HU198932B - Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198932B
HU198932B HU87305A HU30587A HU198932B HU 198932 B HU198932 B HU 198932B HU 87305 A HU87305 A HU 87305A HU 30587 A HU30587 A HU 30587A HU 198932 B HU198932 B HU 198932B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
product
Prior art date
Application number
HU87305A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43607A (en
Inventor
Goetz E Hardtmann
William J Houlihan
Rudolf K Giger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT43607A publication Critical patent/HUT43607A/hu
Publication of HU198932B publication Critical patent/HU198932B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás telraciklusos kinazolinok, közelebbről trifluor-metil-csoporttal helyettesített (I) általános képletű kinazolinok - a képletben n értéke 1 vagy 2 — előállítására.
A vegyületek újak, és racém vagy optikailag 5 aktív formában létezhetnek. A találmány mind a racemátokra, mint az optikailag aktív formákra kiterjed.
Hasonló telraciklusos kinazolinonok ismertek az irodalomban, például a 3.631.046. számú 10 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek anxiolitikus hatást fejtenek ki csökkent szedatív hatás mellet t. 15
Az (I) általános képletű racém formában levő vegyületeket a 3.631.046. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetetthez hasonló vagy azzal azonos módon állíthatjuk elő.
így, a racemát formájú (I) általános képletű ^0 vegyületeket előnyösen úgy kapjuk, hogy a (II) képletű antranilsavat egy (Ili) általános képletű — a képletben R’ kevés szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport és n jelentése a fenti - race- 25 mát formában levő vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót alkalmasan emelt hőmérsékleten, általában 100 és 200 °C közötti, előnyösen 140 és 180 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és szokásos típusú közömbös szerves oldószerben, elő- 30 nyösen magas forráspontú szerves oldószerben, például dimetil-acetamidban és dimetil-formamidban, előnyösebben dimetil-acetamidban dolgozunk.
Az (I) általános képletű reakciótermékeket ^5 szokásos módon különíthetjük el a reakcióelegyből.
Az (II) képletű és (III) általános képletű kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy ismert anyagokból, az ismert veyületek előállítására használt 40 eljárással analóg módon, például, ha alkalmazható, a 3.631.046. számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint előállíthatók, ahol olyan (III) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyekben p értéke 45
1. Emellett még a J. H. Gogerty és munkatársainak a cikkében leírtak JTetracyclic Quinazolinone Derivates, J. Med. Chem., 14,
878 (1971)] is ajánlhatók. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben p értéke 0, 50
2-amino-metil-pirrolidinból (Chem. Abstr. 63,
6840 (1965)] és 2-amino-etil-pirrolidinbóí [Chem. Bér. 92, 637 (1959)] széndiszulfiddal a 3.631.046. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. 55
Az optikailag aktív vagy racemát formában levő (I) általános képletű vegyületekhez más úton is eljuthatunk.
Mind az egyes izomerek, mind a racém keverékek előállítására alkalmas az az eljárás, amikor 60 egy racém vagy optikailag aktív (V) általános képletű jódvegyületet - a képletben n értéke a fenti — trifluor-ecetsawal vagy sójával és réz(l)jodiddal N-metil-pirrolidinonban reagáltatunk.
A reakciót 80 és 200 °C, előnyösen 120 és 140 ’C 65 közötti hőmérsékleten és kívánatosán közömbös, például argon atmoszférában végezzük. A reakcióelegyeket a szokásos módon feldolgozva különíthetjük el az (1) általános képletű terméket.
Az (V) általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, ha a (VI) képletű vegyületet egy racém vagy optikailag aktív izomer formában levő (111) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a kívánt terméktől függően. A reakciót a racém keverékek esetére fentebb leírt módon végezhetjük.
A (VI) általános képletű vegyület ismert.
A (III) általános képletű optikailag aktív vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
a) az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke l, R- vagy S- optikai izomerjeik formájában az [A] reakcióvázlaton látható módon kaphatjuk.
A (1I1A)-/S/ S-izomerl úgy is előállíthatjuk, hogy a B) lépésben kapott VIII/S/ képletű S-izomert elválasztjuk, és azután a C) —G) lépéseket elvégezzük.
Az A)-G) lépéseket a szokásos módon hajtjuk végre.
S formájú (ΙΠΑ) általános képletű vegyület előállítására az F) és G) lépéseket a 3.868. 372. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végezzük.
Ha a B) lépésben kapott (VIII) általános képletű vegyület R-izomcrjét elválasztjuk, és azzal dolgozunk tovább, a C) —G) lépések elvégzése után a (ΠΙΑ) általános képletű vegyület R-formájál kapjuk.
b) Olyan optikailag aktív (Ul) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, a (XIII) képletű ismeri vegyületből indulhatunk ki, és a [B] reakcióvázlalon látható reakciót, majd az előzőekben említett F) és G) lépést végezzük el. A H) és I) lépések az A) és B) lépésekhez hasonlóan hajthatók végre.
Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a megfelelő szabad bázisok hagyományos módon való átalakításával nyerhetők. Ilyen sók például a hidroklorid, fumarát, acetát, citrát, szullönál, malonál, tartarát, metán-szulfonát és hidroszulfát. A szabad bázisokat fordított módon, a sókból, a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az új vegyületek farmakológiai hatást mutatnak, ezért gyógyszerként használhatók.
A központi idegrendszerre (CNS) depresszív hatást fejtenek ki emlősökben, és így minor trankvillánsokként, különösen szorongás és/vagy feszültség enyhítésére használhatók, ahogy azt: 1) a Geller-féle konfliktus vizsgálatban patkányok esetében a konflU tusok csökkentésére való képességük 1-20 mg/kg [a vizsgálatot oly módon végezve, ahogy azt alapjában véve I. Geller leírta: Psychopharmacologia, Vol. 1, 42 — 492 (1960)] és ahogy azt Gardner és Piper módosította [Eur. J. Pharmacol. 83, 25 (1982)]; és 2) a Flunitrazcpam Receptor Binding Assay mutatta (a vizsgálatot alapjában véve R. C. Speth és munkatársai állal a Life Science-ben [82, 859 (1978)] leírt módon végezve].
Lényegében a Flunitrazepam Receptor Binding Assay-ben (FBA) olyan eredmények kaphatók, mint amilyeneket Chang és munkatársai leírtak (J. Pharmacol., 48,213 (1978)].
Az új vegyületek a fentebb említett tesztekben aránylag nagy aktivitást mutattak, és a trankvilláns hatásuk spektruma érdekes és kívánatos, A megfigyelési vizsgálatok eredményei szerint az új vegyületek a viselkedésre stimulálólag hatnak és nincs nemkívánatos CNS depresszáns hatásuk, például nem okoznak ataxiát. Az új vegyületek például hatást mutatnak a hexobarbitál reindukciós tesztben. Azonban azokban a dózisokban, amelyekben a vegyületek minor trankvillánsokként használhatók, például az FBA teszt és a Geller-féle konfliktus teszt konfliktus szegmense szerint, az új vegyületek racemátjai, például az 1. példa szerinti vegyület általában csak gyenge hatású vagy lényegében hatástalan számos más standard CNS depresszáns tesztben, például majmok és patkányok alvás-vizsgálatában, macskák gerinc reflex vizsgálatában, a kémiailag indukált konvulziós tesztekben (egérben N-szulfamoil-hcxahidro-azepinnel indukálva), a Dunham forgási tesztben és további érdekességként a Geller-féle konfliktus teszt változó intervallum szegmensében. A racemát formában levő új vegyületek tehát nagyon speciális és kívánatos módon fejtik ki trankvilláns hatásukat és ami különös, lényegesen csökkent szedatív hatás mellett, például álmosság előidézése nélkül, amely hatás a legtöbb, ha nem minden jelenleg forgalomban levő trankvilláns esetében fellép. A vegyületek a hagyományos benzodiazepin trankvillánsoknál, például a diazepam-nál jobbak, mivel lényegesen kisebb az altató hatásuk, ahogy azt a fentebb említett alvási vizsgálatokkal meghatároztuk. Emellett az új vegyületek nem lépnek kölcsönhatásba az alkohollal és nem fokozzák annak hatását.
Meglepően érdekes és hasznos eredményekre jutottunk, amikor az új vegyületek racemátjait az egyes optikai izomereire, anlipódjára bontottuk. Míg a racemátok és az egyes izomerek az FBA tesztekben, amelyek speciálisan a trankvilláns hatásra engednek következtetni, körülbelül azonos hatásúaknak mutatkoztak, az altató hatást illetően az in vitro vizsgálatokban az R- és S- izomerek markáns eltérést mutattak. Érdekes módon, az olyan meghatározásokban, amelyekben a racemát már csökkent szedatív hatása volt megfigyelhető, az R-izomer szedatív hatása csak olyan dózisnál jelentkezett, amely szignifikánsan meghaladta a trankvilláns hatást kifejtő dózist. Másrészt az S-izomer esetében a szedatív hatást kifejtő dózis átfedte a trankvilláns hatást előidéző dózist. Például a patkányokkal végzett in vivő vizsgálatokban a 4. példa szerinti S-izomer 2— 15 mg/kg közötti mennyiségben volt trankvilláns (feszültségoldó) hatású, az enyhe tzedatlv-szerű hatás 3 — 50 mg/kg dózisnál jelentkezett. A 3. példa szerinti R-izomer 4-40 mg/kg közötti dózisban mutatott trankvilláns hatást, és 60 — 120 mg vagy magasabb dózisban gyenge-enyhe szedatív-szerű hatást. Az optikai izomerek fenti értékeléséhez a trankvilláns hatás meghatározására patkányokkal a diszkriminációs tesztet és a Geller-féle konfliktus vizsgálat konfliktus szegmensét (nyalások száma) használtuk A diszkriminációs tesztben az R-izomer ED50 értéke 4,2 mg/kg, az S-izomeré 2,6 mg/kg. A konfliktus vizsgálatban az R-izomer minimális hatásos dózisa 30 mg/kg, az S-izomeré 10 mg/kg. A szedatív hatást kimutató vizsgálatokban (forgási, mozgékonysági és hátrálást vizsgálatok) az R-izomer ED50 értéke 120 mg/kg-nál nagyobb, és az alvási vizsgálatokban (alvás/ébrenlét vizsgálatok) a minimális hatásos dózis 60 mg/kg. Ugyanakkor az S-izomer EDsq értéke 40 — 50 mg/kg (forgási, mozgékonysági és hátrálást vizsgálatok), és az alvási vizsgálatokban a minimális hatásos dózisa 3 mg/kg.
Mivei az S-izomerek összegzett szedatív hatása enyhébb, mint a diazepamé, az ilyen izomereket alkalmazhatjuk trankvillánsokként is, de megfelelőbb az olyan esetben való alkalmazásuk, amikor szedatív hatás kívánatos, például lefekvéskor.
Az R-izomerek viszont lényegében a szedatív hatástól való mentességük miatt olyan kívánatos trankvillánsokat képviselnek, amelyek sok olyan helyzetben használhatóak, ahol a hagyományos trankvillánsok a szedatív mellékhatásuk miatt gondot okozlak vagy tekintettel kellett rájuk lenni. Az R-izomerek teljes trankvilláns spektruma különösen olyan területeken való felhasználásnál kívánatos, például öregkori gyógyszerként, ahol a többi trankvilláns szedatív hatása nemkívánt hatásokat válthat ki.
A nagyobb emlősök esetében a napi dózis előnyösen 10 és 200 mg közötti, és a dózisformák előnyösen 2,5 és 100 mg közötti mennyiséget tartalmaznak.
A lentiekkel összhangban a találmány egy gyógyszerként használható új vegyület, valamint az új vegyűletet valamely, a gyógyszerészeiben szokásos hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására is vonatkozik.
A találmány szerint előállított és emlősökben trankvilláns hatás kiváltására használható gyógyászati készítmény hatóanyagként egy új vegyületet és egy vagy több, gyógyászat ilag elfogadható hordozót, beleértve kívánt vagy szükséges esetben más hagyományos adjuvánsokat is, tartalmaz.
A következő példákban minden hőmérsékleti érték korrigálatlan. A példákban elért kitermelés — több művelet esetén az utolsó műveletre vonatkoztatva átlagosan 15 — 30%.
1. példa (i )-2-Trifluor-metil-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro-13H-pirido| 1 ’,2’ :3,41imidazol 2,1-blkinazolin-13-on g 1,5,(),7,8,8a-hexahidro-3-metil-tio-imidazo(l,5-a]pÍridin (»0 ml száraz dimetil-acetamiddal készült oldatához 12 g 2-amino-5-trifluor-metil-benzoesavat adunk. A kapott oldatot forralás közben keverjük 18 órán át., A reakcióele-31 gyet azután szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szűrjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanol és dietil-éter 1:1,25 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 152—154 °C-on olvad.
2, példa
C±)-2-Trifluor-metil-7,8,9,10,10a,ll,12,13-oka hidro-14H-pirido[r,2’:3,4)imidazo[2,l-blkina_oliu-14-on
Az 1. példában leírt eljárást követjük, és a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva, kristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. példa ( — )-10aR-7,8,9,10,10a,ll-hcxahidro-3-trifluor-metil-13H-piridofr,2’:3,4]imidazo[2,l-blkinazolin-13-on
a) L-( + )-Pipekolsav
387 g racém pipekolsavat (piperidin-2-karbonsavat) 1,5 1 forró metanolban szuszpendálunk, és 450 g L-( + )-borkősawal alaposan elkeverünk. Röviddel ezután tiszta, sötét oldatot kapunk, amelyet beoltunk és hagyunk kristályosodni. A kirstályokat kiszűrjük és metanollal alaposan mossuk. A világosszürke kristályokat megszárítjuk, így 370 g terméket kapunk, amely 189—190 °C-on olvad. Ezt az anyagot 350 ml vízben és 175 ml forró acetonban oldjuk, az így keletkezett sötét oldatot aktívszénnel derítjük és a csaknem színtelen oldatot 800-900 ml acetonnal opálosodásig hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és aceton és víz körülbelül 4:1 térfogatarányú elegyével alaposan mossuk. Egy második frakciót is kaphatunk, ha az oldatot erőteljesen bepároljuk (lepárolva a víz egy részét is), és az acetonos hígítást megismételjük. A pipekolsav(+ )-tartarát súlya 315 g [u ]'2% = + 21°C (c = 2, víz), op.: 195-196 °C.
Körülbelül 3 liter H+ vízben oldott ( + )-pipekolsav-tartarátot engedünk át az Amberlite oszlopon. A borkősav vízzel való kimosása után 10%-os ammóniával a ( + )-pipekolsavat eluáljuk. Op.: 277-279 °C (boml.), [a]-20D« +25° (c= 1,5 víz).
Víz és alkohol, körülbelül 1:3-1:5 térfogatarányú elegyéből égzett egyetlen átkristályosítással 290 g L-( + )-pipekolsavat [( + )-2R-piperidin-2-karbonsavat] kapunk.
b) (4- )-2R-Piperidin-2-karbonsav-metil-észter abszolút metanolon addig vezetünk át hidropénklorid gázt, amíg a molaritása a 6,5-öt elén. Részletekben 265 g D-( + )-pipekolsavat adunk hozzá, és körülbelül 1 óra múlva tiszta oldatot kapunk, amelyet egy éjszakán át hagyunk szobahőmérsékleten állni. A kapott elegyet erőteljesen bepároljuk maximum 38 ’C-os fürdőhőmérsékleten, majd jégre öntjük, kálium-karbonáttal a pH-ját 9 — 10-re állítjuk és négy alkalommai dikiór-metánnal extraháljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk; fp.: 72 — 75 eC/l,2 · 103 Pa.
c) ( 4- )-2R-piperidin-2-karbonsavamid g, b) lépésben kapott terméket 20 ml tömény ammóniában oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Fehér kristályos szuszpenziót kapunk, amely már nem tartalmaz kiindulási anyagot. Az elegyet vízzel választótölcsérbe visszük és három alkalommal diklór-metánnal, majd három alkalommal körülbelül 20% etanolt tartalmazó diklórmetánnal extraháljuk.
A fenti terméket alkohol és hexán elegyéből átkrislályosítjuk, így összesen 14 g fehér kristályos anyagot kapunk, [t»]'20p = + 33° (c = 2, etanol). Op.: 166 - 167 °C.
d) ( )-2R-2-Amino-melil-piperidin
12,6 g, c) lépésben kapott terméket 500 ml tetrahidrofuránban 65 °C-on oldunk, és aztán gyorsan, míg még meleg, 15,2 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába öntjük. Az elegyet 5 órán át keverés közben forraljuk, ekkor a fehér, tejszerű terméket -15 °C-ra hűtjük és 150 ml vizet és 100 ml letrahidrofuránt adunk hozzá. 2 órán át hűtés nélkül hagyjuk állni, majd a fehér szuszpenziót s/űi jük és két alkalommal tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat, amely jelentős mennyiségű vizet tartalmaz, metilén-kloridban felvesszük, a víztől elválasztjuk, két alkalommal a vizes részt extraháljuk, a szerves részt megszáríljuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat desztilláljuk, így a fenti terméket kapjuk; |«i|2„ = - I9,lc (e = 2, etanol).
e) í ± )-HaR-1,5,6,7,8,8a-Hexahidro-imidazo| l,5-a|piridin-3(2H)-tion
A d) lépésben kapott terméket piridinben széndiszulfiddal 6 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, így a fenti termékhez jutunk; [0]% = + 39,5° (e = 2, etanol).
f) ( t )-8aR-1,5,6,7,8,8a-Hexahidro-3-metiltio4m id azo[ 1,5-alpiridin
Az e) lépésben kapott terméket metil-jodiddal metanolban, nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk, így a fenti termékhez jutunk; l·! n= + 57,5° (c = 2, etanol).
g) (+ )-l0aR-2-J6d-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro-13H-pirido|r,2’:3,4[imidazo[2,l-bjkinazolin-13-on
6,8 g (40 mmól) (+ )-8aR-1,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-melillio-amidazo[l,5-a]piridin és 10,6 g (40 mmól) 2-amino-5-jód-benzoesav 30 ml dimetil-acetamiddal készült elegyét argon atmoszférában 4 órán át 145 °C-on tartunk. Az oldószert nagyvákuumban lepároljuk és a maradékot nátrium karbonát és inetilén-klorid elegyében felvesszük. A nyersterméket etanolból kristályosítjuk, metanol és metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk, így a fenti terméket kapjuk; op.; 174-175 °C, |up°D - + 7,4° (c - 2, piridin) és [a ,20|) = + 3,7° (c “ 2,5, metilén-klorid).
-4HU 198932 B
h) ( —)-10aR-7,8,9,10,10a,l l-Hexahidro-2-trifluor-metil-13H-piridofr,2’:3,4limidazo[2.1-blkinazolin-13-on
3,67 g ( + )-10aR-2-jód-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro-13H-pirido[r,2’:3,41imidazo[2,l-b]kínazolin-13-on 8 ml N-metií-pirrolidonnal készült oldatához 5,44 g trifluor-ecetsavat és 3,85 g rézjodidot adunk, és az elegyel argon atmoszférában 2 órán át 150 °C-on melegítjük. A kapott sötét oldatot nagyvákuumban bepároljuk, 1 n nátrium-karbonátban és metilén-kloridban fclveszszük, extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk, majd 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket metilén-kloridból kristályosítjuk és metanol és víz 1:1 térfogalarányú elegyéből átkristályosítjuk, ily módon a fenti terméket kapjuk, amely 156 -157 ’C-on olvad; b j20D = - 2,8° (c = 3, piridin) és [o]2°d= —2,26° (c = 2,5, metilén-klorid).
4, példa ( + )-10aS-7,8,9,10,10a,ll-Hexahidro-2-trifluor-metil- 13H-pirido[ l\2’:3,41imidazo[2,l-blkinazolin-13-on
a) L-( — )-Pipekolsav
483 g (3,75 mól) balraforgató izomerben gazdag pipekolsavat 3 1 forró metanolban oldunk. 565 g D-( —)-borkősavat adunk hozzá, és amilyen gyorsan lehet, oldatba visszük. A kristályosodás hamarabb megindul, mint ahogy a teljes oldódás bekövetkezik. Az elegyet lehűtjük és metanollal alaposan mossuk. A szűrletet bepároljuk és átkristályosítjuk. A kapott kristályokat körülbelül 800 ml vízben és 400 ml acetonban forrón oldjuk és aktívszénnel kezeljük. A csaknem színtelen szűrletel körülbelül 2 1 acetonnal hígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és először aceton és víz 4:1 térfogatarányú elegyével, majd acetonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk és acetonnal hígítjuk, így egy további frakciót különítünk el. Mindkét frakciót megszárítjuk. Az először kivált anyag |<*]2°n értéke —20,3°, a másodszor kiválté —20,7° (c = 2, víz). Össz-súly: 706 g. Az elválasztást 3 1 H+ formájú Amberlite 7R—120 gyantával végezzük.
A borkősav vízzel való lemosása után az L(—)-pipekolsavat 10%-os ammóniával eluáljuk, az eluátumol bepároljuk, a maradékot egyszer minimális mennyiségű vízből és maximális menxnyiségű alkoholból átkristályosítjuk; a termék b]20D értéke - 27,5° (c = 2, víz).
b) ( —)-2S-Piperidin-2-karbonsav-metil-észter és
c) (— )-2S-Piperidin-2-karbonsavamid
A 3. példa b) és c) lépésében leírtak szerint eljárva kapjuk a fenti vegyületeket. A c) lépésben kapott termék l<>]2 d értéke -33° (c = 2, etanol).
d) (+ )-2S-Amino-metil-piperidin g lítium-alumínium-hidrid 2,5 I száraz tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 100 g, c) lépésben kapott amidot adunk részletekben, argon atmoszférában, 20—30 ’C-on. A szuszpenzió hőmérsékletét 65 ’C-ra emeljük, az elegyet 5 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután —20 ’C-on 600 ml víz és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével hígítjuk, a kivált anyagot szűrjük, alaposan mossuk és a szűrlctct bepároljuk. A visszamaradó olajat vízsugárral létesített vákuumban desztilláljuk, így a fenti vegyületet kapjuk; [»|20n = +18° (c — 2, etanol), fp.:62-64 ’C/l,47 · 103 Pa.
e) (- )-8aS-l,55,6,7,8,8a-Hexahidro-imidazoí l,5-a|piridin-3(2H)-tion
A d) lépésben előállított terméket piridinben széndiszulfiddal 6 órán át 100 ’C-on reagáltatjuk, így a fenti terméket kapjuk; [ap°D = - 39,5’ (c — 2, etanol).
f) ( - )-8aS-1,5,6,7,8,8a-Hexahidro-3-metil-iio-iinidazol 1,5-alpiridin
Az e) lépés termékét metanolban nátriumhidroxid jelenlétében metil-jodiddal reagáltatjuk, így a lenti terméket kapjuk; (aJ20D= —60’ (e = 2, etanol).
g) (- )-IOaS-2-Jód-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro-1311- pir ido| 1 ’,2’:3,4j imidazof 2,1-blkinazolin-13-on
6,8 g (40 mmól) (-)-8aS-l,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-inclil-tio-imidazo[l,5-a]piridÍn és 10,6 g (40 mmól) 2-amino-5-jód-benzoesav 30 ml dimetilaeetamiddal készült elegyét argon atmoszférában 4 órán át 145 ’-C-on tartjuk. Az oldószert imgyvákuumban lepároljuk, és a maradékot nátríum-karbonál-oldal és metilén-klorid elegyében felvesszük. A nyersterméket metanolból kristályosítjuk, és metanol és metilén-klorid elegyéből át kristályosítjuk. így a fenti terméket kapjuk; op.: 174 - 175 ’C, |<«]2(,n= -7,5’ (c = 3, piridin) ét |o |2°i) - -3,7° (c = 3, metilén-klorid).
h) ( b)-l0aS-7,8,9,l0,l0a,11-Hexahidro-trifluor-mcti!-l3H-pirido|l’,2’:3,41imidazof2,l-b1kinazolin-13-on
3,67* g ( + )-10aR-2-jód-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro- 13H-pirido[r,2’:3,4Jimidazo[2,lh]kinazolin-13-on 8 ml N-metil-pirrolidonnal készült oldatához 5,44 g trifluor-ecetsavat és 3,85 g rézjodidol adunk, és az elegyet 2 órán át argon atmoszférában 150 ’C-on melegítjük. A kapott sötét oldatot nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot nátrium-karbonát-oldalban és metilénkloridban felvesszük, extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk, majd 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket metilén-kloridból kristályosítjuk, majd metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből át kristályosítjuk, így a fenti terméket kapjuk; op.: 156-157 ’C; M2°d= +3,15’ (c - 3, piridin) és [α]2°ο= +2,15’ (c = 2,5, melilén-klorid).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek -- a képletben n értéke 1 vagy 2 - racemát vagy optikailag aktív formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű — a képletben R’ kevés szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, rn jelentése a
    -5HU I989J2 Β fenti - racemát formában levő vegyületlel reagáltatunk, vagy
    b) egy racém vagy optikailag aktív formában lévő (V) általános képletű vegyületet, amelyben n jelentése a fenti, trifluor-ecelsawal vagy sójá- 5 val és réz(I)jodiddal N-metil-pirrolidon jelenlétében reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás az (I) általános képletű vegyűletek R-izomerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően he- jq lyettesílett kiindulási anyagot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkal- 15 mázunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (-)-löaR 7,8,9,1(1,1 (la, 1 l-hexabidro-2-trifluor-metil-1íll-pirído| r,2’:3,41imidazo[2,l-b]kinazolin-13-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben n jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígítóvagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU87305A 1986-02-13 1987-01-30 Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU198932B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/829,594 US4760065A (en) 1986-02-13 1986-02-13 Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43607A HUT43607A (en) 1987-11-30
HU198932B true HU198932B (en) 1989-12-28

Family

ID=25254954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87305A HU198932B (en) 1986-02-13 1987-01-30 Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4760065A (hu)
JP (1) JPS62223183A (hu)
KR (1) KR870007900A (hu)
AT (1) AT390062B (hu)
AU (1) AU597936B2 (hu)
BE (1) BE1002099A3 (hu)
CH (1) CH671019A5 (hu)
DE (1) DE3702943A1 (hu)
DK (1) DK69787A (hu)
ES (1) ES2004215A6 (hu)
FI (1) FI870510A (hu)
FR (1) FR2601013A1 (hu)
GB (1) GB2186574B (hu)
GR (1) GR870232B (hu)
HU (1) HU198932B (hu)
IL (1) IL81536A0 (hu)
IT (1) IT1216790B (hu)
LU (1) LU86769A1 (hu)
NL (1) NL8700233A (hu)
NZ (1) NZ219242A (hu)
SE (1) SE8700566L (hu)
ZA (1) ZA871077B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU665207B2 (en) * 1991-07-29 1995-12-21 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US6133002A (en) 1997-09-25 2000-10-17 Dsm N.V. Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
EP2447239A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-02 Saltigo GmbH Copper-catalysed process for the production of substituted or unsubstituted trifluormethylated aryl and heteroaryl compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3280117A (en) * 1964-04-20 1966-10-18 Sandoz Ag Tricyclic quinazolinones
US3598823A (en) * 1969-05-28 1971-08-10 Sandoz Ag Tricyclic quinazolinones
US3631046A (en) * 1969-05-28 1971-12-28 Sandoz Ag Tetracyclic quinazolin-ones
US3772230A (en) * 1969-05-28 1973-11-13 Sandoz Ag Polyhydro-imidazo(1,5-a)pyrimidine-3(2h)-thione and pyrido(1,2-c)pyrimidine-1-thione
US4000275A (en) * 1969-11-24 1976-12-28 Eli Lilly And Company Immunosuppressants
BE760013A (fr) * 1969-12-18 1971-06-08 Smith Kline French Lab Imidazo et pyrimido -(2,1-b)quinazolines, leurs procedes de preparationet compositions pharmaceutiques en contenant
US3868372A (en) * 1971-07-09 1975-02-25 Sandoz Ag Organomercapto-substituted polyhydro imidazo{8 1,5-a{9 pyridenes and pyride{8 1,2-c{9 pyrimidines
US3963720A (en) * 1972-10-27 1976-06-15 Sandoz, Inc. Tetracyclic imidazo [2,1-b] quinazolinone derivatives
PH17745A (en) * 1981-09-16 1984-11-27 Sandoz Ag Trifluoromethyl substituted tricyclic quinazolinones
US4452787A (en) * 1981-09-16 1984-06-05 Sandoz, Inc. 1-Substituted tricyclic quinazolinones having biological activity as tranquilizers
PH19788A (en) * 1981-09-16 1986-07-02 Sandoz Ag 1-substituted tricyclic quinazolinones,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
FR2512674B1 (fr) * 1981-09-16 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives

Also Published As

Publication number Publication date
GR870232B (en) 1987-06-12
GB2186574A (en) 1987-08-19
DK69787A (da) 1987-08-14
NL8700233A (nl) 1987-09-01
NZ219242A (en) 1990-04-26
FI870510A0 (fi) 1987-02-09
GB2186574B (en) 1990-03-28
IT8747634A0 (it) 1987-02-12
ES2004215A6 (es) 1988-12-16
FI870510A (fi) 1987-08-14
JPS62223183A (ja) 1987-10-01
KR870007900A (ko) 1987-09-22
AT390062B (de) 1990-03-12
DK69787D0 (da) 1987-02-11
FR2601013A1 (fr) 1988-01-08
IT1216790B (it) 1990-03-14
SE8700566D0 (sv) 1987-02-12
HUT43607A (en) 1987-11-30
IL81536A0 (en) 1987-09-16
CH671019A5 (hu) 1989-07-31
GB8702938D0 (en) 1987-03-18
SE8700566L (sv) 1987-08-14
US4760065A (en) 1988-07-26
BE1002099A3 (fr) 1990-07-03
AU6869487A (en) 1987-08-20
ZA871077B (en) 1988-09-28
ATA29687A (de) 1989-08-15
LU86769A1 (fr) 1987-09-15
DE3702943A1 (de) 1987-08-20
AU597936B2 (en) 1990-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU702324B2 (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP0389352B1 (fr) Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5536832A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
AU2006298995B2 (en) Pyrazolo [1, 5 -alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
MXPA98000411A (en) Quimi compounds
EP0623621A1 (en) Oxazabicyclo derivatives and their use as 5-HT4 receptor agonists
EP0993450A1 (en) New compounds
US20080051426A1 (en) Indoloquinoline compounds as calcium channel blockers
KR870001159B1 (ko) 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법
EP1725239B1 (en) 4-(sulfanyl-pyrimidin-4-ylmethyl)-morpholine derivatives and related compounds as gaba receptor ligands for the treatment of anxiety, depression and epilepsy
EP0496314B1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
EP0008249B1 (fr) Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
HU198932B (en) Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IL90533A (en) History of 5-phenyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-H1- 3-benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
JPH0319236B2 (hu)
US3216898A (en) Method of producing tryptamine antagonism with 5-substituted-3-(2&#39;-aminopropyl)indoles
HU186028B (en) Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee