzin, po czym ochłodzono, i nadmiar chlorku acetylu rozłożono przez dodatek 2 ml metanolu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto trzykrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu potasu. Połączone wodne roztwory z przemywania ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Organiczne ekstrakty po połączeniu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 920 mg (10%) tytułowego związku A w postaci białej piany.
B. Monochlorowodorek [3(R)-[1(RX), 3<a,4c]]]-3-(acetyloksy--l,3,4,5-tetrahydΓO-4-(4-metoksyfenylo)-l-(3-plperydynylo--6-(trlfLuoΓometyloI-2H-l-benzazepir^2-onu.
Do roztworu 920 mg (1,53 mmoli) tytułowego związku A w 25 ml octanu etylu i 1 ml kwasu trifluorooctowego dodano mieszając 200 ml wodorotlenku palladu na węglu (katalizator Pearlam'a). Kolbę reakcyjną wyposażono w napełniony wodorem balon, wyewakuowano z niej powietrze pod zmniejszonym ciśnieniem 1 trzykrotnie napełniono wodorem. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym balon odłączono. Do mieszaniny reakcyjnej dodano bezwodny siarczan magnezu 1 przesączono przez warstwę siarczanu magnezu. Osad na filtrze przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto trzykrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu potasu i połączone wodne warstwy ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono 1 zatęzono. Brunatną oleistą pozostałość (770 mg) chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego (poddanej wstępnie działaniu 1% trietyloaminy) i eluowano 5% metanolem w octanie etylu, uzyskując 430 mg wodnej aminy w postaci białej piany, którą rozpuszczono w CH2CI2 1 zadano nadmiarem eterowego roztworu HC1. Roztwór zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem 1 uzyskano 420 mg (65%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 177-180°C; [α]ο= +107,9°, (c = 1, metanol).
Analiza dla C25H27F3N2O4 HC1 0,81H2O:
Wyliczono. C-56,91; H-5,66; N-5,31; F-10,80;
Stwierdzono. C-56,84; H-5,67; N-5,38; Cl-6,41; F-10,79.
Przy kład XXVII. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4a]]-6-chloro-l,3,4.5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-pirolidynylometylo--2H-l-benzazepin-2-on
A. (S)-N-l-butoksykarbonylo-2-plrolldynometanol.
Roztwór 15g (148,3 mmoli) (S)-( + --2-plrolldynometarlolu 1 40g (178 mmoli) di-t-butylodiwęglanu w 500 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem 1 surowy produkt bez oczyszczania przeznaczono do następnego etapu B.
B. (S)-N-t-butoksykarbonylo-2-(bromometylo)-pirolidyna.
Roztwór 29,8 g( 148,3 mmoli) tytułowego związku A, 77,8 g (297 mmoli) tnfenylofosfiny i 99 g (297 mmoli) czterobromku węgla w 1000 ml eteru mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18
162 313 godzin. Wytrącony osad odsączono i przemyto dokładnie heksanem. Po zatężeniu przesączu uzyskano żółtą ciecz, która po chromatografii na kolumnie z żelu krzemowego i elucji 0-5% octanem etylu w heksanie dała 17,49 g (45%) tytułowego związku B w postaci bazbarwnej cieczy.
C. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4a]]-l-[(t-butoksykarbonylo-2-pirohdynylo)metylo]-3-hydroksy-l ,3,4,5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-chloro-2H-l-benzazepin-2-on.
Do zawiesiny 0,27 g (11,33 mmoli) wodorku sodu w 95 ml dimetyloformamidu (przechowywanego nad sitem molekularnym 4 A dodano3,0g(9,44mmoii)(cis)-6-chloro-4-(4-metoksyfenylo)3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H--benza/epin^-onu i mieszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano 3,0g (11,33 mmoli) tytułowego związku B i całość ogrzano do 80°C na okres 3 godzin. Następnie dodano dalsze 0,1 lg (4,58 mmoli) wodorku sodu i 1,25 g (4,72 mmoli) tytułowego związku B i całość ogrzewano dalej w temperaturze 80°C w ciągu następnych 2 godzin, po czym ochłodzono, przerwano reakcję przez dodatek wody i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową żółtą ciecz chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 5-20% octanem etylu otrzymując 0,65 g (13,7%) tytułowego związku C; [a]o= + 135,2°, (c = 1,0, metanol).
D. [3(R)-[1(SX, 3α,4£-]l-6-chloro-l,3,4,5-tetrahydΓO-3-hydΓoksy-4-(4-metoksyfenylo)-l·(2-pirolidynometylo)-2H-l-t^er^2^£^2^epin-2-on.
Roztwór 0,67 g (1,34 mmoli) tytułowego związku Ci 1ml (13,1 mmoli) kwasu trifluorooctowego w 10 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, po czym w celu zanalizowania dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu potasu i rozcieńczono wodą, a następnie ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano uzyskując surowy produkt, który chromatografowano na płytkach preparatywnych z żelu krzemowego i uzyskano 0,28 g (52%) tytułowego związku w postaci jasno żółtej piany o temperaturze topnienia 80-84°C,ff-D = + 148,0° (c= 1, metanol).
Analiza dla C22H25C1N2O3 · 0,42H2O:
Wyliczono: C-64,70; H-6,38 ; N-6,86; 0-8,68;
Stwierdzono: C-64,66; H-6,34 ; N-6,60 ; CH-8,78.
Przykład XXV111. [3(R)-[ 1 (S*), 3a, 4cr]--3-(acetylDksy}-6-chloro-l J^^-tetrahydro-^-^metoksyfeny[D)-l-(2-pirDhdynDmetylo)-2H-l-ben/a/epln-2-Dn.
A. [3(R)-[1(SX), 3α,4α---l-[(l-butoksykaΓbonylo-2-pirolidynylD)metylD--3-(acylDksy)-l,3,4,5tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-chloro-2H-l-benza/epln-2-Dn.
Do roztworu 0,72 g (1,44 mmola) tytułowego związaku C z przykładu XXV11 i 0,68 ml (7,2 mmoli) bezwodnika octowego w 20 ml chlorku metylenu dodano 0,35 g (2,88 mmoli) N,Ndimetyloaminopirydyny i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, zaadsorbowano na żelu krzemowym (60-200 mesh) 1 chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego, eluowano 10-20% octanem etylu w heksanie 1 uzyskano 0,66 g (85%) tytułowego związku w postaci białej piany.
B. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4α]----(acetyloksy--6-chloDO-l,3,4,5-letrahydrD-4-(4-metDksyfenylo)-l(2-pίΓolidylometylo)-2H-llben/a/epin-2lOn.
Roztwór 0,65 g (1,20 mmoli) tytułowego związku A i 1,37 ml (18,0 mmoli) kwasu trifluoroDctowego w 15 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej wciągu 1,5 godziny. Przed trzykrotną ekstrakcją octanem etylu dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu potasu, a następnie wody, wysuszono ekstrakty nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 0,53 g (100%) tytułowego związku w postaci białej piany o temperaturze topnienia 74-78°C; [σ-o = + 130,0°, (c = 1. metanol).
Analiza dla C24H27CIN2O4 · 0.29H2O.
Wyliczono: C-64,33; H-6,20 , N-6,25 ; CH-',^^!;
Stwierdzono: C-64,61; H-6,09 , N-5,97 ; 0-7,51.
Przykład XX1X. Izomer A [3( R)-[ I (2Rx)j, 3a, 4α]]-l-[2-(dlmetyloaminD)-l-fenylDprDpylD-l,3,4,--tetrahydro-3-hydrDksy-4l(4lmetoksyferylo)-6-lttiifuoDomety-o}-2H-l-ben/a/epin-2-Dnu.
A. 1(S), 2(R)-2-(N,N-dlmet_vloamlno)-llfenylo-l-propanol.
Do zawiesiny 20g (106 mmoli) chlorowodorku 1(S), 2(R)-( + )-norefedryny w 50ml eteru dodano 21 g (100 mmoli) 25% metanolanu sodu w metanolu, a następnie dodatkowo 50ml metanolu, roztwór mieszano w ciągu kilku minut 1 przesączono. Biały osad przemyto kilkakrotnie eterem i połączone przesącze odparowano uzyskując 16,6g (100%) wolnej zasady 1S, 2R-( + )26
162 313 norefedryny w postaci przezroczystego oleju, który rozpuszczono w 125 ml acetonitrylu i dodano 42 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu. Chłodząc na łaźni lodowej w jednej porcji dodano
10,5 g (167 mmoli) stałego cyjanotiorowodorku sodu. Przy dalszym chłodzeniu na łaźni lodowej wkroplono lodowaty kwas octowy do osiągnięcia w roztworze ph = 8, po czym mieszano roztwór w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i odparowano Pozostałość ekstrahowano trzykrotnie 2 normalnym roztworem wodorotlenku sodu z eterem i połączone warstwy eterowe przemyto 0,5 normalnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano trzykrotnie 10% kwasem solnym. Połączone kwaśne przemycia zneutralizowano stałym wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Połączone eterowe przemycia przemyto solanką wysuszono nad węglanem potasu i odparowano uzyskując 15,6g (82%) tytułowego związku A w postaci białego krystalicznego ciała stałego.
B. KR), 2(R)-2--N)N-dimejyjoDmlnor-l-fenyjo-l-chloropropno.
Do roztworu 15,2g (70,5 mmoli) tytułowego związku A w lOOml chlorku metylenu wkroplono w ciągu 1 godziny 20,6 ml (282 mmoli) chlorku tionylu w 100 ml chlorku metylenu. Dodanie 200 ml czterochlorku węgla i ochłodzenie do 0°C me wywołało wydzielania się substancji stałej. Chlorek metylenu oddestylowano, a pozostały roztwór chłodzono przez noc uzyskując mieszaninę 1:1 izomerów KR), 2(R) i 1(S)|2(R), tytułowego związku B w postaci różowego ciała stałego, które oddzielono przez odsączenie, przemyto trzykrotnie heksanem i wysuszono na powietrzu. Po rekrystalizacji z 150 ml acetonu i 5 ml metanolu uzyskano 0,98 g izomeru A tytułowego związku B w postaci brunatnych pryzmatów, [i]d= + 110,9°; (c= 1, metanol)
C. Izomer A [3(R)-[1 •[2(Rx)j, 3a, 4n]]-S-[2-(dimetyloammD)-l-fenyiopropylo]-3-(t-0utylodimetyiosiiiloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--lriΠuorometylo}-2H-1 -Oenzazepin-2onu.
Do zawiesiny 93 mg (1,93 mmoli) wodorku sodu w 50%o dyspersji olejowej, w 4 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,75 g (1,61 mmoli) 3-t-0utyiodlmetyiosililowego eteru (3^)-(^)-3hydroksyRoztwór mieszano w ciągu 10 minut, po czym ogrzano do 70°C i dodano 0,87 g (3,22 mmoli) 0enzazepm-2-onu. tytułowego związku B i 0,36 g (3,22 mmoli) t-Outanolanu potasu w 2 ml suchego dimetyloformamidu. Mieszanie i ogrzewanie kontynuowano dalej jeszcze w ciągu 70 minut, po czym dodano następnie 45 g wodorku sodu i 0,22 g tytułowego związku B i całość mieszano i ogrzewano jeszcze 90 minut. Reakcję przerwano wodnym roztworem węglanu potasu, usunięto dimetyloformamid pod wysoką próżnią z łagodnym ogrzewaniem, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy eterem i wodnym roztworem węglanu potasu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano uzyskując 1,51 g jasno żółtego oleju. Chromatografia rzutowa na krzemionce (40% octan etylu/heksan) dała tytułowy związek C w postaci Oiałego spienionego ciała stałego, zanieczyszczonego około 20% imidatu powstałego przez alkilowanie tlenu grupy amidokarOonylowej
D. Izomer A [3(R)-[ 1[2(Rx)J, 3a, 4n]]-i-[2-(dimetyionmioo)-i-feoylopropylo]-i ,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-mejoksyfenylor-6-((rii^uoromejylo)-2H-i-0eozazepin-2-onu.
Do roztworu 0,58 g (<1,02 mmola) surowego tytułowego związku C w 25 ml suchego tetrahydrofuranu dodano w jednej porcji 0,68 g (1,56 mmoli) stałego trójwodzianu fluorku tetraOutyioamioowego. Roztwór mieszano w ciągu 20 minut i dysproporcjonowano pomiędzy eterem i wodą. Warstwę wodną przemyto eterem, a połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, uzyskując 0,51 g przezroczystej żywicy. Materiał ten chromatografowano na trzech preparatywoyhh płytkach z krzemionki do chromatografii cienkowarstwowej (5% metanol/chlorek metylenu) Pasma odpowiadające Rf = 0,48 (10% metanol/chlorek metylenu) ekstrahowano mieszaniną 10% metanolu (0,5% trietyloamina) chlorek metylenu, ekstrakt przesączono i odparowano uzyskując 0,37 g wolnej zasady tytułowego związku w postaci Oiałego spienionego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze, przesączono przez warstwę celitu i dodano do przesączu eteru nasyconego HC1. Powstały Oiały osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono uzyskując 205 g tytułowego związku w postaci Oiałego proszku o temperaturze topnienia >220°C; [i]d = + 180,° (c = 1, metanol).
Analiza dla C29H31F3N2O3 · HC1 ·1,26H2O:
Wyliczono: C-60,92( H-6,09( N-4,90( Cl-6,20( F-9,97;
Stwierdzono: C-60,92; H-6,05 ( N^^9?0( 0-6,11( F-9,66.
162 313
Przykład XXX. Monochlorowodorek izomeru B [3(R)-[ 1[2(RX)], 3a, 4a]]-l-[2-(dimetyloamino)-l-fenyloProPyM-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksYfenylo)-6-(trinuorometylo)2H-1 -benzazepin-2-onu.
A. Izomer B [3(R)-[ 1[2(RX)], 3a, 4a]]-l-[2-(dimetyloamino)-l-fenylopropylo]-3-(t-butylodimetylosililoksy)-l,3l4l5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trlffuotometyIo)-2H-l-benzazepin-2onu.
Do zawiesiny 1,08 g (22,6 mmoli) wodorku sodu, 50% dyspersji olejowej, w 10ml suchego dimetyloformamidu dodano 3,5 g (7,52 mmoli) 3-t-butylodimetylosililowego eteru (3(R)-cis)-3hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-((rifluorometylo)-2H-l-btnzrztpin-2-onUl roztwór mieszano w ciągu 30 minut po czym dodano 3,05 g (13 mmoli) stałej mieszaniny 1:1 KR), 2(R)- i 1(S), 2(R)-(N,N-dimetyloamino)-l-fenylo-l-ch1oropropanu (patrz przykład XXIX), roztwór mieszano i ogrzano do 65°C na okres 1 godziny. Roztwór zgaszono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, dimetyloformamid usunięto pod wysoką próżnią z łagodnym ogrzewaniem, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy eterem i wodnym roztworem węglanu potasu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano uzyskując 6,18 g gęstego brunatnego oleju. Chromatografia rzutowa na krzemionce (75% eter/heksan, a następnie 75% octan etylu/heksan) dała 1,18 g surowego tytułowego związku A (Rf = 0,41 w 50% octan etylu/heksan) zanieczyszczonego niewielką ilością szybciej przemieszczającego się izomeru (związek C z przykładu XXIX). Chromatografia tego materiału na krzemionce (50% octan etylu/heksan) dała 0,48 g (18%) tytułowego związku A w postaci żółtej stałej piany.
B. Monochlorowodorek izomeru B [3(R)^[^1[2(R’)], 3a, 4ct]]l-[2-(dimetyloamlno)-l-ftnylopropylo]-1,3,4,5-te erahy dro-3-hy droksy-4-(4-metoksy feny Ior-Ć6(trtfluorome e y lo)2H-1 -benzazepin2-o n.
Do roztworu 0,84 g (1,34 mmoli), surowego tytułowego związku A w 25 ml suchego tetrahydrofuranu dodano w jednej porcji 0,90 g (2,86 mmoli) stałego trójwodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego i całość mieszano 30 minut po czym roztwór dysproporcjonowano pomiędzy eterem i wodą. Warstwę wodną przemyto eterem, a połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano uzyskując 0,85 g przezroczystej żywicy. Materiał ten chromatografowano na czterech płytkach do chromatografii cienkowarstwowej (krzemionka - 75% octan etylu/heksan). Pasma odpowiadające Rf = 0,19 ekstrahowano 5% metanolem w chlorku metylenu, ekstrakt przesączono i odparowano uzyskując 0,50 g wolnej zasady tytułowego związku w postaci stałej białej piany, którą rozpuszczono w eterze, przesączono przez warstwę celitu i dodano eteru nasyconego HC1. Powstały biały osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono, przy czym okazał się on higroskopijny. Rozpuszczono go w metanolu, odparowano, zdyspergowano pozostałość w gorącym eterze izopropylowym i kroplami dodano metanolu az do całkowitego rozpuszczonego. Roztwór ochłodzono, wytrącony biały osad odsączono i wysuszono uzyskując 0,42 g tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 191 -192°C; [ct]d — +24-2,6° (c= 1,05, metanol)
Analiza dla C29H3 F-N2O- · HCl · 0,22H2O.
Wyliczono: C-62,98; H-5,91; N-5,06; Cl-6,41; F-10,30;
Stwierdzono: C-62,98; H-5,79; N-5,04; Cl-6,21; F-10,58.
Przykład XXXI. Monochlorowodorek izomeru B [3(R)-i[2(Sx)J, 3α, 4α]]-1-[2-(Ν,Νdimetyloamino)-l tftnylopΓopylo]-1,3,4l5-tetrahydrot3thydtoksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorot metylo)-2H-1 tbenzazepint2tonu.
A. KR), 2(S)-2-(N,N—dimetyloamino)-1tfenylo-ltptopαnol.
Do mieszanego roztworu 25,0g (0,162 mmola) IR, 2S-(-)-norefedryny i 50 ml 37% roztworu wodnego formaldehydu w 150 ml acetonitrylu w temperaturze 0°CwkiIku porcjach dodano 16,3 g (0,26 mola) cyjanoborowodorku sodu, po czym w ciągu 20 minut dodano 35 ml lodowatego kwasu octowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, zatężono do 1/3 objętości, zneutralizowano 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu do pH = 10 i ekstrahowano trzykrotnie po 100 ml eteru. Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Związek skrystalizowano z mieszaniny etanolwoda uzyskując 7,01 g (24%) tytułowego związku A.
B. KR), 2(S)-2-(N,N—dimetyloamino)-itfenylo-itchloropropan.
Do mieszanego roztworu 2,19 g (12,22 mmoli) tytułowego związku A w 25 ml chloroformu wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 8,89 ml (122 mmoli) w 15 ml chloroformu. Mieszaninę
162 313 reakcyjną mieszano 15 minut, po czym odparowano Ciemną pozostałość zadano 2X 100 ml chloroformu i rozcierano z mieszaniną 1:1 eteru i heksanów (3X 100 ml), uzyskując 2,28 g (80%) tytułowego związku B w postaci żółtego ciała stałego, zawierającego 15% izomeru 1S, 2S.
C. Izomer B[3(R)-[1[2(SX)], 3a,4ćr]]-l-[2((N.N-dimetvloam]no)-lffenylopropylo]-3-(t-butylodimetylosililoksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-((rinuorometylo)-2H-1benzazepin-2-onu.
Do mieszanego roztworu 1,5 g (3,22 mmoli) związku z części A przykładu XVIII w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,397g (9,67 mmoli) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, po czym dodano 0,76 g (3,22 mmoli) tytułowego czystego związku B i mieszano całość w temperaturze 50°C w ciągu nocy. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy wodą i chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość wprowadzono na kolumnę z żelu krzemowego i eluowano mieszaninę 1:1 eteru i heksanu, uzyskując 1,18 g (56%) tytułowego związku C.
D. Monochlorowodorek izomeru B [3(R)-1[2(SX)], 3<a, 4a]]-l-[2-(N,N-dimetyloamino)-l-fenylopropylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydrok.sy-4((4-mftoksyfenylo)-6-(tπΩuorometylo)-2H-l-benzazepin2-onu.
Do mieszanego roztworu 1,18 g (1,78 mmoli) tytułowego związku C w 20 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 1,12g (3,56 mmoli) trójwodzianu fluorku tetra-n-butyloamoniowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym rozcieńczono eterem. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość wprowadzono na kolumnę z żelu krzemowego i eluowano eterem substancję rozpuszczalną w eterze, po czym do eterowego roztworu dodano eteru nasyconego chlorowodorem, uzyskując białe ciało stałe. Po przesączeniu i przemyciu eterem otrzymano 470 mg czystego tytułowego związku o temperaturze topnienia 148-151°C; [ćt]d = + 167,6° (c = 0,75, metanol).
Analiza dla C29H31F3N2O3 · HCl · 1,87^0:
Wyliczono: C-59,77; H-6,18; N-4,80; d-6,08; F-9,78;
Stwierdzono: C-59,37; H-5,78; N-4,90; 0-6,51 ; F-9,84.
Przykład XXXII. Monochlorowodorek izomeru A [3(RH 1 [2(Sx)j, 3a, 4a]]-l-[2-(N,N-dimetyloamino}-l-fenylopropylo]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-mftoksyfenylo)(6-(tπΩuorometylo)2H-1 -benzazepin-2-onu.
A. 1(S), 2(S)-2--N,N-dimefyloamino))l-fenylo-l-chloropropan.
Do mieszanego roztworu 2,19 g (12,22 mmoli) związku z części A przykładu XXXI w 25 ml chloroformu wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 8,89 g (122 mmoli) chlorku tionylu w 15 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano. Pozostałość zadano 2 X 100 ml chloroformu i rozcierano z mieszaniną 1: 1 eteru i heksanów (3 X 100 ml) uzyskując mieszaninę 1:1 izomerów 1(R), 2(S) i 1(S), 2(S) w postaci żółtego amorficznego ciała stałego. Rekrystalizacja z acetonu dała 0,8 g czystego tytułowego związku A.
B. Izomer A [3(R)-[l[2(Sx)],3α,4α](-l-[2-(N,N-dlmetyloamlno)-l-eenylopropylo]-3-(t-butylodimetylosililoksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-mftoksyffnylo)-6-(triΩuorometylo)-2H- l-benzazepin-2onu.
Mieszaninę 0,4g (1,72 mmoli) tytułowego związku A, 0,8g (l,42mmoli) związku z części A przykład XVIII i l,7g (5,16 mmoli) CS2CO3 w 10ml suchego dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 55°C w ciągu 2 godzin, po czym zatęzono pod próżnią, a pozostałość rozcierano z wodą, ciało stałe oddzielono 1 rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu 1 odparowano. Pozostałość wprowadzono na kolumnę z żelu krzemowego i eluowano mieszaniną 1:1 eteru i heksanów, uzyskując 0,7 g czystego tytułowego związku B.
C. Monochlorowodorek [3(R)-[ 1[2(SX)], 3a, -aJ^^-^N-dimetyloaminoH-fenylopropylo]-1,3,-,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(tπΩuorometylo)-2H- l-benzazepin-2onu.
Do mieszanego roztworu 0,7g(l,12mmoli) tytułowego związku B w 20 ml tetrahydrofuranu dodano 0,35 g (1,12 mmoli) trójwodzianu fluorku tetra-n-butyloamoniowego, mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym odparowano. Pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i wodą, fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad
162 313 siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość naniesiono na 4 preparatywne płytki do chromatografii cienkowarstwowej z żelu krzemowego, które eluowano chlorkiem metylu. Pasma produktu wycięto i ekstrahowano 10% metanolem w chlorku metylenu. Związek rozpuszczono w eterze i dodano eteru nasyconego HC1. Roztwór odparowano i zadano metanolem uzyskując 380 mg czystego związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 233-235°C.
Analiza dla C29H31F3N2O3 · HC1 0,8H2O:
Wyliczono: C-61,83; H-6,01; N-4,97; Cl-6,29; 1F-1O,12;
Stwierdzono: C-61,77; H-5,81; N-5,07 ; 0-6,54; F-10,00.
Przykład XXXIII. Sól kwasu fumarowego 1:1 [3(R)-[1(SX), 3<a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro3-hydroksy-4-(4-metoksyffnylo)-l-(3-pirolidynylo)-6-(triffuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. 3(R)-l-benzylo-3-(p-roluenosulfonyloksy)-pirolidyna.
Mieszaninę 1 g (5,6 mmoli- 3(R)-l-benzylo-3-hydroksy pirolidyny i l,6g (8,4 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylu w 10 ml pirydyny mieszano w ciągu 4 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowano pomiędzy roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono najpierw pod zmniejszonym ciśnieniem, a pod koniec pod wysoką próżnią przy użyciu pompy, w celu usunięcia śladów pirydyny. Otrzymaną żółtą pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 5X25 cm SiO2 stosując jako eluent mieszaninę 1:1 octanu etylu 1 heksanu. Czyste frakcje zatężono uzyskując 933 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnego oleju.
B. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4<a]]-l-benzylo---pirolidynylo)-3-hydroksy-1 ,-,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--tπΠuo)ometylo)-2H- 1 -benzazepin-2-on.
Mieszaninę 911 mg (2,60 mmoli) (3(R)-cis)-3--lydroksy-4-(4-metoksyfenylo--6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu, 900 mg (2,92 mmoli) tytułowego związku A i 4,23 g (13 mmoli) CS2CO3 w 26 ml destylowanego ketonu metylowo-etylowego ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin, po czym w temperaturze pokojowej mieszano jeszcze w ciągu 18 godzin, po czym dodano 60 ml octanu etylu 1 powstałą zawiesinę przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 5 X 25 cm SiC2 stosując następujący schemat eluowania: 2 1 mieszaniny 1: 1 octanu etylu i heksanu, 11 mieszaniny 3:1 octanu etylu i heksanu i 500 ml 1% metanolu w octanie etylu. Czyste frakcje zatężono, uzyskując 1,24 g białawego ciała stałego , które po rekrystalizacji z octanu etylu dało 935 mg (91%) tytułowego związku B o temperaturze topnienia 147-149°C w postaci białego krystalicznego proszku.
C. [3(R)-[1(SX), 3a, 4<a]]-l-(3-pirolidynylo--3-hydroksy-l ,3,4,5-rerrahydro-4-(4-meroksyfenylo)-6-(triffuoromerylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Mieszaninę 865 mg (1,9 mmoli) tytułowego związku B, 552 mg (8,96 mmoli) mrówczanu amonu i 150 mg 10% palladu na węglu w 25 ml mieszaniny 4:1 metanolu i kwasu octowego ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym dodano dalsze 220 mg (3,5 mmoli) mrówczanu amonu i 120 mg 10% palladu na węglu. Mieszaninę tę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu następnych 30 minut, po czym katalizator odsączono przez celit. Placek filtracyjny przemyto dokładnie metanolem, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy roztworem NazCCb i octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 5 X 20 cm z S1O2 uprzednio przemytej mieszaniną 94:5:1 CHCI2: metanol : trietyloamina. Kolumnę eluowano najpierw 21 5% metanolu w CH2CI2, a następnie 21 10% metanolu w CH2CI2. Czyste frakcje zatężono, uzyskując 60 mg (84%) tytułowego związku C w postaci bezbarwnej piany.
D. Sól kwasu fumarowego 1:1 [3(R--[1(Sx-, ha, '4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoSsyfenylo)-l-(3-piΓolidynyΊo)-6--tΓlfluorometylo--2H-l-benzazepin-2-onu.
W 5 ml metanolu rozpuszczono 600 mg (1,43 mmoli) tytułowego związku C i dodano 166 mg (1,43 mmoli) kwasu fumarowego w postaci roztworu w gorącym metanolu. Roztwór zatężono do sucha, a stałą pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i eteru etylowego, uzyskując 650 mg (86%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 228—231°C; [σ]ο25= + 59,8^(0 = 1,0; kwas octowy).
Analiza dla Cl2^2-F-NlO- ·C-H-O-:
Wyliczono: C-58,20; H-5,07; N-5,22; F-H),67;
Stwierdzono: C-58,09; H-4,81; N-5,27 ; F-10,40.
162 313
Przykład XXXIV. Sól kwasu fumarowego 1:1 [(R)-[ 1[(RX), 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro3-hydroksy-4-(^metoks>yenylo)-l-(3-pirolidynylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. 3(S)-l(benzylO(3-(benzoiloksy-(pirolidyna.
Do mieszanego roztworu 3,5 g (20 mmoli- 3(R)-l-btnzylo-3-hydroksypirolidyny, 7,8- g (30 mmoli) trifenylofosfiny i -,12g (50 mmoli) kwasu benzoesowego w 200 ml tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej wkroplono 4,8 ml (30 mmoli) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego, po 1,5 godzinnym mieszaniu tetrahydrofuranu usunięto pod próżnią, a pozostałość dysproporcjonowano pomiędzy 1 normalnym roztworem kwasu solnego i octanem etylu. Warstwę octanu etylu ekstrahowano raz jeszcze 1 normalnym roztworem kwasu solnego i połączone kwaśne warstwy zalkalizowano stałym węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano a pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 5X30 cm SiO2, stosując mieszaninę 1:3 octanu etylu i heksanu jako fazę ruchomą. Czyste frakcje zatężono, uzyskując 3,30 g (59%) tytułowego związku A w postaci bezbarwnego oleju.
B. 3(S)- l-benzylo-3-pirolidyna.
Do roztworu 3,15 g (11,2 mmoli) tytułowego związku A w 100 ml metanolu dodano 25 ml (25 mmoli) 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanina natychmiast zmętniała i sklarowała się dopiero po 30 minutach. Po mieszaniu w ciągu następnych 30 minut metanol usunięto pod próżnią, a pozostałą wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i solanką, a po wysuszeniu nad siarczanem sodu usunięto octan etylu pod próżnią, uzyskując
1,5 g (77%) tytułowego związku B w postaci bezbarwnego oleju.
C. 3(S)-l(benzylo-3-(p-toluenosulfonyloksy-(pirolidyna.
Mieszaninę 1,45 g (8,2 mmoli) tytułowego związku B i 2,35 g (12,3 mmoli) chlorku ptoluenosulfonylu w 1- ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin, po czym dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto roztworem węglanu sodu, wodą i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu warstwę organiczną zatężono najpierw pod zmniejszonym ciśnieniem, a pod koniec pod wysoką próżnią w celu usunięcia śladów pirydyny. Pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 5 X 25 cm S1O2 stosując jako eluent mieszaninę 1:3 octan etylu i heksanu, czyste frakcje zatęzono i uzyskano 2,31 g (85%) tytułowego związku C w postaci jasno żółtego oleju.
D. [3^)-[^χ), 3a, 4<a]]-l-(benzylo-3-pirolidynylo)-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo--6--(rifluorometyIo)-2H-l(benzazepin(2(on. ..
Mieszaninę 2,2 g (-,-4 mmoli) tytułowego związku C, 1,8- g (5,31 mmoli) (3(R-(Cis)(3hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6--trlfluoromttylo)-2H-l-btnzazepin(2(Onu i 8,-5 g (2-,5 mmoli) węglanu cezu w 75 ml ketonu metylowo-etylowego ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym ochłodzono, rozcieńczono 150 ml octanu etylu i przesączono przez celit. Przesącz zatęzono, a pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 5 X 25 cm S1O2 stosując jako eluent mieszaninę 3:1 octanu etylu i heksanu. Uzyskano na kolumnie tylko częściowe oczyszczenie, wobec czego zatężone frakcje (2,35 g, 88% surowego) rechromatografowano na kolumnie 5X25 cm S1O2 stosując jako eluent 2,5% metanol w CH2CI2. Czyste frakcje zatężono uzyskując 1,-4 g (-1%) tytułowego związku D w postaci białej piany.
E. Sól kwasu fumarowego 1:1 [3(RH 1(RX), 3a, 4<a]]-l,3,4,5(tetrahyd)O-3-hydroksy-4-(4(metoksyftnylo)-l-(3-pirolidynylo-(--(tπf]uorometylo)-2H-l-btnzaz_epln-2(Onu.
Roztwór 1,58 g (3,1 mmoli) tytułowego związku D w 30 ml lodowatego kwasu octowego uwodorniano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej wobec 20% Pd (OH)z/C, stosując aparat balonowy. Po upływie tego czasu katalizator odsączono, placek filtracyjny przemyto 15 ml lodowatego kwasu octowego, przesącz rozcieńczono 150 ml wody i zalkalizowano stałym węglanem sodu. Zalkalizowaną mieszaninę ekstrahowano 150 ml octanu etylu, warstwę organiczną przemyto solanką 1 wysuszono nad siarczanem magnezu. Po zatęzemu pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 5 X 25 cm S1O2 utworzona z mieszaniną 94:5:1 CH2CI2 : metand: trietyloamina. Kolumnę eluowano następująco: 215% metanol/CH2Cl2 11110% metanol/CPLCk. Czyste frakcje zatęzono do półstałej pozostałości, którą rozpuszczono w mieszanienie 5% metanoIU/CH2CI2 i przesączono przez celit. Przesącz zatężono uzyskując 1,173 g (90%) wolnej zasady w postaci białej piany. 1,08 g (2,57 mmoli) wolnej zasady rozpuszczono w metanolu i dodano 298 g
162 313 (2,57 mmoli) kwasu fumarowego jako roztwór w gorącym metanolu. Powstały roztwór zatężono do białej piany, którą przekrystalizowano z gorącego izopropanolu. Po przesączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 925 g (68%) tytułowego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 214-216°C; [«CJd25 = +58,9° (c = 0,50, metanol).
Analiza dla CzzHzaNsFaOa^C-ł-UO-rO.lCaHsO (izopripanol):
Wyliczono: C-58,22; H-5,17; NJ-15,1^; F-10,51;
Stwierdzono: C-58,07; H-5,11; N-5,26 ; F-10,44.
Przykład XXXV. (Niniejszy przykład dotyczy tytułowego związku z przykładu XVI, przy czym przedstawia alternatywne wytwarzanie tytułowego związku A z przykładu XVI).
Monochlorowodorek [3(R)-[ 1 (Sx), 3tf,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksvfenylo)-l-(2-pirolidynylometylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. S-1 -(benzyloksykarbonylo)-2-[(4-metylofenylosulfonyloksy)-metylo]-pirolidyna.
Do 105,7 g (449 mmoli) S-l-(benzyloksykarbonylo)-2-pirolidynometylanolu w 400 ml pirydyny w tempertaurze 0°C powoli dodano 102,8 g (539 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano dalej w ciągu 20 godzin. Połowę pirydyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie rozcieńczonym wodnym roztworem HC1 - wodnym roztworem CuSO4, wysuszono (MgSC-), przesączono i zatęzono uzyskując surową gęstą ciecz, którą ekstrahowano trzykrotnie ciepłym heksanem. Uzyskano 147,7 g (84%) ciemnej gęstej cieczy, która w temperaturze 5°C powoli wykrystalizowała jako tytułowy związek A w postaci jasno purpurowego ciała stałego.
B. [3(R)-[ 1(SX), 3a, 4<a]]-l-[(l-benzylok.sykarbonylo-2-piroiidynylo)metylo]-3-hydroksyll3l4l5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--trtfluorometylo}-2H-l-benzazepin-2-on.
Mieszaninę 25 g (71,2 mmoli) (3(R)-cis)-1 l-,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu, 34,8 g (106,7 mmoli) węglanu cezu i 34,6g (89,0 mmoli) tytułowego związku A w 2001 DMF ogrzewano w temperaturze 50°C, a po 8 godzinach dodano dalsze 2,8 g (7,2 mmoli) tytułowego związku A i mieszanie kontynuowano jeszcze 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie 10% wodnego roztworu LiCl, wysuszono (MgSCh), przesączono i zatężono. Jasno żółte ciało stałe roztarto z 100 ml eteru wciągu 30 minut, poczym dodano 100 ml heksanu i mieszano dalej wciągu 30 minut. Po przesączeniu uzyskano 34,5 g tytułowego związku B w postaci jasno żółtego proszku.
C. Monochlorowodorek [3(R)-[ 1 (Sx), 3a 4-«'] ]-1 l3,4,5-letIrJlydΓo-3-hydroksy-4-('4-metolksyfenylo)-1 -(2piroIidynylometyIo)-6-((rifIuoromety!o)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Mieszaninę 35 g (61,6 mmoli) tytułowego związku B, 7g wodorotlenku palladu na węglu i 35 ml chlorku acetylu w 700 ml bezwodnego etanolu wytrząsano w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 0,345 MPa wodoru. Po usunięciu wodoru dodano MgS04 i mieszaninę reakcyjną w celu oddzielenia katalizatora przesączono przy użyciu podciśnienia. Ciała stałe na filtrze przemyto bezwodnym etanolem. Przesącz zatężono, a pozostałość rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem KHCO3 1 ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO^, przesączono 1 zatężono uzyskując jasno żółtą pianę, którą rozpuszczono w 350 ml metanolu i przesączono. Do przesączu dodano 7,15 g (61,6 mmoli) kwasu fumarowego i ogrzewano na łaźni parowej do uzyskania jednorodnego roztworu, które pozostawiono na noc do krystalizacji. Białe krystaliczne ciało stałe odsączono i dokładnie przemyto octanem etylu uzyskując 29,76 (88%) soli kwasu fumarowego tytułowego. Sól tę przekształcono w wolną zasadę przez przemycie nasyconym wodnym roztworem KHCO3 o trzykrotnie ekstrahowano octanem etylu i eterem. Wolną zasadę rozpuszczono w eterze i dodano w nadmiarze eteru nasyconego HC1. Biały osad odsączono i wysuszono uzyskując 21,6 g (100%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 165-167°C, [σ]ο= +75,3°, (c= 1, metanol).
Analiza dla C2-H25F-N2O- · HC1 · 0,73H2O:
Wyliczono: C-57,07; H-5,72 ; N-5,79 ; 0-7,32 ; F-11,78;
Stwierdzono: C-57,31; H-5,56; N-5,55 ; 0-7,42; F-12,03.
Przykład XXXVI. Sól kwasu fumarowego 1:1 [3R-[1(SX), 3α,4α]]-3-(AcctyloksyS)l ,3,4,5tetrahydro-7-metoksymetoksy-4-(4-reetoksyffnylc0)l-(2-pirolldynylometylo)-2H-l-benzazepin-2onu.
162 313
A. [3R-[1(SX), 3α, 4a]]-l-[(N-benzyloksykarbonylo-2-pirolidynylo)metanolo]-3-hydroksy1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-7-^(m<^toksymetoksy)^-^l^-l-benzazepin-2-on.
Zawiesinę 1,5 g (4,37 mmoli) cis-3-hydroksy-7-metoksymetoksy-4-(4-metoksyfenylo)-2H-lbenzazepin-2-onu, 2,84 g (8,75 mmoli) bezwodnego węglanu cezu i 2,55 g (6,56 mmoli) tytułowego związku A z przykładu XXXV w 50 ml DMF ogrzewano w temperaturze 58°C w ciągu 28 godzin, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono (MgSOi), przesączono i zatężono uzyskując surowy produkt. Przeprowadzono szereg chromatografii kolumnowych na żelu krzemowym w celu izolowania pożądanego izomeru ( + ) tytułowego związku A. Pierwszą kolumnę eluowano 20% octanem etylu w CH2CI2 w celu wyodrębnienia czystych diastereoizomerów (+). Drugą kolumnę eluowano 1-10% eterem w CH2CI2 uzyskując 0,44g szybciej przemieszczającego się izomeru o Ri = 0,64 (50% eter w CH2CI2), [a]o = + 161,31° (c= 1, metanol), 0,08 g wolniej przemieszczającego się izomeru o Ri = 0,55 (50% eter w CPCCI2), [α]ϋ = -81,81° (c= 1,0, metanol), oraz trochę frakcji mieszanych (0,57 g). Końcową chromatografię frakcji mieszanych eluowano 4-10% eterem w CH2CI2 uzyskując dodatkową ilość, 0,33 g, szybciej przemieszczającego się izomeru. Całkowita wydajność szybciej przemieszczającego się izomeru wyniosła 0,77 g.
B. [3R-[(SX), 3a, 4<a]]-l-[(l-benzvloksykaronyyl--2-piroiidynylo)metylo]-3-(acetyloksy)1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Mieszaninę 0,70 g (1,25 mmoli) tytułowego związku A 0,31 g (2,5 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny i 0,64 g (6,24 mmoli) bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej pod osłoną argonu mieszano w ciągu 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną absorbowano na żelu krzemowym (60-200 mesh) i chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego, stosując jako eluowanie 20-40% octan etylu w heksanie i uzyskując 0,74 g tytułowego związku B w postaci białej piany.
C. Sól kwasu fumarowego 1:1 [3R-[1(SX), 3a, 4<a]]---(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-metoksymetoksy-4-(4-metoksyfenytor-l-(2-pirolidynylometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Do roztworu 0,64g (1,06 mmoli) tytułowego związku B w 10ml octanu etylu i 0,4ml kwasu trifluorooctowego mieszając dodano 130 mg wodorotlenku palladu na węglu. Do kolby dołączono balon wypełniony wodorem. Po wyewakuowamu kolby reakcyjnej napełniono ją wodorem, mieszając energicznie w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin az do wyczerpania wodoru, po czym dodano bezwodnego MgSO». Ciało stałe odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto dokładnie octanem etylu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem , a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem KHCO3 i dysproporcjonowano. Wodną warstwę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSCC), przesączono 1 zatężono uzyskując 0,32 g wolnej aminy w postaci jasno pomarańczowej piany, którą rozpuszczono w 20 ml metanolu, po czym dodano 79,3 mg (0,68 mmoli) kwasu fumarowego i mieszano do całkowitej jednorodności roztworu. Zatężenie dało 0,41 g tytułowego związku w postaci jasno żółtej piany o temperaturze topnienia I26-130°C, [α]ϋ = + 89,7°; (c = 1, metanol).
Analiza dla C26H32N2O6· C-HzjCOO.óHhO:
Wyliczono: C-60,50; H-6,30 ; N-4,71;
Stwierdzono: C-60,44; Η-60Χ); N-4,74.
Przykład XXXVII. Monochlorowodorek [3R-[1(2SX, 4Rx), 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydiO-3hydroksy-4-(42metoksyfenylo)-l-[[4](fenylometoksy)-2]pirohdynylo)]metylo]-6-(triΩuorometylo)2H-l-benzazepin-2-onu.
A. Kwas (2S, 4R)-4-hydroksy-l-(t-butoksykarronylo)-2-pirolidynokarboksylowy.
Zawiesinę 20,0g (0,152 mola) trans-4-hydroksy]L-proliny 1 38,0g (0,174 mola) dit-butylodiwęglanu w 250 ml dioksanu zadano stopniowo 350 ml 1 normalnego roztworu NaOH, po czym mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią do około 200 ml, po czym rozcieńczono 150 ml H2O. Po przemyciu octanem etylu wodny roztwór zakwaszono 6 normalnym roztworem HC1, nasycono NaCl 1 ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Organiczny roztwór przemyto wodą i solanką, wysuszono i odparowano uzyskując 30,9 g tytułowego związku A w postaci brunatnego ciała stałego o temperaturze topnienia 104-106°C.
162 313
Analiza dla C10H17NO5:
Wyliczono: C-51,94; H-7,40 ;
Stwierdzono: C-51,31; H-7,65; N-5,67.
B. Kwas (2S, 4R)-4-(fenylometoksy)-l-(t-butoksykarbonylo)-2-pirolidynokarboksylowy.
Roztwór 7,04g (0,030 mola- tytułowego związku A i 5,2g (0,030 mola- bromku benzylu (chlorek benzylu- reaguje również dobrze w 70 ml DMF (łaźnia -78°C) zadano 0,38 g (0,009 mola) NaH w 60% dyspersji, mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym wylano na lód. Roztwór przemyto octanem etylu 1 zakwaszono do pH = 26 normalnym roztworem HC1, nasyconym NaCl. Dwukrotna ekstrakcja octanem etylu dała 7,16 g oleju. Chromatografia rzutowa przy użyciu octanu etylu dała 4,44 g tytułowego związku B.
Analiza dla C17H23NO5:
Wyliczono: C-63,53; H-7,21; N-4,35;
Stwierdzono: C-63,08; H-7,38; N-4,06.
C. (2S, 4R)-4-(fenylometoksy)-1 -(t-butoksykarbonylo)-2-pirolidynometanol.
Do roztworu 4,40 g (0,013 mola- tytułowego związku B i 1,47 g (0,013 mola- chloromrówczanu etylu w 65 ml THF (151- wkroplono roztwór 1,40g (0,013 mola- trietyloaminy w lOml THF. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono do trójszyjnej kolby i do roztworu wkroplono roztworu 0,75 g (0,020 mola- NaBFU w 8 ml H2O. Po 1 godzinie rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość w octanie etylu przemyto w 1 normalnym roztworem HC1, H2O, 1 normalnym roztworem NaOH, H2O i solanką. Wsuszony roztwór odparowano uzyskując 3,23g oleju. Chromatografia rzutowa z użyciem mieszaniny 1:2 octanem etylu i heksanu dała 2,76 g tytułowego związku C; [o]d25 — -28,3° (c= 1,86, CHCI3).
D. (2S, 4R)-4-(fenylometoksy)-1 -(t-butoksykarbonylo--2-(bromometylo-pirolidyna.
Roztwór 2,7 g (0,0087 mola- tytułowego związku C, 5,8 g (0,0174 mmola- CBu i 4,5 g (0,0174 mola- trifenylofosfiny w 150 ml eteru mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym eter zdekantowano, a pozostałe ciało stałe przemyto dwukrotnie gorącym heksanem. Ekstrakty heksanowe połączono z roztworem eterowym, odparowano rozpuszczalniki, a pozostały półstały materiał ekstrahowano dwukrotnie gorącym heksanem. Oleistą pozostałość po odparowaniu heksanu rozpuszczono w octanie etylu i zadano żelem krzemowym (Baker, 60-200 mesh-. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostały proszek umieszczono na kolumnie z tego samego żelu krzemowego i eluowano heksanem celem usunięcia nadmiaru CBu. Eluowanie mieszaniną 1:2 octanu etylu i heksanu dało 2,3 pożądanego związku D; [cr^^-37,9°, (c = 2,59, CHCI3).
E. [3R-[1(2S\ 4Rx), 3ć, 4^-----] l-(t-butoksykarbonylo-4-(fenylometoksy)-2-pirolidynylo]metylo]-3-hydroksy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(^metoksy^^^^lo)-(^--(t^iifi^(^i^(^i^^l^^lo}^^^^l-benzazepin2-on.
Mieszany roztwór 0,93 g (0,0026 mola- (3R-cis)-3-hydroksy-4--4-metoksyfenylo)-6-((rlffuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 10 ml DMF zadano 0,13g (0,0033 mola- KH (0,39 ml 35% olejowej zawiesiny). Po jednej godzinie dodano stopniowo roztwór 1,23 g (0,0033 mola) tytułowego związku D w 2 ml DMF, po czym ogrzewano (60°, łaźnia olejowa- na okres 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto dwukrotnie H2O i solanką. Po wysuszeniu odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 2,2 g półstałego surowego materiału, który rozpuszczono w 5 ml toluenu, ochłodzono w ciągu 1 godziny i przesączono, uzyskując 0,28 g materiału wyjściowego. Chromatografia rzutowa pozostałego roztworu przez 400 ml S1O2 przy użyciu mieszaniny 1:1,5 octanu etylu 1 heksanu dała 0,57 g tytułowego związku E w postaci szklistego ciała stałego; [ct]d25 = + 116,9°, (c= 1,95, CHCI3-.
F. Monochlorowodorek [3R-[1(2SX, 4R“), 3ćr, 4αi]-l|3,4,5-letrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-l-[[4-(fenylometoksy)-2-piiolidynylo]metylo)-6--(riffuorometylo)-2H-l-benzazepin2-onu.
W 8 ml CH2CI2, zawierającym 0,84 g (0,0074 mola) CF3COOH rozpuszczono 0,95 g (0,00148 mola) tytułowego związku E i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w toluenie, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią w celu usunięcia nadmiaru kwasu. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1 normalnym roztworem NaOH, H2O 1 solanką, roztwór wysuszono i odparowano, uzyskując 0,51 g tytułowego związku w postaci oleju; [o:]d25= + 137,0°, (c= 1,0, CHCI3-.
162 313
Analiza dla C30H31N2F3O4:
Wyliczono: C-66,65; N-5,88;
Stwierdzono: C-65,13 ; H-5,69; N-5,04
Związek ten rozpuszczono w 15 ml eteru i zadano ekwiwalentem eterowego HC1 z wytwarzaniem 0,42g bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 184-186°C; [α]ο25= + 50,4°, (c= 1,15, metanol).
Analiza dla C10H31N2O4 · HCl:
Wyliczono: C-60,55 ; H-5,93; · N-4,70; Cl-5,95,
Stwierdzono: C-60,79; H-5,59; N-4,43; Cl-->0)^Przykład XXXVIII. Monochlorowodorek [3R-[l(2Sx, 4RX), 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro3-hydroksy-l-[4-hydroksy-2-pirolidynylo)-metylo]-i4-[[4--metoksyenylo)--6-(rifluorometylo)-2H-lbenzazepin-2-onu.
Zawiesinę 1,9 g (0,0035 mola) tytułowego związku E z przykładu XXXVII w 25 ml kwasu octowego zadano 0,5 g 10% Pd/C 1 uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 24 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa (20% metanolu w octanie etylu- wykazała, że reakcja przebiegła w około 60%. Dodano dalsze 0,2 g katalizatora 1 pozostawiono do dalszego reagowania na 48 godzin. Katalizator odsączono i przemyto etanolem. Roztwór odparowano pod próżnią (40°C), a pozostałość rozpuszczoną w octanie etylu przemyto nasyconym roztworem NaHCCh co wywołało tworzenie się stałego produktu, nierozpuszczalnego w żadnej z warstw. Materiał ten w ilości 1,3 g rozpuszczono w 7 ml gorącego etanolu, przesączono przez hyflo (bibuła nr 50). Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość zadano CH^N z wytwarzaniem 0,77 g bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 212-214°C; [a]o2s= +74,1°, (c = 0,72, metanol).
Powyższy produkt rozpuszczono w 3 ml metanolu i zadano 1 równoważnikiem eterowego roztworu HCl. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość zadano CH^N z wytworzeniem 0,61 g bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 214-216°C.
Analitycznie czysty materiał otrzymano przez rozpuszczenie w gorącym metanolu i stopniowe dodawanie CH^N podczas gdy metanol usuwano podczas wrzenia. Mętną zawiesinę ochłodzono i przesączono, uzyskując 0,45 g bezbarwnego związku tytułowego o temperaturze topnienia 217-218°C; [a]o25= +75,2°, (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C2lH2-FlN2O4 · HCl · 0,75H2O:
Wyliczono: C-55,21 ; H-5,54; N-5,60 ; 0-7,09 ; F-11,37;
Stwierdzono: C-55,24; H-5,50; N-5,62 ; 0-7,29; F-11,37.
Przy kład XXXIX. Monochlorowodorek [3R-[1(2SX, 4SX), 3a, 4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3hydroksy-4-(4-metoksyfenylo--l-[[4-(fenylometoksy--2-pIrolIdynylo]metylo]-6-(trifluorometylo-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. Kwas (2S, 4S--4-hydroksy-l-(t-butoksykarbonylo)-2-pIrolIdynokarboksylowy.
Do roztworu 11,55 g (0,05 mola) N-Boc-4--ranshydroksy-L-proliny i 14,4 g (0,055 mola) trifenylofosfiny w 450 ml suchego THF w atmosferze argonu wkroplono w ciągu ponad 30 minut roztwór 10,9 ml 11,1 g (0,055 mola) estru diizopropylowego kwasu azodikarboksylowego w 50 ml THF, po czym mieszano w ciągu dalszych 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do objętości 100 ml, po czym zadano 100 ml 1 normalnego roztworu NaOH. Po 15 minutowym mieszaniu THF usunięto, a pozostały wodny roztwór przemyto octanem etylu (który odrzucono). Wodną warstwę zakwaszono 6 normalnym HCl do pH = 1,5, nasycono NaCl i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Organiczne frakcje przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, uzyskując 13 g gęstego oleju. Rozcieranie z gorącym eterem izopropylowym i ochłodzenie dało 10,2 g tytułowego związku A o temperaturze topnienia 147-148,5°C; [a]D25 = -47,1°, (c = 0,92, etanol).
B. Kwas (2S, 4S)-4-(phenylometoksy)-l-(t-butoksykarbonylo)-2-pIrolidynokarboksylowy.
Roztwór 10,1 g (0,0438 mola) tytułowego związku A i 5,55 g (0,0438 mola) chlorku benzylu w ml suchego DMF pod osłoną argonu ochłodzono do -78°C i zadano jednorazowo 3,5 g (0,087 mola) wodorku sodu (60% w oleju mineralnym). Łaźnię chłodzącą usunięto i pozwolono mieszaninie reakcyjnej na ogrzanie do temperatury pokojowej i mieszano dalej w ciągu nocy. Mieszaninę wylano na lód i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Zasadowy wodny roztwór zakwaszono 6 normalnym roztworem HCl do pH = 2, nasycono NaCl 1 ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu.
162 313
Warstwy organiczne po połączeniu przemyto solanką, wysuszono (MgSCb) i zatężono pod próżnią uzyskując 18,6g oleju. Chromatografia rzutowa na 1700 ml LPS-1 i eluowanie mieszaniną 2001 octanu etylu i kwasu octowego dały 9,35g tytułowego związku B w postaci surowego oleju. Krystalizacja z eteru izopropylowego dała 7,75 g tytułowego związku B o temperaturze topnienia 110-111OC; [<z]d25 = -28,8°, (c = 0,96, etanol).
C. (2S, 4S)-4--f'enylometoksy))l-(t-butoksykarbonylo)-2-pirolidynometanol.
Do roztworu 7,75 g (0,024 mola) tytułowego związku B i chloromrówczanu etylu w 150 ml suchego THF pod osłoną argonu w temperaturze 15-20°C wkroplono wciągu 10-15 minut roztwór 2,24g (0,024 mola) trietyloaminy w 10 ml THF. Po 2 godzinach mieszania odsączono ciała stałe i przemyto je świeżym THF. Połączone przesącze schłodzono na łaźni wodnej do 15°C i wkroplono do niech roztwór 1,36 g (0,036 mola) w 10 ml H2O. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin odpędzono ciała lotne pod próżnią, a pozostałość rozpuszczoną w octanie etylu przemyto 1 normalnym roztworem HCL, H2O, 1 normalnym roztworem NaOH, H2O 1 solanką, wysuszono (MgSCh) i zatęzono pod próżnią uzyskujcą 7,2 g surowego produktu. Chromatografia rzutowa na 1 ml SiO2 LPS-1, i eluowanie 41 mieszaniny 3:7 octanu etylu i heksanu i 21 mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu dały 6,15 g tytułowego związku C w postaci oleju; [σ^5 = -18,5°, (c = 1,5; CHCI3)·
D. (2S, 4S)-4-(fe ny lo me 1 -(t-butoksykarbonylo)-2-[4-(metoksyeenylosulfonyloksy)metylojpirolidyna.
Roztwór 3,0 g (9,6 mmoli) tytułowego związku C w 15 ml suchej pirydyny zadano 2,05 g (10,7 mmoli) chlorku toluenosulfonylu 1 mieszano pod osłoną argonu w temperaturze pokojowej w ciągu nocy.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu 1 przemywano 1 normalnym roztworem HC1 aż do kwaśnego odczynu po przemyciu (3 do 4 razy), po czym H2O, NaHCOe i solanką. Po wysuszeniu (MgSOO zatężono pod próżnią, uzyskując 4,55 g oleju. Chromatografia rzutowa na 800 ml S1O2 LPS-1 i eluowanie mieszaniną 1:4 octanu etylu i heksaniu dało 3,9 g tytułowego związku D; [a]c25 = -8,01°, (c = 1,76, CHCU).
E. [3R-[1(2SX, 4SX), 3a, 4ar]-l-]l-(t-but.oksykarbonylO'4-(eenyΊometoksy)-2-plrolldynyloJmetanolo]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyeenylo)-¢6-fΓifluorometylo)-2H-l-benzazepin2-o n.
Do roztworu 2,55 g (6,7 mmoli) f3R-cls)-3-hydroksy-4--4-metoksyfenylo)-6--(riΩuorometylo)2H-l-benzazepin-2-onu i 3,50 g (7,6 mmoli) tytułowego związku D w 25 ml suchego DMF pod osłoną argonu dodano 3,26 g (10,05 mmoli) węglanu cezu po czym ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu nocy. Po przereagowamu tozylanu pozostała jeszcze wyjściowa benzozapina, dodano więc dalsze 0,4 g (0,8 mmola) tozylanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C w ciągu dalszych dwóch dni. Całość rozcieńczono octanem etylu, przemyto H2O i solanką, wysuszono (MgSO^ i zatęzono pod próżnią uzyskując 4,87 g oleju. Chromatografia rzutowa na 1000 ml S1O2 LPS-1 i eluowanie mieszaniną 5:1 toluenu 1 octanu etylu dało 3,36g tytułowego związku E; [σ^5 03 = + 113,2°, (c = 0,84, CHCI3).
F. Monochlorowodorek [3R-[1(2SX, 4SxX, 3a,, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyeenylo--l-[[4-(eenylometoksy--2-plrolldynylo]metylo]-6--friieuoΓometylo}-2H-l-benzazepin2-onu.
Do roztworu 3,1 g (4,84 mmoli) tytułowego związku E w 10 ml CH2CI2 pod osłoną argonu w temperaturze pokojowej dodano 7,5 ml (0,1 mola) tnfenyloaminy i ogrzewano w stanie łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Ciała lotne odpędzono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto NaHCCh, wodą i solanką. Po wysuszeniu (MgSOh) zatężono pod próżnią, uzyskując 2,5 g oleju Chromatografia rzutowa na 800ml SiO2 LPS-1 i eluowanie mieszaniną 93:7 octanu etylu 1 metanolu dało 2,08 g tytułowego związku w postaci oleju; [a]D25 = + 141,1°, (c = 0,88, CHCl-Powyższą wolną zasadę (700 mg, 1,3 mmoli) w 15ml CH^N zadano nadmierem eterowego roztworu HC1. Substancje lotne odpędzono pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem izopropylowym uzyskując 730 mg soli w postaci prawie białego proszku o temperaturze topnienia 120-140°C (piana); [a]c25 = + 78,6°, (c = 0,90, metanol).
162 313
Analiza dla C30H31F3N2O4 · HC1 · 0,2H2O:
Wyliczono: C-62,03; H-5,63 ; N-4,82; Cl-6,10; F-9,81;
Stwierdzono: C-61,93; H-5,77, N-4,92; Cl-6,01; F-9,79.
Przykład XL. Monochlorowodorek [3R-[1(2S’, 4SX), 3a, 4a·]]-l6,4,5-tetrahydI^o-6-hydroksy-l-[(4-hydroksy-2-pirydynylo)-metylo]-4-(4-metoksyfenylo)-6--trinuorometylo)-2H-lbenzazepin-2-onu.
Do roztworu 1,25 g (2,31 mmoli) tytułowego związku z przykładu XXXIX w 15 ml metanolu, zawierającego 400 mg 10% Pd/C dodano 730 mg (11,6 mmoli) mrówczanu amonu i całość ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała, ze reakcja nie przebiegła do końca, dodano więc dalsze 200 mg 10% Pd/C i 300 mg mrówczanu amonu i ogrzewanie kontynuowano w ciągu następnej doby. Katalizator odsączono przez celit, a z przesączu odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1 normalnym roztworem NaOH, wodą 1 solanką. Po wysuszeniu (MgSO4- roztwór organiczny zatężono pod próżnią, uzyskując 0,75 g oleju. Chromatografia cienkowarstwowa na 200 ml S1O2 LPS-1 (preparowanego mieszaniną 100:1 C^Cfe 1 trietyloaminy) i eluowanie mieszaniną 95:5 CH2G21 metanolu dało 0,50 g tytułowego związku w postaci piany o temperaturze topnienia 75^90°C;[^]d25 = + 148,9°, (c = 0,85, CHCk).
Powyższą wolną zasadę w ilości 0,48 g (1.06 mola) w 10 ml CH3CN zadano nadmiarem eterowego roztworu HC1, powodując wytrącenie się soli, którą odsączono, przemyto CH3CN i eterem, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5 w temperaturze 100°C, uzyskując 436 mg o temperaturze topnienia 252-255^1 [ct]d25 = +84,8°, (c = 0,56, metanol).
Analiza dla C23H25F3N2O4 · HC1 · 0,5H2O:
Wyliczono: C-56,73; H-5,38; N-^75^; Cl-7,28; F--11^^1;
Stwierdzono: C-56,55; H-5,26; N-5,70 ; Cl-7,48;
Przykład XLI. Sól kwasu fumarowego 1:1 [3R-[1[(3S\ 5SX), 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro3-hydroksy-l-[5(hydroksymetylo)-3-pirolidynylo]-4-(4-metoksyfenylo)-6--mfluorometylo)-2H-lbenzazepin-2-onu.
A. Ester metylowy kwasu (2S, 4E)-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowego.
Do 70 ml metanolu dodano 7,6 ml (107 mmoli) chlorku acetylu - reakcja była egzotermiczna, po czym dodano 10 g (76,2 mmoli) kwasu (2S, 4S)-4-hydroksy-2-pirolidynylokarboksylowego i całość ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym dodano dalsze 3 ml chlorku acetylu w 30 ml metanolu i mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu następnych 3 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano około 750 ml octanu etylu. Otrzymane bezbarwne kryształy odsączono i wysuszono uzyskując 11,89 g tytułowego związku A.
B. Ester metylowy kwasu (2S, 4R)-4-hydroksy-l-tfenyIomerylo)-2-pirolidynokarboksylowego.
Mieszaninę 11,85 g (65,2 mmoli) tytułowego związku A, 18,55 ml (130,04 mmoli) metyloaminy i 15 ml (130,04 mmoli) chlorku benzylu w 60 ml CH2G2 ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Powstałą zawiesinę dysproporcjonowano pomiędzy CHCU i 1 normalnym roztworem NaOH. Warstwę organiczną przemyto 1 normalnym roztworem NaOH, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4) 1 zatężono. Surową pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 12 X 35 cm z S1O2 stosując następujący przebieg eluowania: 1/21 C^Chl 2/ 41 3% metanol/CH2Cl2l 13/41 5% metanol/C^Ch. Czyste frakcje zatężono 1 uzyskano 15,3 g tytułowego związku B w postaci bezbarwnego oleju.
C. (2S, 4R--4-hydroksy-l-(fenylometylo)-2-plroildynometanol.
Zawiesinę 5g (126 mmoli) glinowodorku litu w 150 ml eteru ochłodzono do 0°C, po czym wkroplono roztwór 9,88 g (42 mmoli) tytułowego związku B w 150 ml eteru. Po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny reakcję ostrożnie zgaszono przez dodanie 5 ml wody, 5 ml 15% roztworu NaOH 1 15 ml wody. Po 1 godzinie mieszanina w temperaturze pokojowej zawiesinę przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto starannie eterem, przesącz zatężono i współodparowano z 2 X 100 ml toluenu, uzyskując 7,97 g tytułowego związku C w postaci bezbarwnego oleju.
162 313
D. (2S, 4R)-4-hydroksy-l-(fenylometylo)-2-(2-butylodifenylosililoksymetylo)pirolidyna.
Do roztworu 7,97 g (38,5 mmoli) tytułowego związku C w 20 ml pirydyny w temperaturze 0°C wkroplono 10,05 ml (42,5 mmoli) t-butylochlorodifenylosilanu i po 1 godzinie mieszanina w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowano pomiędzy eterem i wodą. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie 50 ml wody, wysuszonu (MgSOa) i zatężono. Surową pozostałość chromatografowano rzutowo na kolumnie 2,5 X 40 cm S1O2, którą najpierw eluowano 21CH2CI2, a następnie 21 5% metanolu w CH2CI2. Czyste frakcje połączono, a frakcje mieszane chromatografowano powtórnie na kolumnie 5X25 cm S1O2, którą eluowano 2% metanolem w CH2CI2. Wszystkie czyste frakcje zatęzono 1 uzyskano 9,88 g tytułowego związku D.
E. (2S, 4R)-4-[(4-metylofenylosulfonyloksy)-metylo]-l-(fenylometylo)-2-(t-butylodifenylosuIiioksymetylo)-pirolidyna.
Do roztworu 4,56 g( 10,9 mmoli) tytułowego związku D w 12 ml pirydyny dodano 3,10 g( 16,3 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylu. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 4 godzin w tempertaurze pokojowej mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowano pomiędzy roztworem NaHCCh 1 eterem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSC-4) i zatęzono. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała znaczną ilość nieprzereagowanego tytułowego związku D. Wobec tego pozostałość rozpuszczono ponowanie w 12 ml pirydyny i dodano 2g (11 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylu. Mieszaninę mieszano dalej w ciągu 18 godzin. Po przerobieniu jak wyżej uzyskano 5,8 g surowej pozostałości, którą chromatografowano na kolumnie 5X25 cm S1O2 z użyciem mieszaniny 4:1 heksanu 1 octanu etylu. Czyste frakcje zatężono i uzyskano 4,442 g tytułowego związku E w postaci jasno żółtego oleju.
F. [3R-[1(3SX, 5SX), 3a, 4<aj--l-[5-(t-butylodifenylosililoksymetylo)-l-(fenylometylo)-3-piroIidynylo]-3-hhdroksy-l |3,4,5-tetr;^hy(jro-4-(4-metoksyfenylo)-6--trifluoΓometylo)-2H-l-benzazepln2-on.
Mieszaninę 1,58 g (4,5 mmoli) (3R-cis)-1.3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6(trifluorometylo)-2H-l-benzaz.epin-2-onu. 3,0 g (5 mmoli) tytułowgo związku E i 7,34g (22,5 mmoli) węglanu cezu w 45 ml destylowanego ketonu metylowo-etylowego ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 50 ml eteru i zawiesinę przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto starannie eterem, a przesącz zatęzono do ciemno pomarańczowego oleju. Surowy ten produkt chromatografowano rzutowo na kolumnie 5X25 cm S1O2, którą eluowano 15% octanem etylu w heksanie. Czyste frakcje zatężono i uzyskano 2,4 g tytułowego związku F w postaci bazbarwnej piany.
G. [3R-[1(3SX, 5Sx), 3a, 4a---l-[5-(hydroksymetylo)-l-ffenylometylo)-3-pirolidynylo--3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(triffuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Roztwór 2,90g (9,18 mmoli) fluorku tetrabutyloamoniowego w 15 ml THF dodano do mieszanego roztworu 9,19 g (4,17 mmoli) tytułowego związku F w 35 ml THF. Po dwugodzinnym mieszaniu mieszaninę rozcieńczono 100 ml eteru, warstwę eterową przemyto 50 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono (MgSCh) 1 zatęzono. Pozostałość chromatografowano rzutowo na 5 X 30 cm kolumnie S1O2 z użyciem 5% metanolu w CH2CI2. Czyste frakcje połączono, a frakcje mieszane chromatografowano ponowanie na 5 X 30 cm kolumnie S1O2 stosując następujący układ eluowania: 11CH2CI2, 111% metanol w CH2CI2, 1 1 2% metanol w CH2CI2,500 ml 3% metanol w CH2CI i 500 ml 5% metanol w CH2CI2. Czyste frakcje z zatęzenia poprzedniej chromatografii dały 1,788 g tytułowego związku G w postaci białej piany.
H. Sól kwasu fumarowego (1 1) [3R-[ 1(3SX, 5SxX, 3a, 4a---l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy1- [5--hydroksymetylo--3-pirolιdvny,lol-4-(4-metoksyyenylo)----triΩuorometylo)--H-l-benzazepln2- onu.
W obecności 175 mg Pd (OHfe/C w 30 ml octanu etylu 1,55 g (2,87 mmoli) tytułowego związku G uwodorniano w aparacie wyposażonym w balon. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że pozostała podstawowa ilość materiału wyjściowego. Dodano więc dalsze 175 mg (20% Pd(OH)2/C 1 uwodornianie konytnuowano w ciągu następnych 48 godzin. Reakcja nadal nie przebiegła w całości, wobec czego mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto dokładnie w 150 ml metanolu Przesącz zatężono do ciemnej pozostałości, którą rozpuszczono w 30 ml metanolu 1 w nowej kolbie dodano 370 mg 20% Pd(OH)2/C i mieszaninę nadal uwodorniano jak poprzednio w ciągu 8 godzin, po czym przesączono i przesącz zatężono. Pozosta38
162 313 łość chromatografowano na 5X25 cm kolumnie S1O2 stosując następujący skład eluowania: 21 mieszaniny 94:5:1 CH2CI2, metanol i trietyloamina: 1 1 mieszaniny 89:10:1 CH2CI2 metanol i trietyloamina. Czyste frakcje zatęzono do szarej stałej pozostałości, którą współodparowano z 50 ml mieszaniny 1:1 toluen-metanol i 2X50 ml mieszanins 1 1 octan etylu-metanol i uzyskano l,04g tytułowego związku.
W metanolu rozpuszczono 972 mg (2,158 mmoli) wolnej zasady 1 dodano roztwór w gorącym metanolu 250 mg (2,150 mmoli) kwasu fumarowego. Roztwór ten zatężono do pozostałości w postaci piany, którą rozpuszczono w mieszaninie metanol, izopropanol i etanol i przesączono przez celit. Przesącz zatężono do żółtej krystalicznej pozostałości, którą roztarto z gorącym izopropanolem, uzyskując 1,15 g tytułowego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 212-214°C (rozkład), mięknieme -158°C, ciemnienie -185°C i TLC: Rt = 0,19, CH2CI2: metanol: NH4OH = 95:4:1 (wolna zasada), [o]d25 = +66,8°, (c = 1,0, metanol).
Analiza dla C23H25F3N2O4 C4H4O4 0,5C3HeOi
Wyliczono: C-57,38; H-5,58; N-4,77; F-9,55;
Stwierdzono: C-57,33; H-5,59; N-4,73 ; 1--9,/11.
Przykład XLII. Sól kwasu fumarowego 1:1 [3R-[1-(3Rx, 5SX), 3<a, 4σ]-1 U+^-tetrahydro3-hydroksy-1 -[5(hydroksymetylo)--7-pirolidynylo--4-(4-metoksyfenylo)-6--(riifuoΓometylo)-2H-1 benzazepin-2-onu.
A. (2S,4S)-4-(fenylokarbonyloksy)-l-(fenylometylo)-2-(tlbutylodifenylosililoksymetylo)-pirolidyna.
Do mieszanego roztworu 5 g(l 1,2 mmoli) tytułowego związku D z przykładu XLI,4,4- g (16,8 mmoli) trifenylofosfiny i 3,14g (28 mmoli) kwasu benzoesowego w lOml TH w temperaturze pokojowej wkroplono w ciągu 5 minut 2,80 ml (16,8 mmoli) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego. Po 2 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowano pomiędzy eterem i nasyconym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość chromatografowano rzutowo dwukrotnie na 5X25 cm kolumnie S1O2, stosując jako eluent mieszaninę 5.95 octanu etylu i heksanu. Czyste frakcje po zatężeniu dały 3,97 g tytułowego związku A w postaci jasno żółtego oleju.
B. (2S, 4S)-4-hydroksy-l-(fenylometylo)-2-(t-butylodifenylosililoksymetyl)-pirolidyna.
Mieszaninę 3,95g (7,2 mmoli) tytułowego związku A, 72 ml (72 mmoli) 1 normalnego roztworu NaOH, 72 ml THF i 72 ml metanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę dysproporcjonowano pomiędzy solanką i octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto solanką, wysuszono (MgSO4 1 zatęzono. Pozostałość chromatografowano rzutowo na 5 X 20 cm kolumnie z żelu krzemowego stosując jako eluent mieszaninę 1:3 octanu etylu 1 heksanu. Czyste frakcje zatęzono 1 uzyskano 1,85 g tytułowego związku B w postaci bezbarwnego oleju.
C. (2S, 4S)-4-[(4-metylofenylosulfonyloksy)-metylo]-l-(fenylometylo)-2-(t-butylodifenylosililoksymetylo)-pirolidyna.
Mieszaninę l,85g (4,15 mmoli) tytułowego związku B l,2g (6,25 mmoli) chlorku ptoluenosulfonylu w 5 ml pirydyny mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowano pomiędzy nasyconym roztworem węglanu sodu i eteru. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatęzono. Pozostałość chromatografowano rzutowo na 5 X 25 cm kolumnie z żelu krzemowego, stosując jako eluent mieszaninę 1:9 octanu etylu i heksanu. Czyste frakcje zatęzono 1 uzyskano 2,13 g tytułowego związku C w postaci bezbarwnego oleju.
D. [3R-[1(3RX, 5Sx), 3a, 4G'---l-[5-(t-bu-ylodlfenylosililoks-,metylo)-l-(fenylometylo)-7-pirolidynylo--3-hydroks--1,3,4,5-tetrahydro-4-(--metoksyfeny!o)-6-(trlfluorometylo)-2H-l -benzazepin2-on.
Mieszaninę 2g (3,33 mmoli) tytułowego związku C, 5,4 g (16,7 mmoli) węglanu cezu 11,2 g (3,33 mmoli) (3R-cis)-3--ydroksy-4-(4-metokky-fnylo))--1trlfluorometylo)-2H-l-benzazepin-2nu w 30 ml ketonu metylo-etylowego ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 50 ml eteru i powstałą gęstą zawiesinę przesączono przez celit, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano rzutowo na 5X35 cm kolumnie z żelu krzemowego, stosując jako eluent mieszaninę 1:4 octanu
162 313 etylu i heksanu. Zatęzenie czystych frakcji dało 980 mg tytułowego związku D. Zatężenie frakcji mieszanych dało 800 mg zanieczyszczonego materiału, który poddano chromatografii rzutowej na 5X35 mm kolumnie z żelu krzemowego stosując następujący system eluowania: 31 15% octanu etylu w heksanie i 11 25% octan etylu w heksanie. Czyste frakcje połączono z czystymi frakcjami z pierwszej kolumny i uzyskano 14,5 g tytułowego związku D w postaci bezbarwnego oleju.
E. [3R-[1(3RX, 5SX), 3a, 4al']-l-[5-(hydroksymetylo)-l-(fenylometylo)-3-pirohdynylo]-3-hydroksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 1,395 g (1,83 mmoli) tytułowego związku D w 20 ml THF w temperaturze pokojowej dodano 3,65 ml (3,65 mmoli) 1 normalnego roztworu fluorku tetra-n-butyloamoniowego i po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono 50 ml eteru, warstwę organiczną przemyto 50 ml wody, solanką, wysuszono (MgSO*), przesączono, a przesącz zatęzono uzyskując żółtą pianę. Pozostałość tę chromatografowano rzutowo na 5X30 cm kolumnie z żelu krzemowego, stosując jako eluent mieszaninę 3:1 octanu etylu i heksanu. Czyste frakcje zatężono i uzyskano 0,85 g tytułowego związku E w postaci białej piany.
F. Sól kwasu fumarowego (1:1) [3R-[1(5RX, 5Sx), 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydro-l[5-(hydroksymetylo-3-pirOhdynyIo]-4-(4-metoksyfenylo)-6--trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2onu.
Mieszaninę 0,80 g (1,48 mmoli) tytułowego związku E i 20% Pd(OH)2 na węglu w 20 ml kwasu octowego w aparacie wyposażonym w balon uwodorniono w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono przez celit, placek filtracyjny przemyto 20 ml kwasu octowego, a z przesączu usunięto kwas octowy pod próżnią uzyskując olej, który dysproporcjonowano pomiędzy nasyconym roztworem węglanu sodu i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono (MgSOO i zatężono, uzyskując białą pianę, którą chromatografowano rzutowo na 5X20 cm kolumnie z żelu krzemowego, którą eluowano 11 5% metanolu w CH2CI2, 11 10% metanolu w CH2CI2,21 15% metanolu w CH2CI2 i 500 ml mieszaniny 1: 1 metanolu i CH2CI2. Czyste frakcje zatężono 1 uzyskano 595 mg (89%) wolnej zasady tytułowego związku w postaci białej piany.
405 mg (0,9 mmola) wolnej zasady rozpuszczono w 3 ml metanolu i dodano roztwór 104 mg (0,9 mmoli) kwasu fumarowego w 2 ml gorącego metanolu. Powstałą mieszaninę zatężono, a stałą pozostałość roztarto z eterem, wysuszono w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 0,5 mm Hg i uzyskano 532 mg tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 121-130°C (rozkład); [a]o25= +68,0°, (c = 0,54, metanol).
Analiza dla C28H29F3N2O8· 1,41H2O:
Wyliczono: C-54,78; H-5,42; N-4,73; F-9,63;
Stwierdzono: C-55,16; H-5,27; N-4,79 ; 1--9,44.
Przykład XLłII. Monochlorowodorek (3R-cis)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo-merylo]l.3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6--tnnuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. 2-chlorometylo-imidazolina.
Do schłodzonego roztworu 3 g (19,4 mmoli) chlorowodorku 2-chlorometyloimidazoliny (którego wytwarzanie opisano w Helv. Chimica Acta 27, 1773 (1944) w 5 ml wody dodano 75 ml bezwodnego eteru. Do roztworu tego dodano nadmiar stałego węglanu potasu i całość mieszano w ciągu 10 minut. Warstwę eterową zdekantowano, a pozostałą zawiesinę przemyto czterokrotnie około 75 ml bezwodnego eteru. Eterowe warstwy po połączeniu wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 1,89 g tytułowego związku A w postaci białej piany o temperaturze topnienia 63-64°C.
B. (3R-cis)-l-[(4,5-dihydro-lH-ιmidazol-2-ilo)metylo']-l,3,4,5-terrahydΓo-3-hydroksy-4-(4metoksyfenylo)-6-(trifluorometyIo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Roztwór 4,44g (12,6 mmoli) t6R-cis)-3-hyciroksy-4--4-metoksyfenylo)-6-(triΩuoromerylo-2H-l-benzazepin-2-onu 1 0,62g (15,5 mmoli) NaH w 60% dyspersji w oleju mineralnym w 70ml suchego DMF (sito molekularne 4 A) ogrzewano w temperaturze 70°C w ciągu 30 minut, po czym dodano 1,08 g (9,1 mmoli) 2-chlorometylo-imidazohny. Całość mieszano w temperaturze 70°C w ciągu 16 godziny, następnie dwukrotnie wodą z lodem, połączono warstwy organiczne, wysuszono je nad bezwodnym siarczanem magnezu 1 odparowano pod próżnią, uzyskując żółtawą pozostałość. Rozpuszczono ją w octanie etylu 1 chromatografowano rzutowo (800 ml żelu krzemowego, przemytego wstępnie mieszaniną 10:1:1 octan etylu: metanol: rrieryloamina). Eluowanie miesza40 162 313 niną 10:1:0,1 octanu etylu, metanolu i trietylaminy dało 2,55 g tytułowego związku B; [a] d25= + 116,5°, (c= 1,07, metanol).
C. Monochlorowodorek (3R-cis)-l-((4,5-dihydro-lH-imidzzol-2-llo)metylo]-l,3,4,5-terrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-((rifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Do roztworu 1,02 g (23,5 mmoli) tytułowego związku B w 30 ml acetonitrylu dodano w nadmiarze eterowego roztworu HC1. Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, a pozostałość roztarto z bezwodnym eterem i uzyskano 1,03 g tytułowego związku. 0,9- g (2,04 mmoli) tego związku rekrystalizowano z chlorku metylenu i eteru izopropylowego, uzyskując 0,8- g tytułowego związku o temperaturze topnienia 128-130°C; [o]d25= +90,-°, (c = 0,98, metanol).
Analiza dla C22H22F3N3O3 · HCl · 12H2O:
Wyliczono: 053,11 - H-5,21 - N-8,55 - Cl-7,2; - F-11,-0;
Stwierdzono: C-53,77- H-4,91 - N-8,55 - Cl-7,14 , F-11,38.
Przykład XLIV. Sól kwasu fumarowego (1:1) cis-l--(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)metylo]-1,3,4,5-tetrrhydro-3-hydroksy-7-(metoksymrtoksy--4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin2- onu.
Tytułowego związku wytworzono sposobem opisanym w przykładzie XLIII zastępując w części B (3R-cis)-3-hydroksy-4--4-metoksy,fenyIo)-6--tπΠuorometyIo)-2H-l-brnzazepin-2-on-CiS3- hydroksy-7-metoksymetoksy-4-(4-metok)yfenylo)-2H-l-benzazepin-2-onem. Temperatura topnienia 200-210°C (rozkład).
AnallZa dla C23H27N3O5 · C4H4O4’0,83H2O:
Wyliczono: C-58,27 ; H^H ; N-7,55,
Stwierdzono: C-58,47; H^Jl - N-7,77.
Przykład XLV. Monochlorowodorek (3R-ci-))-,3,4,5--etrahydro-3-hydroksy----(lH-imidazol-2-ilo-metylo]-4--4--netoksyf'frlnlo)-a--(πffuorometyΊo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (3R-ci-)---[(lH-3-fenylometylo-imldrzol-2-ilo-metylo]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4(4-mrtoksyfenylo-6--(riIfuorometylo)-2H-l-benzazepIn-2-on.
Roztwór 2,02 g (5,74 mmoli) (3R-cis--3-hydioksy-4-(4-metoksyfenylo----(trifluorometylo-2H-l-^t^^r^^a^epin-2-onu, 1,-7 g (-,27 mmoli) chlorowodorku l-fenylometylo-2-chlorometyloimidazolu, (którego sposób wytwarzania opisano w JACS, H. 323 (1949)) i 0,59 g (14,2 mmoli - 2,równow.) NaH (jako -0% dyspersji w oleju mineralnym) mieszano w ciągu nocy. Reakcję zgaszono 1 normalnym roztworem HC1, po czym zneutralizowano 50%o roztworem NaOH do pH = 11 i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie 50 ml nasyconego roztworu NaHCC 1 dwukrotnie 50 ml solanki Rozpuszczalniki odparowano pod poróżnią uzyskując czerwono-brunatny olej. Chromatografia rzutowa na 200 ml żelu krzemowego LPS-1 przy użyciu mieszaniny 20:1 octanu etylu 1 metanolu dała 1,11 g tytułowego związku A w postaci stałej białej piany, -a]o25= + 105,0°, (c= 1,01, metanol).
B. (3R^-^i^))-^[-lH-imidazol-2-ill3)^i^^ylo]^1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)--(trifluorometylo)-2H-1 -benzazepin-2-on.
Roztwór 1,09 g (1,95 mmoli) tytułowego związku A w 5 ml 95% alkoholi w obecności 0,24 g 10% Pd/C uwodorniano w ciągu nocy pod ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninę reakcyjną przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość zadano octanem etylu i przemyto 1 normalnym roztworem NaOH. Fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatęzono pod próżnią, uzyskując 0,---0 tytułowego związku B w postaci białej stałej piany.
C. Monochlorowodorek (3R-cis)-l,3,4,5-trtrahydro-3-hydrok)y-l-[(lH-imidazo--2-ilo-mrty,lo]-4-(4-ΓnetoksyfcnyIo)-6--t-ilfuorometylo)-2H-l-brnzazepIn-2-onu.
Roztwór 0,52g (1,21 mmoli) tytułowego związku B w acrtonItrylu zadano nadmiarem eterowego roztworu HC1. Ciała lotne usunięto pod próżnią, uzyskując białe ciało stałe, które roztarto z eterem izopropylowym, wysuszono pod próżnią nad P2O) w temperaturze 100°C i uzyskano 0,45 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 188-191°C; [<t]d25 = + 101,0°, (c= 1,02, metanol).
Analiza dla C22H20F3N3O3 · HC1 · 0,2H2O:
Wyliczono: C-56,03- H-4,58- N-2,91; Cl-7,52- F-12,09;
Stwierdzono: C-56,20- H-4,35- N-2,92- Cl-7,15- F-11,71.
Przykład XLVI. Monochlorowodorek -2S-2a, 3a, 5-(Rx-]]-3-(acetyloksy--2,3-d-hydro-2(4-mrtoksyfenyIo)-5--pl-olidynylometylo)-l,5-benzotIazepln-4-(5H--onu.
162 313
A. S-Ht-butoksykarbonylo-^-jU-metylofenylosulfonyloksyj-metyloj-pirolidyna.
Do 20,6g (102,4 mmoli) S-l-(t-butoksykarbonylo)-2-pirolidynometanolu w 100 ml pirydyny w temperaturze pokojowej pod osłoną argonu, mieszając dodano 23,4 g (122,8 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylu, a po pięciu godzinach dalsze 9,8 g (51,2 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylu. Po upływie łącznie 23 godzin mieszania mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto trzykrotnie nasyconym wodnym roztworem CuSCh Warstwę organiczną wysuszono (MgSCL), przesączono i zatęzono. Pozostałą żółtą ciecz chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 10-30% octanem etylu w heksanie, uzyskując 32,1 g tytułowego związku A w postaci gęstej, bezbarwnej cieczy.
B. -2S[2a, 3a, 5-(Rx)]]-2,3-dihydro-hydroksy-2-(4-metoksyffnylo)-5-[---(-butoksykarbonylo)2-pirolidynylo]-metylo}-1,5-benzotiazepin-4-(5H)-on.
Mieszaninę 3,56g (11,81 mmoli) (2S-cls)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,5benzotiazepin-4(5H--onu, 5,77g (17,72 mmoli) węglanu cezu i 6,30g (17,72 mmoli) tytułowego związku A w 40 ml THF ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu 16 godzin, po czym ochłodzono do tempertaury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Połączone ekstrakty trzykrotnie przemyto 10% wodnym roztworem LiCl, wysuszono (MgSCU), przesączono i zatęzono. Pozostałą żółtą pianą chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego. Eluowanie 10-25% octanem etylu w heksanie dało 4,51 g tytułowego związku B w postaci żółtej piany.
C. -2S[2a, 3a, 5-(Rx)]]-2,3-dlhydro-3-(acetyloksyf-2--4-meto0syfenylo)-5-[---t-butoksykarbonylo)-2-pirolidynylo]-metylo]-1,5-benzotiazepin-4-(5H)-on.
Mieszaninę l,0g (2,06 mmoli) tytułowego związku B, 0,50g (4,13 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny i 1,05 ml (10,3 mmoli) bezwodnika octowego w 20 ml CH2CI2 pod osłoną argonu w temperaturze pokojowej mieszano w ciągu 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną absorbowano na żelu krzemowym (60-200 mesh) 1 chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego. Eluowanie
5-20% octanem etylu w heksanie dało 0,94 g tytułowego związku C w postaci białego ciała stałego.
D. Monochlorowodorek -2S[2<a, 3a, 5-(Rx)]]-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-2-(4-me-oksyfeyylo-5 --^-pirolidynylo-metylo)-1,5-reyzotiazepin-4-(5H)-oyu.
Mieszaninę 0,84 g (1,60 mmoli) tytułowego związku C w 5 ml kwasu -rifluorooctowego i 5 ml CH2CI2 mieszano pod osłoną argonu w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym roztwór reakcyjny zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodnym roztworem KHCC3 i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSC^, przesączono i zatęzono. Pozostałą żółtą pianę rozpuszczono w octanie etylu i dodano w nadmiarze eterowy roztwór HC1. Po zatęzeniu 1 rozcieńczeniu w 50 ml eteru uzyskano 0,75 g tytułowego związku w postaci białej piany o temperaturze topnemia 132-135°C, [cJd25 = + 66,06°, (c= 1, metanol).
Analiza dla C23H26N2C4S · HC1 · 0,73H2C:
Wyliczono: C-58,01 ; H-6,03 ; N-5,88 ; ; S-6,73;
Stwierdzono: C-58,00 ; H-6,06 ; N-5,89; G-7,18; S-6,48.
Przykład XLVII. Monochlorowodorek -2S-2a, 3a, 5-(Rx)]]-3-(acetyloksy)52,3-dihydro58e^etoksy-2-(4-metoSsyfenylo)-5-[2-pirolldynyloreetylo))[ ,5-benzotiazepin-45(5H-5onu.
Tytułowy związek wytworzono sposobem z przykładu XLVI, zastępując (2S-cis)- 2,3-dih ydro2-(4-metoksf,fenylo)-l,5-reyzotiazepiy-4(5H)-oy w części B tego przykładu cis-2,3-dihydro505 hydroksy-2-(4-metoSsyfeyylo--8-meioSsf-l ^-benzotiazepindZ-H-onem. Temperatura topnienia 147-154°Ci -a]iD5 = + 50,0°, (c = 1, metanol).
Analiza dla C24H28N2C5S · HC1 · 0,89H2C:
Wyliczono: C-56,63 ; H-6,09 , N-5,51 ; G-6,97; S-6,30;
Stwierdzono: C-56,72; H-5„94; N-5,42; C-^^^1^; S-6,30.
Przykład XLVIII. Monochlorowodorek -2S-2a, 3a, 5-(Rx)]]-2,0-dlhydro-3-hydroksy-2(4-metoksyfeyflo-[5--2-pirolιdynylometylo)-l,5-beyzotiazepiy-45(5H)-oyu.
A. -2S-2tf, 3a, 5(RX)]]-2,3-dihfdrO[hfdroSsy[2-(4-metoksyfenylo)-5--l-(benzyloksykarboyy5 lo)-2-pirohdynflo]-metylo]-1,5[reyzotiazepin-4-(5H--on.
Mieszaninę 1,25g (4,15 mmoli) (2S-cls)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,5beyzotiazepin-4/5H-oyu, 2,03g (6,22 mmoli) węglanu cezu i 2,02g (5,19 mmoli) S-l^benzyloksykarronylo)-2--(4-metylofeyflosulfoyyloSsy)-meiflo]-pirolidyyy w 20 ml DMF ogrzewano w
162 313 temperaturze 50°C w ciągu 23 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemyto trzykrotnie 10% wodnym roztworem LiCl, wysuszono (MgSCh), przesączono i zatęzono. Pozostały gęsty żółty olej chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 15-30% octanem etylu uzyskując 1,74 g tytułowego związku S w postaci białego ciała stałego.
B. Monochlorowodorek [2S[2a, 3cr, 5(Rx)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)5-(2-pirolidynylometylo-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-onu.
Mieszaninę 1,2 g (2,31 mmoli) tytułowego związku A, 1,2 g (100% wag/wag) 10% Pd/Ci 1,2 g (19,0 mmoli) mrówczanu amonu w 40 ml metanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, po czym dodano dalsze 0,6 g Pd/C i mieszanie kontynuowano w ciągu dalszych 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano bezwodnego MgSO przed odsączeniem katalizatora. Oddzielone ciała stałe przemyto dokładnie metanolem, przesącz zatężono, a pozostałość rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem KHCO3 i trzykrotnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSOi), przesączono i zatężono uzyskując jako pozostałość jasno żółtą pianę, którą rozpuszczono w CH^K i dodano w nadmiarze eterowy roztwór HC1. Po usunięciu ciał lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarciu pozostałego ciała stałego z mieszaniną 2:1 eteru i CH^h uzyskano 0,35 g tytułowego związku w postaci amorficznego białego ciała stałego o temperaturze topnienia >240°C (rozkład); [g]d = +91,6°, (c = 1, metanol).
Analiza dla C-H-4N-O3S · 1,1 HC1 -0,46^0:
Wyliczono: C-55i5^^^ ; H-6,66 ; N-6,47 , 09,01 ; S-7,41;
Stwierdzono: C-58,45 ; H-5,66 ; N-6,28 ; 09,35 ; S-7,41.
Przy kład XLIX. Monochlorowodorek [2S[2a, 3a, 5(Rx)]])2,3-dihydro-2-(4)metoksyfenylo))3-(2-mefylo-l)ketopropoksy)-5)(2-pirolidynometylo))l ,5-benz.otiazepin)4)(5H))Onu.
A. [2S[2a, 3a, 5(Rx)]]-2,3-dlhydro-3--2-mefylo-)-ketopropoksy)-2)(4)metoksyfenylo)-5-[l) (t-butoksykarbonylo))2-pirolidynylo]metylo]-l,5)benzotiazepln-4)(5H))On.
Roztwór 847 mg (1,75 mmoli) [2S[2a, 3a, 5(Rx)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyffnylo)-5-)l-(t-butoksykarbonylo))2)pirolidynylo]metylo]-l,5)benzotlazepln)4)(5H))Onu, 427 mg (3,5 mmoli) N^-dimetyloaminopirydyny i 600 ml (3,6 mmoli) bezwodnika kwasu izomasłowego w 25 ml CH2CI2 mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały olej chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego. Eluowanie 10-20% octanu etylu w heksanie dało 0,870 g tytułowego związku A w postaci białej piany.
B. Monochlorowodorek [2S[2a, 3a, 5(Rx)]]-2,3-dlhydro-2-(4)metoksyfenylo))3)(2)metylO) l)ketopropoksy)-5)(2-pirolidynylomftylo)-l,5-benzotiazfpln)4(5H)-onu.
Mieszaninę 1,02 g( 1,84 mmoli) tytułowego związku A w 5 ml CH-CI-i 5 ml kwasu trifluorooctowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem KHCO3 Warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSCM), przesączono i zatężono. Pozostałe żółte ciało stałe chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego (uprzednio obrobionej 1% roztworem trietyloaminy) i eluowano 7% metanolem w CH^k. Wodną aminę rozpuszczono w eterze i przekształcono w sól chlorowodorową przez dodanie w nadmiarze eterowego roztworu HC1. Po zatężeniu uzyskano jasno żółtą pianę, która po dokładnym roztarciu z eterem i odsączeniu dało 0,70 g w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 197-199°C (rozkład). [o]d = + 34,86°, (c = 1, metanol).
Analiza dla C25H30N2O4S · HC1 · 0,30H20:
Wyliczono: C-60,47; H-6,42; N-5,64 ; O7J4 ; S-6,46;
Stwierdzono· C-60,32; N-ÓJÓ ; S-6,56.
Przykład L. Monochlorowodorek [2S[2a, 3a, 5(Rx)]]-2,3-dihydro-2)(4-metoksyfenylo)) 3-[[(mefylorminorkarbonyIoksy]-5-(2-pirohdynylomefylo)-I,5)benzotiazepin)4(5H))Onu.
A. [2S[2cr, 3a; 5(RX)]])2,3)dihydro-3-[[(metyloamino)karbonyloksy)-2-(4-metoksyfenylo)-5) [l)(t-butoksykarbonγlo)-2)pirolidynylo]metylo)-l ,5)benzotiazfpin-4(5H))On.
162 313 43
Do roztworu 1,0 g (2,06 mmoli) [2S[2a, 3a, 5(Rx)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyIo)-5-[l-(t-butoksykarbonylo)-2-piroIidynylo]metylo]-l,5-benzotiazepin-4(5H)-onu w 15ml CH2CI2 w temperaturze 0°C, mieszając dodano 1,16 ml (0,82 mmola) trietyloaminy 10,19 g (3,30 mmoli) izocyjanianu metylu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a po 10 godzinach dodano dalsze 0,19g (3,39 mmoli) izocyjanianu metalu 1 mieszanie kontynuowano w ciągu następnych 5 godzin, po czym dodano wody, warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono 1 zatężono. Surową białą pianę chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 10-20% octanem etylu w heksanie, uzyskując 0,89 g tytułowego związku w postaci białej piany.
B. Monochlorowodorek [2S[2cr, 3cy 5(RX)]]-2,3-dihydro-2-(4-me'toksyfenylo--3-[[(mety]oammo)karbonyloksy]-5-(2-pirolidynylometylo)-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-onu.
Mieszaninę 0,89 g (1,64 mmoli) tytułowego związku A w 5 ml CH2CI3 i 5 ml kwasu trifluorooctowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, mieszaninę reakcyjną zatęzono, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem KHCO3. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono 1 zatężono. Pozostałą wolną zasadę rozpuszczono w eterze z minimalną zawartością octanu etylu w celu osiągnięcia homogeniczności roztworu, po czym dodano w nadmiarze eterowy roztwór HC1, pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto ciała lotne uzyskując 0,66 tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego o tempertaurze topnienia 170- 177°C; [a]D= +37,02°, (c= 1, metanol).
Analiza dla C23H27N3O4S -HC1 ·1,0H2O:
Wyliczono: C-55,70; H^^1l0; N-8,47 ; Cl-7,15 ; S-6,46;
Stwierdzono: C-55,79; H-5,81 ; N-8,49 ; 0-7,03 ; S-6,50.
Przykład LI. Monochlorowodorek [3R[1(SX), 3a, 4G]]-3-(acetyloksy)-l,3,4,5-tetrahydro7-metoksy-4-(4-meroksyfenylo)-l-(2-plrolldynylometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Tytułowy związek wytworzono sposobem z przykładu XIII, stosując cis-3-hydroksy-4-(4metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-on, Temperatura topnienia >250°C; [ct]d= +92,17°, (c= 1, metanol).
Analiza dla C25H30N2O5 · HC1 · 0,2H2O:
Wyliczono. C-^^-4^1; H-6,61; N-5,86; 0-7,41;
Stwierdzono: C-62,88 ; 1--6,,70 ; N-6,04 ; 0-7,26.
Przykład LII. Monochlorowodorek [2S-(2a, 3α-]-2,3-dihydΓO-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-1io)meryyo--3-hydroksy-2--4-meroksydenydo--( ,5-benzotiazepin-4(5H-(Onu.
Tytułowy związek wytworzono sposobem z przykładu XLIII stosując (2S-cis)-2,3-dihydro-3hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on. Produkt po przekrystalizowaniu z etanolu miał temperaturę topnienia 252°C (rozkład); [a]o = + 94,0°, (c = 1,0, metanol). Ri = 0,28 (18:1:1 CH2CI2: metanol: kwas octowy).
Analiza dla C20H21N3O3S · HC1 · 0,7H2O:
Wyliczono: C-55,53; Η·5,45; N-^-H; CH-^^^O; S-7,41;
Stwierdzono: C-55,38 ; H-5,64; N-9,68 ; 0-8,50; S-7,55.
Przykład LIII. Monochlorowodorek [2S-(2a, 3a)]-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-dihydro-2(4-meroksyfenylo)-5-(2-pirydynylomerylo)-l ,5-benzotiazepin-4(5H--onu.
Tytułowy związek wytworzono przez ogrzewanie tytułowego związku z przykładu XXIII z bezwodnikiem octowym w temperaturze 110-115°C w ciągu 3 godzin. Po krystalizacji z acetonitrylu bezbarwny produkt miał temperaturę topnienia 200-202°C (rozkład); [c]d = + 137, (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C24H22N2O4S · HC1 · 1,5H2O:
Wyliczono: C-57,88; Η-5,2;; N-5,63; 0-7,12; S-6,44;
Stwierdzono: C-^i,0^^; H-5,00; N-5,62; 0-7,48 ; S-6,52.
Przykład LIV. Monochlorowodorek (3R-cis)3-(accryloksy)-(l-[4,5-dihydΓo-1 H-imidazol-2ilo-metylo]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-mrtoksyfenylo)-6--trlΩuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (3R-cis)- l-[[4,5-dihydro- - 6(t-butoksykaΓbonylo--imidazol--2-ilo)mery)o]-1 ^Αό-ίε^Ι^ΓΟ3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trinuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
162 313
Roztwór 3,83 g (8,84 mmoli) tytułowego związku z przykładu XLIII w 30 ml suchego CH2CI2 zadano 2,77 g (12,7 mmoli, 1,4 równoważnik) bezwodnika BOC 10,11 g DMAP (0,90 mmola, 10 równow.). Mieszaninę mieszano przez noc, po czym zatęzono do około 15 ml ichromatografowano rzutowo na 800 ml żelu krzemowego LPS-1, stosując jako fazę ruchomą mieszaninę 2:1 heksanu i octanu etylu. Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią uzyskano 1,51 g tytułowego związku A w postaci stałej białej piany o temperaturze topnienia 114-116°C
B. (3R-cis)-3-(acctyloksy))l-[(4,5-dihydro-l-(t-butoksvkarbonylo)-imidazol-2-ilo)metylo]1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-6--ttnnuorometvlo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Roztwór 1,5 g (2,8 mmola) tytułowego związku A w 30 ml suchego CH2CI2 zadano 1,66 g (16,2 mmoli) 5,8-równoważników bezwodnika octowego 1 0,68 g (5,7 mmoli, 2 równow.) DMPA. Roztwór mieszano w ciągu nocy, po czym zaabsorbowano na około 30 ml celitu i chromatografowano na 300 ml żelu krzemowego LPS-1 (1,5:1:0,1 heksan/octan etylu/metanol). Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią uzyskano 0,96 g tytułowego związku B w postaci białej piany o temperaturze topnienia 105-108°C.
C. Monochlorowodorek t3R-cis)-3--acet\Voksy')-l-[t4.5-dlilydro-lH-imidazol-2-ilo)metylo]1 ^^^-tetrahydro^^-metoksyfenyloj-ó-Orifluorometylol^H-l-benzazepin^-onu.
Roztwór 0,87g (1,5 mmoli) tytułowego związku B w 10 ml suchego CH2CI2 zadano 10 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostały olej rozpuszczono w octanie etylu. Warstwę octanu etylu przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem K2CO3 i solaną, wysuszono nad MgSCK i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, uzyskując 0,770 g białej piany o temperaturze topnienia 109-111°C. Roztwór 0,740 g (1,6 mmoli) tej wolnej zasady w octanie etylu zadano nadmiarem eterowego roztworu HC1. Powstały stały osad oddzielono, przemyto czterokrotnie octanem etylu i rozpuszczono na filtrze w acetonitrylu i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 0,42g (51%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 260-261°C; [a]D = +84,6°, (c= 1,11, metanol).
Analiza dla C24H24N3F3O4 · HC1 ·1,43H2O:
Wyliczono: C-53,72; H-5,04; N-7,83 , 0-6,6, , F-10,62;
Stwierdzono: C-53,87; H-5,14; N-7,68 , 0-6,79, Ρ^Ο^Ο.
Przykład LV. Monochlorowodorek (3R-Cls)-l-[t4l5-dihvdrO(lH-imldazol-2-ilo)metvlo]1.3.4.5- tetrahvdro-3-hv·droksy·-7(metoksv-4((4(metoksyfenylo)-2H-l(benzazepln(2-onu.
A. Ester dimetylowy kwasu 2-[2--5-metoksy-2-nltrofenvlo)-l-t4-metoksyfenylo)etylo]malonowego.
Do mieszanej zawiesiny 50 g (0,20 mola) p-metoksybenzylidenomalonianu dimetylowego i 8 g (0,20 mola) 60% dyspersji wodorku sodu w 300 ml suchego dimetyloformamidu wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór 17,25 g (0,097 mola) 3-metylo-4-nitroanizolu w 150 ml suchego dimetyloformamidu. Zciemniałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 10 godzin, po czym zgaszono lodowatym kwasem octowym. Jasno żółty roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 10% wodnym roztworem LiCl, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono 1 zatęzono. Pozostałość ochłodzono na łaźni lodowato-wodnej w ciągu 2 godzin, wytrącony osad odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono uzyskując 19,4g tytułowego związku A w postaci zółto-białego ciała stałego.
B. Ester dimetylowy kwasu 2-[2--2-amlno-5-metoksyfenylo)-l-(4(metoksvfenylo)etylo]malonowego.
Zawiesinę 19,4g (46,5 mmola) tytułowego związku A 12g 10% palladu na węglu w 300ml octanu etylu mieszano w atmosferze wodoru w ciągu nocy. Mieszaninę przesączono przez warstwę bezwodnego siarczanu magnezu, pozostałość na filtrze przemyto trzykrotnie octanem etylu, a połączone przesącze zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 17,85g tytułowego związku B w postaci białego ciała stałego.
C. ll3l4l5-tetrahvdIΌ-7-metoksv-3((metoksvkarbonylo)-4-t4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepln( 2-on.
Zawiesinę 17,85 g (42,8 mmoli) tytułowego związku B w 200 ml metanolu zadano 15 ml (69,45 mmoli) 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą
162 313 zwrotną w ciągu 3 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, ochłodzono na łaźni lodowowodnej i zadano lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono. Pozostałość roztarto z 200 ml mieszaniny 2:1 octanu etylu i eteru, odsączono biały osad, przemyto eterem i wysuszono, uzyskując 14,73 g tytułowego związku C.
D. l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-3-(metoksykarbonylo)-4-(4-metoksyfenylo)-2H1- benzazepin-2-on.
Do roztworu 14,7 g (41,4 mmoli) tytułowego związku C w 200 ml toluenu i 200 ml suchego dimetyloformamidu wkroplono w temperaturze-78°C 94 ml (169,2 mmoli) 1,8 molowego roztworu tert-amylanu potasu w toluenie. Po 30 minutach dodano 20,5 ml trimetylofosfiny i w ciągu 2 godzin przedmuchiwano przez roztwór tlen. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu następnych 4 godzin, po czym zgaszono przez dodatek 200 ml 1 normalnego roztworu kwasu solnego. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę rozcieńczono wodą, ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem NaaSzOs, 10% wodnym roztworem chlorku litu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Wytrącony biały osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią uzyskując 12,6 g tytułowego związku. Ług macierzysty zatęzono i chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano heksanem, a następnie 20-70% octanem etylu w heksanach, uzyskując dodatkowe 1,5 g tytułowego związku D.
E. (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-3-(metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin2-on.
Do mieszanego roztworu 13,64 g (36,77 mmoli) tytułowego związku D w 200 ml pirydyny i
2ml wody dodano 19,21 g (143,5 mmoli) bezwodnego jodku litu. Całość ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin, ochłodzono i większą część pirydyny usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemną pozostałość rozcieńczono 250 ml octanu etylu i przemyto wodnym roztworem NazSzOs- Wodny roztwór ekstrahowano jednokrotnie 200 ml octanu etylu, połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie 1 normalnym roztworem kwasu solnego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono. Pozostałość roztarto z octanem etylu, odsączono wytrącony osad i przemyto go octanem etylu, uzyskując 7,96 g tytułowego alkoholu, zawierającego ślady izomerycznego trans-alkoholu. Ług macierzysty zatężono i chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluując 10-50% octanem etylu w heksanach i uzyskano dodatkowe 1,05 g tytułowego związku E.
F. [3R-(3ar, 4a, 3Sx)]-3^(2^ł^<^t^:zpyłc^ł^55s^VkŁii^ł^<^!^'ylc^'ai^ii^o-3^i^f^r^j^lc^o--3i;oi^^i^nyłl^^ł ,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-4-(4-metoksyfenylo)-2H-1 -benzazepin-2-on.
Zawiesinę 7,24 g (23,1 mmoli) tytułowego związku E w 70 ml tetrahydrofuranu zadano 8,60 g (28,88 mmoli) 2S-N-karbobenzyloksyamino-fenyloalaniny, a następnie 8,82 g (46,2 mmoli) rozpuszczalnego w wodzie karbodiimidu. Po 1 godzinie dodano 566 mg Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny i homogeniczny roztwór mieszano w tempertaurze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym dodano 250 ml eteru i całość przesączono. Przesącz przemyto po 250 ml 1 normalnego roztworu kwasu solnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 50-70% octanem etylu w heksanach, a następnie octanem etylu i uzyskano
10,5 g białej piany, którą następnie chromatografowano i eluowano 50% octanem etyto w heksanach, uzyskując 4,4 g diastereometrycznego (3S-cis) produktu i 4,6 h (3R-cis) tytułowego związku
F. '
G. (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroSsy-7-metoSsy-4-(4-meloksyfenylo)-2H-l-benzazepln2- on.
Do mieszanej zawiesiny 4,6 g (7.73 mmoli) tytułowego związku F w 85 ml metanolu dodano 5,52 g (23,19 mmoli) 25% roztworu mjt-nol-nu sodu w metanolu, po czym w ciągu 5-10 minut wszystkie ciała stałe przeszły do roztworu Po 30 minutach mieszaninę wylano do 250 ml 1 normalnego roztworu kwasu i jSttr-how-no trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym roztworem siarczanu sodu, przesączono i zatężono. Pozostałość rozcierano z mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanów i odsączono wytrącony osad, wysuszono pod
162 313 próżnią i uzyskano 1,73 g tytułowego związku. Ług macierzysty zatęzono, chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego i eluowano 50-75% octanem etylu w heksanach, uzyskując dalsze 350 mg tytułowego związku G, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 171-173°C; [c]cj= 187, (c = 0,55, metanol).
H. Monochlorowodorek (3R-cis))l-[(4,5-dihydro-l H-imidazol-2-iio)metylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metoksy-4-(4-metoksyfenylo)-2H-benzazepin-2-onu.
Do roztworu 1,08 g (3,45 mmoli) tytułowego związku G ά 15 ml suchego dimetyloformamidu mieszając dodano 100mg (4,14 mmoli) wodorku sodu, a po 30 minutach dodano 490mg (4,14 mmoli) 2-chlorometylotimidazohny. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym reakcję zgaszono wodą. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie 10% wodnym roztworem chlorku litu, następnie rozcieńczonym kwasem solnym i wodą. Połączone wodne ekstrakty zalkalizowano stałym wodorowęglanem potasu i ekstrahowano pięciokrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono uzyskując 1,32 g wolnej zasady tytułowego związku w postaci białego ciała stałego, które w ilości 1,8g rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i octanu etylu i wkroplono eterowy roztwór chlorowodoru, wytrącony osad odsączono, przemyto dwukrotnie octanem etylu i dwukrotnie eterem, wysuszono pod próżnią, uzyskując l,64g tytułowego związku o temperaturze topnienia 183- 188°C; [a-o = + 155,5°, (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C22H2-N3O- HC1 · 0,62H-O:
Wyliczono: C-59,78; N-9,51, 0-8,02;
Stwierdzono: C-59,36; H-6,14; N-9,43; 0-7,92.
Przykład LVI. Monochlorowodorek (3RtCls)-3-tacctyloksy)-l-[(4,5-dlhydro-1 H-imidazol2-iSo)metylo)-l ,3,4,5-tetrahydrot7tmetok)yt4-(4-metok)yfenylo)2Ht-tbenzazepint2tOnu.
Tytułowy związek wytworzono z -[(4,5-dihydro-l H-ιmιdazol-2-iio)metylo)-l ,3,4,5tetrahydrOt3thydroksyt7tmetok)yt4t(4tmetoksyfenylo)t2Htbenzazepint2tonu, sposobem opisanym w przykładzie LIV. Temperatura topnienia >270°C; [σ]ο= +95,0°, (c = 1,0, metanol).
Analiza dla C-4H-7N3O5 · HC1 · 0,72H-O:
Wyliczono: C-59,19; H-6,09; N-8,63, 0-7,28;
Stwierdzono: C-59,36; H-5,75; N-8,46; 0-7,05
Przykład LVII. Monochlorowodorek [3R-[1(SX), 3a. 4a---l ,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy7- metoksy-4-t4-metoksyffn\lo))l-(2-plso)ldyn ylo metylo)-2H-l-benzazepιn-2tonu.
A. [3R-[1(SX), 3<a,4α']]-l,3,4,5-terrahydc----hy,d)Όks--7-me)oksy-4-(4-metok)yfenyio)t|t[[(Nbenzylck)ykarbonylo)pirolidynt2tylo]metylo]-2H-l-benzazepln-2-on.
Wytworzono z (cis}-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydrok)yt7-metoksy-4t(4-metoksyfenylo)-2H-|tbenzazepint2-onu (część E przykładu LV) sposobem opisanym przy wytwarzaniu tytułowego związku w części A przykładu XXXVIII.
B. Monochlorowodorek [3R-[1(SX), 3α, 4α-]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7tmetoksyt4(4-metoksyfenylo)-lt(2-pirolidynylometylo)-2H-l-benzazepm-2-onu.
Wytworzono [3R-[1(SX), 3cr, 4a---l ,3,4,5-tetrahyd)o-3-hydcoksy-7-me)oksy-4-(4tmetoksyfenylo)-|t[[(N-benzyloksykarbonylo)pirolidyn-2-ylo]metylo]-2H-ltbenzazepint2tonu sposobem opisanym przy wytwarzaniu tytułowego związku z przykładu XVI Temperatura topnienia 179-181°C. [a-0= + 109,4°, (c = 1,0, metanol). '
Analiza dla C24H28N2O4 · HC1 · 0,48H-O.
Wyliczono: C-62,55 ; H-6,84; \-6,35. 0-8,03,
Stwierdzono: C-62,86; H-6,88 ; N-6,045 0-8,23.
Przykład LVIII. Monochlorowodorek [2S-[2cr, 3a, 5(Rx)---2,3-dlhydrot3-hydroksyt8tmet tok)y-2-(4-metoksyfenylo)----2--iso)ιdynylometylo))l,5-benzotlazepint4(5H)-onu.
A. [2S-[2a, 3a, 5(Rx)]]-2,3-dihydrot3-(2-benzyloksykarbonyloamιnct3-fenylc)-proplonylo8- metcksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,5-benzctlazepιn-4(5H)ton
Do mieszanego roztworu 6,09g (18,4 mmoli) cιs-2,3-dihydro-3thydroksyt8tmetoksyt2t(4metok)yfenylo)-l,5-benzotlazepln-4(5H)tonu w 55 ml suchego dimetyloformamidu pod osłoną argonu w temperaturze pokojowej dodano 6,88 g (22,99 mmoli) (-SJ-karbobenzyloksyaminofenyloalaniny, następnie 7,05 g (36,7 mmoli) rozpuszczonego w wodzie karbodiimidu w godzinę po
162 313 dodaniu 0,45 g (3,7 mmoli) dimetyloaminopirydyny. Mieszanie kontynuowano w ciągu 75 minut, po czym rozcieńczono 280 ml eteru, przemyto 1 normalnym roztworem kwasu solnego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią.
Mieszaninę oczyszczono chromatograficznie HPLC z odwróconą fazą, uzyskując 1,30 g tytułowego związku A.
B. (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-((4metoksyfenylo)-1,5-benzodiazepin-4(5H)on.
Roztwór 1,30 g (2.12 mmoli) tytułowego związku A w 21 ml metanolu i 0,2 ml pod osłoną argonu zadano 1,0 ml (4,3 mmoli) 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 90 minut, po czym rozcieńczono 100 ml wody i mieszano w ciągu następnych 30 minut. Uzyskano po odsączeniu bezbarwny stały produkt o temperaturze topnienia 180-183°C (rozkład); [£Z]d = +85,4°, (c = 0,79, dimetyloformamid).
C. Monochlorowodorek [2S-[2<a, 3a, 5(Rx)]]-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-5-(2-pirolldynylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu.
Tytułowy związek wytworzono z (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-onu sposobem opisanym w przykładzie XLVI część B i D. Temperatura topnienia 121-124°C (rozkład); [ot]d = +62,9°, (c= 1,08, metanol).
Analiza dla C-H^N^Ga · HC1 · 2,14^0:
Wyliczono: C-53,98; H-6,44; N’55,22; CI-'7^^^; S-6,55;
Stwierdzono: C-53,99; H-6,02 ; N-5,71 ; C--7.57 ; S-6,65.
Przykład LIX. Monochlorowodorek (2S-cis)----(4,7-dihhdro--H-imidazol-2-ilo-metylo]2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metok)yfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H--onu.
Tytułowy związek wytworzono z (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-onu sposobem opisanym w przykładzie XLIII. Temperatura topnienia 192-197°C; [oJd — +62,9°, (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C^H-NaGAS · HCl · 0,66^0:
Wyliczono: C-54,30; H-5,30; N-9,05; d-8,40; S-6,90;
Stwierdzono: C-54,16; N-9,19; d-8,04; S-6,92.
Przykład LX. Monochlorowodorek (2S-cis)-3--cctyloksy----(4,5-dihhdro-IH-imidazol-2ilo)metylo]-2,3-dihydro-8-metoksy-2-(4-metoksyf'enylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H+onu.
Tytułowy związek wytworzono z (2S-cls)-5--(4,7-dihydΓO-IH-imidazol-2-ilo-metylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-8-metoksy-2-(4-metoksyfenylo--l ,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (tytułowy związek z przykładu LIX sposobem opisanym w przykładzie LIV). Temperatura topnienia 274°C; [ct]d= + 65,19°, (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C-3H-5N3CISO- · HCl · 0,93^0:
Wyliczono: C-54,29; H-5,52; N-8,26; C--6,97; S-6,30;
Stwierdzono: C-54,68; H-5,32; ^772; d-7,42; S-5,95.
Przykład LXI. Monochlorowodorek (cls)-I-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)metylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metylotio-4-(4-metoksyfenylo}-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. Ester dimetylowy kwasu 2-[2--5-metylollo-2-nitfofenylo)-l-(4-metoksyfenylo)etylo]malonowego.
Roztwór 13,-5°C (54,- mmoli) A-metoksybenzylidenomalonianu dimetylowego i 3,23 g (80,8 mmoli, 1,5 równow.) wodorku sodu (w postaci -0% dyspersji w oleju mineralnym) w 100 ml suchego dimetyloformamidu ochłodzono do 0°C i w ciągu 20 minut dodano roztwór 10,0 g (54,mmoli) 5-metylotio-2-nitrotoluenu w suchym dimetyloformamidzie i po wprowadzeniu całości usunięto łaźnię lodową, a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym dodano 7 ml lodowatego kwasu octowego i wylano zawiesinę na około 300 ml wody z lodem. Fazę wodną ekstrahowano czterokrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią uzyskano czerwono brunatną oleistą ciecz. Po przekrystalizowaniu jej ze 100 ml gorącego izopropanolu uzyskano 17,75 g (75%) jasnozółtych kryształów o temperaturze topnienia 127-128°C.
B. Ester dimetylowy kwasu 2-[2-(2-amlno-5-metylotiofenylo)-l-(4-metoksyfenylo)etylo]malonowego.
162 313
Do roztworu 17,75 g (40,9 mmoli) tytułowego związku A w mieszaninie 9:1 metanolu i 12 molowego roztworu kwasu solnego dodano 47,12g (209 mmoli, 5,1 równow.) S4CI2 w wodzie. Roztwór mieszano w ciągu 60 godzin, dodano następnie celitu, 770 ml octanu etylu, 315 nasyconego roztworu węglanu potasu i 200 g stałego węglanu potasu Całość mieszano w ciągu 5 minut po czym przesączono najpierw przez C-porowaty podkład, a następnie przez M-porowaty podkład. Przesącz odparowano pod próżnią, aż do początku wytrącania się produktu. Wytrącony produkt odsączono, a klarowny przesącz ponowanie zatężono pod próżnią uzyskując dalszą porcję kryształów. Połączone osady produktu przemyto najpierw metanolem, a następnie mieszaniną 70/30 wody z metanolem. Kryształy wysuszono pod próżnią nad P2O5 i uzyskano 13,25 g prawie białego ciała stałego o temperaturze topnienia 126-127°C.
C. l,3,4,5-tetrahydro-7-metylotio-3-(metoksykarbonylo)-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 12,55 g (31,1 mmoli) tytułowego związku B w 130 ml metanolu dodano 8,5 mi (37,2 mmoli) 25% roztworu w metanolu metanolanu sodu 1 całość ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny, po czym roztwór ochłodzono do 0°C i przy intensywnym mieszaniu dodano 130 ml 1 normalnego roztworu kwasu solnego. Po jednej godzinie oddzielono brunatny stały osad, przemyto go zimną wodą, po czym wysuszono pod próżnią nad P2O5, uzyskując 10,51 g 01% jasno żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 158-160°C.
D. l,3,4,^^tetrahydro-3-hydroksy-7-metylotio-3-(metoksykarbor^ylo^^4-(4-metoksyfenylo)-2H1 -benzazepin-2-on.
Roztwór 3,21 g (8,6 mmoli) tytułowego związku C w 16 ml suchego dimetyloformamidu ogrzano do 60°C celem kompletnego rozpuszczenia, po czym ochłodzono najpierw do temperatury pokojowej, a następnie do -78°C, dodano 23 ml toluenu i utrzymując temperaturę -78°C dodano 13,8 ml (24,8 mmoli) 1,8 molowego roztworu w toluenie t-amylanu potasu. Roztwór mieszano w tempertaurze -78°C w ciągu 1 godziny, dodano 3,58 g (28,8 mmoli) trimetylofosfiny i przepuszczono przez roztwór tlen, pozwalając mieszaninie na ogrzanie się do temperatury 0°C i utrzymując tę temperaturę w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 25 ml wody, warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone roztwory organiczne przemyto 10% roztworem kwasu solnego, dwukrotnie nasconym roztworem wodorowęglanu sodu i dwukrotnie solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu 1 odparowano rozpuszczalniki pod próżnią, uzyskując jasno żółty olej, który zestalił się w temperaturze pokojowej podczas odsysania. Surowy ten materiał rekrystalizowano z eteru, uzyskując 2,18 g (65%) białego prąszku o temperaturze topnienia 172-174°C.
E. (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metylotio-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin2- on.
Roztwór 2,00 g (5,2 mmoli) tytułowego związku D w mieszaninie pirydyny z wodą ochłodzono do 0°C, po czym dodano 2,75 g (20,6 mmoli) wodorku litu i ogrzewano roztwór do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano go w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną (temperatura łaźni olejowej 125°C) w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 20 ml wody i dwukrotnie zakwaszono 6 normalnym roztworem kwasu solnego aż do pH — 2. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, połączone roztwory organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i po odpędzeniu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano żółte ciało stałe. Surowy ten produkt rekrystalizowano z 95% alkoholu, uzyskując 1,07 g (63%) izomeru cis- w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 190-191°C.
F. Monochlorowodorek (cis)-]-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)metylo]-],3,4,5-tetrahydro3- hydroksy-7-metylotio-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Tytułowy związek wytworzono z tytułowego związku E sposobem opisanym w przykładzie XLIII. Temperatura topnienia 195-198°C.
Analiza dla C22H25N3O3S · HC1 · 0,64H2O:
Wyliczono: C-57,50; H-5,98 ; N-9,15; Cl-772; S-6,98;
Stwierdzono: C-57,60; H-6,19; N-9,05; Cl-7,63; S-6,84.
Przykład LXII. Monochlorowodorek (cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ilo)metylo]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metylosulfϊnylo-4-(4-metoksyfenylo)-2H-1 -benzotiazepin-2-onu.
162 313 49
A. (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-7-metylosulfinylo-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazeριη-2-οη.
Roztwór 1,0 g (3,04 mmoli) tytułowego związku E z przykładu LXI w 30 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze 5°C zadano 0,615 g (3,04 mmoli) kwasu m-chloronadbenzoesowego i po 30 minutach gdy reakcja przebiegła do końca mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, przesączono warstwę organiczną i zatężono pod próżnią, uzyskując 1,02 g stałej pozostałości. Po roztarciu z gorącym octanem etylu, ochłodzeniu i przesączeniu uzyskano 600 mg produktu o temperaturze topnienia 214-216°C. Ług macierzysty zatężono pod próżnią i chromatografowano na krzemionce LPS-1 (chlorek metylenu/metanol). Połączone frakcje produktu po zatężeniu pod próżnią i przekrystalizowaniu pozostałości z octanu etylu dały dalsze 200 mg produktu.
B. Monochlorowodorek (cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-iio)me ty lo]-1,3,4,5-tetrahydro3-hydroksy-7-metylosulfinylo-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Tytułowy związek B wytworzono z tytułowego związku A sposobem opisanym w przykładzie XLIII. Temperatura topnienia 195-205°C.
Analiza dla CzzHseCINaCUS ·1,3Η2Ο:
Wyliczono: C-54,21; H-5,91; N-8,62; C1772^'7; 5-65,58;
Stwierdzono: C-54,48; H-5,77; N-8,55 ; Cl-7,62; 5-6,,33.
Przy kład LXIII. Sól kwasu fumarowego (1:1) [3R-[1(SX), 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro3-hydΓoksy-4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-azetydynylometylo)--6--(rifluorometylo)-2H-l-benzazepln-2-onu.
- A. Do mieszanej mieszaniny 1,0 g (9,9 mmoli) kwasu (L)-azetydyno-karboksylowego, 2,12 ml (15,0 mmoli) trietyloaminy, 10 ml acetonu i 10 ml wody dodano w jednej porcji 2,15 g (9,9 mmoli) di-t-butylo-diwęglanu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu czterech godzin, po czym mieszaninę dysproporcjonowano pomiędzy 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Warstwę wodną zakwaszono 10% roztworem kwasu cytrynowego do pH = 3 i tę kwaśną mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie po 200 ml octanu etylu, połączone roztwory organiczne wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, uzyskując 2,0 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnego oleju.
B. Ester metylowy kwasu (S)^l-[(l,-dim^i^^^k^f;tc^l^:^j')k^^i^t^c^r^jllo]^^^el^ydyno-2-kai^^o^k^sylowego.
'Mieszaninę 2,0g (9,9 mmoli) kwasu (S)-l-[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]-azetydyno-2karboksylowego, 6,9 g (50,0 mmoli) węglanu potasu i 6,25 ml (100,0 mmoli) jodku metylu w 20 ml dimetyloformamidu mieszano pod osłoną argonu w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Do ochłodzonego lodem łapacza odpompowano nadmiar jodku metylu, a pozostałą mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano 300 ml eteru, przemyto ekstrakt dwukrotnie po 150 ml solanki, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, uzyskując 1,55 g tytułowego związku B w postaci bezbarwnej cieczy; [α]ο25 = -114,5°, (c = 2,5, chloroform).
C. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (R,S)-l-[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]-azetydyno-2karboksylowego.
Do roztworu 1,83g (5,5 mmoli) estru metylowego kwasu (S)-l-[(l,l-dimetyloetoksy)karbonyIo]-azetydyno-2-karboksylowego w 35 ml t-butanolu w temperaturze pokojowej dodano 15,5 ml 1 molowego roztworu t-butanolanu potasu w tetrahydrofuranie. Całość mieszano w ciągu 5 godzin, po czym rozcieńczono 200 ml octanu etylu. Powstałą mieszaninę przemyto sukcesywnie po 100 ml solanki, 1 normalnego roztworu kwasu solnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki. Ekstrakty organiczne wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, uzyskując 1,63 g tytułowego związku C w postaci bezbarwnej cieczy.
D. (R,S)-1 -[(1, l-dimetyloetoksy)karbonylo]-azetydyno-2-metanol.
Do roztworu 1,59 g (6,19 mmoli) estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (R,S)-l-[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]-azetydyro-2-karboksylowego w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C w jednej porcji dodano 0,23 g (10,5 mmoli) borowodorku litu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 15 godzin, po czym dysproporcjonowano pomiędzy solanką i octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto 1 normalnym roztworem kwasu solnego i solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i zatęzono, uzyskując 0,92 g tytułowego związku D w postaci bezbarwnego oleju; [c]d25= +0°.
162 313
E. p-toluenosulfonian (R, S)-l-[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]-azetydyno-2-metanolu.
Mieszaninę 0,9g (4,9 mmoli) (R, S)-l-[(l ildńm^^S/o^tto^lssi/)-^^£^i^h^c^r^sO)]'£^2^e^y^ync^-2-metanolu i 1,87 g (9,8 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylu w 10 ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin, po czym dodano następne 0,5 g (2,6 mmoli) chlorku ptoluenosulfonylu i mieszano dalej w ciągu 2 godzin, po czym dodano 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i całość mieszano 30 minut. Mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowaro pomiędzy 100 ml octanu etylu i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie po 70 ml 1 normalnego roztworu kwasu solnego, 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 50 ml solanki, wysuszono (siarczan magnezu) i zatęzono. Surową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (5X12cm; 4:1 heksan:octan etylu), uzyskując 1,43 g tytułowego związku E w postaci żółtego oleju.
F. [3R-[1(SX), 3a, 4α]]-l,3,4,5ltetrahsdΓo-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenytot-l-[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]-azetydync-2-metylo]-6-(tπfiuorometylo)-2H- l-benzazepin-2-on i [3R-[( 1,1-dimetyloetokss)karbonylo]-azetsdyno-2-metylo]-6--trifluorometylc)-2H-l-benzazepin-2-on.
Mieszaninę 0,492g (1,46 mmoli) p-toluenosulfonianu (R, S)-l-[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo-azetydyno-2-metslu, 0,46 g (1,3 mmoli) (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-oru i 0,997 g (30,0 mmoli) węglanu cezu w 4 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną dysproporcjonowano pomiędzy 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie po 50 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Surową jasno żółtą pozostałość oczyszczono i rozdzielono izomery drogą chromatografii rzutowej (5X 12 cm, 5 1 mieszaniny 3:1 heksanów i octanu etylu, 11 mieszaniny L,L heksanów i octanu etylu, uzyskując 0,2g (30%) [3R-[ 1 (Sx), 3α, 4α]]-1,3,4,5-tetrahs,dro-3-hs,droksy-4-(4-metok.syfenylo)-1-[( 1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-azetydyro-2-metylo]-6-(trif uorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w postaci białej piany, oraz 0,232 g (34%) [3R-[1(RX, 3α,4α]l-),3,4,5ttetrayydco-3-hydcoksy-4-44-metokssfenylo)1- [-l[(lll-dlmttyloetoksy)karbonylol-azetydyno-2-metylo]-6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin~
2- onu również w postaci białej piany, jak również 0,15 g mieszanych frakcji.
G. Sól kwasu fumarowego (1:1) [3R-[1(SX, 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4metoksyfenylo)-l-(2-azetydyryΊo-mety[o]-6-(trίfuoromety[o)-2H-I-benzazepin-2-onu.
Mieszaninę 0,55g (1,06 mmoli) [3R-[1(SX), 3a, 4c]]-l ,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4metoksyfenytoC-l-[l-[[lll-dimetyloetoksy)karbortylo--azetydyno-2-metylo]-6-(triflucrometylc)-2Hl-benzazepin-2-onu i 3,3 ml kwasu trifluorooctowego w 3,3 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluenu i ponownie zatęzono do konsystencji żółtej oleju, który dysproporcjonowano pomiędzy octanem etylu i 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, uzyskując 0,424 g surowej wolnej zasady, którą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej; Mięknienie 155°C, temperatura topnienia 162-170°C (rozkł.).
Analiza dla C22H23N2F3O3 C4H4O4 0,49H2O:
Wyliczono: C-57,26; H-5J7 ; N-5J4 ; F-10,45;
Stwierdzono: C-57,24; H-5,05 ; Ν^ΐό; 1-10),61.
Przykład LXIV. Sól kwasu fumarowego (1:1) [3R-[-(Rx)) 3a, 4α]]-l,3,4)5-tetrahydro3- hydrckss,-4-(4-metoksyfenySo)-l-(2-azets,dynometylo]-6-(tΓifuorometylo)-2H-l-benzazepin-2onu.
Tytułowy związek wytworzono z [3R-[1(RX), 3a, 4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4metoksyfeπytot-l-[T[(l ll-dimetyloeloksy,)karboyylo--azetydynylo-2-metylo]-6-(trif'luorometylo)2H-l-benzazepin-2-onu opisanego w cz. F przykładu LXIII sposobem opisanym w cz. G. przykładu LXIII. Temperatura topnienia 140-146°C (rozkład); mięknięcia - 112°C. [g]d = +90,2°, (c = 0,55, metanol).
Analiza dla C22H23N2F3O2 · C4H4O4 0,99H2O:
Wyliczono: C-56,33 ; H-5,27; N-5,05; F-10,28;
Stwierdzono: C-56,25 ; H-5,22; N-5,17; F-10,55.
Przykład LXV. (3)R-cis)-1-[( 1 -metylo-4,5-dihydroimidazol-2-ilo)metylo]-3-hydroksy-4-(4metoksyfenylo)-6--trifuorometslo)-2Hll-berzazepln-2-or.
162 313 51
A. (3)R-cis)-l-cyjanometylo)-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-6-(trinuorometylo)-2H-l-benzazepin-2-on.
Do roztworu 0,60 g (14,9 mmoli) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) w 150 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 5,9 g (3tR--Cls)-3-hydrok)y-4-(4-metoksyeenyIo)-6--trrfuorometylo)2H-l-benzazepin(2-onu, mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór 1,03 ml (14,2 mmoll)jodoacetonitrylu w 10 ml suchego tetrahydroeuranu. Roztwór pozostawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dysproporcjonowano pomiędzy wodą i eterem. Wodną warstwę przemyto eterem i połączone roztwory eterowe przemyto solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano do około 20 ml, dodano 10 ml heksanu i ochłodzono, uzyskując 0,74 g t3tR)-cis--l((cyJanometylo)-3-hydroksy-4((4(metoksyeenylo--6-(trifluorometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w postaci jasno żółtego krystalicznego ciała stałego. Z ługu macierzystego odzyskano dalsze 2,04 g produktu.
B. (3(RFcisF 1 -[(l-metylo-4,5-dihydro-ιmldazo(-2-llo)mety)o]-3-hydΓoksy4-(4-metoksyfeny)o~ --(trifluorometylo^H-l-benzazepm^-on.
Gazowy chlorowodór przepuszczano przez zawiesinę 1,95 g (5,0 mmoli) (3(R)-cis)-l-(cyJanometylo)-3-hydroksy-4-(4-metoksyeenylo)-6--tπfuo)ometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 20 ml eteru, zawierającego 0,31 ml (5,31 mmoli) bezwodnego etanolu, w temperaturze 0°C, az do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Roztwór zamknięto i przechowywano w ciągu 4 dni w temperaturze 5°C, a następnie w ciągu 6 dni w temperaturze -20°C. Eter zdekantowano z nad gęstej oleistej pozostałości, dodano suchego eteru po czym wytrącił się biały osad, ponownie eter zdekantowano i przemyto ten biały osad eterem, rozpuszczono w 25 ml dimetyloformamidu i
12,5 ml tego roztwoou wkroplono w t^tef5^t^t^^r^^^ 0°C do rc^^t^^c^o^u 0,33 ml (3,75 mmoh) Nmetylenodiaminy w 5 ml dimetyloformamidu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 90 minut, dodano wodny roztwór węglanu potasu i ekstrahowano dwukrotnie eterem, połączone ekstrakty eterowe przemyto dwukrotnie wodą, oraz solanką, wysuszono (węglan magnezu) i odparowno, uzyskując 0,77 g białego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze i dodano nasyconego chlorowodoru eteru, wytrącając biały osad. Osad ten odsączono, przemyto dwukrotnie eterem i rozpuszczono w jednorodnej mieszaninie wodnego roztworu węglanu potasu, eteru i dioksanu. Dodano eteru w celu rozdzielenia faz, warstwę wodną przemyto dodatkową porcją eteru i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (węglan potasu) i odparowano, uzyskując 0,66 g białego ciała stałego, pozostałość tę chromatografowano (5% metanol w dichlorometanie) na trzech preparatywnych płytkach z żelu krzemowego do chromatografii cienkowarstwowej, które uprzednio eluowano 5% trietyloaminą w dichlorometanie. Wycięto główne pasma i ekstrahowano je dwukrotnie 10% metanolem w dichlorometanie, połączone roztwory odparowano i uzyskano 0,27 g jasno żółtego, pianowego ciała stałego. Rozpuszczono je w octanie etylu i dodano eteru nasyconego chlorowodorem wywołując wydzielanie się woskowatego ciała stałego. Roztwór odparowano i zadano eterem. Ciało stałe rozpuszczono w 20 ml mieszaniny 1:1 metanolu i eteru izopropylowego i dodano 150 ml eteru izopropylowego. Ciała stałe odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano 235 mg (3(R)-cis> 1 -[(l(metylo-4,5-dlhydroimidazol-2-ilo)metylo]-3-hydroksy-(4-metoksyfenylo)-6-((πfluorometylo)-2H-l(beπzazepin-2-onu w postaci brunatnego ciała stałego o temperaturze topnienia >240cC, [g]d= +58,2°, (c= 1, metanol).
Analiza dla C23H25N3O3F3CI · !,70H2O:
Wyliczono: C-53,68; 1+5.56 ; N-8J6; α-6,89; F111,07;
Stwierdzono: C-54,08; H-5,46; N-7,90; CK-6,90; F-10,68.
Przykład LXVI. Monochlorowodorek (3R-ctss- l-[(4,5-dihydΓO-lH-imidazol(2-ilo)metylo]( l,3,4l5-tetrahydro-3-hydroksy-6(ChloΓo-4(t4-metoksyeenylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
A. (cis--1l3,4,5-tetrahyd)6-6[t(2-karboksetenyl<-)kaΓboksy)o--6-ch)o)o-4--4-me)oksffeny)o6 2H-1 -benzazepin^-on.
Do mieszanej zawiesiny (cis)-1,3,4,5-(etΓahydro-3-hydroksy-6(Chk>ro-4-(4-metoksffeny)o}( 2H(l-benzazepin-2(OnUl wytworzonego sposobem z przykładu LXI w 100 ml dichlorometanu dodano roztwór 5,55 g (55 mmoli) metyloaminy w 50 ml dichlorometanu, a następnie 1 g dimetyloaminopirydyny i 8,2g (55 mmoli) bezwodnika ftalowego. Substancje stałe natychmiast się rozpuściły, a powstały roztwór mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami 83 ml 1 normalnego roztworu kwasu solnego wywołując wytrącenie się ciężkiego osadu. Po ochłodzeniu i mieszaniu jeszcze w ciągu 30 minut produkt odsączono, przemyto pięciokrotnie po 25 ml wody i wysuszono uzyskując 22,58 g tytułowego związku A o temperaturze topnienia 165-167°C. Po rekrystalizacji próbki z acetonitrylu produkt topniał przy 220-222°C.
B. Sól (S)-(-)-a-metylobenzyloaminowa (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-karboksyfenylo)karboksylo]-6-chloro-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Do mieszanej ogrzanej zawiesiny 22,17 g (47,5 mmoli) (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-karboksyfenylo)karboksylo]-6-chloro-4-(4-mefoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-onu w 250 ml metanolu dodano roztwór 5,80 g (47,5 mmoli) S-(-)-ar-metylobenzyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną dając roztwór, który zaczął krystalizować się. Po pozostawieniu w temperaturze pokojowej na noc produkt krystaliczny odsączono, przemyto trzykrotnie po 20 ml metanolu, wysuszono i uzyskano 12,03 g tytułowego związku B o temperaturze topnienia 160°C; [ct]d —-15,5°, (c = 1,0, kwas octowy).
G. (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydr----hydroksy---chlor--4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-fenzafepm— 2-on.
Do mieszanego roztworu 3,40 g (81 mmoli) wodorotlenku litu w 113 ml wody dodano 11,85 g (20,5 mmoli) tytułowego związku B, do powstałego roztworu dodano 11 ml metanolu i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną - wydzielił się ciężki osad. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 60-70°C w ciągu 1 godziny, rozcieńczono 100 ml wody, ochłodzono i mieszano w ciągu 2 godzin. Ciało stałe odsączono, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 5,76 g tytułowego związku C w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 191- 193°C; [o]d 03 = +83,4°, (c= 1,0, kwas octowy).
D. Monochlorowodorek (3R-cιs)-l-[(4,5-dihydro-lH-lmidazol-2-ilo)mftylo]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-6-chloro-4-(4-metoksyfenylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Tytułowy związek wytworzono z tytułowego związku C sposobem opisanym w przykładzie XLIII. Temperatura topnienia 196-200°C; [g]d= +80,4°, (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C21H22N3O3CI2 · LO6H2O:
Wyliczono: C-55,38; H-5,56; N-9,23; Cl-15,57;
Stwierdzono: C-54,98; H-515 ; N-8,87; Cl-15,95.
Przykład LXVII. Monochlorowodorek [3R-[1(RX), 3a, 4α]]-3-acftyloksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenylo)-l-(2-plΓolldynylomftylo)-6--trlyuo]ometylo)-2H-l-benzazepin-2-onu.
Tytułowy związek wytworzono z R-l-(t-butoksykaΓbonylo--2-[(4-metylofenylosulfonyloksy+ metyloj-pirolidyny 1 (3R-cis)-l,3,4,5-tet]ahydro-3-hyc^roksy-4-(4-metoksyffnylo)-6-(tπfluorometylo^H-l-benzazepin^-onu sposobem opisanym w przykładzie XLVI. Temperatura topnienia 153-1570C; [a]o= + 104,8°, (c= 1,0, metanol).
Analiza dla C25H27N2O4F3 · HC1 · 0,32H2O:
Wyliczono: ; H-5,57; N-5,00; Cl-6,83; F-10,99;
Stwierdzono: C-^^78^; H-5,89; N-5,50; Cl-6,88; F-10,61.
162867 (CHzJn'
CH — (CH2)n
Y5- CH CH2
Ye Wzór 1?
162867
OCHg
Wzór 16
OCH
Óh2
ĆH-(CH2)n/Y6
I W-CH HN - CH2
Wzór 8
Wzór 9 zCco^h
Wzór 11
Wzór 10 o
Zi
Wzór 12
OCHH£-CH-ON
W^or 14
Wzór 1
ćh-y2
CH-Y3 i J
Λ \ Y5
Wzór 3
ĆH2
CH3-Ć-CH3
J.
Y4 Y5
Wzór 4
CH-CH2
I @
CH-CH2
A
Y4 y5
Wzór 5
CH2
CH-CH2
I
N-CH2
I
Ya
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny o ogólnym wzorze 1 w którym X oznacza grupę-CH2-, R1 oznacza grupę -CH3 lub grupę -OY1, w której Y1 oznacza atom wodoru lub grupę acylową, R2 oznacza grupę o wzorze 3. w którym Y2, Y3, Y4 1 Y5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę metylową przy czym jeśli jeden z Y2 lub Y3 oznacza atom wodoru to pozostały oznacza grupę metylową, a Υ41 Y5 wraz z atomem azotu do którego są przyłączone mogą razem tworzyć grupę pirolidynową NC4H8 lub grupę piperydynową C5H10N-; grupę o wzorze 4, w którym Y41 Y5 mają wyżej znaczenie, grupę o wzorze 5, w którym n = 2, a Y4i Y5 mają wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 6, w którym Y4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, n ma wartość zero, 1 lub 2, R3 oznacza atom chlorowca, grupę metoksylową, -CF3 lub grupę -S(0)m-CH3, w której m ma wartość zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze na związek o wzorze 2, w którym X, Ri 1R3 mają wyżej podane znaczenie działa się zasadą w rozpuszczalniku, a następnie poddaje się go reakcji ze związkiem o wzorze R2-L, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza reaktywną grupę odszczepialną taką jak atom chlorowca lub grupę tozyloksylową lub z formą chronioną związku o wzorze R2-L.
  2. 2. Sposób wytwarzania pochodnych benztiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, R1 oznacza grupę -CH3 lub -OY1, w której Y1 oznacza atom wodoru lub grupę acylową, R2 oznacza grupę o wzorze 7, w którym Y4 1 Y5 każdy mezaleznie oznacza atom wodoru lub grupę metylową, grupę o wzorze 8, w której Υβ oznacza grupę hydroksylową lub fenylometoksylową, a n ma wartość 1 lub 2, o wzorze 9 lub o wzorze 10, R3 oznacza grupę metoksylową lub acetoksylową, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze na związek o wzorze 2, w którym X, R11 R2 ma wyżej podane znaczenie działa się zasadą w rozpuszczalniku, a następnie poddaje się go reakcji ze związkiem o wzorze R2-L, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza reaktywną grupę odszczepialną taką jak atom chlorowca lub grupa tozyloksylową lub z formą chronioną związku o wzorze R2-L.
PL89280122A 1988-06-20 1989-06-20 Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny PL PL PL PL PL162313B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20852188A 1988-06-20 1988-06-20
US07/353,806 US4902684A (en) 1988-06-20 1989-05-22 Benzazepine and benzothiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL162313B1 true PL162313B1 (pl) 1993-09-30

Family

ID=26903265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89280122A PL162313B1 (pl) 1988-06-20 1989-06-20 Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4902684A (pl)
JP (1) JP2793674B2 (pl)
KR (1) KR970002633B1 (pl)
CN (1) CN1027262C (pl)
AT (1) AT398567B (pl)
AU (1) AU614399B2 (pl)
BE (1) BE1003305A4 (pl)
CA (1) CA1336975C (pl)
CH (1) CH681723A5 (pl)
EG (1) EG19071A (pl)
ES (1) ES2016467A6 (pl)
FI (1) FI94246C (pl)
FR (1) FR2632953B1 (pl)
GB (1) GB2231329B (pl)
GR (1) GR1002099B (pl)
HU (1) HU210929B (pl)
IE (1) IE64242B1 (pl)
IL (1) IL90515A (pl)
IT (1) IT1230884B (pl)
LU (1) LU87865A1 (pl)
NL (1) NL8920642A (pl)
NO (1) NO179449C (pl)
NZ (1) NZ229612A (pl)
PL (1) PL162313B1 (pl)
PT (1) PT90914B (pl)
RU (1) RU2090562C1 (pl)
SE (1) SE9004060L (pl)
WO (1) WO1989012633A1 (pl)
YU (1) YU121389A (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008284A (en) * 1989-02-15 1991-04-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4963671A (en) * 1989-11-20 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
US5112969A (en) * 1990-04-02 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyano esters and azepinones
IT1240686B (it) * 1990-04-27 1993-12-17 Luso Farmaco Inst Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico
IT1244878B (it) * 1990-12-11 1994-09-12 Lusochimica Spa Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato
EP0593603B1 (en) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
IT1255545B (it) * 1992-10-23 1995-11-09 Procedimento per la preparazione di diltiazem
CA2098446A1 (en) * 1992-09-30 1994-03-31 Eckard Weber 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
AU691829B2 (en) * 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5854233A (en) * 1993-09-08 1998-12-29 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
US6174917B1 (en) 1993-09-08 2001-01-16 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
CN1144482A (zh) * 1994-03-24 1997-03-05 默里尔药物公司 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物
US5580867A (en) * 1994-09-09 1996-12-03 Universite De Montreal Myocardial protection during ischemia and reperfusion
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
DE69717148T2 (de) * 1996-12-10 2003-10-02 Abbott Laboratories, Abbott Park 3-pyridylenantiomere und ihre verwendung als analgetika
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
US6472533B1 (en) 1999-04-08 2002-10-29 The Texas A & M University System Ligands for chiral catalysis
GB9907895D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Texas A & M Univ Sys Novel ligands for chiral catalysis
WO2003088909A2 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 University Of Arizona Methods for modulating phototoxicity
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS59191036A (ja) * 1983-04-14 1984-10-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8316032D0 (en) * 1983-06-11 1983-07-13 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
GB2154577A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co 1,5-benzothiazepines
GB2154578A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
US4748239A (en) * 1985-06-12 1988-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
CA1271747C (en) * 1985-06-12 1990-07-17 BENZAZEPINE DERIVATIVES
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1271748A (en) * 1985-12-12 1990-07-17 Jagabandhu Das Benzazepine derivatives
FR2597097B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-02 Synthelabo Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique
US4729994A (en) * 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DE3771143D1 (de) * 1986-08-20 1991-08-08 Mcneilab Inc Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution.
US4694002A (en) * 1986-08-21 1987-09-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
US4752645A (en) * 1986-10-09 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
ZA893392B (en) * 1988-05-24 1990-01-31 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones

Also Published As

Publication number Publication date
HU210929B (en) 1995-09-28
IE64242B1 (en) 1995-07-26
NO179449C (no) 1996-10-09
FR2632953A1 (fr) 1989-12-22
RU2090562C1 (ru) 1997-09-20
JPH04502002A (ja) 1992-04-09
US4902684A (en) 1990-02-20
GB9002587D0 (en) 1990-08-29
FR2632953B1 (fr) 1992-05-29
GB2231329B (en) 1992-10-21
AU614399B2 (en) 1991-08-29
NO179449B (no) 1996-07-01
LU87865A1 (de) 1991-12-16
CN1027262C (zh) 1995-01-04
CN1039585A (zh) 1990-02-14
GR890100410A (el) 1990-05-11
KR970002633B1 (en) 1997-03-06
ATA901089A (de) 1994-05-15
IT1230884B (it) 1991-11-08
PT90914A (pt) 1989-12-29
CH681723A5 (pl) 1993-05-14
NO905485D0 (no) 1990-12-19
ES2016467A6 (es) 1990-11-01
PT90914B (pt) 1994-12-30
SE9004060D0 (sv) 1990-12-19
AT398567B (de) 1994-12-27
WO1989012633A1 (en) 1989-12-28
JP2793674B2 (ja) 1998-09-03
IL90515A (en) 1994-07-31
HUT59908A (en) 1992-07-28
IE891957L (en) 1989-12-20
YU121389A (en) 1991-04-30
IL90515A0 (en) 1990-01-18
FI94246B (fi) 1995-04-28
HU894298D0 (en) 1991-01-28
NL8920642A (nl) 1990-06-01
AU3859389A (en) 1990-01-12
GR1002099B (en) 1995-12-28
BE1003305A4 (fr) 1992-02-25
NO905485L (no) 1991-02-19
FI900813A0 (fi) 1990-02-19
NZ229612A (en) 1992-07-28
EG19071A (en) 1994-07-30
SE9004060L (sv) 1992-06-20
GB2231329A (en) 1990-11-14
IT8920933A0 (it) 1989-06-20
FI94246C (fi) 1995-08-10
KR920700207A (ko) 1992-02-19
CA1336975C (en) 1995-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL162313B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny PL PL PL PL
KR101487201B1 (ko) 바소프레신 길항제로 유용한 벤즈아제핀 유도체
SK129590A3 (en) 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative
EP2872490A1 (en) Antiproliferative benzo [b]azepin- 2 - ones
EP1487801B1 (en) 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo¬d|azepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the treatment of cns disorders
PL215264B1 (pl) Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JPH0688989B2 (ja) アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類
CZ915486A3 (en) Benzazepine derivatives and process for preparing thereof
US4952692A (en) Benzazepine derivatives
US4946840A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
KR19990035986A (ko) 심근 저혈 치료용 헤테로사이클릭 화합물
RU2026296C1 (ru) Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтическиприемлемых солей
MC1597A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine substitues
JPH01110679A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
EP0461707A2 (en) Peptide oxytocin antagonists
CA1253145A (en) Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
WO2007059952A2 (en) 1-benzazepine-3-sulfonylamino-2-pyrrloridones as factor xa inhibitors
PH26646A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
JPH0390072A (ja) １，５―ベンゾチアゼピン誘導体