LU86769A1 - Nouvelles quinazolinones tetracycliques,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Description

η - 1 - * ; La présente invention a pour objet de nouvelles quinazo- linones tétracycliques, leur préparation et leur utilisation comme ï médicaments.

L'invention concerne en particulier les composés répondant 5 a la formule I

r^(f2>p /vyv

F3C'Vy«-(C»A

0 dans laquelle 15 n signifie 1 ou 2, et p signifie 0 ou 1, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. Ces composés et leurs sels seront désignés ci-après les nouveaux composés de l'invention.

20 Les nouveaux composés peuvent se présenter sous forme de racémiques ou sous une forme optiquement active. L'invention comprend aussi bien les racémiques que les formes optiquement actives.

Des quinazolines tétracycliques similaires sont connues dans la litérature, et sont décrites par exemple dans le brevet 25 américain n° 3.631.046.

Selon la présente invention, on a trouvé de manière tout a fait suprenante que les nouveaux composés présentent une activité anxiolytique avec des effets sédatifs réduits.

L'invention a également pour objet un procédé de prépara-• 30 tion de ces nouveaux composés.

Y Les composés de formule I sous forme de racémiques peuvent être préparés avantageusement selon des méthodes analogues a celles ri décrites dans le brevet américain n° 3.631.046.

à - 2 - * «' Un procédé de préparation préféré des composés de for

mule I sous forme de racémiques comprend la réaction de l'acide an-? thrani1ique de formule II

5 F3C-kJ^C00H “ avec un composé de formule III 10 ^

R'S^-N-Xj/ III

*—<ch2)„ 15 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur ou benzyle et n et p sont tels que définis précédemment, sous forme de racê-mique.

La réaction peut être effectuée avantageusement à des températures élevées, généralement de l'ordre de 100 a 200°C, de pré-20 férence de l’ordre de 140 à 180°C. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte du type habituel, de préférence dans un solvant organique à point d'ébullition élevé comme le diméthylacétamide et le diméthylformamide, plus particulièrement le diméthylacétamide. Les composés de formule I ainsi ob-25 tenus peuvent être récupérés du mélange réactionnel par traitement selon les méthodes classiques.

Les composés de formule II et III utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés a partir de produits connus selon les méthodes analogues a celles utilisées pour la pré-30 paration de composés connus, par exemple, lorsque cela est pos-^ sible, comme décrit dans le brevet américain n° 3.631.046 mentionné plus haut, lequel brevet décrit les composés de formule III dans laquelle p signifie 1 [voir également J.H. Gogerty et col 1., Tetra-cyclic Quinazolinone Derivatives, J. Med. Chem., 1£, 878 (1971)].

35 Les composés de formule III dans laquelle p signifie 0 peuvent être ✓ - 3 - : préparés respectivement a partir de la 2-aminométhylpyrrolidine (Chem. Abstracts 63, 6840h, 1965) et de la 2-amino-éthylpyrrolidine r (Chem. Ber., 92, 637; 1959) par réaction avec le sulfure de carbone en procédant de manière analogue a celle décrite dans le brevet 5 américain n° 3.631.046.

On a également trouvé d'autres procédés de préparation des composés de formule I sous forme de racémiques et sous une forme optiquement active.

Selon un procédé permettant de préparer aussi bien les 10 racémiques que les isomères individuels, on fait réagir le dérivé iodé de formule V, Ç Wp

» rrW

iCH2Jn 0 dans laquelle n et p sont tels que définis précédemment, sous forme 20 de racémique ou sous une forme optiquement active, avec l'acide trifluoroacétique, ou l'un de ses sels, et l'iodure cuivreux en présence de N-méthyl-pyrrolidone. La réaction peut être effectuée a une température comprise entre 80 et 200eC, de préférence entre 120 et 180°C, avantageusement sous atmosphère inerte, par exemple sous 25 argon. Le composé de formule I peut être isolé et récupéré par traitement du mélange réactionnel selon les méthodes habituelles.

On peut préparer les composés de formule V en faisant réagir le composé de formule VI

, " ,OC"!

00H

t - 4 - avec un composé de formule III sous forme de racémique ou sous forme d'isomère optiquement actif, selon le produit final désiré. La réaction peut être effectuée de la même manière que les réactions décrites précédemment pour les racêmiques.

5 Le composé de formule VI est connu.

Les composés de formule III sous une forme optiquement active peuvent être préparés comme suit: a) les composés de formule III dans laquelle n signifie 1 et p signifie 1 sous forme de leurs isomères optiques individuels 10 R ou S, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma de réaction suivant: a- - 5 - ο -*— Ο

VII VIII

HOOC HOOC Dédoublement du 5 β racémique --- VIII- (S)

CH30H

[OU VIII- (R)] 13 H IX-(S)

D

ΝΗ,ΟΗ 15 · 4 • Φ h/ \---> W\\\ \_/ Réduction \ / 20 X“(S) /“ y T /ς\

Vf -H Mi

0 F

25 "‘S-^ « H,- * i~/Ly ^ H IIIA- (S) V r ΧΠ- (S)

H

- 6 - < On obtient l'isomère S de formule IIIA-(S) en choisissant l'isomère S de formule VIII(S) obtenu à l'étape B du schéma réac-? tionnel ci-rdessus, puis en continuant selon les étapes C à G.

L'étape A peut être effectuée par hydrogénation cataly-5 tique en présence d'oxyde de platine dans un solvant approprié, par exemple l'acide acétique, sous pression, de préférence sous une pression de 300 a 800 psi, et à une température modérée, de préférence comprise entre 30 et 70°C. Le produit de réaction de formule VIII est un mélange racémique pouvant être isolé et récupéré selon 10 les méthodes habituelles.

Dans l'étape B, on dédouble les isomères optiques en utilisant par exemple des formes isomères individuelles classiques comme l'acide L-(+)-tartrique et l'acide D-(-)-tartrique qui forment un sel d'addition d'acide avec le composé de formule VIII. On 15 utilise une forme particulière, par exemple l'acide L-(+)- tartrique, pour former un mélange des sels (+)(+) et (+)(-) qui peuvent être facilement séparés par cristallisation pour donner le sel de l'un des isomères. Le sel obtenu par cristallisation peut être traité afin de libérer l'acide tartrique selon les méthodes 20 classiques, par exemple à l'aide d'une colonne échangeuse d'ions appropriée, ce qui donne l'isomère optique désiré de formule VIII-(S) ou VIII-(R). L'isomère qui n'est pas obtenu par cristallisation peut être obtenu en utilisant un procédé de cristallisation différent ou en répétant le procédé avec l'autre forme de l'acide 25 tartrique; cependant, il est habituellement plus avantageux de traiter la liqueur mère résultant de la cristallisation qui a donné le premier isomère.

L'étape C [réaction réalisée avec l'isomère optique de formule VIII-(S)3 peut être effectuée selon les méthodes classiques 30 permettant d'obtenir un ester méthylique, en utilisant le méthanol *· et en opérant sous des conditions douces.

L'étape D peut être effectuée selon les méthodes habituelles permettant d'obtenir un amide a partir d'un ester méthylique, en utilisant l'ammoniaque et en opérant sous des conditions 35 douces.

- 7 - î L'étape E est une réduction, effectuée avantageusement par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, a une température comprise entre 30 et 85°C.

La cyclisation selon l'étape F et la transformation en dé-5 rivé thio selon l'étape G peuvent être effectuées comme décrit dans le brevet américain n° 3.868.372 pour obtenir le composé de formule IIIA sous forme d'isomère S.

On obtient le composé de formule IIIA sous forme d'isomère R en effectuant les étapes C à G à partir du composé de formule 10 VIII sous forme d'isomère R obtenu a l'étape B.

b) Pour préparer les isomères individuels de formule III dans laquelle n signifie 2 et p signifie 1, on procède selon le schéma réactionnel suivant en partant du composé connu de formule XIII:

_ï_C\^U

^ NH2 y H l

20 ΧΠΙ 25 \S

30 'Xla- (R) XIa- (S) - 8 - * puis on procède selon les étapes F et G décrites précédemment. Les étapes H et I peuvent être effectuées de manière analogue aux : étapes A et B, respectivement.

c) Les isomères optiques individuels des composés de formule 5 III dans laquelle n signifie 1 et p signifie 0 peuvent être préparés à partir du composé naturel connu, la L-proline. Le schéma suivant de préparation de l'isomère S à partir de la L-proline (composé XIV), peut être mis en oeuvre pour obtenir l'isomère R a partir de la D-proline.

10 COOH C00CH3 ώ —!—»

15 XIV XV

J‘ COH-

M" L S

20 Hfj| *- wNH2

XVII I_I

:-fof XVIII IIIB- (S)

Dans le schéma réactionnel ci-dessus, les étapes J, K, L, M et N peuvent être effectuées de manière analogue aux étapes décrites précédemment C, D, E, F et J, respectivement.

30 ' - 9 - . d) Les isomères optiques individuels des composés de formule III dans laquelle n signifie 2 et p signifie 0 peuvent également être préparés a partir des isomères optiques individuels de la proline selon le schéma réactionnel suivant relatif a la préparation 5 des isomères S.

ch2oh

JEl H

0 HN^S

XIV -2-|_]

XIX

10 'νΛ SOpCl C¥N CH?0T, TS'5<-2-νώ xxi xx (Τς = tosyle)

R

V

20 SVC¥H2

JtÎ'H S et T fT 1 Ηι I--* ]· > —χ»1 ch/^ η 25 HIC- (S)

Il va de soi que les isomères R des composés de formule III dans laquelle n signifie 2 et p signifie 0 peuvent être préparés de manière analogue a partir de la R-proline selon le schéma réactionnel ci-dessus.

30 Dans le schéma réactionnel ci-dessus, l'étape 0 peut être = effectuée avantageusement par réduction classique avec Vhydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant approprié comme le tétra-hydrofuranne a une température avoisinnant la température ambiante et sous atmosphère inerte, par exemple sous azote.

- 10 - ^ L'étape P est une réaction de tosylation qui peut être ef fectuée de manière classique au moyen du chlorure de p-toluène-sulfonyle dans la pyridine comme solvant.

L'étape Q est une réaction de type connu qui peut être ef-5 fectuée de façon appropriée avec du cyanure de potassium et de 1'acétonitrile en chauffant au reflux.

L'étape R est une réduction classique des groupes cyano qui peut être effectuée de façon appropriée avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne à la température de 10 reflux et sous atmosphère inerte, par exemple sous azote.

Les étapes S et T peuvent être effectuées sous des conditions semblables à celles qui ont été indiquées respectivement pour les étapes F et G.

Les sels d'addition d'acides des composés de formule I 15 peuvent être obtenus selon les méthodes connues a partir des bases libres correspondantes. De tels sels comprennent notamment le chlorhydrate, le fumarate, l'acétate, le citrate, le sulfonate, le malonate, le tartrate, le méthanesulfonate et l'hydrogénosulfate.

De même, les bases libres peuvent être obtenues a partir des sels 20 d'addition d'acides selon les méthodes connues.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1: (±)-2-trif1 uorométhyl-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-13H- 25 pyridoCl',2':3,4]imidazoC2,l-b3-quinazoline-13-one A une solution de 10 g de 1,5,6,7,8,8a-hexahydro-3-méthyl-thio-imidazo[l,5-a]pyridine dans 60 ml de diméthylacétamide anhydre, on ajoute 12 g d'acide 2-amino-5-trifluorométhylbenzoïque.

On agite la solution ainsi obtenue pendant 18 heures au reflux. La 30' solution réactionnelle résultante est ensuite évaporée a sec, le =. résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, la phase orga nique est lavée avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium, fil-:trée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide. Après cristallisation du résidu dans un mélange éthanol/êther 35 diéthylique (1:1,25), on obtient le composé du titre, F = 152-154°.

- 11 - “ Exemple 2: (±)-2-trifluorométh.yl-7,8,9g0q0a,ll>12>13-octa- h,ydro-14H-p,yrido[r ,2' :3.4]pyrimido[2,l-b]-quinazoline-13-one

En procédant comme décrit a T exemple 1 mais en utilisant 5 les produits de départ appropriés, on obtient le composé du titre après cristallisation.

Exemple 3: (-)-10aR-7,8,9,10q0aqi-hexahydro-2-trifluoro- méthy1-13H-pyrido[l',2' :3.43imidazo[2g-b]-quinazoline-13-one 10 a) Acide_L-(+)-pipécol ique

On met en suspension 387 g d'acide pipécolique racémique (acide pipéridine-2-carboxylique) dans 1,5 litre de méthanol chaud et on y mélange intimement 450 g d'acide L-(+)-tartrique. Peu de temps après, on obtient une solution sombre et limpide que l'on 15 amorce et qu'on laisse cristalliser. Les cristaux sont filtrés et lavés soigneusement avec du CH3OH. On sèche les cristaux gris clair, ce qui donne 370 g de produit, F = 189-190°, que l'on dissout dans 350 ml d'eau et 175 ml d'acétone chaude. On filtre la solution sombre obtenue avec du charbon actif, puis on dilue la solu-20 tion devenue pratiquement incolore avec 800-900 ml d'acétone jusqu'à ce qu'elle devienne trouble. Les cristaux obtenus sont filtrés et soigneusement lavés avec un mélange acétone/eau (env. 4:1). On peut obtenir une seconde fraction en concentrant fortement (y compris H20) et en répétant la dilution avec l'acétone, ce qui donne 25 le (+)-tartrate de l'acide pipécolique, [a^20 = + 21° (c = 2, H2O)» poids = 316 g, F = 195-196°.

On prépare environ 3 litres d'Amberlite 7R-120 sous forme H+ et on fait passer a travers la colonne d'Amberlite une solution de 720 g de (+)-tartrate de l'acide pipécolique dans 1 litre de _ 30 H2O. Après avoir éliminné l'acide tartrique par lavage avec de l'eau, on élue l'acide (+)-pipécolique avec de l'ammoniaque a 10¾.

F = 277-279° (décomp.), [a]20 = +25° (c = 1,5, H20).

Une seule recristallisation dans un mélange H2O/éthanol (env. 1:3 a 1:5) permet d'obtenir un total de 290 g d'acide L-(+)-35 pipécolique [acide (+)-2R-pipéridine-2-carboxylique].

12 b) di ne-2-carboxyl ate_de_méthyl_e

On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans 2 litres d'éthanol absolu jusqu'à obtenir une molarité de 6,5 , et on ajoute par portions 265 g 5 d'acide D-( + )-pipëcolique . Après environ 1 heure, on obtient une solution limpide qu'on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante.

On concentre fortement le mélange résultant à une température maximale du bain de 38°, on le verse dans 10 de la glace, on le neutralise à pH 9-10 avec du K2C03 et on l'extrait à 4 reprises avec du dichlorométhane, ce qui donne le produit du titre ; E = 72-75°/9 mmHg.

c) (ill^R^pipéridine^^carboxamide

On dissout à la température ambiante 19 g 15 du produit obtenu sous b) ci-dessus dans 20 ml d'ammoniaque concentrée et on laisse reposer pendant la nuit.

On obtient une bouillie cristalline blanche ne contenant plus de produit de départ. On rince cette bouillie dans une ampoule à décanter avec de l'eau et on l'extrait 20 3 fois avec du dichlorométhane puis 3 fois avec du dichlorométhane à environ 20¾ d'éthanol. On obtient un total de 14 g de cristaux blancs du produit du titre après recristallisation dans un mélange d'alcool ?n et d'hexane; F = 166-167°; [a]^ = +33°C (c = 2, dans 25 11 éthanol ).

d) (-)i2R-2-aminométhylpigëridine

On met en suspension 15,2 g de LiAlH^ dans 200 ml de tëtrahydrofuranne et on y verse rapidement 12,6g du. produit obtenu sous c) ci-dessus dissous 30 dans 500 ml de tëtrahydrofuranne à 65° , alors que la solution est encore chaude. Après reflux pendant 5 heures sous agitation, on obtient un produit laiteux blanc que l'on refroidit à -15° et qu'on traite •13 par 150 ml de HgO et 100 ml de têtrahydrofuranne.

Après 2 heures sans refroidissement , on filtre la suspension blanche et on extrait 2 fois avec du têtrahydrofuranne. On réunit ensuite les filtrats et on les 5 concentre. L'huile résultante qui contient des quantités importantes d'eau est reprise dans du chlorure de méthylène, séparée de l'eau, rë-extraite deux fois, séchée et concentrée. L'huile résultante est distillée, 20 ce qui donne le produit du titre; [a3p = -19,1° (c = 2, 10 dans 1 ' éthanol).

e) [+1;§3Β:1>5,6,7 ,8,8a-hexahydroimidazo[l^ ,5^a]g^rimi

On fait réagir le produit obtenu .sous d) ci-dessus avec du sulfure de carbone dans de la pyridine pendant 15 6 heures à 100° , ce qui donne le composé du titre; [a]p° = +39,5° (c = 2, dans l'éthanol), f ) <[+^-8§0-1^5,6 » 7 »Ô^Sa-hexah^dro-S^mé th^lth i o-i mi dazo Ç1^5-a3-ß^ridine

On fait réagir le produit obtenu sous e) 20 ci-dessus avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol, en présence d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 20 le composé du titre; [a]^ = +57,5° (c = 2, dans 1'éthanol).

g) iil:19è8:?:i2do~7,8,9,10,10a ,11-hexahydro-13H-_ 25 pyridoUr ,2^3 ,yimidazo[2 ,l~b]quj\ nazol ine:l 3:one

On chauffe»pendant 4 heures à 145° et sous atmosphère d'argon, un mélange de 6,8 g de (+)-8aR-l,5, 6,7,8,8a-hexahydro-3-mëthylthio-imidazoCl,5-a]pyridine et de 10,6 g d'acide 2-amin.o-5-iodobenzofque dans 30 ml 30 de diméthylacétamide. On évapore le solvant sous vide poussé et on reprend le résidu dans «n mélange de soude caustique IN et de chlorure de méthylène. On fait cristalliser le produit brut dans de l'éthanol et on le recristallise 14 dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. On obtient ainsi le composé du titre; F = 174-175°; [a]p° = +7,4° (c = 2, dans la pyridine) et [a]jj° = +3,7° (c = 2,5, dans le chlorure de méthylène).

5 h) I:l:lQÊB:Z⧠iiilQilQ® lySïIo’ïïtÎb-Klz I ? U Z E-ZÎ21^2 »ÎJlïïldazot?' il“b ]gu Inazo line-.13- one

Une solution de 3,67 h de ( + )-10aR-2-iodo-7,8,9,10,10a,11-hexahydro-13H-pyrido[l1,21: 3,4]imidazo 10 [2,1 -b]qui nazol i ne-13-one dans 8 ml de N-mëthylpyrrolidone est traitée par 5,44 g d'acide trifluoroacëtique et 3,85 g d'iodure de cuivre et le mélange est chauffé pendant 2 heures à 150° sous atmosphère d'argon. La solution foncée résultante est concentrée sous vide poussé, reprise 15 dans du carbonate de sodium IN et du chlorure de méthylène, extraite, séchée , concentrée par évaporation et chromatographiée sur gel de silice. (250 g ) .

On fait cristalliser le produit dans du chlorure de méthylène et on le recristallise dans un mélange de 20 méthanol et d'eau (1:1), ce qui donne le composé du titre; F= 156-157°, [a]^° = -2,8° (c = 3, dans la pyridine), [α]β = -2,20° (c = 2,5, dans le chlorure de méthylène).

Exemple 4 : (+)-10aS-7,8,9,10,10a,ll-hexahydror2- ^ tri fluorométhyl-13H-pyrido[l' ,21:3 ,4] imidazo[2,1-b]quinazoline-13-one a) Acide_l-3[;}-pigécoligue 483 g d'acide (-)-pipécolique enrichi sont mis en suspension dans 3 litres· de méthanol chaud.

^ On y répand rapidement 565 g d'acide D-ÎO-tartrique et on essaie aussi rapidement que possible d'obtenir 15 : une solution. La cristallisation commence avant que la dissolution soit complète. On refroidit le mélange, on le filtre et on le lave bien avec du mëthanol . On concentre le filtrat et on recristallise 5 le produit. Les cristaux obtenus sont dissous à chaud dans environ 800 ml d'eau et 400 ml d'acétone et la solution est traitée par du charbon actif.

Le filtrat limpide presque incolore est dilué avec environ 2 litres d'acétone. On filtre les cristaux 10 obtenus et on les lave bien avec un mélange acétone /

HgO (4:1) puis avec de l'acétone à 100%. On concentre le filtrat et on le dilue avec de l'acétone pour obtenir une seconde fraction. Les deux fractions 20 sont séchées^ [a]^ = -20,3° pour la première fraction 15 et -20,7° pour la seconde fraction, (c = 2, dans H?0). Poids total : 706 g. La séparation est effectuée avec 3 litres d'Amberlite 7R-120 sous forme H .

Après traitement du tartrate par de l'eau, on obtient l'acide L-(-)-pipâcolique par élution avec 20 de l'ammoniaque à 10% et concentration par évaporation et cristallisation 1 fois dans un minimum d'eau et un maximum d'alcool; [a]Q = -27,5° (c = 2, dans l'eau).

b) [-]-2S-pigëridi ne-2-carbox^l_ate_de_méthyl e_et c ) (-l-2S-gigëridine;2-carboxamide 25 En procédant comme décrit sous b) et c) à l'exemple 3, on obtient les composés ci-dessus.

20

Pour le composé obtenu sous c) : [a]^ = -33° (c = 2 , dans 1'éthanol).

1 d ) (+l:2S-2-aminométhyl-gi|:éridine 30 A 60 g de LiAlH^ dans 2,5 litres de tétra- hydrofuranne anhydre, on ajoute par portions , à 20-30° et sous argon, 100 g de l'amide obtenu sous c) ci-dessus. On augment la température de la suspension à 65°, 16 on chauffe au reflux pendant 5 heures et on laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit. On traite le mélange, résultant à -2Q° par 600 ml d'un mélange H^O/têtrahy-drofuranne (1:1), on filtre, on lave bien et on concen-5 tre. L'huile résultante est distillée sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre; E= 62-64° ?n sous 11 mmHg; [oc ] Q = +18° (c = 2, dans l'éthanol), e) (;l;§aS-U5,6,7,8,8a-hexahydroimidazoUl ,5-a]gyri ; 0i(-!lD®:3;[2H)-thione 10 On fait réagir le produit obtenu sous d) ci-dessus avec du sulfure de carbone dans de la pyridine pendant 6 heures à 100°, ce qui donne le composé du on titre; Ca]^ = -39,5° (c = 2,dans l'éthanol), f ) i“l:8aS-l^ ,5,6,7,8,8a ,-hexah^dro;3-méthyl thio^imidazo 15 Π,§^a]-gyridine

On fait réagir le produit obtenu sous e) ci-dessus avec de l'iodure de méthyle dans du mëthanol, en présence d'hydroxyde de sodium, ce qui donne le composé du titre; Cct3p° = -60° (c = 2,dans l'éthanol).

20 9) i:)llQâS-2-iodo-7,8,9J0JOa,ll-hexahydr03l3H-_ E-Zic 1Ë 5 E11 >2li2 0n chauffe, pendant 4 heures à 145° sous atmosphère d'argon, un mélange de 6,8 g de (-)-8aS-l,5, 6,7,8,8a-hexahydro-3-méthylthi o-imi dazo[l,5-a]pyridi ne 25 et de 10,6 g d'acide 2-amino-5-iodobenzo?que dans 30 ml de diméthylacëtamide. On évapore le solvant sous vide poussé et on reprend le résidu dans un mélange de soude caustique IN et de chlorure de méthylène . On fait cristalliser le produit brut v 30 dans du mëthanol et on le recristallise dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, ce qui donne 20 le composé du titre; F = 174-175°; [a]n = -7,5°

20 U

(c = 3,dans la pyridine) et [a]Q = -3,7° (c = 3,dans le chlorure de méthylène).

17 h ) i+l:10aS-7,8,9 ,TQ ,10a ,]_!-hexah^dro:2:tri fl uoromëth^l 3 ,2^3 .yimidazoÇ^^yguinazol ine:_ 13-one

On traite une solution de 3,67 g de 5 (+)-10aR-2-iodo-7,8,9,10,10a,n-hexahydro-13H-pyrido [1' ,2':3,4]imidazo[2,l-b]quinazoline-13-one dans 8 ml de N-mëthylpyrrolidone par 5,44 g d'acide trifluoro- acétique et 3,85 g d'iodure de cuivre et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 150° sous atmosphère d'argon.

10 La solution foncée résultante est concentrée sous vide poussé , reprise dans du carbonate de sodium IN et du chlorure de méthylène, extraite, séchée, concentrée par évaporation et ensuite Chromatograph!ée sur gel de silice (250 g). On fait cristalliser le produit dans 15 du chlorure de méthylène et on le recristallise dans un mélange de mëthanol et d'eau (1:1), ce qui donne le composé du titre, F = 156-157°, [a]^ = +3,15° 20 υ (c = Sudans la pyridine) et Ca]Q = +2,15° (c = 2,5, dans le chlorure de méthylène).

20 Les nouveaux composés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent un effet dëpresseur sur le système nerveux central et peu-25 vent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs, en particulier pour réduire l'anxiété et/ou la tension. Cette activité a été mise en évidence : 1) par leur aptitude de réduire chez le rat , â des doses, comprises entre! et 20 mg/kg,les situations ' 30 conflictuelles dans le test de conflit de Geller. On procède selon la·.méthode de. base décrite par I. Geller dans Psychopharmacologia, Vol. 1 pages 421 - 492 (1960) et modifiée comme décrit par Gardner et col 1.

18 dans Eur. J. Pharmacol. '83, 25 (1982), et 2) par leur affinité pour les sites de liaison du flunitra-zëpam . On procède selon la méthode de base décrite par R.C. Speth et coll. dans Life Science,' '22 , 859 5 (1978). Des modifications de routine , qui ne sont pas essentielles et qui résultent de manière évidente de la description suivante, ont été apportées à cette méthode . Dans ce test, on détermine l'aptitude des composés à essayer, non radio-actifs, 3 10 à déplacer le H-flunitrazépam du site de liaison des benzodiazépines, situés dans les cerveaux de veaux. On opère de la manière suivante:

On dégèle une aliquote de tissus caudës congelés de veaux et on la dilue avec 0,5 M de tampon Tris 15 contenant des ions métalliques (120 mM NaC 1 , 5mM KC1 , 2 mM CaC 1 g et ImM MgC^) à une concentration finale de 8 mg/ml , c'est-à-dire di 1uêe 25 fois. Cette suspension est homogénéisée pendant 10 secondes à l'aide d'un appareil Brinkmann Polytron dont 20 le rhéostat est réglé en position 8 pendant 10 secon des. On dilue 10 A de solution de 3H-flunitrazépam dans 0,05 M de tampon Tris (pH 7,1 à 37°), pour - 6 obtenir une concentration de 10 nM (3,13 x 10 mg/ml). Cette solution est conservée congelée à -20° tandis 25 que la solution de réserve de ^-fl uni trazépam dans l'éthanol est maintenue réfrigérée à +2°. Përiodi- 3 quement, la solution de réserve de H-flunitrazépam éthanolitfue est examinée par chromatographie en couche mince pour sa pureté chimique. Si la pureté 30 devient inférieure à 90%, la solution de réserve 3 est repurifiëe ou du H-flunitrazépam de pureté ëlevëeest à nouveau préparé et le 3H-flunitrazépam impur est éliminé. Une portion de 0,1 ml de * 19 > solution 10 nM "pure" de ^H-f 1 unitrazépam est placée . dans un tube à essais en borosilicate de 12 x 75 mm avec 0,1 ml d'une solution d'éthanol à 10% fraîchement préparée. Ce tube sert de tube témoin 5 pour déterminer l'affinité totale aux sites de liaison . L'affinité non spécifique aux sites de -5 liaison est déterminée par addition de 2 x 10 diazé- pam (dans de l'éthanol à 10%),aux autres tubes ä la place de 0,1 ml d'éthanol à 10%. L'affinité spécifique 10 aux sites de liaison est déterminée en soustrayant l'affinité non spécifique aux sites de liaison de l'affinité totale aux sites de liaison. Pour tous les composés soumis à l'essai, les résultats sont exprimés en terme d'affinité spécifique aux sites 15 de liaison; les composés sont essayés à une concentra- * fi tion finale de 1 x 10 M. Pour des raisons de simplicité et de convenance, on considère que tous les composés ont un poids moléculaire moyen de 300 et que 3 composés sont examinés simultanément , après que les études 20 de vérification ont montré qu'il n'y a pas d'interrëaction entre les composés. On introduit 3 mg de chacun des composés dans des tubes à essais en borosilicate de 18 x 150 mm. Ces tubes sont maintenus dans l'obscurité à la température ambiante jusqu'au jour 25 de l'essai; le jour de l'essai, on ajoute 10 ml d'éthanol absolu , on traite les tubes pendant 15 minutes dans un Branson Ultrasonic Cleaner et on les soumet à des vibrations afin de dissoudre les composés. Tous les tubes sont examinés soigneusement afin d'être 30 certain que les composés sont complètement dissous.

Si le composé n'est pas dissous , on ajoute 3 gouttes d'acide chlorhydrique 2N . Si le ou les composés ne se dissolvent encore pas et qu'il; se forme « 20 > une suspension homogène trouble, on dilue à nouveau.

Si on trouve de grosses particules insolubles, on examine alors séparément chaque composé ultérieurement. On obtient de cette manière une concentration _3 5 d'environ 1 x 10 M. Les composés sont dilués à nouveau par dilution en série comme suit : _3

On ajoute 0,1 ml de la solution 10 M à 0,9 ml d'éthanol à 100¾ et on soumet à des vibrations. Une portion de 0,1 ml de cette solution est ajoutée à 0,9 ml d'eau -5 10 pour obtenir une solution sensiblement 1 x 10 M.

Pour l'essai, on ajoute 0,1 ml de cette solution dans des tubes à essai de 12 x 75 mm. Tous les essais sont effectués en double.Dans tous les tubes, on ajoute 0,8 ml de suspension de tissys caudé, on soumet à des 15 vibrations , on laisse incuber pendant 120 minutes à 2° et on filtre rapidement sous vide sur des filtres en fibre de verre Whatman GF/G. Chaque tube est rincé une fois avec 3 ml de tampon Tris 50 nM (pH 7,1 S 37°) refroidi par de la glace et le filtre est 20 lavé ensuite une fois avec 6 ml du même tampon 'Tris. Après avoir agité rapidement Tes filtres pendant 45 minutes dans les flacons de scintillation avec 10 ml de cocktail de scintillation, on détermine la quantité de ^H-f1 unitrazëpam retenu sur le filtre en mesurant la 25 radioactivité par scintillation liquide à l'aide d'un appareil Beckman LS 8000. Les.-résultats obtenus avec les composés soumis à l'essai sont calculés automatiquement par ordinateur dans l'appareil Beckman LS-8000 et sont exprimés en %'. d'affinité .spécifique,' par rapport aux 30 témoins. - .

Les sites de liaison des benzothiazépinés sont obtenus à partir de veaux Holstein :mâles. Immédiatement après exsanguination , on extrait 21 rapidement les cerveaux et on les place dans de la glace. La disection du noyau caudë a lieu dans les deux heures après le sacrifice et les tissus sont pesés et homogénéisés (1:10, poids / volume) pendant 10 5 secondes dans 0,05 M de tampon Tris (pH 7,1 à 37°) en utilisant un appareil Brinkmann Polytron dont le rhéostat est réglé à 8. L'homogënat est centrifugé pendant 10 minutes à 20.000 tours/minute dans une centrifugeuse Sorvall RC2B en utilisant un 10 rotor de centrifugation SS 34. On décante le surnageant et on lave le culot de centrifugation à deux reprises pour éliminer la dopamine endogène, par remise en suspension à l'aide de l'appareil Brinkmann Polytron et recentrifugation. Le culot 15 final de centrifugation est remis en suspension dans 0,05 M de tampon Tris (ph 7,1 à 37°) contenant 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl^ et 1 mM MgC1^ à une concentration finale de 200 mg de produit de départ humide / ml de tampon . L'homogënat est conservé dans 20 des aliquotes de 4 ml dans des flacons de verre placés dans de 1 1 azote liquide.

Des résultats essentiellement semblables sont obtenus dans 'le test d'affinité aux sites de liaison du f1 unitrazépan tel que décrit par Chang et 25 coll. dans Eur. J. Pharmacol. , 48^, 213 (1978) modifié comme suit (désigné ci-après test d'affinité n° 2):

On homogénéise du cortex de cerveau frais de veau dans 19 fois son volume de tampon Tris-HCl .

(pH 7,4) en utilisant un appareil Brinkmann Polytron 30 PT 20 et on centrifuge à 50 000 § pendant 10 minutes.

On congèle le culot de centrifugation à -20° et on le remet en suspension dans 400 fois son volume de tampon Tris (pH 7,4) avant de l'utiliser pour la 22 détermination de l'affinité aux sites de liaison.

Les mélanges d 'essais sont constitués par 1,8 ml d'homogénat -(.correspondant ä 4,5 mg de tissus original), de 0,1 ml de 3H-flunitrazëpam 5 (concentration finale 1,5 nM) et de 0,1 ml de tampon pour la détermination de l'affinité totale aux sites de liaison ou 0,1 ml de flunitrazépa® non marqué (concentration finale 1 /jM) pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison.

10 Pour déterminer l'activité des différentes substances à inhiber l'affinité, spécifique aux sites de liaison, on ajoute les substances (à la place du tampon) à 5 à· 9 concentrations différentes entre 1 nM et 10 jtiM, chacune en double. Après incubation pendant 15 minutes 15 à 0°, les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur des filtres Whatman 6F/B et lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi par de la glace.

La radioactivité des filtres est déterminée dans du Rialuma avec un compteur à scintillation liquide 20 LKB Rach-Beta. La valeur CI5Q , ou concentration de substance soumise à l'essai qui inhibe de 50% l'affinité spécifique aux sites de liaison du

O

H-flunitrazëpam, est déterminée par analyse de régression linéaire (HILL-Plot).

25 Dans les essais précédents, les nouveaux composés possèdent un degré relativement élevé d'activité et un spectre intéressant et recherché d'activité tranquillisante, en particulier une activité anxiolytique. Les nouveaux composés possèdent également * 30 un effet stimulant sur le comportement tel que déterminé dans les tests d'observation et sont dépourvus d'effets dëpresseurs indésirables sur le système nerveux central, tels que l'ataxie. par exemple, 23 les nouveaux composés se sont révélés avoir une certaine activité dans le test de rëinduction de la narcose induite par 11hexobarbital. Cependant,aux doses actives comme tranqui 11 isants mineurs, par exemple 5 dans le test d'affinité aux sites de liaison et dans la phase conflictuelle du test de conflit de Geller, les râcëmiques des nouveaux composés , par exemple le composé de l'exemple 1 , se sont généralement révélés être seulement faiblement actifs ou essentiellement inactifs 10 dans un nombre d'autres tests normalisés de détermination de l'action dépressive sur le système nerveux central, telsque les études du sommeil chez le singe et le rat, le test de réflexe médullaire chez le chat,le test aux convulsions provoquées par des substances 15 chimiques (chez la souris avec laN-sulfamoyl-hexahydro-azépine),le test de la barre tournante et, d'intérêt supplémentaire , dans la phase d'intervalle variable du test de conflit de Geller. Les nouveaux composés sous forme de racémiques se révèlent par conséquent 20 comme possédant un mode d'action très spécifique et souhaité en exerçant un effet tranquillisant, et en particulier un effet tranquillisant avec une action sédative essentiellement réduite, laquelle est associée par exemple avec de la somnolence chez la 25 plupart sinon chez tous les tranquillisants connus.En particulier, les nouveaux ^composés se sont révélés être supérieurs aux tranquillisants classiques du type benzodiazépine par exemple le diazëpam, en ayant une composante sédative considérablement plus faible * 30 telle que déterminée dans les études du sommeil mentionnées ci-dessus. Par ailleurs, les nouveaux composés et l'alcool ne s'influencent pas mutuellementet les effets de l'alcool ne sont pas potentialisés 24 par les nouveaux composés.

On a trouvé de manière surprenante des résultats intéressants et utiles ên dédoublant les racëmiques des nouveaux composés en leurs isomères 5 optiques individuels (antipodes). Alors que les racëmiques et les isomères optiques individuels se sont révélés avoir environ le même degré d'activité dans les tests d'affinité aux sites de liaison démontrant spécifiquement une activité tranquillisante, une différence marquée 10 a été trouvée entre les isomères optiques R et S dans les tests in vivoSUr l'activité sédative.

En particulier dans les tests, dans lesquels les effets sédatifs déjà réduits du racëmique ont été décelés, les effets sédatifs de l'isomère R se sont 15 révélés seulement à des doses nettement supérieuresä jcfrlles pour lesquelles l'activité tranqui 11 isanté a été mise en évidence. D'autre part, dans le cas de l'isomère S,les doses produisant des effets sédatifs se sont révélées être sensiblement du même ordre que 20 celles auxquelles l'activité tranquillisante a été trouvée. Par exemple, dans des tests in vivo effectués sur des rats, l'isomère S de l'exemple 4 s'est révélé avoir une activité tranquillisante (anxiolytique) à des doses de l'ordre d'environ 2 à 15 mg/kg et des 25 effets rattachés à une légère activité sédative à des doses de l'ordre d'environ 3 à 50 mg/kg. D'autre part, l'isomère R de l'exemple 3 a montré une activité tranquillisante (anxiolytique) à des doses de l'ordre d'environ 4 â 40 mg/kg et des effets rattachés à une 30 activité sédative faible I légère à des doses de l'ordre d'environ 60 à 120 mg et plus. Dans les tests effectués chez des rats avec les isomères optiques afin d'obtenir les indications ci-dessus, le test 25 de discrimination et la phase conflictuelle (nombre » de léchages ) du test de conflit de Geller ont été utilisés pour évaluer l'activité tranquillisante.

Dans le test de discrimination, l'isomère R a une 5 DEçq de 4,2 mg/kg et l'isomère S une DE^q de 2,6 mg/kg. Dans le test de conflit, l'isomère R s'est révélé avoir une dose efficace minimale de 30 mg/kg et l'isomère S une dose efficace minimale de 10 mg/kg. Dans les tests démonstratifs d'une activité sédative, l'isomère R 10 est révélé avoir une DE^q supérieure à 120 mg/kg dans les tests de la barre tournante, de locomotion et de redressement , et une dose efficace minimale de 60 mg/kg dans les études sur le sommeil ( cycle veille/ sommeil). De son côté, l'isomère S s'est révélé 15 avoir une DE^q comprise entre 40 et 50 mg/kg dans les tests de la barre tournante, de locomotion et de redressement, et une dose efficace minimale peu élevée de 3 mg/kg dans les études sur le sommeil.

Etant donné que les effets sédatifs globaux 20 des isomères S sont plus faibles que ceux du diazëpam, de tels isomères peuvent être utilisés comme tranquillisants mais seront utilisés d'une manière plus appropriée lorsque des effets sédatifs sont désirés, par exemple au moment du coucher.

25 D'autre part, les isomères R qui sont essentiellement dépourvus d'effets sédatifs, représentent des tranquillisants hautement désirés, utiles dans de nombreuses situations ou des tranquillisants classiques ont provoqué des-problèmes 30 en raison de leurs effets sédatifs secondaires.

Le spectre global des isomères R comme tranquillisants est. particulièrement désirable pour l'utilisation dans des domaines tels que la gêriatrie ,où les effets 26 sédatifs d'autres tranquillisants peuvent avoir des ; effets indésirables exagérés.

Pour l'utilisation des nouveaux composés comme tranquillisants mineurs, en particulier pour 5 soulager l'anxiété et/ou la tension; la posologie variera selon le composé, utilisé , le mode d'administration, la sévérité de l'état à traiter et d'autres facteurs connus. Cependant, on obtient en général des résultats satisfaisants en administrant les nouveaux 10 composés à une dose quotidienne comprise entre 0,1 et 60 mg/kg de poids corporel. L'administration est effectuée de préférence par voie orale» sous forme de doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération prolongée. On obtient des résultats 15 satisfaisants en administrant les nouveaux composés à une dose quotidienne comprise entre 10 et 500 mg, de préférence à une dose quotidienne comprise 10 et 200 mg. Les doses unitaires pour l'administration interne comprennent de 2,5 à 250 mg de substance active , 20 de préférence de 2,5 à 100 mg, en association avec un excipient pharmaceutique solide ou liquide.

Conformément à ce qui précède , la présente invention concerne également un nouveau composé pour l'utilisation comme médicament. , par exemple 25 comme anxiolytique.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un nouveau composé, en association avec un véhicule ou diluant pharma.ceu-tiquement acceptable. De telles compositions peuvent 30 être obtenues selon les méthodes connues et se présenter sous une forme classique administrable par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de 27 granulés, de poudres di spersabl es, d ' él ixi rs de sirops r ou de suspensions, ou sous une forme classique destinée à l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme d'une solution ou d'une 5 suspension stérile injectable, telle qu'une suspension aqueuse stérile injectable. Les compositions appropriées pour l'administration par voie orale ou parentérale peuvent contenir de 1 à 90¾ de substance active en combinaison avec l'excipient , plus préférablement 10 de 3 à 60¾. Les compositions préférées sont -les formes sol i des adaptées à l'administration par voie orale.

Une formulation typique destinée à l'administration 3 à 4 fois par jour pour le traitement de l'anxiété et/ou de la tension, est une gélule contenant 15 les ingrédients suivants :

Ingrédients Partie en poids (-)-10aR-7,8,9,10,10a,ll-hexa- hydro-2-trif1uoromëthyl-13H-pyri do [1' ,2':3,4]imidazo[2,l-b]quina- zoline-13-one 10 20 Lactose 200

Claims (11)

1. Les composés de formule I

5 C (jCH2>p rrvV F3C~W^S^N—'(CH2)n 10 0 dans laquelle n signifie 1 ou 2, et p signifie 0 ou 1, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, 15 sous forme de racémiques ou sous une forme optiquement active.

2. Un composé selon la revendication 1, sous forme d'isomère optique R.

3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel n signifie 1 et p signifie 1. 20 4.- La (+)-2-trifluorométhyl-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro- 13H-pyrido[l‘,2':3,4]imidazo-[2,l-b]quinazoline-13-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

5. La (+)-2-trifluorométhyl-7,8,9,10,10a,ll,12,13-octa-hydro-14H-pyrido[l',2':3,4]-pyrimido[2,l-b]quinazoline-13-one et 25 ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

6. La (-)-10aR-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-2-trifluoro-méthyl-13H-pyrido[l1,2':3,4]imidazo-[2,l-b]quinazoline-13-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

7. La (+)-10aS-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-2-trifluoro- 30 méthyl-13H-pyrido[l1,2':3,4]imidazo[2,l-b]quinazoline-13-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. - 29 -

8. Un procédé de préparation des composés selon la reven- : dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de for- - mule V 5 Γ''îVp 0 10 dans laquelle n et p sont tels que définis à la revendication 1, sous forme de racémique ou sous une forme optiquement active, avec l'acide trifluoroacétique, ou un de ses sels, et l'iodure cuivreux en présence de N-méthyl-pyrrolidone, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition 15 d'acide pharmaceutiquement acceptable.

9.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II 2° ^γΝΗ2 n F3C ^w^^COOH avec un composé de formule III 25 HI N-(CH2>„ 30 . . dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur ou benzyle et n gt p sont tels que définis à la revendication 1, sous forme de racémique, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- 35 table. - 30 -

10. Un composé selon Tune quelconque des revendications : 1 a 7, pour l'utilisation comme médicament.

11. Une composition pharmaceutique contenant un composé selon Tune quelconque des revendications 1 a 7, en association 5 avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. V