FR2618150A1 - Benzazepines 3-substituees a action therapeutique - Google Patents

Abstract

Dérivés de benzazépine ayant pour formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, de préférence, R1 est -SCH3 , -S-acétyle ou -N3 ; R2 et R3 sont tous deux un radical méthyle ou bien R2 est l'hydrogène et R3 est un radical méthyle; R4 est un radical trifluorométhyle (notamment 7-trifluorométhyle et 6-trifluorométhyle); R5 est le radical 4-méthoxy; R6 est l'hydrogène; n est égal à 2 ou 3. Ces composés, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, réduisent la pression sanguine et sont donc utilisables comme agents cardiovasculaires.

Description

A/ 2618150

BENZAZEPINES 3-SUBSTITUEES

A ACTION THERAPEUTIQUE

La présente invention concerne des dérivés de la benzazépine, et plus particulièrement de tels composés

en tant qu'agents cardiovasculaires.

La présente invention a pour objet une nouvelle

catégorie de dérivés de la benzazépine qui sont utilisa-

bles, par exemple, comme agents cardiovasculaires. Ces composés ont pour formule générale Rs

<

2* R4 R

(I2)n N / \

R2 R3

y compris les sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R /Rs R1 est -SR7, -N -NH2 -NHR7 ou N \ l 7' 3' 2' 7 N R2 et R3 sont chacun, indépendamment, R9

l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aryl-

alkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote

auquel ils sont fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridi-

nyle, ou morpholinyle; R4, R5 et R6 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène, un halogène, ou un radical alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, diarylalcoxy, arylalkyie,cyano, hydroxy, Il alcanoyloxy, -O-CNXlX2, alcoxy fluoro-substitué, alkyle

fluoro-substitué, (cycloalkyl)alcoxy, -NO2, -NX3X4, -S(O)m-

0 O

alkyle, -S(0) maryle, -C-X5 ou -O-C-X6 et R5 et R6peuvent alkle-(0m, ' 5 R6evn se trouver en positions ortho, méta ou para; R7 est un radical acyle, alkyle, aryle, ou arylalkyle;

R8 et R9 sont chacun, indépendamment, l'hydro-

gène, ou un radical alkyle, aryle, cycloalkVle ou aryl-

alkyle; n est égal à 2 ou 3; m est égal à 0, 1 ou 2;

X et X sont chacun, indépendamment, l'hydro-

3. 2

gène, ou un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou X1 et X2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; X3 et X4 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène

ou un radical alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéro-

arylcarbonyle, ou 0 I

-C-NX1X2;

X est un groupement hydroxy, alcoxy, aryloxy, amine, alkylamine ou dialkylamine; et X6 est un radical alkyle, alcoxy ou aryloxy; à condition que, si R4 est un radical 7-alkyle, il ait un

atome de carbone tertiaire lié au noyau.

On trouvera ci-dessous les définitions des dif-

férents termes utilisés pour décrire les benzazépines de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes

tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la descrip-

tion (à moins qu'ils soient plus limités dans des cas

précis) soit isolément soit ern tant que parties d'un grou-

pemernt plus important.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des

radicaux à zhaîne droite ou ramifiée. On préfère les radi-

caux ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Le terme "alcényle" désigne des radicaux à chaîne drcite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 2 à 10

atomes de carbone.

Le terme "aryle" désigne un radical phényle éventuellement substitué. Des exemples de radicaux phényle substitués sont les radicaux phényle substitués ar 1, 2 ou

3 atomes ou groupements amine (-NH2), alkylamine, dialkyl-

amine, nitro, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle,

alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 ato-

mes de carbone), alcanoyloxy, carbamoyle, ou carboxyle.

Le terme "alcanoyle" désigne des groupements de formule 0 !J alkyl-C-. On préfère les groupements alcanoyle

ayant de 2 à 11 atomes de carbone.

Le terme "hétéroaryle" désigne un groupement hétérocyclique aromatique dont le noyau contient au moins un hétéroatome. Des groupements préférés sont les radicaux pyridinyle, pyrrolyle, imidazolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle. Le terme "cycloalkyle" désigne des groupements

ayant 3,4,5,6 ou 7 atomes de carbone.

Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore,

le brome ou l'iode.

Les termes "alkyle fluoro-substitué" et "alcoxy fluoro-substitué" désignent des radicaux alkyle et alcoxy (tels que décrits ci-dessus) dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de

fluor. Des exemples de radicaux sont les radicaux tri-

fluorométhyle, 2,2,2-trifluoréthyle, pentafluoréthyle,

fluorométhoxy, difluorométhoxy, etc..

Les composés de formule I forment des sels

d'addition d'acide avecdes acides minéraux et organiques.

Ces sels d' addition d'acide fournissent souvent des moyens

utiles pour isoler les produits à partir des mélanges réac-

tionnels par formation du sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. La base libre peut ensuite être obtenue par neutralisation, par exemple à l'aide d'une base telle que la soude. N'importe quel autre sel peut ensuite être formé

à partir de la base libre et de l'acide minéral ou organi-

2618 150

que approprié. Sont représentatifs les halohydrates, notam-

ment le chlorhydrate et le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le borate, l'acétate, le tartrate, le maléate, le fumarate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le salicylate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc. Les atomes de carbone qui occupent les positions 3 et 4 du noyau benzazépine des composés de formule I sont

des atomes de carbone asymétriques. Les composés de for-

mule I existent par conséquent sous des formes énantiomè-

res et diastéréo-isomères et sous forme de mélanges racé-

miques. Toutes ces formes entrent dans le champ d'applica-

tion de l'invention. On pense que les composés de formule I qui ont la configuration 3R, 4R sont les plus puissants, c'est pourquoi on les préfère; On peut préparer les composés de formule I en faisant d'abord réagir un 2-nitrotoluène de formule Rt 4 NO2 avec un malonate de benzvlidine de formule

R5 R6

CU=C-(C-OY)2,

dans laquelle Y est un radical alkyle. On peut mener la

réaction dans un solvant aprotique polaire (le diméthyl-

formamide par exemple), en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, et on obtient un produit de formule

2 6 1 8 150

Iv

R5 R6

Oi

R4 C-(-E 2

NOz La réduction d'un composé de formule IV donne le composé correspondant de formule Rs R6 v

V 2 0

N.- Il

R4 C-(C-OY)2

14H2

On peut réaliser la réduction par hydrogénation cataly-

tique (en utilisant, par exemple, le palladium sur charbon comme catalyseur) ou bien en utilisant un agent réducteur chimique (le sulfate ferreux ou le chlorure stanneux par

exemple).

Le traitement d'une amine de formule V par un alcoolate de métal alcalin (le méthylate de sodium par exemple) et un alcool (le méthanol par exemple) donne la benzazépine correspondante, de formule

R5

VIR R6

CVI-

R,4 C-OY

N H La réaction d'un composé de formule VI avec une base forte (par exemple le diisopropylamide de lithium, *l'hexaméthyldisilazide de potassium ou le t-amylate de

potassium) dans un solvant éthéré, tel que le tétrahydro-

furanne, ou dans un solvant aprotique polaire, le diméthyl- formamide par exemple, à basse température en présence d'oxygène gazeux anhydre et d'un agent réducteur, le

phosphite de triéthyle par exemple, donne le composé cor-

respondant de formule R5

VII R6

OR

R4 IC-OY

N O

Ou bien, on peut préparer un composé de formule VII en refroidissant d'abord un composé de formule VI à une température fortement réduite (78 C environ par exemple) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, et en le traitant par une base forte (le diisopropylamide de

lithium ou l'hexaméthyldisilazide de potassium par exem-

ple). Le traitement du composé par de l'oxygène gazeux

anhydre en présence d'un agent réducteur, tel que le phos-

phite de triéthyle, donne le composé voulu de formule VII.

On peut réaliser la décarboxylation d'un com-

posé VII en traitant le composé par un excès d'iodure de lithium dans de la pyridine chaude contenant 1 à 2 % d'eau, pour obtenir un mélange d'isomères de formules

2 6 1 8 1 5 0

R5 VIIIa Re

R4 H

H O isomère cis et Rs VIIIb /R6 N H O isomère trans

L'isomère cis préféré est généralement l'isomère prédomi-

nant qui se forme dans la réaction précédente. On peut séparer les isomères en utilisant des techniques reconnues telles que la cristallisation ou la chromatographie. Ou bien, on peut mener les réactions décrites ci-après en utilisant le mélange de diastéréoisomères (mélange de

composés de formules VIIIa et VIIIb). Le mélange d'isomè-

res peut être séparé en ses constituants à un stade quel-

conque de la séquence réactionnelle.

Le traitement d'un mélange de composés VIIIa et VIIIb par du chlorure de p-toluènesulfonyle en présence

d'un solvant tel que la pyridine donne un mélange de com-

posés ayant pour formule Rs IXa 9 R R4 i.'iIOSOz CE3 i O ainsi que l'isomère cis correspondant, de formule IXb R5

/+E R6

R4 S02 CE3

N H O Ensuite, on peut faire réagir un mélange des

composés IXa et IXb en présence d'un solvant,le diméthyl-

sulfoxyde par exemple, avec un composé de formule

X MSR7,

(dans laquelle M est un métal tel que Li, Na ou K) tel que le thiométhylate de sodium lorsque R est le radical méthyle, ou le thioacétate de potassium lorsque R7 est le radical acétyle, pour obtenir un mélange de composés ayant pour formules Rs XIa Re

R4 R7

H O et Rs XIb

R R6

R1 III SR7

N H O que l'on peut séparer en utilisant des techniques

reconnues telles que la cristallisation et/ou la chromato-

graphie.

Le traitement du composé de formule XIa par des

solvants, tels que la méthyléthylcétone ou le diméthylfor-

mamide, et une base, telle que le bicarbonate de potassium

ou l'hydrure de sodium, suivi d'une réaction avec un com-

posé de formule XII halogène-(CH2)n-NR2R3 donne un composé de formule XIIIa Rs

1 R6

-y

R4 SR7

(CH2)n

N

R2 R3

Le traitement similaire du composé de formule XIb par un composé de formule XII, dans des conditions similaires, donne le composé de formule Rs XIIIb R

R4 QI1SR7

(ICa2)n

N

N / \ R2 Rs Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R est N3, on peut faire réagir l'isomère trans de formule IXa dans un solvant, le diméthylformamide par exemple, avec de l'azoture de sodium en présence d'un sel d'ammonium, tel que le bisulfate de tétra-n-butylammonium, pour obtenir un mélange diastéréoisomère de composés ayant pour formules Il R5 XIV a p Re

R43

etH O et R5 E O XIVb Re

R4 11IIN3

N H O 1S Le traitement des composés XIVa et XIVb par une

base, telle que le bicarbonate de potassium, dans un sol-

vant, tal que la méthyléthylcétone, suivi d'une réaction avec de l'iodure de potassium et un composé de formule XII,

tel que la N,N-diméthyl-2-chloréthylamine, donne les com-

posés de formule I dans laquelle R est N3, après sépara-

tion des isomères en utilisant des techniques reconnues

telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Pour préparer les composés de formule I dans

laquelle R est -NH2, on peut utiliser un mélange diastéréo-

isomère des composés VIIIa et VIIIb comme produit de départ pour obtenir finalement l'azide diastéréoisomère de formule R5

XV

R4 N3

H O

(c'est-à-dire la forme diastéréoisomère de XIV) en utili-

sant la méthodologie indiquée ci-dessus.

La réduction de l'azide XV, par exemple, par traitement avec du palladium sur charbon dans de l'acide trifluoracétique, donne un composé de formule Rs Rs XVI

R4 NH2

E O

Le composé XVI peut être traité par du dicarbonate de di-t-

butyle en présence de solvants organiques, tels que le

chlorure de méthylène, l'acétonitrile et le tétrahydrofu-

ranne, et d'une base organique, telle que la pyridine, pour donner un mélange diastéréoisomère de composés ayant pour formule R5

XVII R6

R4 NE C OtBu NO H O Le composé XVII peut être traité comme les composés XIVa et XIVb ci-dessus pour donner des composés de formule I

dans laquelle R est -NH.C.OtBu apres séparation des dia-

1 il -

stéréoisomères par des techniques reconnues telles que la

cristallisation ou la chromatographie. Les composés de for-

mule I dans laquelle R est -NH.C.OtBu peuvent être traités

1 I! -

on par de l'acide trifluoracétique en présence d'anisole ou de thiophénol pour donner les composés de formule I dans

2 6 1 8 1 5 0

laquelle R est -NH2.

Pour préparer les composés de la présente inven-

tion dans lesquels Rlest -NHR7, on peut faire agir sur

1 -7

l'amine de formule XVI un anhydride d'acide (tel que l'an-

hydride acétique dans le cas o R7 est le radical acétyle) en présence de solvants organiques, tels que le chlorure de

méthylène et la pyridine, pour obtenir un mélange diastéréo-

isomère de composés ayant pour formules XVIIIa R5 R5 I R6 R4 et XVIIIb Rs t R Ri 1 |NER7

R4 7

H O On peut obtenir le composé XVIIIa à l'état pur à partir du

mélange en utilisant des techniques de séparation recon-

nues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Le composé XVIIIa peut être traité comme les composés XIVa et XIVb cidessus pour donner les composés de

formule I dans laquelle R1 est -NHR7.

Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R1 est R8 -N, on chauffe un composé de formule R9 IXa ou IXb dans un tube scellé, à une température comprise entre 100 et 150 C, avec une amine de formule R /8 HN

R9

pour obtenir des composés de formule Rs XIX Re /Rs R4

N R6

E O

On peut séparer les isomères en utilisant des techniques

reconnues telles que la cristallisation ou la chromatogra-

phie. L'isomère cis pur du composé XIX peut être traité comme les composés XIVa et XIVb ci-dessus pour donner les composés de formule I dans laquelle R1 est R8 -N

R9

On peut préparer les énantiomères dédoublés des

composés de cette invention en hydrolysant d'abord un com-

posé de formule VI pour obtenir l'acide carboxylique corres-

pondant, de formule Rs |Re

XX. R6

R4 C-OE

H O

2618 150

On peut réaliser l'hydrolyse en traitant par exemple un composé de formule VI par un hydroxyde de métal alcalin

dans un alcool (par la potasse méthanolique par exemple).

On peut dédoubler un acide carboxylique de for-

mule XX à l'aide d'une amine chirale. La réaction de l'acide et de l'amine dans un solvant approprié donne les sels diastéréo-isomères, que l'on peut séparer en utilisant des techniques classiques telles que la cristallisation. La

régénération de l'acide carboxylique à partir du sel dia-

stéréo-isomère pur, suivie d'une estérification, donne la forme non racémique voulue d'un composé de formule VI. Ou bien, on peut obtenir les composés de formule VI directement à partir des sels diastéréo-isomères en les traitant par un halogénure d'alkyle dans du diméthylformamide en présence

d'une base minérale (le bicarbonate de potassium par exemple).

On peut transformer ce composé non racémique en le produit non racémique correspondant de formule I en passant par la forme non racémique des intermédiaires de formules VII et VIII, en utilisant les modes opératoires qui sont décrits

ci-dessus. Ou bien, on peut préparer les énantiomères dédou-

blés des composés de cette invention en faisant réagir les diverses formes de composés de formule I préparés ci-dessus,

avec un acide carboxylique chiral dans un solvant approprié.

Les sels diastéréo-isomères résultants peuvent être séparés

par recristallisation.

On préfère les composés de formule I dans les-

quels R1 est -SH3, -S-acétyle ou -N3; R2 et R3 sont chacun un radical méthyle ou bien R2 est l'hydrogène et R3 est un radical méthyle;

R4 est un radical trifluorométhyle (notamment 7-

trifluorométhyle ou 6-trifluorométhyle); R5 est un groupement 4-méthoxy; et

R est l'hydrogène.

Les composés de formule I et leurs sels pharma-

ceutiquement acceptables sont utilisables comme agents

cardiovasculaires. Ces composés agissent comme des vaso-

dilatateurs et sont tout particulièrement utiles comme anti-

hypertenseurs. En administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on réduit la pression sanguine d'un mammifère-hôte hypertendu (l'homme par exemple). Des doses quotidiennes d'environ 0,1 à 100 mg par kg de poids corporel et par jour, de préférence d'envi-

ron 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, sont appro-

priees pour réduire la pression sanguine, et peuvent être administrées en une seule fois ou en plusieurs fois. La substance est de préférence administrée par la voie orale,

mais on peut tout aussi bien utiliser des voies parentéra-

les telles que les voies sous-cutanée, intra-musculaire ou intra-veineuse.

Par suite de l'activité vasodilatatrice des com-

* posés de formule I, on pense que ces composés ne sont pas seulement des antihypertenseurs mais peuvent également être

utiles comme agents anti-arythmisants, comme agents anti-

angineux, comme agents anti-fibrillatoires, comme agents

anti-asthmatiques et pour limiter l'infarctus du myocarde.

Les composés de cette invention peuvent également

être formulés en association avec un diurétique ou un inhi-

biteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des diurétiques convenables comprennent les thiazides, tel que l'hydrochlorothiazide et le bendrofluméthiazide, et des inhibiteurs convenables de l'enzyme de conversion de

l'angiotensine comprennent le captopril.

La présente invention va être décrite plus en détail par référence aux exemples suivants, qui ne doivent

pas cependant être considérés comme limitatifs.

Exemple 1

Monochlorhydrate de la (trans)-l-[2{diméthylamino)éthyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-(méthylthio)-7-

(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one.

A. Ester diméthylique de l'acide [2-(5-trifluoro-

méthyl-2-nitrophényl)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl]

promanedioique.

A un ballon à 3 cols de 2 1 (sous azote), on a

ajouté 67,'g (0,293 mole) de malonate de diméthyl-p-

méthoxybenzylidène et 450 ml de diméthylformamide. On a traité la solution agitée par une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % (18,7 g, 0, 39 mole). On a traité ce mélange

goutte à goutte par une solution d'acide 3-méthyl-4-nitro-

benzoique (60,5 g, 0,293 mole) dans 50 ml de diméthylforma-

mide, en une heure, tout en maintenant la température de 28 à 32 C environ. On a agité ce mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on l'a refroidi, on l'a traité petit à petit par 25 ml d'acide acétique et on l'a versé sur 2,5 litres d'eau glacée. On a extrait le mélange à trois

reprises avec 250 ml de chlorure de méthylène. On a rassem-

blé les phases organiques, on les a lavées trois fois avec 500 mi d'eau, on les a séchées sur du sulfate de magnésium

anhydre, on les a filtrées et on a fait évaporer le sol-

vant pour obtenir 126 g d'un semi-solide brun pâle. On a dissous ce dernier dans 270 ml de méthanol, on a refroidi et on a filtré pour obtenir 72,8 g d'un produit jaune pâle,

p.f. 110-112 C. Un échantillon recristallisé dans le métha-

nol fondait à 111-113 C.

Analyse - Calc. pour C21H2 NF307:

C, 55,39; H, 4,43; N, 3,08; F, 12,52;

Trouvé: C, 56,08; H, 4,70; N, 2,96; F, 12,09.

B. Ester diméthyliaue de l'acide [2-(5-trifluoro-

méthyl-2-aminophényl)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl] propanedioique. On a traité une suspension du composé du titre A

(25 g, 0,055 mole) dans 200 mi de méthanol, par une suspen-

sion froide de 2,5 g de palladium sur charbon à 5 % dans

ml de méthanol (sous azote) et on l'a placée sur l'appa-

reil de Parr sous une pression de 4,06 kg/cm2 d'hydrogène.

Au bout de 30 minutes, on a chauffé le mélange à 50-55 pendant 1 heure, puis on l'a refroidi à la température ambiante, on l'a retiré de l'appareil de Parr et on l'a

laissé reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain.

On a chauffé le ballon pour dissoudre le produit cristal-

lisé et on a filtré la solution chaude sur de la Celite (sous azote) et on l'a lavée avec du méthanol chaud. On a concentré le f'ltrat incolore dans un évaporateur rotatif pour obtenir 22,2 g d'un solide presque incolore. On a trituré ce dernier avec 100 ml d'hexane, puis avec 50 ml d'hexane. On a fait décanter le solvant et on a éliminé le solvant entraîné dans un évaporateur rotatif pour obtenir 21,3 g de produit, p.f. 124-127 C. Un échantillon de ce produit, après cristallisation dans du méthanol, fondait

à 125-127 C.

Analyse - Calc. pour C21H22NF305:

21 22 3 5

C, 59,29; H, 5,21; N, 3,29; F, 13,40;

Trouvé: C, 59,48; H, 5,26; N, 3,16; F, 13,43.

C. 7-(trifluorométhyl)-1l,3,4,5-tétrahydro-3-

(méthoxycarbonyl)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-

l-benzazépine-2-one. On a traité une solution agitée du composé du titre B (20 g, 0,047 mole) dans 200 ml de méthanol, par 13,3 ml de méthylate de sodium à 25 % dans du méthanol,

et on a chauffé au reflux (la couleur s'est éclaircie pro-

gressivement du rougeâtre au jaune clair; un peu de solide s'est également séparé pendant le chauffage). La CCM (mélance 1:1 d'acétate d'éthvle et d'hexane) au bout de

2,5 heures montrait que la réaction était pratiquement com-

plète. Après un total de 2,75 heures de chauffage, on a refroidi le mélange dans de l'eau glacée et on a ajouté ml d'acide chlorhydrique 1 N pour faire précipiter le produit partiellement caoutchouteux. Ce dernier est devenu granuleux quand on l'a frotté et agité dans un bain d'eau glacée pendant 0,5 heure. On a filtré le solide de couleur beige, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché à l'air pour obtenir 10,0 g d'un produit mousseux jaune pâle. On a

mis ce dernier en suspension dans 30 ml d'alcool isopropy-

lique, on l'a laissé reposer pendant 1 heure, on l'a fil-

tré et on l'a lavé avec de l'alcool isopropylique et de

l'hexane pour obtenir 13,64 g du composé du titre C, p.f.

161-163 C.

Analyse -Calc. pour C20H18NF34:

18 3 4

C, 61,07; H, 4,61; N, 3,56; F, 14,49;

Trouvé C, 61,26; H, 4,62; N, 3,41; F, 14,21.

D. 7-(trifluorométhyl)-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)-4-(4-méthoxyphényl) -2H-l-benzazépine-2-one. On a refroidi à -78 C une solution du composé du titre C (7 g, 0,0178 mole) dans 330 ml de tétrahydrofuranne sec, et on a ajouté goutte à goutte, en 15 minutes, une solution 1,125 M d'hexaméthyldisilazide de potassium (64 ml, 0,072 mole) dans du tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 1 heure, on a ajouté 12,4 ml (0,0723 mole) de phosphite de triéthyle, et cn a fait barboter rapidement de l'oxygène dans la solution résultante. On a ensuite élevé

la température de réaction à 0 C et on a laissé agiter pen-

dant 2 heures. On a ensuite interrompu l'oxygénation et on a fixé la réaction par addition d'acide acétique. On a ensuite concentré le mélange réactionnel et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On a lavé la solution organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la

saumure, puis on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhy-

dre. Par concentration de l'extrait organique, puis tritura-

tion avec 200 ml d'hexane, on a obtenu 7 g d'un solide de

couleur crème pâle; p.f. 196-198 C.

Analyse - Calc. pour C20H18F3NO5.H20:

C, 56,20; H, 4,72; N, 3,28;

Trouvé: C, 56,39; H, 4,37; N, 3,13.

E. 7-(trifluorométhyl)-l,3,4,5-tétrahvdro-3-hydroxy-

4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one. On a mis au reflux sous argon pendant 2 heures une solution du composé du titre D (6,8 g, 0,0166 mole) et d'iodure de lithium (5,8 g, 0,0433 mole) dans 250 ml de

pyridine. On a refroidi le mélange réactionnel à la tempé-

rature ambiante et on l'a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et du chlorure de sodium. On a séché la solution sur du sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtrée et on l'a concentrée pour obtenir 5,3 g de solide brut, que l'on a trituré avec 120 ml d'éther à 0 C pour obtenir 4,45 g d'un produit incolore, p.f. 204-206 C. La CCM (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane) révélait

un rapport d'environ 60:40 entre les produits cis et trans.

Analyse - Calc. pour C18H 6F3NO3:

18 16 3 3

C, 61,53; H, 4,59; N, 3,99;

Trouvé: C, 61,36; H, 4,57; N, 3,93.

F. 7-(trifluorométhyl)-l,3,4,5-tétrahydro-3-

(p-toluènesulfonyloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-

benzazépine-2-one. A une solution du composé du titre E (12,53 g, 36 mmoles) dans 60 ml de pyridine, on a ajouté du chlorure de ptoluènesulfonyle pur à 99 % (8,98 g, 47,1 mmoles) en agitant. Après avoir laissé reposer à la température ambiante pendant 24 heures, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé soigneusement avec une

solution saturée de sulfate de cuivre, puis avec de l'eau.

On a séché l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré. On a trituré avec de l'éther le résidu huileux pour obtenir un précipité blanc que l'on a recueilli par filtration sous aspiration, et que l'on a lavé avec un mélange 1:3 d'éther et d'hexane. Après séchage

sous vide, on a obtenu 16,87 g d'un mélange 1:1 des iso-

mères cis:trans du composé du titre F, sous la forme d'un

solide blanc.

G. (trans)-3-thiométhyl-7-(trifluorométhyl)-

- 1,3,4,5-tétrahvdro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-

l-benzazépine-2-one et

(cis)-3-thiométhyl-7-(trifluorométhyl)-

1,3,4,5-tétrahvdro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-

1-benzazépine-2-one.

A une solution du composé du titre F dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on a ajouté 3,15 g (45 mmoles) de thiométhylate de sodium solide, en agitant sous atmosphère

d'argon. on a chauffé le mélange (température du bain 80-

90 C) pendant 0,5 heure, puis on l'a refroidi, on l'a dilué avec de l'acétate déthyle et on l'a lavé soigneusement avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis avec de l'eau. On a séché l'extrait acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré, ce qui a laissé un résidu foncé et huileux. Par trituration avec de l'éther, on a obtenu un produit cristallin blanc, que l'on a recueilli par filtration sous aspiration et que l'on a lavé avec un mélange 1:3 d'éther et d'hexane pour obtenir 6,89 g d'un mélange 1:1 des isomères cis et trans du produit. Par recristallisation, on a obtenu 1,27 g

de l'isomère trans pur du composé du titre G; p.f. 232-

233,5 C.

Analyse - Calc. pour C 19H18NF302S:

C,59,83; H, 4,76; N, 3,67; F, 14,94;

S,8,41;

Trouvé: C, 60,17; H,4,80; N, 3,66; F. 14,75; S, 8,82.

Par purification de la liqueur mère par chromatographie dans une colonnede gel de silice en utilisant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant, on a

obtenu 620 mg du produit d'addition cis.

H. Monochlorhydrate de la (trans)-l-[2-ëiméthyl-

amino)éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-(méthylthio)-7-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépine-2-one. A une solution homogène du composé trans du titre G (1, 29 g, 3,38 mmoles) dans 16 ml de méthyléthyl-cétone chaude et 3 ml de diméthylformamide, sous argon, on a ajouté du bicarbonate de potassium (1, 35 g; 13,5 mmoles; 4 éq.). Après avoir agité pendant 15 minutes, on a ajouté

une solution toluénique 2,15 M de N,N-diméthyl-2-chloro-

éthylamine (3,1 ml, 6,8 mmoles, 2 éq.), et on a continué le chauffage pendant 4 heures. On a refroidi le mélange,

on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé suc-

cessivement avec de l'eau,, du bicarbonate de sodium 1 N et une solution saturée de chlorure de sodium, et on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite traité la solution dans l'acétate d'éthyle par une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'éther éthylique et on a concentré. On a trituré le solide blanchâtre et on l'a séché sous vide, ce qui a laissé 1,34 g du composé du

titre sous la forme d'un solide blanc; p.f. 230-23! C.

2 6 1 8 150

Analyse - Calc. pour 223H28N2C1F302S.0,07H20: C, 56,36; H, 5,78; N, 5,72; Cl, 7,23

F, 11,62; S, 6,54;

Trouvé: C, 56,08; H, 5,78; N, 5,74; Cl, 7,20,

F, 11,92; S, 6,74.

Exemple 2

Monochlorhydrate de la (cis)-l-[2-iiméthylamino)

éthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-

(méthylthio)-7-trifluorométhyl)-2H-l-benzazépine-

one.

A une solution homogène du composé cis de la par-

tie G de l'exemple 1 (0,62 g, 1,51 mmole) dans 8 ml de méthyléthylcétone et 4 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté du bicarbonate de potassium (0,60 g, 6,0 mmoles, 4 éq.). Après avoir agité pendant 15 minutes à 90 , on a

ajouté une solution toluénique 2,15 M de N,N-diméthyl-2-

chloroéthylamine (1,4 ml, 3,0 mmoles,2 éq.) et on a conti-

nué le chauffage pendant 5,75 heures. On a refroidi la solution, on l'a diluée avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavée avec de l'eau. On a séché l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on l'a filtré

et concentré. On a purifié l'amine libre par chromatogra-

phie sur plaques de préparation (gel de silice, solvant d'élution 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène), on l'a dissoute dans de l'éther tiède et on l'a traitée par une solution éthérée d'acide chlorhydrique pour obtenir

350 mg d'un solide blanc, p.f. 160-164 C.

Analyse - Calc. pour C23H28N2CF 302S.0,58H20:

C, 55,31; H, 5,89; N, 5,61; C1, 7,10;

F, 11,41; S,6,42;

Trouvé: C, 55,28; H, 5,74; N, 5,64; Cl, 7,01;

F, 11,56; S, 6,41.

Exemple 3

Monochlorhydrate de la (cis)-3-(acétylthio)-l-

35.; ú[2-(diméthylamino)-éthyl]l-1,3,4,5-tétrahvdro-4-

(4-méthoxyphényl)-7-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépine-2-one.

A. (cis)-3-(acétylthio)-7-(trifluorométhyl)-l,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-benzazépine-

2-one A une solution du mélange épimère du tosylate de la partie F de l'Exemple 1 (1,06 g, 2 mmoles) dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, on a ajouté, en agitant, 570 mg (5 mmoles) de thioacétate de potassium sous atmosphère d'argon. On a chauffé le mélange réactionnel à 90 C et on l'a laissé à cette température pendant 1 heure. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé soigneusement avec de

l'eau. On a séché l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sul-

fate de magnésium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir un résidu jaune. La trituration avec de l'éther a donné 215 mg de cis-thioacétate presque pur

sous la forme d'un solide cristallin blanc. Par chromato-

graphie éclair et recristallisation, on a obtenu le pro-

duit analytiquement pur; p.f. 215-215,5 C.

Analyse - Calc. pour C 20H18 NF30 3S.0,2520

Y P 20 18 3 3 '0,2H0

C, 58,03; H, 4,51; N, 3,38; S, 7,75; F, 13,76;

Trouvé: C, 58,06; H, 4,30; N, 3,35; S, 8,09; F, 13,94.

B. Monochlorhydrate de la cis-3-(acétylthio)-l-

[2-(diméthvlamino)-éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-7-(trifluorométh.yl)-2H-l-

benzazécine-2-one.

On a mené la réaction de la façon décrite dans la partie H de l'Exemple 1, sauf que l'on a remplacé le composé de la partie G de l'Exemple 1 par le composé de la partie B de l'Exemple 3 (740 mg, 1,81 mmole). On a purifié l'amine libre brute par chromatographie sur plaques de préparation (gel de silice, solvant d'élution 10 % de méthanol dans du chlorure de méthylène), puis on l'a traitée par une solution éthérée d'acide chlorhydrique pour obtenir

500 mg d'un solide blanc; p.f. 147,5-150,5 C.

Analyse -calculé pour C24H27N2F303S.HCl.0,69H2O C, 54,45; H, 5,59; N, 5, 29; Cl, 6,70; S, 6,06;

Trouvé: C, 54,45: H, 5,46; N, 5,42; Cl, 6,94; S, 6,28.

Exemple 4

Monochlorhydrate de la (cis)-3-azido-7-chloro-1-

[2-(diméthylamino)éthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one. A. Ester diméthylique de l'acide [2-(5-chloro-2-

nitrophényl)-l-(4-méthoxyphényl)éthyl]propane-

diolque.

A un mélange agité de 40 g (0,16 mole) de p-

méthoxybenzylidène malonate de diméthyle et d'une disper-

sion à 60 % d'hydrure de sodium (9,6 g, 0,24 mole) dans 350 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté goutte à goutte, en deux heures, une solution de 30 g (0,176 mole)

de 5-chloro-2-nitrotoluène dans 30 ml de diméthylformamide.

On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures, puis on l'a stabilisé avec 15,4 ml (0,26 mole) d'acide acétique glacial. On a chassé le solvant sous vide et on a trituré le résidu avec de l'eau. On a filtré les solides jaunes et on les a triturés avec du méthanol pour obtenir 50,3 g d'un solide blanc, point de fusion

128,5-130 C.

B. Ester diméthylique de l'acide [2-(2-amino-5-

chlorophényl)-l-(4-méthoxyphényl)éthyl] propanedicique.

A un mélange au reflux de 40 g (95 mmoles) d'es-

ter diméthylique d'acide [2-(5-chloro-2-nitrophényl)-l-(4-

méthoxyphényl)éthyl]propanedioique et de 184,5 g (0,663 mole) de sulfate ferreux hydraté dans 1,2 1 d'une solution

1:10 de méthanol et d'eau, on a ajouté 142,5 ml d'ammo-

niaque concentrée, en 30 minutes. On a agité le mélange réactionnel au reflux pendant 20 minutes, puis on l'a

refroidi à la température ambiante. On a ajouté de l'acé-

tate d'éthyle et de la Celite, et on a filtré le mélange

sur de la Celite. On a partagé le filtrat entre de l'acé-

tate d'éthyle et de l'eau. On a séché la phase organique

sur du sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide.

On a recristallisé le produit dans de l'alcool isopropylique pour obtenir 28,22 g du composé du titre, point de fusion

114-116 C.

C. 7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl) -4-(4-méthoxyphényl)2H-l-benzazépine-2-one. A une solution de 23,2 g (59,2 mmoles) d'ester

diméthylique d'acide [2-(2-amino-5-chlorophényl)-l-(4-

méthoxyphényl)éthyl]propanedioique dans 200 ml de méthanol, on a ajouté 16 ml (69,97 mmoles) d'une solution à 25 % de méthylate de sodium dans du méthanol. On a maintenu la

solution au reflux pendant 3 heures sous argon. On a refroi-

di le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a traité par 200 ml d'acide chlorhydrique 1N. On a filtré le précipité blanc et on l'a lavé avec de l'eau, puis avec du méthanol, et on l'a séché sous vide pour obtenir 19,5 g

du composé du titre, point de fusion 189-190,5 C.-

D. 7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-3-

(méthoxycarbonyl)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-

benzazépine-2-one. On a refroidi à -78 C une solution de 15 g (41,7 mmoles) de 7-chloro-l1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl) -4-(4méthoxyphérnvl)-2H-l-benzazépine-2-one dans 780 ml de tétrahydrofuranne, et on a ajouté 147 ml (167 mmoles) d'une solution d'hexaméthyldisilazide de potassium dans du tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 1 heure, on a ajouté 28,7 ml (166,7 mmoles) de phosphite de triéthyle et on a fait barboter rapidement de l'oxygène gazeux anhydre dans la solution résultante. On a ensuite élevé à 0 C la température de réaction et on a laissé agiter pendant encore 1 heure. On a ensuite interrompu l'oxygénation et on a stabilisé la réaction par addition de 50 ml d'acide acétique. On a ensuite concentré le mélange réactionnel et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On a lavé la solution organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, une solution saturée de bicarbonate de sodium, et de la saumure, puis on l'a séchée sur du sulfate

de sodium anhydre. Par concentration de la solution organi-

que séchée, on a obtenu un solide qui, par trituration dans

de l'hexane, a donné 14,8 g du composé du titre.

E. (trans)-7-chloro-1,3,4,5- tétrahydro-3-hydroxy-

-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one.

On a distillé sous argon jusqu'à ce que la pyri-

dine commence à distiller, une solution d'iodure de lithium (1,42 g, 10,6 mmoles; 4 éq.) dans 27 ml de pyridine et 27 ml de benzène. On a ajouté 1 g (2,66 mmoles) du composé du titre D et on a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures pour augmenter au maximum le rendement du produit trans. On a refroidi le mélange réactionnel à la

température ambiante, on l'a dilué avec de l'acétate d'é-

thyle et on 1' a lavé avec une solution d'acide chlorhydri-

que 1N. On a extrait la couche aqueuse à deux reprises

avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble de l'ex-

trait organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on a séché sur du sulfate de sodium anhydre, on a filtré et on a concentré pour obtenir 890 mg d'un solide de couleur beige. La CCM indiquait un rapport trans/cis égal à 75:25. La purification par chromatographie dans une colonne de gel de silice et l'élution avec 25-75 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane ont donné 420 mg d'un solide jaune collant qui, par trituration avec de l'éther et de

l'acétate d'éthyle, a donné 180 mg d'un solide blanc, p.f.

161,5-162,5 C.

Analyse - Calc. pour C 17H16CNO3O,14H20: C, 63,74; H, 5,12; N, 4,37; Ci 11,07;

Trouvé: C, 63,80; H, 5,12; N, 4,35; Cl, 11,12.

F. (trans)-7-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-3-

(p-toluènesulfonyloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-

2H-l-benzazépine-2-one. On a ajouté du chlorure de tosyle (204 mg, 1,07 mmole, 2 éq) et 2 ml de pyridine à 160 mg (0,503 mmole) du composé du titre E et on a agité à la température ambiante pendant 3 heures. On a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec une solution saturée de sulfate

de cuivre, puis avec de l'eau, et on l'a séché sur du sul-

fate de magnésium anhydre, puis on l'a filtré et concentre.

On a purifié le produit brut concentré par chromatographie éclair, qui a donné 250 mg du composé du titre F sous la

2618 150

forme d'un solide blanc.

G. (cis)-3-azido-7-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-

4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one. On a ajouté de l'azoture de sodium (120 mg, 1,54 mmole, 5 éq) et 54 mg de bisulfate de tétra-n-butyl ammonium à une solution de 150 mg (0,31 mmole) du composé du titre F dans 2 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange à 80 C-pendant 8 heures. On a dilué la solution refroidie avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée. On a trituré le résidu brut avec de l'acétate d'éthyle, ce qui a donné 46 mg du composé du titre C à l'état pur. On a purifié par chromatographie éclair le produit contenu dans la liqueur mère, et on a ainsi obtenu 15 mg supplémentaires du titre G et 50 mg de produit

de départ récupéré.

H. Monochlorhydrate de la (cis)-3-azido-7-chloro-1-

[2-(diméthylamino)-éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one. A 0,85 g (2,48 mmoles) du composé du titre G, 0,50 g (4,96 mmoles) de bicarbonate de potassium et 0, 10 g (0,62 mmole) d'iodure de potassium en suspension dans 20 ml de méthyléthylcétone, on a ajouté 1,86 ml (3,16 mmoles) d'une solution 1,7N de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans du toluène, en agitant. On a mis le mélange au reflux à 85 C pendant 12 heures. On a fait évaporer la solution refroidie presque à siccité, on l'a diluée avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavée deux fois avec de l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a fait subir au résidu concentré une chromatographie éclair qui a donné un résidu huileux. On a fait évaporer ce produit avec de l'éther, ce qui a donné un solide blanc duveteux. On a dissous l'amine libre produite dans de l'éther et on l'a traitée par de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir 0,64 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc

hygroscopique; p.f. 183-193 C (décomposition).

Analyse - Calc. pour C21H24N5C12.O,8H2:

21 24 5 2 ' 2

C, 54,30; H, 5,77; N, 14,84; C1, 15,27;

Trouvé: C, 54,30; H, 5,47; N, 15,08; C1, 15,23.

Exemple 5

Monochlorhydrate de la (cis)-3-azido-l-[2-

(diméthylamino)éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphényl)-7-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazé-

pine-2-one.

A. (trans)-7-(trifluorométhyl)-1l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one On a purifié l'alcool de la partie E de l'Exemple 1 (6,6 g, 60:40 cis:trans) dans une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,77 g de l'alcool trans

du titre A à l'état pur.

B. (trans)-7-(trifluorométhvl)-l,3,4,5-tétrahydro-3-

* (p-toluènesulfonyloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-

benzazépine-2-one. A 1,77 g (5,04 mmoles) de l'alcool de la partie A de l'Exemple 5 dans 15 ml de pyridine, on a ajouté 1,92 g

(10,08 mmoles,2 éq) de chlorure de paratoluène-sulfonyle.

On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'au lendemain, on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle,

et on l'a lavé deux fois avec une solution saturée de sul-

fate de cuivre, puis avec de l'eau et une solution saturée de sel. On a séché l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtré et on l'a concentré pour obtenir 2,88 g d'un solide rose. La purification par

chromatographie dans une colonne de gel de silice et l'élu-

tion avec 25 à 50 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, puis

avec de l'acétate d'éthyle et 1 % d'acétone dans de l'acé-

tate d'éthyle, ont donné 2,22 g d'un solide blanc.

C. 3-azido-7-(trifluorométhyl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one. On a ajouté 1,68 g (25,86 mmoles, 6 éq) d'azoture de sodium à une solution de 2,22 g (4,3 mmoles) du composé du titre A et de 0,73 g (2,15 mmoles, 0,5 éq) de bisulfate

de tétra-n-butyl ammonium. Après avoir chauffé à 80 C jus-

qu'au lendemain, on a partagé le mélange entre de l'acétate

2 6 1 8 150

d'éthyle et de l'eau. On a extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on a séché l'ensemble des extraits sur du sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a concentrés pour obtenir 3, 83 g d'une huile jaune visqueuse que l'on a purifiée dans une colonne de gel de silice pour obtenir 1,14 g d'un solide. La CCM indiquait

qu'il s'agissait d'un mélange 1:1 des composés cis et trans.

D. Monochlorhydrate de la cis-3-azido-l-[2-4iméthyl-

amino)éthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-7-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépine-2-

one. On a traité 430 mg (i,14 mmole) du composé du titre C dans 10 ml de chlorure de méthylène et 1,5 ml d'eau, par de l'hydroxyde de baryum octahydraté en poudre (0,75 g, 2,39 mmoles) et par du chlorure de benzyltriméthylammonium (catalytique). On a ajouté, en agitant énergiquement, 0,60 g (2,57 mmoles) de bromure de 2-diméthylaminoéthyle dans 2 ml d'eau. Après avoir agité à la température ambiante jusqu'au lendemain, on a partagé le mélange réactionnel entre du

chlorure de méthylène et de l'eau. On a lavé la couche orga-

nique successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydri-

que 1N, une solution saturée de soude et une solution satu-

rée de sel. On a séché la couche organique sur du sulfate

de magnésium anhydre, on l'a filtrée et on l'a concentrée.

On a purifié l'amine libre dans une colonnede gel de silice. On a dissous dans de l'éther l'amine cis pure et on l'a traitée par de l'acide chlorhydrique éthéré pour

obtenir 540 mg d'un solide blanc; p.f. 195-197 C.

Analyse - Calc. pour C22H25F3N502C1.O,62 H20

C, 53,56; H, 5,34; N, 14,14; Cl, 7,16; F, 11,51.

Trouvé: C, 53,36; H, 5,26; N, 13,72; C1, 7,10; F, 11,29.

Exemple 6

Monochlorhydrate de la (cis)-3-(acétylamino)-l-

[2-(diméthylamino)-éthyl]-1l,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-7-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépine-2-one.

A. 7-(trifluorométhyl)-1,3,4,5-tétrahydro-3-amino-4-

(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-2-one. On a fait subir à l'azide de la partie B de l'Exemple 5(870 mg, 2,31 mmoles) une réduction catalytique par 163 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 40 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 2 heures, on a filtré le mélange sur un tampon de Celite. On a rincé le résidu

solide avec de l'acétate d'éthyle et on a concentré l'ensem-

ble du filtrat. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé deux fois avec du bicarbonate de sodium 1N, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre,

et on l'a concentré pour obtenir 800 mg d'un solide blan-

châtre que l'on a trituré avec de l'éther et que l'on a séché sous vide pour obtenir 660 mg du composé du titre A.

B. (cis)-(3-acétylamino)-7-(trifluorométhyl)-l,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépine-

2-one. On a ajouté 2 ml d'anhydride acétique à 100 mg (0,285 mmole) de l'amine du composé du titre A dans 3 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de pyridine. On a continué l'agitation pendant 5 heures environ. On a dilué le mélange avec du chlorure de méthylène et on l'a lavé trois fois avec de l'acide chlorhydrique 1N, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré. On a placé le résidu huileux sous vide poussé jusqu'au lendemain pour obtenir

mg d'un solide blanc auquel on a fait subir une chroma-

tographie éclair pour obtenir 50 mg du composé cis du titre

B à l'état pur sous la forme d'un solide blanc.

C. Monochlorhydrate de la (cis)-3-(acétylamino)-l-

[2-(diméthylamino)-éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-7-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépine-2-one.

On a mis en suspension dans 25 ml de méthyléthyl-

cétone 300 mg (2,96 mmoles) de bicarbonate de potassium, 580 mg (1,48 mmole) du composé du titre B et de l'iodure de potassium. On a ajouté, en agitant, une solution toluénique

2,15M (1 ml, 2,22 mmoles) de chlorure de N,N-diméthylamino-

éthyle, et on a mis le mélange au reflux pendant 4 heures.

On a encore ajouté 1 ml de solution de chlorure de N,N-

diméthylaminoéthyle et on a continué le reflux pendant encore 3 heures. On a fait évaporer le solvant et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, et on l'a concentré, ce qui a donné 0,56 g d'un semisolide de couleur beige. On a fait subir à ce produit brut une chromatographie éclair pour obtenir 400 mg d'amine libre que l'on a dissoute dans de l'éther et que l'on a traitée par une solution saturée d'acide chlorhydrique éthéré. On a recueilli le solide blanchâtre par filtration sous aspiration, puis on l'a trituré deux fois avec de

l'éther pour obtenir 340 mg du composé du titre; p.f. 192-

1960C.

Analyse - Calc. pour C24H29F3N303Cl.l,25H 20

Y P 2429 3 33 ' 2

C, 55,17; H, 6,07; N, 8,04; Cl, 6,79; F, 10,9;

Trouvé: C, 55,17; H, 5,77; N, 7,84; Cl, 6,66; F, 10,5.

Exemples 7 à 30 En suivant les modes opératoires qui sont décrits cidessus et tels qu'indiqués dans les exemples 1 à 6, on peut préparer les composés supplémentaires suivants qui

entrent dans le champ d'application de la présente inven-

tion.

R5

I R6

R4 RI

N R2 Ra\

R R3

Ln O Ln Ln CD n Ex.No. Ri R2 R3 R4 R5 R6 n 7 -SC2H5 -CHa -CH3 7-CFS 4OCH3 -H 2 8 -S -CH3 -CH3 7-CF3 4-OCHa -H 3 l CH3 9 -S-C -CH3 -CH3 6-CFa 4OCH3 -H 2

-S-CH2 -CH3 -CH3 7-CF3 4-OCH3 -H 2

il -SC3H7 -CH3 -CH3 7-CF3 4-OCHa -H 2 N

12 -SCH3 7-CF3 4-OCH3 -H 2

C1 W I.> tJ M H F t" o ul o Ln o ul Ex. No. R1 R2 Ra R4 R5 R6 n N 13 N=N=N () 7-CF3 4-OCHs -H 3 H I w 14 -N CHa 7-CFa 4-OCHS -H 2

C È

% -NH2 -CH3 -CH3 7-CF3 4-OCHs -H 2 16 -CH3 -CHs 7-CF3 4-OCHa -H 2

17 -NH-CH2-- ( -CH3 -CH3 7-CF3 4-OCH3 -H 2

Co Ln7 W 4 Mi H Fi UL O L Ln O Ln Ex. No. R1 R2 R3 R4 R6 R6 n

18 -NHCH3 -CH3 -CH3 7-CF' 4-OCHS -H 2

CH3

19 -N -CHS -CH3 7-C1 3-CEN 4-OCH3 2

CH3 /CH2) -N -CH3 -CH3 6-CF3 4-Br -H 3 \ CH3 O Il

21 -SCH3 -CH3 -CH3 6-NO2 4-O-C-NH2 3-CH3 2

o, CH3 22 -S-C -CH3 -CH3 7-NO2 4-SO2CHa -H 3 C 0 o 4.n O enI o UL u t Ex. No. RI R2 Ra R4 Rs Ra n CHa

23 -S-C -H -CH3 7-CF3 4-OCH3 -H 2

O 24 -SC2H5 -H -CHa 6-Cl 4-OCHa -H 2 w I .(f -SCH3 -H -CHa 6-CFa 4-OCHa H 3 26 -N-N-N -H -CH3 7-CF3 4-OCHa -H 2 H / 27 -N CH3 -H -CHa 7-CF3 4OCHa -H 3 c

O -/

Co W L N t'> F L ul o uno Un O La Ex. No. R1 R2 R3 R4 Rs R6 n

28 -NH2 -H -CH3 6-CF3 4-OCH3 -H 2

29 -NH -H -CH3 7-CF3 4-OCH3 -H 3

-SCH3 -H -CH3a 7-C1 4-OCHs -H 2 ro ca 0l C,

Claims (16)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

R5

R4 3RI

R1 I 2 I

N

/ \

R2 R3

y compris ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle /R8 R est -SR7, -N3, -N2 NHR7 R9 R2 et R3 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène on un radical alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, ou bien R et R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont

2 3

fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpho-

linyle; R4, R5 et R6 sont chacun,indépendamment,un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, diarylalcoxy, arylalkyle, cyano,hydroxy, alcanoyloxy, -O-C-NX1X2 alcoxy fluoro-substitué, alkyle fluoro-substitué, (cycloalkyl)alcoxy, -NO2, NX3X4,

O 0

Il II -S(O) alkyle, -S(O) aryle, -C-X5 ou -O-C-X6, et R5 et R6 peuvent se trouver en positions ortho, meta ou para peuvent se trouver en posi.tions ortho, meta ou para;

R est un radical acyle, alkyle, àryle ou aryl-

alkyle; R8 et R9 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, cycloalkyle ou arylalkyle; n est égal à 2 ou 3; m est égal à 0, 1 ou 2; X1 et X2 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien X1 et X2 forment, avec l'atome d'azote auquelils sont fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; X3 et X4 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène

ou un radical alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéro-

arylcarbonyle, ou O I!

-C-NX 1X2;

X est un groupement hydroxy, alcoxy, aryloxy, amine, alkylamine ou dialkylamine; et X est un radical alkyle, alcoxy ou aryloxy; à condition que, si R est un radical 7-alkyle, il ait un

atome de carbone tertiaire lié au noyau.

2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est -S-CH3, -S-acétyle ou -N3 R et et R sont tous deux un radical méthyle ou

2 3

R2 est l'hydrogène et R3 est un radical méthyle;

R4 est un radical 7-trifluorométhyle ou 6-tri-

fluorométhyle; R5 est un radical 4-méthoxy; et

R6 est l'hydrogène.

3. L'énantiomère d-cis d'un composé selon la

revendication 1.

4. Composé selon la revendication 1, à savoir l'isomère trans dans la formule duquel R1 est -SCH3, R2 et

R3 sont tous deux un radical méthyle, R4 est le radical 7-

trifluorométhyle, R5 est le radical 4-méthoxy et R6 est

l'hydrogène.

5. Composé selon la revendication 1, à savoir l'isomère cis dans la formule duquel R1 est -S-CH3 R2 et R3 sont tous deux un radical méthyle, R4 est le radical 7-trifluorométhyle, R5 est le radical 4-méthoxy et R6 est l'hydrogène.

6. Composé selon la revendication 1, à savoir l'isomère cis dans la formule duquel R1 est le radical -S-acétyle, R2 et R3 sont tous deux un radical méthyle, R4

est le radical 7-trifluorométhyle, R est le radical 4-

méthoxy et R6 est l'hydrogène.

7. Composé selon la revendication 1, à savoir l'isomère cis dans la formule duquel R1 est -N3, R2 et R3 sont tous deux un radical méthyle, R4 est le radical

7-chloro, R5 est le radical 4-méthoxy et R6 est l'hydrogène.

8. Composé selon la revendication 1, à savoir l'isomère cis dans la formule duquel Rlest -N3, R2 et R3 sont

tous deux un radical méthyle, R4 est le radical 7-trifluoro-

méthyle, R5 est le radical 4-méthoxy et R6 est l'hydrogène.

9. Composé selon la revendication 1, à savoir l'isomère cis dans la formule duquel R1 est le radical -NH-acétyle, R2 et R3 sont tous deux un radical méthyle,

2 0 2

R4 est le radical 7-trifluorométhyle, R5 est le radical

4-méthoxy et R6 est l'hydrogène.

10. Composé selon la revendication 1, qui est le

monochlorhydrate de la (trans)-l-[2-(diméthylamino)éthyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-(méthylthio)-7-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépine-2-one.

11. Composé selon la revendication 1, qui est le

monochlorhydrate de la cis-l-[2-(diméthylamino)éthyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-(méthylthio)-7-:ri-

fluorométhyl)-2H-l-benzazépine-2-one.

12. Composé selon la revendication 1, qui est

le monochlorhydrate de la (cis)-3-(acétylthio)-l-[2-(dimé-

thylamino)éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-7-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépine-2-one.

13. Composé selon la revendication 1, qui est le monochlorhydrate de la (cis})-3-azido-7chloro-1- 2-(diméthylamino)

éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benza-

- zépine-2-one.

14. Composé selon la revendication 1, qui est le monochlorhydrate de la (cis)-3-azido-l-[2-(diméthylamino)

éthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-7-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépine-2-one.

15. Composé selon la revendication 1, qui est le

monochlorhydrate de la (cis)-3-(acétylamino)-l-[2-(diméthyl-

amino)éthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-7-

(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one.

16. Composition utilisable pour réduire la pression

sanguine d'un mammifère, comprenant un porteur pharmaceuti-

quement acceptable et une quantité à action anti-hyperten-

sive d'un composé de formule

R5

R6

R4 RI

I 2 N (CE2)n

N

R2 R3

dans laquelle R1,R2,R3,R4,RsR6 et n sont tels que définis

1'2# 3' 4' 5'6

dans la revendication 1, ou d'un sel pharmaceutiquement

acceptable de ce composé.