NL8920642A - Benzazepine- en benzothiazepinederivaten. - Google Patents

Benzazepine- en benzothiazepinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8920642A
NL8920642A NL8920642A NL8920642A NL8920642A NL 8920642 A NL8920642 A NL 8920642A NL 8920642 A NL8920642 A NL 8920642A NL 8920642 A NL8920642 A NL 8920642A NL 8920642 A NL8920642 A NL 8920642A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
methoxyphenyl
hydroxy
benzazepin
tetrahydro
Prior art date
Application number
NL8920642A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NL8920642A publication Critical patent/NL8920642A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

ΒΕΝΖΆΖΕΡΙΝΕ- ΕΝ BENZOTHIAZEPINEDERIVATEN.
Dit is een continuation-in-part van U.S. Ser. No. 208521, ingediend 20 juni 1988.
Korte beschrijving van de uitvinding.
Verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, hebben nuttige vasodilatatoire activiteit. In de formule 1 en in de gehele beschrijving zijn de symbolen als onder gedefinieerd.
X is -CH2- of -S-,
Figure NL8920642AD00021
Als X -CH2- is, is R2 een groep met één der formules 13-22, als X -S- is, is R2 een groep met één der formules 15-22, R3 en R4 zijn elk onafhankelijk waterstof, halogeen, alkyl, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, arylalkyl, cyaan, hydroxyl, alkanoyloxy,
Figure NL8920642AD00022
met fluor gesubstitueerde alkoxy, met fluor gesubstitueerde alkyl, (cycloalkyl)alkoxy, -N02, -NY10Ym -S(0)malkyl, -S(0)maryl,
Figure NL8920642AD00023
of
Figure NL8920642AD00024
ii of n' zijn onafhankelijk 0, 1, 2 of 3, m is o, l of 2, Y1 en Y2 zijn onafhankelijk waterstof of alkyl, Y1 is waterstof en Y2 is alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl of cycloalkyl, of Y1 en Y2 zijn samen met het koolstof atoom, waaraan zij gebonden zijn, cycloalkyl, Y3 is waterstof, alkyl, alkanoyl, alkenyl, aryl-carbonyl, heteroarylcarbonyl of
Figure NL8920642AD00031
Y4 en Y5 zijn elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of arylalkyl, met dien verstande, dat wanneer beide aanwezig zijn, zij niet beide waterstof zijn en verder met dien verstande, dat wanneer beide aan hetzelfde koolstofa-toom gebonden zijn, geen van beide waterstof is, Y6 en Y7 zijn elk onafhankelijk waterstof, alkyl, cycloalkyl of arylalkyl, of Y6 en Υ7 zijn samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl, Y8 en Y9 zijn elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of heteroaryl, of Y8 en Y9 zijn samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl, Y10 en Y^ zijn elk onafhankelijk waterstof, alkyl, alkanoyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl of
Figure NL8920642AD00032
Y12 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, alkylami-no of dialkylamino, Y13 is alkyl, alkoxy of aryloxy en Y14 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy of arylalkoxy. Onder worden definities gegeven van verschillende uitdrukkingen, die worden gebruikt voor het beschrijven van de benzazepinen van de uitvinding. Deze definities hebben betrekking op de uitdrukkingen, zoals deze in de gehele beschrijving worden gebruikt (tenzij zij in speciale gevallen anderszins worden beperkt, hetzij individueel, hetzij als deel van een grotere groep).
De uitdrukkingen "alkyl" en "alkoxy" hebben betrekking op groepen met zowel rechte als vertakte keten. Groepen met 1-10 koolstofatomen verdienen de voorkeur.
De uitdrukking "alkenyl" heeft betrekking op groepen met zowel rechte als vertakte keten. Groepen met 2- 10 koolstofatomen verdienen de voorkeur.
De uitdrukking "aryl" heeft betrekking op fenyl en gesubstitueerde fenyl. Voorbeelden van gesubstitueerde fenylgroepen zijn fenylgroepen, die gesubstitueerd zijn met 1, 2 of 3 amino-(-NH2), alkylamino-, dialkylamino-, nitro-, halogeen-, hydroxyl-, trifluormethyl-, alkyl- (met 1-4 koolstofatomen), alkoxy (met 1-4 koolstofatomen), alkyl-thio-(met 1-4 koolstofatomen), alkanoyloxy-, carbonyl- of carboxylgroepen.
De uitdrukking 11 alkanoy 1" heeft betrekking op groepen met de formule
Figure NL8920642AD00041
Alkanoylgroepen met 2-11 koolstofatomen verdienen de voorkeur.
De uitdrukking "heteroaryl" heeft betrekking op een aromatische, heterocyclische groep met tenminste één heteroatoom in de ring. Voorkeursgroepen zijn pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl of thiazo-lyl.
De uitdrukking ,,cycloalkyl,, heeft betrekking op groepen met 3, 4, 5, 6 of 7 koolstofatomen.
De uitdrukking "halogeen" heeft betrekking op fluor, chloor, broom en jodium.
De uitdrukkingen "met fluor gesubstitueerde alkyl" en "met fluor gesubstitueerde alkoxy" hebben betrekking op alkyl- en alkoxygroepen (als boven beschreven), waarin één of meer waterstofatomen zijn vervangen door fluoratomen. Voorbeelden van groepen zijn trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, pentafluorethyl, fluormethoxy, di-fluormethoxy, enz.
De verbindingen met de formule 1 vormen zuuraddi-tiezouten met anorganische en organische zuren. Deze zuuradditiezouten leveren vaak nuttige middelen voor het isoleren van de produkten uit reactiemengsels door vorming van het zout in een medium, waarin het onoplosbaar is. De vrije base kan dan worden verkregen door neutralisatie, bijvoorbeeld met een base, zoals natriumhydroxyde. Daarna kan elk ander zout worden gevormd uit de vrije base en het overeenkomstige anorganische of organische zuur. Voorbeelden zijn hydrohalogeniden, in het bijzonder het hydrochloride en hydrobromide, sulfaat, nitraat, fosfaat, boraat, acetaat, tartraat, maleaat, citraat, succinaat, benzoaat, ascorbaat, salicylaat, methaansulfonaat, benzeensulfonaat, tolueensulfonaat en dergelijke.
De koolstof atomen op de 3- en 4-plaats van de benzazepinekern en de koolstofatomen op de 2- en 3-plaats van de benzothiazepinekern van de verbindingen met de formule 1 zijn asymmetrische koolstofatomen. De verbindingen met de formule 1 komen dan ook voor in oenantiomere en diastereomere vormen en als racemische mengsels daarvan. Alle vallen onder de uitvinding. Aangenomen wordt, dat de verbindingen met de formule 1, die de cis-configuratie hebben, het meest potent zijn en dan ook de voorkeur verdienen.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding.
De verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn cardiovasculaire middelen. Zij werken als calciumintrede blokkerende vasodi-latatoren en zijn bijzonder nuttig als antihypertensieve middelen. Aldus wordt door de toediening van een preparaat, dat één (of een combinatie) van de verbindingen van de uitvinding bevat, de bloeddruk van hypertensieve mammalia (bijvoorbeel de mens) verminderd. Een enkele dosis, of twee tot vier dagelijkse deeldoses, toegediend op basis van ongeveer 0,1-100 mg per kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur van ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg per kg per dag, is ter verlaging van bloeddruk geschikt. De stof wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale routes, zoals de subcutane, intramusculaire of intraveneuze route, kunnen ook worden gebruikt.
Als resultaat van de calciumintrede blokkerende activiteit van de verbindingen met de formule 1 en de farmaceutische aanvaardbare zouten daarvan, zijn deze verbindingen, behalve dat zij antihypertensieve middelen zijn, ook geschikt als antiarrhytmische middelen, antiangi-nale middelen, antifibrillatoire middelen, antiasthmatische middelen, antiischemische middelen, als middel ter verhoging van de verhouding van HDL-cholesterol tot totaal serum cholesterol in het bloed en ter beperking van myocardiaal-infarct.
Bovendien zijn de verbindingen van de uitvinding geschikt als therapie voor congestief hartfalen, therapie voor periferaalvasculaire ziekte (bijvoorbeeld ziekte van Raynaud), als antithrombotische middelen, als antiatheros-clerotische middelen, voor behandeling van cardiaalhyper-trofie (bijvoorbeeld hypertrofe cardiomyopathie), voor behandeling van pulmonaire hypertensie, als toevoegsel aan cardioplegische oplossingen voor cardiopulmonaire bijpassen en als toevoegsel voor thrombolytische therapie.
Verbindingen van de uitvinding zijn ook naar verwachting geschikt voor de behandeling van vasculaire storingen van het centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld als middelen tegen hersenbloeding, antimigraine middelen, therapie voor cerebraalischemie en therapie voor subarachi-noide hemorragie alsmede voor de behandeling van gedrags-storingen van het centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen, waaronder depressie, manie, angst en schizofrenie, of voor epilepsie of bewustzijnsverbetering.
Verder kunnen de verbindingen van de uitvinding naar verwachting worden gebruikt als antidiarrheemiddelen, als therapie voor dismenorrhoe, als therapie voor tinnitus en andere auditoire of vestibulatoire storingen, bijvoorbeeld verlichting van verschillende vormen van oedeem, voor omkering van adriamycine weerstand, regulering van cellen-groei, voor behandeling van glaucoom, renaalfalen, hepa-toxiciteit (bijvoorbeeld levercirrhose), verschillende endocrine hypersecretietoestanden (bijvoorbeelden diabetes, feochromacytoom), door geneesmiddel opgewekte tardive dyskenesie, allergiën, musculaire dystrofie en kanker.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden verwerkt in combinatie met een /3-adrenergisch middel of antiarrhytmisch middel, een diureticum, zoals chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazide, tri-chloromethiazide, polythiazide of benzthiazide, evenals ethacrynzuur, tricrynafen, chlorothalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride en spirolac-ton en zouten van dergelijke verbindingen, angiotensine omzettende enzymeremmers, zoals captopril, zofenopril, fosinopril, enelapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril en zouten van dergelijke verbindingen, thrombolytische middelen, zoals weefsel plasminogeenactiva-tor (tPA), recombinant tPA, streptokinase, urokinase, prourokinase en geanisyleerd plasminogeenstreptokinaseacti-vatorcomplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories). Dergelijke combinatieprodukten gebruiken, indien geformuleerd als een vaste dosis, de verbindingen van de uitvinding binnen het boven beschreven dosistraject en het andere farmeceutisch actieve middel binnen zijn goedgekeurde dosistraject.
De verbindingen met de formule 1 kunnen voor gebruik ter vermindering van bloeddruk worden verwerkt in preparaten als tabletten, capsules of elixirs voor orale toediening, of in steriele oplossingen of suspensies voor parenterale toediening. De verbindingen met de formule 1 kunnen ook worden toegediend via transdermaalpleister of nasale inhaleeroplossingen. In een doseereenheidsvorm als waar de aanvaarde farmaceutische praktijk behoefte aan heeft, wordt ongeveer 10-500 mg verbinding met de formule 1 gemengd met fysiologische aanvaardbare drager, vulmiddel, excipiënt, bindmiddel, conserveermiddel, stabilisator, smaakstof, enz.. De hoeveelheid actieve stof in deze samenstellingen of preparaten is zodanig, dat een geschikte dosering in het geïndiceerde traject wordt verkregen.
De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen met de formule 2. De bereiding van de racemische en niet racemische vormen van de verbindingen met de formule 2, waarin X CH2, wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4752645, verleend 21 juni 1988, voor de verbindingen, waarin R,
Figure NL8920642AD00081
is en in het Amerikaanse octrooischrift 4748239, verleend 31 mei 1988, voor de verbindingen, waarin R, -0Y3 is en Y3 waterstof is. Verbindingen met de formule 2, waarin X S is en R1 0Y3 is, worden bereid als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3562257, verleend 9 februari 1971.
Verbindingen met de formule 2, waarin X S is en Y
Figure NL8920642AD00082
is, worden bereid als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4694002, verleend 15 september 1987. Verbindingen met de formule 2, waarin R1 -0-Y3 is en Y3 geen waterstof is, kunnen worden verkregen door alkylering of acylering (onder gebruik van bekende methoden) van de overeenkomstige verbinding met de formule 2, waarin R1 -OH is.
De verbindingen met de formule 2, waarin R1 OH is, kunnen in niet racemische vorm worden bereid door reactie van de racemische verbinding met de formule 2, waarin
Figure NL8920642AD00083
R1 OH is, met een niet racemisch zuur of aminozuur waarin Z en Z1 verschillend zijn, onder gebruik van bekende acyleermethoden, zoals carbodiimide met een katalysator, zoals dimethylaminopyridine, onder verkrijging van een mengsel van diastereomere verbindingen 2, waarin
Figure NL8920642AD00084
is. Dit mengsel van diastereomere verbindingen kan door deskundigen worden gescheiden onder gebruik van chromato-grafische methoden of kristallisatie. De niet racemische verbindingen met de formule 2, waarin R, OH is, worden uit de gezuiverde diastereomeren verkregen door hydrolyse met een base, zoals natriumhydroxyde of natriummethanolaat.
Behandeling van een verbinding met de formule 2 met een base (bijvoorbeeld natriumhydride of cesiumcarbo-naat) in een inert oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylforma-mide of dimethylsulfoxyde), gevolgd door reactie met een verbinding met de formule 3 (waarin L een afsplitsende groep is, zoals halogeen of tosyloxy) levert het overeenkomstige produkt met de formule 1 op.
Eventueel kan men een verbinding met de formule 1 bereiden door reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3 onder faseovergangsom-standigheden in een mengsel van water en dichloormethaan of tolueen in aanwezigheid van een passende base (bijvoorbeeld bariumhydroxyde of natriumhydroxyde) en katalysator (bijvoorbeeld benzyltrimethylammoniumchloride of tetra-n-butylammoniumwaterstofsulfaat).
Eventueel kunnen de produkten met de formule 1, waarin R1 -OH is, worden gealkyleerd of geacyleerd (onder gebruik van bekende methoden) ter verkrijging van de produkten met de formule 1 waarin R1 -0-Y3 is en Y3 geen waterstof is.
Een extra werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1, waarin R2 een groep is met de formule 23, omvat behandeling van een verbinding met de formule 2 met een alkalihydride (bijvoorbeeld natriumhydride) in een inert oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylformami-de of dimethylsulfoxyde), gevolgd door reactie met een verbinding met de formule 4, ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding met de formule 5.
Reductie van een verbinding met de formule 5 onder gebruik van, bijvoorbeeld, katalytische hydrogenering (bijvoorbeeld rhodium op aluminiumoxyde) levert het overeenkomstige produkt met de formule 1 op met de formule 6.
Reductieve aminering van een verbinding met de formule 6 met het passende aldehyde of keton onder gebruik van een chemisch reductiemiddel (bijvoorbeeld natriumcyaan-boriumhydride) lervert het overeenkomstige produkt met de formule 1 op met de formule 7, waarin tenminste één van Y6 en Y7 geen waterstof is.
Eventueel kunnen verbindingen met de formule X, waarin R2 een groep is met één der formules 13, 19, 15 of 17, worden bereid door eerst een verbinding met de formule 2 met een alkalihydride (bijvoorbeeld natriumhydride) te behandelen in een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylformamide of dimethylsulfoxyde) gevolgd door reactie met de passende verbinding met de formule 8, waarin Ra een groep met één der formules 24-27 is.
De resulterende verbinding heeft de formule 9 en kan met ozon reageren in een inert oplosmiddel (bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof) gevolgd door reductie (bijvoorbeeld onder gebruik van een chemisch reductiemid-del, zoals dimethylsulfoxyde) ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding met de formule 10, waarin Rb een groep met één der formules 28-31 is.
Een verbinding met de formule 10 kan met het passende amine met de formule 11 worden behandeld in aanwezigheid van een reductiemiddel (bijvoorbeeld waterstof onder gebruik van een katalysator, zoals palladium op kool, of een chemisch reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhy-dride) ter verkrijging van het overeenkomstige produkt met de formule 1.
Het is ook mogelijk een tussenprodukt te verkrijgen met de formule 10, waarin Rb een groep is met de formule 28 of 30, door reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 12a of 12b.
Verbindingen met de formule 1, waarin R2 een groep met de formule 21 is, kunnen worden gesynthetiseerd door reactie van een verbinding met de formule 2 met een alkyleermiddel, zoals chloorazijnzuurnitril, ter verkrijging met een verbinding met de formule 1, waarin R2 -CH2CN. De resulterende verbinding met de formule 1, waarin R2 -CH2CH is, kan met een alkohol reageren, zoals ethanol, in aanwezigheid van een katalysator, zoals zoutzuur of na-triumethano1aat, onder verkrijging van een verbinding met de formule 1, waarin R2 -CH2C=NH.
OEt
Behandeling van deze verbinding met diamine met de formule H2N-CH2(CH2) nNHY6 geeft verbindingen met de formule 1, waarin R> een groep is met de formule 21.
Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn verbindingen, waarin R3 zich op de 6- of 7-plaats van de benzazepinekern of de 8- of 9-plaats van de benzothiazepi-nekern bevindt en halogeen, trifluomethyl of methoxy is en R4 zich op de 4-plaats bevindt van de fenylring, waaraan hij is gebonden en alkoxy is. De meeste voorkeur verdienen verbindingen, waarin R3 6-trifluormethyl of 7-methoxy aan de benzazepinekern is of 8-methoxy aan de benzothiazepine-kern is en R4 methoxy is.
De volgende voorbeelden zijn specifieke uitvoeringen van de uitvinding.
VOORBEELD 1 [l(trans), 3a,4a]-l-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxy fenyl) -3-methyl-6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepine-2-on, monohvdrochloride_
Bij een suspensie van 0,3 g natriumhydride (6,3 mmol 50% dispersie in olie) in 20 ml droog dimethylformami-de werd 2,0 g (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (5,73 mmol) in 1 portie gevoegd als een vaste stof. De oplossing werd 45 minuten geroerd en daarna werd druppelsgewijze in 15 minuten een oplossing toegevoegd van 1,59 g (6,3 mmol) (trans)-1-jood-2-(dimethylamino)-cyclohexaan in 12 ml droog dimethylformamide. De oplossing werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna 70 minuten op 75°C verhit. Er werd nog 0,15 g natriumhydride en 0,8 g (trans)-1-jood-2-(dimethylamino)cyclohexaan toegevoegd en het verhitten werd nog 30 minuten voortgezet. Men liet de oplossing afkoelen en het dimethylformamide werd onder vacuum verwijderd. Er werd aan het residu water toegevoegd, de waterige oplossing werd tweemaal met ethylacetaat geextraheerd en de gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel en gedroogd (magnesiumsulfaat) onder verkrijging van 3,15 g halfvaste stof. Chromatografie over silica met 1% tri-ethylamine: 2% methanol:dichloormethaan leverde 0,74 g vrije base van de titelverbinding op als een witte geschuimde vaste stof. De vrije base werd in ether opgelost en er werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd onder verkrijging van een wit precipitaat. De oplossing werd ingedampt en tweemaal met ether gewassen ter verwijdering van overmaat chloorwaterstof. De overblijvende witte vaste stof werd uit isopropanol-isopropylether herkristal-liseerd onder verkrijging van 0,68 g titelverbinding, smeltpunt >250°C.
Analyse berekend voor C27H34C1F3N202.1.5H20: C:62,51; H:6,77; N:5,40; Cl:6,83; F:10,99 Gevonden: C:62,59; H:6,84; N:5,30; Cl:6,70; F:10,99 VOORBEELD 2 (cis) -1- [2- (Dimethylamino)propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -3-methyl-6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazepine- 2-on. isomeer A. monohvdrochloride_
Een geroerde oplossing van 3,0 g (8,69 mol) (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on in 90 ml 2-butanon werd behandeld met 1,7 g (10,75 mmol) N,N-dimethyl-2-chloor-1-(methyl)ethylamine, gevolgd door 3,0 g (2,17 mmol) poedervormig alkalicarbonaat en onder terugvloeikoeling verhit. Na ongeveer 2 dagen verhitten was er nog een aanzienlijke hoeveelheid (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl) -3-methyl-6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on aanwezig. Er werd nog 1,2 g N,N-dimethyl-2-chloor-l-(methyl)ethylamine en 2,2 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het verhitten werd nog een dag voortgezet. Na afkoeling werden de vaste stoffen afgefiltreerd, met 2-butanon gewassen en de gecombineerde filtraten werden verdampt. Het residu werd met 90 ml ethylacetaat en 30 ml water geschud, de lagen werden gescheiden en de ethylacetaatlaag werd gewassen met 30 ml water en 30 ml pekel, gedroogd (magnesi-umsulfaat) en ingedampt. Het residu werd opgenomen in ether, de verdamping herhaald en het residu aan de pomp gedroogd onder verkrijging van 3,86 g vaste stof. Na twee kristallisaties uit isopropylether werd 1,05 g vaste stof gekregen, smeltpunt 154-157°C (s. 152C). TLC: hoofdprodukt, Rf 0,51, nevenprodukt Rf 0,42 (90:10 dichloormethaan-metha-nol), hoofdprodukt Rf 0,27, nevenprodukt, Rf 0,17 (30:70 aceton-hexaan).
Bovengenoemd materiaal werd gechromatografeerd over 40 g Bakersilicagel, onder eluering met 30:70 aceton-hexaan, onder verkrijging van 0,6 g van één enkel isomeer als kleurloze vaste stof, smeltpunt 159-161°C.
Analyse berekend voor C24H29F3N202: C,66,34; H,6,73; N,6,45 Gevonden: C,66,50; H,7,02; N,6,32
Het residu van de tweede herkristallisatie uit isoproylether en fracties van bovengenoemde chromatografie, rijk aan isomeer A, werden gecombineerd en gechromatografeerd onder verkrijging van nog 0,36 g identiek materiaal.
De 2 ladingen werden gecombineerd (totaal 0,92 g) gesuspendeerd in 25 ml methanol, behandeld met 0,45 ml 5 N ethanolische chloorwaterstof (verkregen oplossing) en het oplosmiddel werd afgedampt. Het siroopachtige residu werd onder ether aangewreven, ingedampt en aan de pomp gedroogd. Dit proces werd herhaald onder verkrijging van 0,92 g in de titel genoemd, kleurloos, niet hygroscopisch hydrochloride-zout, smeltpunt 101-104°C (schuiming), versintering bij 88°C. TLC: Rf 0,40 (40:60 aceton-hexaan) Rf 0,25 (8:1:1 dichloormethaan-methanol-az ij nzuur)
Analyse berekend voor C24H29F3N202.HC1.0,5 H20 C,60,05; H,6,51; N,5,84; Cl,7,39 Gevonden: C,59,93; H,6,87; N,6,04; Cl,7,14 VOORBEELD 3 (cis) -1- [2 - (Dimethylamino) propyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -3-methyl-6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on, isomeer B, monohvdrochloride_
De isopropylethermoederlogen van de kristallisatie van de vrije base van isomeer A van voorbeeld 2 werden ingedampt en de resterende olie werd aan de pomp gedroogd onder verkrijging van 2,4 g wasachtig residu. TLC (40:60 aceton-hexaan) liet zien, dat dit materiaal ongeveer een 40:60 mengsel was van isomeer A en isomeer B.
Het mengsel werd gechromatografeerd over Bakersi-licagel onder eluering van 40:60 aceton-hexaan, onder verkrijging van 0,49 g isomeer B base als een wasachtige vaste stof. TLC: Rf 0,19 (40:60 aceton-hexaan). Een oplossing van de base (0,48 g) in methanol werd behandeld met 0,24 ml 5N ethanolische chloorwaterstof en het oplosmiddel werd ingedampt. Het residu werd onder ether aangewreven, ingdampt en aan de pomp gedroogd. Dit proces werd herhaald onder verkrijging van 0,50 g kleurloos, licht hygrosco-pisch, hydrochloridezout, smeltpunt 83-86°C (schuiming), versintering bij 76°C. TLC: Rf 0,22 (40:60 aceton-hexaan). Analyse berekend voor C24H29F3N202.HC1.0,5 H2o C,60,05; H,6,51; N,5,84; Cl,7,39 Gevonden: C,60,30; H,7,00; N,5,62; Cl,7,17 VOORBEELD 4 (cis)-l-(2 -Amino-1 -methyl ethyl )-1,3,4,5 -tetr ahy dr o- 4 - (4 -mthoxyfenyl) -3-methyl-6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on, isomeer B, monohvdrochloride_ A) (cis) -1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-a,3- dimethyl-2-oxo-6-(trifluormethyl)-ΙΗ-1-benzazepi-ne-l-aziinzuurnitril. snelst lopende isomeer.
Bij een suspensie van 0,22 g natriumhydride (5,37 mmol 60% dispersie in olie) in 15 ml droog dimethylformami-de werd 1,50 g (4,29 mmol) (cis)-3-methyl-4-(4-methoxyfe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on gevoegd. De oplossing werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd, tot 0°C gekoeld en er werd netto 0,42 ml (5,37 mmol) 2-chloor-propionzuurnitril toegevoegd. De oplossing werd 10 minuten bij 0°C geroerd, 15 minuten tot kamertemperatuur opgewarmd en 90 minuten op 45°C verhit. Er werd nog 50 mg natriumhy-dride en 0,15 ml chloorpropionzuurnitril toegevoegd en de oplossing werd 20 minuten bij 45°C geroerd. De reactie werd met 1M ammoniumchloride afgeschrikt en dimethylformamide werd onder hoogvacuum verwijderd onder zacht verwarmen. Het residu werd verdeeld tussen ether en 1M ammoniumchloride en de organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van een bruine, geschuimde vaste stof, die werd gecombineerd met het ruwe produkt van een soortgelijke reactie, die was uitgevoerd op een 1,68 mmol schaal. Het ruwe produkt bestond uit de twee diastereomeren van het produkt, aangeduid als snelst lopend isomeer (SLI, Rf=0,74, 50% ethylace-taat/hexaan) en langzaamst lopend isomeer (LLI, Rf=0,66, 50% ethylacetaat/hexaan). De vaste stof werd gechromatogra-feerd over silica (60% ether/hexaan) onder verkrijging van 0,90 g schoon SLI als witte vaste stof. De chromatografie leverde ook 0,34 g nagenoeg schoon LLI op, dat werd opgelost in hete hexaan, die 5% isopropylether bevatte en werd afgekoeld onder verkrijging van 0,29 g schoon LLI als hexagonale prisma's, smeltpunt 166-168°C. Chromatografie van de gemengde fracties leverde nog 0,44 g schoon SLI (totaal 1,34 g) en 0,31 g LLI (totaal 0,60 g) op.
B) (cis) -1- (2-Amino-l-methylethyl) -1,3,4,5-tetrahy- dro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluorme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer B, monohydro- chloride_
Een oplossing van 0,87 g (cis)-l,3,4,5-tetrahy-dro-4- (4-methoxyfenyl) -a,3-dimethyl-2-oxo-6-(trifluorme-thyl)-IH-l-benzazepine-l-azijnzuurnitril, snelst lopend isomeer (2,16 mmol) en 0,87 g 5% rhodium op aluminiumoxyde in 125 ml 1:1 methanol: met ammoniak verzadigde methanol, werd 25 uur gehydrogeneerd onder 50 psi waterstof. De oplossing werd gefiltreerd door celiet, het celiet werd tweemaal met methanol gespoeld en de gecombineerde filtra-ten werden ingedampt. Het halfvaste residu werd opgenomen in dichloormethaan, gefiltreerd door celiet en ingedampt onder verkrijging van 0,89 g witte, geschuimde vaste stof. Bij een oplossing van 0,34 g van dit materiaal in ether werd met chloorwaterstof verzadigde ether gevoegd. De oplossing, die troebel wit werd, werd ingedampt en het residu werd opgenomen in methanol en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 1 ml methanol en er werd 20 ml ether toegevoegd, gevolgd door 20 ml hexaan en de oplossing werd gekoeld. De witte vaste stof werd gefiltreerd en gedroogd onder verkrijging van 0,30 g titelverbinding als witte vaste stof, smelpunt 157-162°C (schuiming)
Analyse berekend voor C22H26C1F3N202.0,21H20: c,59,15; H,5,96; N,6,27; Cl,7,93; F,12,76; Gevonden: C,59,15; H,6,10; N,6,04; Cl,7,84; F,12,78.
VOORBEELD 5 (cis) -1-[2 - (Dimethylamino) -1-methylethyl]-1,3,4,5-tetrahy-dro-4- (4-methoxyfenyl) -3-methyl-6-(trifluormethyl) -2H-1- benzazeuin-2-on, isomeer B, monohvdrochloride_
Een oplossing van 0,62 g (cis)-l-(2-amino-l-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer B, monohydrochloride (1,52 mmol, zie voorbeeld 4) en 1,3 ml 37% waterig formaldehyde in 10 ml azijnzuurnitril werd in één portie onder roeren toegevoegd aan 0,31 g vast natrium-cyaanboriumhydride en daarna werd 0,16 ml azijnzuur toegevoegd. De oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, er werd nog 0,16 ml azijnzuur toegevoegd en de oplossing werd 30 minuten geroerd. Ether en 5% kaliumcarbo-naat werden toegevoegd, het mengsel werd verdeeld, en de organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesi-umsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,84 g dikke olie. Chromatografie over silica met 2% methanol: 1% triethylamine:dichloormethaan gaf 0,30 g schone vrije base van de titelverbinding. Dit materiaal werd opgelost in ether, er werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd, de witte suspensie werd ingedampt en het residu werd tweemaal opgelost in methanol en ingedampt. Er werd hete isopropylether toegevoegd aan de glasachtige vaste stof en er werd hete methanol druppelsgewijze toegevoegd tot de vaste stof oploste. De oplossing werd gefiltreerd, hete isopropylether werd toegevoegd totdat troebeling bleef en de oplossing werd gekoeld en in de koelkast gezet. Het wasachtige precipitaat werd gefiltreerd en onder vacuum gedroogd onder verkrijging van 220 mg titelverbinding als witte vaste stof, smeltpunt >220°C.
Anylyse berekend voor C24H30ClF3N2O2.0,60H20: C,59,84; H,6,53; N,5,81; Cl,7,36; F,11,83; Gevonden: 0,59,84; H,6,52; N,5,76; Cl,7,27; F,11,93.
VOORBEELD 6 (cis) -1- [2- (Dimethylamino) -1-methylethyl] -1,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl) -3-methyl-6-(trifluormethyl) -2H-1-benzazenin-2-on, isomeer A, monohvdrochloride_ A) (cis) -1- (2-Amino-l-methylethyl) -1,3,4,5-tetrahy- dro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluorme- thyl)-2H-l-benzazepine-2-on_
Een oplossing van 0,60 g (cis)-1,3,4,5-tetrahy-dro-4- (4-methoxyfenyl) -a,3-dimethyl-2-oxo-6- (trifluorme-thyl)-lH-l-benzazepine-l-azijnzuurnitril, langzaamst lopende isomeer (1,49 mmol) en 0,49 g 5% rhodium op alumi-niumoxyde in 125 ml l.l methanol: met ammoniak verzadigde methanol, werd 20 uur gehydrogeneerd onder 50 psi waterstof. De oplossing werd gefiltreerd door celiet, het celiet werd tweemaal gespoeld met methanol en de gecombineerde filtraten werden ingedampt. Het halfvaste residu werd opgenomen in dichloormethaan, door celiet gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van 0,56 g titelverbinding als witte, geschuimde vaste stof.
B) (cis)-l-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-1,3,4 5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -3-methyl-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer A, monohvdrochloride_
Een oplossing van 0,56 g ruw (cis)-l-(2-amino-l-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,38 mmol) in 10 ml azijnzuurnitril, dat 1,2 ml 37% waterig formaldehyde bevatte, werd onder roeren toegevoegd aan 0,28 g vast natriumcyaanboriumhydride (4,44 mmol), waarna 0,145 ml azijnzuur werd toegevoegd. De oplossing werd 2 uur geroerd, er werd nog 0,145 ml azijnzuur toegevoegd en de oplossing werd 30 minuten geroerd. De reactie werd verdeeld tussen ether en 10% waterig kaliumcarbonaat en de organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,70 g olie. Dit materiaal werd geflitschromatografeerd over silica (1% methanol/o,5% triethylamine/dichloormethaan) onder verkrijging van 0,32 g schone vrije base van de titelverbinding als een witte, geschuimde vaste stof. Dit materiaal werd in ether opgelost en er werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd onder produktie van een wit precipitaat. De ether werd af gedampt, de vaste stof werd in methanol opgelost en de oplossing werd ingedampt. De vaste stof werd weer in methanol opgelost en de oplossing werd door celiet gefiltreerd en ingedampt. De vaste stof werd in 2 ml warme methanol opgelost, er werd hete isopropylether toegevoegd tot troebeling bleef, de oplossing werd gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd onder verkrijging van 0,27 g titelverbinding als wit kristallijne vaste stof, smeltpunt >220°C.
Analyse berekend voor C24H30ClF3N2O2. HC1: C,61,20; H,6,42; N,5,95; Cl,7,53; F,12,10; Gevonden: C,61,15; H,6,52; N,5,88; Cl,7,71; F,11,78.
VOORBEELD 7 [3R-[1(R*),3α,4α]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-l-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-6-(tri-fluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride A) R-N-(t-Butoxvcarbonvl)-2-pyrrolidinemethanol
Een oplossing van R-2-pyrrolidinemethanol (5,0g, 50 mmol) in droog dichloormethaan (125 ml) werd bij 0°C over een periode van 15 minuten druppelsgewijze behandeld met een oplossing van di-t-butyldicarbonaat (13 g, 59,5 mmol) in 50 ml dichloormethaan. Er trad onmiddellijk koolzuurgasontwikkeling op. Het koelbad werd verwijderd het het mengsel werd nog 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het reactiemengsel onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding als een lichtgele visceuze olie (13 g) . Het ruwe materiaal werd zonder verdere zuivering bij de volgende reactie gebruikt.
b) R-N-Methvl-2-pvrrolidinemethanol
Lithiumaluminiumhydride (7,6 g, 200 mmol) werd in kleine porties toegevoegd aan op 0-5°C gekoeld droog tetrahydrofuran (200 ml). Daarna werd druppelsgewijze onder hevig roeren over een periode van 45 minuten een oplossing toegevoegd van R-N-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinemethanol (13 g ruw, 50 mmol) in droog tetrahydrofuran (100 ml) . Na 30 minuten bij 0°C kamertemperatuur, werd het reactiemengsel 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd daarna tot 0°C gekoeld en de overmaat hydride werd vernietigd door langzame toevoeging van verzadigd waterig natriumsulfaat. Het toevoegen werd voortgezet totdat alle anorganische zouten als een witte, korrelvormige vaste stof waren geprecipiteerd. Het mengsel werd verdund met ethyl-acetaat (500 ml) , gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding als een kleurloze olie (5,7 g) . Het ruwe produkt werd zonder zuivering bij de volgende reactie gebruikt.
C) R-2-(Chloormethyl)-1-methylpyrrolidine, hydrochloride_
Bij een oplossing van R-N-methyl-2-pyrrolidineme-thanol (2,0 g, 17,4 mmol) in chloroform (18 ml) werd hij 0°C druppelsgewijze thionylchloride (0,74 g, 52,1 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur onder terugvloeikoe-ling verhit en daarna tot kamertemperatuur gekoeld en bij verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd uit aceton-ether herkristalliseerd onder verkrijging van de titelver-binding als een lichtgele vaste stof (1,14 g).
D) [3R-[1(R*),3a,4a]]-1-[(l-Methyl-2-pyrrolidi-nyl) methyl] -3- (hydroxy) -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on_
Natriumhydride (0,19 g, 8,1 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van [3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benazepin-2-on (1,05 g, 3,0 mmol) in droog dimethylformamide (30 ml) . Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop R-2-(chloormethyl) -1-methylpyrrolidine, hydrochloride (0,78 g, 4,5 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 1 uur op 80°C werd verhit. Het reactiemengsel werd daarna gekoeld en met verzadigd waterig kaliumbicarbonaat afgeschrikt en geëxtraheerd met ethylacetaat (driemaal). De gecombineerde extracten werden gewassen met 10% waterig lithiumchloride, gedroogd (magne-siumsulfaat) en geconcentreerd. De ruwe gele vloeistof werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en geëlueerd met 1-3% methanol in dichloormethaan onder verkrijging van de titelverbinding als een visceuze vloeistof (0,24 g).
E) [3R-[1(R*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetra-hydro-4- (4-methoxyfenyl) -l-[ (l-methyl-2-pyrroli-dinyl) methyl] -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on, monohvdrochloride_
Een oplossing van [3R-[1(R*),3α,4α]]-l-[(1- methyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3- (hydroxy) -1,3,4,5-tetrahy- dro-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (0,24 g, 0,54 mmol), azijnzuuranhydride (0,27 g, 2,68 mmol) en 4-dimethylaminopyridine (0,07 g, 1,07 mmol) in droog dichloormethaan (6 ml) werd 60 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna geabsorbeerd op silicagel (60-200 mesh), uitgegoten over een silicagel-kolom en geëlueerd met 1-3% methanol in dichloormethaan onder verkrijging van de vrije base van de titelverbinding. De visceuze olie werd in ether opgelost en met een verzadigde etherische chloorwaterstofoplossing behandeld. Het witte precipitaat werd herkristalliseerd uit tolueen-hexaan onder verkrijging van de titelverbinding als witte vaste stof (0,23 g), smeltpunt 158-162°C.
[a]D=+126,8° (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C26H30F3ClN2O4.1,0H2O: C,57,31; H,5,92; N,5,14; F,10,46; Cl,6,51; Gevonden: C,57,63; H,5,68; N,5,23; F,10,21; 01,6,34.
VOORBEELD 8 [3R- [1 (S*) , 3α, 4a] ] -3- (Acetyloxy) -l-[2-(dimethylamino) -3-fenylpropyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazeoin-2-on, monohvdrochloride A) S—2—fDimethvlamino]-3-fenvl-l-propanol
Bij een oplossing van S-2-amino-3-fenyl-l-propa-nol (6,0 g, 4,0 mmol) en 37% waterig formaldehyde (20 ml) in azijnzuurnitril (200 ml) werd onder roeren natriumcyaan-boorhydride (4,0 g, 64 mmol) gevoegd in kleine porties. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, waarop druppelsgewijze ijsazijn aan de oplossing werd toegevoegd totdat zij neutraal op pH-papier was. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarbij ter handhaving van een neutrale pH van tijd tot tijd ijsazijn werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd daarna geconcentreerd en de resterende olie werd verdund met 2N kaliumhydroxyde (250 ml). Het werd driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd en de gecombineerde extracten werden gewassen met IN kaliumhydroxyde en drie maal geëxtraheerd met IN waterig zoutzuur. De zure extracten werden gecombineerd, geneutraliseerd met vast kaliumhy-droxyde en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, op watervrij magnesiumsul-faat gedroogd en geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding als een visceuze olie (6,48 g).
B) S-l-Chloor-2-(dimethylamino)-3-fenylpropaan, hydrochloride_
Bij S-2-(dimethylamino)-3-fenyl-l-propanol (3,0 g, 16,7 mmol) in chloroform (20 ml) werd bij 0°C druppelsgewijze thionylchloride (5,97 g, 50,2 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur onder terugvloeikoeling verhit en daarna onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit aceton-ether onder verkrijging van de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof (2,38 g, smeltpunt 167,5-168,5°C).
C) [3R-[1(S*),3a,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-3-fenyl-propyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -6-trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on_
Natriumhydride (0,22 g, 9,0 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,05 g, 3,0 mmol) in droog dimethylformamide (30 ml) . Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd waarop (S)-l-chloor-2-(dimethylamino)-3-fenylpropaan, hydrochloride (0,89 g, 4,5 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 2 uur op 85°C werd verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld, met water af geschrikt en driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met 10% waterig lithiumchlo-ride driemaal en met pekel gewassen en op watervrij magne-siumsulfaat gedroogd. Na concentratie werd het ruwe produkt gechromatografeerd over een silicagelkolom en geëlueerd met 10-30% ethylacetaathexaan onder verkrijging van de titel-verbinding als een wit schuim (1,16 g).
D) [3R—[1 (S*) ,301,4α] ]-3-(Acetyloxy)-1-[2-(dimethyl- amino) -3-fenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfeny 1) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on, monohvdrochloride_
Een oplossing van [3R-[1(S*),3α,4a]]-l-[2-(dime-thylamino)-3-fenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,16 g, 2,26 mmol), azijnzuuranhydride (1,16 g, 11,32 mmol) en 4-dimethylaminopyridine (0,55 g, 4,53 mmol) in droge dichloormethaan (25 ml) werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geabsorbeerd op silicagel (60-200 mesh), over een silicagelkolom gegoten en geëlueerd met 5-25% ethylacetaat-hexaan onder verkrijging van de vrije base van de titelverbinding als een wit schuim. De vrije base werd in ether opgelost en er werd overmaat hydrochlorideoplossing in ether toegevoegd ter verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (0,96 g), smeltpunt 144-147°C.
[a]D=+52,40° (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C31H34C1F3N204.0,7 6H20: C,61,56; H,5,92; N,4,63; Cl,5,86; F,9,42; Gevonden: C,61,60; H,6,00; N,4,59; Cl,5,93; F,9,23.
VOORBEELD 9 [3R-[1 (R*) ,3α,4a]]-3- (Acetyloxy) -l-[2-(dimethylamino) -3-fenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride A) R-2-(Dimethvlamino)-3-fenvl-l-propanol
Bij een oplossing van R-2-amino-3-fenyl-l-propa-nol (6 g, 40 mmol) en 37% waterig formaldehyde (20 ml) in azijnzuurnitril (200 ml) werd onder roeren in kleine porties natriumcyaanboriumhydride (4,0 g, 64 mmol) gevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, waarop druppelsgewijze ijsazijn aan de oplossing werd toegevoegd tot zij neutraal was op pH-papier. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd waarbij ter handhaving van een neutrale pH van tijd tot tijd ijsazijn werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd daarna geconcentreerd en de resterende olie werd verdund met 2N kaliumhydroxydeoplossing (250 ml) . Het werd driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd en de gecombineerde extracten werden gewassen met IN kaliumhydroxydeoplossing en driemaal met IN zoutzuuroplossing geëxtraheerd. De zure extracten werden gecombineerd, met vaste kaliumhydroxyde geneutraliseerd en driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten werden gecombineerd, op watervrij magnesium-sulfaat gedroogd en geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding als een visceuze olie (6,23 g).
B) R-l-Chloor-2-(dimethylamino)-3-fenylpropaan, hydrochloride_
Bij R—2—(dimethylamino)-3-fenyl-l-propanol (3,0 g, 16,7 mmol) in chloroform (20 ml) werd bij 0°C druppelsgewijze thionylchloride (6,0 g, 50,2 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur onder terugvloeikoeling verhit, waarop het onder verlaagde druk werd drooggedampt. Het residu werd uit aceton-ether herkristalliseerd onder verkrijging van de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof (2,27 g, smeltpunt 170-171,5°C).
C) [3R-[1 (R*) ,3α,4a]]-l-[2-(dimethylamino)-3-fenyl-propyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on_
Natriumhydride (0,13 g, 5,4 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfe- nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,70 g, 2,0 mmol) in droog dimethylformamide (20 ml) . Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop R-l-chloor-2-(dimethylamino)-3-fenylpropaan, hydrochloride (0,60 g, 3,0 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 2,5 uur op 80°C werd verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld, met water af geschrikt en driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met 10% waterig lithiumchlo-ride driemaal en met pekel gewassen, gefiltreerd, op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een silicagelko-lom en geëlueerd met 20-50% ethylacetaat-hexaan onder verkrijging van de titelverbinding als een wit schuim (0,60 g).
D) [3R—[1 (R*) ,3a,4a] [-3-(Acetyloxy)-l-[2-(dimethyl- amino)-3-fenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on, monohvdrochloride_
Een oplossing van [3R-[1(R*),3α,4a]]-l-[2-(dime-thylamino) -3-fenylpropyl] -3- (hydroxy) -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (1,0 g, 1,95 mmol), azijnzuuranhydride (1,0 g, 9,8 mmol) en 4-dimethylaminopyridine (0,48 g, 3,90 mmol) in droog dichloormethaan (20 ml) werd 14 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geabsorbeerd door silica-gel (60-200 mesh), over een silicagelkolom gegoten en geëlueerd met 5-25% ethylacetaat-hexaan onder verkrijging van de vrije base als een wit schuim. De vrije base werd opgelost in ether en er werd overmaat chloorwaterstofoplos-sing in ether toegevoegd ter verkrijging van de titelver-binding als een witte vaste stof (0,61 g) , smeltpunt 146-150°C.
[a]D=+137,3° (c=l,0 methanol).
Analyse berekend voor C31H34C1F3N204.0,56H20: .
C,61,93; H,5,89; N,4,66; Cl,5,90; F,9,48; Gevonden: C,62,02; H,6,21; N,4,67; Cl,5,83; F,9,33.
VOORBEELD 10 (3R-cis) -l-[2- (Dimethylamino) -2-methylpropyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trifluormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride_
De volgende bereiding wordt uitgevoerd onder argon. Een geroerde oplossing van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,5 g, 7,12 mmol) in 75 ml dimethylformamide werd behandeld met 0,3 g (7,5 mmol) 60% natriumhydride en 1 uur geroerd. Bij deze oplossing werd een gedroogde tolueenoplossing gevoegd van l-chloor-2-(dimethylamino)-2-methylpropaan (vrijgemaakt uit 3,75 g (21,8 mmol) van het hydrochloridezout met kaliumcarbonaat in tolueen) en het mengsel werd 1,25 uur in een oliebad op 71-78°C (beide temperaturen) verhit. Na afkoeling werd dimethylformamide op een roterende verdamper bij 0,2 mm merendeels verwijderd en werd het residu met 125 ml ethylacetaat en 50 ml water geschud. De lagen werden gescheiden en de organische fase werd gewassen met water (tweemaal, 50 ml) , pekel (25 ml) , gedroogd (magnesiumsul-faat) en ingedampt. Het vaste residu werd in ether gesuspendeerd, de verdamping herhaald en de vaste stof aan de pomp gedroogd, gewicht 3,33 g. Dit werd gecombineerd met 0,64 g produkt van een eerdere gang door oplossing in ether, filtratie tot klaar en indamping. Het vaste residu (3,94 g) werd geschud met 60 ml ethylacetaat en 40 ml water, dat 17 ml IN zoutzuur bevatten. De lagen werden gescheiden en de organische fase werd met 40 ml water geëxtraheerd. De gecombineerde waterfasen werden gewassen met ether (wassing weggeworpen) met een laag van 40 ml ethylacetaat belegd, er werd 19 ml N natriumhydroxyde toegevoegd, het mengsel werd geschud en gescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (tweemaal 30 ml), de gecombineerde ethylacetaatlagen werden gewassen met pekel (20 ml) en gedroogd (magnesiumsulfaat) en tenslotte bij 0,2 mm ingedampt onder verkrijging 3,66 g vaste stof. Na kristallistie uit 25 ml hete isopropanol woog het kleurloze materiaal (vrije base van de titelverbinding) 2,36 g, smeltpunt 157-159°C (versintering bij 155°C). Analyse berekend voor c24H29F3N203 0,63,98; H,6,49; N,6,22; F,12,65;
Gevonden: 0,64,17; H,6,53; N,6,08; F,12,93.
De base (2,34 g) werd in 50 ml ethylacetaat behandeld met 1,2 ml 5N ethanolisch zoutzuur en het oplosmiddel werd tenslotte bij 0,2 mm verdampt. Het bijna vaste residu werd onder ethylether aangewreven en de verdamping werd herhaald onder verkrijging na drogen aan de pomp van 2,67 g titelverbinding als kleurloze vaste stof, smeltpunt 90-93°C (opschuiming), versintering 82°C. [a]D=+114° (0=1,0 methanol).
Berekend voor C24H29F3N203HCl. 0,5H20: 0,58,12; H,6,30; N,5,64; 017,15;
Gevonden: 0,58,06; H,6,53; N,5,37; 01,7,00.
VOORBEELD 11 (3R-cis) -1-[2- (Dimethylamino) -1-fenylethyl] -1,3,4,5-tetra-hydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-1- benzazeoin-2-on. isomeer A. monohvdrochloride_
Een tolueenoplossing van N,N-dimethyl-2-chloor-2-fenylethylamine werd bereid door verdeling van 3,59 g hydrochloridezout (16,3 mmol) tussen 15 ml tolueen en 100 ml waterig natriumbicarbonaat. De waterfase werd gewassen met nog 10 ml tolueen en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en gefiltreerd. Bij een geroerde suspensie van 0,75 g natriumhydride (15,6 mmol van een 50% oliedispersie) in 30 ml droog dimethylformamide werd 5,0 g (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (14,2 mmol) in één portie gevoegd als een vaste stof. De oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, op 70°c verhit en de tolueenoplossing van N,N-dimethyl-2-chloor-2-fenylethylamine werd druppelsgewijze in 2 uur toegevoegd. Een oplossing van 1 g bovengenoemd hydrochloridezout (4,5 mmol) en 0,51 g kalium t-butanolaat (4,5 mmol) werd 2 minuten in 5 ml dimethyl- formamide geroerd en toegevoegd aan de alkyleringsreactie. De resulterende oplossing werd nog 2,25 uur bij 70°C geroerd en met waterig natriumbicarbonaat afgeschrikt. Oplosmiddelen werden onder hoog vacuüm onder zacht verwarmen verwijderd. Het residu werd tussen ethylacetaat en waterig natriumbicarbonaat verdeeld en de organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van een lichtgeel geschuimd gom. Het ruwe produkt werd opgelost in 25 ml ether, geënt met (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on en gekoeld onder verkrijging (na filtratie) van 0,25 g teruggewonnen (3R-cis) -3-hydroxy-3- (4-methoxyfenyl) -6-(trifluormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on. Indamping van de moederloog gaf 7,23 g geschuimde vaste stof, die werd gechromatografeerd over silica (2% methanol/0,5% triethylamine/dichloormethaan) onder verkrijging van 1,90 g schoon SLI (snelst lopend isomeer) als een lichtgele geschuimde vaste stof. Een oplossing van 0,41 g schoon SLI werd opgelost in ether en behandeld met met chloorwaterstof verzadigde ether. De witte vaste stof werd afgefiltreerd, tweemaal met ether uitgespoeld en an de lucht gedroogd onder verkrijging van 0,41 g witte vaste stof. Dit materiaal werd onder verwarming opgelost in 2 ml isopropanol/6 ml isopropylether en de oplossing werd van een kleine hoeveelheid onoplosbaar materiaal afgefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met hexaan en de resulterende witte vaste stof werd afgefiltreerd en gedroogd onder verkrijging van 0,39 g titelver-binding, smeltpunt 136-142°C. [a]D=+146,2° (c=l, methanol). Analyse berekend voor C28H30ClF3N2O3.0,52 molen H20: C,61,77; H,5,75; N,5,14; Cl,6,51; F,10,47; Gevonden: C,61,77; H,6,02; N,5,26; Cl,6,46; F,10,63.
VOORBEELD 12 (3R-cis) -1- [2 - (Dimethylamino) -1-f enylethyl] -1,3,4,5-tetra-hydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on. isomeer B, monohvdrochloride_
Er werd geen zuiver LLI (langzaamst lopend isomeer)-bevattende frakties verkregen bij de chromatogra-fie van (3R-cis)-1-[2-(dimethylamino)-1-fenylethyl]-1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trifluorme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer A, monohydrochloride. Frakties, die LLI (verontreinigd met SLI en (3R-cis)-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on) bevatten werden verzameld en ingedampt onder verkrijging van 3,40 g ruw LLI. Dit materiaal werd herchro-matografeerd over silica (2% methanol/0,5% triethylamine/-dichloormethaan) onder verkrijging van 0,81 g LLI, dat sporehoeveelheden bevatte van SLI en een hoeveelheid van betekenis van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on. Dit materiaal werd gechromatografeerd over zes preparatieve dunnelaagchromato-grafieplaten (5% methanol/dichloormethaan), de hoofdband werd uitgeknipt, tweemaal geëxtraheerd met 5% methanol/1% triethylamine/dichloormethaan en de gecombineerde extracten werden ingedampt en driemaal afgedampt met tetrachloorkool-stof onder verkrijging van 0,41 g schone vrije base van de titelverbinding. Dit materiaal werd opgelost in ether, door celiet gefiltreerd ter verwijdering van troebeling en er werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd. De resulterende witte vaste stof werd gefiltreerd, tweemaal met ether uitgespoeld en aan de lucht gedroogd onder verkrijging van 0,42 g titelverbinding als witte vaste stof, smeltpunt 165-171°C [a]D=+221,8° (C=l, methanol). Analyse berekend voor C28H30N2O3ClF3.0,49H2O: C,61,84; H,5,74; N,5,15; Cl,6,51; F,10,48; Gevonden: C,61,84; H,5,81; N,5,07; Cl,6,12; F,10,18.
VOORBEELD 13 [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazeoin-2-on. monohydrochloride_ A) S-N-(BenzvloxvcarbonvH-2-pvrrolidinemethanol
Poedervormig watervrij kaliumcarbonaat (41 g, 297 mmol) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van S-2-pyrrolidinemethanol (6 g, 59,32 mmol) in aceton (120 ml). Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en er werd druppelsgewijze benzylchloorformiaat (16,94 ml, 118,6 mmol) toegevoegd. Na 40 minuten werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat en water. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten werden gecombineerd, gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. De ruwe olie werd gechromatografeerd over silicagelkolom en geëlueerd met 25% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van de titelverbinding 2 (12,22 g) als een lichtgele olie.
B) S-l-(Benzyloxycarbonyl)-2-(broommethyl)- pyrrolidine_
Er werd trifenylfosfine (4,46 g, 17 mmol) en tetrabroomkoolstof (5,64 g, 17 mmol) toegevoegd aan een oplossing van S-N-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidine-metha-nol (2 g, 8,5 mmol) in ether (100 ml). Het mengsel werd 19 uur bij kamertemperatuur geroerd en gekoeld en de geprecipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd. De resterende vaste stof werd met hexaan gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door chromatografie over een silicagelkolom. Eluering met 10-20% ethylacetaat in hexaan leverde de titelverbinding (2,11 g) op als een kleurloze olie.
C) [3R-[l(S*),3a,4a]]-l-[(Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on_ (3R-cis) -3-Hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,8 g, 2,3 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,066 g, 2,7 mmol) in dimethylformamide (23 ml). Na 1 uur bij kamertemperatuur werd S-l-(benzyloxycarbonyl)-2-(broommethyl) pyrrolidine (0,97 g, 3,4 mmol) toegevoegd. Het reac- tiemengsel werd 2,5 uur op 65°C verhit en daarna werden extra hoeveelheden natriumhydride (0,028 g, 1,14 mmol) en S-l-(benzyloxycarbonyl)-2-(broommethyl)pyrrool (0,33 g, 1,14 mmol) toegevoegd. Na nog 1 uur op 65°C werd het mengsel gekoeld en daarna verdund met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatextracten werden gecombineerd, gewassen met 10% waterig lithiumchlo-ride, gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gechromatografeerd over silicagelkolom en geëlueerd met 20-40% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van de titelverbinding (0,8 g).
D) [3R—[1 (S*) ,3α, 4a] ]-3-Acetoxy-l-[ (1-benzyloxycar-bonyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on_ N,N-Dimethylaminopyridine (0,45 g/3,7 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van [3R-[1(S*),3α,4a]]-l-[ (benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,14 g, 1,85 mmol) en azijnzuuranhy-dride (0,87 ml, 9,24 mmol) in dichloormethaan (20 ml). Het mengsel werd 4 dagen bij kamertemperatuur geroerd, geabsorbeerd in silicagel (60 mesh) en geflitschromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 10-40% ethylacetaat in hexaan leverde de titelverbinding (0,68 g) op als een visceuze olie.
E) [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinyl-methyl)- 6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohy- drochloride_
Ammoniumformiaat (0,23 g, 3,64 mmol) werd in één portie toegevoegd aan een suspensie van 10% palladium op kool (0,05 g) en [3R-[1(S*),3α,4α]]-3-acetoxy-l-[(l-benzyl-oxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (0,48 g, 0,73 mmol) in methanol (10 ml). Het mengsel werd 30 minuten onder terugvloeikoeling verhit, waarop het werd gekoeld en gefiltreerd door celiet. De resulterende vaste stof werd gewassen met ethylacetaat. Het filtraat werd geconcentreerd onder verkrijging van een wit schuim, dat werd opgelost in ether en behandeld met een overmaat etherische zoutzuuroplossing. De oplossing werd geconcentreerd en gekristalliseerd uit tolueen/hexaan onder verkrijging van de titelverbinding (0,325 g) als een gebroken witte vaste stof, smeltpunt 217-219°C. [ α ]D=+78,7° (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C25H27F3N204HC1.0,29H20: C,58,06; H,5,37; N,5,42; Cl,6,86; F,11,02; Gevonden: C,58,37; H,5,57; N,5,54; Cl,7,05; F,10,58.
VOORBEELD 14 [3R—[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-1-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-6-(tri-f luormethyl)-2H-l-benzazeoin-2-on. monohvdrochloride_ A) S-N-(t-Butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidine- methanol_
Een oplossing van S-2-pyrrolidinemethanol (10 g, 100 mmol) in droge dichloormethaan (250 ml) werd over een periode van 30 minuten bij 0-5°C druppelsgewijze behandeld met een oplossing van di-t-butyldicarbonaat (26 g, 119 mmol) in 100 ml dichloormethaan. Na 6 uur bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding (23,5 g) als een visceu-ze olie.
B) S-N-Methyl-2-pyrrolidinemethanol
Een oplossing van S-N-(t-butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinemethanol (17,5 g ruw, 87 mmol) in droog tetrahy-drofuran (100 ml) werd druppelsgewijze bij 0-5°C toegevoegd aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (11,4 g, 300 mmol). Het mengsel werd 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. Daarna werd het in een ijs-waterbad gekoeld en overmaat hydride werd vernietigd door druppelsgewijze toevoeging van verzadigde natriumsulfaatoplossing. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en gefiltreerd door watervrij magnesiumsulfaat. De resterende vaste stof werd grondig gewassen met ethylacetaat. Het gecombineerde filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van een gele olie, die werd gedestilleerd onder verkrijging van de titelverbinding, kookpunt 97°C/50 mm.Hg.
C) S-2-(Chloormethvl)-1-methvlpvrrolidine Thionylchloride (3,28 ml, 45 mmol) werd bij 0-5°C
druppelsgwijze toegevoegd aan een oplossing van S-N-methyl-2-pyrrolidine-methanol (1,73 g, 15 mmol) in chloroform (15 ml). Het mengsel werd 2 uur onder terugvloeikoeling verhit en werd daarna geconcentreed. Het ruwe residu werd gekristalliseerd uit aceton-ether onder verkrijging van de titelverbinding (1,48 g) als een hydrochloridezout.
D) [3R-[1(S*),3α,4a]]-l-[(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metho-xvfenvl)-6-ftrifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on (3R-cis) -3-Hydroxy-4- (4-methoxyf enyl) -6- (tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,7 g, 2 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,13 g, 5,4 mmol) in dimethylformamide (20 ml). Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, tot 0°C gekoeld en het hydrochloridezout van S-2-(chloormethyl)-1-methylpyrroli-dine (0,52 g, 3 mmol) werd toegevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd nog meer natriumhydride (0,012 g, 0,5 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd nog 3 uur geroerd en werd daarna verdund met water. Daarna werd het geëxtraheerd met ethylacetaat en het ethylacetaatextract werd gewassen met 10% waterige lithiumchlorideoplossing, gedroogd op watervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en geëlueerd met 2-5% methanol in dichloormethaan onder verkrijging van de titelverbinding (0,65 g) als een wit schuim.
E) [3R-[1(S*) ,30,4a] ]-3-(Acetyloxy) -1,3,4,5-tetrahy- dro-4-(4-methoxyfenyl) -l-[ (l-methyl-2-pyrrolidi-nyl)methyl] -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2- on. monohvdrochloride_ N,N-Dimethylaminopyridine (0,41 g, 3,34 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van [3R-[1(S*),3α,4a]]-l-[ (1-methy 1-2-pyrrolidinyl)methyl] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzaze-pin-2-on (0,75 g, 1,67 mmol) en azijnzuuranhydride (0,79 ml, 8,4 mmol) in dichloormethaan (18 ml). Het mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het werd geabsorbeerd op ruwe silicagel en geflitschromatografeerd over een silicagelkolom onder gebruik van 2-3% methanol in dichloormethaan als elueermiddelen ter verkrijging van de titelver-binding als vrije base. De vrije base werd opgelost in ether en werd daarna behandeld met overmaat etherische chloorwaterstofoplossing. Er werd nog 20 ml ether toegevoegd en het geprecipiteerde zout werd afgedecanteerd en in vacuüm gedroogd bij 70°C onder verkrijging van de titelver-binding (0,536 g) als een witte vaste stof, smeltpunt 151-154°C.
[a]D=+80,0° (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C26H29F3N2O4.HC1.0,63H20; C,58,00; H,5,85; N,5,2(. Cl,6,59; F,10,59;
Gevonden: Cf57,74; H,5,56; N,4,93; Cl,7,01; F,10,16.
V00RBEELD-15 [3R-[1(R*),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on. monohvdrochloride_ A) R-N-fBenzvloxvcarbonvl]-2-Pvrrolidine-methanol
Benzylchloorformiaat (6 ml, 39,5 mmol) werd druppelsgewijze bij 0°C toegevoegd aan een suspensie van poedervormig watervrij kaliumcarbonaat (13,7 g, 99 mmol) en (R)-2-pyrrolidinemethanol (2 g, 19,8 mmol) in aceton (100 ml) . Na 1 uur werd het reactiemengsel verdund met water en ethylacetaat. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magne-siumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd. De ruwe olie werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en ge-ëlueerd met 20-60% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van de titelverbinding (4,57 g).
B) R-l-(Benzyloxycarbonyl)-2-(broommethyl)- pyrrolidine_
Een oplossing van R-N-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinemethanol (4,55 g, 19,3 mmol), trifenylfosfine (10,2 g, 38,7 mmol) en tetrabroomkoolstof (12,8 g, 38,7 mmol) in ether (200 ml) werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met hexaan en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 5-10% ethylacetaat in hexaan gaf de titelverbinding (3,59 g) als een kleurloze vaste stof.
C) [3R-[ 1 (R*) ,3α,4a] ]-l-[ (l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on_ (3R-cis) -3-Hydroxy-4- (4-methoxyf enyl) -6- (tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,46 g, 7 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,25 g, 10,5 mmol) in dimethylformamide (70 ml). Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en er werd R-l-(benzyloxycarbonyl) -2- (broommethyl) pyrrolidine (3 g, 10,5 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 4 uur op 80°C verhit en er werd extra methanol (0,08 g, 3,5 mmol) toegevoegd. Na nog 2 uur bij 80°C werd het mengsel gekoeld en met water afgeschrikt. Het werd driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. Gecombineerde extracten werden gewassen met 10% waterige lithiumchlorideoplossing, gedroogd (magnesiumsul- faat) en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gechromato-grafeerd over een silicagelkolom en geëlueerd met 1% methanol in dichloormethaan onder verkrijging van de titelverbinding (4,32 g), verontreinigd met niet gerea-geerdhebbend (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on.
D) [3R-[1 (R*) ,3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 4- (4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
Ammoniumformiaat (1,8 g, 28,3 mmol) werd in één portie toegevoegd aan een suspensie van 10% palladium op kool (1 g) en [3R-[1(R*),3α,4α]]-l-[(l-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,5 g, 5,66 mmol) in methanol (60 ml). Het mengsel werd 1,5 uur onder terugvloeikoeling verhit, gekoeld en gefiltreerd door celiet. De resulterende vaste stof werd gewassen met chloroform. Gecombineerde filtraten werden geconcentreerd en het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 3-10% methanol in dichloormethaan gaf de vrije base van de titelverbinding. De vrije base werd opgelost in ether en behandeld met overmaat etherische chloorwaterstofoplossing. Concentratie onder verlaagde druk en tenslotte in vacuo gaf de titelverbinding (0,21 g) als een witte vaste stof, smeltpunt 147-151°C. [a]D=+108,5° (C=1,0, methanol).
Analyse berekend voor C23H25F3N203. HC1.1,0H2O: C,56,50; H,5,77; N,5,73; Cl,7,25; F,11,66; Gevonden: C,56,76; H,5,74; N,5,50; Cl,7,12; F,11,36.
VOORBEELD 16 [3R-[1(S*),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -6- (tr if luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride_ A) 3R-[l(S*),3a,4a]]-l-[(l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benazepin-2-on_ (3R-cis) -3-Hydroxy-4- (4-methoxyf enyl) -6- (tri- f luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,41 g, 4 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,19 g, 4,8 mmol) in dimethylformamide (40 ml). Na 1 uur werd (S)-l-(benzyloxycarbonyl)-2-(broommethyl)pyrrolidine (1,7 g, 6 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 1,5 uur op 80°C verhit. Er werd nog meer natriumhydride (0,05 g, 2 mmol) en (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,57 g, 2 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 2 uur verhit, gekoeld en af geschrikt door toevoeging van water. Het werd driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. Gecombineerde ethylacetaat-extracten werden gewassen met 10% waterige lithiumchloride-oplossing, gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gechromatografeerd over een silicagel-kolom en geëlueerd met 30-50% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van de titelverbinding (1,12 g) als een wit schuim.
B) 3R-[1(S*),3α,4a]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
Ammoniumformiaat (0,57 g, 9,1 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 10% palladium op kool (0,34 g) en [3R-[1(S*),3α,4a]]-l-[(benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidi- nyl) methyl] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,12 g, 1,82 mmol) in methanol (40 ml) . Het mengsel werd 30 minuten onder terugvloeikoeling verhit, gekoeld en gefiltreerd door watervrij magnesiumsulfaat. Resterende -vaste stof werd gewassen met ethylacetaat. Gecombineerd filtraat werd geconcentreerd en werd daarna gechromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 2-5% methanol in ethylacetaat, gevolgd door 10% methanol in dichloormethaan gaf de vrije base van de titelverbinding (0,72 g) . De vrije base werd opgelost in ethylacetaat en behandeld met een overmaat etherische chloorwaterstofoplossing, geconcentreerd en in vacuo bij 70°C gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,64 g), smeltpunt 159-163°C.
[a]D=+71,3° (C=1,0, methanol).
Analyse berekend voor C23H25F3N203. HCl. 0,5H20: C,57,56; H,5,67; N,5,84; Cl,7,39; F,11,88; Gevonden: C,57,34; H,5,84; N,5,62; Cl,7,31; F,12,17.
VOORBEELD 17 (3R-cis) -3- (Acetyloxy) -l-[2- (dimethylamino) -2-methylpro-pyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluor-methvl)-2H-l-benzazeoin-2-on, monohvdrochloride_
Een geroerde oplossing van 1,9 g (3,9 mmol) (3R-cis) -1-[2- (dimethylamino) -2-methylpropyl] -1,3,4,5-tetrahy-dro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benazepin-2-on, monohydrochloride (zie voorbeeld 10) werd in 50 ml azijnzuuranhydride in een oliebad verhit op 110-124°C (badtemperatuur). De acetylering was betrekkelijk traag en er was ongeveer 4,25 uur verhitting nodig alvorens de uitgangsstof niet langer met TLC kon worden waargenomen. Tegelijkertijd vormde zich tijdens het verhitten langzamerhand een bijprodukt met hoge Rf. Na afkoeling werd het azijnzuuranhydride merendeels verwijderd op een roterende verdamper bij 0,2 mm en de resterende olie (3,6 g) werd opgenomen in 10 ml ethylacetaat. Aangezien er geen kristallisatie optrad, werd de ethylacetaat afgedampt en de olie onder ether aangewreven onder verkrijging van een vaste stof. De ether werd merendeels gedecanteerd en het materiaal werd onder verse ether aangewreven en een nacht gekoeld.
De kleurloze vaste stof, die gelatineus geworden was, werd onder argon gefiltreerd, met ether gewassen (hygroscopisch) en in vacuüm gedroogd. Eenmaal vrij van oplosmiddel was de vaste stof niet langer hygroscopisch en kon worden blootgesteld aan de atmosfeer. Gewicht 1,23 g. Smeltpunt 88-91°C (belletjes). Versintering bij 81°C. [a]D=+104° (C=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C26H31N204. HC1. H20: C,57,09; H,6,26; N,5,12; Cl,6,48;
Gevonden: C,57,46; H,6,46; N,4,84; Cl,6,33.
VOORBEELD 18 (3R-cis) -1- [1- [ (Dimethylaminomethyl]propyl] -1,3,4,5-tetra-hydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, isomeer B, monohvdrochloride_ A) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxy fenvl]-6-(trifluormethyl]-2H-l-benazepin-2-on Bij een geroerde oplossing van 10 g (3(R)-cis)-3- hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on (28,5 mmol) en 4,85 g imidazool (71,2 mmol) in 10 ml droog dimethylformamide werd bij 35°C 5,10 g t-butyldi-methylsilylchloride gevoegd. De oplossing werd een nacht bij 35°C geroerd, tot kamertemperatuur gekoeld en verdeeld tussen ether en water. De organische fase werd met water en pekel gewassen, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 14,2 g titelverbinding als een amorfe vaste stof, smeltpunt 114-116°C.
B) (3R-cis) -3- (t-Butyldimethylsiloxy) -1- [ 1- (cyaan) -propyl] -4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H- l-benzazepin-2-on_
Bij een geroerde suspensie van 0,54 g natriumhy- dride (11,2 mmol van een 50% oliedispersie) in 10 ml droog dimethylformamide werd 4 g (3R-cis)-3-(t-butyldimethylsi-loxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzaze-pin-2-on (8,6 mmol) in één portie gevoegd als een vaste stof. De oplossing werd 30 minuten geroerd, 1,33 g 2-chloorboterzuurnitril (12,9 mmol) werd netto toegevoegd en de oplossing werd 1 uur op 75°C verhit. Er werd nog 0,15 g natriumhydride en 0,3 g 2-chloorboterzuurnitril toegevoegd en de oplossing werd 45 minuten op 75°C verhit. De oplossing werd afgeschrikt met 1M ammoniumchloride en dimethyl-formamide werd onder vacuüm onder zacht verwarmen verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen ether en 1M ammoniumchloride, de organische fase werd gewassen met water en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 4,68 g bruin gom. Dunne laag chromatografie (50% ether/hexaan) wees op een 3:2 mengsel van de diaste-reomeren van het produkt, het snelst lopende isomeer (Rf=0,63) en het langzaamst lopende isomeer (Rf=0,56). Flitschromatografie over silica (30% ether/hexaan) gaf 1,10 g titelverbinding, snelst lopende isomeer als witte vaste stof, smeltpunt 54-57 0 C.
C) (3R-cis)-1-[1-[(Amino)methyl)propyl)]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri- fluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van 1,10 g (3R-cis)-3-(t-butyldime- thylsiloxy)-1-[1-(cyaan)propyl]-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,06 mmol) en 0,27 g rhodium op aluminiumoxyde in 100 ml met ammoniak verzadigde methanol werd 6 uur gehydrogeneerd bij 50 psi. Er werd nog 0,10 g rhodium op aluminiumoxyde toegevoegd, de oplossing werd herverzadigd met ammoniak en de oplossing werd nog 2 uur gehydrogeneerd bij 50 psi. De oplossing werd gefiltreerd door celiet, het celiet werd tweemaal gespoeld met methanol en de gecombineerde filtraten werden ingedampt onder verkrijging van 1,17 g geschuimde vaste stof. Flitschromatografie over silica (2% methanol/0,5% triethylami-ne/dichloormethaan) gaf 0,70 g titelverbinding als een gom.
D) (3R-cis)-l-[l-[(Dimethylamino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy) -4- (4-methoxyf enyl) -6- ftrifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Bij 0,26 g vast natriumcyaanboriumhydride (4,2 mmol) voegde men bij 0°C in porties onder roeren een oplossing van 0,70 g (3R-cis)-l-[l-[(amino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy) -4-(4-methoxyfenyl-6- (trifluorme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,30 mmol) en 1,2 ml 37% waterig formaldehyde in 10 ml azijnzuurnitril, gevolgd door 0,14 ml netto azijnzuur. Het ijsbad werd verwijderd, de oplossing werd 2 uur geroerd, er werd nog 0,05 ml azijnzuur toegevoegd en de oplossing werd 30 minuten geroerd. De oplossing werd verdeeld tussen ether en 10% waterig kalium-carbonaat, de etherlaag werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,91 g dikke olie. Flitschromatografie over silica (1% metha-nol/0,2% triethylamine/dichloormethaan) gaf 0,49 g titel-verbinding als een heldere gom.
E) (3R-cis) -1-[1“[ (Dimethylamino)methyl]propyl]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methosyfenyl) -6-(trifluormethyl)-2h-l-benzazepin-2-on, isomeer B, monohvdrochloride_
Bij een oplossing van 0,49 g (3R-cis)-l-[l-[ (dimethylamino)methyl]propyl] -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (0,87 mmol) in 10 ml droog dimethylforraamide werd 0,55 g tetrabutylammoniumfluoridetrihydraat (1,74 mmol) in één porties gevoegd als een vaste stof. De oplossing werd 20 minuten geroerd, tussen ether en water verdeeld en de organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,49 g halfvaste stof. Preperatieve dunne laag chromatografie (3 platen, 5% methanol/dichloormethaan) gaf 0,35 g vrije base van de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof. De vrije base werd gesuspendeerd in ether, er werd ethylacetaat toegevoegd tot oplossing en er werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd. De resulterende witte vaste stof werd snel af gefiltreerd, met ether gewassen en onder vacuum gedroogd onder verkrijging van 0,24 g titelverbinding als een witte vaste stof, smeltpunt 144-148°C, [a]D= +89,60° (C=l, methanol).
Analyse berekend voor C24H30ClF3N2O3.1,06H20: C,56,96; H,6,38; N,5,45; F,11,11; Cl,7,24; Gevonden: C,56,96; H,6,40; N,5,54; F,11,26; Cl,7,00.
VOORBEELD 19 (3R-cis)-1-[1-[(Dimethylamino)methyl]propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on. isomeer A. monohvdrochloride_ A) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cy aan) propyl] -4- (4-methoxyfenyl) -6-(trifluorme- thvl] -2H-l-benzazet>in-2-on_
Er werd geen langzaamst lopend isomeer (LLI) verkregen uit de chromatografie van het nitrilmengsel, beschreven voor (3R-cis)-1-[1-(dimethylamino)methyl]pro pyl] -1, 3 ,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazpin-2-on, monohydrochloride (zie voorbeeld 18). LLI bevattende fracties werden verenigd en ingdampt onder verkrijging van 1,91 g vaste stof. Dit materiaal werd geflitstchromatografeerd over silica (25% ether/hexaan) onder verkrijging van 1,21 g nagenoeg schoon LLI van de titelverbinding als een witte vaste stof.
b) (3R-cis) -1- [ (Amino)methyl]propyl] -3- (t-butyldime- thylsiloxy) -4-(4-methoxyfenyl) -6-(trif luorme- thvl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van 1,21 g (3R-cis)-3-(t-butyldime-thylsiloxy)-1-[1-(cyaan)propyl]-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mmol) en 0,30 5% rhodium op aluminiumoxyde in 75 ml met ammoniak verzadigde methanol werd 5 uur gehydrogeneerd bij 50 psi. De oplossing werd gefiltreerd door celiet, het celiet tweemaal uitgespoeld met methanol en de gecombineerde filtraten werden ingedampt onder verkrijging van 1,36 g ruwe titel-verbinding als een heldere gom.
C) (3R-cis) -l-[l-(Dimethyamino)methyl]propyl]-3-(t- butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Bij 0,46 g vast natriumcyaanboriumhydride (7,26 mmol) werd bij 0°C in porties onder roeren een oplossing gevoegd van 1,36 g (3R-cis)-l-[l-[(amino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluorme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mmol) en 2,1 ml 36% waterig formaldehyde in 20 ml azijnzuurnitril, gevolgd door 0,3 ml netto azijnzuur. Het ijsbad werd verwijderd, de oplossing werd 2 uur geroerd, er werd nog 0,15 ml azijnzuur toegevoegd en de oplossing werd 2 uur geroerd. De oplossing werd verdeeld tussen ether en 10% waterig kaliumcarbonaat, en de etherlaag werd gewassen met 10% waterig kaliumcarbonaat en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 1,31 g heldere gom. Flitschromatogra-fie over silica (1% methanol/0,5% triethylamine/dichloorme-thaan) gaf 1,02 g witte, geschuimde vaste stof, die ruwe titelverbinding bevatte. Dit materiaal werd gechromatogra-feerd over 6 preparatieve dunne laag platen (25% ethylace-taat/hexaan) en de band met Rf=0,52 werd uitgeknipt en geextraheerd emt 5% methanol/dichloormethaan. Het extract werd gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verkrijging van 0,44 g titelverbinding als een licht taankleurige gom.
D) (3R-cis) -1-[ 1-[ (Dimethylamino)methyl]propyl]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer A, monohvdrochloride_
Bij een oplossing van 0,44 g (3R-cis)-1-[1-[ (dimethylamino)methyl]propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy) -4-(4-methoxyfenyl) 6— (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (0,78 mmol) in 10 ml droog dimethylformamide werd 0,49 g tetrabutylammoniumfluoridetrihydraat (1,56 mmol) in één portie gevoegd als een vaste stof. De oplossing werd 25 minuten geroerd, verdeeld tussen ether en water en de organische laag gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,45 g taan- kleurige gom. Preparatieve dunne laag chromatografie (3 platen, 2% methanol/dichloormethaan) gaf 0,36 g vrije base van de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof. De vrije base werd opgelost in ether, de oplossing werd gefiltreerd door cel iet en aan het filtraat werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd. De resulterende witte vaste stof werd afgefiltreerd, tweemaal met ether gewassen en onder vacuum gedroogd onder verkrijging van 0,35 g titelverbinding als een witte vaste stof, smeltpunt 126-131°C, [a]D=+106,8 (c=l, methanol).
Analyse berekend voor C24H3qC1F3N2O3.0,78H2O: C,57,54; H,6,35; N,5,59; Cl,7,08; F,ll,38; Gevonden: C,57,54; H,6,39; N,5,64; Cl,6,96; F,ll,09.
VOORBEELD 20 (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-[l-methyl-2- (methylamino) ethyl] -6- (trif luormethyl) -2H-1- benzazeoin-2-on. isomeer B monohvdrochloride_ A) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-(1-cyaan- ethyl) -4- (4-methoxyf enyl) -6- (trif luormethyl-2H-l- benzazepin-2-on_
Bij een geroerde oplossing van(3R-cis)-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4 g, 8,60 mmol, zie voorbeeld 18) in droog dimethylformamide (40 ml) werd natriumhydride gevoegd als een 60% oliedispersie (380 mg, 9,50 mmol). De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en er werd netto 2-choorpropionzuurnitril (0,68 ml, 8,66 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 1 uur op 50°C verhit, en werd nog 0,02 g natriumhydride en 0,7 ml 2-chloorpropionzuurnitril toegevoegd en de reactie werd 3 uur op 50°C verhit. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld, ter verwijdering van dimethylformamide in vacuo geconcentreerd en het bruine residu werd tussen ethylacetaat en water verdeeld. De organische fase werd gewassen met water en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt en het residu werd over een silicagelkolom geleid. Eluering met 5% ethylace- taat:hexanen gaf 1,76 g snelst lopend isomeer van de titelverbinding en 1,0 g langzaamst lopend isomeer.
B) (eR-cis) -l-[l-[ (Amino)methyl]ethyl]-3-(t-butyldi-methylsiloxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluorme- thvH-2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van (3R-cis)-3-(t-butyldimethylsi- loxy) -1- (1-cyaanethyl) -4- (4-methoxyfenyl) -6- (trifluorme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,8 g, 1,5 mmol) in methanol (100 ml) werd 5 minuten bij 0°C verzadigd met ammoniakgas en er werd 5% rhodium op aluminiumoxyde (0,2 g) toegevoegd. De oplossing werd 1,5 uur gehydrogeneerd bij 45 psi, er werd extra katalysator (100 mg) toegevoegd en de oplossing werd nog een uur gehydrogeneerd bij 55 psi. Het mengsel werd gefiltreerd door celietkussen, dat met methanol werd uitgespoeld. De gecombineerde filtraten werden ingedampt onder verkrijging van 0,75 g titelverbinding.
C) (3R-cis)-l-[l-[ (Trif luoracetylamino)methyl] e-thyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyfe-nvl)—6—(trifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on
Bij een oplossing van (3(R)-cis)-l-[(amino)methyl] ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,76 g, 1,46 mmol) en pyridine (0,37 ml, 4,66 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd in 2 minuten een oplossing gevoegd van trifluorazijn-zuuranhydride (0,41 ml, 2,91 mmol) in 5 ml dichloormethaan en de oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Er werd extra pyridine (0,37 ml, 4,66 mmol) en trifluorazijnzuuranhydride (0,41 ml) in 5 ml dichloormethaan toegevoegd en de oplossing werd 20 minuten geroerd. De oplossing werd geextraheerd met water en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,77g titelverbinding als een rode olie.
D) (eR-cis)-l-[l-[(Trifluoracetyl)methylamino)methyl] ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4- methoxyfenyl) -6- (trifluormethyl-2H-l-benzazepin- 2-on_
Bij een oplossing van (3R-cis)-l-[l-[(trifluora-cetylamino)methyl]ethyl]-3- (t-butyldimethylsiloxy) -4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (570 mg, 0,94 mmol) in droog dimethylformamide (5 ml) werd natriumhydride gevoegd als een 60% oliedispersie (44,9 mg, 1,12 mmol). De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, er werd methyl jodide (0,07 ml, 1,12 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd verdeeld tussen ethylacetaat en water, en de organische fase werden gewassen met water en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 450 mg titelverbinding als een rode olie.
E) (3R—cis)—1-[1-[(Methylamino)methyl]ethyl]-3-(t- butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri- fluormethvl]-2H-l-benzazeoin-2-on_
Een mengsel van (3R-cis)-l-[l-[((trifluorace-tyl) methylamino) methyl] ethyl] -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (450 mg, 0,72 mmol) en natriumcarbonaat (0,5 g, 4,72 mmol) in methanol (20 ml) werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en ingedampt en het residu werd verdeeld tussen dichloorme-thaan en water. De organische fase werd gewassen met water en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt. Het residu werd aangebracht op drie preparatieve silicagelpla-ten, die werden geelueerd met 5% methanol:dichloormethaan. De produktbanden werden uitgesneden en geextraheerd met 5% methanol:dichloormethaan:0,5% triethylamine. Het mengsel werd gefiltreerd door een celietkussen en het kussen werd met dichloormethaan uitgespoeld. De gecombineerde filtraten werden ingdampt en het residu werd afgedampt met tolueen onder verkrijging van 230 ml titelverbinding als een gele olie.
F) (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4- methoxyf enyl) -1- [ l-methyl-2- (methylamino) ethyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer B monohydrochloride_
Bij een oplossing van(3R-cis)-l-[l-[(methylamino) methyl] ethyl] -3- (t-butyldimethylsiloxy) -4-(4-methoxyfe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,2 g, 2,24 mmol) in droog tetrahydrofuran (50 ml) werd tetrabutylammo-niumfluoridetrihydraat (1,06 g, 3,36 mmol) gevoegd. De oplossing werd een nacht geroerd, ingedampt en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en water. De organische fase werd gewassen met water en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,86 g gele olie. Het residu werd aangebracht op 4 preparatieve silicagelplaten, die werden geelueerd met 10% methanol:dichloormethaan. Produktbanden werden uitgesneden en geëxtraheerd met 15% methanol:dichloormethaan:0,5% triethyelamine. De verbinding werd opgelost in ether en er werd een oplossing van met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd onder verkrijging van een witte vaste stof, die werd afgefiltreerd en met ether uitgespoeld onder verkrijging van 320 mg zuivere titelverbinding. Smeltpunt 178-180°C, [a]D=+63,90 (C=l, ethanol).
Analyse berekend voor C22H25F3N203HC1.0,98H20: C,55,45; H,5,90; N,5,73; Cl,7,94; F,11,61; Gevonden: C,55,45; H,5,91; N,5,88; Cl,7,44; F,11,96.
VOORBEELD 21 (cis)-1-(2-Aminofenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfe-nyl) -3-methyl-6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride_ A) (cis)-1-(2-Nitrofenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazeoin-2-on_
Bij een oplossing van 125 mg natriumhydride (3,15 mmol 60% oliedispersie) in 5 ml droog dimethylformamide werd 1,0 g (2,86 mmol) (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyf enyl) -3-methyl- (6-trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on gevoegd. De oplossing werd 35 minuten bij kamertemperatuur geroerd en er werd netto druppelsgewijze 0,32 ml (3,0 mmol) 2-fluornitrobenzeen toegevoegd. De oplossing werd 105 minuten kamertemperaruut geroerd en 40 minuten op 45°C verhit. Oplosmiddel werd onder hoog vacuum onder zacht verwarmen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ether en 1M ammoniumchloride. De organische laag werd tweemaal met water en eenmaal met pekel gewassen, gedroogd en ingdampt onder verkrijging van een gele, geschuimde vaste stof, die werd opgelost in 25 ml ether. Toevoeging van 157 ml hexaan en koeling gedurende een nacht gaf 0,78 g verbinding van titel A (58%) als een gele, kristallijne vaste stof.
B) (cis)-1-(2-Aminofenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazeoin-2-on. monohvdrochloride_
Een oplossing van 0,73 g (1,55 mmol) verbinding van titel A en 146 mg 10% palladium op kool in 50 ml absolute ethanol met 4,25 uur gehydrogeneerd en gefiltreerd door celiet. Het celiet werd tweemaal met ethanol uitgespoeld en de gecombineerde filtraten werden ingdampt. Het residu werd tweemaal opgelost in CC14 en ingedampt onder verkrijging van 0,73 g witte, geschuimdt vaste stof, waarvan de 1H en 13C NMR spectra aangaven, dat het de nagenoeg schone vrije base van het produkt was. Het residu werd opgelost in 50 ml ether en van troebeling afgefiltreerd door celiet. Na toevoeging van met HCl-verzadigde ether en 30 minuten staan werd het witte precipitaat afgefiltreerd, tweemaal met ether uitgespoeld en onder vacuum bij 75°C enige dagen gedroogd onder verkrijging van 0,58 g (79%) titelverbinding als een witte, poedervormige vaste stof, smeltpunt 165-170°C.
Analyse berekend voor C25H23F3N202.0,9HC1.0,19H20: C, 63,00; H, 5,13; N, 5,88; F, 11,96; C, 6,69;
Gevonden: C, 63,00; H, 4,87; N, 6,03; F, 11,79; C, 6,55.
VOORBEELD 22 (3R-cis)-1-[2-(Dimethylamino)fenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze-r>in-2-on, monohvdrochloride_ A) (3R-cis) -1- (2-Nitrof enyl) -1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-6-(trifluormethyl)- 2H-l-benzazepin-2-on_
Bij een oplossing van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4- methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2 g, 5,69 mmol) in droog dimethylformamide (10 ml) werd natrium-hydride gevoegd als een 60% oliedispersie (230 mg, 5,69 mmol) . De oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd in 2 uur druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van l-fluor-2-nitrobenzeen (1,2 ml, 11,38 mmol) in 5 ml dimethylformamide. De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd in vacuum geconcentreerd ter verwijdering van dimethylformamide en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en IN waterig zoutzuur. De organische fase werd met water en pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een gele olie. De olie werd opgelost in warm ethylacetaat en de gele vaste stof, die uit oplossing uitkristalliseerde, werd afgefiltreerd en met koud ethylacetaat uitgespoeld onder verkrijging van 1,68 g (63%) verbinding van titel A.
B) (3R-cis)-1-(2-Nitrofenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl) -3-acetyloxy-6- (trif luormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on_
Bij een geroerde oplossing van verbinding van titel A (1,68 g, 3,56 mmol) en 4-dimethylaminopyridine (50 mg) in tetrahydrofuran (50 ml) werd pyridine (0,32 ml, 3,92 mmol) gevoegd, gevolgd door azijnzuuranhydride (0,44 ml, 4,63 mmol) en de reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd verdeeld tussen ethylace- taat en water. De water fase werd geextraheerd met ethyla-cetaat (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met water, IN natriumwaterstofcarbonaat en pekel en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder verkrijging van 0,85 g (46%) verbinding van titel B als een gele vaste stof.
C) (3R-cis)-1-(2-Aminofenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methosyfenyl) -3-acetyloxy-6- (trif luormethyl) - 2H-l-benzazeoin-2-on_
Bij een oplossing van verbinding van titel B
(0,85 g, 1,65 mmol) in 100 ml azijnzuurnitril werd 10% palladium op kool (0,2 g) gevoegd. De oplossing werd 3 uur gehydrogeneerd bij 50 psi. Het mengsel werd gefiltreerd door een celietkussen, dat met azijnzuurnitril werd uitgespoeld. De gecombineerde filtraten werden ingedampt onder verkrijging van 0,60 g (75%) verbinding van titel C.
D) (3R-cis) -l- (2-Dimethylaminofenyl) -1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-6-(trifluor-methvl)-2H-l-benzazepin-2-on. monohvdrochloride Een oplossing van verbinding van titel c (120 mg, 0,25 mmol) en 37% formaldehyde (0,6 ml) in azijnzuurnitril (5 ml) werd toegevoegd aan vast NaCNBH3 (62 mg, 0,98 mmol). De reactie werd 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door toevoeging van 0,1 ml azijnzuur. Na 2 uur werd nog 0,1 ml azijnzuur toegevoegd. De oplossing werd verdeeld tussen ethylacetaat en waterig kaliumcarbonaat. De organische fase werd gewassen met waterig kaliumcarbonaat, water en pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in ether en er werd een oplossing van met HC1 verzadigde ether toegevoegd ter verkrijging van een witte vaste stof. Blijkens 1H NMR, was de acetylgroep gedeeltelijk gehydrolyseerd.
E) (3R-cis)-1-[2-(Dimethylamino)fenyl]-1,3,4,5- tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl-6- (tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochlo- ride_
Een mengsel van verbinding van titel D (420 mg, 0,79 mmol) en kaliumcarbonaat (2 g) in methanol (30 ml) werd 5 uur onder argon onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, in vacuo geconcentreerd en het residu werd met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met water en pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingdampt. Het residu werd aangebracht op 4 preparatieve silicagelplaten, die werden geelueerd met 1:1 ethylacetaat:hexanen. De produktbanden werden uitgesneden en geextraheerd met methyleenchloride. De oplossing werd gefiltreerd door een celietkussen en het kussen werd met methyleenchloride uitgespoeld. De gecombineerde filtraten werden in gedampt. De gele vaste stof werd opgelost in ether en er werd een verzadigde oplossing van HC1 in ether toegevoegd. De lichtgele vaste stof werd afgefiltreerd en met ether uitgespoeld onder verkrijging van 302 mg (74%) zuivere titelverbinding. [a]D=+243,4° (c=l,3, ethanol),smpt. 217-220°C.
Analyse berekend voor C26H25F3N203. HC1.0,7 2H20: C, 60,07; H, 5,31; N, 5,38; Cl, 6,81; F, 10,96;
Gevonden: C, 60,07; H, 5,27; N, 5,18; Cl, 6,89; F, 10,62.
VOORBEELD 23 (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyridinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2- on, monohydrochloride_
Een geroerde oplossing van 5,0 g (0,0142 mol) (3R-cis) -3-hydroxy-4- (4-methosyfenyl) -6- (trif luomethyl) -2H-l-benzazepin-2-on in 150 ml butanon werd behandeld met 2,8 g (0,0171 mol) 2-chloormethylpyridinehydrochloride en 5,0 g (0,0362 mol) poedervormig kaliumcarbonaat en een nacht onder terugvloeikoeling verhit. TLC (95:5 CH2Cl2-MeOH) toonde aan, dat de reactie voltooid was. Na combinatie met een eerdere gang van 0,5 g werd de vaste stof af gefiltreerd, met butanon gewassen en werd het merendeel van het oplosmiddel op een roterende verdamper verwijderd. Het residu werd geschud met 150 ml ethylacetaat en 50 ml water, de organische lagen werden afgescheiden, de organische fase werd gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml), en op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd uiteindelijk bij 0,2 mm af gedampt onder verkrijging van 7,3 g lichtgeel, geschuimd residu. Na een weekeinde staan werd bovenstaande stof opgenomen in ether, gefiltreerd ter verwijdering van enig onoplosbaar oranje materiaal, ingedampt en aan de pomp gedroogd onder verkrijging van 6,9 g lichtgeel bros schuim. TLC: Rf 0,65 (95:5 CH2Cl2-MeOH) .
Bovenstaande base werd in 50 ml methanol behandeld met 3,5 ml 5N ethanolisch zoutzuur en het oplosmiddel werd af gedampt, tenslotte bij 0,2 mm en het gedeeltelijk vaste residu werd onder ether aangewreven en de indamping werd herhaald onder verkrijging, na drogen aan de pomp, van 8,3 g lichtgele vaste stof. Na kristallisatie uit 90 ml hete i-PrOH, woog het kleurloze produkt 6,95 g (93%), smeltpunt 184-186° (opschuiming), s. 170°C,[a]D = +97,0° (c=l,0 MeOH).
Analyse berekend voor C24H21N2F303.HC1.0,75H20: C, 58,54; H, 4,81; N, 5,69; Cl, 7,20;
Gevonden: C, 58,46; H, 5,15; N, 5,34; Cl, 7,24.
VOORBEELD 24 (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-piperidinylmethyl) -6- (trif luormethyl) -2h-l-benzazepin-2- on. monohvdrochloride, isomeer A_
Een oplossing van 3,00 g (6,09 mmol) titelverbin-ding van voorbeeld 23 in 200 ml ethanol werd behandeld met 0,30 g Pt02 en 2 uur in een Parr inrichting geplaatst onder 50 psi waterstof. TLC wees op dit punt uit, dat de reductie van de pyridylgroep voltooid was. De katalysator werd onder stiktstof afgefiltreerd en het oplosmiddel werd afgedampt onder verkrijging van een vast residu. Dit laatste werd opgelost in 30 ml CH3CN en verdund met 330 ml ether onder verkrijging van een vaste stof. Dit mengsel werd een nacht een gekoeld en gefiltreerd onder verkrijging van 1,29 g (43%) isomeer A, smeltpunt 177-180°C (s. 160°C). Isomeer A werd opgelost in 20 ml het isopropylalkohol, door filtercel gefiltreerd (ter verwijdering van katalysatorsporen), een nacht gekoeld en gefiltreerd onder verkrijging van 0,72 g nagenoeg kleurloze vaste stof [a]D +112°, (c=l,0 MeHO). Na herkristallisatie uit 18 ml hete isopropylalkohol woog het produkt 0,63 g (21%), smeltpunt 177-180°C (s. 160°C); [a]D +113°C (c=l,0, MeOH) ; Rf 0,59 (80:20 CH2Cl2-MeOH) .
Analyse berekend voor C24H27F3N203.HC1.0,25H20: C, 58,89; H, 5,87; N, 5,72; Cl, 7,24;
Gevonden: C, 58,82; H, 5,90; N, 5,68; Cl, 7,23.
(3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-piperidinylmethyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2- on, monohvdrochloride, isomeer B_
Indamping van het tijdends de eerste kristallisatie van isomeer A verkregen filtraat gaf 1,46 g ruw isomeer B. Omzetting in de vrije base, gevogld door kolomchromato-grafie over 35 g silicagel onder gebruik van 15:1 methy-leenchloride en methanol gaf 0,48 g zuiver isomeer. Dit materiaal werd opglost in 5 ml chloroform en behandeld met 0,22 ml 5,IN alkoholisch HC1 in 3 ml chloroform. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuo gaf een vaste stof, die werd aangewreven met ether onder verkrijging van 0,54 g produkt, [a]D=+66,0° (c=l,0 MeOH), smeltpunt 130-140°C. Analyse berekend voor C24H27F3N203.HC1.1,25H20: C, 56,80; H, 6,05; N, 5,52; Cl, 6,98;
Gevonden: C, 56,77; H, 5,77; N, 5,39; Cl, 6,93.
VOORBEELD 25 [3R-[1(R*),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4- methoxyfenyl) -1- (3-piperidinyl) -6- (trif luormethyl) -2H-1 benzazepin-2-on, monohvdrochloride_ A) [3R- [1(S*),3a,4a]]-[(Benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl] -3-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxy-fenvl)-6- (trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on en B) [3R-[1(R*) ,3α,4α]]-l-(Benzyl-3-piperidinyl) -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- ftrifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Natriumhydride (1,44 g, 59,9 mmol) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van (3R-cis)-3-(hydroxy) -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (10 g, 28,5 mmol) in droog dimethylformamide (250 ml). Na 1 uur bij kamertemperatuur werd het mengsel tot 0°C gekoeld en werd er in één portie S-l-benzyl-2-(chloormethyl)-pyrrolidine (7,36 g, 30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en 4 uur geroerd. Het werd verdund met een verzadigde waterige kaliumbicarbonaatoplossing en geextraheerd met ethylacetaat (3x). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 10% waterig natriumchloride, op magne-siumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. De oranje vaste stof werd opgelost in een minimum hoeveelheid 0,5N HCl-oplossing en geextraheerd met ether (3x) ter verwijdering van niet gereageerd hebbend (3R-cis)-3-hydroxy-l, 3 , 4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on. Er vast natriumchloride toegevoegd en de waterlaag werd geextraheerd met ethylacetaat (3x). De gecombineerde extracten werden op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van ruwe verbindingen van titel A en titel B als een lichtoranje vaste stof. De additieprodukten van titel A en titel B konden in dit stadium niet worden gescheiden en werden bij de volgende trap gebruikt zonder verdere scheiding.
C) [3R- [1(S*),3α,4α]]-l-[(2-Pyrrolidinyl)methyl]-3 hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- ftrifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on_ en D) [3R-[ 1-(R*) ,3α,4α]]-l-(3-Piperidinyl)-3-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- (tri- f luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Ammoniumformiaat (9,58 g, 151,9 mmol) werd onder argon toegevoegd aan een suspensie van 10% palladium op kool (3,7 g) en een mengsel van verbindng van titel A en titel B (18,5 g, 33 mmol) in watervrije methanol (350 ml). Het mengsel werd 5 uur onder terugvloeikoeling verhit, gekoeld en gefiltreerd door watervrij magnesiumsulfaat. Resterende vaste stoffen werden goed met methanol uitgewassen. Het filtraat werd geconcentreerd, opgelost in een minimale hoeveelheid water en gewassen met ether (3x). De waterlaag werd basisch gemaakt met waterig kaliumwaterstof-carbonaat en geextraheerd met ethylacetaat (3x). Het gecombineerde extract werd gewassen met water, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging vane een mengsel van verbinding van titel C en verbinding van titel D (10,89 g, 76%) als een lichtgeel schuim. De isomeren konden niet worden gescheiden en werden zonder verdere zuivering bij de volgende trap gebruikt.
E) [3R-[l(S*),3a,4a]]-l-[(Benzyloxycarbonyl-2- pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on_ en F) [3R-[1(R*),3α,4a]]-l-(Benzyloxycarbonyl-3-piperi-dinyl)-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxy-fenvl^-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on Aan een mengsel van verbinding van titel C en titel D (7,07 g, 16,3 mmol) in 1,4-dioxan (80 ml) en verzadigd waterig kaliumwaterstofcarbonaat (30 ml) werd kamertemperatuur druppelsgewijze benzylchloorformiaat (5,84 g, 32,5 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd onmiddellijk verdund met water en geextraheerd met ethylacetaat (3x) . Het gecombineerde extract werd gewassen met pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. De ruwe gele vloeistof werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en geelueerd met 15-30% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van de verbinding van titel E (7,89 g, 85%, Rf 0,38 (silicagel, 50% ethylacetaat/hexaan)) en verbinding van titel F (087g, 9,4%, Rf 0,50 (silicagel, 50% ethylacetaat/hexaan)).
G) [3R-[1 (R*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 4- (4-methoxyf enyl) -1- (3-piperidinyl) -6- (trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on. monohvdrochloride Bij een oplossing van verbinding van titel F (800 mg, 1,41 mmol) in ethylacetaat (25 ml) en trifluorazijnzuur (1 ml) werd onder roeren palladiumhydroxyde op kool (160 mg) gevoegd. De reactiekolf was voorzien van een met waterstof gevulde ballon. De reactiekolf werd onder verlaagde druk geevacueerd en met waterstof gevuld (3x). Het mengsel werd daarna een nacht bij kamertemperatuur geroerd alvorens de waterstof werd verwijderde en er werd magnesiumsulfaat (watervrij) toegevoegd. De vaste stoffen werden afgezogen en goed met ethylacetaat gewassen. Het filtraat werd met waterig kaliumwaterstofcarbonaat gewassen (3x). De gecombineerde waterlagen werden geextraheerd met ethylacetaat en de organische extracten werden gecombineerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd aangewreven met 20 ml water en het geprecipiteerde vrije amine werd gefiltreerd, gewonnen en gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (420 mg), die werd opgelost in 5 ml CH2CL2 en er werd een etherische HCl-oplossing (5 ml) toegevoegd. De oplossing werd onder verlaagde druk en tenslotte in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding (450 mg, 68%) als een witte vaste stof, smeltpunt 183-188°C, [a]D=+102,6 (c=l, MeOH) .
Analyse berekend voor C23H25F3N203.HC1.H20: C, 56,51; H, 5,77; N, 5,73; Cl, 7,25;
Gevonden: C, 56,58; H, 5,75; N, 5,53; Cl, 7,02.
VOORBEELD 26 [3R-[1(R*),3α,4a]]-3-(Acetyloxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -1- (3-piperidinyl) -6-(trifluormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on. monohvdrochloride_ A) [3R-[1(R*),3a,4a]]-1-(Benzyloxycarbonyl-3-piperi-dinyl)-3-acetyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trifluormethyl-2H-l-benzazepin- 2-on_
Een oplossing van de verbinding van titel F van voorbeeld 25 (880 ml, 1,53 mmol) in ethylacetaat (20 ml) werd druppelsgewijze behandeld met acetylchloride (700 μΐ). Het reactiemengsel werd 24 uur op 70°C verhit, waarop het werd gekoeld en overmaat acetylchloride werd vernietigd door toevoeging van methanol (2 ml) . Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en gewassen met waterig kaliumwa-terstofcarbonaat (3x). De gecombineerde waterige wassing werd geextraheerd met ethylacetaat (lx). De organische extracten werden gecombineerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van de verbinding van titel A (920 ml, 100%) als een wit schuim.
B) [3R- [ 1 (R*), 3a, 4a] ] -3- (Acetyloxy) -1,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-1-(3-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)-2h-l-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
Bij een oplossing van de verbinding van titel A
(920 mg, 1,53 mmol) in ethylacetaat (25 ml) en trifluora-zijnzuur (1 ml) werd onder roeren 200 mg palladiumhydroxyde op kool (katalysator van Pearlman) gevoegd. De reactiekolf werd voorzien van een met waterstof gevulde ballon. De kolf werd onder verlaagde druk geevacueerd en gevuld met water stof uit de ballon (3x). Daarna werd bij kamertemperatuur een nacht geroerd, waarop de ballon werd verwijderd. Er werd watervrij magnesiumsulfaat aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd door een magnesiumsulfaatkussen gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met ethylacetaat. Het filtraat werd gewassen met waterig kaliumwaterstofcar-bonaat (3x) . De gecombineerde waterlagen werden geëxtraheerd met ethylacetaat (2x). De organische extracten werden gecombineerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het bruine, olieachtige residu (770 mg) werd gechromatografeerd over een silicagelkolom (voorbehandeld met 1% Et3N) en geelueerd met 5% methanol in ethylacetaat onder verkrijging van het vrije amine (430 mg) als een wit schuim. Het vrije amine werd opgelost in CH2C12 en er werd overmaat etherisch HCl toegevoegd. De oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding (420 mg, 65%) als een witte vaste stof, smeltpunt 177-180°C, [a]D=+107,9° (c=l, MeOH).
Analyse berekend voor C25H27F3N204.HC1.0,81H20: C, 56,91; H, 5,66; N, 5,31; Cl, 6,72; F, 10,80;
Gevonden: C, 56,84; H, 5,67; N, 5,38; Cl, 6,42; F, 10,79.
VOORBEELD 27 [3R-[1(S*),3α,4a]]-6-Chloor-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -2H-l-benzazepin-2-on_ A) S-N-t-Butoxvcarbonvl-2-pyrrolidinemethanol S-2-pyrrolidinemethanol (15 g, 148,3 mmol) en di- t-butyldicarbonaat (40 g, 178 mmol) in methyleenchloride (500 ml) werden 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd bij verlaagde druk afgedampt en het ruwe produkt werd zonder verdere zuivering overgebracht naar de volgende trap (B).
B) S-N-t-Butoxvcarbonvl-2-(broommethvl)-pyrrolidine
De verbinding van titel A (29,8 g, 148,3 mmol), trifenylfosfine (77,8 g, 297 mmol) en tetrabroomkoolstof (99 g, 297 mmol) werden in ether (1000 ml) 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het vaste precipitaat werd afgefiltreerd en de vaste stof werd goed met hexaan gewassen. Concentratie van het filtraat gaf een gele vloeistof die, na chromatografie over een silicagelkolom en eluering met 0-5% ethylacetaat in hexaan, de verbinding van titel B (127,49 g, 45%) gaf als een kleurloze vloeistof.
C) [3R-[1(S*) ,3α,4a]]-l-[(t-Butoxycarbonyl-2-pyrro-lidinyl)methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze- pin-2-on_ (cis)-6-Chloor-4-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (3,0 g, 9,44 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,27 g, 11,33 mmol) in dimethylformamide (95 ml, bewaard op 4A mol zeef) en 1 uur geroerd. De verbinding van titel B (3,0 g, 11,33 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 uur op 80°C verhit. Er werd nog meer natriumhydride (0,11 g, 4,58 mmol) en verbinding van titel B (1,25 g, 4,72 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 2 uur op 80°C verhit, gekoeld en afgeschikt door toevoeging van water en geëxtraheerd met ethylacetaat (3x). Het gecombineerde extract werd gewassen met 10% waterig lithiumchloride (3x), op magne-siumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. De ruwe gele vloeistof werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en geelueerd met 5-20% ethylacetaat in hexaan ter winning van de verbinding van titel C (0,65 g, 13,7%, [a]D +135,2° (c=l,0, methanol)).
D) [ 3R— [ 1 (S*),3α,4α]]-6-Chloor-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylme- methvl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van de verbinding van titel C (0,67 g, 1,34 mmol) en trifluorazijnzuur (1 ml, 13,1 mmol) in methyleenchloride (10 ml) werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd verzadigd waterig kaliumbicarbonaat toegevoegd teneinde het reactiemengsel basisch te maken, waarna dit verder werd verdund met water en geextraheerd met ethylacetaat (3x). Het gecombineerde extract werd op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van het ruwe produkt, dat werd gechroma-tografeerd over preparatieve silicagelplaten onder verkrijging van de titelverbinding (0,28 g, 52%) als een lichtgeel schuim, smeltpunt 80-84°C. [a]D=+148,0° (c=l, MeOH).
Analyse berkend voor C22H25C1N203.0,42H20: C, 64,70; H, 6,38; N, 6,86; Cl, 8,68;
Gevonden: C, 64,96; H, 6,34; N, 6,60; Cl, 8,78.
VOORBEELD 28 [3R-[1 (S*) ,3α,4a] ]-3-(Acetyloxy) -6-chloor-l,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on_ A) [3R[1(S*),3a,4a]]—1—[(t-Butoxycarbonyl-2-pyrroli-dinyl)methyl]-3-acyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on_ N,N-dimethylaminopyridine (0,35 g, 2,88 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van titel C van voorbeeld 27 (0,72 g, 1,44 mmol) en azijnzuur-anhydride (0,68 ml, 7,2 mmol) in methyleenchloride (20 ml). Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd, geabsorbeerd op silicagel (60-200 mesh), gechromatogrfeerd over een silicagelkolom en geelueerd met 10-20% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van de verbinding van titel A (0,66 g, 85%) als een wit schuim.
B) [ 3R— [1(S*),3α,4α]]-3-(Acetyloxy)-6-chloor-l,3,4,-5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidi- nvlmethvlï-2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van de verbinding van A (0,65 g, 1,20 mmol) en trifluorazijnzuur (1,37 ml, 18,0 mmol) in methyleenchloride (15 ml) werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd verzadigd waterig kaliumwaterstofcarbonaat en daarna water aan het reactiemengsel toegevoegd alvorens het werd geextraheerd met ethylacetaat (3x), op magnesium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding (0,53 g, 100%) als een wit schuim.
smpt. 74-78°C, [a]D=+130,0° (c=l, MeOH).
Analyse berekend voor C24H27ClN2O4.0,29H2O: C, 64,33; H, 6,20; N, 6,25; Cl, 7,91;
Gevonden: C, 64,61; H, 6,09; N, 5,97; Cl, 7,51.
VOORBEELD 29 [ 3R- [ 1 (2R*) ,3α,4α]]-1-[2- (Dimethylamino) -1-fenylpropyl]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri- fluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on. isomeer A_ A) IS.2R-2-(N.N-Dimethvlamino)-l-fenvl-l-orooanol
Bij een suspensie van 20 g lS,2R-norefedrinehy-drochloride (106 mmol) in 50 ml ether werd 21 g 25% na-triummethanolaat in methanol (100 mmol) gevoegd. Er werd nog 50 ml methanol toegevoegd en de oplossing werd enige minuten geroerd en gefiltreerd. Het witte precipitaat werd enige malen met ether uitgespoeld en de gecombineerde filtraten werden ingedampt onder verkrijging van 16,6 g vrije base van lS,2R-norefedrine als een heldere olie (100%). De vrije base werd opgelost in 125 ml azijnzuur-nitril en er werd 42 ml 37% waterig formaldehyde toegevoegd. Met van tijd tot tijd koeling in een ijsbad werd er 10,5 g natriumcyaanboriumhydride (167 mmol) als een vaste stof in porties toegevoegd. Weer met van tijd tot tijd koelen werd er druppelsgewijze ijsazijn toegevoegd tot dat de pH van de oplossing tot 8 zakte. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en ingedampt. Het residu werd driemaal uit 2N natriumhydroxyde geextraheerd met ether en de gecombineerde etherlagen werden gewassen met 0,5N natriumhydroxyde en driemaal geextraheerd met 10% zoutzuur. De gecombineerde zure wassingen werden geneutraliseerd met vast natriumhydroxyde en driemaal geextraheerd met ether. De gecombineerde etherwassingen werden gewassen met pekel, op kaliumcarbonaat gedroogd en ingedampt onder verkrijging van 15,6 g verbinding van titel A (82%) als een witte, kristallijne vaste stof.
B) IR, 2R-2- (Ν,Ν-Dimethylamino) -1-fenyl-l-chloorpro- naan_
Bij een oplossing van de verbinding van titel A
(15,2 g, 70,5 mmol) in 100 ml methyleenchloride werd druppelsgewijze in 1 uur 20,6 ml thionylchloride (282 mmol) in 100 ml methyleenchloride toegevoegd. Toevoeging van 200 ml tetrachloorkoolstof en koeling tot 0°C leverde geen vast produkt op. Het methyleenchloride werd afgedestilleerd en de overgebleven oplossing werd een nacht gekoeld onder verkrijging van een 1:1 mengsel van de 1R,2R en 1S,2R isomeren van de verbinding van titel B als rose vaste stof, die men affiltreerde, driemaal met hexaan uitspoelde en aan de lucht droogde.
Herkristallisatie uit 150 ml aceton:5 ml methanol gaf 0,98 g verbinding van titel B, isomeer A als licht taankleurige prisma's. [a]D-110,9 (c=l, methanol).
C) [3R-[1(2R*),3a,4a]]-l-[2-(Dimethylamino)-1- fenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5- tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)- 2H-l-benzazepin-2-on. isomeer A_
Bij een suspensie van 93 mg natriumhydride (1,93 mmol van een 50% oliedispersie) in 4 ml droog dimethylform-amide werd 0,75 g gevoegd van de 3-t-butyldimethylsilyl-ether van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,61 mmol). De oplossing werd 10 minuten geroerd, op 70°C verhit en er werd een oplossing van 0,87 g van de verbinding van titel B (3,22 mmol) en 0,36 g KOt-Bu (3,22 mmol) in 2 ml droog dimethyl-formamide toegevoegd. Het verhitten en roeren wrd 70 minuten voortgezet en er werd nog 45 mg natriumhydride en 0,22 g verbinding van titel B toegevoegd en de oplossing werd nog 90 minuten verhit. De oplossing werd met waterig kaliumcarbonaat afgeschrikt, dimethylformamide werd onder hoog vacuüm onder zacht verwarmen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ether en waterig kaliumcarbonaat. De organische laag werd met pekel gewassen, op magnesiumsul-faat gedroogd en ingedampt onder verkrijging van 1,51 g lichtgele olie. Flitschromatografie over silica (40% ethylacetaat/hexaan) gaf 0,58 g verbinding van titel C als een witte, geschuimde vaste stof, verontreinigt door ongeveer 20% imidaat, ontstaan door alkylering aan de carbonylzuurstof van het amide.
D) [3R-[1(2R*),3α,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-1- fenylpropyl]-I,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on, isomeer A_
Bij een oplossing van 0,58 g ruwe verbinding van titel C (<1,02 mmol) in 25 ml droog tetrahydrofuran voegde men 0,68 g tetrabutylammoniumfluoridetrihydraat (1,56 mmol) in één portie als een vaste stof. De oplossing werd 20 minuten geroerd en werd verdeeld tussen ether en water. De waterlaag werd gewassen met ether en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op magnesium-sulfaat gedroogd en ingedampt onder verkrijging van 0,51 g heldere gom. Dit materiaal werd gechromatografeerd over drie silicaplaten voor preparatieve dunnelaagchromatografie (5% methanol/methyleenchloride). De met Rf=0,48 (10% metha-nol/methyleenchloride) overeenkomende band werd geëxtraheerd met 10% methanol/methyleenchloride/0,5% triethylamine en de oplossing werd gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van 0,37 g vrije base van de titelverbinding als een witte, geschuimde vaste stof. De vrije base werd opgelost in ether en gefiltreerd door een celietkussen en er werd met HC1 verzadigde ether toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd afgefiltreerd, met ether uitgespoeld en gedroogd onder verkrijging van 205 mg titelverbinding als witte, poedervormige vaste stof, smeltpunt >220°C. [a]D+180,0 (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C29H31F3N203.HC1.1,26H20: C,60,92; H,6,09; N,4,90; F,9,97; Cl,6,20; Gevonden: C,60,92; H,6,05; N,4,74; F,9,76; Cl,6,11.
VOORBEELD 30 [3R-[ 1 (2R*) ,3a, 4a] ]-1-[2-(Dimethylamino) -1-fenylpropyl]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride, isomeer B_ A) [3R-[1(2R*),3a,4a]]-1-[2-(Dimethylamino)-1- fenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6-trif luormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on, isomeer B_
Bij een suspensie van 1,08 g natriumhydride (22,6 mmol 50% oliedispersie) in 10 ml droog dimethylformamide werd 3,5 g gevoegd van de 3-t-butyldimethylsilylether van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (7,52 mmol). De oplossing werd 30 minuten geroerd, er werd 3,05 g 1:1 mengsel van 1R,2R- en IS,2R-(N,N-dimethylamino)-1-fenyl-l-chloorpropaan (13 mmol, zie voorbeeld 29) toegevoegd als een vaste stof en de oplossing werd 1 uur geroerd en op 65°C verhit. De oplossing werd afgeschrikt met waterig natriumwaterstofcarbo-naat, dimethylformamide werd onder zacht verwarmen onder hoog vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ether en waterig kaliumcarbonaat. De organische laag werd gewassen met pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder verkrijging van 6,18 g dikke bruine olie. Flitschromatografie over silica (75% ether/hexaan, gevolgd door 75% ethylacetaat/hexaan) gaf 1,18 g ruwe verbinding van titel A (Rf = 0,41 in 50% ethylacetaat/hexaan) verontreinigd met een kleine hoeveelheid snelst lopend isomeer (verbinding C van voorbeeld 29) . Flitschromatografie van dit materiaal over silica (50% ethylacetaat/hexaan) gaf 0,84 g verbinding van titel A (18%) als een gele, geschuimde vaste stof.
B) [3r-[l(2R*),3a,4a]]-l-[2-(Dimethylamino)-1- fenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin- 2-on, isomeer B, monohvdrochloride_
Bij een oplossing van 0,84 g ruwe verbinding van titel A (1,34 mmol) in 25 ml droog tetrahydrofuran werd 0,90 g tetrabutylammoniumfluoridetrihydraat (2,86 mmol) in één portie gevoegd als een vaste stof. De oplossing werd 30 minuten geroerd en werd verdeeld tussen ether en water. De wtaerlaag werd gewassen met ether en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op magnesium-sulfaat gedroogd en ingdampt onder verkrijging van 0,85 g heldere gom. Dit materiaal werd gechromatografeerd over vier silicaplaten voor preparatieve dunnelaagchromatografie (75% ethylacetaat/hexaan). De met Rf = 0,19 (75% ethylacetaat/hexaan) overeenkomende band werd geëxtraheerd met 5% methanol/methyleenchloride en de oplossing werd gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van 0,50 g vrije base van de titelverbinding als een witte, geschuimde vaste stof. De vrije base werd opgelost in ether, door een celietkussen gefiltreerd en er werd met HC1 verzadigde ether toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd afgefiltreerd, met ether uitgespoeld en gedroogd, maar bleek bij laten staan hygroscopisch. De vaste stof werd opgelost in methanol, ingedampt, gesuspendeerd in hete isopropylether en er werd druppelsgewijze methanol toegevoegd totdat er oplossing optrad. De oplossing werd gekoeld en de resulterende witte vaste stof werd afgefiltreerd en gedroogd onder verkrijging van 0,42 g titelverbinding als witte, poedervormige vaste stopf, smeltpunt 191-192°C. [a]0+242,6 (c=l,05, methanol). Analyse berekend voor C29H31F3N203.HC1.0,22H20: C,62,98; H,5,91; N,5,06; Cl,6,41; F,10,30; Gevonden: C,62,98; H,5,79; N,5,04; Cl,6,21; F,10,58.
VOORBEELD 31 [3R-1 (2S*) ,3α, 4α] ] -1-[ (2-(Dimethylamino) -1-fenylpropyl]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer B, monohydro-chloride_ A) IR.2S-2-(N.N-Dimethvlamino)-l-fenvl-l-nropanol Bij een geroerde oplossing van IR,2S-Norefedrine (25 g, 0,165 mmol) en formaldehyde (50 ml 37% oplossing in water) in azijnzuurnitril (150 ml) werd bij 0°C 16,3 g natriumcyaanboriumhydride (0,26 mol) gevoegd in verschillende porties. Er werd in 20 minuten ijsazijn (35 ml) toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, geconcentreerd tot 1/3 van het volume en tot pH 10 geneutraliseerd met IN natriumhydroxyde. De oplossing werd met ether geëxtraheerd (3 x 100 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met water en pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De verbinding werd herkristalliseerd uit ethanol:water onder verkrijging van 7,01 g (24%) verbinding van titel A.
B) IR,2S-2- (Ν,Ν-Dimethylamino) -1-fenyl-l-chloor- propaan_
Bij een geroerde oplossing van de verbinding van titel A (2,19 g, 12,22 mmol) in chloroform (25 ml) werd druppelsgewijze in 5 minuten een oplossing gevoegd van thionylchloride (8,89 ml, 122 mmol) in chloroform (15 ml). De reactie werd 15 minuten geroerd en ingedampt. Het donkere residu werd afgedampt met chloroform (2 x 100 ml) en aangewreven met (1:1) ether:hexanen (3 x 100 ml) onder verkrijging van 2,28 g (80%) verbinding van titel B als een gele vaste stof, die 15% lS,2S-isomeer bevatte.
C) [3R-[1(2S*),3a,4a]]-l-[2-(Dimethylamino)-1- fenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5- tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)- 2H-2-benzazenin- 2-on. isomeer B_
Bij een geroerde oplossing van de verbinding van deel A van voorbeeld 18 (1,5 g, 3,22 mmol) in droog dime-thylformamide (20 ml) werd natriumhydride gevoegd als een 60% oliedispersie (0,39 g, 9,67 mmol). De reactie werd l uur bij kamertemperatuur onder argon geroerd. De verbinding van titel B (0,76 g, 3,22 mmol) werd netto toegevoegd en de reactie werd een nacht bij 50°C geroerd. De oplossing werd tot kamertemperatuur afgekoeld en ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen water en methyleenchloride. De organische fase werd met water en pekel gewassen, op magnesium-sulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd op een silicagelkolom gebracht en geëlueerd met etherrhexanen (1:1) onder verkrijging van 1,18 g (56%) verbinding van titel C.
D) [3R-[l(2S*),3a,4a]]-l-[(2-(Dimethylamino)-1- fenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin- 2-on, isomeer B. monohvdrochloride_
Bij een geroerde oplossing van de verbinding van titel C (1,18 g, 1,78 mmol) in droog tetrahydrofuran (20 ml) werd tetra-n-butylammoniumfluoridetrihydraat (1,12 g, 3,56 mmol) gevoegd. De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en verdund met ether. De organische fase werd gewassen met water en pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd op een silicagelkolom gebracht en de kolom werd met ether geëlueerd onder verkrijging van een vaste stof, die in ether werd opgelost. Er werd een oplossing van met HC1 verzadigde ether toegevoegd onder verkrijging van een witte vastestof, die werd af gefiltreerd en uitgespoeld met ether onder verkrijging van 470 mg zuivere titelverbinding, smeltpunt 148-151°C. [a]D=+167,6 (c=0,75, CH3OH).
Analyse berekend voor C29H31F3N203.HC1.1,87H20: C,59,77; H,6,18; N,4,80; Cl,6,08; F,9,78; Gevonden: C,59,37; H,5,78; N,4,90; Cl,6,51; F,9,84.
VOORBEELD 32 [3R- [ 1 (2S*) ,3α, 4α] ]-l-[2-(Dimethylamino) -1-fenylpropyl]-
1,3,4,5-tetrahydro-3-hydoxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluor-methvH-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride, isomeer A
A) IS,2S-2-(Ν,Ν-Dimethylamino) -1-fenyl-l-chloor- propaan_
Bij een geroerde oplossing van de verbinding van deel A van voorbeeld 31 (2,19 g, 12,22 mmol) in chloroform (25 ml) werd druppelsgewijze in 5 minuten een oplossing gevoegd van thionylchloride (8,89 ml, 122 mmol) in chloroform (15 ml) . De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en ingedampt. Het residu werd afgedampt met chloroform (3 x 100 ml) en aangewreven met 1:1 ether:hexanen (4 x 100 ml) onder verkrijging van een 1:1 mengsel van de 1R,2S en lS,2S-isomeren als een gele, amorfe vaste stof.
Herkristallisatie uit aceton gaf 0,8 g zuivere verbinding van titel A.
B) [3R-[l(2S*),3a,4a]]-1-[(2-(Dimethylamino)-1-fenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyf enyl) -6- (trifluormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on. isomeer A_
Een mengsel van de verbinding van titel A (0,4 g, 1,72 mmol), de verbinding van deel A van voorbeeld 18 (0,8 g, 1,42 mmol) en Cs2C03 (1,7 g, 5,16 mmol) in droog dime-thylformamide (10 ml) werd 2 uur op 55°C verhit. De reactie werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd in water aangewreven. De vaste stof werd gewonnen 'en in ethylacetaat opgelost. De organische fase werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De residu werd op silicagel gebracht en geëlueerd met 1:1 ether/hexanen onder verkrijging van 0,7 g zuivere verbinding van titel B.
C) [3R-[l(2S*),3a,4a]]-l-[2-(Dimethylamino)-1-fenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4- methoxyfenyl) -6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on, monohvdrochloride_
Bij een geroerde oplossing van de verbinding van titel B (0,7 g, 1,12 mmol) in droog tetrahydrofuran (20 ml) werd tetra-n-butylammoniumfluoridetrihydraat (0,35 g, 1,12 mmol) gevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd gewassen met water en pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd aangebracht op 4 preparatieve silicagelpla-ten, die werden geëlueerd met methyleenchloride. De pro-duktbanden werden uitgesneden en geëxtraheerd met 10% methanol/methyleenchloride. De verbinding werd in ether opgelost en er werd een oplossing van met· HC1 verzadigde ether toegevoegd. De oplossing werd ingedampt en met methanol afgedampt onder verkrijging van 380 mg zuivere titelverbinding als een witte vaste stof, smeltpunt 233-235°C.
Analyse berekend voor C29H31F3N203.HC1.0,8H20: C,61,83; H,6,01; N,4,97; Cl,6,29; F,10,12; Gevonden: C,61,77; H,5,81; N,5,03; Cl,6,54; F,10,00.
VOORBEELD 33 [3R-[1(S*),3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_ A) 3R-l-Benzvl-3-(p-tolueensulfonvloxv)-pyrrolidine
Een mengsel van 3R-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (1 g, 5,6 mmol) en p-tolueensulfonylchloride (1,6 g, 8,4 mmol) werd 4 uur geroerd in pyridine (10 ml). Het reactie-mengsel werd verdeeld tussen natriumwaterstofcarbonaat-oplossing en methyleenchloride. De organische laag werd gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gevolgd door pekel. Zij werd daarna op natriumsulfaat gedroogd en eerst op laag vacuüm en daarna aan de hoogvacuümpomp geconcentreerd ter verwijdering van sporen pyridine. Het resulterende gele residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom onder gebruik van ethylacetaat:he-xaan, 1:1 als elueermiddel. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 933 mg verbinding van titel A als een kleurloze olie.
B) [3R-[1 (S*) ,3(2/40:] ]-l-Benzyl-3-pyrrolidinyl) -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyf enyl) -6- trifluormethyl) -2H-l-benzazeoin-2-on_
Een mengsel van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxy- fenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (911 mg, 2,60 mmol) verbinding van titel A (900 mg, 2,72 mmol) en Cs2C03 (4,23 g, 13 mmol) in 26 ml gedestilleerd MEK werd 8 uur onder terugvloeikoeling verhit en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd ethylacetaat (60 ml) toegevoegd en de suspensie werd gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd geflitschromatografeert over een 5 x 25 cm Si02-kolom onder gebruik van het volgende elueerschema: 21 ethylacetaatihexaan, 1:1, 11 ethylace- taat:hexaan, 3:1 en 500 ml 1% methanol/ethylacetaat. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 1,24 g gebroken witte vaste stof. De vaste stof werd herkristalliseerd uit ether onder verkrijging van 935 mg 71% verbinding van titel B als een wit kristallijn poeder, smeltpunt 147-149°C.
C) [3R-[1(S*) ,3α,4ο:] ]-l-(3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyf enyl) -6- (tri- fluormethvl)-2H-l-benzazeoin-2-on_
Een mengsel van verbinding van titel B (865 mg, 1,7 mmol), ammoniumformiaat (552 mg, 8,76 mmol) en 10% palladium op kool (150 mg) werd 4 uur in 25 ml MeOH:AcOH 4:1 onder terugvloeikoeling verhit. Op dit tijdstip werd extra ammoniumformiaat (220 mg, 3,5 mmol) en 10% palladium op kool (120 mg) toegevoegd. Dit mengsel werd 30 minuten onder terugvloeikoeling verhit, waarna de katalysator door celiet werd afgefiltreerd. De filterkoek werd goed gewassen met methanol en het filtraat werd geconcentreerd in vacuo. Het residu werd verdeeld tussen Na2C03-oplossing en ethyl-acetaat. De organische laag werd gewassen met pekel, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 20 cm Si02-kolom, die voorbehandeld was met CH2Cl2:MeOH:Et3N, 94:5:1. De kolom werd eerst geëlueerd met 21 5% MeOH:CH2Cl2 en 21 10% MeOH: -CH2C12. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 60 mg (84%) opbrengst verbinding van titel C als kleurloos schuim.
D) [ 3R-[1(S*),3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 4- (4-methoxyfenyl) -1- (3-pyrrolidinyl) -6- (tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_
De verbinding van titel C (600 mg, 1,43 mmol) werd opgelost in 5 ml methanol en er werd fumaarzuur (166 mg, 1,43 mmol) toegevoegd als een oplossing in hete methanol. De oplossing werd geconcentreerd tot droog en het vaste residu werd gekristalliseerd uit methanol/ethylether onder verkrijging van 650 mg (86%) titelverbinding als een kleurloze, kristallijne vaste stof, smeltpunt 228-231°C. [a]D+57,8° (c=l,0 HOAc).
Analyse berekend voor C22H23F3N2°3. C4H404: 0,58,20; H,5,07; N,5,22; F,10,62;
Gevonden: 0,58,09; H,4,81; N,5,27; F,10,45.
VOORBEELD 34 [3R-[1(R*),3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-l-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_ A) 3S-l-Benzvl-3-(benzovloxv)-pyrrolidine
Diethylazodicarboxylaat (4,8 ml, 30 mmol) werd druppelsgewijze bij kamertemperatuur toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3(R)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (3,5 g, 20 mmol), trifenylfosfine (7,86 g, 30 mmol) en benzoëzuur (6,12 g, 50 mmol) in 200 ml tetrahydrofuran. Na 1,5 uur roeren werd het tetrahydrofuran in vacuo verwijderd en werd het residu verdeeld tussen IN zoutzuur en ethylace-taat. De ethylacetaatlaag werd weer geëxtraheerd met IN zoutzuur en de gecombineerde zure lagen werden basisch gemaakt met vast natriumcarbonaat. De resulterende basische laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gewassen met water, vervolgens met pekel en daarna op natriumsulfaat gedroogd. De organische laag werd geconcentreerd en het residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 30 cm Si02-kolom onder gebruik van ethylace-taat/hexaan, 1:3, als mobiele fase. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 3,30 g (59%) opbrengst aan verbinding van titel A als een kleurloze olie.
B) 3S-l-Benzvl-3-hvdroxvpvrrolidine IN Natriumhydroxyde (25 ml, 25 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van titel A (3,15 g, 11,2 mmol) in 100 ml methanol. De reactie werd onmiddellijk troebel en klaarde na 30 minuten op. Na nog 30 minuten roeren werd de methanol in vacuo verwijderd en werd het overblijvende waterige mengsel met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met water, vervolgens met pekel. Na droging op natriumsulfaat werd het ethylacetaat in vacuo verwijderd onder verkrijging van 1,5 g (77%) opbrengst aan verbinding van titel B als een kleurloze olie.
C) 3S-2-Benzvl-3-(p-tolueensulfonvloxv)-pyrrolidine
Een mengsel van de verbinding van titel B (1,45 g, 8,2 mmol) en p-tolueensulfonylchloride (2,35 g, 12,3 mmol) werd 20 uur bij kamertemperatuur in 16 ml pyridine geroerd. Daarna werd het reactiemengsel verdeeld tussen ethylether en natriumcarbonaatoplossing. De organische laag werd gewassen met natriumcarbonaatoplossing, water en pekel. Na droging op natriumsulfaat werd de organische laag eerst onder laag vacuüm en tenslotte onder hoog vacuüm geconcentreerd ter verwijdering van sporen pyridine. Het residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom onder gebruik van ethylacetaat/hexaan, 1:3 als elueermiddel, en de zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 2,31 g (85%) opbrengst aan verbinding van titel C als een lichtgele olie.
D) [3R-[1(R*),3a,4a]]-1-(Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- trifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Een mengsel van verbinding van titel C (2,2 g, 6,64 mmol), (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,86 g, 5,31 mmol) en cesiumcarbonaat (8,65 g, 26,5 mmol) werd 18 uur in 75 ml methylethylketon onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd gekoeld, verdund met 150 ml ethylether en gefiltreerd door celiet. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom onder gebruik van ethylacetaat/hexaan, 3:1 als elueermiddel. De kolom gaf slechts gedeeltelijke zuivering zodat de geconcentreerde frakties (2,35 g, 88% ruw) werden herchro-matografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom onder gebruik van 2,5% MeOH:CH2Cl2 als elueermiddel. De zuivere frakties wreden geconcentreerd onder verkrijging van 1,64 g (61%) opbrengst verbinding van titel D als een wit schuim.
E) [3R-[1(R*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -1- (3-pyrrolidinyl) -6- (tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_
Een oplossing van de verbinding van titel D (1,58 g, 3,1 mmol) in 30 ml ijsazijn werd 3 uur bij kamertemperatuur onder gebruik van een balloninrichting gehydrogeneerd over 20% Pd(0H)2/C. Daarna werd de katalysator afgefil-treerd en werd de filterkoek gewassen met 15 ml ijsazijn. Het filtraat werd met 150 ml water verdund en het zure mengsel werd basisch gemaakt met vast natriumcarbonaat. Het nu basische mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (150 ml). De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd op magnesiumsulfaat. Na concentratie van het filtraat werd het residu geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom, die was gevuld in 94:5:1, CH2Cl2:MeOH:Et3N. De kolom werd als volgt geëlueerd: 21 5% MeOH/CH2Cl2/ en 11 10%
MeOH/CH2Cl2. De zuivere frakties werden geconcentreerd tot een halfvast residu, dat werd opgelost in 5% MeOH/CH2Cl2 en gefiltreerd door celiet. Het filtraat werd geconcentreerd onder verkrijging van 1,173 g (90%) opbrengst aan de vrije base als een wit schuim.
Vrije base (1,08 g, 2,57 mmol) werd opgelost in methanol en er werd fumaarzuur (298 mg, 2,57 mmol) toegevoegd als een oplossing in hete methanol. De resulterende oplossing werd geconcentreerd tot een wit schuim, dat werd gekristalliseerd uit hete isopropanol. Filtratie en vacuüm-drogen gaf 925 mg (68%) opbrengst aan titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof, smeltpunt 214-216°C. [a]D+58,9° (c=0,50, MeOH).
Analyse berekend voor C22H23N2F303. C4H404.0,1C3H80 (isopropanol): C,58,22; H,5,17; N,5,16; F,10,51;
Gevonden: C,58,07; H,5,ll; N,5,26; F,10,44.
VOORBEELD 35 (Dit voorbeeld 35 heeft betrekking op de titel-verbinding van voorbeeld 16 maar geeft een andere werkwijze voor het bereiden van de verbinding van titel A van voorbeeld 16.) [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on. monohvdrochloride_ A) S-l-(benzyloxycarbonyl)-2-[(4-methylfenylsulfo- nyloxy)-methyl]-pyrrolidine_
Bij S-l-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidine-metha-nol (105,7 g, 449 mmol) in pyridine (400 ml) werd bij 0°C langzaam p-tolueensulfonylchloride (102,8 g, 539 mmol) gevoegd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en roerde in totaal 20 uur. De helft van de pyridine werd onder verlaagde druk verwijderd alvorens met water werd verdund en met ether werd geëxtraheerd (3x). Het gecombineerde extract werd gewassen met een verdunde waterige HC1- waterige CuS04-oplossing (3x), gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd tot een ruwe visceu-ze vloeistof, die werd geëxtraheerd met warme hexaan (3x). De donkeroranje visceuze vloeistof (147,7 g, 84%) verstarde bij 5°C langzaam tot de verbinding van titel A als een lichtpaarse vaste stof.
B) [3R-[1 (S*),3 α,4a]]-l-[(l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on_ (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4- methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (25 g, 71,2 mmol), cesiumcarbonaat (34,8 g, 106,7 mmol) en verbinding van titel A (34,6 g, 89,0 mmol) in DMF (200 ml) werden op 50°C verhit. Na 8 uur werd nog meer verbinding van titel A (2,8 g, 7,2 mmol) toegevoegd en het roeren werd nog 12 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met water verdund en geëxtraheerd met EtOAc (3x). Het gecombineerde extract werd gewassen met 10% waterig LiCl (3x), gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd. De lichtgele vaste stof werd 30 minuten aangewreven met ether (100 ml) alvorens hexaan (100 ml) werd toegevoegd en nog 30 minuten geroerd. Filtratie gaf de verbinding van titel B als een lichtgeel poeder (34,5 g).
C) [3R-[ 1(S*) ,3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
De verbinding van titel B (35 g, 61,6 mmol), palladiumhydroxyde op kool (7 g) en acetylchloride (35 ml) in absolute ethanol (700 ml) werden in de Parr schudinrich-ting gebracht en 1 uur en 40 minuten geschud bij een druk van 50 pound H2. Na evacuatie van alle H2 werd er watervrij MgS04 toegevoegd en werd het reactiemengsel afgezogen ter verwijdering van de katalysator. De vaste stof werd goed uitgewassen met ethanol. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd verdund met verzadigde KHC03 en geëxtraheerd met EtOAc (3x). Het gecombineerde extract werd gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van een lichtgeel schuim, dat werd opgelost in MeOH (350 ml) en gefiltreerd. Er werd fumaarzuur (7,15 g, 61,6 mmol) toegevoegd en op een stoombad verhit ter vorming van een homogene oplossing. Men liet de oplossing een nacht over afkoelen en kristalliseren.
De witte kristallijne vaste stof werd afgefiltreerd en goed gewassen met EtOAc onder verkrijging van het fumarzuurzout van de titelverbinding (29,76 g, 88%). Het fumaarzure zout werd in de vrije base omgezet door het te wassen met verzadigd waterig KHC03 en te extraheren met ether/EtOAc (3x). Bij de in ether opgeloste vrije base werd overmaat etherisch HC1 gevoegd. Het witte precipitaat werd gewonnen en gedroogd onder verkrijging van de titelverbin-ding (21,6 g, 100% uit het fumaraat), smeltpunt 165-167°C.
[ α ]d=+75,3° (c=l, MeOH).
Analyse berekend voor C23H25F3N2O3.HC1.0,73H2O: C,57,07; H,5,72; N,5,79; Cl,7,32; F,11,78; Gevonden: C,57,31; H,5,56; N,5,55; Cl,7,42; F,12,03.
VOORBEELD 36 [3R- [1 (S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxymethoxy-4- (4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -2H-l-benzazeoin-2-on. fumaarzuur (1:1) zout_ A) [3R-[lS*,3a,4a]]-l-[(N-Benzyloxycarbony1-2- pyrrolidinyl)methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahy-dro-4-(4-methoxyfenyl)-7-(methoxymethoxy)-2H-1- benzazeoin-2-on_
Een suspensie van cis-3-hydroxy-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,5 g, 4,37 mmol), watervrij cesiumcarbonaat (2,84 g, 8,75 mmol) en verbinding van titel A van voorbeeld 35 (2,55 g, 6,56 mmol) in DMF (50 ml) werd 28 uur verhit op 58°C. Het reactiemengsel werd gekoeld, met water verdund en geëxtraheerd met EtOAc (3x). De organische extracten werden gecombineerd, gewassen met een 10% waterige lithiumchlorideoplossing, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van het ruwe produkt. Men liet een reeks silicagelkolommen lopen ter isolatie van het gewenste (+) isomeer, verbinding van titel A. De eerste kolom werd geëlueerd met 20% EtOAc-CH2C12 ter winning van de zuivere (±) diastereomeren. De tweede kolom werd geëlueerd met 1-10% ether in CH2C12 ter verkrijging van het snelst lopende isomeer van de verbinding van titel A (0,44 g, Rf=0,64 (50% ether in CH2C12), [a]D = +161,31° (c=l,0, MeOH), het langzaamst lopende isomeer (0,08 g, Rf 0,55 (50% ether in CH2C12), [a]D = -81,81° (c=l,0, MeOH) en enige gemengde frakties (0,57 g). De uiteindelijke chromatografie van de gemengde frakties werd geëlueerd met 4-10% ether in CH2C12 onder verkrijging van een extra hoeveelheid snelst lopend isomeer (0,33 g) . Totale opbrengst aan snelst lopend isomeer was 0,77 g.
B) [3R-[lS*,3a,4a]]-1-[(l-Benzoyloxycarbonyl-2- pyrrolidinyl)methyl]-3-(acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -7- (methoxymethoxy) - 2H-l-benzazeoin-2-on_
De verbinding van titel A (0,70 g, 1,25 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0,31 g, 2,5 mmol) en azijnzuuranhy-dride (0,64 g, 6,24 mmol) werden 14 uur onder argon bij kamertemperatuur geroerd. De reactieoplossing werd geabsorbeerd op silicagel (60-200 mesh) en gechromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 20-40% EtOAc in hexaan gaf de verbinding van titel B (0,74 g) als een wit schuim.
C) [3R-[1(S*),3α,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahy- dro-7-methoxymethoxy-4- (4-methoxyfenyl) -1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumaar zuur (1:1) zout_
Bij een oplossing van verbinding van titel B (0,64 g, 1,06 mmol) in EtOAc (10 ml) en trifluorazijnzuur (0,4 ml) werd onder roeren palladiumhydroxyde op kool (130 mg) gevoegd. De reactiekolf werd voorzien van een met waterstof gevulde ballon. De reactiekolf werd onder verlaagde druk geëvacueerd en met waterstof gevuld. Het mengsel werd daarna 6 uur hevig bij kamertemperatuur geroerd alvorens de H2 werd verwijderd en watervrij MgS04 werd toegevoegd. De vaste stoffen werden afgezogen en goed gewassen met EtOAc. Het filtraat werd bij verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in EtOAc. De organische laag werd gewassen met waterig KHC03 en verdeeld. De water laag werd geëxtraheerd met EtOAc (2x) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van het vrije amine als een lichtoranje schuim (0,32 g). Het vrije amine werd opgelost in methanol (20 ml) en er werd fumaar-zuur (79,3 mg, 0,68 mmol) toegevoegd en geroerd tot de oplossing homogeen was. Concentratie gaf de titelverbinding (0,41 g) als een lichtgeel schuim, smeltpunt 126-130°C, [a]D=+89,7° (c=l, MeOH).
Analyse berekend voor C26H32N206.C4H404.0,6H20: C,60,50; H,6,30; N,4,71;
Gevonden: C,60,44; H,6,00; N,4,74.
VOORBEELD 37 [3R-[1(2 S *,4R*),3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyf enyl) -1- [ [4- (fenylmethoxy) -2-pyrrolidinyl]methyl] -6-(trifluormethvl)-2H-l-benzazeoin-2-on, monohvdrochloride A) (2S,4R) -4-hydroxy-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrroli- dinecarbonzuur_
Een suspensie van 20,0 g (0,152 mol) trans-4-hydroxy-L-proline en 38,0 g (0,174 mol) di-t-butyldicarbo-naat in 250 ml dioxan werd langzaam behandeld met 350 ml IN NaOH en daarna 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd in vacuo geconcentreerd tot ongeveer 200 ml en daarna verdund met 150 ml H20. Na wassing met EtOAc, werd de waterige oplossing aangezuurd met 6N HC1 en verzadigd met NaCl alvorens met EtOAc te worden geëxtraheerd (2x). De organische oplossing werd gewassen met H20 en pekel, gedroogd en ingedampt onder verkrijging van 30,9 g verbinding van titel A als een taankleurige vaste stof, smeltpunt 104-106°.
Analyse bekerekend voor Ci0Hi7NO5: C,51,94; H,7,40; N,6,05;
Gevonden: C,51,31; H,7,65; N,5,67.
B) (2S, 4R) -4- (fenylmethoxy) -1- (t-butoxycarbonyl) -2- pvrrolidinecarbonzuur_
Een oplossing van 7,04 g (0,030 mol) verbinding van titel A en 5,2 g (0,030 mol) benzylbromide (benzylchlo-ride gaat evengoed) in 70 1 DMF (bad -78°) werd behandeld met 0,38 g (0,009 mol) 60% NaH en 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna uitgegoten over ijs. De oplossing werd gewassen met EtOAc en aangezuurd met pH 2 onder gebruik van 6N HC1, verzadigd met NaCl. Extractie met EtOAc (2x) gaf 7,16 g van een olie. Flitschromatografie onder gebruik van EtOAc gaf 4,44 g verbinding van titel B.
Analyse berekend voor C17H23N05: C,68,53; H,7,21; N,4,35;
Gevonden: C,63,08; H,7,38; N,4,06.
C) (2S, 4R) -4- (fenylmethoxy) -1-(t-butoxycarbonyl) -2- pyrrolidinemethanol_
Een oplossing van 4,40 g (0,013 mol) verbinding van titel B en 1,47 g (0,013 mol) ethylchloorformiaat in 65 ml THF (151) werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 1,40 g (0,013 mol) Et3N in 10 ml THF. Na één uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel rechtstreeks gefiltreerd in een driehalskolf. De geroerde oplossing werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 0,75 g (0,020 mol) NaBH4 in 8 ml H20. Na één uur werd het oplosmiddel afgedampt en werd het residu in EtOAc, gewassen met IN HC1, H20, IN NaOH, H20 en pekel. De gedroogde oplossing werd ingedampt onder verkrijging van 3,23 g van een olie. Flitschromatografie onder gebruik van EtOAc/hexaan 1:2 gaf 2,76 g verbinding van titel C, [a]D=-28,3°, (c=l,86, CHC13).
D) (2S,4R)-4-(fenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2- (broommethvl)pyrrolidine_
Een oplossing van 2,7 g (0,0087 mol) verbinding van titel C, 5,8 g (0,0174 mol) CBr4 en 4,5 g (0,0174 mol) trifenylfosfine in 150 ml ether werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De ether werd gedecanteerd en de resterende vaste stof werd gewassen met hete hexaan (2x) . De hexaanextracten werden met de etheroplossing gecombineerd en de oplosmiddelen werden afgedampt onder achterlating van een halfvaste stof, die werd geëxtraheerd met kokende hexaan (2x). Het olieresidu na verdamping van hexaan werd opgelost in EtOAc en behandeld met Baker silicagel (60-200 mesh). Het oplosmiddel werd afgedampt en het poeder werd over een kolom gebracht van hetzelfde Si02 en geëlueerd met hexaan ter verwijdering van overmaat CBr4. Eluering met EtOAc/hexaan 1:2 gaf 2,3 g gewenste verbinding van titel D, [a]D=-37,9°, (c=2,59, CHC13) .
E) [ 3R- [ 1(2S*,4R*)3α,4a]]-l-[[1-(t-butoxycarbonyl)-4- (f enylmethoxy) -2-pyrrolidinyl]methyl] -3-hydro-xy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6- ftrifluormethvl^-2H-l-benzazepin-2-on_
Een geroerde oplossing van 0,93 g (0,0026 mol) (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)- 2H-l-benzazepin-2-on in 10 ml DMF werd behandeld met 0,13 g (0,0033 mol) KH (0,39 ml 35% oliesuspensie) . Na één uur werd een oplossing van 1,23 g (0,0033 mol) verbinding van titel D in 2 ml DMF langzaam toegevoegd aan het reactie-mengsel en daarna 18 uur verhit (60° oliebad). Het gekoelde mengsel werd verdund met EtOAc, gewassen met H20 (2x) en pekel. Het gedroogde oplosmiddel werd afgedampt onder verkrijging van 2,2 g halfvast materiaal. Dit ruwe produkt werd in 5 ml tolueen opgelost, 1 uur gekoeld en daarna gefiltreerd onder verkrijging van 0,28 g uitgangsstof. Flitschromatografie van de overblijvende oplossing over 400 ml Si02 onder gebruik van EtOAc/hexaan 1:1,5 gaf 0,57 g verbinding van titel E als een glasachtige vaste stof, [a]D=+116,9°, (c=l,95, CHC13) .
F) [3R- [1(2S*,4R*), 3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3- hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -l-[ [4- (fenylmethoxy) -2-pyrrolidinyl]methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on, monohvdrochloride_
De verbinding van titel E (0,95 g, 0,00148 mol) werd opgelost in 8 ml CH2C12, dat 0,84 g (0,0074 mol) trifluorazijnzuur bevatte. De oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt. Het residu werd opgelost in tolueen en het oplosmiddel werd in vacuüm afgedampt ter verwijdering van overmaat zuur. Het residu werd in EtOAc gewassen met IN NaOH, H20 en pekel. De oplossing werd gedroogd en ingedampt onder verkrijging van 0,51 g titelverbinding als een olie, [a]D=+137,0°, (c=l,0, CHC13).
Analyse berekend voor C30H31N2F3O4: C,66,65; H,5,77; N,5,18;
Gevonden: C,65,13; H,5,69; N,5,04.
De bovenstaande stof werd opgelost in 15 ml ether en behandeld met één equivalent etherisch HC1 onder vorming van 0,42 g kleurloos produkt, smeltpunt 184-186°, [a]D=+50,4°C, (0=1,15, MeOH).
Analyse berekend voor C30H31F3M2°4*HCl: C,60,55; H,5,93; N,4,70; Cl,5,95;
Gevonden: C,60,79; H,5,59; N,4,43; Cl,6,04.
VOORBEELD 38 [3R-[1(2S*,4R*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-2-pyrro1idiny1)methyl]-4-(4-methoxyfeny1)-6-(tri-fluormethvl)-2H-l-benzazeoin-2-on. monohvdrochloride_
Een suspensie van 1,9 g (0,0035 mol) van de titelverbinding van voorbeeld 37 in 25 ml HOAc werd behandeld met 0,5 g 10% Pd/C en 24 uur bij atmosferische druk gehydrogeneerd. TLC (20% MeOH/EtOAc), wees uit, dat de reactie voor ongeveer 60% voltooid was. Er werd nog 0,2 g katalysator toegevoegd en men liet de reactie nog 48 uur voortgaan. De katalysator werd afgefiltreerd en uitgewassen met EtOAc. De oplossing werd in vacuo (40°C) ingedampt en het residu werd in EtOAc gewassen met verzadigd NaHC03. Dit resulteerde in de vorming van het vaste produkt, onoplosbaar in geen van beide lagen. Dit materiaal, 1,3 g werd opgelost in 7 ml heet EtOH en daarna gefiltreerd door hyflo (#50 papier). Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd met CH3CN behandeld onder vorming van 0,77 g kleurloze vaste stof, smeltpunt 212-214°, [a]D=+74,l°, (c=0,72,
MeOH).
Bovengenoemd produkt werd opgelost in 3 ml MeOH en behandeld met 1 eq. etherisch HC1. Het oplosmiddel werd af gedampt en het residu werd behandeld met CH3CN onder vorming van 0,61 g kleurloze vaste stof, smpt. 214-216°. Analytisch zuiver materiaal werd verkregen door oplossing in heet MeOH en langzame toevoeging van CH3CN toen de MeOH werd verwijderd door koken. De troebele suspensie werd gekoeld en gefiltreerd onder verkrijging van 0,45 g kleurloze titelverbinding, smpt. 217-218°, [a]D=+75,2°, (c=l,0,
MeOH).
Analyse berekend voor C23H25F3N204.HC1.0,75H2O: 0,55,21; H,5,54; N,5,60; Cl,7,09; F,11,39; Gevonden: C,55,24; H,5,50; N,5,62; Cl,7,29; F,11,37.
VOORBEELD 39 [3R-[l(2S*,4S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyf enyl) -1- [ [ 4 - (fenylmethoxy) -2-pyrrolidinyl] methyl] -6-(trifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride A) (2S, 4S)-4-hydroxy-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrroli- dinecarbonzuur_
Een oplossing van N-Boc-4-trans hydroxy-L-proline (11,55 g, 0,05 mol) en trifenylfosfine (14,4 g, 0,055 mol) in 450 ml droog THF werd bij 20° onder argon in 30 minuten druppelsgewijze behandeld met een oplossing van diisopro-pylazodicarboxylaat (10,9 ml, 11,1 g, 0,055 mol) in 50 ml THF, waarna men het geheel nog 2 uur onder roeren liet staan. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd tot 100 ml en daarna behandeld met 100 ml IN NaOH. Na 15 minuten roeren werd THF verwijderd en werd de resterende waterige oplossing gewassen met EtOAc (weggeworpen). De water laag werd et 6N HC1 aangezuurd tot pH 1,5, verzadigd met NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (2x). De organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 13 g visceuze olie. Aanwrijving met hete IPE en koeling gaf 10,2 g verbinding van titel A, smeltpunt 147-148,5°, [a]D=-47,l°, (c=0,92, EtOH).
B) (2S,4S)-4-(fenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2- pvrrolidinecarbonzuur_
Een oplossing van de verbinding van titel A (10,1 g, 0,0438 mol) en benzylchloride (5,55 g, 0,0438 mol) in 60 ml droog DMF werd onder argon tot -78° gekoeld en ineens behandeld met natriumhydride (3,50 g, 0,087 mol, 60% in MO) . Het koelbad werd verwijderd en men liet het reactie- mengsel tot kamertemperatuur opwarmen en roerde een nacht. Het mengsel werd uitgegoten op ijs en gewassen met EtOAc (2x) . De basische waterige oplossing werd tot pH 2,0 aangezuurd met 6N HCl, verzadigd met NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (2x). De organische frakties werden gewassen met pekel, gecombineerd en gedroogd (MgS04) en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 18,6 g olie. Flitschromato-grafie over 1700 ml LPS-1 Si02 en eluering met EtOAc/HOAc (200:1) gaf 9,35 g verbinding van titel B als een ruwe vaste stof. Kristallisatie uit IPE gaf 7,75 g verbinding van titel B, smeltpunt 110-111°, [a]D=-28,8°, (c=0,96,
EtOH).
C) (2S,4S)-4-(fenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2- pyrrolidinemethanol_
Een oplossing van de verbinding van titel B (7,75 g, 0,024 mol) en ethylchloorformiaat in 150 ml droog THF werd onder argon bij 15-20°C in 10-15 minuten druppelsgewijze behandeld met een oplossing van triethylamine (2,44 g, 0,024 mol) in 10 ml THF. ?????????????????????????
De combinatie van filtraat en wassingen werd in een waterbad tot 15° gekoeld en druppelsgewijze behandeld met een oplossing van NaBH4 (1,36 g, 0,036 mol) in 10 ml H20. Na 4 uur roeren bij kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen in vacuo verwijderd en werd het residu, opgelost in EtOAc gewassen met IN HCl, H20, IN NaOH, H20 en pekel. De gedroogde (MgS04) organische fraktie werd in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 7,2 g ruw produkt. Flitschromatogra-fie over 1 liter LPS-1 Si02, eluering met 4:1 EtOAc/hexaan (3:7) en 2 liter EtOAc/hexaan (1:1) gaf 6,15 g verbinding van titel C als een olie, [a]D=-18,5°, (c=l,5, CHC13) .
D) (2S, 4S) -4- (fenylmethoxy) -1- (t-butoxycarbonyl) -2-Γ4-methvlfenvlsulfonvloxv)-methyl1pyrrolidine Een oplossing van de verbinding van titel C (3,0 g, 9,6 mmol) in 15 ml droog pyridine werd behandeld met tolueensulfonylchloride (2,05 g, 10,7 mmol) en een nacht bij kamertemperatuur onder argon geroerd. Het reactiemeng-sel werd verdund met EtOAc en gewassen met IN HC1 totdat de waterige wassing zuur bleef (3 tot 4 maal) en daarna met H20, NaHC03 en pekel. De gedroogde (MgS04) organische fraktie werd in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 4,55 g olie. Flitschromatografie over 800 ml LPS-1 Si02 en eluering met EtOAc/hexaan (1:4) gaf 3,9 g verbinding van titel D, [a)D=-8,01°, (c=l,76, CHC13) .
E) [3R-[1(2S*,4S*)3α,4α]]-l-[[1-(t-butoxycarbony1)-4-(fenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (2,35 g, 6,7 mmol) en de verbinding van titel D (3,50 g, 7,6 mmol) in 25 ml droog DMF werd onder argon behandeld met cesium-carbonaat (3,26 g, 10,05 mmol) en daarna een nacht op 50° verhit. Het benzazepine, waarvan was uitgegaan, bleef, hoewel tosylaat werd verbruikt. Er werd nog 0,4 g (0,8 mmol) tosylaat toegevoegd en het mengsel werd nog twee dagen bij 60° geroerd. Het reactiemengsel werd, verdund met EtOAc, gewassen met H20 en pekel, gedroogd (MgS04) en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 4,87 g olie. Flitschromatografie over 1000 ml LPS-1 Si02 en eluering met tolueen/EtOAc (5:1) gaf 3,36 g verbinding van titel E, [a]D=+113,2°, (c=0,84, CHClj) .
F) [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a] ]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -1- [ [ 4- (f enylmethoxy) -2-pyrrolidinyl]methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on. monohvdrochloride_
Een oplossing van de verbinding van titel E (3,1 g, 4,84 mmol) in 10 ml CH2C12 werd onder argon bij kamertemperatuur behandeld met TFA (7,5 ml, 0,1 mol) en 1 uur verhit op zachte terugvloeitemperatuur. Vluchtige stoffen werden in vacuo afgestript en het residu werd, opgelost in
EtOAc gewassen met NaHC03/ water en pekel. De gedroogde (MgS04) organische fraktie werd in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 2,5 g olie. Flitschromatografie over 800 ml LPS-1 Si02 en eluering met EtOAc/MeOH (93:7) gaf 2,08 g titelverbinding als een olie, [a]D=+141,1°, (c=0,88, CHC13) .
Bovengenoemde vrije base (700 mg, 1,3 mmol) werd in 15 ml CH3CN behandeld met overmaat etherisch HC1. Vluchtige stoffen werden in vacuo afgestript en het residu werd met IPE behandeld onder verkrijging van 730 mg van het zout als een gebroken wit poeder, smeltpunt 120-140° (schuim), [a]D=+78,6°, (c=0,90, MeOH).
Analyse berekend voor C30H31F3N2O4.HC1.0,2H2O: C,62,03; H,5,63; N,4,82; F,9,81; Cl,6,10; Gevonden: C,61,93; H,5,77; N,4,92; F,9,79; Cl,6,01.
VOORBEELD 40 [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride_
Een oplossing van de titelverbinding van voorbeeld 39 (1,25 g, 2,31 mmol) in 15 ml methanol, die 400 mg 10% Pd/C bevatte, werd behandeld met ammoniumformiaat (730 mg, 11,6 mmol) en het mengsel werd een nacht onder terug-vloeikoeling verhit. TLC-analyse toonde aan, dat de reactie onvoltooid was. Er werd nog 10% Pd/C (200 mg) en ammoniumformiaat (300 mg) toegevoegd en het verhitten werd een nacht voortgezet. Katalysator werd door celiet afgefiltreerd en het oplosmiddel wrd in vacuo afgestript. Het residu werd, opgelost in EtOAc, gewassen met IN NaOH, water en pekel. De gedroogde (MgS04) organische oplossing werd in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 0,75 g olie. Flitschromatografie over 200 ml LPS-1 Si02 (voorbehandeld met CH2Cl2/Et3N - 100:1) en eluering met CH2cl2/MeOH (95:5) gaf 0,50 g titelverbinding als een schuim, smpt. 75-90°, [a]D=+148,9°, (c=0,85, CHCLj) .
Bovengenoemde vrije base (0,48 g, 1,06 mmol) werd in 10 ml CH3CN behandeld met overmaat etherisch HC1, wat precipitatie van het zout veroorzaakte. Het zout werd gewonnen, gewassen met CH3CN en ether en in vacuo op P205 bij 100° gedroogd onder verkrijging van 436 mg, smpt. 252-255°, [a]D=+84,8°, (c=0,56, MeOH).
Analyse berekend voor ^23^25^3^2^4 * ® : C,56,73; H,5,38; N,5,75; Cl,7,28; F,11,71; Gevonden: C,56,55; H,5,26; N,5,70; Cl,7,48; F,11,74.
VOORBEELD 41 [ 3R- [ 1(3S*,5S*),3 a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyfenyl) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_ A) (2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolidinecarbonzuur methvlester_
Acetylchloride (7,6 ml, 107 mmol) werd langzaam toegevoegd aan MeOH (70 ml). De reactie was exotherm. Er werd (2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolidinecarbonzuur (10 g, 76,2 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 4 uur onder terug-vloeikoeling verhit. Toen werd nog 3 ml acetylchloride in 30 ml MeOH toegevoegd. Het mengsel werd nog 3 uur onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en er werd ongeveer 750 ml Et20 toegevoegd. De resulterende kleurloze kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd onder verkrijging van 11,89 g verbinding van titel A · B) (2S, 4R) -4-hydroxy-l- (f enylmethyl) -2-pyrrolidine- carbonzuur methvlester_
Een mengsel van verbinding van titel A (11,85 g, 65,2 mmol), Et3N (18,55 ml, 130,04 mmol) en benzylchloride (15 ml, 130,04 mmol) werd 7 uur in 60 ml CH2C12 onder terugvloeikoeling verhit. De resulterende suspensie werd verdeeld tussen CHC13 en IN NaOH. De organische laag werd gewassen met IN NaOH en vervolgens met pekel. De organische laag werd daarna gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd. Het ruwe residu werd geflitschromatografeerd over een (12 x 35 cm) Si02-kolom met het volgende elueerschema: 1) 2 1 CH2C12; 2) 4 13% MeOH/CH2Cl2, en 4 1 5% MeOH CH2C12. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 15,3 g verbinding van titel B als een kleurloze olie.
C) (2S, 4R) -4-hydroxy-l- (fenylmethyl) -2-pyrrolidine- methanol_
Een suspensie van lithiumaluminiumhydride (5 g, 126 mmol) in 250 ml Et20 werd tot 0°C gekoeld. De verbinding van titel B (9,88 g, 42 mmol) werd druppelsgewijze toegevoegd als een oplossing in 150 ml Et20. Na 1 uur roeren bij 0°C werd de reactie zorgvuldig afgeschrikt door toevoeging van 5 ml H20, 5 ml 15% NaOH en 15 ml H20. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd de suspensie gefiltreerd door celiet en werd de filterkoek grondig gewassen met Et20. Het filtraat werd geconcentreerd en mede af gedampt met tolueen (2 x 100 ml) onder verkrijging van 7,97 g verbinding van titel C als een kleurloze olie.
D) (2S,4R)-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-2-(t-butyldi- fenvlsilvloxvmethvl)pyrrolidine_ t-Butylchloordifenylsilan (11,05 ml, 42,5 mmol) werd bij 0°C druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van titel C (7,97 g, 38,5 mmol) in 20 ml pyridine. Na 1 uur roeren bij 0°C werd het reactiemengsel verdeeld tussen Et20 en H20. De organische laag werd gewassen met H20 (2 x 50 ml), gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. Het ruwe residu werd geflitschromatografeerd over een (2,5 x 40 cm) Si02-kolom, die eerst werd geëlueerd met CH2C12 (2 1) en daarna met 5% MeOH/CH2Cl2 (2 1). De zuivere frakties werden gecombineerd en de gemengde frakties werden herchro-matografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom, die werd geëlueerd met 2% MeOH/CH2Cl2. Alle zuivere frakties werden geconcentreerd tot 9,88 g verbinding van titel D.
E) (2S/4R)-4-[ (4-methylfenylsulfonyloxy)-methyl]-1 (fenylmethyl)-2-(t-butyldifenylsilyloxymethyl) pyrrolidine_ p-Tolueensulfonylchloride (3,10 g, 16,3 mmol) werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van titel D (4,56 g, 10,9 mmol) in 12 ml pyridine. Na 1 uur roeren bij 0°C en 4 uur bij kamertemperatuur, werd het reactiemengsel verdeeld tussen NaHC03-oplossing en Et20. De organische laag werd gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. TLC wees uit, dat er aanzienlijke hoeveelheden verbinding van titel D overgebleven waren. Het residu werd heropgelost in pyridine (12 ml) en er werd p-tolueensulfonylchloride (2 g, 11 mmol) toegevoegd. Men liet de reactie nog 18 uur onder roeren staan. Opwerking als boven gaf een ruw residu (5,8 g), dat werd geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom met Hex:EtOAc, 4:1. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 4,44 g verbinding van titel E als een lichtgele olie.
F) [3R-[1(3S*,5S*)3α,4a]]-l-[5-(t-ubtyldifenylsilyl-oxymethyl) -1- (fenylmethyl) -3-pyrrolidinyl] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trifluormethvl]-2H-l-benzazepin-2-on_
Een mengsel van (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3- hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on (1,58 g, 4,5 mmol), de verbinding van titel E (3,00 g, 5 mmol) en cesiumcarbonaat (7,34 g, 22,5 mmol) werd 18 uur in 45 ml gedestilleerd methylethylketon onder terugvloeikoeling verhit. Na koelen tot kamertemperatuur werd 50 ml Et20 toegevoegd en werd de suspensie door celiet gefiltreerd. De filterkoek werd goed gewassen met Et20 en het filtraat werd geconcentreerd tot een donkeroranje olie. Het ruwe produkt werd geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom, die werd geëlueerd met 15% EtOAc/Hex. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 2,4 g verbinding van titel F als een kleurloos schuim.
G) [3R-[1(3S*,5S*)3α,4α]]-l-[5-(hydroxymethyl)-1-(f enylmethyl) -3-pyrrolidinyl] -3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride (2,90 g, 9,18 mmol) in 15 ml THF werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van titel F (3,19 g, 4,17 mmol) in 35 ml THF. Na twee uur roeren werd de reactie verdund met Et20 (100 ml) en werd de Et20-laag gewassen met H20 (50 ml) en pekel (50 ml) . De organische laag werd gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. Het residu werd ge-flitschromatografeerd over een 5 x 30 cm Si02-kolom onder gebruik van 5% MeOH/CH2Cl2. De zuivere frakties werden gecombineerd en de gemengde frakties werden herchromatogra-feerd over een 5 x 30 cm kolom onder gebruik van het volgende elueerschema: 1 1 CH2C12, 111% MeOH/CH2Cl2, 1 1 2% MeOH/CH2Cl2, 500 ml 3% MeOH/CH2Cl2, en 500 ml 5% MeOH/-CH2C12. De zuivere frakties van de concentratie van de bovenstaande gang gaven 1,788 g verbinding van titel G als een wit schuim.
H) [3r-[l(3S*,5S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze- pin-2-on. fumaarzuur (1:1) zout_
De verbinding van titel G (1,55 g, 2,87 mmol)
werd 24 uur onder gebruik van een balloninrichting gehydro-geneerd over 20% Pd(0H)2/C (175 mg) in EtOAc (30 ml). Toen toonde TLC aan, dat er aanzienlijke hoeveelheden uitgangsstof over waren. Er werd nog 20% Pd(OH)2/C (175 mg) toegevoegd en de hydrogenering werd nog 48 uur voortgezet. De reactie was nog altijd niet voltooid, zodat de reactie door celiet werd gefiltreerd en de filterkoek goed werd gewassen met MeOH (ongeveer 150 ml) . Het filtraat werd geconcentreerd tot een donker residu, dat werd heropgelost in MeOH
(30 ml) (verse fles). Er werd 20% Pd(OH)2/C (370 mg) toegevoegd en het mengsel werd 8 uur gehydrogeneerd als tevoren. Daarna werd de reactie gefiltreerd en werd het filtraat geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over een 5 x 25 cm Si02-kolom onder gebruik van het volgende elueer-schema: 2 1 CH2C12: MeOH: Et3N, 94:5:1; 1 1 CH2C12: MeOH: Et3N, 89:10:1. De zuivere frakties werden geconcentreerd tot een grijze vaste stof, die werd afgedampt met tolueen: MeOH, 1:1 (50 ml) en EtOAc: MeOH, 1:1 (2 x 50 ml) onder verkrijging van 1,04 g titelverbinding.
De vrije base (972 mg, 2,158 mmol) werd opgelost in MeOH en fumaarzuur (250 mg, 2,158 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in heet MeOH. Deze oplossing werd geconcentreerd tot een schuim, dat werd opgelost in een mengsel van MeOH, I.P.A., en EtOH en gefiltreerd door celiet. Het filtraat werd geconcentreerd tot een gele, kristallijne vaste stof, die met heet IPA werd aangewreven onder verkrijging van 1,15 g titelverbinding als een witte kristal-lijne vaste stof, smpt. 212-214eC (onder ontl.), 168°C (verzacht), 185°C (donker verkleurd).
TLC: Rf = 0,19, CH2Cl2.Me0H.NH4OH, 95:4:1 (vrije base). [a]D = +66,8 (c=l,0, MeOH).
Analyse berekend voor C23H25F3N204. C4H404.0,5C3H801: C,57,38; H,5,58; F,9,55; N,4,67;
Gevonden: C,57,33; H,5,59; F,9,41; N,4,73.
VOORBEELD 42 [3R-[l(3R*,5S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[5-(hydroxymethyl]-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_ A) (2S,4S)-4-(fenylcarbonyloxy)-l-(fenylmethyl)-2- (’t-butvldifenvlsilyloxymethvl) pyrrolidine_
Diethylazodicarboxylaat (2,80 ml, 16,8 mm) werd druppelsgewijze in 5 minuten bij kamertemperatuur toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van titel D van voorbeeld 41 (5 g, 11,2 mmol), trifenylfosfine (4,41 g, 16,8 mmol) en benzoëzuur (3,14 g, 28 mmol) in 110 ml THF. Na 2 uur roeren werd het reactiemengsel verdeeld tussen ethylether en verzadigde natriumcarbonaatoplossing. De organische laag werd gewassen met verzadigde pekel, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. Het residu werd tweemaal geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm silicagel-kolom onder gebruik van 5:95 EtOAc:hexaan als elueermiddel. De zuiverste frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 3,97 g verbinding van titel A als een lichtgele olie.
B) (2S,4S)-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-2-(t-butyldi- fenvlsilvloxvmethvl)pyrrolidine_
Een mengsel van verbinding van titel A (3,95 g, 7,2 mmol), IN NaOH (72 ml, 72 mmol), 72 THF, en 72 ml MeOH werd 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen pekel en EtOAc. De EtOAc-laag werd gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. Het residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 20 cm silicagelkolom onder gebruik van EtOAc:hexaan, 1:3 als elueermiddel. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 1,85 g verbinding van titel B als een kleurloze olie.
C) (2S,4S)-4-[ (4-methylfenylsulfonyloxy)-methyl]-l-(fenylmethyl)-2-(t-butyldifenylsilyloxymethyl)- pyrrolidine_
Een mengsel van verbinding van titel B (1,85 g, 4,15 mmol) en p-tolueensulfonylchloride (1,2 g, 6,25 mmol) in 5 ml pyridine werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen verzadigde natriumcarbonaatoplossing en ethylether. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. Het residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 25 cm silicagelkolom onder gebruik van EtOAc:hexaan, 1:9 als elueermiddel. De zuivere frakties wrden geconcentreerd onder verkrijging van 2,13 g verbinding van titel C als een kleurloze olie.
D) [ 3R- [ 1 (3R*,5S*)3 a,4a]]-1-[5-(t-butyldifenylsilyl-oxymethyl) -1-(fenylmethyl) -3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Een mengsel van verbinding van titel C (2 g, 3,33 mmol), cesiumcarbonaat (5,4 g, 16,7 mmol), (3R-cis)-3- hydroxy-4- (4-methoxyf enyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on (1,2 g, 3,33 mmol), en methylethylketon (30 ml) werd 20 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactie-mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en er werd 50 ml ethylether toegevoegd. De resulterende dikke suspensie werd door celiet gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd tot droog. Het residu werd geflitschromatografeerd over een 5 x 35 cm silicagelkolom onder gebruik van EtOAc:hexaan, 1:4 als elueermiddel. Concentratie van de zuivere frakties gaf 980 mg verbinding van titel D. Concentratie van de gemengde frakties gaf 800 mg onzuiver materiaal, dat herchromatografeerd werd over een 5 x 35 cm kolom onder gebruik van het volgende elueerschema: 3 1 15% EtOAc/he-xaan, 1 1 25% EtOAc/hexaan. De zuivere frakties werden gecombineerd met de zuivere frakties van de eerste kolom onder verkrijging van 1,45 g verbinding van titel D als een kleurloze olie.
E) [3R-[1(3R*,5S*)3a,4a]]—1—[5—(hydroxymethyl)-1-(f enylmethyl) -3-pyrrolidinyl] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydr 0-4- (4-methoxyf enyl) -6- (trif luormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on_
Een IN oplossing van tetra-n-butylammonium- fluoride (3,65 ml, 3,65 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van titel D (1,395 g, 1,83 mmol) in 20 ml THF. Na één uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel verdund met 50 ml Et20 en de resulterende organische laag werd gewassen met water (50 ml). Na wassing met pekel en droging (MgS0A) werd het filtraat geconcentreerd tot een geel schuim, dat werd geflitschromatografeerd over een 5 x 30 cm silicagelkolom onder gebruik van EtOAc:hex., 3:1 als elueermiddel. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 0,85 g verbinding van titel E als wit schuim.
F) [3R- [1(3R*,5S*),3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3- hydroxy-1-[5-(hydroxymethyl]-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyf enyl) -6 - (trif luormethyl) -2H-l-benzaze- pin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_
Een mengsel van de verbinding van titel E (0,80 g, 1,48 mmol) en 20% Pd(0H)2/kool in 20 ml AcOH werd 18 uur bij kamertemperatuur gehydrogeneerd onder gebruik van een balloninrichting. De katalysator werd door celiet afgefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met 20 ml AcOH. Verwijdering van AcOH in vacuo leverde een olie op, die werd verdeeld tussen verzadigd natriumcarbonaat en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde pekel, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd tot een wit schuim. Dit schuim werd geflitschromatografeerd over een 5 x 20 cm silicagelkolom, die als volgt werd geëlueerd: 115%
MeOH/CH2Cl2, 1 1 10% MeOH/CH2Cl2, 2 1 15% MeOH/CH2Cl2, 500 ml MeOH: CH2C12, 1:1. De zuivere frakties werden geconcentreerd onder verkrijging van 595 mg (89%) vrije base van de titelverbinding als een wit schuim.
De vrije base (405 mg, 0,9 mmol) werd opgelost in 3 ml MeOH en er werd een oplossing van fumaarzuur (104 mg, 0,9 mmol) in 2 ml hete MeOH toegevoegd. Het resulterende mengsel werd geconcentreerd tot een vaste stof, die werd aangewreven met Et20 en gedroogd bij 50°C, 0,5 mm Hg onder verkrijging van 532 mg titelverbinding als een wit poeder, smpt. 121-130°C. (ontl.); [a]D: +68,0 (c=0,54, MeOH). Analyse berekend voor C28H29F3N208.1.,4^0: C,54,78; H,5,42; F,9,63; N,4,73;
Gevonden: C,55,16; H,5,27; F,9,24; N,4,79.
VOORBEELD 43 (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on. monohvdrochloride_ A) 2-chloormethvlimidazoline hydrochloride
Bij een gekoelde oplossing van 2-chloormethyl-imidazoline hydrochloridezout (3 g, 19,4 mmol) (waarvan de bereiding wordt beschreven in Helv. Chim. Acta. 27, 1773 (1944)) in 5 ml H20 werd circa 75 ml watervrije ethylether gevoegd. Bij deze oplossing werd overmaat vast kaliumcarbo-naat gevoegd en het resulterende mengsel werd 10 minuten geroerd. De etherlaag werd afgedecanteerd en de overblijvende brij werd viermaal gewassen met 75 ml wtervrije ethylether. De etherlagen werden gecombineerd en op water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd. Afstripping van het oplosmiddel in vacuo liet 1,89 g verbinding van titel A over als een wit schuim, smpt. 63-64°C.
B) (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-metho-xvfenvl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on Een oplossing van (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4,44 g, 12,6 mmol) en een 60% dispersie van NaH (0,62 g, 15,5 mmol) in minerale olie in 70 ml droog DMF (4 A zeven) werd 30 minuten op 70°C verhit. Daarna werd 2-chloormethylimidazo-line (1,08 g, 9,1 mmol) toegevoegd. Men liet het mengsel 16 uur onder roeren bij 70°C staan. Het reactiemengsel werd tweemaal gewassen met ijswater. De organische lagen werden gecombineerd, op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en daarna in vacuo afgedampt onder verkrijging van een geelachtig residu. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en geflitschromatografeerd, (800 ml silicagel, voorbehandeld met een 10:1:1 EtOAc/MeOH/Et3N-oplossing) . Eluering met 10:1,0:1 EtOAc/MeOH/Et3N gaf 2,55 g verbinding van titel B [a]D=+116,5°, (c=l,07, MeOH).
C) (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)- methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-metho-xyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride_
Een oplossing van de verbinding van titel B (1,02 g, 23,5 mmol) in 30 ml azijnzuurnitril werd behandeld met overmaat etherisch HC1. Oplosmiddelen werden door vacuüm-verdamping verwijderd en het residu werd met watervrije ethylether aangewreven onder verkrijging van de titelver-binding (1,03 g) . De titelverbinding (0,96 g, 2,04 mmol) werd herkristalliseerd uit methyleenchloride en isopropyl-ether onder verkrijging van 0,86 g titelverbinding, smpt. 128-130°C, [a]D=+90,6°, (c=0,98, MeOH).
Analyse berekend voor C22H22F3N303.HC1.1,2H20: C,53,77; H,5,21; N,8,55; Cl,7,21; F,11,60; Gevonden: C,53,77; H,4,91; N,8,55; Cl,7,14; F,11,38.
VOORBEELD 44 cis-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7- (methoxymethoxy) -4- (4-methoxyfenyl) - 2H-l-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_
De titelverbinding werd bereid onder gebruik van de in voorbeeld 43 beschreven handelingen, maar onder gebruik van cis-3-hydroxy-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyfenyl) -2H-l-benzazepin-2-on, i.p.v. (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on bij trap B van dit voorbeeld, smpt. 200-210°C (ontl.).
Analyse berekend voor C23H27N305.C4H404.0,83H20: C,58,28; H,5,91; N,7,55;
Gevonden: C,58,46; H,5,73; N,7,37.
VOORBEELD 45 (3R-cis) -1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l- [ (lH-imidazol-2-yl)methyl] -4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-1- benzazepin-2-on. monohvdrochloride_ A) (3R-cis)-l-[(lH-3-fenylmethyl-imidazol-2-yl)methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxy-fenvl]-6-ftrifluormethvl]-2H-l-benzazepin-2-on Men liet een oplossing van (3R-cis)-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (2,02 g, 5,74 mmol), l-fenylmethyl-2-chloormethyl-imidazool hydrochloride (1,67 g, 6,87 mmol) (waarvan de bereiding wordt beschreven in JACS, 71, 383 (1949)) en een 60% dispersie van NaH in minerale olie (0,59 g, 14,8 mmol, 2,6 eg.) een nacht onder roeren staan.
De reactie werd afgeschrilct met IN HC1 en daarna met 50% NaOH geneutraliseerd tot pH ongeveer 11. Het reactiemengsel werd tweemaal geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gecombineerd en gewassen met 2 x 50 ml verzadigd NaHC03, gevolgd door 2 x 50 ml wassingen met pekel. Oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd onder verkrijging van een roodbruine olie. Flitschromatografie over 800 ml LPS-1 silicagel onder gebruik van 20:1 EtOAc/-MeOH gaf 1,11 g verbinding van titel A als een wit, vast schuim, [a]D=+105,0°, (c=l,01, MeOH).
B) (3R—cis)-1-[(lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van de verbinding van titel A (1,09 g, 1,95 mmol) en 10% Pd/C (0,24 g) in 5 ml 95% alkohol werd een nacht gehydrogeneerd bij atmosferische druk.
Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd. Het residu werd opgenomen in EtOAc en gewassen met IN NaOH. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgS04) en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van 0,6660 g verbinding van titel B als een wit, vast schuim.
C) (3R-cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[ (1H- imidazol-2-yl)methyl]-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
Een oplossing van verbinding van titel B (0,52 g, 1,21 mmol) in azijnzuurnitril werd behandeld met overmaat etherisch HC1. Vluchtige stoffen werden in vacuo verwijderd onder verkrijging van een witte vaste stof. De vaste stof werd aangewreven met IPE en bij 100° in vacuo gedroogd op P205 onder verkrijging van 0,45 g titelverbinding, smpt. 188-191°, [a]D=+101,0°, (c=l,02, MeOH).
Analyse berekend voor C22H20F3N3O3.HC1.0,2H2O: C,56,03; H,4,58; N,8,91; Cl,7,52; F,12,09; Gevonden: C,56,20; H,4,35; N,8,92; Cl,7,15; F,11,71.
VOORBEELD 46 [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acetyloxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfe-nyl) -5- (2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, monohydrochloride_ A) S-l- (t-butoxycarbonyl) -2- [ (4-methylfenylsulf onyl- oxv)-methvl1-pyrrolidine_
Bij S-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine-methanol (20,6 g, 102,4 mmol) in pyridine (100 ml) werd bij kamertemperatuur onder argon onder roeren p-tolueensulfonylchlo-ride (23,4 g, 122,8 mmol) gevoegd. Na 5 uur werd nog meer p-tolueensulfonylchloride (9,8 g, 51,2 mmol) toegevoegd. Na in totaal 23 uur roeren werd het reactiemengsel verdund met EtOAc en gewassen met verzadigde waterige CuS04-oplossing (3x). De organische laag werd gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd. De gele vloeistof werd gechromatogra-feerd over een silicagelkolom en geëlueerd met 10-30% EtOAc-hexaan onder verkrijging van de verbinding van titel A (32,1 g) als een visceuze kleurloze vloeistof.
B) [2S-[2a,3a,5(R*) ]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyf enyl) -5- (1- (t-butoxycarbonyl) -2-pyrroli-dinvl1methyl1-1.5-benzothiazepin-4-f5H) -on (2S-cis) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfe- nyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (3,56 g, 11,81 mmol), cesiumcarbonaat (5,77 g, 17,72 mmol) en de verbinding van titel A (6,30 g, 17,72 mmol) in DMF (40 ml) werden op 50°C verhit. Na 16 uur werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur gekoeld, met water verdund en geëxtraheerd met ether (3x) . Het gecombineerde extract werd gewassen met 10% waterig LiCl (3x), gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd. Het gele schuim werd gechromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 10-25% EtOAc in hexaan gaf de verbinding van titel B (4,51 g) als een geel schuim.
C) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(acetyloxy)-2-(4-methoxyfenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinvl1methvl1-1.5-benzothiazeoin-4(5HÏ-on De verbinding van titel B (1,0 g, 2,06 mmol), 4- dimethylaminopyridine (0,50 g, 4,13 mmol) en azijnzuuranhy-dride (1,05 ml, 10,3 mmol) werden bij kamertemperatuur onder argon 15 uur geroerd in CH2C12 (20 ml). De reactieop-lossing werd geabsorbeerd op silicagel (60-200 mesh) en gechromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 5-20% EtOAc in hexaan gaf de verbinding van titel C (0,94 g) als een witte vaste stof.
D) [2S-[2a,3o:,5(R*)]]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl) -5- (2-pyrrolidinylmethyl) -1,5- benzothiazepin-4 (5H~) -on. monohydrochloride_
De verbinding van titel C (0,84 g, 1,60 mmol) werd 1 uur onder argon bij kamertemperatuur geroerd in trifluorazijnzuur (5 ml) en CH2C12 (5 ml) . De reactieoplos-sing werd bij verlaagde druk geconcentreerd en daarna verdund met waterig KHC03 en geëxtraheerd met EtOAc (3x) . De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het gele schuim werd opgelost in EtOAc en er werd overmaat etherisch HC1 toegevoegd. Concentratie, gevolgd door aanwrijving met ether (50 ml) gaf de titelverbinding (0,75 g) als een wit schuim, smpt. 132-135°C, [a]D=+66,06° (C=l, MeOH).
Analyse berekend voor C23H26N2O4S.HC1.0,73H2O: C,58,01; H,6,03; N,5,88; Cl,7,44; S,6,73; Gevonden: C,58,00; H,6,06; N,5,89; Cl,7,18; S,6,48.
VOORBEELD 47 [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-8-methoxy-2-(4-methoxyfenyl) -5- (2-pyrrolidinylmethyl) -1,5-benzothiaze- nin-4(5H)-on, monohvdrochloride_
De titelverbinding werd bereid onder gebruik van de handelingen van voorbeeld 46, maar onder gebruik van cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-8-methoxy-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on i.p.v. (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in deel B van dit voorbeeld, smpt. 147-154°C, [a]D=+50,0° (c=l, MeOH).
Analyse berekend voor C24H28N2O5S.HC1.0,89H2O: C,56,63; H,6,09; N,5,51; Cl,6,97; S,6,30; Gevonden: C,56,72; H,5,94; N,5,42; Cl,7,15; S,6,30.
VOORBEELD 48 [2S- [2α, 3a, 5 (R*) ] ] -2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl) -5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, monohvdrochloride_ A) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4- methoxyfenyl) -5- (1-benzyloxycarbonyl) -2-pyrroli-dinyl1methyl1-1,5-benzothiazepin-4 f5H)-on (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl) -l,5-benzothiazepin-4(5H) -on (1,25 g, 4,15 mmol) , cesiumcarbonaat (2,03 g, 6,22 mmol) en S-l-(benzyloxycarbo- 2nyl)—2—[(4-methylfenylsulfonyloxy)-methyl]-pyrrolidine (2,02 g, 5,19 mmol) in DMF (20 ml) werden op 50°C verhit. Na 23 uur werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur gekoeld, met water verdund en geëxtraheerd met ether (3x). Het gecombineerde extract werd gewassen met 10% waterig LiCl (3x), gedroogd (MgSOJ , gefiltreerd en geconcentreerd. De visceuze gele olie werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en geëlueerd met 15-30% EtOAc-hexaan onder verkrijging van de verbinding van titel A (1,74 g) als een witte vaste stof.
B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4- methoxyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, monohvdrochloride Verbinding van titel A (1,2 g, 2,31 mmol), 10% Pd/C (1,2 g, 100% (gew/gew)), en ammoniumformiaat (1,2 g, 19,0 mmol) in methanol (40 ml) werden onder terugvloeikoe-ling verhit. Na 5 uur werd meer Pd/C (0,6 g) toegevoegd en het roeren werd nog 19 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en er werd watervrij MgS04 aan toe gevoegd alvorens het ter verwijdering van de katalysator werd gefiltreerd. De vaste stof werd goed uitgewassen met MeOH. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd verdund met verzadigd waterig KHC03 en geextraheerd met EtOAc (3x). Het gecombineerde extract werd gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van een lichtgeel schuim, dat werd opgelost in CH2C12. Hierbij werd overmaat etherisch HC1 gevoegd. Verwijdering van de vluchtige stoffen bij verlaagde druk, gevolgd door aanwrijving van de resulterende vaste stof met een 2:1 ether-CH2Cl2 mengsel gaf de titelverbinding (0,35 g) als een amorfe witte vaste stof, smpt. >240°C (ontl.), [a]0=+91,6° (c=l, MeOH).
Analyse berekend voor C21H24N203S.1,1HC1.0,46 H20: C, 58,26; H, 6,06; N, 6,47; Cl, 9,01; S, 7,41;
Gevonden: C, 58,45; H, 5,76; N, 6,28; Cl, 9,35; S, 7,41.
VOORBEELD 49 [2S- [2α, 3α, 5 (R*) ] ] -2,3-Dihydro-2 (4-methoxyf enyl) -3-(2-methyl-l-oxopropoxy) -5-(2-pyrrolidinylmethyl) -1,5-benzo-thiazepin-4(5H^-on, monohydrochloride_ A) [2S-[2a,3a,5(R*) ] ]-2,3-dihydro-3-(2-methyl-l-oxopropoxy)-2-(4-methoxyfenyl)-5-(1-(t-butoxycar-bonyl) -2-pyrrolidinyl]methyl]-1,5-benzothiazepin- 4ί5Η)-οη_
Een oplossing van [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro- 3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-5-(l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (847 mg, 1,75 mmol), N,N-dimethylaminopyridine (427 mg, 3,5 mmol) en isoboterzuuranhydride (600 ml, 3,6 mmol) in CH2C12 (25 ml) werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en de resterende olie werd gechromatografeerd over een silicagelkolom. Eluering met 10-20% EtOAc in hexaan gaf de verbinding van titel A (0,870 g) als een wit schuim.
B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyfe-nyl) -3-(2—methyl-l-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidi-nylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, monohy- drochloride_
De verbinding van titel A (1,02 g, 1,84 mmol) werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd in CH2C12 (5 ml) en trifluorazijnzuur (5 ml). Het reactiemengsel werd daarna bij verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opglost in EtOAc en gewassen met verzadigd waterig KHC03. De water laag werd geextraheerd met EtOAc (3x) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd. De gele vaste stof werd gechromatografeerd over een silicagelkolom (voorbehandeld met 1% Et3N) en geelueerd met 7% MeOH in CH2C12. Het vrije amine werd in ether opgelost en in het hydrochloridezout omgezet door toevoeging van overmaat etherisch HC1. Concentratie gaf een lichtgeel schuim, dat goed werd aangewreven met ether en werd af gefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding (0,70 g) als een gele vaste stof, smpt. 197**199°C (ontl.) , [a]D=+34,86 (c=l, MeOH) .
Analyse berekend voor C25H30N2O4S.HCl 0,3 H20: C, 60,47; H, 6,42; N, 5,64; Cl, 7,14; S, 6,46;
Gevonden: C, 60,32; H, 6,38; N, 5,76; Cl, 6,80; S, 6,55.
VOORBEELD 50 [2S-[2q:,3q!,5(R*) ] ]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-3-[ [ (me-thylamino)carbonyl]oxy]-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazeoin-4 f5H]-on, monohvdrochloride_ A) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-[[(methylamino)-carbonyl ] oxy] -2- (4-methoxyf enyl) -5- (1- (t-butoxy-carbonyl) -2-pyrrolidinyl] methyl] -1,5-benzothiaze- pin-4(5ΒΠ -on_
Bij een oplossing van [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3- dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-5-(1-(t-butoxycarbo-nyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H-on (1,0 g, 2,06 mmol) in watervrij CH2C12 (15 ml) werd bij 0°C onder roeren triethylamine (116 ml, 0,82 mmol) en methylisocya-naat (0,19 g, 3,30 mmol) gevoegd. Met liet het reactie-mengsel tot kamertemperatuur opwarmen. Na 10 uur werd nog meer methylisocyanaat (0,19 g, 3,39 mmol) toegevoegd en het roeren werd nog 5 uur voortgezet. Er werdt water toegevoegd en het waterige mengsel werd geextraheerd met EtOAc (3x) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe witte schuim werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en geelueerd met 10-20% EtOAc in hexaan onder verkrijging van de verbinding van titel A (0,89 g) als een wit schuim.
B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyfe-nyl) -3-[[(methylamino)carbonyl]oxy]-5-(2-pyrroli- dinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, monohy- drochloride_
Verbinding van titel A (0,89 g, 1,64 mmol) werd bij kamertemperatuur 30 minuten geroerd in CH2C12 (5 ml) en trifluorazijnzuur (5 ml) . Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd opgelost in EtOAc en gewassen met verzadigd waterig KHC03. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag werd geextraheerd met EtOAc (2x). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd. De vrije base werd in ether opgelost onder toevoeging van een minimale hoeveelheid EtOAc ter verzekering van een homogene oplossing. Er werd overmaat etherisch HC1 toegevoegd en de vluchtige stoffen werden onder verlaagde druk verwijderd onder verkrijging van de titelverbinding (0,66 g) als een lichtgele vaste stof, smpt. 170-177°C, [a]D=+37,02° (c=l, MeOH).
Analyse berekend voor C23H27N304S. HC1 1,0 H20: C, 55,70; H, 6,10; N, 8,47; Cl, 7,15; S, 6,46;
Gevonden: C, 55,79; H, 5,81; N, 8,49; Cl, 7,03; S, 6,50.
VOORBEELD 51 [3R-[ 1 (S*) , 3a, 4a] ] -3- (Acetyloxy) -1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-1- benzazeoin-2-on, monohvdrochloride_
De titelverbinding werd volgens de handelingen van voorbeeld 13 bereid onder gebruik van cis-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, smpt >250°C, [a]D=+92,17° (C=l, MeOH).
Analyse berekend voor C25H30N2°5-HC1 °'2 H20: C, 62,74; H, 6,61; N, 5,86; Cl, 7,41;
Gevonden: C, 62,88; H, 6,70; N, 6,04; Cl, 7,26.
VOORBEELD 52 [2S-(2a,3a)]-2,3-Dihydro-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl] -3-hydroxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin- 4f5H)-on, monohvdrochloride_
De titelverbinding werd bereid volgens de handelingen van voorbeeld 43 onder gebruik van (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Het produkt werd gekristalliseerd uit ethanol, smpt. 252 °C (ont.)/ [a]D=+94,0° (c=l,0, MeOH) ; Rf 0,28 (18:1:1 CH2C12: MeOH: AcOH) .
Analyse berekend voor C20H21N3O3S. HC1.0,7 H20: C, 55,53; H, 5,45; N, 9,17; C, 8,20; S, 7,41;
Gevonden: C, 55,38; H, 5,64; N, 9,68; Cl, 8,50; S, 7,55.
VOORBEELD 53 [2S-(2α, 3a) ]-3- (Acetyloxy) -2,3-dihydro-2- (4-methoxyfenyl) -5-(2-pyridinylmethy1)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, monohy- drochloride_
De titelverbinding werd bereid door de titelver-binding van voorbeeld 23 3 uur bij 110-115° met azijnzuur-anhydride te verhitten. Na kristallisatie uit azijnzuurni-tril smolt het kleurloze produkt bij 200-202°C (ontl.); [a]D=+l37° (c=l,0.MeOH).
Analyse berekend voor C24H22N204S. HC1.1,5 H20: C, 57,88; H, 5,26; N, 5,36; Cl, 7,12; S, 6,44;
Gevonden: C, 58,09; H, 5,20; N, 5,62; Cl, 7,48; S, 6,52.
VOORBEELD 54 (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -6-(tri-fluormethvl]-2H-l-benzazepin-2-on. monohvdrochloride A) (3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-l-(t-butoxycarbonyl)- imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazoin-2-on_
Een oplossing van de titelverbinding van voorbeeld 43 (3,83 g, 8,84 mmol) in 30 ml droog CH2C12 werd behandeld met t-BOC anydride (2,77 g, 12,7 mmol, 1,4 eq) en DMAP (0,11 g, 0,90 mmol, 10 mol). Men liet de oplossing een nacht onder roeren staan. Het reactiemengsel werd tot circa 15 ml geconcentreerd en geflitschromatografeerd over circa 800 ml LPS-1 silicagel onder gebruik van 2:1 hexaan/EtOAc als de mobiele fase. Verwijdering van oplosmiddelen in vacuo liet 1,51 g verbinding van titel A over als een wit vast schuim, smpt. 114-116°C.
B) (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-l-[(4,5-dihydro-l-(t-butoxycarbonyl)-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) - 2H-l-benzazepin-2-on_
Een oplossing van de verbinding van titel A (1,50 g, 2,8 mmol) in 30 ml droog CH2C12 werd behandeld met azijnzuur anhydride (1,66 g, 16,2 mmol, 5,8 eq) en DMAP (0,68 g, 5,7 mmol, 2 eq) . Men liet de oplossing een nacht onder roeren staan. Het reactiemengsel werd geadsorbeerd aan circa 30 ml celiet en gechromatografeerd over 350 ml LPS-1 silicagel (1,5:0,1 Hexane/EtOAc/MeOH). Verwijdering van oplosmiddelen in vacuo liet 0,96 g verbinding van titel B over als een wit schuim, smpt. 105-108°c.
C) (3R—cis) -3- (Acetyloxy) -1-[ (4,5-dihydro-lH-imida-zol-2-yl) methyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxy-fenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride_
Een oplossing van de verbinding van titel B (0,87 g, 1,5 mmol) in 10 ml droog CH2C12 werd behandeld met 10 ml trifluorazijnzuur. Met liet het reactiemengsel 2 uur bij kamertemperatuur onder roeren staan. De oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd en de resulterende olie werd opgenomen in EtOAc. De EtOAc-laag werd tweemaal gewassen met verzadigd K2C03, vervolgens met pekel. De organische laag werd gedroogd op MgS04 en de oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd onder verkrijging van 0,770 g wit schuim, smpt. 109-111°C. Een oplossing van bovengenoemde vrije base (0,740g, 1,6 mmol) in EtOAc werd behandeld met overmaat etherisch HC1. De vaste stof, die zich vormde, werd gewonnen en viermaal gewassen met EtOAc. De vaste stof werd van het filter af opgelost met CH3CN en de oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd onder verkrijging van 0,42 g (51%) titelverbinding als een witte vaste stof, smpt. 260-261°C, [a]D=+84,6, (c=l,ll, MeOH).
Analyse berekend voor C24H24F3N304.HC1.1,43 H20: C, 53,72; H, 5,04; N, 7,83; Cl, 10,62; F, 6,61;
Gevonden: C, 53,87; H, 5,14; N, 7,68; Cl, 10,70; F, 6,79.
VOORBEELD 55 (3R-cis) -1- [ (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-1- benzazepin-2-on. monohvdrochloride_ A) [3R-(3α,4α,3S*)]-3-(2-Benzyloxycarbonylamino-3- fenyl)propionyl-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4- (4-methoxyfenyl]-2H-l-benzazepine-2-on_
Een suspensie van (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (7,24 g, 23,1 mmol) in 70 ml tetrahydrofuran werd behandeld met 2S-N-carbobenzyloxyaminofenylalanine (8,60 g, 28,88 mmol), gevolgd door in water oplosbaar carbodiimide (8,82 g, 46,2 mmol). Na 1 uur werd N,N-dimethylaminopyridine (566 mg) toegevoegd en de homogene oplossing werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd aan het reactiemengsel 250 ml ether toegevoegd en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met telkens 250 ml van IN waterige zoutzuuroplossing, verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en pekel, op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gechromatogra-feerd over een silicagelkolom en geelueerd met d50-75% ethylacetaat in hexanen, gevolgd door ethylacetaat onder verkrijging van 10,5 g wit schuim. Het witte schuim werd verder gechromatografeerd en geelueerd met 50% ethylacetaat in hexanen onder verkrijging van 4,4 g diastereomeer (3S-cis) produkt en 4,6 g (3R-cis) verbinding van titel A.
B) (3R-cis) -1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy- 4-(4-methoxvfenvl^-2H-l-benzazepin-2-on_
Een geroerde suspensie van verbindng van titel A
(4,6 g, 7,73 mmol) in 85 ml methanol werd behandeld met een 25% oplossing van natriummethanolaat in methanol (5,52 ml, 23,19 mmol). Binnen 5 tot 10 minuten ging alle vaste stof in oplossing. Na 30 minuten werd het mengsel in 250 ml IN waterige zuuroplossing gegoten en driemaal geextraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatextracten werden gecombineerd, op watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd aangewreven met ethylace-taat-hexanen (1:1) en de geprecipiteerde vaste stof werd gefiltreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van 1,73 g titelverbinding. De moederloog werd geconcentreerd en toen gechromatografeerd over een silicagelkolom en geelueerd met 50 tot 75% ethylacetaat in hexanen onder verkrijging van nog 350 mg produkt van titel B als een witte vaste stof, smpt. 171-173°C, [a]D=187° (c=0,55, methanol).
C) (3R-cis) -1-[ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)me-thyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
Natriumhydride (100 mg, 4,14 mmol) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van verbinding van titel B (1,08 g, 3,45 mmol) in 15 ml droog dimethylformami-de. Na 30 minuten werd er 2-chloormethylimidazoline (490 mg, 4,14 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna met water afgeschrikt. Het mengsel werd driemaal met ethylacetaat geextraheerd. De ethylacetaatextracten werden gecombineerd en driemaal gewassen met 10% waterige lithiumchlorideoplossing. Het ethylacetaatextract werd toen met verdunde waterige zout-zuuroplossing en met water gewassen. De waterige extracten werden gecombineerd, basisch gemaakt met vast kaliumcar-bonaat en vijfmaal geextraheerd met methyleenchloride. De methyleenchlorideextracten werden gecombineerd, op water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van 1,32 g vrije base van de titelverbinding als een witte vaste stof. Een oplossing van de vrije base (1,8 g) in methyleenchloride-ethylacetaat werd druppelsgewijs behandeld met overmaat etherische chloorwaterstof en de geprecipiteerde witte vaste stof werd afgefiltreerd, tweemaal met ethylacetaat gewassen en tweemaal met ether in vacuo gedroogd onder verkrijging van 1,64 g titelverbinding, smpt. 183-188°C; [a]D=+155,5° (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C22H25N305.HC1 0,62 H20: C, 59,78; H, 5,98; N, 9,51; Cl; 8,02;
Gevonden: C, 59,36; H, 6,14; N, 9,43; Cl, 7,92.
VOORBEELD 56 (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4 (4-methoxyf enyl) - 2H-l-benzazeoin-2-on, monohvdrochloride_
De titelverbinding werd bereid uit (3R-cis)-l-[ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 3- hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-benzazepin-2-on volgens de in voorbeeld 54 beschreven handelingen, smpt. >270°C. [a]D=+95,0°C (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C24H27N305.HC1 0,72 H20: C, 59,19: H, 6,09; N, 8,63; Cl, 7,28;
Gevonden: C, 59,36; H, 5,75; N, 8,46; Cl, 7,05.
VOORBEELD 57 [3R-[1(S*) ,3α,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy- 4- (4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzaze- pin-2-on, monohvdrochloride_ A) [3R- [1(S*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 7-methoxy-4- (4-methoxyfenyl) -l-[ [ (N-benzyloxycar-bonyl) pyrrolidin-2-yl ] -methyl ] -2H-l-benzazepin-2- on_
Bereid uit (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-ethoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (deel E van voorbeeld 55) volgens de handelingen, beschreven bij de bereiding van de titelverbinding van deel A van voorbeeld 38.
B) [3R-[1(S*),3a,4a)]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 7-methoxy-4- (4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrol idinylme-thvlï-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride Bereid uit [3R-[1(S*),3α,4α]]-l,3,4,5-tetrahydro- 3- hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl) -l-[ [ (N-benzyloxycar-bonyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2H-benzazepin-2-on volgens de handelingen, beschreven bij de bereiding van titelverbin-ding van voorbeeld 16, smpt. 179-181°C.
[a]D=+109,4° (c=1,0, methanol).
Analyse berekend voor C24H28N204.HC1 0,48 H20: C, 62,55; H, 6,84; n, 6,35; Cl, 8,03;
Gevonden: C, 62,86; H, 6,88; N, 6,04; Cl, 8,23.
VOORBEELD 58 [2S- [2α, 3a, 5 (R*) ] ] -2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyfenyl) -5- (2-pyrrolidinylmethyl) -1,5-benzothiazepin- 4- (5H)-on, monohvdrochloride_ A) [2S-[2a,3a,3(R*)]]-2,3-dihydro-3-(2-benzyloxycar- bonylamino-3-fenyl)propionyl-8-methoxy-2-(4- methoxvfenvlï-1.5-benzothiazenin-4-(5H)-on_ (2S)-Carbobenzyloxyaminofenylalanine (6,88 g, 22,99 mmol) werd bij kamertemperatuur onder roeren onder argon toegevoegd aan cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (6,09 g, 18,4 mmol) in droog dimethylformamide (55 ml) . Er werd in water oplosbaar carbodiimide (7,05 g, 36,7 mmol) toegevoegd, gevolgd na 1 uur door dimethylaminopyridine (0,45 g, 3,7 mmol). Het roeren werd 75 minuten voortgezet, het mengsel werd verdund met ether (280 ml), gewassen met IN zoutzuur, verzadigd natriumbicarbonaat en verzadigde pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het mengsel werd gezuiverd door chromatografie, gevolgd door omgekeerde fase hogedruk vloeistofchromatografie onder verkrijging van de verbinding van titel A (1,30 g).
B) (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxvfenvl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on
De verbinding van titel A (1,30 g, 2,12 mmol) werd onder argon in methanol (21 ml) en water (0,2 ml) behandeld met 25% natriummethanolaat in methanol (1,0 ml, 4,3 mmol). Het roeren werd 90 minuten voorgezet en het mengsel werd verdund met water (100 ml) en nog 30 minuten geroerd. Het kleurloze vaste produkt werd afgefiltreerd, smpt. 180-183°C (ontl.) [a]D=+85,4° (c=0,79, dimethylforma-mide).
C) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylme-thyl) -1,5-benzothiazepin-4- (5H) -on monohydrochlo- ride_
De titelverbinding werd bereid uit (2S-cis)-2,3- dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4-(5H)-on volgens de handelingen, beschreven in voorbeeld 46, delen B en D, smpt. 121-124°C (ontl.). [a]D=+62,9 (c=l,08, methanol).
Analyse berekend voor C22H26N2S04.HC1 2,14H20: C, 53,98; H, 6,44; N, 5,72; Cl, 7,24; S, 6,55;
Gevonden: C, 53,99; H, 6,02; N, 5,71; Cl, 7,57; S, 6,65.
VOORBEELD 59 (2S-cis)-5-[4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-3 -hydroxy-8-methoxy-2- (4-methoxyfenyl-1,5-benzo-thiazepin-4-(5H^-on. monohvdrochloride_
De titelverbinding werd bereid uit (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4-(5H)-on als beschreven in voorbeeld 43, smpt. 192-199°C [a]D=+62,9° (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C21H22N304S.HC1.0,66 H20: C, 54,30; H, 5,30; N, 9,05; Cl, 8,40; S, 6,90;
Gevonden: C, 54,16; H, 5,52; N, 9,19; Cl, 8,04; S, 6,92.
VOORBEELD 60 (2S-cis) -3 -Acetyloxy-5- [ 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl ] -2,3 -dihydro-8-methoxy-2- (4-methoxyf enyl-1,5-benzo- thiazenin-4-(5H)-on, monohvdrochloride_
De titelverbinding werd bereid uit (2S-cis)-5-[ 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl] -2,3-dihydro-3-hydro-xy-8-methoxy-2- (4-methoxyf enyl) -1,5-benzothiazepin-4 (5H) -on (titelverbinding van voorbeeld 59) volgens de handelingen, beschreven in voorbeeld 54, smpt. 275°C [a]D=+65,19 (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C23H25N3C1S05.HC1.0,93 H20: C, 54,29; H, 5,52; N, 8,26; Cl, 6,97; S, 6,30;
Gevonden C, 54,68; H, 5,32; N, 7,72; Cl, 7,42; S, 5,95.
VOORBEELD 61 (cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4- (4-methoxyf enyl) -2H-1- benzazepin-2-on, monohvdrochloride_
De titelverbinding werd bereid uit (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4- (4-methoxyf enyl) -2H-1-benzazepin-2-on volgens de handelingen, beschreven in voorbeeld 43, smpt. 195-198°C.
Analyse berekend voor C22H25N303S.HC1.0,64 H20: C, 57,50; H, 5,98; N, 9,15; Cl, 7,72; S, 6,98.
Gevonden: C, 57,60; H, 6,19; N, 9,05; Cl, 7,63; S, 6,84.
VOORBEELD 62 (cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfinyl-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on. monohvdrochloride_ A) (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsul-finvl-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on Een oplossing van (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3- hydroxy-7-methylthio-4- (4-methoxyf enyl) -2H-l-benzazepin-2-on (1,0 g, 3,04 mmol) in droog methyleenchloride (30 ml) werd bij 5°C behandeld met m-chloorperoxybenzoezuur (0,615 g, 3,04 mmol). Na 30 minuten was de reactie voltooid en werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat en gewassen met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat, water en pekel. De organische laag werd gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van een vast residu (l,02x g). Aanwrijving met heet ethylacetaat, koeling en filtratie gaf het produkt (600 mg), smpt. 214-216 °C. De moederlogen werden in vacuo geconcentreerd en gechromatografeerd over LPS-1 silica (methyleenchloride/methanol). De produktfrac-ties werden gecombineerd en in vacuo geconcentreerd en het residu werd uit ethylacetaat gekristalliseerd onder verkrijging van nog 200 mg produkt.
B) (cis)-l-[ (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulf inyl-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
De verbinding van titel B werd bereid uit de verbinding van titel A onder gebruik van de handelingen, beschreven in voorbeeld 43, smpt. 195-205°C.
Analyse berekend voor C22H26C1N304S. 1,3 H20: C, 54,21; H, 5,91; N, 8,62; S, 6,58;
Cl, 7,27;
Gevonden: c, 54,48; H, 5,77; N, 8,35; S, 6,33;
Cl, 7,62.
VOORBEELD 63 [ 3R-[1(S*),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-azetidinylmethyl] -6- (trif luormethyl) -2H-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1] zout_ A) S-l- [1,1-dimethylethoxy) carbonyl]-azetidine-2- carbonzuur_
Di-t-butyldicarbonaat (2,18 g, 9,9 mmol) werd in één portie toegevoegd aan een geroerd mengsel van (L) -azetidine-2-carbonzuur (1,0 g, 9,9 mmol), triethylamine (2,12 ml, 15,0 mmol), 10 ml aceton en 10 ml water. Het resulterende reactiemengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop het mengsel werd verdeeld tussen ethylace-taat (100 ml) en water (100 ml). De waterlaag werd tot pH 3 aangezuurd met 10% citroenzuuroplossing. Het resulterende zure mengsel werd geextraheerd met 2 x 200 ml ethylacetaat en de gecombineerde extracten werden gedroogd (magnesium-sulfaat) en geconcentreerd onder verkrijging van de verbinding van titel A (2,0 g) als een kleurloze olie.
B) S-l-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-azetidine-2- carbonzuur methvlester_
Een mengsel van (S-l-[(1,1-dimethylethoxy)- carbonyl]-azetidine-2-carbonzuur (2,0 g, 9,9 mmol), kalium-carbonaat (6,9 g, 50,0 mmol) en methyljodide (6,25 ml, 100,0 mmol) werd 1 dag bij kamertemperatuur onder argon geroerd in 20 ml dimethylformamide. De overmaat methyljodide werd in een met droogijs gekoelde opvangrichting gepompt en het overblijvende mengsel werd in water gegoten en geextraheerd met 300 ml ethylether. Het organische extract werd gewassen met 2 x 150 ml pekel, gedroogd (magnesiumsul-. faat) en geconcentreerd onder verkrijging van 1,15 g titel B als kleurloze vloeistof.
[a]D=-114,8° (c=2,5, chloroform).
C) R.S—1— [ (1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -azetidine-2- carbonzuur-1,l-dimethvlethvlester_
Bij een oplossing van S-l[(1,1-dimethylethoxy)- carbonyl]-azetidine-2-carbonzuur methylester (1,83 g, 8,5 mmol in 38 ml t-butanol werd bij kamertemperatuur 18,8 ml 1M oplossing van kalium-t-butanolaat in tetrahydrofuran gevoegd. Het reactiemengsel werd 5 uur geroerd, waarop het werd verdund met 200 ml ethylether. Het resulterende mengsel werd achtereenvolgens gewassen met telkens 100 ml pekel, IN zoutzuur, verzadigd natriumwaterstofcarbonaat en pekel. De organische extracten werden gedroogd (magnesium-sulfaat) en geconcentreerd onder verkrijging van 1,63 g verbinding van titel C als een kleurloze vloeistof.
D) R, S-l- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-azetidine-2- methanol_
Lithiumboriumhydride (0,23 g, 10,5 mmol) werd bij 0° in één portie toegevoegd aan een oplossing van (R,S)-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-azetidine-2-carbonzuur, 1,1-dimethylethylester (1,59 g, 6,19 mmol) in 20 ml tetrahydrofuran. Men liet de reactie tot kamertemperatuur opwarmen en roerde 18 uur, waarop zij werd verdeeld tussen pekel en ethylacetaat. De organische extracten werden gewassen met IN zoutzuur en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd onder verkrijging van 0,92 g verbinding van titel D als een kleurloze olie.
E) R.S—1—[ (1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -azetidine-2- methvl(4-methvlbenzeen]-sulfonaat_
Een mengsel van R,S-l-[(1,1-dimethylethoxy)- carbonyl]-azetidine-2-methanol (0,9 g, 4,9 mmol) en p-tolueensulfonylchloride (1,87 g, 9,8 mmol) in 10 ml of pyridine werd 60 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop nog 0,5 g (2,6 mmol) p-tolueensulfonylchloride werd toegevoegd en de reactie nog 2 uur werd geroerd. Toen werd 10 ml verzadigd natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd en het mengsel 30 minuten geroerd, waarna het werd verdeeld tussen 100 ml ethylacetaat en 100 ml verzadigd natriumwaterstof-carbonaat. De organische laag werd gewassen met 2 x 70 ml IN zoutzuur, 50 ml verzadigd natriumwaterstofcarbonaat en 50 ml pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door flitschromatografie (5 x 12 cm 4:1 hexanen:ethylacetaat) onder verkrijging van 1,43 g verbinding van titel E als een gele olie.
F) [ 3R- [ 1(S*),3α,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy- 4- (4-methoxyf enyl) -1- [ (1,1-dimethylethoxy) carbonyl ]azetidinyl-2 -methyl]-6-(trifluormethyl( 2H-1-benzazepin-2-on (6) en [3R-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl] azetidinyl-2-methyl] -6- ftrif luormethvl) - 2H-l-benzazepin-2-on_
Een mengsel van R,S-l-[ (1,1-dimethylethoxy) carbonyl]-azetidine-2-methyl(4-methylbenzeen)sulfonaat (0,492 g, 1,46 mmol), (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,46 g, 1,3 mmol) en cesiumcarbonaat (0,977 g, 30,0 mmol) in 4 ml dimethylforma-mide werd 18 uur bij 60°C geroerd, waarop het reactie-mengsel werd verdeeld tussen 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De organische extracten werden gewassen met 2 x 50 ml water en 50 ml pekel en daarna gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het ruwe lichtgele residu werd gezuiverd en de isomeren werden gescheiden door flitschromatografie (5 x 12 cm, 5 1 3:1 hexanen:ethylacetaat, 1 1 1:1 hexanen:ethylacetaat) onder verkrijging van 0,2 g (30%) [3R-[1(S*),3α,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-l-[l-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]azetidi-nyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on als een wit schuim samen met 0,232 g (34%) [3R-[l(R*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-l-[l-[(1,1-dimethylethoxy) -carbonyl] azetidinyl-2-methyl] -6- (trif luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on ook als een wit schuim alsmede als 0,15 g gemengde fracties.
G) [3R-[ (S*),3α,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl)-1-(2-azetidinylmethyl]-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout_
Een mengsel van [3R-[l(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetra-hydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-[1-[(1,1-dimethyl-ethoxy) carbonyl ]azetidinyl-2-methyl]-6- (tr if luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (0,55 gf 1,06 mmol) en 3,3 ml tri-fluorazijnzuur in 3,3 ml methylchloride werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd bij verlaagde druk geconcentreerd. Er werd tolueen toegevoegd en het mengsel werd herconcentreerd tot een gele olie, die werd verdeeld tussen ethylacetaat en IN natriumhydroxyde. De organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd onder verkrijging van 0,424 g ruwe vrije base, die werd gezuiverd door flitschro-matografie, smpt. 155°C (verzacht), 162-170°C (ontl.). [a]D=+62,8 (c=0,50, methanol).
Analyse berekend voor C22H23N2F303.C4H404.0,49 H20.
C, 57,26; H, 5,17; N, 5,14; F, 10,45 Gevonden: C, 57,24; H, 5,05; N, 5,16; F, 10,61.
VOORBEELD 64 [3R-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-azetidinylmethyl) -6- (tr if luormethyl) -2H- l-benzazepin-2-on, furmaarzuur (1:1) zout_
De titelverbinding werd bereid uit [3R-[1(R*),-3a,4a] ]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1-[1- [ (1,1-dimethylethoxy) carbonyl]azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, beschreven in deel F van voorbeeld 63, onder gebruik van de handelingen beschreven in deel G van voorbeeld 63, smpt. 112°C (verzacht), 140-146°C (ontl.).
[a]D=+90,2° (0=0,55, methanol).
Analyse berekend voor ^22^23^2^3¾ · C4H4O4.0,99 H20: C, 56,33; H, 5,27; N, 5,05; F, 10,28;
Gevonden: C, 56,21; H, 5,22; N, 5,17; F, 10,55.
VOORBEELD 65 (3R-cis)-1-[l-methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)methyl] -3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on_ A) (3R-cis) -1- (cyaanmethyl) -3-hydroxy-4- (4-methoxy-fenvl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on Bij een oplossing van 0,60 g natriumhydride (14,9 mmol van een 60% oliedispersie) in 150 ml droog tetrahydro-furan werd 5,0 g (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on gevoegd. De oplossing werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd, tot 0°C gekoeld en er werd druppelsgewijze een oplossing toegevoegd van 1,03 ml joodazijnzuurnitril (14,2 mmol) in 10 ml droog tetrahydrofuran. Men liet de oplossing in 2 uur op kamertemperatuur komen en verdeelde haar tussen water en ether. De waterlaag werd gewassen met ether en de gecombineerde etherextracten werden gewassen met pekel en gedroogd (magnesiumsulfaat). De oplossing werd ingedampt tot ongeveer 20 ml, er werd 10 ml hexaan toegevoegd en de oplossing werd gekoeld onder verkrijging van 0,74 g (3R-cis)-l-(cyaanmethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on als een lichtgele kristallijne vaste stof. De moederloog gaf nog 2,04 g produkt.
B) (3R—cis)-1-[(l-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-l-on_
Men liet bij 0°C chloorwaterstofgas borrelen door een suspensie van 1,95 g (3R-cis)-1-cyaanmethyl)-3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (5,0 mmol) in 20 ml of ether, die 0,31 ml absolute ethanol (5,24 mmol) bevatte, totdat de vaste stof oploste. De oplossing werd afgedekt en 4 dagen bij 5°C en 6 dagen bij -20°C bewaard. De ether werd gedecanteerd van het dikke olieachtige residu, dat was bezonken en er werd aan het residu droge ether toegevoegd onder verkrijging van een witte vaste stof. De ether werd gedecanteerd en de witte vaste stof werd met ether uitgewassen. De witte vaste stof werd opgelost in 25 ml dimethylformamide en 12,5 ml van deze oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 0°C van 0,33 ml N-methylethyleendiamine (3,75 mmol) in 5 ml droog dimethylformamide. De oplossing werd 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd, er werd waterig kaliumcarbonaat toegevoegd en de oplossing werd tweemaal geextraheerd met ether. De gecombineerde etherextracten werden tweemaal met water en eenmaal met pekel gewassen, gedroogd (kaliumcarbonaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,77 g witte vaste stof. De vaste stof werd in ether opgelost en er werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd onder verkrijging van een witte vaste stof. De vaste stof werd afgefiltreerd, tweemaal met ether uitgespoeld en opgelost in een homogeen mengsel van waterig kaliumcarbonaat, ether en dioxan. Er werd ether toegevoegd ter activering van fasescheiding, de waterlaag werd met nog meer ether gewassen en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (kaliumcarbonaat) en ingedampt onder verkrijging van 0,66 g witte vaste stof. De vaste stof werd met 5% methanol/dichloormethaan gechro-matografeerd over 3 silicaplaten voor preparatieve dunne laag chromatografie, die vooraf geelueerd waren met 5% triethylamine/dichloormethaan. De hoofdband werd uitgeknipt en tweemaal geextraheerd met 10% methanol/dichloormethaan en de gecombineerde oplossingen werden ingedampt onder verkrijging van 0,27 g lichtgele geschuimde vaste stof. De vaste stof werd opgelost in ethylacetaat en er werd met chloorwaterstof verzadigde ether toegevoegd onder verkrijging van een wasachtige vaste stof. De oplossing werd ingedampt en met ether af gedampt. De vaste stof werd opgelost in 20 ml 1:1 methanol:isopropylether en er werd 150 ml isopropylether toegevoegd. De vaste stof werd afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd onder verkrijging van 235 mg (3R-cis)-l-[l-methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl) methyl ] -3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -6-trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on als een taankleurige vaste stof smpt. >240°C. [a]D=+98,2 (c=l, methanol).
Analyse berekend voor C^H^^C^FjCl.l^O H20: C, 53,68; H, 5,56; n, 8,16; F, 11,07;
Cl, 6,89;
Gevonden: C, 54,08; H, 5,46; N, 7,90; F, 10,68;
Cl, 6,90.
VOORBEELD 66 (3R-cis) -1- [ (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chloor-4- (4-methoxyf enyl) -2H-1-benzazepin-2-on, monohvdrochloride_ A) (cis) -1,3,4,5-Tetrahydro-3-[ (2-carboxyfenyl) carboxyl] -6-chloor-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzaze- pin-2-on_
Een geroerde suspensie van (cis)-1,3,4,5-tetrahy- dro-3-hydroxy-6-chloor-4- (4-methoxyf enyl) -2H-l-benzazepin-2-on, bereid door de handelingen van voorbeeld 61, in dichloormethaan (100 ml) werd behandeld met een oplossing van triethylamine (5,55 g, 55 mmol) in dichloormethaan (50 ml), gevolgd door dimethylaminopyridine (1,0 g) en ftaal-zuuranhydride (8,2 g, 55 mmol). De vaste stof loste snel op en de resulterende oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd portiesgewijze behandeld met IN zoutzuur (83 ml) onder verkrijging van een zwaar preci-pitaat. Na 30 minuten roeren en koelen werd het produkt afgefiltreerd, gewassen met 25 ml water (5x) en gedroogd onder verkrijging van het produkt van titel A (22,58 g), smpt. 165-167°c. Na herkristallisatie uit azijnzuurnitril smolt een mengsel van dit materiaal bij 220-222°C.
B) (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyfe nyl) carboxyl]-6-chloor-4-(4-methoxyfenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, S-a-methylbenzvlaminezout_
Een geroerde suspensie van (cis)-1,3,4,5-tetrahy-dro-3-[ (2-carboxyfenyl) carboxy]-6-chloor-4-(4-methoxyfe-nyl)-2H-l-benzazepin-2-on (22,17 g, 47,5 mmol) in methanol (250 ml) werd verwarmd en behandeld met een oplossing van S-a-methylbenzylamine (580 g, 47,5 mol) in methanol (50 ml). Het mengsel werd onder terugvloeikoeling verhit onder verkrijging van een oplossing, die begon te kristalliseren. Na een nacht staan bij kamertemperatuur werd het kristal-lijne produkt afgefiltreerd, gewassen met methanol (3 x 20 ml) en gedroogd onder verkrijging van de verbinding van titel B (12,03 g), smpt.l60°C. [a]D=-15,5° (c=l,0,HOAc).
C) (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chloor-4- 4-methoxvfenvl)-2H-l-benzazepin-2-on_
Bij een geroerde oplossing van lithiumhydroxy- de.water (3,40 g, 81 mol) in water (113 ml) werd de verbinding van titel B (11,85 g, 20,5 mol) gevoegd. De resulterende oplossing werd behandeld met methanol (11 ml) en onder terugvloeikoeling verhit. Er scheidde zich een zwaar precipitaat af. Deze suspensie werd 1 uur op 60 tot 70°C verhit, verdund met water (100 ml) , gekoeld en 2 uur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd onder verkrijging van de verbinding van titel C als een kleurloze vaste stof (5,76 g), smpt. 191-193°C. [a]D=+83,4° (C=1,0, HOAc).
D) (3R—cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chloor-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydro- chloride_
De verbinding van titel D werd uit de verbinding van titel C bereid volgens de handelingen beschreven in voorbeeld 43, smpt. 196-200°C. [a]D=+80,4° (C=1,0, metha nol) .
Analyse berekend voor C21H22Cl2N3O3.l,06 H20: C, 55,38; H, 5,56; N, 9,23; Cl, 15,57;
Gevonden: C, 54,98; H, 5,15; N, 8,87; Cl, 15,95.
VOORBEELD 67 [3R-[1(R*),3a,4a]]-3-Acetyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -1-(2-pyrrolidinylmethyl) -6-trifluormethyl-2H- l-benzazepin-2-on, monohvdrochloride_
De titelverbinding werd bereid uit R-l-(t-butoxy-carbonyl) -2-[ (4-methylfenylsulfonyloxy)methyl]-pyrrolidine en (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfe- nyl)-6-trifluormethyl-2H-l-benzazepin-2-on volgens de handelingen als beschreven in voorbeeld 46, smpt 153-157°C. [a]D=+104,8° (c=l,0, methanol).
Analyse berekend voor C25H27N2O4F3.HC1.0.32 H20: C, 57,88; H, 5,57; N, 5,40; Cl, 6,83; F, 10,99;
Gevonden: C, 57,78; H, 5,89; N, 5,50; Cl, 6,88; F, 10,61.

Claims (43)

1. Verbinding met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin X is -CH2- of -S-, R, is
Figure NL8920642AC01231
Df -0-Y3, als X -CH2- is, R2 een groep met één der formules 13-22 is, als X -S- is, R2 een groep met één der formules 15-22 is, R3 en R4 elk onafhankelijk waterstof, halogeen, alkyl, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, arylalkyl, cyaan, hydroxyl, alkanoyloxy,
Figure NL8920642AC01232
met fluor gesubstitueerde alkoxy, met fluor gesubstitueerde alkyl, (cycloalkyl)alkoxy, -N02 -ΝΥ10Υ«|·|, -S(0)malkyl, -S(0)maryl,
Figure NL8920642AC01233
of zijn,
Figure NL8920642AC01234
n of n' onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 zijn, m 0, 1 of 2 is, Y1 en Y2 onafhankelijk waterstof of alkyl zijn, Y1 waterstof is en Y2 alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl of cycloalkyl is, of Y1 en Y2 samen met het koolstof atoom, waaraan zij gebonden zijn, cycloalkyl zijn, Y3 waterstof, alkyl, alkanoyl, alkenyl, arylcar-bonyl, heteroarylcarbonyl of
Figure NL8920642AC01241
is, Y4 en Y5 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of arylalkyl zijn, met dien verstande, dat wanneer beide aanwezig zijn, zij niet beide waterstof zijn en verder met dien verstande, dat wanneer beide aan hetzelfde koolstof-atoom gebonden zijn, geen van beide waterstof is, Y6 en Y7 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, cycloalkyl of arylalkyl zijn, of Y6 en Y7 samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl zijn, Y8 en Y9 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of heteroaryl zijn, of Y8 en Y9, samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl zijn, Y10 en Υυ elk onafhankelijk waterstof, alkyl, alkanoyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl of zijn,
Figure NL8920642AC01242
Y12 hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino of dialkylamino is, Y13 alkyl, alkoxy of aryloxy is en Y14 hydroxyl, alkoxy, aryloxy of arylalkoxy is.
Figure NL8920642AC01243
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R, is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R, -0-Y3 is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 een groep met de formule 13 is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 een groep met de formule 14 is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 een groep met de formule 15 is.
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 een groep met de formule 16 is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 een groep met de formule 17 is.
9. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 een groep met de formule 39 is.
10. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R3 methoxy of trifluormethyl is, R4 zich op de 4-plaats bevindt van de fenylgroep, waaraan hij gebonden is en R4 alkoxy is.
11. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R4 4-methoxy is.
12. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R3 methoxy of trifluormethyl is.
13. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1(S*),3α,4a]]-3-(acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidinyl-methyl) -6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
14. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1 (S*) ,3a,4a] ]-1,3,4,5-terahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfe-nyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -6- (trifluormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
15. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [l(S*),3a,4a]] -6-chloro-l ,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyf enyl) -1- (2-pyrrolidinyl-methyl) -2H-l-benzazepin-2-on.
16. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1 (S*),3α,4a]]-3-(acetyloxy)-6-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxy f enyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on.
17. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1(2S*),3α,4α]]-1-[(2-dimethylamino)-1-fenylpropyl]- 1.3.4.5- tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer B, monohydrochloride.
18. De verbinding volgens conclusie 1, (3(R)- cis) -1-[2-(dimethylamino)-1-fenylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 3-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on, isomeer B, monohydrochloride.
19. De verbinding volgens conclusie 1, [3(R)- [1(2 S*),3 α,4α]]-1-[2-(dimethylamino)-1-fenylpropyl]- 1.3.4.5- tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, isomeer A, monohydrochloride .
20. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [ 1 (R*),3α,4α]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfe-nyl) -l-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout.
21. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1 (2S*,4R*),3a,4a]]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- [ [4- (fenylmethoxy) -2-pyrrolidinyl] -methyl] -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
22. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1(2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
23. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1(2S*,4S*),3α,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4-methoxyfenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
24. De verbinding volgens conclusie 1, (3R-cis)~ 1- [(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahy-dro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
25. De verbinding volgens conclusie 1, [2S- [2a,3a,5(R*) ]] -3- (acetyloxy) -2,3-dihydro-8-methoxy-2- (4- - methoxyfenyl) -5- (2-pyrrolidinyl-methyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, monohydrochloride.
26. De verbinding volgens conclusie 1, [2S- [2α, 3α, 5 (R*) ] ]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl) -3-(2-methyl-1-oxopropoxy) -5-(2-pyrrolidinylmethyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, monohydrochloride.
27. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1 (S*) ,3α,4α] ]-3“(acetyloxy) -1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy- 4- (4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidiny 1-methyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on, monohydrochloride.
28. De verbinding volgens conclusie 1, (3R-cis)-3-(acetyloxy)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
29. De verbinding volgens conclusie 1, (3R-cis)- 1- [ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-1,3,4,5-tetrahy-dro-3-hydroxy-7-methoxy-4- (4-methoxyfenyl) -2H-l-benzazepin- 2- on, monohydrochloride.
30. De verbinding volgens conclusie 1, (3R-cis)- 3- (acetyloxy)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]- 1.3.4.5- tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
31. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1 (S*),3α,4α]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-pyrrolidinyl-methyl) -2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
32. De verbinding volgens conclusie 1, [2S- [2α, 3α, 5 (R*) ] ] -2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-metho-xyfenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, monohydrochloride.
33. De verbinding volgens conclusie 1, (2S-cis)- 5- [4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl] -2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, monohydrochloride.
34. De verbinding volgens conclusie 1, (2S-cis)- 3-acetyloxy-5- [4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl] -2,3-dihydro-8-methoxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, monohydrochloride.
35. De verbinding volgens conclusie 1, (cis)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl] -1,3,4,5-tetrahydro- 3-hydroxy-7-methyl-4- (4-methoxyfenyl) -2H-l-benzazepin-2- On, monohydrochloride.
36. De verbinding volgens conclusie 1, (cis)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfiny 1-4- (4-methoxyfenyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on, monohydrochloride.
37. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1 (S*),3α,4α]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-azetidinylmethyl] -6- (trif luormethyl) -2H-l-benza-zepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout.
38. De verbinding volgens conclusie l, [3R- [1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl) -1- (2-azetidinylmethyl] -6- (trif luormethyl) -2H-l-benza-zepin-2-on, fumaarzuur (1:1) zout.
39. De verbinding volgens conclusie 1, (3(R)- cis)-1-[(l-methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)-methyl]-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzaze-pin-2-on.
40. De verbinding volgens conclusie 1, (3R-cis)-1- [ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chloro-4- (4-methoxyfenyl) -2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
41. De verbinding volgens conclusie 1, [3R- [1 (R*),3α,4a]]-3-acetyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxy-fenyl) -1- (2-pyrrolidinylmethyl) -6-trif luormethyl-2H-l-benzazepin-2-on, monohydrochloride.
42. Werkwijze voor het behandelen van een patiënt met een ziekte, die gevoelig is voor behandeling met een vasodilatator, waarbij men aan de patiënt een effektieve hoeveelheid toedient van een verbinding met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin X is -CHP- of -S-, R1 is
Figure NL8920642AC01281
of -0-Y3, als X -CH2- is, R2 een groep met één der formules 13-22 is, als X -S- is, R2 een groep met één der formules 15-22 is, R3 en R4 elk onafhankelijk waterstof, halogeen, alkyl, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, arylalkyl, cyaan, hydroxyl, alkanoyloxy,
Figure NL8920642AC01291
met fluor gesubstitueerde alkoxy, met fluor gesubstitueerde alkyl, (cycloalkyl)alkoxy, -N02 -NY10Y11# -S(0)„alkyl, -S(0)maryl,
Figure NL8920642AC01292
of
Figure NL8920642AC01293
zijn, n of n' onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 zijn, m 0, 1 of 2 is, Y1 en Y2 onafhankelijk waterstof of alkyl zijn, Y1 waterstof is en Y2 alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl of cycloalkyl is, of Y1 en Y2 samen met het koolstof atoom, waaraan zij gebonden zijn, cycloalkyl zijn, Y3 waterstof, alkyl, alkanoyl, alkenyl, arylcar-bonyl, heteroarylcarbonyl of
Figure NL8920642AC01294
is, Y4 en Y5 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of arylalkyl zijn, met dien verstande, dat wanneer beide aanwezig zijn, zij niet beide waterstof zijn en verder met dien verstande, dat wanneer beide aan hetzelfde koolstof-atoom gebonden zijn, geen van beide waterstof is, Y6 en Yj elk onafhankelijk waterstof, alkyl, cycloalkyl of arylalkyl zijn, of Y6 en Y7 samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl zijn, Y8 en Y9 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of heteroaryl zijn, of Y8 en Y9, samen met het stikstof-.. atoom, waaraan zij gebonden zijn, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl zijn, Y10 en Y^ elk onafhankelijk waterstof, alkyl, alkanoyl, arylcarbony1, heteroarylcarbonyl of
Figure NL8920642AC01301
zijn, Y12 hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino of dialkylamino is, Y13 alkyl, alkoxy of aryloxy is en Y14 hydroxyl, alkoxy, aryloxy of arylalkoxy is.
43. Verbinding met de formule 32, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin R1
Figure NL8920642AC01302
>f -0-Y3 is, R2 een groep met één der formules 33-38 is, R3 en R4 elk onafhankelijk waterstof, halogeen, alkyl, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, diarylalkoxy, arylal-kyl, cyaan, hydroxyl, alkanoyloxy,
Figure NL8920642AC01303
met fluor gesubstitueerde alkoxy, met fluor gesubstitueerde alkyl, (cycloalkyl)alkoxy, -N02, -NY^Y^, -S(0)malkyl, -S(0)maryl, of
Figure NL8920642AC01304
zijn,
Figure NL8920642AC01305
n 0, 1, 2 of 3 is, m 0, 1 of 2 is, Y1 en Y2 elk waterstof of alkyl zijn, Y1 waterstof en Y2 alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl of cycloalkyl is of Y1 en Y2, samen met het koolstof atoom, waaraan zij gebonden zijn, cycloalkyl zijn,
Figure NL8920642AC01306
Y3 waterstof, alkyl, alkanoyl, alkenyl, arylcar-bonyl, heteroarylcarbonyl of s, Y4 en Y5 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of arylalkyl zijn, met dien verstande, dat, wanneer beide aanwezig zijn, zij niet beide waterstof zijn en verder met dien verstande, dat wanneer beide aan hetzelfde koolstof-atoom gebonden zijn, geen van beide waterstof is, Y6 en Y7 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, cycloalkyl of arylalkyl zijn, of Y6 en Y7, samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl zijn, Y8 en Y9 elk onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl of heteroaryl zijn, of Y8 en Y9 samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, pyrrolidinyl, piperidinyl of morfolinyl zijn,
Figure NL8920642AC01311
Y10 en Y^ elk onafhankelijk waterstof, alkyl, alkanoyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl of zijn, Y12 hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino of dialkylamino is en Y13 alkyl, alkoxy of aryloxy is.
NL8920642A 1988-06-20 1989-05-23 Benzazepine- en benzothiazepinederivaten. NL8920642A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20852188A 1988-06-20 1988-06-20
US20852188 1988-06-20
US35380689 1989-05-22
US07/353,806 US4902684A (en) 1988-06-20 1989-05-22 Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US8902270 1989-05-23
PCT/US1989/002270 WO1989012633A1 (en) 1988-06-20 1989-05-23 Benzazepine and benzothiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8920642A true NL8920642A (nl) 1990-06-01

Family

ID=26903265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8920642A NL8920642A (nl) 1988-06-20 1989-05-23 Benzazepine- en benzothiazepinederivaten.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4902684A (nl)
JP (1) JP2793674B2 (nl)
KR (1) KR970002633B1 (nl)
CN (1) CN1027262C (nl)
AT (1) AT398567B (nl)
AU (1) AU614399B2 (nl)
BE (1) BE1003305A4 (nl)
CA (1) CA1336975C (nl)
CH (1) CH681723A5 (nl)
EG (1) EG19071A (nl)
ES (1) ES2016467A6 (nl)
FI (1) FI94246C (nl)
FR (1) FR2632953B1 (nl)
GB (1) GB2231329B (nl)
GR (1) GR1002099B (nl)
HU (1) HU210929B (nl)
IE (1) IE64242B1 (nl)
IL (1) IL90515A (nl)
IT (1) IT1230884B (nl)
LU (1) LU87865A1 (nl)
NL (1) NL8920642A (nl)
NO (1) NO179449C (nl)
NZ (1) NZ229612A (nl)
PL (1) PL162313B1 (nl)
PT (1) PT90914B (nl)
RU (1) RU2090562C1 (nl)
SE (1) SE9004060L (nl)
WO (1) WO1989012633A1 (nl)
YU (1) YU121389A (nl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008284A (en) * 1989-02-15 1991-04-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4963671A (en) * 1989-11-20 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
US5112969A (en) * 1990-04-02 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyano esters and azepinones
IT1240686B (it) * 1990-04-27 1993-12-17 Luso Farmaco Inst Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico
IT1244878B (it) * 1990-12-11 1994-09-12 Lusochimica Spa Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato
PT100631B (pt) * 1991-06-28 1999-06-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas biciclicos de fibrinogenio, seu uso e composicoes farmaceuticas que os contem
IT1255545B (it) * 1992-10-23 1995-11-09 Procedimento per la preparazione di diltiazem
CA2098446A1 (en) * 1992-09-30 1994-03-31 Eckard Weber 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
WO1995002405A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6174917B1 (en) 1993-09-08 2001-01-16 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
US5854233A (en) * 1993-09-08 1998-12-29 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
CN1144482A (zh) * 1994-03-24 1997-03-05 默里尔药物公司 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物
US5580867A (en) * 1994-09-09 1996-12-03 Universite De Montreal Myocardial protection during ischemia and reperfusion
PL333920A1 (en) * 1996-12-10 2000-01-31 Abbott Lab 3-pyridyl enantiomers and their application as pain-relieving agents
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
US6472533B1 (en) 1999-04-08 2002-10-29 The Texas A & M University System Ligands for chiral catalysis
GB9907895D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Texas A & M Univ Sys Novel ligands for chiral catalysis
JP4527405B2 (ja) * 2002-04-19 2010-08-18 アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ 光毒性を調節する方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
EP0205334A2 (en) * 1985-06-12 1986-12-17 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Benzazepine derivatives
EP0229329A1 (en) * 1985-12-12 1987-07-22 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Benzazepine derivatives
EP0256888A1 (en) * 1986-08-20 1988-02-24 McNeilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS59191036A (ja) * 1983-04-14 1984-10-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8316032D0 (en) * 1983-06-11 1983-07-13 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
GB2154578A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
GB2154577A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co 1,5-benzothiazepines
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
US4748239A (en) * 1985-06-12 1988-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2597097B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-02 Synthelabo Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique
US4729994A (en) * 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
US4694002A (en) * 1986-08-21 1987-09-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
US4752645A (en) * 1986-10-09 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
ZA893392B (en) * 1988-05-24 1990-01-31 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
EP0205334A2 (en) * 1985-06-12 1986-12-17 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Benzazepine derivatives
EP0229329A1 (en) * 1985-12-12 1987-07-22 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Benzazepine derivatives
EP0256888A1 (en) * 1986-08-20 1988-02-24 McNeilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution

Also Published As

Publication number Publication date
PT90914B (pt) 1994-12-30
LU87865A1 (de) 1991-12-16
CN1039585A (zh) 1990-02-14
GR890100410A (el) 1990-05-11
FR2632953A1 (fr) 1989-12-22
IE891957L (en) 1989-12-20
KR970002633B1 (en) 1997-03-06
HU894298D0 (en) 1991-01-28
FI900813A0 (fi) 1990-02-19
FI94246B (fi) 1995-04-28
IT8920933A0 (it) 1989-06-20
IL90515A (en) 1994-07-31
RU2090562C1 (ru) 1997-09-20
ATA901089A (de) 1994-05-15
ES2016467A6 (es) 1990-11-01
GB2231329B (en) 1992-10-21
CN1027262C (zh) 1995-01-04
BE1003305A4 (fr) 1992-02-25
WO1989012633A1 (en) 1989-12-28
GB2231329A (en) 1990-11-14
FI94246C (fi) 1995-08-10
CH681723A5 (nl) 1993-05-14
NO905485D0 (no) 1990-12-19
GB9002587D0 (en) 1990-08-29
PL162313B1 (pl) 1993-09-30
AU3859389A (en) 1990-01-12
NO179449C (no) 1996-10-09
EG19071A (en) 1994-07-30
US4902684A (en) 1990-02-20
IL90515A0 (en) 1990-01-18
SE9004060L (sv) 1992-06-20
GR1002099B (en) 1995-12-28
YU121389A (en) 1991-04-30
IE64242B1 (en) 1995-07-26
HU210929B (en) 1995-09-28
PT90914A (pt) 1989-12-29
HUT59908A (en) 1992-07-28
JPH04502002A (ja) 1992-04-09
KR920700207A (ko) 1992-02-19
NZ229612A (en) 1992-07-28
SE9004060D0 (sv) 1990-12-19
IT1230884B (it) 1991-11-08
AT398567B (de) 1994-12-27
JP2793674B2 (ja) 1998-09-03
AU614399B2 (en) 1991-08-29
CA1336975C (en) 1995-09-12
FR2632953B1 (fr) 1992-05-29
NO905485L (no) 1991-02-19
NO179449B (no) 1996-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8920642A (nl) Benzazepine- en benzothiazepinederivaten.
EP1856096B1 (en) Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
US4310461A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US6281354B1 (en) Analogs of duocarmycin and cc-1065
KR0128210B1 (ko) 1-인돌릴알킬-4-(치환-피리디닐)피페라진류
EP1487801B1 (en) 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo¬d|azepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the treatment of cns disorders
AU2011223042A1 (en) Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
JP4618127B2 (ja) １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
US4946840A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
EP0042639B1 (en) Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
RU2026296C1 (ru) Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтическиприемлемых солей
PH26646A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4497953A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
JP2009517351A (ja) 化学物質
WO2000046193A2 (en) Ether derivatives having neuronal activity
MXPA00008387A (en) Derivatives of azetidine and pyrrolidine
HU211227A9 (hu) 3-Aril-karbonil-1-(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-1 H-indolok Az átmeneti oltalom az 1-23., 26-27. és 29. igénypontokra vonatkozik

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed