JPS62223183A - 四環式キナゾリノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、四環式キナシリ７ン類に関するものである。

本発明は、以下では新規な化合物類と称されている遊離
塩基または酸付加塩形の式Ｉ を式中、 ｎは１または２であり、そして ｐはＯまたは１である１ のトリプルオロメチル置換された四環式キナゾリノン類
を提供するものである。

新規な化合物類はラセミ体形または光学的活性形で生じ
る。本発明はラセミ体形および光学的活性形の両者に関
するものである。

同様な四環式キナシリ７ン類は文献から、例えば米国特
許３，６３１，０４６から、公知である。

本発明に従うと、驚くべきことに新規な化合物類が減じ
られた鎮静効果を伴なう抗不安症活性を示すということ
が今見出された。

ラセミ体形の式■の化合物類は米国特許３，６３１、０
４６中に記されている上程と同様な工程により簡単にＳ
ｌａできる。

すなわち、ラセミ体形の式Ｉの化合物類の好適なＳ２遣
方法は式１１ の７ントラニル酸をラセミ体形の式Ｗ ［式中、 Ｒ′は低級アルキルまたはペンシルであり、そして 口およ［７ｐは上記で定義されている如くである１ の化合物と反応させるからなっている。

該反応は典型的には１００℃〜２００°Ｃの、好適には
１４０℃〜１８０℃の、範囲内の烏温において適切に実
施できる。該反応は簡便には一般的な型の不活性有機溶
媒中で、好適には例えばツメチルアセトアミドおよびジ
メチルホルムアミド、最も好適にはツメチルアセトアミ
ド、の如き高沸点有機溶媒中で、実施される０式Ｉの反
応生成物は反応混合物から現存の工程による処理により
回収できる。

出発物質として使用される式■および■の化合物類は公
知であるかまたは例えばｐが１である式Ｉ■の化合物類
が記されている上記の米国特許３゜６３１．０４６中に
記されている如き公知の化合物のｇＪｌ造工程と同様な
工程により公知の物質から製造て゛きる。また、Ｊ、Ｈ
，ゴノヤーデイ（Ｇ。

Ｈｃｒｔｙ）他の、四環式キナシリノン爲導体類、ザ・
ツヤ−ナル・オプ・メディカル・ケミス１リイ（Ｊ　、
　Ｍｅｄ、　Ｃｂｅｍ、　）　、　　１４．８７８（１
９７１）ら参照すること。ｐが０である化合物類ｌ■は
それぞれ２−アミ７メチルビロリジン（ケミカル・７ブ
ストラクツ（Ｃｂｅｍ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、６
３．６８４０ｂ：１９６５）および２−７ミ／エチルピ
ロリノン（ヘミッシエ・ベリヒテ（Ｃｌ＋ｅｎ、　Ｂ　
ｅｒ、　）、９２．６３７；　１９５９）から米国特許
３，６３１．０４６中に記されている工程と同様にして
二硫化炭素との反応により製造できる。

ラセミ体形および光学的活性形の式１の化合物類の他の
製造方法も見出されている。

ラセミ体混合物類および個々の異性体類の両者に関する
工程に従い、ラセミ体形または光字的活性形の式■ ［式中、 ｎおよびｐは上記で定義されている如くである１ のアイオド誘導体を、Ｎ−メチル−ピロリドンの存在ド
で、トリフルオロ酢酸またはそれの塩お上びヨフ化第一
銅と反応させる。該反応は８０°Ｃ〜２００℃の、好適
には１２０℃〜１８０℃の、温度において、そして希望
により例えばアルゴンの如き不活性雰囲気中で、実施で
きる。式■の生成物は一般的な工程による反応混合物の
処理により単離および回収できる。

式■の化合物は、式■ の化合物を、希望する生成物によって、ラセミ体混合物
形または光学的活性形の式■の化合物と反応させること
により製？Ｌできる。該反応は上記のラセミ体混合物用
の反応と同様にして実施でさる。

式Ｖｌの化合物は公知である。

光字的活性形の式■の化合物は上記のようにして製造で
きる。

ａ）ｎが１でありセしてｐが１である、それぞれＨ−ま
たはＳ−光学的異性体形の、弐■の化合物類は下記の反
応式により示されるようにしてＭ逍できる。

Ｄ　Ｉ　ＮＩｌ、０＋１ ！ Ｓ−異性体であるｌ［Ａ−（Ｓ）は上記の反応式におけ
る段階Ｂからの式■（Ｓ）のＳ−異性体を選択しそして
次に段階Ｃ−Ｇを続けることにより製造できる。

段階Ａは、水素気体を用いて、例えば酸化白金の如き水
素化触媒の存在下で、例えば酢酸の如き適当な溶媒中で
、好適には３００〜８００　ｐｓｉの如き圧カドで、そ
して好適には３０゛Ｃ〜７０℃の如き中位の温度におい
て、実施できる０式■の反応生成物はラセミ体混合物で
あり、それは一般的な上程により単離お上り回収できる
。

段階Ｂでは、例えば式■の化合物との酸付加塩を生成す
るであろうＬ−（十）−酒石酸およびＤ−（−）酒石酸
の如き標準的な個々の異性体形を使用して光学的異性体
類を分割する。　（＋）　（＋）異性体形の塩および（
＋）　（−）異性体形の塩を製造するためには特定形の
標準物、例えばＬ−（＋）−酒石酸、が使用され、そし
て該塩類は次にそれぞれを得るために結晶化により容易
に分離できる。結晶化で得られた塩形を例えば適当なイ
オン交換カラム中の如き一般的工程により処理して酒石
酸を遊離させて、式■−（Ｓ）または■−（１で）の希
預する個々の光学的異性体を得ることができる。結晶化
で得られない形は異なる結晶化上杵の使用によりまたは
他の泊石酸形を用いる上程を繰返すことにより得られる
が、什通は結晶化からの母液の処理により比較的簡便に
得られ、それは最初に得られた形を生じる。

段階Ｃ［■−（Ｓ）光学的形を用いる処理Ｊはメタ／−
ルおよび穏やかな条件を使用するメチルエステル！ｌｌ
造用の一般的方法で実施できる。

段階りはアンモニアおよび穏やかな条件を使用するメチ
ルエステルからアミドを！！！！遺するための一般的方
法で実施できる。

ｙｉ階Ｅは適切には例えば水素化アルミニウムリチウム
を用いて３０°Ｃ〜８５°Ｃにおいて実施される還元で
ある。

段階Ｆの環化反応および段階Ｇ中のチオ誘導体への転化
は米国特許３，８６８，３７２中に記されているように
して実施することができ、Ｓ形の化合＊Ｉ［ｌＡを得る
。

段階Ｂからの１く形の化合物１を選択しそして処理する
ことにより、段階Ｃ−Ｇを実施してＲ形の化合物１１１
Ａを得ることができる。

ｂ　）　ｎが２でありそしてｐが１である式■の個々の
異性体類を製造するには、式Ｘ１ｌｌの公知の化合物か
ら出発して下記の反応式に従い進行させる：そして次に
前記の如き段階ドお上びＧを進行させる。段階１−１お
上び■はそれぞれ段階ＡおよびＢと同様にして実施でき
る。

ｃ）ｎが１でありそしてｐｈｔｏである式■の化合物類
の個々の光学的異性体類は公知の天然化合物である１−
−プロリンかＣ）出発して製造できる、■。

−プロリン（化合物ＸＩＶ）からＳ−異性体を！Ｉ２造
するための１記の式をＤ−プロリンから出発して繰返虻
と、ｌく一異性体を得ることができる。

１１１Ｂ−（Ｓ） 上記の反応式段階Ｊ、に、Ｌ、ＭおよびＮはそれぞれ上
記の段階Ｃ，Ｄ、ＥＳＦお上りＪと同様にして実施でき
る。

ｄ）ｎが２でありそしてｐが０である式ｌｉｔの化合物
類の個々の光学的異性体類も、Ｓ−異性体類を製造する
ための下記の反応式に従いプロリンの型側の光学的異性
体類から出発して製造できる。

明らかなように、ｎが２でありそしてｐが０である化合
物■のＩ（異性体類も上記の反応式において１く−プロ
リンから出発することにより同様に製造できる。

上記の反応式において、段階Ｏは適切には水素化アルミ
ニウムリチウムを使用して例えばテトラヒドロ７ランの
如き一般的な７８媒中でほぼ室温において例えば′ｊｔ
索の如き不活性雰囲気中で標準的な還元反応として実施
できる。

段階Ｐは一般的には４−トルエンスルホニルクロライド
を使用してピリジン溶媒中で実施できるトシル化反応で
ある。

ＰｆｆｉＷｔＱは適切にはシアン化カリウムおよびアセ
トニトリルを用いてｌｌ流条件下でχ施される公知の型
の反応である。

段階Ｒは適切には水素化アルミニツムリチウムを用いて
テトラヒドロフラン中で還流温度において例えば窒素の
如き不活性雰囲気下で実施できる標準的なシアン化物還
元である。

段階Ｓお上り１゛はそれぞれ二二で段階ＦおよびＧ用に
示されているのと同様な条件ドで実施できる。

式Ｉの化合物類の酸付加塩類は希望により対応する遊離
塩基類から一般的な工程に上り製造でさる。そのような
塩類には、例えば塩酸塩、７マル酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、スルホン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩およびヒドロ硫酸塩が包含される。逆に、遊
離塩基類は塩類から当技術で公知の工程により得られる
。

新規な化合物類は薬学的活性を示し、そのため薬品とし
て使用できる。

それらは哺乳動物中で中枢神Ａｔ系抑制剤効果を示し、
そして特に不安および／または緊張を軽減させるための
少ｆｔ（ｍｉｎｏｒ）精神安定剤として有用であり、そ
のことは１）基本的にはＥ、プラー（Ｇｅ１１ｅｒ）　
Ｍ、サイ：’７フー７：７１：２シフ　（Ｐ　５ｙｃｈ
ｏｐｈａｒ＋ａａｃｏｌｏ）Ｈｉａ）　Ｎ　　Ｉ　ＪＪ
、４２−４９２頁（１９６０）により記されている方法
並びに〃−ドナー（Ｇａｒｄｎｅｒ）およびパイパー（
Ｐ　１ｐｅｒ）　！Ｆ、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
プ・７Ｔ−マコロジ７（Ｅｕｒ。

Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　）　、８３−１２５（１
９８２）により記されている如きそれの変法によるネズ
ミ（１−２０ｍｇｌ　ｋｒラン中のプラー葛藤試験にお
ける葛藤を舒滅させる能力、および２）基本的にはＲｌ
Ｃ，スペス（５ｐｅｔｂ）者、ライフ・サイエンス（Ｌ
ｉｒｅ　　５ｃｉｅｎｃｅ）　、２２：　　８５９（１
９’／８）により記されている方法に従うフルニトラゼ
パム受体結合試験により示されている。　、Ｉｔ離され
た子牛の脳のペンジノアゼピン受体からの３Ｈ−フルニ
トラゼバム結合を置換する非−放射性カンノデート化合
物類の能力に関して非−放射性カンノデート化合物類を
試験する評価においては、下記の記載から明らかなフル
ニトフゼバム受体結合試験の型にはめられているが現存
していない変法を使用する。すなわち、凍結された子牛
の尾の組１ｌＩＩ標本を解凍し、そして金属イオン（１
２０ミリモルのＮａＣｌ、５ミリモルのＫＣＩ、２ミリ
モルのＣａＣｌ２および１ミリモルのＭ、Ｃ１，）を含
有している０、５Ｍトリス緩衝液で希釈して、８ＩＩ＋
ｇ／ｍｌの最終的濃度にすなわち２５倍の希釈度にした
。この隠濁液を８の可変抵抗″ａ設定値を用いて１０秒
間にわたりブリンクマン・ポリトロンでの均質化により
均質にする。１０人のＪＨ−フルニトラゼバム溶液を０
．０５Ｍのトリス緩憎准（ｐＨ７゜１．３７℃）中で希
釈して、１０口Ｍ（３，１３Ｘ　１０−６ｍＨ／　ｆｆ
１１　）の濃度を与えた。この溶液を一２０℃で凍結貯
蔵し、一方エタノール中の３）（−フルニトラゼバム貯
蔵溶液を＋２℃において再冷蔵して保つ。定期的に、エ
タノールＪＨ−フルニトラゼバム貯蔵溶液を１’　Ｌ　
Ｃにより化学的純度にｊＡシて試験する。純度が＜　９
０　’Ｃになり始めたら、貯蔵溶液を再精製するが、ま
たは新規な高純度の：ｌＨ−フルニトラゼバムを得て、
不純な３）（−フルニトラゼパムを廃棄する。０，１ｍ
１部分の１０ｎＭの３Ｈ−フルニトフゼバム処理溶液を
０，１ｍｌの新たに製造された１０％エタ／−ル溶液と
共に１２Ｘ’１５＠ｍのホワ珪酸塩製の使い捨て試験管
に加える。これは全結合を測定するための対照用の管で
ある。非−特異性結合は、２Ｘ１０−’ノアゼパム（１
０％エタ７−ル中）を０．１１Ｉｌｌの１０％二り７−
ルの代わりに他の管に加えることにより測定される。特
異性結合は最終結果において全結合から非−特異性結合
を引くことにより測定される。予検された全ての化合物
類は特異性結合で表示されているそれらの結果を有して
おり、そしてそれらはｌＸｌ０−’Ｍの最終的濃度にお
いて：、Ａ験される。簡便にするためには、全ての化合
物類が：３０　（ｌ　ｕ、＋ａ、ｕ、の平均分子量を４
１しておりそして３種の化合物類が同時に−ｆ−検され
ると仮定され、その理由は対照研究では化合物顆間に相
互作用がないことが示されているからである。それぞれ
３　ｍどの各化合物を１８Ｘ１５０ｗｍのホウ珪酸塩製
の使い捨−Ｃ試験管中にいれる。これらの管を室温で１
１＾所に試験１」まで保ち、試験ｌ」の時点で１０ｍ１
の無水エタノールを加え、管をブランジン超音波クリー
ナー中に１５分間いれ、そして次に化合物類を溶解させ
るために渦動させる。全ての骨をよく検査して化合ａＩ
！Ｊ類を確実に完全溶解させる。そつならないなら、３
滴の２ＮのＩ−Ｉ　ＣＩを加える。化合物ｌｆｔ＞がま
だ溶解しないが曇った均質懸？！ａ液が観察される場合
には、その後ら希釈を続ける。大きな不溶性粒子が見出
される場合には、各化合物を別個に後で試験する。これ
ｉ上より、〜ｌＸｌ０−’Ｍの濃度が与えられる。化合
物類をさらに上記の一連の希釈により希釈する：０．１
ｍｌの１０１Ｍ＃液を０．９＋６１の１００％エタ／−
ルに加え、そして渦動させる。０．１１部分のこの溶液
を０゜９ｍｌの水に加えて、〜ｌＸｌ０−’Ｍ溶液を与
える。

０．１ｍ１部分のこの溶液を試験用に１２Ｘ７５ｍｍの
試験管に加える。全ての試験を２回ずつ行なう。

０．８１１１１部分の尾の組織懸濁液を全ての管に加え
テ、渦動させ、２℃で１２０分間培養し、そして真空１
でホヮットマンＧＦ／Ｇグフスファイバー繊維を通して
真空ドで急Ｍ瀘過する。容管を３ω１の水冷５０＋ａＭ
）リス緩衝液（ｐＨ７，１，３７℃）で】回洗浄し、そ
して次にフィルターを６１の同じトリスｍａ？＆で１回
洗浄する。フィルターをシンチレーション瓶中で１０１
のシンナレーションカクテルと共に４５分間にわたり急
速振とうした後に、フィルター上に残っている３Ｈ−フ
ルニトラゼバムをベックマンＬＳ８０００上で液体シン
ナレーション計測により測定する。予検された化合物類
の結果をベックマンＬ　Ｓ　８０００中で一列データ減
少システムにより計９．シ、そして対照用と比較して特
異的に結合されている百分率で表示ｒる。

雄のホルスタイン子牛からペンジノアゼビン受体を得る
。瀉血直後に、脳を急いで除去し、そして水中にいれる
。尾核の解剖を化Ｃ後２時間内に完ｆさせ、ＭＬ織の重
量を測定し、そしてブリンクマン・ポリトロンを使用し
て１０秒間にわたり８のｎｒ＊抵抗′ａ設定値で０．０
５Ｍ）リス緩衝液（ｐＨ７、１，３７℃）中で均質化す
る（１：１０、重紙／￥ｆ量）。均質物をツルパルＲＣ
２１３中でＳＳ　：（４ヘツドを使用して２０，０００
ｒｐｍにおいて１０分間遠心する。上澄み液を傾斜させ
、そしてペレットを２回洗浄して、ブリンクマン・ポリ
トロンを使用する再懸濁お上り再遠心により内在してい
るドーパミンを除Ｊｔする。最軽的なベレットを１２０
ミリモルのＮａＣｌ、５ミリモルのＫＣＩ、２ミリモル
のＣａ　ＣＩ　２および１ミリモルのＭビＣｌ　２を含
イ１し一〇いる０、０５Ｍ）リス緩衝液（ｐｌ−ドｌ。

１．３゛ｌ′Ｃ）中に、２００　＋ＨＯ”）　７１潤車
蚤出発物質／艶１の緩Ｉｉ＋？［ｋの最終的濃度で、μ
ｌ懸濁させる。均質物を４■１の標本状でガラス瓶中に
液体室索中で貯蔵する。

上記の記載から明らかな現存しでいない変法（以ドでは
［”　Ｂ　Ａ　、ｉＸ、験Ｎｏ、２）を用いて実施する
時には、チャン（Ｃｈａｎｇ）他着、ヨーロピアン・ツ
ヤ−ナル・オブ・７アーマコロノア（Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　、４８．２１３（１
９７８）により記されているフルニトラゼバム受体結合
試験（ＦＢＡ）において実質的に同様な結果が得られる
：新鮮な子牛の脳皮質をブリンクマン・ポリトロンＰＨ
２０を使用して１９倍容量のｐＨが７゜４のトリス−Ｈ
Ｃ１１衡液中で均質化し、そして５０．０００．におい
て１０分間遠心する。ベレットを一２０℃で凍結し、そ
して結合試験用に使用する萌に４００倍容量のｐＨが７
，４］イミダゾ−［２，のトリス−緩衝液中に再懸濁さ
せる。

試験混合物は１．８１１の均質物（４，５Ｂの最初の組
織に相当する）、０．１随１の［、’Ｉ−ＩＪ−フルニ
トラゼパム（ｆｉ終濃度１．５ミリモル）、およびそれ
ぞれ全結合の測定用には０．１＋ｏｌの緩衝液または非
特異性結合用には０．１ｍｌの標識のないフルニトラゼ
バム（最Ｐ−濃度１μＭ）からなっている。種々の薬品
の特５°４性結合抑制能力を評価するために、（ｍ漬液
の代わりに）薬品を加えてそれぞれ２個ずつの５〜９種
類の１ｎＭ〜Ｈ）μＭの間の濃度を４元る。

０℃における１５分間の培禿後に、試験混合物をホヮッ
トマンＧＦ／Ｉ３フィルターを通して急いで濾過し、５
論１の水冷トリスル緩衝液で２回洗浄する。フィルター
をす゛ｒルマ中又ｊ　Ｌ　Ｋ　Ｂブ・ンクーベータ液体
シンチレーション・カウンター上で計測する。ＩＣ，。

イ直（″Ｈ−フルニトラゼバムの特異性結合を５０％抑
制する試験薬品の濃度）を線状回帰分析（ヒル−プロッ
ト）により測定する。

新規な化合物類は上記の試験において比較的高い水準の
活性を有しており、そして興味のある菫ましい範囲の精
神安定剤活性、特に抗不安症剤活性、を有する。新規化
合物類はまた、観察試験で測定されるような行動に対す
る１１１１ｆＩＬ効果を有してＪ３りそして例えば運動
失調症の如き望ましくないＣＮＳ抑圧剤効果がないこと
もボされている。例えば、新規化合物類はへキソバルビ
タール再汚発試験においである種の活性を有することが
示されている。しかしながら、例えばＦＢＡ試験お上ゾ
グラー葛藤試験の葛ＩｔＭ部分により化合物類が最少精
神安定剤として有用であることが示されている投与量に
おいては、例えば以ドの実施例１の化合物の如き新規な
化合物類のラセミ体類は一般的に穏やかな活性であるか
または本質的に不活性であることが、例えばサルおよび
ネズミにおける睡眠研究、ネコにおけるを憶反射試験、
化学的誘発痙！試験（ハツカネズミ中でＮ−スルファモ
イルへキサヒドロアゼピンを使用）、デエンハム・ロタ
ロド（１）　ｕｎｂａｍ　　ｒｏｔａｒｏｄ）試験の如
き多数の他の標章的なＣＮＳ抑圧剤試験において、並び
にさらに興味あることにプラー葛藤試験の種々の間隔の
部分において、示されている。従って、ラセミ体形の新
規化合物類は精神安定剤の効果において非常に特殊なそ
しζ望ましい形態の活性を有していることが示されてお
り、そして特に全てではないがほとんどの最近の市販の
精神安定剤に伴なう例えばうとうと状態のような如！＆
鎮静活性が実質的に減じられている精神安定効果をもた
らすことも７５＜されている　特に、該化合＋ＪｋＪ類
は上記の開眼研究で測定されているよりに相当少ない鎮
静成分を有するため例えばノアゼパムの如さ従来のペン
ジノアゼビン精神安定剤類より優れていることが示され
ている。また、新規化合物類はアルコールとの相圧作用
はなくそしてアルコールの効果を増進させない。

新規化合物類のラセミ体類からそれらの個々の光学的異
性体Ｍ（対本体類）への分離においては、驚異的な番よ
と興味のある有用な結果が見出された。

ラセミ体類および個々の光学的異性体類は特に精神安定
活性をボすト’　Ｂ　Ａ試験ではほぼ同じ水準の活性を
廟することがボされたが、鎮静を示す生体内試験におい
ては）（−およびＳ−光学的異性体類の間に顕著な差が
見出された。待に、鎮静効果の減少がすでに検出されて
いるラセミ体類の評価においＣは、Ｒ−異性体の鎮静効
果は精神安定活性がボされる投与量より相当商い投快量
においてのみ現われた。一方、ｓ　−２４性体の場合に
は、鎮）ｙ効果を生じる投与量は精神安定活性が示され
る投与量と実質的に重なることが示されている０例えば
ネズミにおける生体内試験では、下記の実施例４のＳ−
異性体は１ｋｇ当たり約２〜１５Ｂの投与ｉ範囲におい
て精神安定（抗不安症）活性を有し、そして１ｋｇ当た
り約３〜５０ｍｇの投与量範囲では穏やかな鎮静関連効
果を有することが示された。

−刀、夫施例３のｌ（−異性体はｌｋ、当たり約４〜４
０ｍｇの投与量範囲において精神安定（抗不安症）活性
をそして６０〜１２０ｍｇ以上の投与量範囲において弱
い−ないし一穏やかな鎮静関連効果を示した。上記の結
果を得るためのネズミ中での光学的異性体類の評価では
、精神安定活性を評価するために識別試験およびゲラ−
葛藤試験の葛藤部分くなめる’ｌ１ｌ）を使用した。識
別試験では、Ｒ−異性体は４　、　２　ｍｇ／　ｋｇの
ＥＤ、。を有しておりそしてＳ−異性体は２．６鵠ｇ／
ｋｇのＥＤ　ｓ。を有していた。

葛藤試験では、ｌ（−異性体は３０　ｔａｇ／　ｋｇの
最少有効投与量を有しておりそしてＳ−異性体は１０鴫
ビ／ｋｇの最少泊゛効投ｒ）鼠を有していることが示さ
れた。鎖部指示試験では、Ｉ（−異性体はロタロド、運
動および飼育試験において１２０　ｒｎｇ／　ｋｇ以」
二のト：　Ｉ）　、、。をそして睡眠研究（１１１１！
眠／小眠研究）において（ｉ　（ｌ　ｍｙ／　ｋｇの最
少有効投１ｊ、　ｔＩｔを泊することが示すした。一方
、Ｓ−異性体はロタロド、運動および飼育試験において
４０　４（Ｌａビ／にビの間の＋＝　１）　、。および
睡眠研究において：（ｗｉｇ／　ｋｇという低い最少有
効投手臘を有することがホされた。

Ｓ−異性体類の全体的な鎮静効果はノアゼパムの場合よ
り穏やかであるため、該異性体類は精神安定剤として使
用できるが、例えば就寝時間のように鎮静効果が望まれ
る場合にさらに適切に使用されるであろう。

一方、鎮静効果が実質的にないｌ（−異性体類は、鎖部
副作用を有する従来の精神安定剤が問題になっているか
またはＦａ念されるような状況において有用な非常に望
ましい精神安定剤である１Ｍり１ｆ安定剤としての全範
囲のＲ−異性一体類は、他の精神安定剤の鎮静効果がお
おげさな望ましくない効果を有するような老人用薬剤の
如き分野での使用において特に望ましい。

特に不安お上り／または緊張の軽減において少量精神安
定剤としての使用するための新規化合物類の投与量は、
使用する化合物、投与形態、治療する症状の重さおよび
他の公知の要素により変化するであろう、しかしながら
、一般的には１ｋｇの体重当たりｏ、ｉ〜６０Ｂの一日
の投与量で投与すると満足な結果が得られ、それらは好
適には経１」的にそして１日当たり２〜４回のｆＰ割投
与でまたは持続放出形で与えられる。比較的大きな哺乳
動物に関しては１日当たり１０〜５００Ｂの投与量で満
足な結果を与え、そして内部投与用の投与形は固体また
は液体の担体と混合されている２゜５〜２５０■の化合
物がらなっている。比較的大きな捕乳動物類用の１日の
投与量は好適には１０〜２００Ｉ＠ｇであり、そして投
与形は好適には２゜５〜１００Ｉを含有している。

前記の如く、本発明はまた例えば抗不安症剤としての如
き薬剤として使用するための新規化合物並びに薬学的担
体または希釈剤と混合されている新規化合物からなる薬
学的組成物も提供するものである。

本発明により提供されそして呻乳動物類の精神安定活性
用に有用である薬学的組成物は、活性成分としての新規
化合物および１種以上の一般的な薬学的に許容可能な担
体を含有しており、希望によりまたは必要に応じて他の
一般的な佐薬も含有ｔ′きる。その上うな組成物類は一
般的に経し一１的に投手ｌＩｆ能な形、例えば錠剤、カ
プセル、１＠粒、分散性粉剤、エリキシル、シロップ、
懸濁液など、または一般的な非経口的に投与−０］能な
形、例えば殺菌性注射溶液、懸濁液など、例えば殺蔚性
注射用水性息濁液、であることができる、それらの投与
口」能な単位投与形も含むそのような組成物類は薬学的
組成物を！ｌ！！遺するための当技術で公知のいずれか
の方法に従い！ＩＩ造できる。経口的または非経ｌ」的
投与用に適している本発明の組成物類は全屯畢、の工％
〜９０％、より一般的には：（％・〜６０％、の活性成
分をｆ１１体と組み合わせて含イ１て°さる。

好適な惧位投外形は経Ｌ１的投与用に適している本質的
に固体の形である。

不安症お上り／または緊張の治療において１日に３〜４
回または必要に応じて投すするための典型的な調剤は、
１記の成分類を含有している一般的なカプセルであり、
それはカプセル化技術により製造される： 鮫水　　　　　　　　　　　　　　　　　　産ｌ郡−（
−ン−１，０ａＲ−７＋８＋９−１０，１０ａ、１１−
　ヘキサヘキサヒドロ−２−トリプルオロメチルー］３
Ｈ−ピリド［１’、２　′：３，４］イミダゾ−［２，
］イミグゾ１２．１−ｂｌ　キナゾリン−１３−オン　
　　　　　　１０１し糖２００ 上記の実施例において、全ての温度は未補正でありそし
て摂氏目嵌りである。

１０、の１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒＹａ−３
−メチルチオーイミグゾ［１，５−ａＪ　ビリノンの６
０憤１の乾燥）メチルアセトアミド中溶牧１こ、１２ど
の２−７ミ７−５−トリフルオロメチル゛／ＡＸ息査酸
を加えた。３に成した溶液を還流Ｉで１８時間攪拌した
。生じたｍ欣を次に蒸発乾固し、残渣を塩化／チレン中
に溶Ｍさせ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過
し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてＥｘ
中空中濃縮した。

残渣をエタ／−ル／ノエナルエーデル（１：　　１゜２
５）から結晶化させて、標記化合物を得た。融、α１５
２−１５４°。

実施例　２：　　　（−−Ａ−Ｚ１−：二−？−二＝−
トー！！−７−ノリ！ｌＰ）、げｆ−ｔと二ニー７−！
−一りと 適当な出発物質で置換して実施例１の工程を繰返すと、
結晶化後に標記化合物が得られた。

７＋−イｐ−１３０ｇざニーｂ（−〕〕≧二］−コーｉ
　　　４−’：　　３．−ご鼾」−ゑ土グゾｉ２．ｉ−
ｂ　　キナゾリン−１３−オン３８７ｇのビペコール酸
（ピペリノン−２−カルボン酸）を１．５リツトルの熱
いメタ７−ル中に懸濁させ、そして４５０ｇｆ）Ｌ　　
（＋）−酒石酸をその中に充分攪拌しながら加えた。短
時闇後に透明な濃色の′＃＃液が得られ、それが種結晶
となり自然に結晶化した。結晶を濾別し、ＣＩ、ＯＨ゛
でよく洗浄した。淡灰色の結晶を乾燥すると３′７（ｌ
　Ｋの生成物、融、ｉ１８９−ｉ　９ｏ°、ｈｅ得られ
、それを３５０ｍ１の水中および１７５１の熱いアセト
ン中に７８解させると濃色溶液が生成し、それを活性炭
を用いて１１１過し、そして次にほとんど無色・の溶液
を８００−９００＋＋＋Ｉのアセトンで黄りがなくなる
まで希釈した。生成した結晶を濾別し、そしてア七トン
／水（約４＝　１）で充分洗浄した。

第二ｆｌＩ分は強い濃縮（Ｈ２Ｃを含む）により得られ
、そしてそれをアセトンで繰返し希釈して、ビベコー／
し酸の（＋）　−ｆｉ不電電酸塩得た。

［α１）’＝＋２１°（ｃ＝２、）Ｉ　、０　＞　、重
ｊｔ　＝３１６ｇ、融点＝　１９５　１９　Ｇ　’。

約３リツトルのＨ＋形のアンベルフイ）？Ｒ−１２０を
ＷＸＬし、そして１リツトルの１’（ｚ（、）中に７８
１Ｗされている７２０ビのビペコール酸の（＋）−酒石
酸塩をアンベルフィト・カラム中に通した。

酒イｆ酸を水で洗浄した後に、（＋）−ビベコール酸を
１０％７ンモニ７で溶離した。Ｍ照＝　２　’７７−２
　’／　９°（５？解〕、［α」２°＝＋２５°（ｅ＝
１．５、Ｈ２Ｃ）。

ｔｌ　、　０　／アルコール（約１：３〜１：５）から
１回再結晶化さて、合計２９０ｇのＬ−（＋）−ビベコ
ール酸［（＋）−２Ｒ−ピペリノン−２−カルボン酸１
を生成した。

１１　ＣＩ気体を２すｚトルの無水メタ７−ル中に、（
Ｓ、５の規足度が得られるまで通した。２６５ｇの１）
−（＋）−ビベコール酸を一都かずつ加ん、約１時間後
に生成した透明′Ｊ＃液を至ｒ１シで一夜放置した。生
成した７ｄ？ｌｋを：（８°の最尚浴温において強く濃
縮し、水上に注ぎ、Ｋ　２　ＣＯ：ｌでｐＨ９−１０に
中和し、そしてジクロロメタンで４回抽出して、上記の
生成物を得た。沸点７２−７５°／９Ｃ）（二一り二２
１’５ピペリノンー２−カルボン−２−辷ヱー １１３どの段階ｂ）の生成物を室温１こおいて２０−１
の濃アンモニア中に溶解させ、そして−夜装置した。白
色の結晶性スラリーが得られ、それはもはや出発物質を
含有してぃなかった。これを分離漏斗中で水で洗浄し、
そしてジクロロメタンで３回抽出し次にジクロロメタン
および約２０％のエタノールで３回抽出した。

アルコール／ヘキサンからの再結晶化後に、全１７にで
１４ＦＩの上記生成物の白色結晶が得られた。

［α１”＝＋３３°（ｃ＝２、エタノール）、融点＝１
６６　１６７°。

ｄＮ＝ニー２Ｒ≦−アミ／メチルービベ阻乙 １５　、　２ｇノＬｉＡｌ１−１＋ヲ２００ＩＩｌｌ（
７）′Ｉ”　ＨＦ中でスラリー化し、そして次に６５°
の５００ｍ１の′■゛ｌ１１−中に溶Ｍされている１２
．６どの段階Ｃ）の生成物を１ｒｉかいまま急いで注入
した。５時間にわたって攪拌しながら還流した後に白色
の乳状生成物が生じ、それを−１５°に冷却し、そして
１５０ｍ１＋７）Ｈ２０オヨＵ　１００ＩＩ＋Ｉノ’ｒ
ＨＬ’ｒ処理した。

冷却しないで２時間経過した後に白色懸濁液を濾過し、
そして′ｌ゛トｌＦで２回抽出した。瀘欣そ一緒にし、
ａ縮した。かなりＩ−１２０を含有している生成した油
を塩化メチレン中に加え、水から分離し、２回１１抽出
し、乾燥し、そして濃縮した。生成した油を蒸留して、
上記の生成物を得た。ｌ　α１２０＝−１９，１°（ｃ
＝２、エタノール）。

段階ｄ）の生成物をビリノン中で１００　’　において
二硫化水素と６１寺間反応さセて、上記の生成物を得た
。［α１　”＝＋３９．　５°（ｃ＝２、工り７−ル）
。

ｆ）　〈＋）−８ａＲｉｔ　５，６−７＋　８，８ａ一
段階ｅ）の生成物をメタ／−ル中で水酸化ナトリウムの
存在トでヨウ化メチルと反応させて、上記の生成物を得
た。［α］　２０＝＋５７．５°（Ｃ＝２、エタノール
）、。

６．８．（４０ミリモル）の（＋）−８ａＲ−１，５，
６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−メチルナオーイ
ミダゾし１．５−ａｌ　ピリジンおよ［７１０，６ｇ（
４０ミリモル）の２−７ミ／−５−アイオド安息香酸の
３０１１のツメナルアセトアミド中混合物をアルゴン雰
囲気ドで１４５゛１こ４時間加熱した。溶媒を尚真空下
で蒸発させ、そし゛ＣＣ残分１規定苛性ソーグ／塩化メ
チレン中に加えた。粗製生成物をエタ／−ルから結晶化
させ、そしてメタ７−ル／ｊａ！化メナレンから再結晶
化させて、上記の生成物を得た。＃ｌｉ点１　’／　４
−１’？　！ｉ’　、ｌ　ａｌ　”＝十’７、４°（ｃ
＝２、ピリノロ ン）、１　ａｌ　””＋３．’／”　（ｃ＝２．５、ｇ
Ｌ化ロ メチレン）。

３．６７１＋の（＋）−１０ａＲ−２−アイオド−７，
８，９，１０，１０ａ、１１−ヘキサヒドロ−１３１１
−ピリドｌ　　１　　’、　　２　’：　　３．　４１
　イミダゾ１２．１−ｂｌキナゾリン−１３−オンの８
１１のＮ−／ナルピロリドン中７８液を５，４］イミダ
ゾ−［２，４ｇのトリフルオロ酢酸および３．８５ｇの
ヨウ化銅で処理し、そしてアルゴン雰囲気下で１５０°
に２時間加熱した。生成した濃色溶液を高真空ドで濃縮
し、１Ｎ炭酸ナトリワムおよび塩化メチレン中に加え、
抽出し、乾燥し、そして蒸発により濃縮し、次にシリカ
ゾル（２５０Ｆｔ）上でクロマトグラフイにかけた。生
成物を塩化メチレンから結晶化させ、そしてメタ７−ル
／水（１：　１）から再結晶化させて、上記の生成物を
得た。融点１５６−１５７°、［α］２°＝−２，８°
（Ｃ＝３、ビリノ＞）　、［ａＪ”＝−２，２０°（ｃ
＝２．５、塩化メチレン）。

４８３ｇ（＝３．　７５Ｍ）の濃い（−）−ビベコール
陵を：（リットルの熱いメタノール中に懸濁させた。５
６５ｇのＤ−（−）−酒石酸をその中に急いで拡散させ
、そしてできるだけ速く溶液が得られるようにした。完
全な溶解に達する前に結晶化が始まった。混合物を冷却
し、濾過し、モしてメタ７−ルでよく洗浄した。得られ
た結晶を約８００ｍ１の水中および４００ｍ１のアセト
ン中に溶解させ、そして活性炭で処理した。透明なほと
んど無色の濾液を約２リツトルのアセトンで希釈した。

生成した結晶を濾別し、アセトン／Ｈ２０（４：　１）
で充分洗浄した。Ｕ液を濃縮しアセトンで希釈して、第
二留分を得た。両留分を乾燥した。

１　α］２０＝第−留分ルー留分用−２０，３°二留り 分用−２０，７°（ｃ＝２、Ｈ２０）。

今計爪敢＝７０６ｇ。分離は３３リツトルのＨ＋形のア
ンベルライ）７Ｒ−１２０を用いて行なわれた。

酒石酸塩を水で処理した後に、Ｌ−（−）ビベコール酸
が１０％アンモニアを用いる溶離および蒸発による濃縮
により得られ、そして次に最少量の８２０および最大量
のアルコールから再結晶化させた。ＩＮ　”＝−２７，
５°（ｃ＝２、Ｆ（２０）、。

および Ｃ）ｊ７）−２３−ピペリ−２ンー２−カル７に２１Ｌ
辷こ 上記の実施例３の段階ｂ）およびＣ）の工程に従い、上
記の化合物類が得られた０段階Ｃ）の化合物に関する［
αＩ”＝−３３°（ｃ＝２、より り／−ル）、。

ｄ）（＋）−２３−２−アミ／メチル−ピペリジン− １００ｇの上記で得られたアミドを一部分ずつアルゴン
下で２０−３０’において２．５リフドルの乾燥Ｔ　Ｉ
（Ｆ中の６２ｇのＬ　ｉＡ　ＩＨ、に加えた。

懸濁液の温度は６５°に上昇し、それを５時間還流し、
そして室温で一夜放置した。生成した混合物を一２０°
において６００ｍ１の８２０−ＴＨＦ（１：　　１）で
処理し、濾過し、よく洗浄し、そしで濃縮した。生成し
た油をＨ２０−ｔｉ；空ドで蒸留して、上記の化合物を
得た。Ｌ　ＣＩ＋　”＝＋１８゜（ｃ＝２、エタ／−ル
）、沸点１１ｍｍにおいて６２−６４°。

叶（イ一 段階ｄ）のＩ（辺友物をとリジン中で１００　’　にお
いて二硫化水素と６時間反応させて、」二元の生成物を
得た。１．ｉｌｌ　”＝−３９，５’　（ｃ＝２、より り７−ル）。

段階ｅ）の生成物をメタノール中で水酸化ナトリウムの
存在上でヨウ化メチルと反応させて、上記の生成物を得
た。［αＪ２°＝−６０°（Ｃ＝２、エタノール）。

６．８Ｈ（４０ミリモル）の（−）−８ａＳ−１，５，
６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−７ナルチオーイ
ミグゾ［１，５−ａＪ　ビリノンおよ（７１０，６ｇ（
４０ミリモル）の２−７ミ／−５−アイオド′ｋＱ香酸
の３（１ｍｌのノメチルアセドアミド中混合物をアルゴ
ン雰囲気下で１４５゜に４時間加熱した。溶媒を高真空
下で蒸発させ、モして残渣を１規定苛性ソーグ／塩化メ
チレン中に加えた。粗製生成物をエタノールから結晶化
させ、そしてメタ／−ル／塩化メチレンから再結晶化さ
せて、上記の生成物を得た。融点１７４−１７５’、［
α］　２Ｇ＝−７、５°（ｃ＝３、ビリジ１〕 ン）、ｌ　　ＱＩ　”＝−３，７°（ｃ＝３、塩化メナ
レン）。

３．６７ｇの（十）−１０ａＲ２−フイオドー７、８，
９，１０，１０ａ、１１−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−ピリ
ドｌ　　１　　′、　　２　　’：　　３．　４］　　
イミダゾｌ　　２．１−ｂｌキナゾリン−１３−オンの
８鯵１のＮ−メチルピロリドン中７８液を５，４］イミ
ダゾ−［２，４ｇのトリフルオロ酢酸および３．８５ｇ
のヨウ化鋼で処理し、そしてアルゴン雰囲気下で１５０
°に２時間加熱した。生成した濃色溶液を高真空ドで濃
縮し、ＩＮ炭酸ナトリウムおよび塩化メチレン中に加え
、抽出し、乾燥し、そして蒸発により濃縮し、次にシリ
カゾル（２５０ｇ）上でクロマトグラフィにかけた。生
成物を塩化メチレンから結晶化させ、そしてメタ／−ル
／水（１：　１）から再結晶化させて、上記の生成物を
得た。融点１５６−１１〉°〆゛、［α）　ｚｏ＝＋３
．１　ｓｏ　（ｃ＝３、ビリノン）、［α］　”＝＋２
．１５°（ｃ＝２．５、塩り 化メチレン）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ラセミ体形または光学的活性形の、式 I ▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ｎは１または２であり、そして ｐは０または１である］ の化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩。 ２、Ｒ−光学的異性体形である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、ｎが１でありそしてｐが１である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４、（±）−２−トリフルオロメチル−７，８，９，１
   ０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−１３Ｈ−ピリド［１
   ′，２′：３，４］イミダゾ−［２，１−ｂ］キナゾリ
   ン−１３−オンまたはそれの薬学的に許容可能な酸付加
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、（±）−２−トリフルオロメチル−７，８，９，１
   ０，１０ａ，１１，１２，１３−オクタヒドロ−１４Ｈ
   −ピリド［１′，２′：３，４］ピリミド［２，１−ｂ
   ］キナゾリン−１３−オンまたはそれの薬学的に許容可
   能な酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、（−）−１０ａＲ−７，８，９，１０，１０ａ，１
   １−ヘキサヒドロ−２−トリフルオロメチル−１３Ｈ−
   １−ピリド［１′，２′：３，４］イミダゾ−［２，１
   −ｂ］キナゾリン−１３−オンまたはそれの薬学的に許
   容可能な酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ７、（＋）−１０ａＳ−７，８，９，１０，１０ａ，１
   １−ヘキサヒドロ−２−トリフルオロメチル−１３Ｈ−
   ピリド［１′，２′：３，４］イミダゾ−［２，１−ｂ
   ］キナゾリン−１３−オンまたはそれの薬学的に許容可
   能な酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ８、薬剤として使用するための特許請求の範囲第１〜７
   項のいずれかに記載の化合物。 ９、少量精神安定剤として使用するための特許請求の範
   囲１〜７項のいずれかに記載の化合物。 １０、抗不安症剤として使用するための特許請求の範囲
   第１〜７項のいずれかに記載の化合物。 １１、薬学的担体または希釈剤と組み合わせた特許請求
   の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物からなる、
   薬学的組成物。 １２、ラセミ体形または光学的活性形の式Ｖ▲数式、化
   学式、表等があります▼Ｖ ［式中、 ｎおよびｐは特許請求の範囲第１項で定義されている如
   くである］ の化合物を、Ｎ−メチル−ピロリドンの存在下で、トリ
   フルオロ酢酸またはそれの塩およびヨウ化第一銅と反応
   させ、そしてこのようにして得られた化合物を遊離塩基
   形または薬学的に許容可能な酸付加塩形で回収する段階
   を含む、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
   。 １３、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物をラセミ体形の式III ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、 Ｒ′は低級アルキルまたはベンジルであり、そして ｎおよびｐは特許請求の範囲第１項で定義されている如
   くである］ の化合物と反応させ、そしてこのようにして得られた化
   合物を遊離塩基形または薬学的に許容可能な酸付加塩形
   で回収する段階を含む、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物の製造方法。