CH681723A5 - - Google Patents

Description

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Les composés ayant la formule et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique ont une activité vasodilatatrice utile. Dans la formule I et dans toute la description, les symboles ont la signification donnée ci-dessous.

X est

-CH,- ou -S-;

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Lorsque X est -CH2- R2 est

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<ch2>n.

ou n n-y

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n n-yg

R3 et R4 sont chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, un aryloxy, un substitué un alkyle fluoro-substitué, un (cycloalkyl)alkoxy, -NO2, -NY10Y11, -S(0)malkyle, -S(0)maryl,

n ou n' sont indépendamment 0,1,2 ou 3;

m est 0,1 ou 2;

Yi et Y2 sont indépendamment un hydrogène ou un alkyle, Yi est un hydrogène et Y2 est un alcényle, un alcynyle, un aryle, un hétéroaryle ou un cycloalkyle, ou Yi et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycloalkyle;

Y3 est un hydrogène, un alkyle, un alkanoyle, un alcényle, un arylcarbonyle, un hétéroarylcarbonyl ou

Y4 et Y5 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un aryle ou un arylalkyle, avec comme condition qu'ils ne doivent pas être tous deux, lorsqu'ils sont présents, un hydrogène et que, lorsqu'ils sont tous deux attachés au même atome de carbone, aucun des deux ne doit être un hydrogène;

Yß et Y7 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle ou un arylalkyle, ou Yß et Y7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un azétidinyle, un pyrrolidinyle, un pipéri-dinyle ou un morpholinyle;

Ys et Yg sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle, ou Ys et Yg forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un pyrrolidinyle, un pipéridinyle ou un morpholinyle;

Y10 et Y11 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un alkanoyle, un arylcarbonyle, un

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hétéroarylcarbonyle ou —C—NYgYg ;

Y12 est un hydroxy, un alkoxy, un aryloxy, un amino, un alkylamino ou un dialkylamino;

Y13 est un alkyle, un alkoxy ou un aryloxy; et

Y14 est un hydrogène un hydroxy, un alkoxy, un aryloxy ou un arylalkoxy.

Ci-après, on donne la définition des différents termes utilisés pour décrire les benzazépines de cette invention. Ces définitions s'appliquent à ces termes dans toute la description (sauf lorsque leur signification est limitée dans des circonstances particulières), soit individuellement, soit en tant que partie d'un groupe plus large.

Les termes «alkyle» et «alkoxy» se rapportent aussi bien à des chaînes droites que ramifiées. On préfère les groupes ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Le terme «alcényle» se rapporte aussi bien à des chaînes droites que ramifiées. On préfère les groupes ayant de 2 à 10 atomes de carbone.

Le terme «aryle» se rapporte au phényle et aux groupes phényle substitués. Comme exemples de groupes phényle substitués, on peut citer les groupes phényle substitués avec 1, 2 ou 3 groupes amino (-NH2), alkylamino, dialkylamino, nitro, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (avec 1 à 4 atomes de carbone), alkoxy (avec 1 à 4 atomes de carbone), aikyithio (avec 1 à 4 atomes de carbone), al-kanoyloxy, carbonyle, ou carboxyle.

0, -c-y

-c-ny8y9;

O

Le terme «alkanoyl» se rapporte aux groupes ayant la formule alkyl-6-. On préfère les groupes alkanoyl ayant de 2 à 11 atomes de carbone.

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Le terme «hétéroaryle» se rapporte à un groupe aromatique hétérocyciique ayant au moins un hété-roatome dans le cycle. On préfère les groupes pyridinyle, pyrrolyle, imidazolyle, furyle, thiényle, oxazo-lyle ou thiazolyle.

Le terme «cycloalkyle» se rapporte aux groupes ayant 3,4,5,6 ou 7 atomes de carbone.

Le terme «halogène» se rapporte au fluor, chlore, brome et iode.

Les termes «alkyle fluoro-substitué» et «alkoxy fluoro-substitué» se rapportent à des groupes alkyle et alkoxy (définis plus haut), où un ou plusieurs hydrogènes ont été remplacés par des atomes de fluor. Comme exemples, on peut citer les groupes trifiuorométhyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, pentafluoroéthyle, fluorométhoxy, difluorométhoxy, etc.

Les composés de la formule I forment des sels d'addition avec les acides minéraux et organiques. Ces produits d'addition avec des acides constituent fréquemment un moyen utile pour isoler les produits du mélange réactionnel en formant le sel dans un milieu où il est insoluble. La base libre peut alors être obtenue par neutralisation, par exemple avec une base telle que l'hydroxyde de sodium. On peut alors former tout autre sel à partir de la base libre et d'un acide minéral ou organique approprié. A titre d'exemple, on peut citer les halogénures tels que le chlorure et le bromure, le sulfate, nitrate, phosphate, borate, acétate, tartrate, maléate, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, salicylate, méthane-sulfonate, benzène-sulfonate, toluènesulfonate et similaire.

Les atomes de carbone en position 3 et 4 du noyau benzazépine et les atomes de carbone en position 2 et 3 du noyau benzothiazépine des composés de la formule I sont des carbones asymétriques. Les composés de la formule I existent donc sous des formes énantiomorphes et diastéréoisomériques, ainsi que sous la forme de leurs mélanges racémiques. Tous sont du domaine de l'invention. On pense que ce sont les composés de formule I ayant la structure eis qui sont les plus efficaces et donc, ceux que l'on préférera.

Les composés de la formule I et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique sont des agents cardiovasculaires. Ils agissent en tant que vasodilatateurs bloquant l'entrée du calcium et ils sont particulièrement utiles en tant qu'agents antihypertensifs. Ainsi, grâce à l'administration d'une composition contenant un ou plusieurs composés de cette invention, on réduit la pression sanguine des mammifères hypertendus (par exemple, chez l'homme). Une dose unique, ou de deux à quatre doses journalières séparées réduisent efficacement la pression sanguine, à condition que la quantité journalière administrée soit d'environ 0,1 à 100 milligrammes par kg de poids et, de préférence d'environ 1 à environ 50 milligrammes par kg de poids. La substance est administrée de préférence par voie buccale, mais l'administration parentérale du type sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse peut également être pratiquée.

Par suite de l'effet de blocage de l'entrée du calcium par les composés de la formule I et par leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique, ces composés, outre le fait que ce sont des agents hyperten-seurs, sont également utiles en tant qu'agents antiarythmiques, antiangineux, antifribrillants, antiasthmatiques, antiischémiques, ainsi que comme agents pour augmenter le rapport cholestérol des lipoprotéines de hautes densité sur cholestérol total du sérum du sang et pour réduire les risques d'infarctus du myocarde.

En outre, les composés de cette invention sont utiles dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, des maladies vasculaires périphériques (par exemple de la maladie de Raynaud), comme agents atithrom-bus, comme agents antiathérosclérose, dans le traitement de l'hypertrophie cardiaque (par exemple myo-cardiopathie obstructive), dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, comme additifs à des solutions cardioplégiques pour les circulations extracorporelles ou comme appoint dans les thérapies thrombolytiques.

D'autre part, on peut également s'attendre à ce que les produits de cette invention soient utiles pour le traitement de désordres vasculaires du système nerveux central, par exemple comme agents contre les accidents cérébraux, comme agents antimigraine, comme agents contre les accès ischémiques cérébraux et dans le traitement de l'hémorragie sous-arachnoïdienne, ainsi que pour le traitement de désordres de comportement causés par le système nerveux central, par exemple dans les traitements psychiatriques des dépressions, des manies, des anxiétés, de la schizophrénie, de l'épilepsie et dans les thérapies cognitivo-comportementales.

En outre, on peut s'attendre à ce que les composés de cette invention puissent être utilisés comme agents antidiarrhéiques, comme médicaments contre la dysménorrhé, les sifflements d'oreille et d'autres désordres vestibulaires et auditifs, pour soulager différentes formes d'œdème, pour lutter contre la résistance contre l'adriamycine, pour contrôler la croissance cellulaire, pour le traitement du glaucome, de l'insuffisance rénale, de l'hépatoxicité (par exemple de la cirrhose du foie), contre divers états endocriniens d'hypersécrétion (par exemple le diabète, le phéochromocytome), les dyskinésies tardives dues à des médicaments, les allergies, la myopathie primitive progressive et le cancer.

Les composés de cette invention peuvent également être formulés en combinaison avec un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques, ou un agent antiarythmique, un diurétique tel que le chlorothiazide, l'hydrochiorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le méthylchlothi-azide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide éthacrynique, le tri-crynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride, et la Spironolactone, ainsi que les sels de ces composés, les inhibiteurs de l'enzyme convertissant l'angioten-sine tels que le Captopril, le zofenopril, le fosinopril, Pénalapril, le délapril, le pentopril, le quinapril, le ra-

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mipril, le lisinopril et les sels de ces composés, les agents thrombolytiques tels que l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA), le tPA d'origine recombinée, la Streptokinase, l'urokinase, la prourokinase, et le complexe activateur plasminogène anisoylé - Streptokinase (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories). De tels produits combinés sont formulés pour que le composé de cette invention soit administré en une quantité située à l'intérieur de la gamme donnée précédemment et pour que l'autre agent actif sur le plan pharmaceutique soit également administré en une quantité située à l'intérieur de la gamme prévue.

Les composés de la formule I peuvent être formulés pour être utilisés pour la réduction de la pression sanguine, en comprimés, capsules ou sirops destinés à l'administration buccale ou sous la forme de solutions ou de suspensions stériles pour l'administration parentérale. Les composés de la formule I peuvent également être administrés par l'intermédiaire d'un pansement transdermique ou par inhalation nasale d'aérosols. Environ 10 à 500 milligrammes d'un composé de la formule I sont mélangés d'une manière conforme aux usages en pharmacie avec un véhicule, une charge, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un aromatisant, etc, physiologiquement acceptables, pour constituer une dose unitaire. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle, que la quantité administrée se situe à l'intérieur de la gamme indiquée.

Le composé de la formule I peut être préparé à partir de composés correspondants ayant la formule

II

La préparation de formes racémiques et non racémiques des composés de la formule II lorsque X est un CH2 est décrite dans le brevet U.S. 4 752 645 publié le 21 juin 1988, pour les composés où Ri est

Ii

-CH et dans le brevet U.S. 4 748 239 publié le 31 mai 1988 pour les composés où Ri est -OY3 et Y3

I

Y2

est un hydrogène. Les composés de la formule II où X est S et Ri est OY3 sont préparés comme décrit dans le brevet U.S. 3 562 257, publié le 9 février 1971.

T1

Les composés de la formule II où X est S et Ri est -CH sont préparés comme décrit dans le brevet l

Y2

U.S. 4 694 002 publié le 15 septembre 1987. Les composés de la formule II, où Ri est -O-Y3 et Y3 est autre que l'hydrogène, peuvent être obtenus par alkylation ou par acylation (en utilisant des techniques conventionnelles) du composé correspondant de la formule II, où Ri est-OH.

Les composés de la formule II, où Ri est un OH, peuvent être préparés sous une forme non racémique en faisant réagir le composé racémique de la formule II, où Ri est un OH, avec un acide ou avec un acide

Z

aminé non racémique 2 ~—qq H, où Z et Zi sont différents, et ceci en utilisant des techniques conventionnelles d'acylation, par exemple celles faisant appel au carbodiimide et un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine, pour donner un mélange de composés diastéréoisomériques II où Ri est

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Z. Ce mélange de composés diastéréoisomériques peut être séparé par ceux z

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versés dans l'art en utilisant des techniques de Chromatographie ou de cristallisation. Les composés non racémiques de la formule II, où Ri est un OH, sont obtenus à partir des diastéréoisomères purifiés par hydrolyse avec une base telle que l'hydroxyde de sodium ou le méthoxyde de sodium.

Le traitement d'un composé de la formule II avec une base (par exemple de l'hydrure de sodium ou du carbonate de césium) dans un solvant inerte (par exemple le diméthylformamide ou le diméthyie sulfoxy-de), suivi par la réaction avec un composé de la formule

(où L est un groupe partant tel que halo ou tosyloxy) fournit le composé correspondant de la formule I.

Egalement, un composé de la formule I peut être préparé en faisant réagir un composé de la formule II avec un compose de la formule III dans des conditions de transfert de phase dans un mélange d'eau et de dichlorométhane ou de toluène en présence d'une base appropriée (par exemple l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium) et de catalyseur (par exemple de chlorure de benzyltriméthylammonium ou de sulfate acide de tétra-n-butylammonium).

Egalement, les produits de la formule i, où Ri est -OH, peuvent être alkylés ou acylés (en utilisant des techniques conventionnelles) pour obtenir les produits de la formule I où Ri est -O-Y3 et Y3 est autre que l'hydrogène.

Une technique supplémentaire pour préparer les composés de la formule I où R2 est comprend de traiter un composé de la formule II avec un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium) dans un solvant inerte (par exemple le diméthylformamide ou le diméthyie sulfoxyde), puis de faire réagir avec un composé de la formule

III R2-L

ch-y iv i«- (ch2 ) n ' ~ch_c£n pour obtenir le composé correspondant ayant la formule

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I o (ch2)n.

Çh-Y4

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La réduction d'un composé de la formule V utilisant, par exemple, l'hydrogénation catalytique (par exemple avec du rhodium sur de l'alumine) fournit le produit correspondant de la formule I ayant la formule vi

t c cb-y4

ch,

î 2

nh_

L'amination réductrice d'un composé de la formule VI avec un aldéhyde ou une cétone approprie en utilisant un agent chimique réducteur (par exemple du cyanoborohydrure de sodium) fournit le produit correspondant de la formule I ayant la formule

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où au moins un des deux groupes Ye Y7 est autre que l'hydrogène. Egalement, des composés de la formule I où R2 est ch-y.

ch-y,

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lCH2)n,

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(CH2)n. ch2

peuvent être préparés d'abord en traitant un composé de la formule II avec un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium) dans un solvant organique inerte (par exemple le diméthylformamide ou le diméthyie sulfoxyde), puis en faisant réagir avec un composé approprié ayant la formule

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où R, est Y.-CH-C-Y,, a 4 || 5

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CH — CH.

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{CH2>n

Le produit résultant a la formule IX

-tì'*

V

et on peut le faire réagir avec de l'ozone dans un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné) et ensuite procéder à une réduction (par exemple en utilisant un agent chimique réducteur tel que le sulfure de méthyle) pour fournir le composé correspondant ayant la formule

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5 Ö 2 2 n Ö

0'

Un composé de la formule X peut être traité avec une amine appropriée ayant la formule XI HNYeY?

en présence d'un agent réducteur (par exemple de l'hydrogène, avec un catalyseur tel que du palladium sur du charbon ou un agent réducteur chimique tel que le cyanoborohydrure de sodium) pour obtenir le produit correspondant de la formule I.

Il est également possible d'obtenir un intermédiaire de la formule X, où Rb est

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l

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^ C — CH„

en faisant réagir un composé de la formule II

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n avec un compose de la formule

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CH-CH I

Les composés de la formule I où R2 est N N-Y^ peuvent être synthétisés par la réaction d'un composé de la formule II avec un agent d'alkylation tel que le chloroacétonitrile pour donner un composé de la formule I où R2 est -CH2CN. On peut faire réagir le composé résultant de la formule I où R2 est -CH2CN avec un alcool, tel que l'étahnol, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide chlorhydrique ou de l'éthoxyde de sodium pour donner un composé de la formule I où R2 est -CH2-C=NH. Le traitement de ce composé avec une diamine

Les composés préférés de cette invention sont ceux où R3 est situé en position 6- ou 7- du noyau ben-zazépine ou en position 8- ou 9- du noyau benzothiazépine et c'est un halogène, un trifluorométhyle ou un méthoxy; et R4 est situe en position 4- du noyau phényle auquel il est lié, et c'est un alkoxy. Les composés que l'on préfère tout particulièrement sont ceux où R3 est un 6-trifluorométhyle ou un 7-méthoxy sur le noyau benzazépine, ou un 8-méthoxy sur le noyau benzothiazépine, et R4 est un méthoxy.

Les exemples qui suivent sont des formes d'exécution particulières de cette invention.

[1 (trans),3a,4a]-1-(2-diméthylamino)cyclohexyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trif luorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

A une suspension de 0,3 g d'hydrure de sodium (6,3 mmoles d'une dispersion à 50% dans une huile) dans 20 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 2,0 g de (eis) -1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphé-nyl)-3-méthyl-6-trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (5,73 mmoles) en une fois et sous forme solide. La solution a été agitée pendant 45 minutes et on a ensuite ajouté goutte à goutte en 15 minutes une

OEt de la formule H2N-CH2(CH2)nNHY6 donne les composés de la formule I, où R2 est

(CH2»n

EXEMPLE 1

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solution de 1,59 g (6,3 mmoles) de (trans)-1-iodo-2-(diméthylamino)-cyclohexane dans 12 ml de diméthylformamide sec. La solution a été agitée pendant 20 minutes à température ambiante et ensuite chauffée à 75° pendant 70 minutes. Une quantité supplémentaire d'hydrure de sodium (0,15 g) et de (trans)-1-iodo-2-(diméthylamino)-cyclohexane (0,8 g) a été ajoutée et le chauffage a été poursuivi pour 30 minutes de plus. On a laissé la solution refroidir et le diméthylformamide a été enlevé sous vide. On a ajouté de l'eau au résidu, et la solution aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau salée et séchées (sulfate de magnésium) pour fournir 3,15 g d'une substance semi-solide. La Chromatographie sur silice avec 1% de triéthylamine, 2% de métha-nolrdichlorométhane a fourni 0,74 g de base libre du composé recherché sous la forme d'un solide blanc mousseux. La base libre a été dissoute dans de l'éther et de l'éther saturé de chlorure d'hydrogène a été ajouté, ce qui a abouti à un précipité blanc. La solution a été évaporée et lavée deux fois avec de l'éther pour enlever l'excès de chlorure d'hydrogène. Le solide blanc restant a été recristallisé à partir d'iso-propanol-éther isopropylique, ce qui a fourni 0,68 g du produit recherché avec un point de fusion supérieur à 250°C.

Analyse, calculée pour C27H34CIF3N2O2,1H2O:

C: 62,51; H: 6,77; N: 5,40; Cl: 6,83; F: 10,99 Trouvée C: 62,59; H: 6,84; N: 5,30; Cl: 6,70; F: 10,99

Exemple 2

(cis)-1-[2-(diméthylamino)propyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochiorure.

Une solution agitée de 3,0 g (8,69 moles) de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one dans 90 ml de 2-butanone a été traitée avec 1,7 g (10,75 mmoles) de N,N-diméthyl-2-chloro-1-(méthyl) éthylamine et 3,0 g (2,17 mmoles) de carbonate de potassium pulvérisé, puis chauffée au reflux. Après environ 2 jours de chauffage, une quantité importante de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-

one était encore présente. Une quantité supplémentaire (1,2 g) de N,N-diméthyl-2-chloro-1-(méthyl)-éthylamine et de carbonate de potassium (2,2 g) a été ajoutée, et le chauffage a été poursuivi pendant une journée de plus. Après refroidissement les matières solides étaient séparées par filtration, lavées avec de la 2-butanone et les filtrats combinés évaporés. Le résidu a été agité avec 90 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, les couches ont été séparées, la couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec 30 ml d'eau, puis 30 ml d'eau salée, séchée (salfate de magnésium) et évaporée. Le résidu a été repris dans de l'éther, l'évaporation a été répétée et le résidu a été séché sous pompe à vide pour fournir 3,86 g de substance solide. Après deux cristallisations dans de l'éther isopropylique, on a obtenu 1,05 g d'une substance solide avec un point de fusion de 154-157°C. CCM: produit majeur, Rf 0,51, produit mineur Rf 0,42 (90:10 dichlorométhane-méthanol); produit majeur, Rf 0,27, produit mineur Rf 0,17 (30:70 acétone-hexane).

Le produit ci-dessus a été chromatographié sur 40 g de silice Baker, en éluant avec de l'acétone-hexane 30:70 pour fournir 0,6 g du seul isomère sous la forme d'une substance solide incolore avec un point de fusion de 159-161 °C.

Analyse, calculée pour C24H29F3N2O2:

C: 62,34; H: 6,73; N: 6,45 Trouvée C: 62,50; H: 7,02; N: 6,32

Le résidu de la seconde cristallisation dans de l'éther isopropylique et les fractions de la Chromatographie ci-dessus riches en isomère A ont été combinés et chromatographiés pour donner 0,36 g supplémentaires de la même substance.

Les deux préparations ont été combinées (total: 0,92 g) mises en suspension dans 25 ml de méthanol, traitées avec 0,45 ml de solution 5 N de chlorure d'hydrogène dans de Péthanol, et le solvant a été évaporé. Le résidu sirupeux a été malaxé sous de l'éther, l'éther a été évaporé et le résidu séché à l'aide d'une pompe. Ce processus a été répété pour donner 0,92 g du produit recherché, sous la forme d'un chlorure (sel) incolore et non hygroscopique, avec un point de fusion de 101-104°C (mousse); frittage à 88°C. CCM: Rf 0,40 (40:60 acétone-hexane) Rf0,25 (8:1:1 dichlorométhane-méthanol-acide acétique). Analyse, calculée pour C24H29F3N2O2, HCl, 0,5 H20:

C: 60,05; H: 6,51; N: 5,84; Cl: 7,39 Trouvée C: 59,93; H 6,87; N: 6,04; Cl: 7,14

Exemple 3

(cis)-1-[2-(diméthylamino)propylj-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure.

Les liqueurs-mère éther isopropylique provenant de la cristallisation de la base libre de l'isomère A de l'exemple 2 ont été évaporées et l'huile résiduelle séchée à la pompe à vide pour fournir 2,4 g d'un résidu

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cireux. La CCM (40:60 acétone-hexane) a montré que ce matériau était un mélange environ 40:60 d'isomère A et d'isomère B.

Le mélange a été chromatographié sur du gel de silice Baker, en éluant avec de l'acétone-hexane 40-60, pour fournir 0,49 g d'isomère B, sous la forme d'une substance cireuse. CCM: Rf 0,19 (40:60 acétone-hexane). Une solution de la base (0,48 g) dans du méthanol a été traitée avec 0,24 ml de chlorure d'hydrogène 5 N dans de Péthanol et le solvant a été évaporé. Le résidu a été malaxé avec de l'éther, évaporé et séché à l'aide d'une pompe à vide. Ce procédé a été répété pour fournir 0,50 g de sel (chlorure) incolore et légèrement hygroscopique; point de fusion 83-86°C (mousse); frittage à 76°C. CCM: Rf 0,22 (40:60 acétone-hexane).

Analyse, calculée pour C24H29F3N2O2, HCl, 0,5 H20:

C: 60,05; H: 6,51 ; N: 5,84; Cl: 7,39 Trouvée C: 60,30; H 7,00; N: 5,62; Cl: 7,17.

Exemple 4

(cis)-1-(2-amino-1-méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure.

A) (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-a,3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-1 H-1-benzazépine-1-acétonitrile, isomère à déplacement rapide

A une suspension de 0,22 g d'hydrure de sodium (5,37 mmoles d'une dispersion à 60% dans une huile) dans 15 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 1,50 g de (cis)-3-méthyl-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (4,29 mmoles). La solution a été agitée pendant 15 minutes à température ambiante, refroidie à 0°C, et 0,42 ml (5,37 mmoles) de 2-chloropropionitrile pur ont été ajoutés. La solution a été agitée à 0°C pendant 10 minutes, chauffée à la température ambiante pendant 15 minutes et chauffée à 45°C pendant 90 minutes. 50 mg d'hydrure de sodium et 0,15 ml de chloropropionitrile supplémentaires ont été ajoutés et la solution a été agitée à 45°C pendant 20 minutes. La réaction a été arrêtée avec du chlorure d'ammonium 1 M et le diméthylformamide a été enlevé à l'aide d'un vide poussé en chauffant légèrement. Le résidu a été repris dans de l'éther et du chlorure d'ammonium 1 M. La couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir une substance solide brune mousseuse, laquelle a été combinée au produit brut d'une réaction similaire réalisée avec 1,68 mmoles. Le produit brut consistait en deux diastéréoisomères du produit, l'un rapide (IR, Rf = 0,74, 50% acétate d'éthyle/hexane), l'autre lent (IL, Rf = 0,66m 50% acétate d'éthyle/hexane). La substance solide a été chromatographiée sur silice (60% éther/hexane) pour fournir 0,90 g de IR pur sous la forme d'une substance solide blanche. La Chromatographie a également fourni 0,34 g de IL presque pur, lequel a été dissous dans de l'hexane chaud contenant 5% d'éther isopropylique et refroidi pour obtenir 0,29 g de IL pur sous la forme de prismes hexagonaux, ayant un point de fusion de 166-168°C. La Chromatographie des fractions mixtes a fourni 0,44 g supplémentaires de IR pur (total: 1,34 g) et 0,31 g de IL (total: 0,60 g).

B) (cis)-1 -(2-amino-1 -méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

Une solution de 0,87 g de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-a,3-diméthyl-2-oxo-6-(tri-fluorométhyl)-1H-1-benzazépine-1-acétonitrile, isomère rapide (2.16 mmoles) et 0,87 g de 5% de rhodium sur alumine dans 125 ml de méthanokméthanol saturé d'ammoniac 1:1 a été hydrogénée sous 50 psi d'hydrogène pendant 25 heures. La solution a été filtrée à travers de la diatomite, la diatomite a été rincée deux fois avec du méthanol et es filtrats combinés ont été évaporés. Le résidu semi-solide a été repris dans du dichlorométhane, filtré à travers de la diatomite et évaporé pour fournir 0,89 g d'un solide blanc mousseux. A une solution de 0,34 g de ce produit dans de l'éther, on a ajouté de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène. La solution, devenue opaque et blanche a été évaporée et le résidu repris dans du méthanol et évaporé. Le résidu a été repris dans 1 ml de méthanol, 20 ml d'éther ont été ajoutés, suivis par 20 ml d'hexane, et la solution a été refroidie à la glace. Le solide blanc a été filtré et séché pour fournir 0,30 g du produit recherché sous la forme d'une substance solide blanche, ayant un point de fusion de 157-162°C (mousse).

Analyse, calculée pour C22H26CIF3N2O2,0,21 H2O:

C: 59,15; H: 5,96; N: 6,27; Cl: 7,93; F: 12,76 Trouvée C: 59,15; H 6.10; N: 6,04; Cl: 7,84; F: 12,78

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Exemple 5

(cis)-1 -[2-(diméthylamino)-1 -méthyléthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

Une solution de 0,62 g de (cis)-1-(2-amino-1-méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure (1,52 mmoles); voir exemple 4) et 1,3 ml de formaldéhyde aqueux 37% dans 10 ml d'acétonitrile ont été ajoutés en une fois sous agitation à 0,31 g ce cyanoborohydrure de sodium et 0,16 ml d'acide acétique ont alors été ajoutés. La solution a été agitée à température ambiante pendant 2 heures, 0,16 ml supplémentaires d'acide acétique ont été ajoutés et la solution a été agitée pendant 30 minutes. De l'éther et du carbonate de potassium 5% ont été ajoutés. Les phases ont été séparées, la couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 0,84 g d'une huile épaisse. La Chromatographie sur silice avec 2% de méthanol : 1% de triéthylamine : dichlorométhane a fourni 0,30 g de base libre pure du composé recherché. Ce produit a été dissous dans de l'éther, de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène a été ajouté, ia suspension blanche a été évaporée et le résidu a été dissous deux fois dans du méthanol et évaporé. De l'éther isopropylique chaud a été ajouté à la matière vitreuse et du méthanol chaud a été ajouté goutte à goutte jusqu'à la dissolution de celle-ci. La solution a été filtrée, de l'éther isopropylique chaud a été ajouté jusqu'à persistance du trouble et la solution a été refroidie et réfrigérée. Le précipité cireux a été filtré et séché sous vide pour fournir 220 mg du composé recherché sous la forme d'un solide blanc ayant un point de fusion supérieur à 220°C.

Analyse, calculée pour C24H30CIF3N2O2, 0,60 H2O:

C: 59,84; H: 6,53; N; 5,81; Ci: 7,36; F: 11,83;

Trouvée C: 59,84; H 6,52; N: 5,76; Cl: 7,27; F: 11,93.

Exemple 6

(cis)-1-[2-(diméthylamino)-1-méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure

A) (cis)-1 -(2-amino-1 -méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2 one

Une solution de 0,60 g de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-a,3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-1H-1-benzazépine-1-acétonitrile, isomère lent (1,49 mmoles) et 0,49 g de rhodium 5% sur alumine dans 125 ml de méthanol:méthanol saturé d'ammoniac 1:1 a été hydrogénée sous 50 psi d'hydrogène pendant 20 heures. La solution a été filtrée à travers de la diatomite, la diatomite a été rincée deux fois avec du méthanol et les filtrats combinés ont été évaporés. Le résidu semi-solide a été repris dans du dichlorométhane, filtré à travers de la diatomite et évaporé pour fournir 0,56 g du composé recherché sous la forme d'un solide mousseux blanc.

B) (cis)-1 -[2-(diméthylamino)-1 -méthyléthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure

Une solution de 0,56 g de (cis)-1-(2-amino-1-méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,38 mmoles) dans 10 ml d'acétonitrile contenant 1,2 ml de formaldéhyde aqueux 37% a été ajoutée sous agitation à 0,28 g de cyanoborohydrure de sodium solide (4,44 mmoles) et 0,145 ml d'acide acétique ont alors été ajoutés. La solution a été agitée pendant 2 heures, 0,145 ml d'acide acétique supplémentaire ont été ajoutés et la solution a été agitée pendant 30 minutes. Le produit de réaction a été repris dans un mélange d'éther et de carbonate de potassium aqueux 10%. La phase organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 0,70 g d'huile. Ce produit a été soumis à une Chromatographie rapide sur de la silice (1% de méthanol/0,5% de triéthylamine/dichlorométhane) pour fournir 0,32 g de base libre pure du composé recherché sous la forme d'un solide mousseux blanc. Ce produit a été dissous dans de l'éther et de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène a été ajouté pour produire un précipité blanc. L'éther a été évaporé, la substance solide dissoute dans du méthanol et la solution évaporée. La matière solide a été dissoute à nouveau dans du méthanol et la solution a été filtrée à travers de la diatomite et évaporée. La matière solide a été dissoute dans 2 ml de méthanol tiède, de l'éther isopropylique chaud a été ajouté jusqu'à la formation d'un trouble, la solution a été refroidie et la matière solide a été recueillie par filtration pour fournir 0,27 g du composé recherché sous la forme d'une substance cristalline blanche, ayant un point de fusion supérieur à 220°C.

Analyse, calculée pour C24H30CIF3N2O2, HCl:

C: 61,20; H: 6,42; N: 5,95; Cl: 7,53; F: 12,10;

Trouvée C: 61,15; H: 6,52; N: 5,88; Cl: 7,71 ; F: 11,78.

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Exemple 7

[3R-[1 (R*) ,3a,4a)]-3-(acétoxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[(1 -méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

A) R-N-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine-méthanol

Une solution de R-2-pyrrolidineméthanol (5,0 g, 50 mmoles) dans du dichlorométhane sec (125 ml) à 0° à été traitée goutte à goutte avec une solution de di-t-butyle dicarbonate (13 g, 59,5 mmoles) dans 50 ml de dichlorométhane en 15 minutes. Il s'est produit un dégagement immédiat de gaz carbonique. Le bain de refroidissement a été enlevé et le mélange a été agité à température ambiante pendant 6 heures de plus. Le mélange réactionnel a alors été concentré sous une pression réduite pour obtenir le composé recherché sous la forme d'une huile visqueuse jaune-clair (13 g). Le produit brut a été utilisé dans la réaction suivante sans autre purification.

B) R-N-méthyl-2-pyrrolidineméthanol

De l'hydrure de lithium-aluminium (7,6 g, 200 mmoles) a été ajouté par petites portions à du tétrahydro-furane sec (200 ml) refroidi à 0-5°C. Une solution de R-N-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrolidineméthanol (13 g brut, 50 mmoles) dans du tétrahydrofurane sec (100 ml) a ensuite été ajouté goutte à goutte sous une agitation vigoureuse en 45 minutes. Après 30 minutes à 0°C température ambiante, le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi à 0°C et l'excès d'hydrure a été détruit par une lente addition d'une solution aqueuse saturée en sulfate de sodium. L'addition a été poursuivie jusqu'à ce que tous les sels minéraux précipitent sous la forme d'une substance granulaire blanche. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (500 ml), séché (sulfate de magnésium), filtré et concentré pour fournir le composé recherché sous la forme d'une huile incolore (5,7 g). Le produit brut a été utilisé sans purification dans la réaction suivante.

C) R-2-(chlorométhyl)-1-méthylpyrrolidine, chlorure

Au ne solution de R-N-méthyl-2-pyrrolidine-méthanol (2,0 g, 17,4 mmoles) dans du chloroforme (18 ml) à 0°C, (0,74 g, 52,1 mmoles). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2 heures et ensuite il a été refroidi à la température ambiante et concentré à pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans de l'acétone-éther pour fournir le composé recherché sous la forme d'une substance solide jaune-pâle (1,14 g).

D) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1-[(1-méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

De l'hydrure de sodium (0,19 g, 8,1 mmoles) a été ajouté à une solution de [3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-mé-thoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,05 g, 3,0 mmoles) dans du diméthylformamide sec (30 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure. A ce moment, on a ajouté du chlorure de R-2-(chlorométhyl)-1-méthyl-pyrrolidine (0,78 g, 4,5 mmoles) et le mélange a été chauffé à 80°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a alors été refroidi, la réaction arrêtée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de potassium aqueux et on a procédé à trois extractions avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de lithium, séchés (sulfate de magnésium) et concentrés. Le liquide brut jaune a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du méthanol 1-3% dans du dichlorométhane pour fournir le composé recherché sous la forme d'un liquide visqueux (0,24 g).

E) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-3-acétyloxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-[(1-méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-6-trifiuorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution de [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1-[(1-méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tétra-hydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifuorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,24 g, 0,54 mmoles, d'anhydride acétique (0,27 g, 2,68 mmoles) et de 4-diméthylaminopyridine (0,07 g, 1,07 mmoles) dans du dichlorométhane (6 ml) a été agitée à température ambiante pendant 60 heures. Le mélange réactionnel a alors été absorbé sur du gel de silice (60-200 mesh), versé sur une colonne de gel de silice et élué avec du méthanol 1-3% dans du dichlorométhane pour donner la base libre du composé recherché. L'huile visqueuse a été dissoute dans de l'éther et traitée avec une solution éthérée saturée de chlorure d'hydrogène. Le précipité blanc a été cristallisé dans du toluène-hexane pour fournir le composé recherché sous la forme d'un solide blanc (0,23 g) avec un point de fusion de 158—162°C.

[a]D = +126,8° (c = 1,0, méthanol),

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Analyse, calculée pour C26H30CIF3N2O4,1,0 H2O:

C: 57,31 ; H: 5,92; N: 5,14; F: 10,46; Cl: 651 ;

Trouvée C: 57,63; H: 5,68; N: 5,23; F: 10,21; Cl: 6,34.

Exemple 8

[3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1 -[2-(diméthylamino)-3-phénylpropyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

A) S-2-(diméthylamino)-3-phényl-1 -propanol

A une solution de S-2-amino-3-phényl-1 -propanol (6,0 g, 4,0 mmoles) et de formaldéhyde aqueux 37% (20 ml) dans de Pacétonitrile (200 ml), on a ajouté par petites portions et sous agitation du cyanoborohydrure de sodium (4,0 g, 64 mmoles). Le mélange a été agité pendant 30 minutes. A ce moment, on a ajouté goutte à goutte de l'acide acétique glacial à la solution jusqu'à ce qu'elle soit neutre au papier pH. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 heures avec une addition occasionnelle d'acide acétique glacial pour maintenir un pH neutre. Le mélange réactionnel a ensuite été concentré et l'huile résiduelle a été diluée avec de l'hydroxyde de potassium 2N (250 ml). Trois extractions successives avec de l'acétate d'éthyle ont été réalisées, et les extraits combinés ont été lavés avec de l'hydroxyde de potassium 1N et extraits trois fois avec de l'acide acétique aqueux 1 N. Les extraits acides ont été combinés, neutralisés avec de l'hydroxyde de potassium solide et extraits trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés pour obtenir le composé recherché sous la forme d'une huile visqueuse (6,48 g).

B) S-1-chloro-2-(diméthylamino)-3-phénylpropane, chlorure.

A du S-2-(diméthylamino)-3-phényl-1 -propanol (3,0 g, 16,7 mmoles) dans du chloroforme (20 ml) maintenu à 0°, on a ajouté goutte à goutte du chlorure de thionyle (5,97 g, 50,2 mmoles). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2 heures, puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans de l'acétone-éther pour fournir le composé recherché sous la forme d'un produit solide blanc (2,38 g, point de fusion 167,5-168,5°C).

C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1-[2-(diméthylamino)-3-phénylpropyi]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

De l'hydrure de sodium (0,22 g, 9,0 mmoles) a été ajouté à une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,05 g, 3,0 mmoles) dans du diméthylformamide sec (30 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure. Puis, on a ajouté du chlorure de (S)-1-chloro-2-(diméthylamino)-3-phénylpropane (0,89 g, 4,5 mmoles) et le mélange a été chauffé à 85°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi, de l'eau a été ajoutée pour arrêter la réaction, et on a procédé à trois extractions successives avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de lithium, puis de l'eau salée. Ensuite, les extraits ont été séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Après concentration, le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et ensuit élué avec de l'acétate d'éthyle (10-30%) - hexane pour fournir le composé recherché sous la forme d'une mousse blanche (1,16 g).

D) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1-[2-(diméthylamino)-3-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution de [3R-[1 (S*),3,4]]-1-[2-(diméthylamino)-3-phénylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tétra-hydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,16 g, 2,26 mmoles), d'anhydride acétique (1,16 g, 11,32 mmoles) et de 4-diméthylaminopyridine (0,55 g, 4,53 mmoles) dans du dichlorométhane sec (25 ml) a été agitée à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été absorbé sur du gel de silice (60-200 mesh), versé sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle (5-25%) - hexane pour obtenir la base libre du composé recherché sous la forme d'une mousse blanche. La base libre a été dissoute dans de l'éther et un excès de solution de chlorure d'hydrogène dans de l'éther a été ajouté pour fournir le composé recherché sous la forme d'un produit solide blanc (0,96 g). Point de fusion : 144-147°C.

[<x]d = +52,40° (c = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C31H34CIF3N2O4, 0,76 H2O:

C: 61,56; H: 5,92; N: 4,63; Cl: 5,86; F: 9,42;

Trouvée C: 61,60; H: 6,00; N: 4,59; Cl; 5,93; F: 9,23.

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CH 681 723 A5

Exemple 9

[3R-[1 (R*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1 -12-(diméthylamino)-3-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure.

5

A) R-2-(diméthylamino)-3-phényl-1 -propanol

A une solution de R-2-amino-3-phényl-1-propanol (6 g, 40 mmoles) et de formaldéhyde aqueuse à 37% (20 ml) dans de l'acétonitrile (200 ml), on a ajouté par petites portion et sous agitation du cyanoborohydru-10 re de sodium (4,0 g, 64 mmoles). Le mélange a été agité pendant 30 minutes. A ce moment, on a ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial à la solution jusqu'à ce qu'elle soit neutre au papier pH. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 heures avec addition occasionnelle d'acide acétique glacial pour conserver un pH neutre. Le mélange réactionnel a ensuite été concentré et l'huile résiduelle a été diluée avec une solution d'hydroxyde de potassium 2N (250 ml). Il a ensuite été extrait trois fois 15 avec de l'acétate d'éthyle et les extraits combinés ont été lavés avec une solution d'hydroxyde de potassium 1N et extraits trois fois avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Les extraits acides ont été combinés, neutralisés avec de l'hydroxyde de potassium solide et extraits trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés pour obtenir le composé recherché sous la forme d'une huile visqueuse (6,23 g).

20

B) R-1-chloro-2-(diméthylamino)-3-phénylpropane, chlorure

A du R-2-(diméthylamino)-3-phényl-1 -propanol (3,0 g, 16,7 mmoles) dans du chloroforme (20 ml) à 0°C, on a ajouté goutte à goutte du chlorure de thionyle (6,0 g, 50,2 mmoles). Le mélange réactionnel a été 25 chauffé au reflux pendant 2 heures, puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans de l'acétone-éther pour donner le composé recherché sous la forme d'une substance solide d'un blanc sale (2,27 g, p.f. 170-171,5°C).

C) [3R-1 (R*),3a,4a]]-1-[2-(diméthylamino)-3-phényl-propyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tétrahydro-30 4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

On a ajouté de l'hydrure de sodium (0,13 g, 5,4 mmoles) à une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-mé-thoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,70 g, 2,0 mmoles) dans du diméthylformamide sec (20 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure, puis du chlorure de R-1-35 chloro-2-(diméthylamino)-3-phénylpropane (0,60 g, 3,0 mmoles) a été ajouté et le mélange a été chauffé a 80°C pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi, de l'eau a été ajoutée pour arrêter la réaction, et il a été extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés trois fois avec du chlorure de lithium aqueux 10%; de l'eau salée; filtrés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué 40 avec de l'acétate d'éthyle (20-50%) - hexane pour fournir le composé recherché, sous la forme d'une mousse blanche (0,60 g).

D) [3R-[1 (R*),3a,4a]-3-(acétyloxy)-1-[2-(diméthylamino)-3-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1benzazépine-2-one, monochlorure.

45

Une solution de [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1-[2-(diméthylamino)-3-phénylpropyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétra-hydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,0 g, 1,95 mmoles), d'acide acétique anhydre (1,0 g, 9,8 mmoles) et de 4-diméthylaminopyridine (0,48 g, 3,90 mmoles) dans du dichlorométhane sec (20 ml) a été agitée à température ambiante pendant 14 heures. Le mélange réactionnel a 50 été absorbé sur du gel de silice (60-200 mesh), versé sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle (5-25%) - hexane pour fournir la base libre sous la forme d'une mousse blanche. La base libre a été dissoute dans de l'éther et un excès d'une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'éther a été ajouté pour fournir le produit recherché sous la forme d'un solide blanc (0,61 g), p.f. 146-150°C. [cc]d = + 137,3° (c= 1,0, méthanol).

55 Analyse, calculée pour C31H34CIF3N2O4,0,56 H2O:

C: 61,93; H: 5,89; N: 4,66; Cl: 5,90; F: 9,48;

Trouvée C: 62,02; H: 6,21; N: 4,67; Cl; 5,83; F: 9,33.

Exemple 10

60

(3R-cis)-1-f2-(diméthvlaminoi-2-méthvlDroDvll-1.3.4.5-tétrahvdro-3-hvdroxv-4-(4-méthoxvDhénvl)-6-(trifiuorométhvO-2H-1-benzazéDine-2-one. monochlorure.

La préparation suivante s'est faite sous argon.

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CH 681 723 A5

Une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2,5 g; 7,12 mmoles) dans 75 ml de diméthylformamide a été traitée sous agitation par 0,3 g (7,5 mmoles) d'hydrure de sodium 60% et l'agitation a été continuée pendant 1 heure. A cette solution, on a ajouté une solution dans du toluène sec de 1-chloro-2-(diméthylamino)-2-méthylpropane [obtenu par libération à partir de 3,75 (21,8 mmoles) du sel chlorure avec du carbonate de potassium dans du toluène] et le mélange a été chauffé dans un bain d'huile à 71-78°C (température du bain) pendant 1,25 heures. Après refroidissement, l'essentiel du diméthylformamide a été enlevé sur un évaporateur rotatif sous 0,2 mm et le résidu a été agité avec 125 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. Les couches ont été séparées et la phase organique a été lavée avec de l'eau (deux fois, 50 ml), de l'eau salée (25 ml), séchées (sulfate de magnésium) et évaporées. Le résidu solide a été suspendu dans de l'éther, l'évaporation répétée et la matière solide séchée avec une pompe; poids: 3,33 g. Celle-ci a été combinée avec le produit d'un essai antérieur (0,64 g) par dissolution dans de l'éther, filtration pour clarifier, et évaporation. Le résidu solide (3,94 g) a été agité dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau contenant 17 ml d'acide chlorhydrique 1N. Les couches ont été séparées et la phase organique a été extraite avec 40 ml d'eau. Les phases aqueuses combinées ont été lavées avec de l'éther (eaux de lavage jetées), ajoutées à 40 ml d'acétate d'éthyle, 19 ml d'hydroxyde de sodium N ont été ajoutés, le mélange a été agité et laissé à séparer. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (deux fois 30 ml), les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec de l'eau salée (20 ml), séchées (sulfate de magnésium) et évaporées finalement à 0,2 mm pour donner 3,66 g de solide. Après une cristallisation à partir de 25 ml d'isopropanol chaud, le produit incolore (base libre du produit recherché) pesait 2,36 g et avait un point de fusion de 157-159°C (frittage à 155°C).

Analyse, calculée pour C24H29F3N2O3:

C: 63,98; H: 6,49; N: 6,22; F: 12,65;

Trouvée C: 64,17; H: 6,53; N: 6,08; F: 12,93.

La base (2,34 g) dans 50 ml d'acétate d'éthyle a été traitée avec 1,2 ml de chlorure d'hydrogène 5N dans de l'éther et le solvant a été finalement évaporé sous 0,2 mm. Le résidue presque solide a été malaxé dans de l'acétate d'éthyle et l'évaporation a été répétée jusqu'à donner après séchage à l'aide d'une pompe, 2,67 g de composé recherché sous la forme d'un solide incolore, p.f. 90-93°C (mousse); frittage à 82°c [ <x]d = +114° (C = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C24H29F3N2O3, HCl, 0,5 H2O:

C: 58,12; H: 6,30; N: 5,64; Cl: 7,15;

Trouvée C: 58,06; H: 6,53; N: 5,37; Cl: 7,00.

Exemple 11

(3R-cis)-1-[2-(diméthylamino)-1-phényléthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure.

On a prépare une solution de N,N-dimétyl-2-chloro-2-phényléthylamine dans du toluène par partage de 3,59 g du sel chlorure (16,3 mmoles) entre 15 ml de toluène et 100 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate. La phase aqueuse a été lavée avec 10 ml supplémentaires de toluène et les phase organiques combinées ont été séchées (sulfate de magnésium) et filtrées. A une suspension agitée de 0,75 g d'hydrure de sodium (15,6 mmoles d'une dispersion à 50% dans de l'huile) dans 30 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 5,0 g de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-benzazépine-2-one (14,2 mmoles) sous forme solide et en une fois. La solution a été agitée pendant 1 heure à température ambiante, chauffée à 70°C et la solution de N,N-diméthyl-2-chloro-2-phényléthylamine dans du toluène a été ajoutée goutte à goutte en 2 heures. Une solution de 1 g du sel (chlorure) ci-dessus (4,5 mmoles) et 0,51 g de t-butoxide de potassium (4,5 mmoles) a été agitée dans 5 mi de diméthylformamide pendant 2 minutes et ajoutée à la réaction d'alkyia-tion. La solution résultante a été agitée à 70°C pendant 2,25 heures de plus et la réaction a été arrêtée avec du bicarbonate de sodium aqueux. Les solvants ont été enlevés sous un vide poussé en chauffant légèrement. Le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate. La phase organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium), filtrée et évaporée pour fournir une gomme se présentant comme une mousse jaune pâle. Le produit brut a été dissous dans 25 ml d'éther ensemencé avec du (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one et refoidi dans de la glace pour fournir (après filtration) 0,25 g de (3R-cis)-3-hy-droxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one. L'évaporation de la liqueur-mère a fourni 7,23 g d'un solide formant une mousée qui a été chromatographié sur du gel de silice (méthanol 2%/triéthylamine 0,5%/dichlorométhane) pour fournir 1,90 g de IR (isomère rapide) pur sous la forme d'une mousse solide jaune pâle. Une solution de 0,41 g de IR pur a été dissoute dans de l'éther et traitée avec de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène. Le solide blanc a été filtré, rincé deux fois avec de l'éther et séché à l'air pour donner 0,41 g d'un solide blanc. Ce produit a été dissous dans 2 ml d'isopropanol/6 ml d'éther isopropylique en chauffant et la solution a été filtrée pour éliminer une petite quantité de produit insoluble. Le filtrat a été traité avec de l'hexane et le solide blanc résultant a été recueilli par filtration et séché pour fournir 0,39 g du composé recherché, ayant un point de fusion de 135-142°C.

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CH 681 723 A5

[œ]d = + 146,2°C (c= 1 m méthanol).

Analyse: calculée pour C28H30CIF3N2O3,0,52 H2O:

C: 61,77; H: 5,75; N: 5,14; Cl: 6,51: F: 10,47;

Trouvée C: 61,77; H: 6,02; N: 5,26; Cl: 6,46; F: 0,63.

Exemple 12

(3R-cis)-1-[2-(diméthylamino)-1-phényléthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

Aucune fraction contenant un IL pur (isomère à déplacement lent) n'était obtenue par la Chromatographie de (3R-cis)-1-[2-(diméthylamino)-1-phényléthyl]1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure. Les fractions contenant le IL (contaminé avec du IR et de la (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-ben-zazépine-2-one) ont été réunies et évaporées pour fournir 3,40 g du IL brut. Ce produit a été rechroma-tographié sur silice (méthanol 2%/triéthylamine 0,5%/dichlorométhane) pour fournir 0,81 g du IL, contenant des traces du IR et une quantité significative de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-fluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one. Ce produit a été chromatographié sur six plaques préparatives pour Chromatographie sur couche mince (méthanol 5%/dichlorométhane), la plus grande bande a été découpée, extraite deux fois avec un mélange méthanol 5%/triéthylamine 1%/dichlorométhane et les extraits combinés évaporés à sec trois fois avec du tétrachlorure de carbone, pour fournir 0,41 g de la base pure du composé. Ce matériau a été dissous dans de l'éther, filtré à travers de la diatomite pour enlever le trouble et on a ajouté de l'éther saturé de chlorure d'hydrogène. Le produit solide blanc résultant a été recueilli par filtration, rincé deux fois avec de l'éther et séché à l'air pour fournir 0,42 g du composé recherché sous la forme d'un solide blanc, point de fusion 165-171 °C [œ]d = + 221,8° (C = 1, méthanol). Analyse, calculée pour C28H30N2O3CIF3, 0,49 H2O:

C: 61,84; H: 5,74; N: 5,15; Cl: 6,51: F: 10,48;

Trouvée C: 61,84; H: 5,81; N: 5,07; Cl: 6,12; F: 10,18.

Exemple 13

[3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-6-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) S-N-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol

Du carbonate de potassium anhydre en poudre (41 g, 297 mmoles) a été ajouté sous agitation à une solution de S-2-pyrrolidineméthanol (6 g, 59,32 mmoles) dans de l'acétone (120 ml). Le mélange a été refroidi à 0° et du benzyle chloroformiate (16,94 ml, 118,6 mmoles)a été ajouté goutte à goutte. Après 40 minutes, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, séchés (sulfate de magnésium) et concentrés. L'huile brute a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice et éluée avec de l'acétate d'éthyle (25%) dans de l'hexane pour obtenir le composé recherché (12,22 g) sous la forme d'une huile jaune pâle,

B) S-1 -(benzyloxycarbonyl)-2-(bromoéthyl)pyrrolidine

On a ajouté de la triphényle phosphine (4,46 g, 17 mmoles) et du tétrabromure de carbone (5,64 g, 17 mmoles) à une solution de' S-N-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol (2 g, 8,5 mmoles) dans de l'éther (100 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 19 heures, refroidi et la substance solide précipitée a été séparée par filtration. La substance solide résiduelle a été lavée avec de l'hexane. Le filtrat a été concentré et purifié par Chromatographie sur une colonne de gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle (10-20%) dans l'hexane a fourni le produit recherché (2,11 g), sous la forme d'une huile incolore.

C) [3R-[1 (S*),3oc,4a]-1 -[benzyloxycarbonyl-2-pyrrolliinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one.

On a ajouté de la (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,8 g, 2,3 mmoles) à une suspension d'hydrure de sodium (0,066 g, 2,7 mmoles) dans du diméthylformamide (23 ml). Après 1 heure à température ambiante, on a ajouté de la S-1-(benzyioxycarbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrolidine (0,97 g, 3,4 mmoles). Le mélange réactionnel a été chauffé à 65°C pendant 2,5 heures et ensuite des quantités supplémentaires d'hydrure de sodium (0,028 g, 1,14 mmoles) et de S-1-

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CH 681 723 A5

(benzyloxycarbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrole (0,33 g, 1,14 mmoles) ont été ajoutés. Après 1 heure de plus à 65°C, le mélange a été refroidi, dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle ont été combinés, lavés avec du chlorure de lithium aqueux (10%), séchés (sulfate de magnésium) et concentrés. Le résidu brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle (20-40%) dans de l'hexane pour obtenir le composé recherché (0,8 g).

D) [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-acétoxy-1-[(benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

On a ajouté de la N,N-diméthylaminopyridine (0,45 g/ 3,7 mmoles) à une solution de [3R-[1 (S*),3a,4a]j-

1-[(benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-fluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,14 g, 1,85 mmoles) et d'anhydride acétique (0,87 ml, 9,24 mmoles) dans du dichlorométhane (20 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 4 jours absorbe du gei de silice (60 mesh) et soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle (10-40%) dans de l'hexane a fourni le composé recherché (0,68 g) sous la forme d'une huile visqueuse.

E) [3R-[1 (S*),3a,4a])-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1 (2-pyrrolidinyl-méthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Du formiate d'ammonium (0,23 g, 3,64 mmoles) a été ajouté en une fois à une suspension de palladium 10% sur du charbon (0,05 g) et à de la [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-acétoxy-1-[(1-benzyloxycarbonyl-2-pyrroli-dinyl)-méthyl]-1 l3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,48 g, 0,73 mmoles) dans du méthanol (10 ml). Le mélange a été chauffé sous reflux pendant 30 minutes, puis il a été refroidi et filtré sur de la diatomite. Les substances solides résiduelles ont été lavées avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat a été concentré pour obtenir une mousse blanche, qui a été dissoute dans de l'éther et traitée avec un excès de solution éthérée de chlorure d'hydrogène. La solution a été concentrée et cristallisée dans du toluène/hexane pour obtenir le composé recherché (0,325 g) sous la forme d'une substance solide blanchâtre, ayant un point de fusion de 217-219°C [cc]d +78,7° (c = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C25H27F3N2O4, HCI,0,29H20:

C: 58,06; H: 5,37; N: 5,42; Ci: 6,86: F: 11,02;

Trouvée C: 58,37; H: 5,57; N: 5,54; Cl: 7,07: F: 10,58.

Exemple 14

[3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[(1 -méthyl-

2-pyrrolidinyl)méthyl]-6-(trifluorométhyi)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure.

A) S-N-(t-butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol

Une solution de S-2-pyrrolidineméthanol (10 g, 100 mmoles) dans du dichlorométhane sec (250 ml) a été traitée goutte à goutte à 0-5°C avec une solution de di-t-butyl dicarbonate (26 g, 119 mmoies) dans 100 ml de dichlorométhane en 30 minutes. Après 6 heures à température ambiante, le mélange réactionnel a été concentré pour obtenir le composé recherché (23,5 g) sous la forme d'une huile visqueuse.

B) S-N-méthyl-2-pyrrolidineméthanol

Une solution de S-n-(t-butyloxycarbone 1)-2-pyrrolidineméthanol (17,5 g brut, 87 mmoles) dans du té-trahydrofurane sec (100 ml) a été ajoutée goutte à goutte à 0-5°C à une suspension d'hydrure d'alumi-niumlithium (11,4 g, 300 mmoles). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 16 heures. Il a ensuite été refroidi dans un bain d'eau et de glace et l'excès d'hydrure a été détruit par une addition saturée en sulfate de sodium, ajoutée goutte à goutte. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solide résiduel a été lavé consciencieusement avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat combiné a été concentré sous pression réduite pour obtenir une huile jaune, qui a été distillée pour fournir le composé recherché, ayant un point d'ébullition de 97°C/50 mm Hg.

C) S-2-(chlorométhyl)-1 -méthylpyrrolidine

Du chlorure de thionyle (3,28 ml, 45 mmoles) a été ajouté goutte à goutte à une solution de S-N-méthyl-2-pyrrolidineméthanol (1,73 g, 15 mmoles) dans du chloroforme (15 ml) à 0-5°C. Le mélange a été chauffé sous reflux pendant 2 heures et ensuite, il a été concentré. Le résidu brut a été cristallisé dans de l'acé-tone/éther pour obtenir le composé recherché (1,48 g) sous la forme du sel chlorure.

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CH 681 723 A5

D) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1-[(méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one.

De la (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,7 g, 2 mmoles) a été ajoutée à une suspension d'hydrure de sodium (0,13 g, 5,4 mmoles) dans du diméthylformamide (20 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure, refroidi à 0=C et on a ajouté du sel chlorure de S-2-(chlorométhyl)-1-méthylpyrrolidine (0,52 g, 3 mmoles). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on a ajouté de l'hydrure de sodium additionnel (0,012 g, 0,5 mmoles). Le mélange a été agité pendant 3 heures de plus et ensuite il a été dilué avec de l'eau. Il a ensuite été extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait d'acétate d'éthyle a été lavé avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de lithium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré. Le résidu brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du méthanol 2-5% dans du dichlorométhane pour obtenir le composé recherché (0,65 g) sous la forme d'une mousse blanche.

E) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[(1 -méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

On a ajouté de la N,N-diméthylaminopyridine (0,41 g, 3,34 mmoles) à une solution de [3R-[1 (S*) ,3a,4a]]-1 -[(1 -méthyl-2-pyrrolidiny I) méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphény I)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,75 g, 1,67 mmoles) et de l'anhydride acétique (0,79 ml, 8,4 mmoles) dans du dichlorométhane (18 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 24 heures. Il a été absorbé sur du gel de silice grossier et chromatographié rapidement sur une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol 2-3% dans du dichlorométhane comme éluant pour obtenir le composé recherché sous la forme de la base libre. La base libre a été dissoute dans de l'éther et ensuite elle a été traitée avec un excès de solution éthérée de chlorure d'hydrogène. 20 ml supplémentaires d'éther ont été ajoutés et le sel précipité a été décanté et séché sous vide à 70°C pour obtenir le composé recherché (0,536 g) sous la forme d'un solide blanc, avec un point de fusion de 151-154°C. [oc]d = + 80,0° (c = 1,0, méthanol.

Analyse, calculée pour C26H29F3N2O4, HCl, 0,63 H2O:

C: 58,00; H: 5,85; N: 5,20; Cl: 6,59: F: 10,59;

Trouvée C: 57,74; H: 5,56; N: 4,93; Cl: 7,01: F: 10,16.

Exemple 15

[3R-J1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) R-N-(Benzyloxycarbonyi)-2-pyrrolidineméthanol

Du benzyle formiate (6 ml, 39,5 mmoles) a été ajouté goutte à goutte à 0° à une suspension de carbonate de potassium anhydre en poudre (13,7 g. 99 mmoles) et de (R)-2-pyrrolidineméthanol (2 g, 19,8 mmoles) dans de l'acétone (100 ml). Une heure plus tard, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été séchés (sulfate de magnésium), filtres et concentrés. L'huile brute a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice et éluée avec de l'acétate d'éthyle (20-60%) dans de l'hexane pour obtenir le composé recherché (4,57 g).

B) R-1 -(benzyloxycarbonyl)-2-(bromométhyl)-pyrrolidine

Une solution de R-N-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol (4,55 g, 19,3 mmoles), de triphényle phosphine (10,2 g, 38,7 mmoles) et de tétrabromure de carbone (12,8 g, 38,7 mmoles) dans de l'éther (200 ml) a été agitée à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'hexane et filtré. Le filtrat a été concentré et le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle 5-10% dans de l'hexane a fourni le composé recherché (3,59 g) sous la forme d'un solide incolore.

C) [3R-[1(R*),3a,4a]]-1-[(1-benmzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluorométhyi)-2H-1-benzazépine-2-one

On a ajouté de la (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2,46 g, 7 mmoles) à une suspension d'hydrure de sodium (0,25 g, 10,5 mmoles) dans du diméthylformamide (70 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure et de la R-1-(benzyloxycarbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrolidine (3 g, 10,5 mmoles) a été ajoutée. Le mélange réactionnel a été chauffé à 80° pendant 4 heures et du méthanol supplémentaire (0,08 g, 3,5 mmoles) a été ajouté.

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Après 2 heures de plus à 80°C, le mélange a été refroidi et la réaction arrêtée avec de l'eau. Trois extractions avec de l'acétate d'éthyle ont été faites. Les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de lithium, séchés (sulfate de magnésium) et concentrés. Le résidu brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du méthanol 1% dans du dichlorométhane pour obtenir le composé recherché (4,32 g), contamine avec de la (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphé-nyl)-6-(trifluoro-méthyl)-2H-1-benzazépine-2-one.

D) [3R-[1 (R*),3a,4a)]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Du formiate d'ammonium (1,8 g, 28,3 mmoles) a été ajouté en une fois à une suspension de 10% de palladium sur charbon (1 g) et de [3R-[1 (R*) ,3a,4a]]-1 -[(1 -benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (3,5 g, 5,66 mmoles) dans du méthanol (60 ml). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 1,5 heures, refroidi et filtré à travers de la diatomite. La matière solide résiduelle a été lavé avec du chloroforme. Les filtrats combinés ont été concentrés et le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. L'élution avec du méthanol 3-10% dans du dichlorométhane a fourni la base libre du composé recherché. La base libre a été dissoute dans de l'éther et traitée avec un excès de solution éthérée de chlorure d'hydrogène. La concentration sous pression réduite, puis sous vide, a fourni le composé recherché (0,21 g) sous la forme d'un solide blanc, ayant un point de fusion de 147-151 °C, [cc]d = +108,5° (C = 1,0, méthanol). Analyse, calculée pour C23H25F3N2O3, HCl, 1,0 H2O:

C: 56,50; H: 5,77; N: 5,73; Cl: 7,25: F: 11,66;

Trouvée C: 56,76; H: 5,74; N: 5,50; Cl: 7,12: F: 11,36.

Exemple 16

[3R-[1 (S*),3a,4a)]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) 3R-[1 (S*),3a,4a]]-1 -[(-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

De la (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,41 g, 4 mmoles) a été ajoutée à une suspension d'hydrure de sodium (0,19 g, 4,8 mmoles) dans du diméthylformamide (40 ml). Après 1 heures, on a ajouté de la (S)-1-(benzyloxycarbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrolidine (1,7 g, 6 mmoles) et le mélange a été chauffé à 80°C pendant 1,5 heures. Une quantité additionnelle d'hydrure de sodium (0,05 g, 2 mmoles) et de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,57 g, 2 mmoles) a été ajoutée. Le mélange réactionnel a été chauffé pendant 2 heures de plus, refroidi et de l'eau a été ajoutée pour arrêter la réaction. On a ensuite procédé à trois extractions avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés d'acétate d'éthyle ont été lavés avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de lithium, séchés (sulfate de magnésium) et concentrés. Le résidu brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle 30-50% dans de l'hexane pour fournir le composé recherché (1,12 g) sous la forme d'une mousse blanche.

B) 3R-[1 (S*),3a,4a)]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Du formiate d'ammonium (0,57 g, 9,1 mmoles) a été ajouté à une suspension de palladium 10% sur charbon (0,34 g) et de la [3R-[1(S*),3a,4a)]-1-[(1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,12 g, 182 mmoles) dans du méthanol (40 ml). Le mélange a été chauffé sous reflux pendant 30 minutes, refroidi et filtré à travers du sulfate de magnésium anhydre. La matière solide résiduelle a été lavée avec de l'acétate d'éthyle. Les filtrats combinés ont été concentrés et ensuite chromatographiés sur une colonne de gel de silice. Une élution avec du méthanol 2,5% dans de l'acétate d'éthyle, suivi par du méthanol 10% dans du dichlorométhane a fourni la base libre du composé recherché (0,72 g). La base libre a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle et traitée avec un excès de solution éthérée de chlorure d'hydrogène, concentrée sous vide à 70°C pour fournir le composé recherché (0,64 g), p. f. 159-163°C. [a] = +71,3° (C = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C23H25F3N2O3, HCl, 0,5 H2O:

C: 57,56; H: 5,67; N: 5,84; Cl: 7,39: F: 11,88;

Trouvée C: 57,34; H: 5,84; N: 5,62; Cl: 7,31: F: 12,17.

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Exemple 17

(3R-cis)-3-(acétyloxy)-1-[2-(diméthylamino)-2-méthylpropyl]-1-3-4-5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution agitée de 1,9 g (3,9 mmoles) de (3R-cis)-1-[2-(diméthylamino)-2-méthylpropyl]-1,3,4,5-té-trahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure (voir exemple 10) a été chauffée dans 50 ml d'anhydride acétique chauffé dans un bain d'huile à 110— 124°C (température du bain). L'acétylation était relativement lente et il a fallu environ 4,25 heures de chauffage avant que le matériau de départ ne fût plus décelable par CCM. En même temps, un produit secondaire avec un Rf élevé s'est formé graduellement au cours du chauffage. Après refroidissement, l'essentiel de l'anhydride acétique était enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous 0,2 mm et l'huile résiduelle (3,6) a été reprise dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Comme aucune cristallisation ne se produisait, l'acétate d'éthyle a été évaporé et l'huile malaxée dans de l'éther jusqu'à donner une matière solide. La majeure partie de l'éther a été décantée et le produit a été malaxé dans de l'éther frais et laissé au froid pendant une nuit.

La matière solide incolore, qui était devenue gélatineuse, a été filtrée sous argon, lavée avec de l'éther (hygroscopicité) et séchée sous vide. Une fois débarrassée de solvant la matière solide perdait son hygroscopicité et pouvait être exposée à l'air libre; poids 1,23 g; point de fusion 88-91 °C (bulles); frittage à 81 °C. [afo = +104° (C = 1,0, méthanol.

Analyse, calculée pour C26H31N2O4, HCl, H2O:

C: 57,09; H: 6,26; N: 5,12; Cl: 6,48;

Trouvée C: 57,46; H: 6,46; N: 4,84; Cl: 6,33.

Exemple 18

(3R-cis)-1-[-[(diméthylamino)méthyl]propyl]1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

A) (3R-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A une solution agitée de 10 g de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (28,5 mmoles) et 4,85 g d'imidazole (71,2 mmoles) dans 10 ml de diméthylformamide sec à 35°C, on a ajouté 5,10 g de t-butyldiméthylsilyl chlorure. La solution a été agitée une nuit à 35°C, refroidie à température ambiante et partagée entre de l'éther et de l'eau. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 14,2 g du composé recherché sous la forme d'un solide amorphe, point de fusion 114-116°C.

B) (3R-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-1-[1-(cyano)propyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

A une suspension agitée de 0,54 g d'hydrure de sodium (11,2 mmoles d'une suspension à 50% dans une huile) dans 10 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté en une seule fois 4 g de (3R-cis)-3-(t-butyldimé-thylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (8,6 mmoles) sous forme solide. La solution a été agitée 30 minutes, on a ajouté 1,33 g de 2-chlorobutyronitrile pur (12,9 mmoles) et la solution a été chauffée à 75°C pendant 1 heure. Une quantité additionnelle d'hydrure de sodium (0,15 g) et de 2-chlorobutyronitrile (0,3 g) a été ajoutée, et la solution a été chauffée à 75°C pendant 45 minutes. La réaction a été arrêtée en ajoutant à la solution du chlorure d'ammonium 1 M, le diméthylformamide a été enlevé sous vide et en chauffant doucement. Le résidu a été partagé entre l'éther et du chlorure d'ammonium 1 M, la phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 4,68 g de gomme brune. La Chromatographie en couche mince (éther 50%/hexane) a montré qu'il s'agissait d'un mélange 3:2 des diastéréoisomères du produit, de l'isomère à déplacement rapide (Rf = 0,63) et de l'isomère à déplacement lent (Rf = 0,56). La Chromatographie rapide sur silice (éther 30%/hexane) a fourni 1,10 g du composé recherché, c'est-à-dire de l'isomère à déplacement rapide, sous la forme d'une substance solide blanche, ayant un point de fusion de 54-57°C.

C) (3R-cis)-1 -[1 -[(amino)méthyl)propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution de 1,10 g de (3R-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-1-[1-(cyano)propyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2,06 mmoles) et 0,27 g de rhodium sur de l'alumine dans 100 ml de méthanol saturé d'ammoniac a été hydrogéné à 50 psi pendant 6 heures. Une quantité supplémentaire de rhodium sur alumine (0,10 g) a été ajoutée, la solution a été saturée à nouveau avec de l'ammoniac et la solution a été hydrogénée à 50 psi pendant 2 heures de plus. La solution a été filtrée à travers

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de la diatomite, la diatomite a été rincée deux fois avec du méthanol et les filtrats combinés ont été évaporés pour fournir 1,17 g d'un solide mousseux. La Chromatographie rapide sur gel de silice (méthanol 2%/triéthylamine 0,5%/dichlorométhane) a fourni 0,70 g du composé recherché sous la forme d'une gomme.

D) (3R-cis)-1 -[1 -[(diméthylamino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A 0,26 g de cyanoborohydrure de sodium solide (4,2 mmoles) à 0°C, on a ajouté par fractions sous agitation une solution de 0,70 g de (3R-cis)-1-[1-[(amino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiioxy)-4-(4-mé-thoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,30 mmoles) et 1,2 ml de formaldéhyde aqueux 37% dans 10 ml d'acétonitrile, suivie par 0,14 ml d'acide acétique pur. Le bain glacé a été enlevé, la solution a été agitée pendant 2 heures, 0,05 ml supplémentaires d'acide acétique ont été ajoutés et la solution a été agitée pendant 30 minutes. La solution a été partagée entre de l'éther et une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium, la couche éthérée a été lavée avec de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 0,91 g d'une huile épaisse. Une Chromatographie rapide sur de la silice (méthanol 1 %/triéthylamine 0,2%/dichlorométhane) a fourni 0,49 g du composé recherché, sous la forme d'une gomme transparente.

E) (3R-cis)-1 -[1 -[(diméthylaminométhyl]propyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure.

A une solution de 0,49 g de (3R-cis)-1-[1-[(diméthylamino)méthyl]propyl-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,87 mmoles) dans 10 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,55 g de fluorure de tétrabutylammonium trihydrate (1,74 mmoles) en une fois, sous la forme d'un solide. La solution a été agitée pendant 20 minutes, partagée entre de l'éther et de l'eau et la couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 0,49 g d'une substance semi-solide. La Chromatographie préparative en couche mince (3 plaques, méthamol 5%/dichlorométhane) a fourni 0,35 g de la base libre du composé recherché sous la forme d'une substance solide cristalline. La base libre a été mise en suspension dans de l'éther, de l'acétate d'éthyle a été ajouté jusqu'à dissolution, puis de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène. La substance solide blanche résultante a été rapidement recueillie par filtration, lavée avec de l'éther et séchée sous vide pour fournir 0,24 g du composé recherché sous la forme d'un solide blanc, p. f. 144-148°C [«x]d = +89,60° (C = 1, méthanol).

Analyse, calculée pour C24H30CIF3N2O3,1,06 H2O:

C: 56,96; H: 6,38; N: 5,45; F: 11,11 ; Cl: 7,24;

Trouvée C: 56,96; H: 6,40; N: 5,54; F: 11,26; Cl: 7,00.

Exemple 19

(3R-cis)-1-[1-[(diméthylamino)méthyl]propyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure

A) (3R-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-1-[1-(cyano)-propyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Aucun isomère propre à déplacement lent (IL) n'a été obtenu par la Chromatographie du mélange nitriii-que décrit à propos de la (3R-cis)-1-[1-(diméthylamino)méthyl]propyl]1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphény!)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure (voir exemple 18). Les fractions contenant le IL ont été réunies et évaporées, pour fournir 1,91 g d'une substance solide. Ce produit a été soumis à une Chromatographie rapide sur silice (éther 25%/hexane) pour fournir 1,21 g de IL du composé recherché sous la forme d'une substance solide blanche.

• B) (3R-cis)-1 -[1 -[(amino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution de 1,21 g de (3R-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-1-[1-(cyano)propyl]-4-(4-méthoxyphény!)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2,27 mmoles) et 0,30 g de rhodium 5% sur de l'alumine dans 75 ml de méthanol saturé avec de l'ammoniac a été hydrogéné à 50 psi pendant 5 heures. La solution a été filtrée à travers de la diatomite, la diatomite a été rincée deux fois avec du méthanol et les filtrats combinés ont été évaporés pour fournir 1,36 g du produit recherché brut, sous la forme d'une gomme transparente.

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C) (3R-cis)-1 -[1 -(diméthylamino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A 0,46 g de cyanoborohydrure de sodium solide (7,26 mmoles) à 0°C, on a ajouté par fractions sous agitation une solution de 1,36 g de (3R-cis)-1-[1-[(amino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-mé-thoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2,27 mmoles) et 2,1 ml de formaldéhyde aqueux à 37% dans 20 ml d'acétonitrile, suivie par 0,3 ml d'acide acétique pur. Le bain glacé a été enlevé, la solution a été agitée pendant 2 heures, une autre dose d'acide acétique (0,15 ml) a été ajoutée et la solution a été agitée pendant 2 heures. La solution a été partagée entre l'éther et une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium, la couche éthérée a été lavée avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium et avec de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 1,31 g d'une gomme transparente. Une Chromatographie rapide sur silice (méthanol 1 %/triéthylamine 0,5%/dichlorométhane) a fourni 1,02 g du composé brut recherché, sous la forme d'une mousse solide blanche. Ce produit a été chromatographié sur 6 plaques préparatives pour Chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle 25%/hexane) et la bande avec Rf = 0,52 a été découpée et extraite avec du méthanol 5%/dichlorométhane. L'extrait a été filtré et le filtrat évaporé pour fournir 0,44 g du composé recherché sous la forme d'une gomme brun clair.

D) (3R-cis)-1 -[1 -[(diméthylamino)méthyi]propyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure

A une solution de 0,44 g de (3R-cis)-1-[1-[(diméthylamino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,78 mmoles) dans 10 ml de diméthylformamide, on a ajouté en une fois 0,49 g de fluorure de tétrabutyl ammonium trihydrate (1,56 mmoles) sous forme solide. La solution a été agitée pendant 25 minutes, partagée entre de l'éther et de l'eau, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 0,45 g d'une gomme brun clair. La Chromatographie pré-parative sur couche mince (3 plaques, méthanol 2%/dichlorométhane) a fourni 0,36 g de la base libre du composé recherché sous la forme d'une substance cristalline solide blanche. La base libre a été dissoute dans de l'éther, la solution a été filtrée à travers de la diatomite, et de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène a été ajouté au filtrat. Le solide blanc résultant a été recueilli par filtration, lavé deux fois avec de l'éther et séché sous vide pour fournir 0,35 g du produit recherché sous la forme d'un solide blanc, p. f. 126-131 °C, [o]d = +106,8 (c = 1, méthanol).

Analyse, calculée pour C24H30CIF3N2O3,0,78 H2O:

C: 57,54; H: 6,35; N: 5,59; Cl : 7,08: F: 11,38;

Trouvée C: 57,54; H: 6,39; N: 5,64; Cl : 6,96; F: 11,09

Exemple 20

(3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4(-4-méthoxyphényl)-1 -[1 -méthyl-2-(méthylamino)éthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

A) (3R-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-1 -(1 -cyanoéthyl)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

A une solution agitée de (3-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (4 g, 8,60 mmoles; voir exemple 18) dans du diméthylformamide (40 ml) on a ajouté de l'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion 60% dans une huile (380 mg, 9,50 mmoles). La solution a été agitée a température ambiante pendant 30 minutes et du 2-chloropropionitrile pur (0,68 ml, 8,66 mmoles) a été ajouté. La solution a été chauffée à 50°C pendant 1 heure, et une quantité additionnelle d'hydrure de sodium (0,02 g) et de 2-chloropropionitrile (0,07 g) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été chauffé à 50°C pendant 3 heures. La solution a été refroidie à température ambiante, concentrée sous vide pour enlever le diméthylformamide et le résidu brun a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée. Le résidu a été mis sur une colonne de gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle 5% hexales a fourni 1,76 g d'isomère à déplacement rapide (produit recherché) et 1,0 g de l'isomère à déplacement lent.

B) (3R-cis)-1 -[1 -[(amino)méthyl]éthyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifiuorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution de (3R-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-1-(1-cyanoéthyl)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-fluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,8 g, 1,5 mmoles) dans du méthanol 100 ml a été saturée avec de l'ammoniac à 0°C pendant 5 minutes et on a ajouté du rhodium 5% sur alumine (0,2 g). La solution a été hydrogénée à 45 psi pendant 1,5 heures, du catalyseur additionnel a été ajouté (100 mg) et la solution a été

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hydrogénée a 55 psi pendant 1 heure de plus. Le mélange a été filtré a travers un tampon de diatomite, lequel a été rincé avec du méthanol. Les filtrats combinés ont été évaporés pour fournir 0,75 g du composé recherché.

C) (3R-cis)-1-[1-[(trifluoroacétylamino)méthylléthyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A une solution de (3(R)-cis)-1-[1-[(amino)méthyl]éthyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,76 g, 1,46 mmoles) et de pyridine (0,37 ml, 4,66 mmoles) dans du dichlorométhane (10 ml), on a ajouté une solution d'anhydride trifluoroacétique (0,41 ml, 2,91 mmoles) dans 5 ml de dichlorométhane en 2 minutes et la solution a été agitée à température ambiante pendant une nuit. On a ajouté une quantité additionnelle (0,37 ml, 4,66 mmoles) de pyridine et d'anhydride trifluoroacétique (0,41 ml) dans 5 ml de dichlorométhane, et la solution a été agitée pendant 20 minutes. La solution a été extraite avec de l'eau et de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 0,77 g du composé recherché sous la forme d'une huile rouge.

D) (3R-cis)-1-[1-[((Trifluoroacétyl)méthylamino)-méthyl]éthyi]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(triflu-orométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A une solution de (3R-cis)-1-[1-[(trifluoro-acétylamino)méthyl]éthyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (570 mg, 0,94 mmoles) dans du diméthylformamide sec (5 ml), on a ajouté de l'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion 60% dans de l'huile (44,9 mg, 1,12 mmoles). La solution a été agitée pendant 30 minutes à température ambiante, on a ajouté de l'iodure de méthyle (0,07 ml, 1,12 mmoles) et la solution a été agitée à température ambiante pendant 2 heures. La solution a été partagée entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 450 mg du composé recherché sous la forme d'une huile rouge.

E) (3R-cis)-1-[1-[(méthylamino)méthyl]éthyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Un mélange de (3R-cis)-1-[1-[((trifluoro-acétyl)méthylamino)méthyl]]éthyl)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (450 mg, 0,72 mmoles) et de carbonate de sodium (0,5 g, 4,72 mmoles) dans du méthanol (20 ml) a été chauffé au reflux pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et évaporé. Le résidu a été partagé entre du dichlorométhane et de l'eau. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée. Le résidu a été mis sur 3 plaques préparatives de Chromatographie sur gel de silice, qui ont été éluées avec du méthanol 5%: dichlorométhane. Les bandes de produit ont été découpées et extraites avec un mélange méthanol 5%: dichlorométhane: triéthylamine 0,5%. Le mélange a été filtré à travers un tampon de diatomite et le tampon a été rincé avec du dichlorométhane. Les filtrats combinés ont été évaporés et le résidu a été évapore à sec dans du toluène pour fournir 230 mg du composé recherché sous la forme d'une huile jaune.

F) (3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[1 -méthyl-2-(méthylamino)éthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

A une solution de (3R-cis)-1-[1-[(méthylamino)-méthyl]éthyl)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxy-phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,2 g, 2,24 mmoles) dans du tétrahydrofurane sec (50 ml), on a ajouté du fluorure de tétrabutylammonium trihydrate (1,06 g, 3,36 mmoles). La solution a été agitée une nuit, évaporée et le résidu a été partagé entre le dichlorométhane et l'eau. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée pour fournir 0,86 g d'une huile jaune. Le résidu a été appliqué sur 4 plaques préparatives de Chromatographie sur gel de silice, qui ont été éluées avec du méthanol 10%: dichlorométhane. Les bandes de produit ont été découpées et extraites avec un mélange méthanol 15%: dichlorométhane: triéthylamine 0,5%. Le composé a été dissous dans de l'éther et une solution d'éther saturée de chlorure d'hydrogène a été ajoutée pour fournir un solide blanc qui était séparé par filtration, puis rincé avec de l'éther pour fournir 320 mg du composé recherché Pur, p. f. 178-180°C, [oJd = +63,90°(C= 1, éthanol).

Analyse, calculée pour C22H25F3N2O3, HCl, 0,98 H2O:

C: 55,45; H: 5,90: N: 5,73; Cl: 7,94; F: 11,61;

Trouvée C: 55,45; H: 5,91 ; N: 5,88; Cl: 7,44; F: 11,99.

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Exemple 21

(cis)-1-(2-aminophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) (cis)-1-(2-nitrophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

A une solution de 125 mg d'hydrure de sodium (3,15 mmoles d'une dispersion à 60% dans une huile) dans 5 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 1,0 g (2,86 mmoles) de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-mé-thoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifiuorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one. La solution a été agitée à température ambiante pendant 35 minutes et 0,32 ml (3,0 mmoles) de 2-fluoronitrobenzène pur ont été ajoutés goutte à goutte. La solution a été agitée à température ambiante pendant 105 minutes et chauffée à 45°C pendant 40 minutes. Le solvant a été éliminé sous un vide poussé et en chauffant légèrement. Le résidu a été partagé entre de l'éther et du chlorure d'ammonium 1 M. La couche organique a été lavée deux fois avec de l'eau et une fois avec de l'eau salée, séchée et évaporée pour fournir un solide mousseux jaune, qui était ensuite dissous dans 25 ml d'éther. L'addition de 175 ml d'hexane et le repos au froid pendant une nuit a fourni 0,78 g du produit recherché A (58%), sous la forme d'un solide cristallin jaune.

B) (cis)-1-(2-aminophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution de 0,73 g (1,55 mmoles) du produit A et 146 mg de palladium 10 sur charbon dans 50 ml d'éthanol absolu a été hydrogénée pendant 4,25 heures et filtrée à travers la diatomite. La diatomite a été rincée deux fois avec de l'éthanol et les filtrats combines ont été évapores. Le résidu a été dissous deux fois dans du CCU et évapore pour fournir 0,73 g de produit solide mousseux pour lequel les spectre 1H et 13C-RMN ont indiqué que le produit était constitué de la base presque pure. Le résidu a été dissous dans 50 ml d'éther et filtré sur de la diatomite pour éliminer le trouble. Après l'addition d'éther saturé de HCl et 30 minutes de repos, le précipité blanc a été recueilli par filtration, rince deux fois avec de l'éther et séché sous vide à 75°C pendant plusieurs jours, pour fournir 0,58 g (79%) du compose recherché sous la forme d'une matière poudreuse, ayant un p. f. de 165-170°C.

Analyse, calculée pour C25H23F3N2O2, 0,9 HCl, 0,19 H2O:

C: 63,00; H: 5,13; N: 5,88; F: 11,96: Cl: 6,69;

Trouvée C: 63,00; H: 4,87; N: 6,03; F: 11,79: Cl: 6,69;

Exemple 22

(3R-cis)-1-[2-(diméthylamino)phényl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) (3R-Cis)-1 -(2-nitrophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2 g, 5,69 mmoles) dans du diméthylformamide sec (10 ml), on a ajouté de l'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion 60% dans une huile (230 mg, 5,69 mmoles). La solution a été agitée à température ambiante pendant 1 heure et ajoutée goutte à goutte à une solution de 1-fluoro-2-nitrobenzène (1,2 ml, 11,38 mmoles) dans 5 ml de diméthylformamide en 2 heures. Le mélange réactionnel a été agité une nuit à la température ambiante, concentré sous vide pour enlever le diméthylformamide, et le résidu a été partagé entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour fournir une huile jaune. L'huile a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle tiède et la substance solide jaune se formant par cristallisation a été séparée par filtration et rincée avec de l'acétate d'éthyle froid pour fournir 1,68 g (63%) du composé A.

B) (3R-cis)-1 -(2-nitrophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-acétyloxy-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A une solution du composé A (1,68 g, 3,56 mmoles) et de 4-diméthylaminopyridine (50 mg) dans du tétra-hydrofurane (50 ml), on a ajouté de la pyridine (0,32 ml, 3,92 mmoles), puis de l'anhydride acétique (0,44 ml, 4,63 mmoles) et le mélange réactionnel a été agité une nuit à la température ambiante. La solution a été partagée entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau, du carbonate acide de sodium 1 N, de l'eau salée et séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été enlevé sous vide pour fournir 0,85 g (46%) du composé B, sous la forme d'une substance solide jaune.

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C) (3R-cis)-1 -(2-aminophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-acétyloxy-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A une solution du composé B (0,85 g, 1,65 mmoles) dans 100 ml d'acétonitrile, on a ajouté du palladium 10% sur charbon (0,2 g). La solution a été hydrogénée à 50 psi pendant 3 heures. Le mélange a été filtré à travers un tampon de diatomite, laquelle a ensuite été rincée avec de Pacétonitrile. Les filtrats combinés ont été évaporés pour fournir 0,60 g (75%) du composé C.

C) (3R-cis)-1 -(2-diméthylaminophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-acétyloxy-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution du composé C (120 mg, 0,25 mmoles) et de formaldéhyde 37% (0,6 ml) dans l'acétonitrile (5 ml) a été ajoutée à du NaCNBH3 solide (62 mg, 0,98 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 5 minutes, puis on a ajouté 0,1 ml d'acide acétique. Une quantité additionnelle (0,1 ml) d'acide acétique a été ajoutée après 2 heures. La solution a été partagée entre l'acétate d'éthyle et du carbonate de potassium aqueux. La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, de l'eau, de l'eau salée, et séchée sur du sulfate de magnésium. Puis évaporée. Le résidu a été dissous dans de l'éther et une solution d'éther saturé avec du HCl a été ajoutée pour fournir un solide blanc. La 1H NMR a permis de montrer que le groupe acétyle était partiellement hydrolysé.

E) (3R-cis)-1 -[2-diméthylamino)phényl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Un mélange du composé D (4200 mg, 0,79 mmoles) et de carbonate de potassium (2 g) dans du méthanol (30 ml) a été chauffé au reflux sous argon pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, concentré sous vide et le résidu a été extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique a été lavée avec de l'eau, de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu a été mis sur des plaques préparatives de Chromatographie sur gel de silice, qui ont été éluées avec de l'acétate d'éthyle: hexanes 1:1. Les bandes de produit sont découpées et extraites avec du chlorure de méthylène. La solution a été filtrée à travers un tampon de diatomite et le tampon a été rincé avec du chlorure de méthylène. Les filtrats combinés ont été évaporés. La matière solide jaune a été dissoute dans de l'éther et on a ajouté une solution éthérée saturée en HCl. La matière solide jaune clair a été filtrée et rincée avec de l'éther pour fournir 302 mg (74%) du composé pur. [<x]d = +243,4° (c= 1,3, éthanol), p. f. 217-220°C.

Analyse, calculée pour C26H25F3N2O3, HCl, 0,72 H2O:

C: 60,07; H: 5,31; N: 5.38; Cl: 6,81; F: 10,96;

Trouvée C: 60,07; H: 5,27; N: 5,18; Cl: 6,89; F: 10,62.

Exemple 23

(3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyridinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution agitée de 5,0 g (0,0142 moles) de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-fluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one dans 150 ml de butanone a été traitée avec 2,8 g (0,0171 moles) de chlorure de 2-chlorométhylpyridine et 5,0 g (0,0362 moles) de carbonate de potassium en poudre et chauffée une nuit au reflux. La CCM (95:5 CH2Cl2-MeOH) a montré que la réaction était complète. Après mélange avec les 0,5 g d'un essai antérieur, les matières solides ont été séparées par filtration, lavées avec de la butanone, et l'essentiel du solvant a été enlevé sur un évaporateur rotatif. Le résidu a été agité avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. Les couches ont été séparées, la phase organique a été lavée avec de l'eau (50 ml), de l'eau salée (50 ml), séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été évaporé finalement sous 0,2 mm, pour fournir 7,3 g d'un résidu mousseux jaune clair. Après avoir laissé reposé pendant le weekend, le résidu a été repris dans de l'éther, la solution a été filtrée pour enlever des substances insolubles oranges, évaporée et séchée sous vide pour fournir 6,9 g d'une mousse fragile jaune clair. CCM: Rf 0,65 (95:5 CH2CÌ2-MeOH).

La base ci-dessus dissoute dans 50 ml de méthanol a été traitée avec 3,5 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 5N et le solvant a été évaporé. Le séchage final a été fait sous 0,2 mm. Le résidu partiellement solide a été malaxé sous de l'éther et l'évaporation a été répétée pour donner, après séchage par pompe à vide, 8,3 g d'un solide jaune pâle. Après la cristallisation à partir de 90 ml de i-PrOH chaud, le produit incolore obtenu pesait 6,95 g (93%); p. f. 184-186°C (mousse); frittage, 170°C; [<x]d = +97,0° (c = 1,0 MeOH).

Analyse, calculée pour C24H21N2F3O3, HCl, 0,75 H2O:

C: 58,54; H: 4,81; N: 5,69; Cl: 7,20;

Trouvée C: 58,46; H: 5,15; N: 5,34; Cl: 7,24.

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Exemple 24

(3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pipéridinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure, isomère A

Une solution de 3,00 g (6.09 mmoles) du composé de l'exemple 23 dans 200 ml d'éthanol a été traitée avec 0,30 g de PtC>2 et placée dans l'appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène pendant 2 heures. La CCM indiquait à ce moment que la réduction du groupe pyridyle était complète. Le catalyseur a été séparé par filtration sous azote et le solvant a été évaporé pour donner un résidu solide. Ce dernier a été dissous dans 30 mi de CH3CN et dilué dans 330 ml d'éther pour donner une substance solide. Le mélange a été laissé au froid une nuit et filtré pour donner 1,29 g (43%) de l'isomère A, p.f. 177-180°C (frittage 160°C). L'isomère A a été dissous dans 20 ml d'alcool isopropylique chaud, filtré à l'aide d'une cellule de filtration (pour enlever toute trace du catalyseur), laissé à refroidir une nuit et filtré pour donner 0,72 g d'une substance solide presque incolore [<x]d + 112° (c= 1,0 MeOH). Après recristallisation à partir de 18 ml d'alcool isopropylique chaud, le produit pesait 0,63 g (21%); p. f. 177-180°C (frittage 160°C); [ci]d + 113° (c= 1,0, MeOH); Rf 0,59 (80:20 CH2CI2-MeOH).

Analyse, calculée pour C24H27F3N2O3, HCl, 0,25 H2O:

C: 58,89; H: 5,87; N: 5,72; Cl: 7,24;

Trouvée C: 58,82; H: 5,90; N: 5,68; Cl: 7,23.

(3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pipéridinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure, isomère B

L'évaporation du filtrat obtenu durant la première cristallisation de l'isomère A a fourni 1,46 g d'isomère brut B. La conversion en base libre suivie par la Chromatographie sur colonne de 35 g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène et du méthanol (15:1) a fourni 0,48 g de l'isomère pur. Ce produit a été dissous dans 5 ml de chloroforme et traité avec 0,22 ml de HCl éthanolique 5,1 N dans 3 ml de chloroforme. L'élimination du solvant sous vide a fourni une matière solide qui a été malaxée avec de l'éther pour fournir 0,54 g de produit, [<x]d = +66,0° (c = 1,0 MeOH), p. f. 130-140°C.

Analyse, calculée pour C24H27F3N2O3, HCl, 1,25 H2O:

C: 56,80; H: 6,05; N: 5,52; Cl: 6,98;

Trouvée C: 56,77; H: 5,77; N: 5,39; Cl: 6,93.

Exemple 25

[3R-[1 (R*) ,3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(3-pipéridinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1 -[(benzyl-2-pyrrolidinyl)-méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one et

B) [3R-[1 (R*),3a,4o]]-1 -(benzyl-3-pypéridinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

De l'hydrure de sodium (1,44 g, 59,9 mmoles) a été ajouté sous agitation à une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (10 g, 28,5 mmoles) dans du diméthylformamide sec (250 ml). Après 1 heure à température ambiante, le mélange a été refroidi à 0°C et de la S-1-benzyl-2-(chlorométhyl)-pyrrolidine (7,36 g, 30 mmoles) a été ajoutée en une fois. Le mélange a été chauffé à température ambiante et agité pendant 4 heures. Il a ensuite été dilué avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de potassium et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x). Les extraits organiques combinés ont été lavés avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés. La matière solide orange a été dissoute dans une quantité minimale d'une solution HCl 0,5 N et extraite avec de l'éther (3x) pour enlever la (3R-cis)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one. Du chlorure de sodium solide a été ajouté et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x). Les extraits combinés ont été séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés pour fournir les composés bruts A et B recherchés sous la forme d'une substance solide orange pâle. Les complexes du composé A et B n'ont pas été séparés à ce stade et ont été utilisés dans l'étape suivante sans autre purification.

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C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1 -[(2-pyrrolidinyl)-méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one et

D) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1-(3-pypéridinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Du formiate d'ammonium (9,58 g, 151,9 mmoles) a été ajouté sous argon à une suspension de palladium 10% sur charbon (3,7 g) et à un mélange de composé A et B (18,5 g, 33 mmoles) dans du méthanol anhydre (350 ml). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 5 heures, refroidi et filtré à travers du sulfate de magnésium anhydre. Les matières solides résiduelles ont été bien lavées avec du méthanol. Le filtrat a été concentré, dissous dans une quantité minimale d'eau et lavé avec de l'éther (3x). La couche aqueuse a été rendue basique avec du carbonate acide de potassium aqueux et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x). Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés pour obtenir un mélange des composés C et D (10,89 g, 76%) sous la forme d'une mousse jaune pâle. Les isomères ne pouvaient être séparés et ils ont été utilisés dans l'étape suivante sans autre purification.

E) [3R-[1 (S*) ,3a,4a]]-1 -[(2-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one et

F) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1-(benzyloxycarbonyl-3-pypéridinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A un mélange des composés C et D (7,07 g, 16,3 mmoles) dans du 1,4-dioxane (80 ml) et de la solution aqueuse saturée en carbonate acide de potassium (30 ml), on a ajouté goutte à goutte à la température ambiante du benzyle chloroformiate (5,84 g, 32,5 mmoles). Le mélange réactionnel a immédiatement été dilué avec de l'eau et extrait avec l'acétate d'éthyle (3x). L'extrait combiné a été lavé avec de l'eau salée, séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le liquide brut jaune a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle 15-30% dans l'hexane pour obtenir le composé E [7,89 g, 85%, Rf 0,38 (gel de silice, acétate d'éthyle 50%/hexane)] et le composé F [0,87 g, 9,4%, Rf 0,50 (gel de silice, acétate d'éthyle 50%/hexane)].

G) [3R-[1 (R*),3oc,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(1 -méthoxyphényl)-1 -(3-pipéridinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A une solution du composé F (800 mg, 1,41 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et de l'acide tri-fluoroacétique (1 ml), on a ajouté sous une agitation énergique de l'hydroxyde de palladium sur carbone (160 mg). Le réacteur était pourvu d'un ballon rempli avec de l'hydrogène. Le réacteur a été vidé sous pression réduite et rempli avec de l'hydrogène (3x). Le mélange a alors été agité à température ambiante pendant une nuit avant que l'hydrogène ne soit évacué et du sulfate de magnésium anhydre ajouté. Les matières solides ont été enlevées par filtration sous aspiration et bien lavées avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse de carbonate acide de potassium (3x). Les couches aqueuses combinées ont été extraites avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés. Le résidu brut a été malaxé avec 20 ml d'éther et l'amine libre précipitée a été filtrée, recueillie et séchée pour obtenir une matière solide blanche (420 mg) qui a été dissoute dans 5 ml de CH2CI2 et une solution éthérée saturée avec du HCl (5 ml) a été ajoutée. La solution a été concentrée sous pression réduite et finalement sous vide pour obtenir le composé recherché (450 mg 68%) sous la forme d'un solide blanc, p. f. 183-188°C, [cc]d = +102,6° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C23H25F3N2O3, HCl, H2O:

C: 56,51; H: 5,77; N: 5,73; Cl: 7,25;

Trouvée C: 56,58; H: 5,75; N: 5,53; Cl: 7,02.

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Exemple 26

[3R-[1 (R*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-(3-pipéridinyl)-6-(trifiuorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1-(benzyloxycarbonyl-3-pipéridinyl)-3-acétyloxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution du composé F de l'exemple 25 (880 mg, 1,53 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) a été traitée goutte à goutte avec du chlorure d'acétyle (700 ni). Le mélange réactionnel a été chauffé à 70°C pendant 24 heures, puis il a été refroidi et l'excès de chlorure d'acétyle a été détruit par l'addition de méthanol (2 ml). Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de carbonate acide de potassium (3x). Les eaux de lavages ont été combinées et extraites avec de l'acétate d'éthyle (1x). Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite pour obtenir le composé A (920 mg, 100%) sous la forme d'une mousse blanche.

B) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-(3-pipéridinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A une solution du composé A (920 mg, 1,53 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et de l'acide tri-fluoroacétique (1 ml), on a ajouté sous agitation 200 mg d'hydroxyde de palladium sur charbon (catalyseur de Pearlman). Le réacteur était pourvu d'un ballon rempli d'hydrogène. Le réacteur a été mis sous vide par une pression réduite et rempli d'hydrogène à partir du ballon (3x). Il a ensuite été agité à température ambiante pendant une nuit, puis le ballon a été enlevé. Du sulfate de magnésium anhydre a été ajouté au milieu réactionnel et celui-ci a été filtré à travers un tampon de sulfate de magnésium. Les substances solides ont été bien lavées avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse de carbonate acide de potassium (3x). Les couches aqueuses combinées ont été extraites avec de l'acétate d'éthyle (2x). Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés. Le résidu brun et huileux (770 mg) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (traitée au préalable avec du EfeN 1 %) et élué avec du méthanol 5% dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir l'amine libre (430 mg) sous la forme d'une mousse blanche. L'amine libre a été dissoute dans du CH2CI2 et un excès de HCl éthéré a été ajouté. La solution a été concentrée sous pression réduite pour donner le composé recherché (420 mg, 65%) sous la forme d'un solide blanc, p. f. 177-180°C, [a]D = +107,9° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C25H27F3N2O4 HCl, 0,81 H2O:

C: 56,91; H: 5,66; N: 5,31; Cl : 6,72; F: 10,80;

Trouvée C: 56,84; H: 5,67; N: 5,38; Cl: 6,41; F: 10,79.

Exemple 27

[3R-[1(S*),3a,4a]]-6-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

A) S-N-t-butoxycarbonyl-2-pyrrolidineméthanol

Du S-2-pyrrolidineméthanol (15 g, 148,3 mmoles) et du di-t-butyl dicarbonate (40 g, 178 mmoles) dans du chlorure de méthylène (500 ml) ont été agités à température ambiante pendant 5 heures. Le solvant a été évaporé à pression réduite et le produit brut a été utilisé dans l'étape suivante (B) sans autre purification.

B) S-N-t-butoxycarbonyl-2-(bromoéthyl)-pyrrolidine

Du composé A (29,8 g, 148,3 mmoles), de latriphényl phosphine (77,8 g, 297 mmoles) et du tétrabromu-re de carbone (99 g, 297 mmoles) dans de l'éther (1000 ml ) ont été agités à température ambiante pendant 18 heures. Le précipité solide a alors été séparé par filtration et les matières solides ont été bien lavées avec de l'hexane. La concentration du filtrat a fourni un liquide jaune qui, après avoir été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle 0-5% dans de l'hexane, a fourni le composé recherché B (17,49 g, 45%) sous la forme d'un liquide incolore.

C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1 -[(t-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

De la (cis)-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépine-2-one (3,0 g, 9,44 mmoles) a été ajoutée à une suspension d'hydrure de sodium (0,27 g, 11,33 mmoles) dans du

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dimétyhylformamide (95 ml, conservé sur tamis moléculaire 4 Â) et agitée pendant 1 heure. Le composé B (3,0 g, 11,33 mmoles) a été ajouté et le mélange a été chauffé jusqu'à 80°C pendant 3 heures. On a ajouté une quantité additionnelle d'hydrure de sodium (0,11 g, 4,58 mmoles) et de compose B (1,25 g, 4,72 mmoles). Le milieu réactionnel a été chauffé 2 heures de plus à 80°C, refroidi et la réaction a été arrêtée par l'addition d'eau. Ensuite, on a procédé à une extraction avec de l'acétate d'éthyle (3x). Les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse de chlorure de lithium (3x), séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés. Le liquide brut jaune a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle 5-20% dans de l'hexane pour isoler le composé C [0,65 g, 13,7% [a]D = +135,2° (c = 1,0, méthanol)l.

D) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-6-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

Une solution du composé C (0,67 g, 1,34 mmoles) et d'acide trifluoroacétique (1 ml, 13,1 mmoles) dans du chlorure de méthylène (10 ml) a été agitée à température ambiante pendant 6 heures. Une solution aqueuse saturée en bicarbonate de potassium a été ajoutée pour rendre basique le mélange réactionnel, qui était encore dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x). L'extrait combiné a été séché sur du sulfate de magnésium, filtre et concentré pour fournir le produit brut, que l'on a Chromatographie sur des plaques préparatives de gel de silice pour fournir le compose recherché (0,28 g, 52%) sous la forme d'une mousse jaune, p. f. 80-34°C, [<x]d = +148,0° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C22H25CIN2O3,0,42 H2O:

C: 64,70; H: 6,38; N: 6,86; Cl: 8,68;

Trouvée C: 64,96; H: 6,34; N: 6,60; Cl: 8,78.

Exemple 28

[3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-6-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

A) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1 -[(t-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-acyloxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

De la N,N-diméthylaminopyridine (0,35 g, 2,88 mmoles) a été ajoutée à une solution du composé C de l'exemple 27 (0,72 g, 1,44 mmoles) et d'anhydride acétique (0,68 ml, 7,2 mmoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). Le mélange a été agité pendant 18 heures à la température ambiante, absorbé sur du gel de silice (60-200 mesh), chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle 10-20% dans de l'hexane pour fournir le composé A (0,66 g, 85%) sous la forme d'une mousse blanche.

B) [3R-[1 (S*),3a,4aJ]-3-(acétyloxy)-6-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one

Une solution du composé A (0,65 g, 1,20 mmoles) et d'acide trifluoroacétique (1,37 ml, 18 mmoles) a été agitée à température ambiante pendant 1,5 heures. On a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse saturée en carbonate acide de potassium, puis de l'eau. Ensuite, on a procédé à une extraction avec de l'acétate d'éthyle (3x), l'acétate d'éthyle a été séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré pour fournir le composé recherché (0,53 g, 100%) sous la forme d'une mousse blanche, p. f. 74-78°C, [<x]d = +130,0° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C24H27CIN2O4,0,29 H2O:

C: 64,33; H: 6,20; N: 6,25; Cl: 7,91 ;

Trouvée C: 64,61; H: 6,09; N: 5,97; Cl: 7,51.

Exemple 29

[3R-[1 (2R*),3a,4a]]-1 -[2-(diméthylamino)-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, isomère A

A) 1S.2R-2-fN.N-diméthvlamino)-1-phénvl-1-propanol

A une suspension de 20 g de chlorure de 1 S,2R-noréphédrine (106 mmoles) dans 50 ml d'éther, on a ajouté 21 g de méthoxyde de sodium 25% dans du méthanol (100 mmoles). Une quantité additionnelle de méthanol (50 ml) a été ajoutée et la solution a été agitée pendant plusieurs minutes, puis filtrée. Le précipité blanc a été rincé plusieurs fois avec de l'éther et les filtrats combinés ont été évaporés pour fournir 16,6 g de la base libre de 1 S,2R-noréphédrine sous la forme d'une huile claire (100%). La base libre a été

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dissoute dans 125 ml d'acétonitrile et 42 ml de formaldéhyde aqueux 37%. Avec un refroidissement intermittent dans un bain de glace, on a ajouté 10,5 g de cyanoborohydrure de sodium solide (167 mmoles), par petites portions. Ici encore, et avec un refroidissement intermittent, on a ajouté de l'acide acétique glacial goutte à goutte jusqu'à ce que le pH de la solution ait diminué à 8. La solution a été agitée à température ambiante pendant 30 minutes et évaporée. Le résidu a été extrait à partir d'hydroxyde de sodium 2N avec de l'éther (3x). Les couches éthérées ont été combinées et lavées avec de l'hydroxyde de sodium 0,5 N et extraites trois fois avec de l'acide chlorhydrique 10%. Les extraits acides combinés ont été neutralisés avec de l'hydroxyde de sodium solide et extraits trois fois avec de l'éther. Les extraits éthérés combinés ont été lavés avec de l'eau salée, séchés sur du carbonate de potassium et évaporés pour fournir 15,6 g du composé A (82%) sous la forme d'un composé cristallin.

B) 1 R,2R-2-(N,N-diméthylamino)-1-phényl-1-chloropropane

A une solution du composé A (15,2 g, 70,5 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté goutte à goutte en 1 heure 20,6 ml de chlorure de thionyle (282 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène. L'addition de 200 ml de tétrachlorure de carbone et un refroidissement à 0° n'a pas permis d'obtenir un produit solide. Le chlorure de méthylène a été éliminé par distillation et la solution restante a été laissée au froid pendant une nuit pour fournir un mélange 1:1 des isomères 1R,2R et 1S,2R du composé B, sous la forme d'une matière solide rose, recueillie par filtration, rincée trois fois avec de l'hexane et séchée à l'air. La recristallisation dans un mélange de 150 ml d'acétone et 5 ml de méthanol a fourni 0,98 g du composé B, isomère A, sous la forme de prismes brun clair. [cc]d = -110,9° (c = 1, méthanol).

C) [3R-[1 (2R*),3a,4a]]-1-[2-(diméthylamino)-1-phénylpropyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A

A une suspension de 93 mg d'hydrure de sodium (1,93 mmoles d'une dispersion à 50% dans une huile) dans 4 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,75 g de 3-t-butyldiméthylsilyl éther de la (3R-cis)-3-hy-droxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2 one (1,61 mmoles): La solution a été agitée pendant 10 minutes, chauffée à 70° et on a ajouté une solution de 0,87 g du composé B (3,22 mmoles) et de 0,36 g de KOt-Bu (3,2 mmoles) dans 2 ml de diméthylformamide sec. Le chauffage et l'agitation ont été poursuivis pendant 70 minutes. 45 mg supplémentaires d'hydrure de sodium et 0,22 g du composé B ont été ajoutés et la solution a été chauffée 90 minutes de plus. La réaction a été arrêtée en ajoutant à la solution du carbonate de potassium aqueux. Le diméthylformamide a été éliminé sous vide poussé avec un chauffage doux et le résidu a été partagé entre l'éther et du carbonate de potassium aqueux. La couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour fournir 1,51 g d'une huile jaune clair. Une Chromatographie rapide sur de la silice (acétate d'éthyle 40%/hexane) a fourni 0,58 g du composé C sous la forme d'une mousse solide blanche, contaminée par environ 20% de l'imidate résultant de l'alkylation sur l'oxygène du carbonyle de l'amide.

D) [3R-[1 (2R*),3a,4a]]-1-[2-(diméthylamino)-1-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, isomère A

A une solution de 0,58 g du composé brut C (< 1,02 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofurane sec, on a ajouté en une fois 0,68 g de fluorure de tétrabutyiammonium trihydrate (1,56 mmoles) solide. La solution a été agitée pendant 20 minutes et elle a été partagée entre l'éther et l'eau. La couche aqueuse a été lavée avec de l'éther et les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau salée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées pour fournir 0,51 g d'une gomme transparente. Ce produit a été chromatographié sur trois plaques préparatives de Chromatographie sur gel de silice (méthanol 5%/chlorure de méthylène). La bande correspondant à Rf = 0,48 (méthanol 10%/chlorure de méthylène) a été extraite avec un mélange méthanol 10%/chlorure de méthylène/triéthylamine 0,5%, et la solution a été filtrée et évaporée pour fournir 0,37 g de la base libre du composé recherché sous la forme d'un solide à aspect de mousse. La base libre a été dissoute dans de l'éther, filtrée à travers un tampon de diatomite et additionnée d'éther saturé avec du HCl. Le précipité blanc résultant a été recueilli par filtration, rincé avec de l'éther et séché pour fournir 205 mg de composé sous la forme d'une substance poudreuse blanche, p. f. 200°C. [cc]d = +180,0° (C = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C29H31F3N2O3, HCl, 1,26 H2O:

C: 60,92; H: 6,09; N: 4,90; F: 9,97; Cl: 6,20;

Trouvée C: 60,92; H: 6,05; N: 4,74; F: 9,76; Cl: 6,11.

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Exemple 30

[3R-[1 (2R*) ,3a,4cc]]-1 -[2-(diméthylamino)-1 -phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure, isomère B

A) [3R-[1 (2R*),3a,4a]]-1 -[2-(diméthylamino)-1 -phénylpropyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B

A une suspension de 1,08 g d'hydrure de sodium (22,6 mmoles d'une dispersion à 50% dans une huile) dans 10 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 3,5 g du 3-t-butyldiméthylsilyl éther de la (3R-cis)-3-hy-droxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (7,52 mmoles). La solution a été agitée pendant 30 minutes. 3,05 g d'un mélange 1:1 de 1R,2R-etde 1S,2R-(N,N-diméthylamino)-1-phé-nyl-1-chloropropane (13 mmoles, voir exemple 29) ont été ajoutés sous forme solide et la solution a été agitée et chauffée à 65°C pendant 1 heure. La réaction a été arrêtée avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, le diméthylformamide a été éliminé sous vide poussé et avec un chauffage doux. Le résidu a été partagé entre l'éther et une solution aqueuse de carbonate de potassium. La couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour fournir 6,18 g d'une huile brune épaisse. La Chromatographie rapide sur silice (éther 75%/hexane) suivie par un mélange acétate d'éthyle 75%/hexane) a été suivie par un mélange acétate d'éthyl 75%/hexane) a fourni 1,18 g du composé brut A (Rf = 0,41 dans un mélange d'acétate d'éthyle 50%/hexane) contaminé avec une petite quantité d'isomère à déplacement rapide (composé C de l'exemple 29). La Chromatographie rapide de ce produit sur de la silice (acétate d'éthyle 50%/hexane) a fourni 0,84 g du composé A (18%) sous la forme d'une mousse solide jaune.

B) [3R-[1 (2R*),3a,4a]]-1 -[2-(diméthylamino)-1 -phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

A une solution de 0,84 g du composé brut A (1,34 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofurane sec, on a ajouté en une fois 0,90 g de fluorure de tétrabutyiammonium trihydrate (2,86 mmoles) sous forme solide. La solution a été agitée pendant 30 minutes et partagée entre l'éther et l'eau. La couche aqueuse a été lavée avec de l'éther et les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau salée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées pour fournir 0,85 g de gomme transparente. Ce produit a été chromatographié sur quatre plaques préparatives de Chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle 75%/hexane). La bande correspondant à Rf = 0,19 (acétate d'éthyle 75%/hexane) a été extraite avec un mélange méthanol 5%/chlorure de méthylène et la solution a été filtrée et évaporée pour fournir 0,50 g de la base libre du composé recherché, sous la forme d'une mousse blanche. La base libre a été dissoute dans l'éther, filtrée à travers un tampon de diatomite et on a ajouté de l'éther saturé avec du HCl. Le précipité blanc résultant a été recueilli par filtration, rincé avec de l'éther et séché, mais il paraissait hygroscopique au repos. La substance solide a été dissoute dans du méthanol, évaporée, mise en suspension dans de l'éther isopropylique chaud et du méthanol a été ajouté goutte à goutte jusqu'à ce que la dissolution se soit produite. La solution a été refroidie et la substance solide résultante blanche a été recueillie par filtration et séchée pour fournir 0,42 g du produit recherché sous la forme d'une substance poudreuse blanche, p. f. 191-192°C. [<x]d = +242,6° (c = 1,05, méthanol).

Analyse, calculée pour CzgHsiFsNzOs, HCl, 0,22 H2O:

C: 62,98; H: 5.91; N: 5,06; Ci: 6,41: F: 10,30;

Trouvée C: 62,98; H: 5,79; N: 5,04; Cl: 6,21; F: 10,58.

Exemple 31

[3R-[1 (2S*),3a,4a]]-1 -[(2-(diméthylamino)-1 -phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

A) I R,2S-2-(N,N-diméthylamino)-1 -phényl-1 -propanol

A une solution agitée de 1 R,2S-noréphédrine (25 g, 0,165 mmoles) et de formaldéhyde (50 ml d'une solution à 37% dans l'eau) dans l'acétonitrile (150 ml) à 0°C, on a ajouté en plusieurs portions 16,3 g de cyanoborohydrure de sodium (0,26 mmoles). De l'acide acétique glacial (35 ml) a été ajouté en 20 minutes. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 1 heure, concentré à 1/3 du volume et neutralisé à pH 10 avec de l'hydroxyde de sodium 1N. La solution a été extraite avec de l'éther (3 x 100 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau et de l'eau salée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. Le composé a été recristallisé dans de l'éthanokeau pour fournir 7,01 g (24%) du composé A recherché.

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B) 1 R,2S-2-(N,N-diméthy]amino)-1-phériyl-1-chloropropane

A une solution agitée du composé A (2,19 g, 12,22 mmoles) dans du chloroforme (25 ml), on a ajouté goutte à goutte en 5 minutes une solution de chlorure de thionyle (8,89 ml, 122 mmoles) dans du chloroforme (15 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 minutes et évaporé. Le résidu sombre a été évaporé à sec en présence de chloroforme (2 x 100 ml) et malaxé avec un mélange 1:1 éther:hexane (3 x 100 ml) pour fournir 2,28 g (80%) du composé B recherché sous la forme d'une substance jaune, contenant 15% de l'isomère 1S,2S.

C) [3R-[1(2S*),3<x,4a1]-1-[2-(diméthylamino)-1-phénylpropyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-

1,3,4,5-tétra-hydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B

A une solution du composé A de l'exemple 18 (1,5 g, 3,22 mmoles) dans du diméthylformamide sec (20 ml) on a ajouté, sous agitation, de l'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion à 60% dans une huile^,39 g, 9,67 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure sous argon à la température ambiante. Le composé B (0,76 g, 3,22 mmoles) a été ajouté sous sa forme pure et le mélange réactionnel a été agité une nuit à 50°C. La solution a été refroidie à la température ambiante et évaporée. Le résidu a été partagé entre de l'eau et du chlorure de méthylène. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu a été mis sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange éther:hexanes (1:1) pour fournir 1,18 g (56%) du composé C recherché.

D) [3R-1 (2S*),3a,4a]]-1-[(2-(diméthylamino)-1-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure

A une solution du composé C (1,18 g, 1,78 mmoles) dans du tétrahydrofurane sec (20 ml), on a ajouté sous agitation du fluorure de tétra-n-butylammonium trihydrate (1,12 g, 3,56 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 1 heure et dilué avec de l'éther. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice et la colonne a été éluée avec de l'éther pour fournir un solide qui a été dissous dans de l'éther. Une solution d'éther saturée avec du HCl a été ajoutée pour fournir une substance solide blanche qui a été séparée par filtration et rincée avec de l'éther pour fournir 470 mg du composé pur recherché, p. f. 148-151 °C [cx]d = +167,6° (c = 0,75, CH3OH).

Analyse, calculée pour C29H31F3N2O3, HCl, 1,87 H2O:

C: 59,77; H: 6,18; N: 4,80; Cl: 6,08; F: 9,78;

Trouvée C: 59.37; H: 5,78; N: 4,90; Cl: 6,51; F: 9,84.

Exemple 32

[3R-[1(2S*),3a,4a]]-1-[2-(diméthylamino)-1-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure

A) lS,2S-2-(N,N-diméthylamino)-1 -phényl-1 -chloropropane

A une solution du composé A de l'exemple 31 (2,19 g, 12,22 mmoles) dans du chloroforme (25 ml), on a ajouté goutte à goutte en 5 minutes et sous agitation, une solution de chlorure de thionyl (8,89 ml, 122 mmoles) dans du chloroforme (15 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante et évaporé. Le résidu a été évaporé à sec en présence de chloroforme (3 x 100 ml) et trituré avec un mélange éther:hexanes (4 x 100 ml) pour fournir un mélange 1:1 d'isomères 1R,2S et 1S,2S sous la forme d'une substance solide amorphe jaune. La recristallisation dans de l'acétone a fourni 0,8 g du produit pur A recherché.

B) [3R-[1 (2S*) ,3a,4a]]-1 -[(2-(diméthylamino)-1 -phénylpropyl]-3-(t-butyldiméthy Isiloxy)-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A

Un mélange de composé A (0,4 g, 1,72 mmoles), de composé A de l'exemple 18 (0,8 g, 1,42 mmoles) et de CS2CO3 (1,7 g, 5,16 mmoles) dans du diméthylformamide sec (10 ml) a été chauffé à 55°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et le résidu a été malaxé dans de l'eau. La substance solide a été recueillie et dissoute dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu a été mis sur du gel de silice et élué avec un mélange éther/hexanes (1:1) pour fournir 0,7 g du composé pur B recherché.

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C) [3R-[1 (2S*),3a,4a]]-1-[2-(diméthylamino)-1-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

A une solution du composé B (0,7 g, 1,12 mmoles) dans du tétrahydrofurane sec (20 ml), on a ajouté sous agitation du fluorure de tétra-n-butylammonium trihydrate (0,35 g, 1,12 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 heures et évaporé. Le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique a été lavée avec de l'eau et de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu a été mis sur 4 plaques préparatives de Chromatographie sur gel de silice, lesquelles ont été éluées avec du chlorure de méthylène. Les bandes de produit ont été découpées et extraites avec du méthanol 10%:chlorure de méthylène. Le composé a été dissous dans de l'éther et une solution d'éther saturée en HCl a été ajoutée. La solution a été évaporée et évaporée à nouveau après addition de méthanol pour fournir 380 mg du composé pur sous la forme d'une substance blanche solide, p. f. 233-235°C.

Analyse, calculée pour C29H31F3N2O3, HCl, 0,8 H2O:

C: 61,83; H: 6,01; N: 4,97; Cl: 6,29; F: 10,12;

Trouvée C: 61,77; H: 5,81; N: 5,03; Cl: 6,54; F: 10,00.

Exemple 33

[3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

A) 3R-1-benzyl-3-(p-toluènesulfonyloxy)-pyrrolidine

Un mélange de 3R-1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (1 g, 5,6 mmoles) et de p-toluène sulfonyle chlorure (1,6 g, 8,4 mmoles) a été agité dans de la pyridine (10 ml) pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été partagé entre une solution de carbonate acide de sodium et de chlorure de méthylène. La couche organique a été lavée avec une solution de carbonate acide de sodium, puis avec de l'eau salée. Elle a ensuite été séchée sur du sulfate de sodium et concentrée d'abord sous un vide faible, pour terminer avec une pompe à vide poussé, afin d'enlever les traces de pyridine. Le résidu jaune résultant a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de SÌO2 (5 x 25 cm) en utilisant de l'acétate d'éthyle; hexane (1:1) comme éluant. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 933 mg du composé A recherché sous la forme d'une huile incolore.

B) [3R-[1 (S*) ,3a,4a]]-1 -benzyl-3-pyrrolidinyi)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Un mélange de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (911 mg, 2,60 mmoles), du composé A (900 mg, 2,72 mmoles) et de CS2CO3 (4,23 g, 13 mmoles) dans 26 ml de MEC distillée a été chauffé au reflux pendant 8 heures et agité à température ambiante pendant 18 heures. De l'acétate d'éthyle a été ajouté (60 ml) et la suspension a été filtrée. Le filtrat a été concentré et le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de SÌO2 5 x 25 cm en utilisant les éluants suivants: 2 I d'acétate d'éthyle:hexane (1:1), 1 I d'acétate d'éthyle:hexane (3:1), 500 ml de méthanol 1%/acétate d'éthyle. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 1,24 g d'une substance solide blanchâtre. La substance solide a été recristallisée dans de l'acétate d'éthyle pour fournir 935 mg (71 %) du composé B sous la forme d'une poudre blanche cristalline, p. f. 147-149°C.

C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1-(3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A un mélange de composé B (865 mg, 1,7 mmoles) de formiate d'ammonium (552 mg, 8,76 mmoles) et de palladium 10% sur charbon (150 mg) a été chauffé au reflux dans 25 ml de MeOH:AcOH (4:1) pendant 4 heures. A ce moment on a ajouté une quantité supplémentaire de formiate d'ammonium (220 mg, 3,5 mmoles) et de palladium 10% sur charbon (120 mg). Ce mélange a été chauffé au reflux pendant 30 minutes et le catalyseur a été séparé par filtration à travers de la diatomite. Le tampon de filtration a été bien lavé avec du méthanol et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été séparé entre une solution de Na2C03 et d'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de SÌO2 de 5 x 20 cm traitée au préalable avec CH2Cl2:MeOH:Et3N (94:5:1). La colonne a d'abord été éluée avec 2 I de MeOH 5%:CH2Cl2 et de 2 I de MeOH 10%:CH2Cl2. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 60 mg (84%) du composé C sous la forme d'une mousse incolore.

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D) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

Le composé C (600 mg, 1,43 mmoles) a été dissous dans 5 ml de méthanol et de l'acide fumarique (166 mg, 1,43 mmoles) a été ajouté sous la forme d'une solution dans du méthanol chaud. La solution a été évaporée à sec et le résidu solide a été cristallisé dans du méthanol/acétate d'éthyle pour fournir 650 mg (86%) du composé recherché sous la forme d'une substance solide cristalline, p. f. 228-231 °C, [<x]d = +57,8° (c= 1,0 HOAc).

Analyse, calculée pour C22H23F3N2O3, C4H4O4:

C: 58,20; H: 5,07; N: 5,22; F: 10,62;

Trouvée C: 58,09; H: 4,81; N: 5,27; F: 10,45.

Exemple 34

[3R-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

A) 3S-1 -benzyl-3-(benzoyloxy)-pyrrolidine

On a ajouté goutte à goutte à température ambiante et sous agitation du diéthyle azodicarboxylate (4,8 ml; 30 mmoles) à une solution de 3(R)-1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine (3,5 g, 20 mmoles), de triphény-le phosphine (7,86 g, 30 mmoles) et d'acide benzoïque (6,12 g, 50 mmoles) dans 200 ml de tétrahydrofura-ne. Après 1,5 heures d'agitation, le tétrahydrofurane a été évaporé sous vide et le résidu a été partagé entre de l'acide chlorhydrique 1 N et de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle a été extraite à nouveau avec de l'acide chlorhydrique 1 N et les couches acides combinées ont été rendues basiques avec du carbonate de sodium solide. La couche basique résultante a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau, puis de l'eau salée et enfin séchée sur du sulfate de sodium. La couche organique a été concentrée et le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de Si02 5 x 30 cm en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (1:3) comme phase mobile. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 3,30 g (59%) du composé A sous la forme d'une huile incolore.

B) 3S-1 -benzyl-3-hydroxypyrrolidine

De l'hydroxyde de sodium 1 N (25 ml, 25 mmoles) a été ajouté à une solution du composé A (3,15 g, 11,2 mmoles) dans 100 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est devenu immédiatement trouble, pour s'éclaircir après 30 minutes. Après 30 minutes supplémentaires d'agitation, le méthanol a été évaporé sous vide et le mélange aqueux résiduel a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec de l'eau, puis par de l'eau salée. Après séchage sur du sulfate de sodium, l'acétate d'éthyle a été évaporé sous vide pour fournir 1,5 g (77%) du composé B, sous la forme d'une huile incolore.

C) 3S-1 -benzyl-3-(p-toluènesulfonyloxy)pyrrolidine

Un mélange du composé B (1,45 g, 8,2 mmoles) et de chlorure de p-toluènesulfonate (2,35 g, 12,3 mmoles) a été agité dans 16 ml de pyridine pendant 20 heures à température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel a été partagé entre l'éther éthylique et une solution de carbonate de sodium. La phase organique a été lavée avec une solution de carbonate de sodium, de l'eau et de l'eau salée. Après séchage sur du sulfate de-sodium, la couche organique a été concentrée d'abord sous vide faible, et ensuite sous un vide poussé pour enlever toute trace de pyridine. Le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de SÌO2 5 x 25 cm, en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (1:3) comme éluant. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 2,31 g (rendement 85%) du composé C sous la forme d'une huile jaune clair.

D) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1 -(benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

On a chauffé au reflux pendant 18 heures un mélange de composé C (2,2 g, 6,64 mmoles), de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,86 g, 5,31 mmoles) et de carbonate de césium (8,65 g, 26,5 mmoles) dans 75 ml de méthyléthylcétone. Le mélange réactionnel a été refroidi, dilué avec 150 ml d'éther éthylique et filtré à travers de la diatomite. Le filtrat a été concentré et le résidu a été rapidement chromatographié sur une colonne de SÌO2 5 x 25 cm en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (3:1) comme éluant. La colonne n'a permis qu'une purification partielle, si bien que les fractions concentrées (2,35 g, 88% de pureté) ont été chromatographiées à nouveau sur une colonne de SÌO2 5 x 25 cm en utilisant comme éluant du MeOH 2,5%:CH2Cl2. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 1,64 g (rendement 61%) du composé D recherché sous la forme d'une mousse blanche.

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E) [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

Une solution du composé D (1,58 g, 3,1 mmoles) dans 30 ml d'acide acétique glacial a été hydrogénée sur du Pd(OH)2/C (20%) pendant 3 heures à température ambiante, en utilisant un appareil à ballon. Ensuite, le catalyseur a été éliminé par filtration et les matières retenues sur le filtre ont été lavés avec 15 ml d'acide acétique glacial. Le filtrat a été dilué dans 150 ml d'eau et le mélange acide a été rendu basique avec du carbonate de sodium solide. Le mélange alors basique a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (150 ml). La couche organique a été lavée avec de l'eau salée et séchée sur du sulfate de magnésium. Après concentration du filtrat, le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne SÌO2 5 x 25 cm, avec un mélange CH2Cl2:Me0H:Et3N (94:5:1) comme solvant. La colonne a été éluée comme suit: 2 I de MeOH 5%/CH2Cl2 et 1 I de MeOH/CH2CÌ2 10%. Les fractions pures ont été concentrées jusqu'à avoir un résidu semi-solide qui a été dissous dans MeOH 5%/CH2Cl2 et filtré à travers de la diatomite. Le filtrat a été concentré pour fournir 1,173 g (rendement de 90%) de la base libre sous la forme d'une mousse blanche.

La base libre (1,08 g, 2,57 mmoles) a été dissoute dans du méthanol, et de l'acide fumarique (298 mg, 2,57 mmoles) a été ajouté sous la forme d'une solution dans du méthanol chaud. La solution résultante a été concentrée jusqu'à l'obtention d'une mousse blanche, qui a été cristallisée à partir d'isopropanol chaud. Par filtration et séchage sous vide, on a obtenu 925 mg (rendement 68%) du composé recherché sous la forme d'une matière solide cristalline blanche, p. f. 214-216°C; [cc]d +58,9° (c = 0,50, MeOH). Analyse, calculée pour C22H23F3N2O3, C4H4O4, 0,1 C3H8O (isopropanol):

C: 58,22; H: 5,17; N: 5,16; F: 10,51;

Trouvée C: 58,07; H: 5,11; N: 5,26; F: 10,44.

Exemple 35

(Cet exemple 35 est pour le composé de l'exemple 16, mais il fournit une autre méthode de préparation du composé A de l'exemple 16[3R-[1(S*),3a,4a)]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure.

A) S-1-(benzyloxycarbonyl)-2-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)-méthyl]-pyrrolidine

On a ajouté doucement du chlorure de p-toluènesulfonyle à 0°C (102,8 g, 539 mmoles) à du S-1-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol (105,7 g, 449 mmoles). On a laissé la température de mélange réactionnel monter à la température ambiante et on a agité pendant 20 heures en tout. La moitié de la pyridine a été enlevée sous pression réduite avant de diluer avec de l'eau et d'extraire avec de l'éther (3x). Les extraits combinés ont été lavés 3x avec une solution diluée de HCl aqueux et de CUSO4 aqueux, séchés (MgS04), filtrés et concentrés jusqu'à obtenir un liquide visqueux brut, que l'on a extrait avec de l'hexane chaud (3x). Le liquide visqueux orange foncé (147,7 g, 84%) s'est progressivement solidifié à 5°C pour fournir le composé A, sous la forme d'une substance solide violet clair.

B) [R-[1(S*),3<x,4a)]]-1-[(1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

On a chauffé à 50°C de la (3R-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-fluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (25 g, 71,2 mmoles), du carbonate de césium (34,8 g, 106,7 mmoles) et le composé A (34,6 g, 89,0 mmoles) dans du DMF (200 ml). Après 8 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire du composé A (2,8 g 7,2 mmoles) et l'agitation a été poursuivie pendant 12 heures de plus. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, dilué avec de l'eau et extrait avec de l'ETOAc (3x). L'extrait combiné a été lavé avec une solution aqueuse à 10% de LiCI (3x), séché (MgS04), filtré et concentré. La substance solide jaune pâle a été malaxée avec de l'éther (100 ml) pendant 30 minutes avant l'addition d'hexane (100 ml). Puis, on a agité pendant 30 minutes de plus. La filtration a produit le composé B sous la forme d'une poudre jaune pâle (34,5 g).

C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Du composé recherché B (35 g, 61,6 mmoles), de l'hydroxyde de palladium sur charbon (7 g) et du chlorure d'acétyle (35 ml) dans de l'éthanol absolu (700 ml) ont été mis dans l'appareil agitateur de Parr et on a agité pendant 1 heure 40 minutes sous une pression de 50 livres de H2. Après l'évacuation de tout le H2, on a ajouté du MgSÛ4 anhydre et le mélange réactionnel a été filtré sous aspiration pour enlever le catalyseur. Les matières solides ont été bien lavées avec de l'éthanol absolu. Le filtrat a été concentré et le résidu a été dilué avec une solution aqueuse saturée en KHCO3 et extrait avec du EtOAc (3x). Les extraits combinés ont été séchés (MgS04), filtrés et concentrés pour fournir une mousse jaune pâle qui a

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été dissoute dans du MeOH (350 ml) et filtrée. De l'acide fumarique (7,15 g, 61,6 mmoles) a été ajouté et chauffé sur un bain bouillant pour former une solution homogène. On a laissé la solution à refroidir et à cristalliser pendant une nuit.

La substance solide cristalline blanche a été séparée par filtration et bien lavée avec du EtOAc pour fournir le sel de l'acide fumarique du composé recherché (29,76 g, 88%). Le sel de l'acide fumarique a été converti en base libre par lavage avec une solution aqueuse saturée en KHCO3 et par extraction avec de l'éther/EtOAc (3x). A la base libre dissoute dans de l'éther, on a ajouté un excès de HCl éthéré. Le précipité blanc a été recueilli et séché pour fournir le composé recherché (21,6 g, 100% sur la base du fumarate), p. f. 165-167°C, [a]D = +75,3° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C23H25F3N2O3, HCl, 0,73 H2O:

C: 57,07; H: 5,72; N: 5,79; Cl: 7,32; F: 11,78.

Trouvée C: 57,31; H: 5,56; N: 5,55; Cl: 7,42; F: 12,03.

Exemple 36

[3R-[1 (S*) ,3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxyméthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

A) [3R-[1 S*,3a,4a]]-1 -[(N-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-7-(méthoxyméthoxy)-2H-1-benzazépine-2-one

Une suspension de cis-3-hydroxy-7-méthoxyméthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,5 g, 4,37 mmoles), du carbonate de césium anhydre (2,84 g, 8,75 mmoles) et le composé recherché A de l'exemple 35 (2,55 g, 6,56 mmoles) dans du DMF (50 ml) a été chauffée à 58°C pendant 28 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi, dilué avec de l'eau et extrait avec du EtOAc (3x). Les extraits organiques ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse à 10% de chlorure de lithium, séchés (MgS04), filtrés et concentrés pour obtenir le produit brut. On a réalisé une série de purifications sur des colonnes de gel de silice pour isoler l'isomère (+) recherché du composé A. La première colonne a été éluée avec du EtOAc 20%-CH2CÌ2 pour isoler les diastéréoisomères (±) purs. La seconde colonne a été éluée avec de l'éther 1-10% dans du CH2CI2 pour fournir l'isomère à déplacement rapide du composé A (0,44 g, Rf 0,55 [(éther 50% dans du CH2CI2), [a]D = + 161,310 (c = 1,0 MeOH)], l'isomère à déplacement lent [(0,08 g, Rf 0,55 (éther 50% dans du CH2CI2), [a]D = -81,81°, (c = 1,0, MeOH)] et quelques fractions mixtes (0,57 g). Les fractions mixtes ont été éluées avec de l'éther 4-10% dans du CH2CI2 pour fournir une quantité additionnelle de l'isomère à déplacement rapide (0,33 g). Le rendement total en isomère à déplacement rapide a été de 0,77 g.

B) [3R-[1 S*,3a,4a]]-1 -[(1 -benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-7-(méthoxyméthoxy)-2H-1-benzazépine-2-one

Du composé A (0,70 g, 1,25 mmoles), de la 4-diméthylaminopyridine (0,31 g, 2,5 mmoles) et de l'anhydride acétique (0,64 g, 6,24 mmoles) ont été agités à température ambiante sous argon pendant 14 heures. Le mélange réactionnel a été absorbé sur du gel de silice (60-200 mesh) et chromatographié sur une colonne de gel de silice. L'élution avec du EtOAc 20-40% dans l'hexane a fourni le composé B recherché (0,74 g) sous la forme d'une mousse blanche.

C) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxyméthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

A une solution du composé B (0,64 g, 1,06 mmoles) dans du EtCAc (10 ml) et d'acide trifluoroacétique (0,4 ml), on a ajouté sous agitation de l'hydroxyde de palladium sur charbon (130 mg). Le réacteur a été muni d'un ballon rempli d'hydrogène. Le réacteur a été mis sous pression réduite et rempli d'hydrogène. Le mélange a alors été agité vigoureusement à la température ambiante pendant 6 heures avant que le H2 ne soit enlevé et que du MgSÛ4 anhydre soit ajouté. Les matières solides ont été enlevées par filtration sous aspiration et bien lavées avec du EtOAc. Le filtrat a été concentré à pression réduite et le résidu a été dissous dans du EtOAc. La couche organique a été lavée avec du KHCO3 aqueux et partagée. La phase aqueuse a été extraite avec EtOAc (2x) et les couches organiques combinées ont été séchées (MgS04), filtrées et concentrées pour fournir l'amine libre sous la forme d'une mousse orange pâle (0,32 g). L'amine libre a été dissoute dans du méthanol (20 ml), de l'acide fumarique (79,3 mg, 0,68 mmoles) a été ajouté et le tout a été agité jusqu'à ce que la solution devienne homogène. Par concentration, on a obtenu le composé recherche (0,41 g) sous la forme d'une mousse jaune pâle, p. f. 126-130°C, [a]D = +89,7" (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C26H32N2O6, C4H4O4,0,6 H2O:

C: 60,50; H: 6,30; N: 4,71;

Trouvée C: 60,44; H: 6,00; N: 4,74.

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Exemple 37

[3R-[1 (2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

A) Acide (2S,4R)-4-hydroxy-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine carboxylique

Une suspension de 20,0 g (0,152 moles) de trans-4-hydroxy-L-proline et 38,0 g (0,174 moles) de ditert-butyle dicarbonate dans 250 ml de dioxane a été traitée graduellement avec 350 ml de NaOH 1 N, puis agitée à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange a été concentré sous vide jusqu'à environ 200 ml, puis dilué avec 150 ml de H2O. Après lavage avec du EtOAc, la solution aqueuse a été acidifiée avec du HCl 6 N et saturée avec du NaCI avant l'extraction avec du EtOAc (2x). La solution organique a été lavée avec du H2O et avec de l'eau salée, et évaporée pour donner 30,9 g du composé recherché A sous la forme d'une substance solide brun clair, p. f. 104-106°C.

Analyse, calculée pour C10H17NO5:

C: 51,94; H: 7,40; N: 6,05;

Trouvée C: 51,31 ; H; 7,65; N: 5,67.

B) Acide (2S,4R)-4-(phénylméthoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine carboxylique

Une solution de 7,04 g (0,030 moles) du composé A et 5,2 g (0,030 moles), de bromure de benzyie (le chlorure de benzyie donne des résultats tout aussi satisfaisants) dans 70 ml de DMF (bain à -78°) a été traitée avec 0,38 g (0,009 moles) de NaH 60%, agitée à température ambiante pendant 3 heures, puis versée sur de la glace. La solution a été lavée avec EtOAc et acidifiée à pH 2 en utilisant du HCl 6N saturé de NaCI. L'extraction avec EtOAc (2x) a fourni 7,16 g d'une huile. Une Chromatographie rapide en utilisant du EtOAc a fourni 4,44 g du composé B recherché.

Analyse, calculée pour C17H23NO5:

C: 63,53; H: 7,21 ; N: 4,35;

Trouvée C: 63,08; H: 7,38; N: 4,06.

C) (2S,4R)-4-(phénylméthoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol

Une solution de 4,40 g (0,013 moles) du composé B et 1,47 g (0,013 moles) de formiate d'éthyle dans 65 ml de THF (151) a été traitée goutte à goutte avec une solution de 1,40 g (0,013 moles) de Et3N dans 10 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange a été filtré directement dans un ballon à trois cols. La solution agitée a été traitée goutte à goutte avec une solution de 0,75 g (0,020 moles) de NaBH4 dans 8 ml de H2O. Après une heure, le solvant a été évaporé et le résidu, dans du EtOAc, a été lavé avec du HCl 1 N, H2O, de la soude 1 N, de l'eau et de l'eau salée. La solution séchée a été évaporée pour fournir 3,23 g d'une huile. Une Chromatographie rapide utilisant EtOAc/hexane (1:2) a fourni 2,76 g du composé recherché C, [<x]d = -28,3°, (c = 1,86, CHCI3).

D) (2S,4R)-4-(phénylméthoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-(bromoéthyl)pyrrolidine

Une solution de 2,7 g (0,0087 moles) du composé C, 5,8 g (0,0174 moles) de CBu et 4,5 g (0,0174 moles) de triphénylphosphine dans 150 ml d'éther a été agitée une nuit à température ambiante. L'éther a été décanté et les matières solides résiduelles ont été lavées avec de l'hexane chaud (2x). Les extraits d'hexane ont été combinés avec la solution d'éther et les solvants ont été évaporés pour laisser un matériau semi-solide qui a été extrait avec de l'hexane bouillant (2x). Le résidu huileux après l'évaporation de l'hexane a été dissous dans du EtOAc et traité avec du gel de silice Baker (60-200 mesh). Le solvant a été évaporé et la poudre a été placée sur une colonne du même SÌO2 et éluée avec de l'hexane pour enlever l'excès de CBr4. L'élution avec du EtOAc/hexane (1:2) a fourni 2,3 g du composé recherché D, [cc]d =-37,9°, (c = 2,59, CHCI3).

E) [3R-[1 (2S*,4R*),3a,4a]]-1 -[[1 -(t-butoxycarbonyl)-4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution agitée de 0,39 g (0,0026 moles) de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)~6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one dans 10 ml de DMF a été traitée avec 0,13 g (0,0033 moles) de KH (0,39 ml d'une suspension à 35% dans une huile). Après une heure, une solution de 1,23 g (0,0033 moles) du composé D dans 2 ml de DMF a été ajoutée graduellement au mélange réactionnel, puis chauffée (bain d'huile à 60°) pendant 18 heures. Le mélange refroidi a été dilué avec du EtOAc, lave avec H20 (2x) et avec de l'eau salée. Le solvant séché a été évaporé pour donner 2,2 g d'un produit semi-solide. Ce produit brut a été dissous dans 5 ml de toluène, mis au froid pendant 1 heure, puis filtré pour fournir 0,28 g du produit initial. Une Chromatographie rapide de la solution restante sur 400 ml de SÌO2 en utili41

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sant EtOAc/hexane (1:1,5) a fourni 0,57 g du composé E recherché sous la forme d'un solide vitreux, [<x]d = +116,9° (c = 1,95, CHCI3).

F) [3R-[1 (2S*,4R*),3cc,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Le composé E (0,95 g, 0,00148 moles) a été dissous dans 8 ml de CH2CI2 contenant 0,84 g (0,0074 moles) d'acide trifluoroacétique. La solution a été agitée une nuit à température ambiante. Le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans du toluène et le solvant a été évaporé sous vide pour enlever l'excès d'acide. Le résidu, dans du EtOAc, a été lavé avec NaOH 1 N, H2O et eau salée. La solution a été séchée et évaporée pour fournir 0,51 g du composé recherché sous la forme d'une huile, [a]D = +137,0°, (c = 1,0, CHCI3).

Analyse, calculée pour C30H31N2F3O4:

C: 66,65; H: 5,77; N: 5,18;

Trouvée C: 65,13; H: 5,69; N: 5,04.

Le produit ci-dessus a été dissous dans 15 ml d'éther et traité avec un équivalent de HCl éthéré pour former 0,42 g d'un produit incolore, p. f. 184-186°C, [cc]d = + 50,4° (c = 1,15 MeOH).

Analyse, calculée pour C30H31F3N2O4, HCl:

C: 60,55; H: 5,93; N: 4,70; Cl: 5,95;

Trouvée C: 60,79; H: 5,59; N: 4,43; Cl: 6,04.

Exemple 38

[3R-[1 (2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1-[(4-(hydroxy-2-pyrrolidinyl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une suspension de 1,9 g (0,0035 moles) du composé de l'exemple 37 dans 25 ml de HOAc a été traitée avec 0,5 g de Pd 10%/C et hydrogénée sous pression atmosphérique pendant 24 heures. La CCM (MeOH 20%/EtOAc) a indiqué que la réaction était complète à environ 60%. Une quantité additionnelle de catalyseur (0,2 g) a été ajoutée et la réaction a été continuée pendant 48 heures. Le catalyseur a été filtré et lavé avec EtOH. La solution a été évaporée sous vide (40°) et le résidu dissous dans du EtOAc, a été lavé avec une solution saturée en NaHC03- Ceci a abouti à la formation d'un produit solide, insoluble dans les deux couches. Ce produit (1,3 g) a été dissous dans 7 ml de EtOH chaud, puis filtré à travers un hyflo (papier # 50). Le solvant a été évaporé et le résidu a été traité avec CH3CN pour former 0,77 g d'une substance solide incolore, p. f. 212-214°C, [<x]d = +74,1° (c = 0,72, MeOH).

Le produit ci-dessus a été dissous dans 3 ml de MeOH et traité avec 1 éq. de HCl éthéré. Le solvant a été évaporé et le résidu a été traité avec CH3CN pour former 0,61 g d'une substance solide incolore, p. f. 214-216°C. Un produit analytiquement pur a été obtenu par dissolution dans du MeOH chaud et par une addition graduelle de CH3CN à mesure que le MeOH était enlevé par ébullition. La suspension trouble a été refroidie et filtrée pour fournir 0,45 g du composé incolore recherché, p. f. 217-218°, [<x]d = +75,2°, (c= 1,0, MeOH).

Analyse, calculée pour C23H25F3N2O4, HCl, 0,75 H2O:

C: 55,21 ; H: 5,54; N: 5,60; Cl: 7,09; F: 11,39;

Trouvée C: 55,24; H: 5,50; N: 5,62; Cl: 7,29; F: 11,37.

Exemple 39

[3R-[1 (2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

A) Acide (2S,4S)-4-hydroxy-1 -(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinecarboxylique

Une solution de N-Boc-4-trans hydroxy-L-proline (11,55 g, 0,05 moles) et de triphényle phosphine (14,4 g, 0,055 moles) dans 450 ml de THF sous argon à 20°C a été traitée goutte à goutte avec une solution de diisopropyle azodicarboxylate (10,9 ml, 11,1 g, 0,055 moles) dans 50 ml de THF en 30 minutes. Ensuite, on a agité 2 heures de plus. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide jusqu'à 100 ml, puis traité avec 100 ml de NaOH 1 N. Après 15 minutes d'agitation, le THF a été enlevé et la solution aqueuse résiduelle a été lavée avec du EtOAc (jeté). La couche aqueuse a été acidifiée à pH 1,5 avec du HCl 6 N (2x). Les fractions organiques ont été lavées avec de l'eau salée, séchées (MgS04) et concentrées sous vide pour fournir 13 g d'une huile visqueuse. La malaxation avec de PIPE chaud, suivie par un refroidissement a fourni 10,2 g du composé A recherché, p. f. 147-148°C, [a]o = -47,1°, (c = 0,92, EtOH).

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B) Acide (2S,4S)-4-(phénylméthoxy-1 -(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinecarboxylique

Une solution du composé A (10,1 g, 0,0438 moles) et de chlorure de benzyie (5,55 g, 0,0438 moles) dans 60 ml de DMF sec sous argon a été refroidie à -78° et traitée en une fois par de l'hydrure de sodium (3,50 g, 0,087 moles, 60% dans une huile). Le bain réfrigérant a été enlevé, on a laissé la température du mélange réactionnel remonter à la température ambiante et on a agité pendant une nuit. Le mélange a été versé sur de la glace et lavé avec du EtOAc (2x). La solution aqueuse basique a été acidifiée à pH 2,0 avec du HCl 6N, saturée avec du NaCI et extraite avec du EtOAc (2x). Les fractions organique ont été lavées avec de l'eau salée, combinées séchées (MgSÛ4) et concentrés sous vide pour fournir 18,6 g d'une huile. Une Chromatographie rapide sur 1700 ml de SÌO2 LPS-1 et I'élution avec du EtOAc/HOAc (200:1) a fourni 9,35 g du composé B brut, sous la forme d'une substance solide. La cristallisation dans de PIPE a fourni 7,75 g du composé B recherché, p. f. 110-111°C, [<x]d = -28,8°, (c = 0,96, EtOH).

C) (2S,4S)-4-(phénylméthoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol

Une solution du composé B (7,75 g, 0,024 moles) et de chloroformiate d'éthyle dans 150 ml de THF sec à été traitée goutte à goutte (10-15 minutes) sous argon à 10-15° avec une solution de triéthylamine (2,44 g, 0,024 moles) dans 10 ml de THF. Après 2 heures d'agitation, les matières solides ont été filtrées et lavées avec du THF frais. Le filtrat et les lavages ont été combinés, leur mélange a été refroidi dans un bain d'eau à 15°C et traité goutte à goutte avec une solution de NaBH4 (1,36 g, 0,036 moles) dans 10 ml de H2O. Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, les substances volatiles ont été enlevées sous vide et le résidu, dissous dans du EtOAc a été lavé avec du HCl 1 N, H2O, NaOH 1 N, H2O et eau salée. La fraction organique séchée (MgS04) a été concentrée sous vide pour fournir 7,2 g de produit brut. Une Chromatographie rapide sur 1 L de Si02 LPS-1 en éluant avec 4 I de EtOAc/hexane (3:7) et 2 I de EtOAc/hexane (1:1) a fourni 6,15 g du composé C recherché sous la forme d'une huile, [a]D = -18,5°, (c= 1,5, CHCI3).

D) (2S,4S)-4-(phénylméthoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-[4-méthylphénylsulfonyloxy)méthyl]pyrrolidine

Une solution du composé C (3,0 g, 9,6 mmoles) dans 15 ml de pyridine sèche a été traitée avec du chlorure de toluène sulfonyle (2,05 g, 10,7 mmoles) et agitée sous argon à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été dilué avec du EtOAc et lavé avec du HCl 1 N jusqu'à ce que l'eau de lavage reste acide (3 à 4 fois), puis avec H20, NaHC03 et eau saiée. La fraction organique séchée (MgS04) a été concentrée sous vide pour fournir 4,55 g d'une huile. Une Chromatographie rapide sur 800 ml de SÌO2 LPS-1 et I'élution avec du EtOAc/hexane (1:4) a fourni 3,9 g du composé D recherché, [<x]d = -8,01 °, (c = 1,76, CHCI3).

E) [3R-[1(2S*,4R*),3a,4a]]-1-[[1-(t-butoxycarbonyl)-4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2,35 g, 6,7 mmoles) et le composé D (3,50 g, 7,6 mmoles) dans 25 ml de DMF sec sous argon a été traitée avec du carbonate de césium (3,26 g, 10,05 mmoles), puis chauffée une nuit à 50°C. Il restait de la benzazépine de départ, bien que le tosylate ait été consommé. Une quantité supplémentaire de tosylate (0,4 g, 0,8 mmoles) a été ajoutée et le mélange a été agité à 60°C pendant deux jours de plus. Le mélange réactionnel, dilué avec du EtOAc a été lavé avec de l'eau et de l'eau salée, séché (MgS04) et concentré sous vide pour donner 4,87 g d'une huile. Une Chromatographie rapide sur 1000 ml de SÌO2 LPS-1 et I'élution avec du toluène/EtOAc (5:1) a donné 3,36 g du composé E recherché, [a]D = +113,2°, (c = 0,84, CHCIs).

F) [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution du composé E (3,1 g, 4,84 mmoles) dans 10 ml de CH2CI2 a été traitée sous argon et à température ambiante avec de l'acide trifluoroacétique (7,5 ml, 0,1 moles) et chauffée au reflux doux pendant 1 heure. Les matières volatiles ont été éliminées sous vide et le résidu, qui a été dissous dans du EtOAc, a été lavé avec du NaHC03, de l'eau et de l'eau salée. La fraction organique salée (MgS04) a été concentrée sous vide pour donner 2,5, g d'une huile. Une Chromatographie rapide sur 800 ml de SÌO2 LPS-1 et I'élution avec du EtOAc/MeOH (93:7) a fourni 2,08 g du composé recherché sous la forme d'une huile, [a]D = +141,1 °, (c = 0,88, CHCI3).

La base libre ci-dessus (700 mg, 1,3 mmoles) dans 15 ml de CH3CN a été traitée avec un excès de HCl éthéré. Les matières volatiles ont été éliminées sous vide et le résidu a été malaxé avec de PIPE pour fournir 730 mg de sel, sous la forme d'une poudre blanche, p. f. 120-140°C (mousse), [a]o = +78,6°, (c = 0,90 MeOH).

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Analyse, calculée pour C30H31F3N2O4, HCl, 0,2 H2O:

C: 62,03; H: 5,63; N: 4,82; Cl: 6,10; F: 9,81;

Trouvée C: 61,93; H: 5,77; N: 4,92; Cl: 6,01; F: 9,79.

Exemple 40

[3R-[1 (2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution du composé de l'exemple 39 (1,25 g, 2,31 mmoles) dans 15 ml de méthanol contenant 400 mg de Pd 10%/C a été traitée avec du formiate d'ammonium (730 mg, 11,6 mmoles) et le mélange a été chauffé une nuit au reflux. L'analyse par CCM a montré que la réaction était incomplète. Une quantité supplémentaire de Pd 10%/C (200 mg) et de formiate d'ammonium (300 mg) a été ajoutée, et le chauffage a été poursuivi pendant une nuit. Le catalyseur a été enlevé par filtration à travers de la diatomite et le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu, qui a été dissous dans du EtOAc, a été lavé avec du NaOH 1 N, de l'eau et de l'eau salée. La solution organique séchée (MgSÛ4) a été concentrée sous vide pour fournir 0,75 g d'une huile. Une Chromatographie rapide sur 200 ml de Si02 LPS-1 (traitée au préalable avec CH2Cl2/Et3N - 100:1) avec élution avec CH2CI2/MeOH (95:5) a fourni 0,50 g du composé recherché, sous la forme d'une mousse, p. f. 75-90°, [cc]d = +148,9°, (c = 0,85, CHCI3).

La base libre ci-dessus (0,48 g, 1,06 mmoles) dans 10 ml de CH3CN a été traitée avec un excès de HCl éthéré, ce qui a provoqué la précipitation du sel. Le sel a été recueilli, lavé avec du CH3CN et de l'éther, et séché sous vide en présence de P2O5 à 100° pour fournir 436 mg de produit, p. f. 252-255°, [<x]d = +84,8°, (c = 0,56, MeOH).

Analyse, calculée pour C23H2sF3N204, 0,5 H2O:

C: 56,73; H: 5,38; N: 5,75; Cl: 7,28; F: 11,71 ;

Trouvée C: 56,55; H: 5,26; N: 5,70; Cl: 7,48; F: 11,74.

Exemple 41

[3R-[1 (3S*,5S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1 -[5-(hydroxyméthyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

A) Ester méthylique de l'acide (2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolidinecarboxyiique

On a ajouté lentement du chlorure d'acétyle (7,6 ml, 107 mmoles) à du MeOH (70 ml). La réaction a été exothérmique. On a ajouté de l'acide (2S,4R)-4-hydroxy- 2-pyrrolidinecarboxylique (10 g, 76,2 mmoles) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures. A ce moment, une autre portion de chlorure d'acétyle (3 ml dans 30 ml de MeOH) a été ajoutée. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 3 heures de plus. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et environ 750 ml de Et20 ont été ajoutés. Les cristaux incolores résultants ont été filtrés et séchés pour fournir 11,89 g du composé A, recherché.

B) Ester méthylique de l'acide (2S,4R)-4-hydroxy-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinecarboxylique

Un mélange du composé A (11,85 g; 65,2 mmoles), de Et3N (18,55 ml, 130,04 mmoles) et de chlorure de benzyie (15 ml; 130,04 mmoles) a été chauffé au reflux dans 60 ml de CH2CI2 pendant 7 heures. La suspension résultante a été partagée entre CHCI3 et NaOH 1 N. La couche organique a été lavée avec du NaOH 1 N, puis avec de l'eau salée. La couche organique a alors été séchée (Na2SÛ4) et concentrée. Le résidu brut a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de SÌO2 (12 x 35 cm) avec I'élution suivante: 1 ) 2 I de CH2CI2; 2) 4 I de MeOH 3%/CH2Cl2, et 4 I de MeOH 5%/CH2Ö2. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 15,3 g du composé recherché B, sous la forme d'une huile incolore.

C) (2S,4R)-4-hydroxy-1 -(phénylméthyl)-2-pyrrolidineméthanol

Une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (5 g, 126 mmoles) dans 250 ml de Et20 a été refroidie à 0°. Le composé B (9,88 g, 42 mmoles) a été ajouté goutte à goutte sous la forme d'unes solution dans du Et2Û (150 ml). Après 1 heure d'agitation à 0°C, la réaction a été arrêtée avec précaution en ajoutant 5 ml de H20,5 ml de NaOH 15% et 15 ml de H2O. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, la suspension a été filtrée à travers de la diatomite et le tampon a été lavé soigneusement avec Et2Û. Le filtrat a été concentré et évaporé avec addition de toluène (2 x 100 ml) pour fournir 7,97 g du composé C recherché sous la forme d'une huile incolore.

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D) (2S,4R)-4-hydroxy-1-(phénylméthyl)-2-(t-butyldiphénylsilyloxyméthyl)pyrrolidine

Du t-butylchlorodiphénylsilane (11,05 ml, 42,5 mmoles) a été ajouté goutte à goutte à une solution du composé C (7,97 g, 38,5 mmoles) dans 20 ml de pyridine à 0°C. Après 1 heure d'agitation à 0°C, le mélange réactionnel a été partagé entre Et2Û et H2O. La couche organique a été lavée avec H2O (2 x 50 ml), séchée (MgSCU) et concentrée. Le résidu brut a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de SÌO2 (2,5 x 40 cm), qui a d'abord été éluée avec du CH2CI2 (2 I) et ensuite avec du MeOH 5%/CH2CI2 (2 I). Les fractions pures ont été combinées et les fractions mixtes ont été soumises à une nouvelle Chromatographie sur une colonne de SÌO2 (5 x 20 cm), qui a été éluée avec du MeC)H 2%/CH2Cl2. Toutes les fractions pures ont été concentrées pour fournir 9,88 g du composé D recherché.

E) (2S,4R)-4-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-(t-butyldiphénylsiloxyméthyl) Pyrrolidine

Du chlorure de p-toluènesulfonyle (3,10 g, 16,3 mmoles) a été ajouté à une solution du composé D (4,56 g, 10,9 mmoles) dans 12 ml de pyridine à 0°C. Après 1 heure d'agitation à 0°C et 4 heures à température ambiante, le mélange réactionnel a été partagé entre une solution de NaHC03 et du Et2Û. La couche organique a été séchée (MgSO-t) et concentrée. La CCM a montré que des quantités significatives de composé D étaient présentes. Le résidu a été redissous dans de la pyridine (12 ml) et du chlorure de p-toluènesulfonyle a été ajouté (2 g; 11 mmoles). On a continué à agiter le milieu réactionnel pendant 18 heures de plus. Un traitement identique a celui utilisé précédemment a fourni un résidu brut (5,8 g) qui a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de Si02 (5 x 25 cm) avec du hexane: EtOAc 4:1. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 4,44 g du composé E, sous la forme d'une huile jaune clair.

F) [3R-[1 (3S*,5S*)3a,4a]]-1 -[5-(t-butyldiphénylsilyloxyméthyl)-1 -(phénylméthyl)-3-pyrrolidinyl]-

3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Un mélange de (3R-cis-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,58 g, 5 mmoles), du composé E (3,00 g, 5 mmoles) et de carbonate de césium (7,34 g, 22,5 mmoles) a été chauffé au reflux dans 45 ml de méthyléthylcétone pendant 18 heures. Après refroidissement à température ambiante, on a ajouté 50 ml de Et20 et la suspension a été filtrée à travers de la diatomite. Le tampon a été bien lavé avec du Et20 et le filtrat a été concentré pour fournir une huile orange foncé. Le produit brut a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de Si02 de 5 x 25 cm, laquelle a été éluée avec 15% de EtOAc/hexane. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 2,4 g du produit recherché F, sous la forme d'une mousse incolore.

G) [3R-[1 (3S*,5S*)3a,4<x]]-1 -[5-(hydroxyméthyl)-1 -(phénylméthyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution de fluorure de tétrabutyiammonium (2,90 g, 9,18 mmoles) dans 15 ml de THF a été ajoutée à une solution agitée du composé F (3,19 g, 4,17 mmoles) dans 35 ml de THF. Après deux heures d'agitation, le mélange réactionnel a été dilué avec EfeO (100 ml) et la couche Et20 a été lavée avec de l'eau (50 ml) et de l'eau salée (50 ml). La couche organique a été séchée (MgSÛ4) et concentrée. Le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de Si02 5 x 30 cm en utilisant du MeOH/CH2Cl2. Les fractions pures ont été combinées et les fractions mixtes ont été soumises a une nouvelle Chromatographie sur une colonne 5 x 30 cm en utilisant I'élution suivante: 1 I de CH2CI2,1 I de MeOH 1%/CH2Cl2, 1 I de MeOH 2%/CH2Cl2, 500 ml de MeOH 3%/CH2Cl2 et 500 ml de MeOH 5%/CH2Cl2. Les fractions pures ont fourni 1,788 g du compose G recherché sous la forme d'une mousse blanche.

H) [3R-[1 (3S*,5S*)3cx,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxyméthyl)-3-pyrrolidinyl]-

4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1).

Le composé G recherché (1,55 g, 2,87 mmoles) a été hydrogéné sur du Pd(OH)2 20%/C (175 mg) dans du EtOAc (30 ml) pendant 24 heures, en utilisant un appareil à pallon. La CCM a montré qu'à ce moment, il restait des quantités significatives du matériau de départ. On a ajouté du Pd(OH)2 20%/C supplémentaire (175 mg) et l'hydrogénation a été poursuivie pendant 48 heures de plus. La réaction n'était pas encore complète. Le mélange réactionnel a donc été filtré à travers de la diatomite et le tampon de filtration a été lavé avec du MeOH (environ 150 ml). Le filtrat a été concentré, fournissant ainsi un résidu sombre qui a été redissous dans du MeOH (30 ml, bouteille fraîche). On a ajouté du Pd(OH)2 20%/C (370 mg) et le mélange a été hydrogéné pendant 8 heures, comme précédemment. Ensuite, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de SÌO2 5 x 25 cm en utilisant I'élution suivante: 2 I de CH2CÌ2:MeOH:Et3N (94:5:1), 1 I de CH2Cl2:MeOH:Et3N (89:10:1). Les fractions pures ont été concentrées jusqu'à obtenir un solide gris qui a été évaporé avec 50 ml de toluène:MeOH (1:1) et 2 x 50 ml de EtOAc:MeOH (1:1). On a ainsi obtenu 1,04 g du composé recherché.

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La base libre (972 mg, 2,158 mmoles) a été dissoute dans du MeOH et de l'acide fumarique (250 mg, 2,158 mmoles) a été ajouté sous la forme d'une solution dans du méthanol chaud. Cette solution a été concentrée pour fournir une mousse, qui a été dissoute dans un mélange de MeOH, d'IPA et d'EtOH et filtrée à travers de la diatomite. Le filtrat a été concentré jusqu'à avoir une matière solide cristalline jaune qui a été malaxée avec le PIPA chaud pour fournir 1,15 g du composé recherché sous la forme d'une substance cristalline blanche, p. f. 212-214°C (déc.), se ramollissant à 168°C et devenant foncée à 185-C. CCM : Rf = 0,19, CH2CI2:Me0H:NH40H, 95:4:1 (base libre). [a]d = +66,8 (c = 1,0, MeOH).

Analyse, calculée pour C23H25F3N204, C4H4O4, 0,5C3HbOi:

C: 57,38; H: 5,58; F: 9,55; N: 4,67.

Trouvée C: 57,33; H: 5,59; F: 9,41; N: 4,73.

Exemple 42

[3R-[1 (3R*,5S*)3cc,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1 -[5-(hydroxyméthyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1).

A) (2S,4S)-4-(phénylcarbonyloxy)-1 -(phénylméthyl)-2-(t-butyldiphénylsilyloxyméthyl) Pyrrolidine

Du diéthylazodicarboxylate (2,80 ml, 16,8 mm) a été ajouté goutte à goutte en 5 minutes sous agitation à une solution du composé D de l'exemple 41 (5 g, 11,2 mmoles), de triphényle phosphine (4,41 g, 16,8 mmoles) et d'acide benzoïque (3,14 g, 28 mmoles) dans 110 ml de THF à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le mélange réactionnel a été partagé entre de l'éther éthylique et une solution saturée en carbonate de sodium. La couche organique a été lavée avec de l'eau salée saturée, séchée (MgSÛ4) et concentrée. Le résidu a été soumis deux fois à une Chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice 5 x 25 cm en utilisant du EtOAc:hexane (5:95) comme éluant. Les fractions les plus pures ont été concentrées pour fournir 3,97 g du composé A recherché, sous la forme d'une huile jaune clair.

B) (2S,4S)-4-hydroxy-1 -(phénylméthyl)-2-(t-butyldiphénylsilyloxyméthyl) Pyrrolidine

Un mélange du composé A (3,95 g, 7,2 mmoles), de NaOH 1N (72 ml, 72 mmoles), de THF (72 ml) et de MeOH (72 ml) a été chauffée au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été partagé entre de l'eau salée et du EtOAc. La couche de EtOAc a été lavée avec de l'eau salée, séchée (MgS04) et concentrée. Le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice 5 x 20 cm en utilisant du EtOAc:hexane (1:3) comme éluant. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 1,85 g du composé B recherché, sous la forme d'une huile incolore.

C) (2S,4S)-4-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)méthyl-1-(phénylméthyl)-

2-(t-butyldiphénylsilyloxyméthyl)pyrrolidine

Un mélange du composé B (1,85 g, 4,15 mmoles) et de chlorure de p-toluènesulfonate (1,2 g, 6,25 mmoles) dans 5 ml de pyridine a été agité pendant 18 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été partagé entre une solution saturée en carbonate de sodium et de l'éther éthylique. La couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée (MgSÛ4) et concentrée. Le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice 5 x 25 cm en utilisant du EtOAc: hexane (1:9) comme éluant. Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 2,13 g du composé C recherché sous la forme d'une huile incolore.

D) [3R-[1 (3R*,5S*)3a,4a]]-1-[5-(t-butyldiphényisilyloxyméthyl)-1-(phénylméthyi)-3-pyrrolidinyl]-

3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Un mélange du composé C (2 g, 3,33 mmoles), de carbonate de césium (5,4 g; 16,7 mmoles), de (3R-cis-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (1,2 g, 3,33 mmoles) et de méthyéthyl cétone (30 ml) a été chauffé au reflux pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et 50 ml d'éther éthylique ont été ajoutés. La suspension épaisse résultante a été filtrée à travers de la diatomite et le filtrat a été concentré à sec. Le résidu a été soumis à une Chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice 5 x 35 cm en utilisant du EtOAc:hexane (1:4) comme éluant. La concentration des fractions pures a fourni 980 mg du composé D. La concentration des fractions mixtes a fourni 800 mg de produit impur qui a été soumis à une nouvelle Chromatographie sur une colonne 5 x 35 en utilisant I'élution suivante: 3 I de EtOAc 15%/hexane, puis 1 I de EtOAc 25%/hexane. Les fractions pures ont été combinées avec les fractions pures de l'a première colonne pour fournir 1,45 g du composé D, sous la forme d'une huile incolore.

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E) 3R-[1 (3R*,5S*)3a,4a]]-1 -[5-(hydroxyméthyl)-1 -(phénylméthyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution 1 N de fluorure de tétra-n-butylammonium (3,65 ml, 3,65 mmoles) a été ajoutée à une solution du composé D (1,395 g, 1,83 mmoles) dans 20 ml de THF à température ambiante. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel a été dilué avec 50 ml de Et20 et la couche organique résultante a été lavée avec de l'eau (50 ml). Après lavage avec de l'eau salée et séchage (MgS04), le filtrat a été concentré jusqu'à l'obtention d'une mousse jaune, laquelle a été soumise à une Chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice 5 x 30 cm en utilisant du EtOAc:hexane (3:1 ) comme éluant. Les fractions pures ont été concentrées pour obtenir 0,85 g du composé E recherché, sous la forme d'une mousse blanche.

F) [3R-[1 (3R*,5S*)3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1 -[5-(hydroxyméthyl)-3-pyrroiidinyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

Un mélange du composé E (0,80 g, 1,48 mmoles) et de Pd(OH)2 20%/charbon dans 20 ml de AcOH a été hydrogéné pendant 18 heures à température ambiante, en utilisant un appareil à ballon. Le catalyseur a été séparé par filtration à travers de la diatomite et le tampon de filtration a été lavé avec 20 ml de AcOH. L'élimination du AcOH sous vide a fourni une huile qui a été partagée entre une solution saturée en carbonate de sodium et du EtOAc. La couche organique a été lavée avec une eau saturée en sel, séchée (MgSÛ4) et concentré pour fournir une mousse blanche. Cette mousse a été soumise à une Chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice 5 x 20 cm, qui a été éluée comme suit: 1 L de MeOH 5%/CH2CI2, 1 I de MeOH 10%/CH2CI2, 2 L de MeOH 15%/CH2CI2, 500 ml de MeOH/CH2CI2 (1:1). Les fractions pures ont été concentrées pour fournir 595 mg (89%) de la base libre du composé recherché, sous la forme d'une mousse blanche.

La base libre (405 mg, 0,9 mmoles) a été dissoute dans 3 ml de MeOH, et une solution d'acide fumarique (104 mg, 0,9 mmoles) dans 2 ml de MeOH chaud a été ajoutée. Le mélange résultant a été concentré jusqu'à obtenir une matière solide qui a été malaxée avec EtzO et séchée à 50°C sous 0,5 mm de Hg, pour fournir 532 mg du composé recherché sous la forme d'une poudre blanche, p. f. 121-130°C (déc.); [cc]d: +68,0 (c = 0,54, MeOH).

Analyse, calculée pour C28H2gF3N208,1,41 H20:

C: 54,78; H: 5,42; F: 9,63; N: 4,73;

Trouvée C: 55,16; H: 5,27; F: 9,24; N: 4,79.

Exemple 43

(3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) 2-chlorométhyl imidazoline, chlorure

A une solution aqueuse (5 ml) refroidie de chlorure de 2-chlorométhyl imidazoline (3 g, 19,4 mmoles), dont la préparation a été décrite dans Helv. Chim. Acta 27, 1773 (1944), on a ajouté environ 75 ml d'éther éthylique anhydre. A cette solution, on a ajouté un excès de carbonate de potassium solide et le mélange résultant a été agité pendant 10 minutes. La couche d'éther a été décantée et la pâte restante a été lavée quatre fois avec environ 0,75 ml d'éther éthylique anhydre. Les couchées éthérées ont été combinées et séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant sous vide a laissé 1,89 g du composé A, sous la forme d'une mousse blanche, p. f. 63-64°C.

B) (3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

On a chauffé pendant 30 minutes à 70°C une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (4,44 g, 12,6 mmoles) et une dispersion à 60% de NaH (0,62 g, 15,5 mmoles) dans 70 ml de DMF sec (4 A). Ensuite, on a ajouté de la 2 chlorométhylimidazoline (1,08 g, 9,1 mmoles). Le mélange a été agité pendant 16 heures à 70°C. Le mélange réactionnel a été lavé deux fois avec de l'eau glacée. Les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide pour donner un résidu jaunâtre. Le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthyle et soumis a une Chromatographie rapide (800 ml de gel de silice, traité au préalable par une solution EtOAc/MeOH/Et3N 10:1:1. L'élution a été réalisée avec une solution EtOAc/MeOH/ Et3N 10:1:0,1 et elle a fourni 2,55 g du composé B recherché, [<x]d = +116,5° (C= 1,07, MeOH).

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C) (3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution du composé B (1,02 g, 23,5 mmoles) dans 30 ml d'acétonitrile a été traitée avec un excès de HCl éthéré. Les solvants ont été enlevés sous vide et le résidu a été malaxé avec de l'éther éthylique anhydre, pour fournir le composé recherché (1,03 g). Le composé recherché (0,96 g, 2,04 mmoles) a été recristallisé dans du chlorure de méthylène et de l'éther isopropylique pour donner 0,86 g du composé recherché, p. f. 128-130°C, [<x]d =+90,6°, (c= 0,98, MeOH).

Analyse, calculée pour C22H22F3N3O3, HCl, 1,2 H2O:

C: 53,77; H: 5,21 ; N: 8,55; Cl: 7,21 ; F: 11,60;

Trouvée C: 53,77; H: 4,91; N: 8,55; Cl: 7.14; F: 11,38.

Exemple 44

cis-1-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-(méthoxyméthoxy)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1).

Le composé recherché a été préparé en utilisant la procédure décrite dans l'exemple 43, mais en remplaçant la (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one dans l'étape B de cet exemple par la cis-3-hydroxy-7-méthoxyméthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépi-ne-2-one. P. f. 200-210°C (déc.).

Analyse, calculée pour C23H27N3O5, C4H4O4, 0,83 H2O:

C: 58,28; H: 5,91 ; N: 7,55;

Trouvée C: 58,48; H: 5,73; N: 7,37.

Exemple 45

(3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1 -[(1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) (3R-cis)-1 -[(1 H-3-phénylméthyl-1 -imidazol-2-yl)méthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyi)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (2,02 g, 5,74 mmoles), de chlorure de 1-phénylméthyl-2-chlorométhyl-imidazole (1,67 g, 6,87 mmoles), dont la préparation est décrite dans JACS, 71, 383 (1949), et une dispersion à 60% de NaH dans une huile minérale (0,59 g, 14,8 mmoles, 2,6 éq.) a été laissée a agiter pendant une nuit.

La réaction a été arrêtée avec du HCl 1N et ensuite le mélange a été amené avec de la soude 50% à pH 11. Le mélange réactionnel a été extrait deux fois avec du EtOAc. Les couches organiques ont été combinées et lavées avec 2 x 50 ml d'une solution saturée en NaHCOs, puis avec 2 x 50 ml d'eau salée. Les solvants ont été enlevés sous vide pour fournir une huile rouge-brun. Une Chromatographie rapide sur 800 ml de gel de silice LPS-1 en utilisant du EtOAc/MeOH 20:1 a fourni 1,11 g du composé A recherché sous la forme d'une mousse ferme blanche, [<x]d = +105,0° (c = 1,01, MeOH).

B) (3R-cis)-1 -[(1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution du composé A (1,09 g, 1,95 mmoles) et du Pd 10%/C (0,24 g) ont été hydrogénés sous pression atmosphérique pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été filtré et les solvants ont été enlevés sous vide. Le résidu a été repris dans du EtOAc et lavé avec de la soude 1 N. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec du EtOAc. Les couches organiques combinées ont été séchées (MgS04) et concentrées sous vide pour fournir 0,6660 g du composé B recherché sous la forme d'une mousse ferme blanche.

C) (3R-cis)-1-3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1-[(1H-imidazol-2-yl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution du composé B (0,52 g, 1,21 mmoles) dans de l'acétonitrile a été traitée avec un excès de HCl éthéré. Les substances volatiles ont été enlevées sous vide, fournissant une substance solide blanche. Cette substance solide blanche a été malaxée avec de l'IPE et séchée sous vide en présence de P2O5 à 100° pour donner 0,45 g du composé recherché, p. f. 188-191°, [cc]d = +101,0°, (c = 1,02, MeOH).

Analyse, calculée pour C22H20F3N3O3, HCl, 0,2 H2O:

C: 56,03; H: 4,58; N: 8,91; Cl: 7,52; F: 12,09.

Trouvée C: 56.20; H: 4,35; N: 8,92; Cl: 7,15; F: 11,71.

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Exemple 46

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

A) S-1-(t-butoxycarbonyl)-2-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)méthyl]-pyrrolidine

A du S-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol (20,6 g, 102,4 mmoles) dans de la pyridine (100 ml) on a ajouté à température ambiante en agitant sous argon du chlorure de p-toluènesulfonyle (23,4 g, 122,8 mmoles). Après 5 heures, une quantité supplémentaire de chlorure de p-toluènesulfonyle a été ajoutée (9,8 g, 51,2 mmoles). Après 23 heures d'agitation, le mélange réactionnel a été dilué avec EtOAc et lavé 3x avec une solution saturée en CuS04. La couche organique a été séchée (MgS04), filtrée et concentrée. Le liquide jaune a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec 10-30% de EtOAc-hexane pour fournir le composé A recherché (32,1 g), sous la forme d'une huile visqueuse incolore.

B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one

On a chauffé à 50°C dans du DMF (40 ml), de la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphé-nyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (3,56 g, 11,81 mmoles), du carbonate de césium (5,77 g, 17,72 mmoles) et du composé A (6,30 g, 17,772 mmoles). Après 16 heures, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, dilué avec de l'eau et extrait avec de l'éther (3x). Les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse à 10% de LiCI (3x), séchés (MgS04), filtrés et concentrés. La mousse jaune a été soumise à une Chromatographie sur une colonne de gel de silice. L'élution avec du EtOAc 10-25% dans de l'hexane a fourni le composé B recherché (4,51 g) sous la forme d'une mousse jaune.

C) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(acétyloxy)-2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one

Le composé B (1,0 g, 2,06 mmoles), de la 4-diméthylaminopyridine (0,50 g, 4,13 mmoles) et de l'ahydride-acétique (1,05 ml, 10,3 mmoles) dans du CH2CI2 (20 ml) ont été agités à température ambiante sous argon pendant 15 heures. Le mélange réactionnel a été absorbé sur du gel de silice (60-200 mesh) et chromatographié sur une colonne de gel de silice. L'élution avec du EtOAc 5-20% dans de l'hexane a fourni le composé recherché (0,94 g) sous la forme d'un solide blanc.

D) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(acétyloxy)-2-3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

Le composé C (0,84 g, 1,60 mmoles) dans de l'acide trifluoroacétique (5 ml) et du CH2CI2 (5 ml) a été agité à température ambiante et sous argon pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Puis dilué avec une solution aqueuse de KHCO3 et extraite avec du EtOAc (3x). Les extraits combinés ont été séchés (MgS04), filtrés et concentrés. La mousse jaune a été dissoute dans du EtOAc et un excès de HCl éthéré a été ajouté. Une concentration, suivie d'un malaxage dans de l'éther (50 ml) a fourni le composé recherché (0,75 g) sous la forme d'une mousse blanche, p. f. 132-135°C, [a]D = +66,06° (c= 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C23H26N2O4S, HCl, 0,73 H2O:

C: 58,01; H: 6,03; N: 5,88; Cl: 7,44; S: 6,73.

Trouvée C: 58,00; H: 6,06; N: 5,89; Cl: 7,18; S: 6,48.

Exemple 47

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé en utilisant la procédure de l'exemple 46 ci-dessus, mais en remplaçant la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one de la partie B par de la cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-8-méthoxy-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. P. f. 147-154°C, [a]D = +50,0° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C24H28N2O5S, HCl, 0,89 H2O:

C: 56,63; H: 6,09; N: 5,51 ; Cl: 6,97; S: 6,30;

Trouvée C: 56,72; H: 5,94; N: 5,42; Cl: 7,15; S: 6,30.

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Exemple 48

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one

A) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one

De la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (1,25 g, 4,15 mmoles), du carbonate de césium (2,03 g, 6,22 mmoles) et de la S-1-(benzyloxycarbonyl)-2-[(4-mé-thylphénylsulfonyloxyméthyl]-pyrrolidine (2,02 g, 5,19 mmoles) dans du DMF (20 ml) ont été chauffés à 50°C. Après 23 heures, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, dilué avec de l'eau et extrait avec de l'éther (3x). Les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse à 10% de □CI (3x), séchés (MgSCU), filtrés et concentrés. L'huile jaune visqueuse a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice et élues avec 15-30% de EtOAc-hexane pour fournir le compose A (1,74 g) sous la forme d'un solide blanc.

B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

Le composé A (1,2 g, 2,31 mmoles), du Pd 10%/C (1,2 g, 100% poids/poids) et du formiate d'ammonium (1,2 g, 19,0 mmoles) ont été chauffés au reflux. Après 5 heures, une quantité supplémentaire de Pd/C (0,6 g) a été ajoutée et l'agitation a été poursuivie pendant 19 heures de plus. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et du MgSC>4 anhydre a été ajouté avant la filtration destinée à enlever le catalyseur. Le filtrat a été concentré et le résidu a été dilué avec une solution aqueuse saturée en KHCO3, puis extrait (3x) avec EtOAc. Les extraits combinés ont été séchés (MgS04), filtrés et concentrés jusqu'à l'obtention d'une mousse jaune pâle, qui était dissoute dans du CH2CI2. A ceci, on a ajouté un excès de HCl éthéré. L'élimination des matière volatiles à pression réduite suivie par un malaxage des matières solides obtenues avec un mélange éther-CH2Cl2 (2:1) a fourni le composé recherché (0,35 g) sous la forme d'un solide blanc amorphe, p. f. sup. à 240°C (déc). [a]D = +91,6° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C21H24N2O3S, 1,1 HCl, 0,46 H2O:

C: 53,26; H: 6,06; N: 6,47; Cl: 9,01; S: 7,41;

Trouvée C: 58,45; H: 5,76; N: 6,28; Cl: 9,35; S: 7,41.

Exemple 49

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-1-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

A) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(2-méthyl-1-oxopropoxy)-2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrroliainyl]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one

Une solution de [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycar-bonyl-2-pyrrolidinyi]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (847 mg, 1,75 mmoles), de N,N-diméthyiami-nopyridine (427 mg, 3,5 mmoles) et de l'anhydride isobutyrique (600 ml, 3,6 mmoles) dans du CH2CI2 (25 ml) a été agitée à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et l'huile résiduelle a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice. L'élution avec du EtOAc 10-20% dans de l'hexane a fourni le composé recherché A (0,870 g), sous la forme d'une mousse blanche.

B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-1-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

Du composé A (1,02 g, 1,84 mmoles) dans CH2CI2 (5 ml) et de l'acide trifluoroacétique (5 ml) ont été agités à température ambiante pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel a alors été concentré à pression réduite et le résidu résultant a été dissous dans du EtOAc et lavé avec une solution aqueuse saturée en KHCO3. La couche aqueuse a été extraite avec EtOAc (3 fois) et les couches organiques combinées ont été séchées (MgS04), filtrées et concentrées. La substance solide jaune a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice (traitée au préalable avec du Et3N %) et éluée avec du MeOH 7% dans du CH2CI2. L'amine libre a été dissoute dans de l'éther et convertie en sel (chlorure) par l'addition d'un excès de HCl éthéré. La concentration a fourni une mousse jaune pâle qui a été bien malaxée dans de l'éther et filtrée pour fournir le composé recherché (0,70 g) sous la forme d'une substance solide jaune, p. f. 197°-199° (déc.), [ol]d = +34,86 (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C25H30N2O4S, HCl, 0,3 H2O:

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CH 681 723 A5

C: 60,47; H: 6,42; N: 5,64; Cl: 7,14; S: 6,46;

Trouvée C: 60,32; H: 6,38; N: 5,76; Cl: 6,80; S: 6,55.

Exemple 50

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

A) [25-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-2-(4-méthoxyphényl)-5-,1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one

A une solution de [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycar-bonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (1,0 g, 2,06 mmoles) dans du CH2CI2 anhydre (15 ml) a 0°, on a ajouté sous agitation de la triéthylamine (116 ml, 0,82 mmoles) et du méthyle isocyana-te (0,19 g, 3,30 mmoles). On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. Après 10 heures, on a ajouté d'autre méthyle isocyanate (0,19 g, 3,39 mmoles) et l'agitation a été poursuivie pendant 5 heures de plus. De l'eau a été ajoutée et le mélange aqueux a été extrait avec EtOAc (3x). Les extraits organiques combinés ont été séchés (MgS04), filtrés et concentrés. La mousse blanche brute a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice et éluée avec du EtOAc 10-20% dans de l'hexane pour obtenir le composé A recherché (0,89 g) sous la forme d'une mousse blanche.

B) [2S-[2a,3<x,5(R*)]l-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-[[(méthylamino)carbonyl]oxyl-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

Le composé A (0,89 g, 1,64 mmoles) dans du CH2CI2 (5 ml) et de l'acide trifluoroacétique (5 ml) a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu résultant a été dissous dans du EtOAc et lavé avec une solution aqueuse saturée en KHCO3. La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite avec EtOAc (2x). Les couches organiques combinées ont été séchées (MgS04), filtrées et concentrées. La base libre a été dissoute dans de l'éther avec l'addition d'une quantité minime de EtOAc pour fournir une solution homogène. Un excès de HCl éthéré a été ajouté et les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite, pour fournir le composé recherché (0,66 g) sous la forme d'un solide jaune pâle, p. f. 170-177 °C, [a]D = +37,02° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C23H27N3O4S, HCl, 1,0 H2O:

C: 55,70; H: 6,10; N: 8,47; Cl: 7,15; S: 6,46;

Trouvée C: 55,79; H: 5,81; N: 8,49; Cl: 7,03; S: 6,50.

Exemple 51

[3R-[1 (S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé en utilisant les procédures de l'exemple 13, en utilisant la cis-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one, p. f. sup. à 250°, [<x]d = +92,17° (c = 1, MeOH).

Analyse, calculée pour C25H30N2O5, HCl, 0,2 H2O:

C: 62,72; H: 6,61; N: 5,86; Cl: 7,41;

Trouvée C: 62,88; H: 6,70; N: 6,04; Cl: 7,26.

Exemple 52

[2S-(2a,3a)]-2,3-dihydro-5-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé en utilisant les procédures de l'exemple 43, en faisant appel à la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Le produit a été cristallise dans de l'éthanol, p. f. 252°C (déc.), [a]D = +94,0° (c = 1,0, MeOH) Rf 0,28 (18:1:1, CH2CI2: MeOH:AcOH).

Analyse, calculée pour C20H21N3O3S, HCl, 0,7 H2O:

C: 55,53; H: 5,45; N: 9,71; Cl: 8,20; S: 7,41;

Trouvée C: 55,38 H: 5,64; N: 9,68; Cl: 8,50; S: 7,55.

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5

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n

CH 681 723 A5

Exemple 53

[2S-(2a,3a)]-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyridinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé en chauffant le composé de l'exemple 23 avec de l'anhydride acétique pendant 3 heures à 110-115°C. Après cristallisation dans de l'acétonitrile, le produit incolore fondait à 200- 202°C (déc): [cc]d = +137° (c = 1,0, MeOH).

Analyse, calculée pour C24H22N2O4S, HCl, 1,5 H2O:

C: 57,88; H: 5,26; N: 5,63; Ci: 7,12; S: 6,44;

Trouvée C: 58,09; H: 5,20; N: 5,62; Cl: 7,48; S: 6,52.

Exemple 54

(3R-cis)-3-(acétyloxy)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

A) (3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-1-(t-butoxycarbonyl)-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution du composé de l'exemple 43 (3,83 g, 8,84 mmoles) dans 30 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec du t-BOC anhydride (2,77 g, 12,7 mmoles, 1,4éq.) et du DMAP (0,11 g, 0,90 mmoles, 10 moles). On a laissé la solution une nuit sous agitation. Le mélange réactionnel a été concentré jusqu'à environ 15 ml et soumis à une Chromatographie rapide sur environ 800 ml de gel de silice LPS-1 en utilisant du hexa-ne/EtOAc (2:1) comme phase mobile. L'élimination des solvants sous vide a laissé 1,51 g du composé A recherché sous la forme d'une mousse ferme, p. f. 114-116°C.

B) (3R-cis)-3-(acétyloxy)-1 -[(4,5-dihydro-1 -(t-butoxycarbonyl)-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une solution du compose A (1,50 g, 2,8 mmoles) dans 30 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec de l'anhydride acétique (1,66 g, 16,2 mmoles, 5,8 éq.) et du DMAP (0,68 g, 5,7 mmoles, 2 ég.). On a laissé la solution sous agitation pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été absorbé sur environ 30 ml de diatomite et chromatographié sur 350 ml de gel de silice LPS-1 (hexane/EtOAc/MeO, 1,5:1:0,1). L'élimination des solvants sous vide a laissé 0,96 g du composé B sous la forme d'une mousse blanche, p. f. 105-108°C.

C) (3R-cis)-3-(acétyloxy)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Une solution du composé B (0,87 g, 1,5 mmoles) dans 10 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec 10 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Les solvants ont été éliminés sous vide et l'huile résultante a été reprise dans du EtOAc. La couche de EtOAc a été lavée deux fois avec une solution saturée en K2CO3, puis par de la saumure. La couche organique a été séchée sur du MgS04 et les solveants éliminés sous vide pour fournir 0,770 g d'une mousse blanche, p. f. 109-111 °C. Une solution de la base libre ci-dessus (0,740 g, 1,6 mmoles) dans du EtOAc a été traitée par un excès de HCl éthéré. Les substances solides formées étaient recueillies et lavées quatre fois avec du EtOAc. Les substances solides ont été dissoutes sur le filtre avec du CH3CN et les solvants ont été élimines sous vide pour fournir 0,42 g (51%) du composé recherché sous la forme d'un solide blanc, p. f. 260-161 °C, [cc]d +84,6, (c = 1,11, MeOH).

Analyse, calculée pour C24H24F3N3O4, HCl, 1,43 H2O:

C: 53,72; H: 5,04; N: 7,83; Cl: 10,62; F: 6,61;

Trouvée C: 53.87; H: 5,14; N: 7,68; Cl: 10,70; F: 6,79.

Exemple 55

(3R-cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) [3R-(3a,4a,3S*)]-3-(2-benzyloxycarbonyl-amino-3-phényl)propionyl-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one

Une suspension de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benza-zépine-2-one (7,24 g, 23,1 mmoles) dans 70 ml de tétrahydrofurane a été traitée avec de la 2S-N-carbo-benzyloxyaminophenylalanine (8,60 g, 28,88 mmoles), suivie par une carbodiimide soluble dans l'eau

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(8,82 g, 46,2 mmoles). Après une heure, on a ajouté de la N,N-diméthylaminopyridine (566 mg) et la solution homogène a été agitée à température ambiante pendant 1,5 heures. 250 ml d'éther ont été ajoutés au mélange réactionnel et celui-ci a été filtré. Le filtrat a été lavé avec 250 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, d'une solution saturée en bicarbonate de sodium et enfin d'eau salée. Le filtrat a ensuite été séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle 50-75% dans des hexanes, puis par de l'acétate d'éthyle. On a ainsi obtenu 10,5 g d'une mousse blanche. La mousse blanche a ensuite été chromatographiée et éluée avec de l'acétate d'éthyle 50% dans des hexanes pour obtenir 4,4 g du stéréoisomère (3S-cis) et 4,6 g du stéréoisomère (3,R-cis) du composé A.

B) (3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one

Une suspension agitée du composé A (4,6 g, 7,73 mmoles) dans 85 ml de méthanol a été traitée avec une solution à 25% de méthoxyde de sodium dans du méthanol (5,52 ml, 23,19 mmoles). Au bout de 5 à 10 minutes, toutes les substances solides passaient en solution. 30 minutes plus tard, le mélange a été versé dans 250 ml d'une solution aqueuse d'acide (1 N) et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle ont été combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés. Le résidu a été malaxé avec de l'acétate d'éthyle-hexanes (1:1) et les substances solides précipitées ont été filtrées, puis séchées sous vide pour obtenir 1,73 g du composé recherché. La liqueur-mère a été concentrée et ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle 50 à 75% dans des hexanes pour obtenir 350 mg de plus du composé B recherché sous la forme d'une substance solide blanche, p. f. 171-173°C, [cc]d = 187° (c = 0,55, méthanol).

C) (3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-benzazépine-2-one, monochlorure

On a ajouté de l'hydrure de sodium (100 mg, 4,14 mmoles) sous agitation à une solution du composé B (1,08 g, 3,45 mmoles) dans 15 ml de diméthylformamide sec. Après 30 minutes, de la 2-chlorométhyiimida-zoline (490 mg, 4,14 mmoles) a été ajoutée. Le mélange a été agité a température ambiante pendant 1,5 heures et la réaction a été arrêtée par addition d'eau. Le mélange a été extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle ont été combinés et lavés trois fois avec une solution aqueuse de chlorure de lithium 10%. Les extraits d'acétate d'éthyle ont alors été lavés avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et avec de l'eau. Les extraits aqueux ont été combinés, rendus alcalins par addition de bicarbonate de potassium solide et extraits trois fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène ont été combinés, séchés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés pour obtenir 1,32 g de la base libre du composé recherché sous la forme d'un solide blanc. Une solution de la base libre (1,8 g) dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle a été traitée goutte à goutte avec un excès de chlorure d'hydrogène éthéré et les substances blanches précipitées ont été filtrées, lavées deux fois avec de l'acétate d'éthyle et trois fois avec de l'éther, puis séchées sous vide pour fournir 1,64 g du composé recherché, p. f.183-188", [<x]d = +155,5°C (c= 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C22H25N3O5, HCl, 0,62 H2O:

C: 59,78; H: 5,98; N: 9,51 ; Cl: 8,02;

Trouvée C: 59,36; H: 6,14; N: 9,43; Cl: 7,92.

Exemple 56

(3R-cis)-3-(acétyloxy)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé à partir de la (3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-benzazépine-2-one, préparée selon la procédure décrite dans l'exemple 54. P. f. sup. à 270°C, [a]d = +95,0°C (c = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C24H27N3O5, HCl, 0,72 H2O:

C: 59,19; H: 6,09; N: 8,63; Cl: 7,28;

Trouvée C: 59,36; H: 5,75, N: 8,46, Cl: 7,05.

Exemple 57

[R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylmé-thyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-[[(N-enzyioxycarbonyl)pyrrolidinyl-2-yl]méthyl]-2H-1-benzazépine-2-one

Préparation à partir de la (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-

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benzazépine-2-one (partie E, exemple 55) suivant la procédure décrite pour la préparation du composé A de l'exemple 38.

B) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure

Préparation à partir de la [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-mé-thoxyphényl)-1 -[[(N-benzyioxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]méthyl]-2H-1 -benzazépine-2-one suivant la procédure décrite dans la préparation du composé de l'exemple 16. P. f. 179-181 °C, [cc]d = +109,4° (c = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C24H28N2O4, HCl, 0,48 H2O:

C: 62,55; H: 6,84, N: 6,35; C1: 8,03;

Trouvée C: 62,86; H: 6,88; N: 6.04; C1: 8,23.

Exemple 58

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, monochlorure

A) [2S-[2a,3a,3(R*)]]-2,3-dihydro-3-(2-benzyloxycarbonylamino-3-phényl)propionyl-8-méthoxy-

2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one

On a ajouté sous argon à température ambiante en agitant de la (2-S)-carbobenzyloxyamino phénylala-nine (6,88 g, 22,99 mmoles) à de la cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-ben-zothiazépine-4-(5H)-one (6,09 g, 18,4 mmoles) dans du diméthylformamide sec (55 ml). Une carbodiimide soluble dans l'eau (7,05 g, 36,7 mmoles) a été ajoutée. Une heure plus tard, on a ajouté de la diméthylami-nopyridine (0,45 g, 37 mmoles). L'agitation a été poursuivie pendant 75 minutes, le mélange a été dilué avec de l'éther (280 ml), lavé avec de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution saturée en bicarbonate de sodium, une eau saturée en sel, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le mélange a été purifié par Chromatographie, puis par HPLC en phase inverse, pour fournir le composé A recherché (1,30 g).

B) [2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one

Le composé A (1,30 g, 2,12 mmoles) a été traité sous argon dans du méthanol (21 ml) et de l'eau (0,2 ml) avec du méthoxyde de sodium 25% dans du méthanol (1,0 ml, 4,3 mmoles). L'agitation a été poursuivie pendant 90 minutes et le mélange a été dilue avec de l'eau (100 ml) et agité 30 minutes de plus. Le produit solide incolore obtenu a été recueilli par filtration. P. f. 180-183°C (dee)., [a]d = +85,4° (c = 0,79, diméthylformamide).

C) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé à partir de la (2S-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one suivant les procédures décrites dans l'exemple 46, parties B et D. P. f. 121-124°C (dee.), [cc]d +62,9 (c = 1,08, méthanol).

Analyse, calculée pour C22H26N2SO4, HCl, 2,14 H2O:

C: 53,98; H: 6,44; N: 5,72; Cl: 7,24; S: 6,55;

Trouvée C: 53,99; H: 6,02; N: 5,71 ; Cl: 7,57; S: 6,65.

Exemple 59

(2S-cis)-5-[4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé à partir de (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-mé-thoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one comme décrit dans l'exemple 43. P. f. 192-199°C, [<x]d = +62,9 (c = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C21H22N3O4S, HCl, 0,66 H2O:

C: 54,30; H: 5,30; N: 9,05; Cl: 8,40; S: 6,90;

Trouvée C: 54,16; H: 5,52; N: 9,19; Cl: 8.04; S: 6,92.

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Exemple 60

(2S-cis)-3-acétyloxy-5-[4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-2,3-dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé à partir de (2S-cis)-5-[4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]-2,3-di-hydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one (composé de l'exemple 59), suivant les procédures décrites dans l'exemple 54. P. f. 275°C, [cc]d = +65,19 (c = 1,0, méthanol).

Analyse, calculée pour C23H25N3CISO5, HCl, 0,93 H2O:

C: 54,29, H: 5,52; N: 8,26; Cl: 6,97; S: 6,30;

Trouvée C: 54,68; H: 5,32; N: 7,72; Cl: 7,42; S: 5,95.

Exemple 61

(cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylthio-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé à partir de la (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylthio-4-(4-néthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one suivant les procédures décrites dans l'exemple 43. P. f. 195-198°C.

Analyse, calculée pour C22H25N3O3S, HCl, 0,64 H2O:

C: 57,50; H: 5,98; N: 9,15; Cl: 7,72; S: 6,98;

Trouvée C: 57,60; H: 6,19; N: 9,05; Cl: 7,63; S: 6,84.

Exemple 62

(cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylsulfinyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylsulfinyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one,

Une solution de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylthio-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benza-zépine-2-one (1,0 g, 3,04 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) à 5°C a été traitée avec de l'acide m-chioroperoxybenzoïque (0,615 g, 3,04 mmoles). Après 30 minutes, la réaction était terminée et le mélange réactionnel était dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée en carbonate acide de sodium, de l'eau et de l'eau salée. La couche organique a été filtrée et concentrée sous vide pour fournir un résidu solide (1,02 g). Le malaxage dans de l'acétate d'éthyle chaud, suivi d'un refroidissement et d'une filtration a fourni le produit recherché (600 mg), p. f. 214-216°C. Les liqueurs-mère ont été concentrées sous vide et chromatographiées sur de la silace LPS-1 (chlorure de méthylè-ne/méthanol). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées sous vide et le résidu cristallisé à partir de l'acétate d'éthyle pour fournir 200 mg supplémentaires de produit.

B) (cis-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylsulfinyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Le composé B a été préparé à partir du composé A en utilisant les procédures décrites dans l'exemple 43. P. f. 195-205°C.

Analyse, calculée pour C22H26CIN3O4S, 1,3 H2O:

C: 54,21; H: 5,91; N: 8,62; 5: 6,58; Cl: 7,27;

Trouvée C: 54,48; H: 5,77; N: 8,35; S: 6,33; Cl: 7,62.

Exemple 63

[3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-azétidinylméthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

A) acide S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-carboxylique

Du di-t-butyledicarbonate (2,18 g, 9,9 mmoles) a été ajouté en une fois et sous agitation à un mélange d'acide (L)-azétidine-2-carboxylique (1,0 g; 9,9 mmoles), de triéthylamine (2,12 ml, 15,0 mmoles), 10 ml d'acétone et 10 ml d'eau. Le mélange réactionnel résultant a été agité pendant 4 heures à température ambiante. A ce stade, le mélange a été partagé entre de l'acétate d'éthyl (100 ml) et de l'eau (100 ml). La couche aqueuse a été acidifiée jusqu'à pH 3 avec une solution d'acide citrique 10%. Le mélange acide résul55

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tant a été extrait avec 2 x 200 ml d'acétate d'éthyle et les extraits organiques combinés ont été séchés (sulfate de magnésium) et concentrés pour fournirie composé A (2,0 g) sous la forme d'une huile incolore.

B) Ester méthylique de l'acide S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-carboxylique

Un mélange d'acide S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-carboxylique (2,0 g, 9,9 mmoles), de carbonate de potassium (6,9 g, 50,0 mmoles) et d'iodométhane (6,25 ml, 100 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide a été agité sous argon à température ambiante pendant 1 jour. L'excès d'iodométhane a été pompé vers un piège refroidi par de la neige carbonique et le mélange restant a été versé sur de l'eau pour être extrait avec 300 ml d'éther éthylique. L'extrait organique a été lavé avec 2 x 150 ml d'eau salée, séché (sulfate de magnésium) et concentre pour fournir 1,85 g du composé B, sous la forme d'un liquide incolore. [cx]d = -114,8° (c = 2,5, chloroforme).

C) Ester 1,1-diméthyl-éthylique de l'acide R,S-1[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-carboxylique

A une solution de l'ester méthylique de l'acide S-1-[(1,1-diméthyléthoxy carbonyl]-azétidine-2-carboxy-lique (1,83 g, 8,5 mmoles) dans 33 ml de t-butanol, on a ajouté à température ambiante 18,8 ml d'une solution 1M de t-butoxyde de potassium dans du tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 heures, puis dilué avec 200 ml d'éther éthylique. Le mélange résultant a été lavé successivement avec 100 ml d'eau salée, de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution saturée en carbonate acide de sodium et de l'eau. Les extraits organiques ont été séchés (sulfate de magnésium) et concentrés pour fournir 1,63 g du composé C, sous la forme d'un liquide incolore.

D) R,S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-méthanol

De l'hydrure de lithium (0,23 g, 10,5 mmoles) a été ajouté en une fois à une solution d'ester 1,1-diméthyl-éthylique de l'acide R,S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-carboxylique (1,59 g, 6,19 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofurane à 0°. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 18 heures. Ensuite, il a été partagé entre de l'eau salée et de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été lavés avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de l'eau salée, séchés (sulfate de magnésium) et concentrés pour fournir 0,92 g du composé D sous la forme d'une huile incolore [a]D = 0.

E) R,S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-méthyl(4-méthylbenzène) sulfonate

Un mélange de R,S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-méthanol (0,9 g, 4,9 mmoles) et de chlorure de p-toluènesulfonyle (1,87 g, 9,8 mmoles) dans 10 ml de pyridine a été agité pendant 60 heures à température ambiante. A ce moment, on a ajouté une quantité supplémentaire (0,5 g, 2,6 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle et le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures de plus. 10 ml de solution saturée en carbonate acide de sodium ont alors été ajoutés et le mélange a été agité pendant 30 minutes. Ensuite, il a été partagé entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution saturée en carbonate de sodium. La couche organique a été lavée avec 2 x 70 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml de solution saturée en carbonate acide de sodium, 50 ml d'eau salée, séchée (sulfate de magnésium) et concentrée. Le résidu brut a été purifié par Chromatographie rapide (5 x 12 cm, hexanes/acétate d'éthyle 4:1) pour fournir 1,43 g du composé recherché E, sous la forme d'une huile jaune.

F) [3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[1 -[1,1 -diméthyléthoxy)-carbonyl]azétidinyl-2-méthy!]-6-(trifluoromé-thyl)-2H-1 -benzazépine-2-one (6) et 3R-[(1,lAdiméthyléthoxy)carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

Un mélange de R,S-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-azétidine-2-méthyi (4-méthylbenzène)-sulfonate (0,492 g, 1,46 mmoles), de (3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazé-pine-2-one (0,46 g, 1,3 mmoles) et de carbonate de césium (0,977 g, 30,0 mmoles) dans 4 ml de diméthylformamide a été agité à 60°C pendant 18 heures. A ce moment, le mélange réactionnel a été partagé entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. Les extraits organiques ont été lavés avec 2 x 50 ml d'eau et 50 ml d'eau salée, puis séchés (sulfate de magnésium) et concentrés. Le résidu brut jaune-clair a été purifié et les isomères séparés par une Chromatographie rapide (5x12 cm, 5 I d'hexanes/acétate d'éthyle (3:1), 1 L d'hexanes/acétate d'éthyle (1:1) pour donner 0,2 g (30%) de [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétra-hydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[1 -[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(tri-fluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one sous la forme d'une mousse blanche, ainsi que 0,232 g (34%) de [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[1 -[(1,1 -diméthyléthoxy)-car-bonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one également sous la forme d'une mousse blanche. Il y avait également 0,15 g de fractions mélangées.

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G) [3R-[(S*),3a,4oc]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-azétidinylméthyl]-6-(tri-fluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

Un mélange de [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-[1-[(1,1-dimé-thyléthoxy)carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one (0,55 g, 1,06 mmoles) et 3,3 ml d'acide trifluoroacétique dans 3,3 ml de chlorure de méthyle a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré à pression réduite. Du toluène a été ajouté et le mélange a été concertré à pression réduite. Du toluène a été ajouté et le mélange a été concentré à nouveau jusqu'à obtenir une huile jaune qui a été partagée entre l'acétate d'éthyle et de l'hydroxyde de sodium 1 N. Les extraits organiques ont été lavés avec de l'eau salée, séchés (sulfate de magnésium) et concentrés pour fournir 0,424 g de la base brute libre, laquelle a été purifiée par une Chromatographie rapide. P. f. 155°C (amollissement), 162-170°C (dee.), [cx]d = +62,8 (c = 0,50, méthanol). Analyse, calculée pour C22H23N2F303,C4H4C>4, 0,49 H2O:

C: 57,26; H: 5,17; N: 5,14; F: 10,45;

Trouvée C: 57,24; H: 5,05; N: 5,16; F: 10,61.

Exemple 64

[3R-[1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-azétidinylméthylJ-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1)

Le composé recherché a été préparé à partir de la [3R-[1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1 -[1 -[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, décrite dans la partie F de l'exemple 63, en utilisant les procédures décrites dans la partie G de l'exemple 63. P. f. 112°C (amollissement), 140-146°C (déc.), [<x]d = +53,2° (c = 0,55, méthanol. Analyse, calculée pour C22H23N2F303,C4H404,0,99 H2O:

C: 56,33; H: 5,27; N: 5,05, F: 10,28;

Trouvée C: 56,21 ; H: 5,22; N: 5,17; F: 10,55.

Exemple 65

(3R-cis)-1-[(1-méthyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)méthyl]-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A) (3R-cis)-1-(cyanométhyl)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

A une solution de 0,60 g d'hydrure de sodium (14,9 mmoles sous forme de dispersion à 60% dans une huile) dans 150 ml de tétrahydrofurane sec, on a ajouté 5,0 g de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphé-nyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one. La solution a été agitée pendant 15 minutes à température ambiante, refroidie à 0°C et une solution de 1,03 ml d'iodoacétonitrile (14,2 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofurane sec a été ajoutée goutte à goutte. On a laissé la solution se réchauffer à la température ambiante pendant 2 heures et elle a été partagée entre de l'eau et de l'éther. La couche aqueuse a été lavée avec de l'éther et les extraits éthérés combinés ont été lavés avec de l'eau salée et séchés (sulfate de magnésium). La solution a été évaporée jusqu'à environ 20 ml. 10 ml d'hexane ont été ajoutés et la solution a été refroidie pour obtenir 0,74 g de (3R-cis)-1-cyanométhyl)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sous la forme d'une substance solide cristalline jaune clair. La liqueur-mère a fourni 2,04 g supplémentaires de produit.

B) (R-cis)-1 -[(1 -méthyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)méthyl]-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one

On a fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux à travers une suspension de 1,95 g de (3R-cis)-cya-nométhyl)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one (5,0 mmoles dans 20 ml d'éther contenant 0,31 ml d'éthanol absolu (5,24 mmoles) à 0°C jusqu'à la dissolution des matières solides. Le flacon contenant la solution a été bouché et conservé à 5°C pendant 4 jours et à -20°C pendant 6 jours. L'éther a été séparé en versant du résidu huileux épais qui s'était déposé et de l'éther sec a été ajouté au résidu pour fournir une matière solide blanche. L'éther a été séparé en le versant et la matière solide blanche a été lavée avec de l'éther. La matière solide a été dissoute dans 25 mi de diméthylformamide et 12,5 ml de cette solution ont été versés goutte à goutte à une solution refroidie à 0° de 0,33 ml de N-méthyléthylènediamine (3,75 mmoles) dans 5 ml de diméthylformamide sec. La solution a été agitée à température ambiante pendant 90 minutes. Du carbonate de potassium aqueux a été ajouté et la solution a été extraite deux fois avec de l'éther. Les extraits éthérés combinés ont été lavés deux fois avec de l'eau, une fois avec de l'eau salée, séchés (carbonate de potassium) et évaporés pour fournir

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0,77 g de substance sèche solide. La substance sèche est dissoute dans de l'éther et de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène est ajouté pour fournir une substance solide blanche. La substance solide a été séparée par filtration, rincée deux fois avec l'éther et dissoute dans un mélange homogène de carbonate de potassium aqueux, éther et dioxane. De l'éther a été ajouté pour réaliser la séparation des phases. La phase aqueuse a encore été lavée avec de l'éther et les extraits organiques combinés ont été lavés avec de l'eau salée, séchés (carbonate de potassium) et évaporés pour fournir 0,66 g d'une substance solide blanche. La substance solide a été chromatographiée avec du méthanol 5%/di-chlorométhane sur trois plaques de silice pour la Chromatographie en couche mince préparative éluées au préalable avec du mélange triéthylamine 5 %/dichlorométhane. La bande principale a été découpée et extraite deux fois avec 10% de méthanol/dichlorométhane et les solutions combinées ont été évaporées pour fournir 0,27 g d'une substance solide jaune pâle formant une mousse. La substance solide a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle et de l'éther saturé avec du chlorure d'hydrogène a été ajouté pour fournir une substance cireuse. La solution a été évaporée, avec addition d'éther. La substance solide a été dissoute dans 20 ml de méthanokéther isopropylique (1:1) et 150 ml d'éther isopropylique ont été ajoutés. La substance solide a été séparée par filtration et séchée à l'air pour fournir 235 my de (3R-cis)-1-[(1-mé-thyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)méthyl]-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-ben-zazépine-2-one, sous la forme d'une substance solide brun clair, p. f. supérieur à 240°C. [a]D = + 98,2 (c = 1, méthanol).

Analyse, calculée pour C23H25N3O3F3CI, 1,70 H2O:

C: 53,68; H: 5,56; N: 8,16; F: 11,07; Ci: 6,89.

Trouvée C: 54,08; H: 5,46; N: 7,90; F: 10,68; Cl: 6,90.

Exemple 66

(3R-cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

A) (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-[(2-carboxyphényl)carboxyl]-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one

Une suspension de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-5-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benza-zépine-2-one (préparée par les procédures de l'exemple 61) dans du dichlorométhane (100 ml) maintenu sous agitation, a été traitée avec une solution de triéthylamine (5,55 g, 55 mmoles) dans du dichlorométhane (50 ml), suivie par de la diméthylaminopyridine (1,0 g) et de l'anhydride phtalique (8,2 g, 55 mmoles). Les substances solides se sont rapidement dissoutes et la solution résultante a été acitée pendant deux heures à la température ambiante. Le mélange a été traité par portions avec de l'acide chlorhydrique 1 N (83 ml) pour obtenir un précipité épais. Après agitation et refroidissement pendant 30 minutes, le produit a été séparé par filtration, lavé avec 25 ml d'eau (cinq fois) et séché pour donner le composé A (22,58 g). P. f. 165—167°C. Après recristallisation dans de l'acétonitrile, un échantillon de ce matériau fondait à 220-222°C.

B) (3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-[(2-carboxyphényl)carboxyl]-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de S- a-méthylbenzylamine

Une suspension agitée de (cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-[(2-carboxyphényl)carboxy]-6-chloro-4-(4-mé-thoxyphényl)-2H-1-benzazépine-2-one (22,17 g, 47,5 mmoles) dans du méthanol (250 ml) a été chauffée et traitée avec une solution de S-a-méthylbenzylamine (5,80 g, 47,5 mmoles) dans du méthanol (50 ml). Le mélange a été chauffé au reflux pour fournir une solution qui a alors commencé a cristalliser. Après une nuit au repos à température ambiante, le produit cristallin a été filtré, lavé avec du méthanol (3 x 20 ml) et séché pour donner le composé B recherché (12,03 g). P. f. 160°C, [cc]d = -15,5 (c = 1,0 HOAc).

C) (3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one

A une solution agitée d'hydroxyde de lithium (3,40 g, 81 mmoles) dans de l'eau (113 ml), on a ajouté du composé B (11,85 g, 20,5 mmoles). La solution résultante a été traitée avec du méthanol (11 ml) et chauffée au reflux. Un précipité épais s'est formé. Cette suspension a été chauffée à 60-70°C pendant une heure, diluée avec de l'eau (100 ml), refroidie et agitée pendant 2 heures. La substance solide a été séparée par filtration, lavée avec de l'eau et séchée pour fournir le composé C sous la forme d'une substance solide incolore (5,76 g). P. f. 191-193°C, [œ]d = + 83,4 (c = 1,0 HOAc).

D) (3R-cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochiorure

Le composé D recherché a été préparé à partir du composé C suivant les procédures décrites dans l'exemple 43. P. f. 196-200°C, [o]d = +80,4° (c = 1,0, méthanol).

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Analyse, calculée pour C21H22CI2N3O3,1,06 H2O:

C: 55,38; H: 5,56; N: 9,23; Cl: 15,57.

Trouvée C: 54,98; H: 5,15; N: 8,87; Cl: 15.95.

Exemple 67

[3R-[1 (R*),3a,4a]]-3-acétyloxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-trifluorométhyl-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure

Le composé recherché a été préparé à partir de la R-1-(t-butoxycarbonyl)-2-[(4-méthylphénylsulfony-loxy)méthyl]-pyrrolidine et de la (3R-cis)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluo-rométhyl-2H-1-benzazépine-2-one comme décrit dans les procédures de l'exemple 46. P. f. 153-157°C, [cc]d = +104,8° (c= 1,0 méthanol)

Analyse, calculée pour C25H27N2O4F3, HCl, 0,32 H2O:

C: 57,88; H: 5,57; N: 5,40; Cl: 6.83; F: 10,99;

Trouvée C: 57,78; H: 5,89; N: 5,50; Cl: 6,88; F: 10,61.

Claims (43)

Revendications

1. Composé ayant la formule

O

et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique, où

X est -CHj- ou -S-;

R, est -CH ou -O-Y

Lorsque X est -CH2-, R2 est

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CH-y „

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N N-Y.

I

(CH2)n ou

(CH2)n'

A

n n-y.

Lorsque X est -S-, R2 est

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ch — ch_.

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*(CH2>n

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ch-y,

ch2-ch2 ch2 —'ch2)n l

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(ch2)n

"ch- ^

ch

A*

«?H2>n'

A

n

I 6

<CH2»n

OU

N N-Y,

i-

I

R3 et R4 sont chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, un aryloxy, un

9

arylalkoxy, un arylalkyle, un cyano, un hydroxy, un alkanoyloxy, -O-Ò-NYgYg , un alkoxy fluoro substitué un alkyle fluoro-substitué, un (cycloalkyl)alkoxy, -NO2, -NY10Y11, -S(0)malkyle, -S(0)maryl,

O O

-C-Y12 on -0-C-Y13;

n ou n' sont indépendamment 0,1,2 ou 3;

m est 0,1 ou 2;

Yi et Y2 sont indépendamment un hydrogène ou un alkyle, Yi est un hydrogène et Y2 est un alcényle, un alcynyle, un aryle, un hétéroaryle ou un cycloalkyle, ou Yi et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycloalkyle;

Y3 est un hydrogène, un alkyle, un alkanoyle, un alcényle, un arylcarbonyle, un hétéroarylcarbonyle ou

9.

-c-nygyg;

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Y4 et Y5 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un aryle ou un arylalkyle, avec comme condition qu'ils ne doivent pas être tous deux, lorsqu'ils sont présents, un hydrogène et que, lorsqu'ils sont tous deux attachés au même atome de carbone, aucun des deux ne doit être un hydrogène et Y6 et Y7 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle ou un arylalkyle, ou Y6 et Y7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un azétidinyie, un pyrrolidinyle, un pipéridinyie ou un morpholinyle;

Ys et Yg sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle, ou Ys et Yg forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un pyrrolidinyle, un pipéridinyie ou un morpholinyle;

Y10 et Y11 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle, un alkanoyle, un arylcarbonyle, un hé-

3

téroarylcarbonyle ou -C- ny8y9 ;

Y12 est un hydroxy, un alkoxy, un aryloxy, un amino, un alkylamino ou un dialkylamino;

Y13 est un alkyle, un alkoxy ou un aryloxy; et

Y14 est un hydrogène un hydroxy, un alkoxy, un aryloxy ou un arylalkoxy.

2. Composé selon la revendication 1, où

est lA -CH

I

v

"2

3. Composé selon la revendication 1 où Ri est -O-Y3.

4. Composé selon la revendication 1 où R2 est

(ch2)

n'

/

CH-Y,

l

CH-Yt 1 "

N

5. Composé selon la revendication 1, où R2 est

Y4-<J-*5

.N

Y Y *6 *7

6. Composé selon la revendication 1, où R2 est

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CH— CH,^

i JCH2>

CH—CH, n

I *

*6 *7

7. Composé selon la revendication 1, où R2 est ch,— ch,

2 i 2

H2-(CH2>n

8. Composé selon la revendication 1, où R2 est f" (ÇH2>n yc-ch ch,

\ /

Y6

9. Composé selon la revendication 1, ou r2 est

(CH2)n'

ch-y4

ch—(ch,).

I z n— ch,

I 2 Y6

10. Composé selon la revendication 1, où R3 est un méthoxy ou un trifluorométhyle, R4 est localisé en position 4 du cycle phényle auquel il est attaché et R4 est un alkoxy.

11. Composé selon la revendication 1, où R4 est un 4-méthoxy.

12. Composé selon la revendication 1, où R3 est un méthoxy ou un trifluorométhyl.

13. Composé selon la revendication 1

[3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one ou un sel acceptable de celui-ci sur le plan pharmaceutique.

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CH 681 723 AS

14. Composé selon la revendication 1,

[3R-[1 (S*),3a,4a)]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one ou un sel acceptable de celui-ci sur le plan pharmaceutique.

15. Composé selon la revendication 1, [3R-[1(S*),3a,4a]]-6-(chloro)-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one.

16. Composé selon la revendication 1, [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy)-6-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one.

17. Composé selon la revendication 1, [3R-1(2S*),3a,4a]]-1-[(2-diméthylamino)-1-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure.

18. Composé selon la revendication 1, (3(R)-cis)-1-[2-(diméthylamino)-1-phényléthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényi)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère B, monochlorure.

19. Composé selon la revendication 1,

[3(R)-[1 (2S*),3a,4a]]-1 -[2-(diméthylamino)-1 -phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, isomère A, monochlorure.

20. Composé selon la revendication 1,

[3R-[1 (R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(3-pyrroiidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1).

21. Composé selon la revendication 1,

[3R-[1 (2S*,4R*),3cc,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-[[4-phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure.

22. Compose selon la revendication 1,

[3R-[1 (2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy1-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)méthyl]-4(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2one, monochlorure.

23. Composé selon la revendication 1,

[3R-[1 (2S\4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-1-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)méthyl]-4-(méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure.

24. Composé selon la revendication 1,

(3R-cis)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

25. Composé selon la revendication 1, [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure.

26. Composé selon la revendication 1, [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-1-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorure.

27. Composé selon la revendication 1, [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(acétyloxy-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure.

28. Composé selon la revendication 1,

(3R-cis)-3-(acétyloxy)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-phényl)-6-trifluorométhyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

29. Composé selon la revendication 1,

(3R-cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

30. Composé selon la revendication 1,

(3R-cis)-3-(acétyloxy)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

31. Composé selon la revendication 1,

[3R-[1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-2H-1 -benzazépine-2-one, chlorure.

32. Composé selon la revendication 1, [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, monochlorure.

33. Composé selon la revendication 1, (2S-cis)-5-[4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, monochlorure.

34. Composé selon la revendication 1, (2S-cis)-3-acétyloxy-5-[4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]-2,3-dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-1,5-benzothiazépine-4-(5H)-one, monochlorure.

35. Composé selon la revendication 1,

(cis)-1-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthyl-4-(4-méthoxy-

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CH 681 723 A5

phényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

36. Composé seion la revendication 1,

(cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylsulfinyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

37. Composé selon la revendication 1,

[3R-1 [1 (S*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-azétidinylméthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1).

38. Composé selon la revendication 1,

[3R-1 [(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-azétidinylméthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one, sel de l'acide fumarique (1:1).

39. Composé selon la revendication 1, (3(R)-cis)-1-[(1-méthyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)-méthyl]-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one.

40. Composé selon la revendication 1,

(3R-cis)-1 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-méthyl] 1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1 -benzazépine-2-one, monochlorure.

41. Composé selon la revendication 1, [3R-[1(R),3a,4a]]-3-acétyloxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-trifluorométhyl-2H-1-benzazépine-2-one, monochlorure.

42. Composé selon la revendication 1, où X est -CH2-;

R2 est ch-y4

ch-ys I

n

/ \ Ys Y7

I

chz y«-ç-y5

,n

X \ y6 y7

i ch-ch,

ch-chz

A

Y,

\ /

(ch2),

ch-,— ch,

chz-(chz)

2 / n

CH-fCHa),

I I ys- ch ch2

\ f n I

Y«

OU

ch-y4

CH-chï

n—cha Y«

\

(CH=)

43. Utilisation du composé selon la revendication 1 pour la fabrication de moyens destinés à combattre les maladies susceptibles d'être traitées avec un vasodilatateur.

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