FI75818C - Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75818C FI75818C FI830337A FI830337A FI75818C FI 75818 C FI75818 C FI 75818C FI 830337 A FI830337 A FI 830337A FI 830337 A FI830337 A FI 830337A FI 75818 C FI75818 C FI 75818C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dibenzo
- dihydro
- general formula
- diazepin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Description
7581 8
Substituoitujen dibentsodiatsepinonien valmistusmenetelmä. -Förfarande för framställning av substituerande dibenzodiazepinoner.
Keksinnön kohteena ovat uudet substituoidut dibentsodiatsepino-nit, niiden valimistusmenetelmät ja niitä sisältävät lääkeaineet.
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa DE-OS 1 795 176 on kuvattu tiettyjä dibentsodiatsepinoneja, joilla on haavaumia estävä ja eritystä estävä vaikutus. US-patenttijulkaisusta US-PS 3.953.430 tunnetaan substituoituja dibentsodiatsepiinejä, joilla on antidepressiivinen ja analgeettinen vaikutus.
Nyttemmin on löydetty dibentsodiatsepinoneja, joissa on uudenlaatuisia aminoasyyliryhmiä ja joilla on edellä mainittuihin yhdisteisiin verrattuna mielenkiintoisia ja parempia farmakologisia vaikutuksia.
Keksinnön kohteena ovat: a) yleiskaavan I mukaiset substituoidut dibentsodiatsepinonit H 0 oöo "> l c=o
R., t 1 R
jossa on vety- tai klooriatornia R on heterosyksilessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli-, (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi- nyylijmetyyli-, 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli-, (1-metyyli-4-piperidinyylideeni)metyyli-, (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli-, (8-metyyli- 8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli- tai endo- tai ekso- 2 75818 (8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1,/okt-3-yyli)-metyyli-ryhmä, sekä niiden happoadditiosuolat.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös fysilogi-sesti sopivina suoloinaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa suoritetun reaktion jälkeen. Happoina ovat tällöin osoittautuneet tähän tarkoitukseen sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, glukonihappo, omenahappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisul-fonihappo tai amidosulfonihappo.
Keksinnön kohteen selventämiseksi mainittakoon esimerkkeinä seuraavat yhdisteet: 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-di-bentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5,1Odihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni cis-5,10-dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni trans-5,10-dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-1lH-dibentso-b,e//1,4/diatsepiini-11-oni cis-5,10-dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni trans-5,10-dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
II
3 75818 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,5-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,6-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni cis-5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni trans-5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11- oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-1IH-dibentso/b/e//!,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-1IH-dibentso/b/e/ZI,4/diatsepiini-11- oni 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,5-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)-karbonyyli/-11Y-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-cni 4 7581 8 5.10- dihydro-5-/(1,6-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ekso-5,1O-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b ,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,1O-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4-diatsepiini-11-oni.
Keksinnön kohteena ovat edelleen b) lääkeaineet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleiskaavan I mukaista dibentsodiatsepinonia.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tätä varten työstää sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisiksi farmaseuttisiksi i< 5 75818 valmistemuodoiksi, esim. liuoksiksi, lääkepuikoiksi, tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi tai teevalmisteiksi. Yksittäis-annos on yleensä välillä 0,01 ja 5, parhaiten 0,02 ja 2,5, erityisesti 0,05 ja 1,0 mg/kg, joka mahdollisesti annetaan useampana, parhaiten 1 - 3:na antokertana halutun tuloksen saavuttamiseksi.
Yleiskaavan I mukaisilla substituoiduilla dibentsodiatsepino-neilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne ammatillisesti käyttökelpoisiksi. Erityisesti lämminverisillä tunnusomaista mahaa ja suolistoa suojaava vaikutus, esim. ne estävät vatsahaavojen muodostumista. Lisäksi niillä on vähäisestä toksisuudesta ja oleellisten sivuvaikutusten puuttumisesta johtuen hyvä terapeuttinen leveys.
Yleiskaavan I mukaisten substituoitujen dibentsodiatsepinonien ja niiden farmakologisesti, so. biologisesti sopivien happo-additiosuolojen erinomainen tehokkuus mahdollistaa niiden käytön ihmis- ja myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään sellaisten sairausten hoitamiseen ja profylaksiaan, jotka johtuvat mahan tai suoliston sairauksista. Niillä voidaan esimerkiksi hoitaa ihmisillä ja eläimillä akuuttia ja kroonista ulcera ventriculi ja duodeni- tauteja, mahakatarria tai liikahappoisia ärsytysvatsoja.
Jos keksinnön mukaisesti substituoituja yleiskaavan I mukaisia dibentsodiatsepinoneja ja/tai niiden farmakologisesti sopivia happoadditiosuoloja käytetään mainittujen sairausten hoitoon, farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muiden lääkeaineryhmien farmakologisesti aktiivista ainesosaa. Näistä ovat esimerkkejä antasidit, esim. alumiinihydroksidi, magnesiumaluminaatti; erittymistä estävät aineet kuten I^-salpaajat, esim. simetidiini, ranitidiini; maha- ja suolisto-terapeuttikat, esim. metoklopramidi, promopridi, tiapridi; tranqillantit kuten bentsodiatsepiini, esim. diatsepam, cksatse-pam; spasmolyytit, esim. bietamiveriini, camylofiini; anti-kolinerkit, esim. oksifensyklimiini, fenkarbamidi; 7581 8 glukokortikodit, kuten predisoloni, fluokortoloni, petametasoni; ei-steroidiset antiflogistikat kuten aryylietikkahapot ja -propionihapot, heteroaryylietikkahapot ja -propionihapot, bentsotiatsiinikarboksamididioksidi, pyratsolidiinidioni, kinatsolinoni, esim. ipuprofeeni, naprokseeni, diflofenak, fenbufeeni, flurbiprofeeni, indometasiini, lonatsolak, sudoksi-kaami, piroksikaami, fenyylibutatsoni, bumaditsoni-kalsium, proquatsoni; paikallisanesteetit, esim. tetrakaiini, prokaiini; mahdollisesti myös fermentit, vitamiinit, aminohapot jne.
Keksinnön kohteena ovat edelleen: c) Menetelmät valmistaa yleiskaavan I mukaisia substituoituja dibentsodiatsepinoneja H o (I)· j, c-o R- *
1 R
jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä niiden happoadditiosuoloj a.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: a) kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että yleiskaavan II mukaiset dibentsodiatsepinonit H 0 1 » öOöi <π>· ΐs
II
7 75818 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan yleiskaavan III mukaisilla happojohdoksilla z - C - R · (Ilf) ,
II
o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on nukleofuginen ryhmä tai poistuva ryhmä.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio yleiskaavan III mukaisten happojohdosten kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Poistuva ryhmä Z on ryhmä, joka yhdessä karbonyyli-ryhmän kanssa, johon se liittyy, muodostaa reaktiivisen karbok-syylihappojohdoksen. Reaktiivisina karboksyylihappojohdoksina mainittakoon esimerkiksi happohalogenidit, -esterit, -anhydridit tai seka-anhydridit kuten johdokset, jotka on muodostettu vastaavan hapon (Z=OH) suoloista ja happoklorideista kuten fosforioksidikloridista, difosforihappotetrakloridista tai kloorimuurahaishappoesteristä tai yhdisteen III (Z=OH) ja N-alkyyli-2-halogeenipyridiiniumsuolojen välisessä reaktiossa muodostuvat N-alkyyli-2-asyylioksipyridiniumsuolat.
Reaktio suoritetaan parhaiten vahvojen mineraalihappojen, erityisesti dikloorifosforihaponseka-anhydridien kanssa.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti happoa sitovan aineen (protoniakseptorin) läsnä ollessa. Sopivina protoniakseptoreina mainittakoon esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit kuten natriumkarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti; tertiääriset orgaaniset amiinit kuten pyridiini, trietyyli-amiini, etyylidi-isopropyyliamiini, 4-dimetyyliaminopyridiini; tai natriumhydridi. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä -25° ja 130°C inertissä liuottimessa. Inertteinä liuottimina tulevat kysymykseen esim. klooratut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani; avoketjuiset tai sykliset eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai 1,4-dioksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, 8 75818 ksyleeni, o-diklooribentseeni; polaariset aproottiset liuottimet kuten asetonitriili, dimetyyliformamidit tai heksametyyli-fosforihappotriamidi; tai niiden seokset. Käytetyn yleiskaavan III mukaisen asylointi aineen määrästä ja laadusta riippuen reaktioajat ovat välillä 15 min ja 80 tuntia. Yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä ei tarvitse valmistaa puhtaassa muodossa, vaan ne voidaan usein muodostaa reaktiopanoksessa tunnetulla tavalla in situ.
b) Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on heterosyklinen kuusirengas, mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-1,2,5,6-tetra-hydro-4-pyridinyyli)metyyli- tai 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridinyyli-ryhmä, voidaan saada myös siten, että yleiskaavan II mukainen dibentsodiatsepinoni saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten asylointiaineiden kanssa Z - C - R (IV),
P
11 o jossa Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa III ja Rp on mahdollisesti metyyli- tai dimetyylisubstituoitu 4-pyridinyyli- tai (4-pyridinyyli)metyyli-ryhmä.
Asylointi onnistuu kohdassa a) annetuissa olosuhteissa, mutta reaktio suoritetaan kuitenkin parhaiten kiehuvassa dioksaanissa pyridiinin, 4-dimetyyliamino-pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa.
Näin saadut yleiskaavan V mukaiset välituotteet
II
9 75818 H o oCö m· I c=o
R1 R
P
jossa ja Rp tarkoittavat samaa kuin edellä, metyloidaan tämän jälkeen yleiskaavan VI mukaisilla metylointiaineilla h3c - X (VI), jossa X on vahvojen happihappojen, esim. rikkihapon, metyyli-rikkihapon, fluorisulfonihapon, trifluorimetaanisulfonihapon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-tolueenisulfoni-hapon, p-bromibentseenisulfonihapon, fosforihapon happoryhmä tai myös halogenidi, parhaiten kloridi, bromidi, jodidi, yleiskaavan Va mukaisiksi pyridiniumsuoloiksi H + <Va)' ' c=o R1 Rp ' NCH3 10 7581 8 jossa , Rp ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Metylointi suoritetaan inerteissä liuottimissa, esim. klooratuissa ali-faattisissa hiilivedyissä kuten metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa, avoketjuisissa tai syklisissä eettereissä kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, aromaattisissa hiilivedyissä kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai diklooribentseenissä, parhaiten kuitenkin dioksaanissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa ja lämpötiloissa välillä -20 ja +130°C, parhaiten +30 ja 100°C.
Tämän jälkeen suoritettavaa pyridiniumsuolojen Va pelkistäminen natrium- tai kaliumtetrahydridoboraatilla tai natrium- tai kalium- alkoksi-, dialkoksi- tai trialkoksiboorihydridillä proottisissa liuottimissa, esim. vedessä, metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa tai niiden seoksissa lämpötiloissa välillä -40 ja +50°C, parhaiten -5 - +10°C:ssa, johtaa haluttuihin yleiskaavan I mukaisiin dibentsodiatsepinoneihin, joissa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli- tai 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli-ryhmä.
Yleiskaavan I mukaisten farmakologisesti tehokkaiden dibento-diatsepinonien valmistusmenetelmille on siten tunnusomaista, että yleiskaavan II mukaiset dibentsodiatsepinonit asyloidaan yleiskaavan III mukaisilla yhdisteillä tai saatetäan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten pyridiinialkaanihappojohdosten kanssa, sen jälkeen metyloidaan ja pelkistetään boorihydrideillä tai alkoksiboorihydrideillä ja mahdollisesti tämän jälkeen muunnetaan saatu emäs farmakologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi tai muunnetaan saatu happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi tai farmakologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
. c) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on heterosykli-sessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-metyyli-, (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-piperi-dinyylideeni)-metyyli-, (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsa-bisyklo/ 3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli- tai
II
11 7581 8 (8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli-ryhmä, voidaan valmistaa myös siten, että yleiskaavan VII mukainen 5-dialkyylifosfonoasetyyli-dibentsodiatsepinoni H 0 oQo \ o,C-Ch2-PO(OR2)2 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja on 1 - 10 hiiliatominen alkyyliryhmä, parhaiten etyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII tai IX mukaisen piperidinonin tai tropinonin kanssa
0 0 D
R3 (VIII) /" \ ^IX)
1 I
CH3 CH3 joissa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, alkalihydridin tai alkalialkoholaatin (esim. kalium-tert.-butylaatin) läsnä ollessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20°C ja reaktioseoksen kiehumispiste. Liuottimena käytetään eetteriä, kuten dietyyli-eetteriä, di-isopropyylieetteriä, parhaiten kuitenkin tetra-hydrofuraania. Tällöin muodostuu yleensä seoksia, esim. tropinonia käytettäessä kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on (8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli-ryhmä, lisäksi myös kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli-ryhmä. Tällaiset seokset voidaan useimmiten erottaa helposti yksittäisiksi komponenteikseen, esim. pylväskromatografiän avulla.
12 7581 8 d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on heterosyklisessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai endo- tai ekso-(8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1,/okt-3-yyli)-metyyli-ryhmä, voidaan myös hydrata katalyyttisesti yleiskaavan X mukainen dibentsodiatsepinoni H 0 oOo - R, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on jokin seuraava ryhmä _ch=^^.CH3 tai _CH2~^^i-CH3
II
13 7581 8 jolloin näissä ryhmissä R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, parhaiten kloori- tai bromiatomi. Hydraus voidaan suorittaa esimerkiksi platinadioksidi- katalyytillä paineessa välillä 1 ja 50 baaria, parhaiten 2-10 baaria ja lämpötiloissa välillä -20 ja +100°C, edullisesti huoneenlämpö-tilassa. Platinadioksidin asemesta voidaan käyttää myös hienojakoista palladium/hiiltä tai raney-nikkeliä tai raney-kobolt-tia. Hydrattava tuote yleensä ensin liuotetaan, esim. alkoholiin kuten etanoliin.
e) Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös yleiskaavan II mukaisesta dibentsodiatsepinonista H 0
I N
(ιι)· jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, siten että tämä yhdiste ensin muunnetaan litiumalkyylin tai litiumaryylin tai litium-amidin avulla di-litiumsuolokseen ja jälkimmäinen saatetaan tämän jälkeen reagoimaan yleiskaavan XII mukaisen esterin kanssa
O
H
R-C-ORc ,(XII)
D
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj on 1 - 10 hiiliatominen, parhaiten 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, esim. fenyylimetyyli-, fenyyli-etyyli- tai fenyylipropyyliryhmä.
Dibentsodiatsepinonin muuntaminen dilitiumsuolakseen onnistuu erityisesti n-butyylilitiumilla, n-butyylilitiumilla 14 7581 8 tetrametyylietyleenidiamiinin läsnä ollessa, tert.- butyyli-litiumilla, litiumdi-isopropyyliamidilla tai litiumdisyklo-heksyyliamidilla tai litiuaryyleillä kuten litiumfenyylillä. Muuntaminen litiumsuolaksi ja seuraava reaktio yleiskaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -60 ja 0°C, parhaiten kuitenkin -10°C:ssa. Orgaanisina liuottimina toimivat sellaiset liuottimet, joita voidaan käyttää litiumalkyylien tai -aryylien kanssa suoritettavissa reaktioissa; erityisen edullista on käyttää tetrahydro-furaania tai eettereitä kuten dietyylieetteriä, alifaattisia hiilivetyjä kuten heksaania tai niiden seoksia, mahdollisesti myös käyttämällä mukana koh-liuottimena heksametyylifosfori-amidia. Lyhyen ajan kuluttua litiumalkyylin tai -aryylin lisäämisen jälkeen lisätään stökiometrinen määrä tai pieni ylimäärä kaavan XII mukaista esteriä ja annetaan reaktioseoksen lämmetä hitaasti, esim. kahden tunnin aikana huoneenlämpötilaan. Reaktiotuotteen eristäminen tapahtuu tavanomaisilla menetelmillä.
Osa yleiskaavan I mukaisista keksinnön dibentsodiatsepinoneista sisältää ryhmässä R yhden tai kaksi asymetristä hiiliatomia.
Nämä yhdisteet voidaan sen vuoksi erottaa kahdeksi diastereo-meeriseksi cis- ja trans-muodoksi tai kulloinkin enantiomeeti-siksi (+) - ja (-) -muodoiksi. Keksintö käsittää yksittäiset isomeerit sekä niiden seokset.
Kyseisten diastereomeerien erottaminen tapahtuu erilaisten fysikokemikaalisten ominaisuuksien perusteella, esim. fraktiokiteyttämällä sopivista liuottimista tai kromatograafi-silla menetelmillä. Vain yhtä diastereomeeria saadaan silloin, kun edellä kuvattu synteesi a) suoritetaan käyttämällä vain yhtä yleiskaavan III mukaista diastereomeeria.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollisen rasemaatin erottaminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esim. käyttämällä optisesti aktiivista happoa kuten {+)- tai (-)-viinihappoa tai sen johdosta kuten (+)- tai (-)-diasetyyli-viinihappoa, (+)- tai (-)-monometyylitartraattia tai (+)-kamferisulfonihappoa.
Il 15 7581 8
Tavanomaisen isomeerierotusmenetelmän jälkeen saatetaan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatti reagoimaan jonkin edellä kuvatun optisesti aktiivisen hapon kanssa ja saadut kiteiset optisesti aktiiviset suolat erotetaan erilaisten liukoisuuksiensa avulla. Tämä reaktio voidaan suorittaa kaikenlaatuisissa liuottimissa niin kauan kuin suoloilla on siihen riittävän erilaiset liukoisuudet. Parhaiten käytetään metanolia, etanolia tai niiden seoksia, esim. tilavuussuhteessa 50:50. Tämän jälkeen jokainen optisesti aktiivinen suola liuotetaan veteen, neutraloidaan ja näin saadaan vastaava vapaa yhdiste (+) tai (-)- muodossa.
Vain yksi enantiomeeri saadaan myös siten, että edellä kuvattu synteesi a) suoritetaan käyttämällä vain yhtä yleiskaavan III mukaista enantiomeeriä.
Lähtöaineina tarvittavat yleiskaavan II mukaiset 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onit tunnetaan kirjallisuudesta (z.B. F. Hunziker et ai. Arzneim. Forsch. L3, 324 /1963/).
Yleiskaavojen III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan helposti saada analogisesti tunnettujen valmistusmenetelmien kanssa. Esimerkiksi kun 4-hydroksi-1-metyyli- 4-piperidiinietikkahappo-natriumsuola saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa saadaan 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridiinietikkahappokloridin ja (1-metyyli-4-piperidinyyli-deeni)asetyylikloridin seosta, joka erottamatta voidaan menetelmällä a) saattaa reagoimaan yleiskaavan II mukaiset dibentso-diatsepinonin kanssa haluttujen kaavan I mukaisten yhdisteiden seokseksi, jossa R tarkoittaa (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli- ja (1-metyyli-4-piperidinyylideeni)-metyyli-ryhmä. Tämä kaksoissidos isomeerien seos voidaan haluttaessa tämän jälkeen hajottaa komponenteikseen tavanomaisilla menetelmillä, esim. fraktiokiteyttämällä, pylväskromatograafi-sesti tai korkeapainenestekromatograafisesti.
16 7581 8
Edelleen saadaan tropaani-3a-etikkahapppo ja tropaani-38-etikkahappo kulloinkin ilman muita isomeerejä W. Schneiderin et ai.. Arch. Pharm. 308, 365-375 (1975) tai Ch. L. Zirklen et ai., J. Org. Chem. 2J_, 1279-1285 (1962) mukaisesti. Näiden yhdisteiden reaktiivisina happojohdoksina mainittakoon happo-kloridit, jotka voidaan valmistaa tavalliseen tapaan mainituista karboksyylihapoista muuntamalla kaliumsuolaksi ja sen jälkeen käsittelemällä puhdistetulla tionyylikloridilla.
Mahdollisesti metyyli- tai dimetyylisubstituoidut 4-pyridiini-etikkahapot tai isonikotiinihapot ovat kaupallisia tai ne voidaan syntetisoida kirjallisuudessa D. Jerchel et ai.,
Liebigs Ann. Chem. 613, 153-170 (1958) tai R. Lukes et ai.,
Collect. Cxechoslov. Chem. Commun. 2J3,1083-1089 (1958); 27, 2220-2222 (1962) kuvattujen substituoitujen isonikotiinihappo-jen kautta. Reaktiivisina happojohdoksina tulevat kysymykseen esim. happokloridi-hydrokloridit, jotka voidaan saada H. Leditschken, Arch. Pharm. 295, 328 (1962) mukaisesti tai analogisesti.
Kuten jo mainittiin on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; erityisesti niillä on haavaumien vastaisia ja mahahapon erittymistä estäviä vaikutuksia sekä suotuisia vaikutuksia erilaisiin muihin maha- suolitiehyen sairauksiin, joista erityisesti mainittakoon Colon irritabile.
Yhdisteiden terapeuttisen käytön kannalta on erityisen tärkeää suotuisa suhde toisaalta haavaumien vastaisten ja antisekre-toristen vaikutusten välillä ja toisaalta ennen kaikkea tera-peuttikoita, joilla on antikolinergiinisia vaikutuskomponent-teja, esiintyvien epäsuotuisten, pupillin laajuuteen ja kyynelten ja syljen eritykseen kohdistuvien vaikutusten välillä. Seuraavat kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä suhteessa yllättävän suotuiset suhteet.
Il 17 7581 8
Antimuskariinivaikutuksen selektiivisyystutkimus Tavoite:
Oksotremoriini, joka on muskariinireseptoreiden spesifinen agonisti, aiheuttaa rotilla mahan limakalvon vaurioita ja lisää syljen eritystä. Tämän valitun koemallin avulla pyrittiin selvittämään antimuskariini- yhdisteen selektiivistä vaikutusta mahaan.
Metodiikka; Käsittelyryhmää kohti käytettiin 10:tä naaraspuolista albino-rottaa (kanta Crl:COBS-CD (SD) BR), joiden paino oli 120 -150 g ja jotka saivat vapaasti vettä 24 tuntia ennen kokeen alkua ilman ravintoa.
Jotta esikokeissa saataisiin selville oksotremoriinin muska-riinivaikutus jokaiseen tutkittavaan oireeseen määritettiin jokaiselle oireelle annos- vaikutuskäyrä vähintään kolmella annoksella.
Antimuskariinisen aineen tutkimuksessa valittiin oksotremoriini-annokseksi annos, joka esikokeissa oli laukaissut vaikutettavan oireen 90 - 100 %:ssa eläimistä.
Mahan limakalvon vauriot 0,62 mg/kg i.v.
Syljeneritys 0,083 mg/kg i.v.
Jokainen antimuskariininen aine annettiin intravenöösisti tasaisesti jaettuna annostuksena 15 minuuttia ennen oksotremoriinin antamista. Vertailuryhmille annettiin tutkittavan aineen asemesta vastaava määrä liuotin- ja suspendointiainetta.
Välittömästi oksotremoreenin antamisen jälkeen tarkkailtiin eläimiä 15 minuuttia lasihäkissä.
18 7581 8
Vaikutus oksotremoriinilla indusoituun syljen erittymiseen määritettiin sokkona, so. kokeen suorittaja ei tiennyt miten eläimet oli esikäsitelty.
Tulokset ilmoitettiin oksotremoriinin vaikutuksen prosentuaalisena estymisenä (niiden eläinten prosentuaalinen määrä, joilla ei esiintynyt vastaavaa oiretta). ED^^-arvo laskettiin LITCHFIELDin ja WILCOXONin menetelmällä J. Pharmacol. Exp.
Ther. 96>, 99, 1 949) vaikutukset mahan limakalvon vaurioihin arvioitiin seuraavasti:
Mahan limakalvoon aiheutettiin vaurioita injisoimalla intra-venöösisti 0,62 mg/kg oksotremoriinia sen jälkeen kun oli oraalisesti annettu 1 mg/kg neostigmiiniä (koliiniesteraasin estoaine). 60 minuutin kuluttua neostigmiinin antamisesta eläimet tapettiin, mahat poistettiin ja avattiin ja tutkittiin limakalvon vaurioiden mukana olo. Tutkittavien aineiden suojaava vaikutus ilmaistiin prosentuaalisena estokykynä (ilman vaurioita olevien eläinten prosentuaalinen määrä). ED^^- tai ED^-arvot laskettiin LITCHFIELDin ja WILCOXONin (s.o.) menetelmällä.
Mydriaasi
Testattavien aineiden vaikutus rottien pupillien laajuuteen tutkittiin seuraavasti:
Aineet aplikoitiin intravenöösisti 10 eläimen ryhmiin vähintään 3:na tasaisesti jaettuna annostuksena. Sen jälkeen 10 minuutin aikana tarkkailtiin pupillien leveydessä mahdollisesti tapahtuvia muutoksia (mustuaisen laajentumista tai supistumista) jälleen sokkona, so. kokeen suorittajan tietämättä eläinten esikäsittelyä. Laskettiin niiden koe-eläinten prosentuaalinen määrä, joissa esiintyi mustuaisen laajenemista. ED^^-arvot määritettiin jälleen LITCHFIELDin ja WILCOXONin (s.o.) mukaisesti .
tl 19 7581 8 2. Muskariinireseptoreihin tapahtuvan sitoutumisen tutkimukset: ICj-Q-arvon määrittäminen
Elinlahjoittajina käytettiin sprague-dawley-koirasrottia, joiden paino oli 180 - 220 g. Sydämen, mahan ja isoaivokuoren poistamisen jälkeen suoritettiin kaikki myöhemmät vaiheet jääkylmässä Hepes-HCl-puskurissa (pH 7,4; 100 m moolinen NaCl, 10 m moolinen MgC^)· Mahan pohjukan sileä lihaksisto preparoitiin irti mahan limakalvosta ja esihomogenisoitiin. Koko sydän paloiteltiin saksilla. Tämän jälkeen kaikki eläimet homogenisoitiin astiassa.
Sitoutumistestiä varten laimennettiin elinhomogenaatit seuraa-vallla tavalla: mahan pohjukan sileä lihas 1:100 koko sydän 1:250 isoaivokuori 1:3000
Elinhomogenaatteja inkuboitiin Eppendorf-Zentrifugiputkissa 30°C:ssa radioligandien tietyssä konsentraattiossa ja ei- radioaktiivisten koeyhdisteiden konsentraattiosarjassa. Inku- boinnin kestoaika oli 45 minuuttia. Radioligandina käytettiin 3 3 0,3 n molaarista H-N-metyyliskopolamiinia ( H-NMS). Inkuboin-nin jälkeen määritettiin pelletin radioaktiivisuus sentrifu- 3 goimalla 14 000 g voimalla. Tämä on H-NMS:n spesifisen ja epäspesifisen sitoutumisen summa. Epäspesifisen sitoutumisen osuus määritettiin sinä radioaktiivisuutena, joka oli sitoutunut, kun mukana oli 1 μ molaarista kinuklidinyylibentsilaattia Määritykset suoritettiin aina nelinkertaisina. Markkeerattomien koeyhdisteiden IC^-arvot määritetiin graafisesti. Ne merkitse-
Jv 2 vät sitä testattavan aineen konsentraattiota, jossa H-NMS:n spesifinen sitoutuminen muskariinireseptoreihin oli eri elimisr-ä estynyt 50 %.
20 7581 8
Edellisen kuvauksen mukaisesti tutkittiin esimerkiksi seuraavat uudet yhdisteet: A = 5,10-dihydro-5-[(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi- nyyli)-karbonyyli]-llH-dibentso[b,e][l,4]diatsepiini-ll-oni B = 6-kloori-5,10-dihydro-5-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)-asetyyli]-llH-dibentso[b,e][1,4]diatsepiini-ll-oni C = endo-5,10-dihydro-5-C(S-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,l]okt- 3-yyli)aetyyli]-llH-dibentso[b,e][1,4]diatsepiini-ll-oni sekä suomalaisesta patenttijulkaisusta FI 67697 (esim. 1; yhdiste D) ja FI 50242 (esim. 8; yhdiste E) tunnetut yhdisteet D = 5,10-dihydro-5-[3-(pyrrolidino)propionyyli]-llH-dibentso-[b,e][l,4]diatsepin-ll-oni-hydrokloridi E = 5-[(diallyyliamino)asetyyli]-5,10-dihydro-llH-dibentso-[b,e][l,4]diatsepin-ll-oni-hydrokloridi fl 21 7 5 81 8 S .
0 *t
•H
•H
Sv£> m i—I * ia tj> vo oo t w i •H X ro ro in t'li; ^
S
1—J
S o to in I- a H C Ή u S * <D c Q O m r» i
C -d ® »*> O
0) g N H
•n
H -P
& 8 +j
3 S
CO -P
f I
-rj rt) o in Tj· oo
-rj > ^ VO CO ro I I
i * Il I i * * 1 3 Q l-t Tj> n-l in flj k « « *i > ft Π ^ H | I ö to o m o i in o m cn
N K
m S „ s 1= ^ n |a ji S - “·Η 8 S 8 S 8
•H C 30 i—I i—l M O
01 H 3 ί H
Ö Ä »-» Ä c E a
•H uj Φ -H
J 8Ö
& ö J
S Td £ ·»
«P
8 iJ
X n
-H < « V Q M
3 S
P > 22 7581 8
Edellisten taulukkojen luvut osoittavat, että mainituilla yhdisteillä on yleisesti korkea affiniteetti muskariinireseptoreihin. Luvuista voidaan lisäksi olettaa, että uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat erilaisia eri kudosten muskariinresep-toreiden suhteen. Tämä on seuraus huomattavasti alhaisemmista IC,-Q-arvoista isoaivokuori-preparaattien tutkimuksessa verrattuna arvoihin, jotka saatiin mahan sileän lihaksiston ja sydämen preparaateilla.
Edellisen taulukon farmakologisista tuloksista käy ilmi -täysin vastaten reseptoreihin sitoutumistutkimuksia -, että mainitut yhdisteet estävät oksotremoriinin indusoimien mahan limakalvon vaurioiden syntymistä jo annostuksilla, joissa ei vielä havaita mitään syljen erittymisen rajoittumista eikä mitään mustuaisen laajenemista.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki I
5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Ulkoapäin jäähdyttäen ja pitäen reaktiolämpötila +15°C:ssa lisättiin tipottain 5,8 ml:aa (0,081 moolia) tionyylikloridia, liuotettuna 20 ml:aan kloroformia, suspensio, joka sisälsi 14,0 g (0,072 moolia) 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiini-etikkahappo-kaliumsuolaa 150 mlrssa vedetöntä kloroformia. Sekoitettiin vielä 20 minuuttia, seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja lisättiin jäljelle jäänyt jäännös lietteeseen, joka sisälsi 8,4 g (0,04 moolia) 5,10-dihydro-1lH-dibentso-/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onia absoluuttisen dioksaanin (300 ml) ja vedettömän pyridiinin (20 ml) liuotinseoksessa. Voimakkaasti sekoittaen kuumennettiin seosta 2 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin ja suodos jäännös otettiin veteen. Säädettiin alkaliseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja vesifaasi uutettiin hyvin kloroformilla. Yhdistetyt
II
7581 8 kloroformiuutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin etikkahappoetyyliesteri/metanolia (tilavuussuhden 9:1). Yhdiste eristettiin amorfisena tuotteena. Saanto: 3,5 g (25 % teoreettisesta).
C21H21N3°2 (347,42) lask: C 72,6 H 6,09 N 12,09 saatu: 71,9 6,31 12,14 IR (KBr): C = 0 1660, olka 1680 cm"1 UV (Etanoli): olka, X = 270 nm (Etanoli/KOH): X 290 nm (E = 0,08), olka, max X = 2 6 0 nm (E = o,105) 1H-NMR «jg-DMSO, 80 MH):δ = 7,1-7,9 (8H-m, aromaatti H); 5,02 leveä, 1H, olef.H); 2,95 leveä 2H, C = c-ch2-n) 2,68 (2H, N-CH2); 2,15 2,5 (2H-m; CO-CH2>; 2,18 (3H-s; NCH3); 1,84 leveä (2H; c=c-CH2); 12,00 leveä (1H-s; vaihtuva H).
Esimerkki 2 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)aetyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspension, joka sisälsi 16,8 g (0,08 moolia) 4-hydroksi-1-metyyli-4-piperidiinietikkahapon kaliumsuolaa 300 ml:ssa kloroformia, lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 14,2 g (0,12 moolia) tionyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia, ulkoapä:. jäähdyttäen ja pitäen reaktion lämpötilana 15°C. 20 minuuttisen sekoittamisen jälkeen haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös 24 7581 8 lisättiin sen jälkeen lietteeseen, joka sisälsi 8,4 g (0,04 moolia) 5,10-dihydro-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia vedettömän dioksaanin (400 ml) ja kuivan pyridiinin (20 ml) seoksessa. Voimakkaasti sekoittaen kuumennettiin 2 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja otettiin veteen vesiliuos alkalisoitiin kiinteällä natrium-karbonaatilla ja sen jälkeen uutettiin tyhjiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös pylväskromatografoitiin alumiinioksidilla (aktiivisuusaste 1) käyttämällä eluointiin etikkahappoetyyli-esteri/metanolia (tilavuussuhde 99:1). Saatiin 2,5 g (18 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, joka ohutlevykromatogrammin, IR- ja NMR-spektrien perusteella oli täysin identtinen esimerkin I mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa, sekä 0,2 g (1,4 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, sulamispiste 200 - 201°C.
Vastaavasti saatiin: 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ saattamalla 4-hydroksi-1-metyyli-4-piperidiinietikkahappo ja 6-kloori-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni reagoimaan keskenään. Saanto oli 31 % teoreettisesta. 6-kloori- 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni muodostui amorfisena jauheena, hajoamispiste 180°C;
II
25 7581 8 C21H20CIN3O2 (381/87) lask: C 66,05 H 5,28 Cl 9,28 N 11,01 saatu: 66,12 5,07 9,00 11,20 ^H-NMR(CDCl^, 80 MHz): δ = 7,9 (1H-m; aromaatti H 1-asemassa); 6,9-7,6 (6H-m; aromaatti H); 4,9 ja 5,15 (1H, olef. H); 2,8-3,05 (4H-m; 2CH2); 2,4-2,65 (2H-m, CH2); 2,3 js 2,35 (3H, N-CH3); 2,05 (2H, CH2>;
Sen lisäksi muodostui 10 %:n saannolla 6-klcori-5,10-dihydro- 5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e// 1,4/'diatsepiini-11-onia amorfisena jauheena, jonka hajoamispiste oli 155°C.
C21H20CIN3°2 (381,87) lask: C 66,05 H 5,28 Cl 9,28 N 11,01 saatu: 66,15 5,32 9,09 11,03 ^H-NNR(CDC13): δ = 7,9-8,1 (IH-m; aromaatti H 1-asemassa); 6,9-7,65 (6H-m, aromaatti H); 5,4 ja 5,55 (1H, olef. H); 2,8-3,05 (2H-m CH2); 1,95-2,55 (6H-m; 3CH2); 2,2 (3H,N-CH3).
Esimerkki 3 endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 33 %:n saannolla tropaani-3a-etikkahappo-kaliumsuolasta ja 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onista.
Sulamispiste 226-227°C (etikkahappoetyyliesteri).
Vastaavasti saatiin: endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo(3,2,1 )ckt- 3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-om__ 26 7581 8 saattamalla tropaani-3a-etikkahappo-kaliumsuola ja 6-kloori- 5.10- dihydro-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni reagoimaan keskenään. Tuote saatiin amorfisena jauheena 27 %:n saannolla; C23H24CIN3°2 (409'93> lask: C 67,39 H 5,90 Cl 8,65 N 10,25 saatu: 67,42 5,85 8,60 10,08 H-NMR(CDCl^): δ = 7,8-8,0 (1H-m; aromaatti H 1-asemassa); 7,0-7,6(6H-m, aromaatti H); 1,3-3,2 (16H-m, CH, CH2 ja N-CH^ 2,2:ssa).
IR(KBr): C=0 1665, olka 1675 cm-1.
Esimerkki 4 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 26 %:n saannolla 1-metyyli- 4-piperidiinietikkahappo-kaliumsuolasta ja 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista.
Vahamainen aine Sp. > 95°C.
C21H23N3°2 <349'43> lask: C 72,18 H 6,63 N 12,03 saatu: 71,72 7,07 14,90 MS: ™ = 349 (210; 140; 96) IR (CH2C12): NH 3375, CO 1660 ja 1676 cm-1 UV (etanoli): olka λ 270 nm:ssä
Uv (etanoli/KOH): Xmax 290 nm (E=0,095); olka λ 256 nm:ssä (E = 0,12) ^H-NMR (CDCl-j/D^; 80 MHz): 6 =7,7-8,0 (iH-m; aromaatti H); 7,0-7,6 (7H-m; ar.H); 2,5-2,9 (2H-m); 0,8-2,4 (12H-m), siitä 6 = 2,12 (3H-s; N-CH-j)
II
27 75 8 1 8
Vastaavasti saatiin: 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 45 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1/4/diatsepiini-11-onista ja 1,3-dimetyyli-4-piperidiinietikka-happo-kaliumsuolasta, sulamispiste 175°C; MS: | = 363; 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 38 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onista ja 1,2-dimetyyli-4-piperidiinietikka-happo-kaliumsuolasta; MS: | = 363; IR(KBr): C=0 1665 cm“1.
ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-1lH-dibentso/bye//1,4/diatsepiini-11-oni 48 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onista ja tropaani-38_etikkahappo-kalium-suolasta, sulamispiste 148-150°C; ja ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 1 %:n saannolla teoreettisesta 6-kloori-5-,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja tropaani-38-etikkahappo-kaliumsuolasta; C23H24CIN3°2 (409^93) lask: C 67,39 H 5,90 Cl 8,65 N 10,25 saatu: 67,30 5,82 8,91 10,09 IR(KBr): C=0 1665 cm’1.
28 7581 8
Esimerkki 5 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspensio, joka sisälsi 1,8 g (7 m moolia) 6-kloori-5,1 0-dihydro-1iH-dibentso/(b,e//1,4/diatsepiini-11-onia ja 7,0 g (28 m moolia) 1-metyyli-4-piperidiinietikkahappokloridi-hydrokloridia 200 ml:ssa dioksaania, lisättiin huoneenlämpötilassa tipottain 20 minuutin aikana seos, joka sisälsi 1,7 g (21 m moolia) pyridiiniä ja 30 ml dioksaania. Sekoitettiin 7 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen reaktioseos suodatettiin. Kiinteät ainekset jaettiin kloroformin ja vesipitoisen kaliumkarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin eläinhiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (Macherey & Nagel MN 60; eluointiaine: kloroformi/etikkahappo-etyyliesteri/metanoli tilavuussuhteessa 1:1:1), jolloin syklo-heksaanin kanssa hiertämisen jälkeen saatiin 0,85 g (32 % teoreettisesta) 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidi-nyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia.
C21H22CIN3°2 <383,88) laski C 65,71 H 5,78 Cl 9,24 N 10,95 saatu: 65,90 6,02 8,78 10,90 1H-NMR (CDCl^; 80 MHz): δ = 7,8-8,0 (1H-m; 1ar.H 1-asemassa); 7,0-7,6 (6H-m; ar.H); 2,2 (3H-s; N-CH3); 2,6-2,9 ja 1,1-2,3 (11H-m; alif. H).
IR(CH2C12): NH 3400 ja 3200 cm“1 ; C=0 1670 ja olka 1690 cm"1.
UV(etanoli): λ = 270 nm (etanoli/KOH): λ = 259 nm ja 289 nm.
6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni kiteytyy etyyliasetaatista sisältäen 1/2 moolia etyyliasetaattia: sulamispiste 147°C.
Il 29 7581 8
Esimerkki 6 5-1 O-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti_
Seosta, joka sisälsi 10,65 g (0,051 moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, 19,6 g (0,10 moolia) 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydroisonikotiinihappokloridi-hydro-kloridia, 20,7 g (0,15 moolia) kaliumkarbonaattia ja 200 ml vedetöntä tolueenia, keitettiin hyvin sekoittaen 24 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitettiin 500 ml:aan jäävettä, orgaanein kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti kerran piihappogeelillä (raekoko 0,1-0,4 mm) käyttämällä eluointiai-neena 1,2-dikloorietaani/metanolia (tilavuussuhde 9:1) ja kerran piihappogeelillä (raekoko 0,05-0,2 mm) käyttämällä eluointiaineena 1,2-dikloorietaani/metanolia (tilavuussuhde 95:5). Käsittelemällä sopivat jakeet tavalliseen tapaan saatiin värittömiä kiteitä, sulamispiste 233-234°C (di-isopropyylieet-teri/etikkahappoetyyliesteri) saanto 2,4 g (14 % teoreettisesta).
Esimerkki 7 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b ,e//1 ,4/diatsepiini-11 -oni-herrähydraatti a) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e// 1,4-diatsepiini-11-oni_
Seosta, joka sisälsi 21,0 g (0,1 moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni, 23,0 g (0,129 moolia) isonikotiinihappokloridi-hydrokloridia, 21 ml (0,26 moolia) pyridiiniä ja 300 ml vedetöntä dioksaania, keitettiin 3 tuntia 30 7 5 8 1 8 refluksoiden. Jäähdytetty panos kaadettiin 1 litraan jäävettä, tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja ravisteltiin kaksi kertaa 200 ml:an kanssa dikloorimetaania. Vesifaasi säädettiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin tyhjiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen kuumasta metanolista. Eetteripesun jälkeen oli beigen väristen kiteiden sulamispiste 277-279°C♦
Saanto 16,0 g (51 % teoreettisesta).
b) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e/- /1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidi_ 6.3 g (0,02 moolia) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin 3,2 g (0,0227 moolia) jodimetaania ja sekoitettiin sen jälkeen yön yli huoneenlämpö-tilassa. Haihdutettiin tyhjössä kolmasosaan alkuperäisestä tilavuudesta, minkä jälkeen lisättiin seosta, joka sisälsi yhtä suuret tilavuusosat metanolia ja eetteriä, kunnes muodostunut suola alkoi erota kiteinä. Annettiin seistä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen suodatettiin imulla ja sakka pestiin perusteellisesti eetterillä. Saatiin 7,2 g (79 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sulamispiste 297°C (hajoaa).
c) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti_ 2.3 g (0,005 moolia) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidia suspen-doitiin 200 ml:aan metanolia ja suspensioon lisättiin 0°C:ssa annoksittain 0,25 g (0,006 moolia) natriumboorihydridiä. Sekoitettiin vielä 1 tunti jäähauteella. Tämän jälkeen seos sekoitettiin 1 litraan jäävettä ja uutettiin metyleenikloridilla tyhjiin. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin
II
31 7581 8 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Di-isopropyyli-eetteri/metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen värittömien kiteiden sulamispiste oli 233-234°C.
Saanto 0,9 g (53 % teoreettisesta).
Tuote oli ohutlevykromatogrammin ja IR- ja NMR- spektrien perusteella identtinen esimerkin 6 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.
Esimerkki 8 5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni a) 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Valmistettiin 54 %:n saannolla teoreettisesta esimerkin 7a) mukaisesti 5,10-dihydro-11-H-dibentso/b,e//1,4/-diatsepiini-11-onista ja 2,6-dimetyyli-isonikotiinihappokloridi-hydro-kloridista (sulamispiste 135-138°C). Vaaleita beigen värisiä kiteitä, sulamispiste 273-275°C (metanolista käyttämällä aktiivihiiltä).
b) 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidi_
Valmistettiin esimerkin 7b) mukaisesti 62 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/ -11H-dibentso/b,e//diatsepiini-11-onista ja jodimetaanista. Keltaiset kiteet sulivat hajoten 298-300°C:ssa.
c) 5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
Valmistettiin esimerkin 7c) mukaisesti 25 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli) 32 7 5 8 1 8 karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodi-dista ja natriumboorihydridistä metanolissa. Puhdistettin pyl-väskromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/metanolia (tilavuussuhde 9:1) ja kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteri/metanolista, minkä jälkeen hieman beigen väristen kiteiden sulamispiste oli 124-125°C.
Vastaavasti saatiin: 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) - karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5.10- dihydro-5-/(1,5-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Saattamalla 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni reagoimaan 3-metyyli-isonikotiinihappokloridin (sulamispiste 155-156°C) kanssa 5,10-dihydro-5-/(3-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-1iH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onin, sulamispiste 223-224°C (di-isopropyylieetteri/metanoli) ja 5,10-dihydro-5/(3-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-1IH-dibentso/b^//! ,4/diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta; 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5.10- dihydro-5-/{1,6-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-!1H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni;_ 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 2-metyyli-isonikoriinihappokloridi-hydrokloridistä 5.10- dihydro-5-/(2-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onin ja 5,10-dihydro-5-/ 2-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta.
Il 33 7581 8 6-kloori-5,1 0-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b/e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,1O-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja isonikotiinihappokloridi-hydrokloridista 6-kloori-5,10-di-hydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni ja 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli) karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta; sulamispiste 296°C (metanolista) 53 %:n kokonaissaannolla teoreettisesta. Amorfinen tuote saatiin käsittelemällä metanolilla ja di-isopropyylieetterillä; IR-Spektri (CH2C12): NH 3380 cm”1; C=0 1675 cm”1, 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 4-pyridiinietikkahappokloridi-hydrokloridista 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)asetyyli/-1iH-dibentso/b,e//1,4/-diatsepiini-11-onin ja 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)asetyyli/-1IH-dibentso/b,e//1 ,4/diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta.
Esimerkki 9 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-1IH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Seosta, joka sisälsi 0,97 g (6,25 moolia) 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiinietikkahappoa ja 0,20 g (6,25 m moolia) 75 prosenttista natriumhydridiä (parafiiniöljyssä) 16 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitettiin 50-80°C:ssa niin kauan, että vedyn kehitys oli lakannut (2-3 tuntia). Hapon näin valmistettuun natriumsuolaan lisättiin 1,312 g (6,24 m moolia) 5,10-dihydro-1IH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia ja mukaan lisättiin tipottain -10°C:ssa 10 minuutin sisällä 0,99 g 98 prosenttista fosforioksitrikloridia. Sekoitettiin 4 tuntia -10°C:ssa, 4 tuntia 0°C;ssa ja 20 tuntia huoneenlämpötilassa.
34 7 5 8 1 8
Panos sekoitettiin 200 g:aan murskattua jäätä, säädettiin natriumhydroksidilla pH-arvoon 3,5, ravisteltiin kerran mety-leenikloridin kanssa ja sen jälkeen vesifaasi säädettiin pH-arvoon 9 ja uutettiin tyhjiin metyleenikloridilla. Puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (etikkahappo-etyyliesteri/metanoli tilavuussuhteessa 9:1 eluoitaessa), jolloin saatiin 0,63 g (29 % teoreettisesta) väritöntä amorfista tuotetta, joka ohutlevykromatogrämmin, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella oli identtinen esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Vastaavasti saatiin: endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dinydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti
Esimerkki 10 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspensioon, joka sisälsi 1,552 g (10 m moolia) 1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiinietikkahappoa 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin 0°C:ssa tipottain
II
35 75 81 8 1,1 g (10,14 m moolia) kloorihiilihappoetyyliesteriä. Muodostuneeseen seokseen lisättiin 2,10 g (10 m moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, sekoitettiin vielä 1 tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen sekoitettiin mukaan 160 ml 2N natriumhydroksidia jäähdyttäen ulkoapäin jäillä, uutettiin tyhjiin dikloori-metaanilla ja orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin etikkahappoetyyliesteri/metanolia tilavuussuhteessa 9:1, jolloin saatiin 0,87 b (25 % teoreettisesta) väritöntä, amorfista tuotetta, joka ohutlevykromatogrammin, IR- ja NMR-spektrien perusteella oli täysin identtinen esimerkin 1 mukaisesti syntetisoidun preparaatin kanssa.
Analogisesti saatiin 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-isonikotiinihaposta 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti_
Sp. 233-234°C (di-isopropyylieeteri/etikkahappoetyyliesteri); 5.10- dihydro-11-H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja tropaani-3a-etikkahaposta endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Sp. 226-227°C (etikkahappoetyyliesteri); 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 1-metyyli-4-piperidiinietikkahaposta 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ « 7581 8
JO
joka ohutlevykromatogranunin, IR- ja ^H-NMR-spektrien perusteella oli identtinen esimerkin 4 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa; 6-kloori-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 1-metyyli-4-piperidiinietikkahaposta 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-ll-oni_ joka ohutlevykromatogranunin ja IR- ja NMR-spektrien perusteella oli identtinen esimerkin 5 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 11 5,1 0-dihydro-5-/ (8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo/3,2,1 /'okt- 3-yyli-)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ a) 5-bromiasetyyli-5,10-dihydro-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatse- piini-11-oni_
Suspensio, joka sisälsi 105 g (0,5 moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia 1 litrassa tolueenia, lisättiin tipottain ja sekoittaen 90°C:ssa 93 g (0,55 moolia) bromiasetyylikloridia. Tämän jälkeen kuumennettiin vielä 30 minuuttia refluksoiden, jolloin tapahtui voimakasta kloori-vedyn keittämistä. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin saatu tummansininen kidepuuro imun avulla; sulamispiste 215-216°C; saanto 143 g (86 % teoreettisesta) b) 5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e/ /1,4/diatsepiini-11-oni_
II
7 5 81 8 37
Seosta, joka sisälsi 143 g (0,43 moolia) 5-bromiasetyyli-5,1 0-dihydro-11 H-dibentso/b, e//1 , 4/'diatsepiini-1 1-onia ja 400 ml trietyylifosfiittia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden ja sekoittaen 120°C:ssa. Reaktion kuluessa 5-bromiasetyyli-yhdiste liukeni täysin ja alkoi erottua harmaata sakkaa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin imulla ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 159 g (95 % teoreettisesta) 5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia; sulamispiste 195-197°C.
c) 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-ylideeni)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
Suspension, joka sisälsi 3,92 g (0,082 moolia) natriumhydridiä (50 % parafiiniöljyssä) 160 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen erittäen 15,9 g (0,041 moolia) 5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-onia. Tämän jälkeen liuosta kuumennettiin tunti refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 5,7 g (0,041 moolia) tropinonia 10 mlrssa tetrahydrofuraania ja kuumennettiin 3 päivää hieman refluksoiden. Reaktion loputtua reaktioliuos ravisteltiin 100 ml:n kanssa kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Saatu orgaaninen faasi laimennettiin 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja ravisteltiin 2 kertaa 10 %:sen suolahapon kanssa. Suolahappo-pitoinen faasi säädettiin alkaliseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etikkahappoetyyliesterillä. Etikkahappo-etyyliesteriliuos suodatettiin imulla aktiivihiilen läpi ja kuivaamisen jälkeen haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Jäännöksenä saatiin ruskeaa öljyä, joka sisälsi pääkomponentteina kumpaakin tuotetta. Nämä erotettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (MN-piihappogeeli 60; raekoko 0,063-0,2 mm; eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli/ammoniakki = 90:9:1).
38 7 5 8 1 8
Saatiin 5,1 g (33 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli- 2,3-dehydro-8-atsa-disyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia amorfisena jauheena; C23H23N3°2 (373,44) lask: C 73,98 H 6,21 N 11,25 saatu: 74,12 6,18 11,20
Rf-arvo: 0,3 (ohutkerros - piigeeli - kromatografia, piigeeli 60 ^54' kerrospaksuus 0,25 mm; ajoliuos: metyleenikloridi/metanoli sykloheksaani/ammoniakki = 68:15:15:2); ja 4,3 g (28 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli- 8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-ylideeni)-asetyyli/-11H-dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni.
C23H23N3°2 <373'44) lask: C 73,98 H 6,21 N 11,25 saatu: 73,90 6,25 11,21
Rf-arvo: 0,25 (ohutkerros - piigeeli - kromatografia, piigeeli 60 kerrospaksuus 0,25 mm; ajoliuos: metyleenikloridi/metanoli/ sykloheksaani/ammoniakki = 68:15:15:2).
Analogisesti saatiin: 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-yyli)asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni___ ja 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-ylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni___ 5- bromiasetyyli-6-kloori-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e/ /1,4/diatsepiini-11-onista 6- kloori-5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-onin kautta ja li 39 7581 8 5.10- dihydro-5/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5- dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja N-metyyli-piperidiini-4- onista ja 6- kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja N-metyyli-piperidiini- 4-onista
Esimerkki 12 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso/b , e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 3,5 g (0,01 moolia) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetra-hydro-4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja hydrattiin huoneenlämpötilassa ja 3 baarin paineessa, kun mukana oli 0,5 g platinaoksidia. Vedyn kulutuksen lakattua katalyytti erotettiin suodattamalla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (NM-piihappogeeli 60; raekoko 0,063-0,2 mm; eluointiaine: etyyliasetaatti/metanoli = 9:1), jolloin saatiin 3,2 g (91 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-onia, joka ohutlevykromatogrammin, alkuaine-analyysin ja IR-spektrin perusteella oli identtinen esimerkin 4 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Analogisesti valmistettiin: 40 7581 8 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-1iH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; 5,1 0-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; 6-kloori-5,10-dihydor-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinylideeni)asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt- 3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo(3,2,1) -okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiinl-11-oni ja ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
II
,, 75818 41 5.10- dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-ylideeni) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo (3,2,1)-okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-l1-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-ylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5.10- dihydor-5-/(4-pydirinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni-metoj odidista.
Esimerkki 13 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b, e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspensio, joka sisälsi 5 g (0,02 moolia) 6-kloori-5,10-dihydro-11H-debentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia 150 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisättiin 0°C:ssa sekoittaen ja tipottain 32 ml (0,05 moolia) n-butyylilitiumia (15 % n-heksaanissa).
7581 8 42 Tämän jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin tipottain mukaan, myös 0°C:ssa ja sekoittaen, 5,6 g (0,03 moolia) 1-metyylipiperidiini-4-etikka-happo-etyyliesteriä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tämän jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä noin 1/3:aan tilavuudestaan ja lisättiin jää/veettä. Tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja sen jälkeen ravisteltiin 3 kertaa etyyliasetaatin kanssa ja vesi-faasi säädettiin kylmässä alkaliseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Uutettiin uudelleen hyvin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Käsiteltiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä, jolloin saatiin 1,7 g (22 % teoreettisesta) 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli- 4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, joka fysikaalisten ominaisuuksiensa perusteella oli idettinen esimerkin 5 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia substitu- oituja dibentsodiatsepinoneja, joiden kaava I on 0¾ N (I) l k jossa Rl on vety- tai klooriatomi ja R on mahdollisesti heterosyklisessä renkaassa yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (l-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli-, (1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli-, 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyri-dinyyli-, (l-metyyli-4-piperidinyylideeni)metyyli-, (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsa-disyklo[3,2,l]okt-3-yyli)-metyyli-, (8-metyyli-8-atsa-disyklo[3,2,lJokt-3-yylideeni)-metyyli- tai endo- tai ekso-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,l)-okt-3-yyliJmetyyliryhmä, ja niiden happoadditiösuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukaiset dibentsodiatsepinonit ¢00 K, H 44 7581 8 jossa R.j tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan yleiskaavan III mukaisilla happojohdoksilla Z - C - R (III) , •I o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on nukleofuuginen ryhmä, inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -25° ja +130°C, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on mahdollisesti heterosyklisessä renkaassa yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli- tai 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyliryhmä, yleiskaavan Va mukainen pyridi-niumsuola H + »_^0 (pC® r », ζ° NCH3 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on vahvan happihapon happoryhmä tai halogeeniatomi ja Rp on mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu 4-pyridinyyli-tai (4-pyridinyyli)metyyliryhmä, pelkistetään boorihydrideillä tai alkoksiboorihydrideillä proottisissa liuottimissa lämpötiloissa välillä -40° ja +50°C, tai I! 45 7581 8 c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on heterosyklisessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli-, (1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-4-piperidinylideeni)-metyyli-, (2,3-dehydro- 8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli- tai (8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli-ryhmä, yleiskaavan VII mukainen 5-dialkyylifosfonoasetyylidibentsodi-atsepinoni Ή 0 11 o,C-cH2-PO((*2)a jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on 1 - 10 hiiliatominen alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen piperidinonin tai yleiskaavan IX mukaisen tropinonin kanssa A A*> R3 (VIII) / \ (Ιχ) I I CH-j CH5 joissa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, alkalihydridin tai alkalialkoholaatin läsnä ollessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20°C ja reaktioseoksen kiehumispiste, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on heterosyklisessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai endo- tai ekso-(8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/-okt-3-yyli)-metyyliryhmä, 46 7 5 8 1 8 yleiskaavan X mukainen dibentsodiatsepinoni -H 0 qOd - X ««HU jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on jokin seuraava ryhmä /Ή /"K -CH=< k-CH3; -CH2-\ /-°¾ Ϊ -cyQ^C"}; -CH- (jQ-cK, r3 r3 tai -CH^-CH3 jolloin näissä ryhmissä R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä ja X on halogeeniatorni, hydrataan katalyyttisesti tai e) yleiskaavan II mukainen dibentsodiatsepinoni H 0’ i n (iik Ύ H ^ II 47 7581 8 jossa Ri tarkoitta samaa kuin edellä, muunnetaan orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -60 ja 0°C di-litiumsuo-loikseen vähintään kahdella ekvivalentilla litiumalkyyliä tai litiumaryyliä tai litiumamidia ja jälkimmäiset saatetaan tämän jälkeen reagoimaan yleiskaavan XII mukaisen esterin kanssa 0 R-C-O-R5, (XII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj on 1 - 10 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, ja näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti tämän jälkeen muunnetaan suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6-kloori-5,10-dihydro-5-C(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli J-llH-dibentso[b,e][l,4]diatsepiini-ll-oni tai sen fysiologisesti sopiva suola. 7581 8 48
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3204157 | 1982-02-06 | ||
| DE19823204157 DE3204157A1 (de) | 1982-02-06 | 1982-02-06 | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830337A0 FI830337A0 (fi) | 1983-02-01 |
| FI830337L FI830337L (fi) | 1983-08-07 |
| FI75818B FI75818B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75818C true FI75818C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=6155013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830337A FI75818C (fi) | 1982-02-06 | 1983-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447434A (fi) |
| EP (1) | EP0085892B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58146581A (fi) |
| KR (1) | KR900005278B1 (fi) |
| AT (1) | ATE17002T1 (fi) |
| AU (1) | AU557463B2 (fi) |
| CA (1) | CA1189507A (fi) |
| CS (1) | CS241138B2 (fi) |
| DD (1) | DD207200A1 (fi) |
| DE (2) | DE3204157A1 (fi) |
| DK (1) | DK48983A (fi) |
| ES (5) | ES8403120A1 (fi) |
| FI (1) | FI75818C (fi) |
| GB (1) | GB2115411B (fi) |
| GR (1) | GR78060B (fi) |
| HK (1) | HK90189A (fi) |
| HU (1) | HU190708B (fi) |
| IE (1) | IE54552B1 (fi) |
| IL (1) | IL67836A (fi) |
| NO (1) | NO158623C (fi) |
| NZ (1) | NZ203192A (fi) |
| PL (1) | PL138523B1 (fi) |
| PT (1) | PT76198B (fi) |
| SU (1) | SU1301314A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA83774B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3402060A1 (de) * | 1984-01-21 | 1985-08-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| US4719149A (en) | 1986-02-28 | 1988-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Method for priming hard tissue |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3738980A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von ischaemischen herzerkrankungen |
| DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
| BRPI0006503B1 (pt) * | 2000-02-04 | 2017-05-09 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda | composição em forma de gel, creme, aerosol, spray, líquida e liofilizada de substância carreadora de produtos à base de papaína |
| WO2004058700A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
| CN103980212A (zh) * | 2014-05-15 | 2014-08-13 | 南京工业大学 | 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL61642A0 (en) * | 1979-12-20 | 1981-01-30 | Beecham Group Ltd | Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| DE3028001A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-02-06 DE DE19823204157 patent/DE3204157A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-01-26 DE DE8383100677T patent/DE3361504D1/de not_active Expired
- 1983-01-26 EP EP83100677A patent/EP0085892B1/de not_active Expired
- 1983-01-26 AT AT83100677T patent/ATE17002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 US US06/462,149 patent/US4447434A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-01 FI FI830337A patent/FI75818C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 GB GB08303102A patent/GB2115411B/en not_active Expired
- 1983-02-04 CA CA000420920A patent/CA1189507A/en not_active Expired
- 1983-02-04 JP JP58017291A patent/JPS58146581A/ja active Granted
- 1983-02-04 DD DD83247724A patent/DD207200A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 NZ NZ203192A patent/NZ203192A/en unknown
- 1983-02-04 PT PT76198A patent/PT76198B/pt unknown
- 1983-02-04 IL IL67836A patent/IL67836A/xx unknown
- 1983-02-04 GR GR70419A patent/GR78060B/el unknown
- 1983-02-04 ES ES519531A patent/ES8403120A1/es not_active Expired
- 1983-02-04 CS CS83784A patent/CS241138B2/cs unknown
- 1983-02-04 IE IE219/83A patent/IE54552B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 KR KR1019830000430A patent/KR900005278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 AU AU11123/83A patent/AU557463B2/en not_active Ceased
- 1983-02-04 PL PL1983240437A patent/PL138523B1/pl unknown
- 1983-02-04 HU HU83396A patent/HU190708B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 ZA ZA83774A patent/ZA83774B/xx unknown
- 1983-02-04 NO NO830386A patent/NO158623C/no unknown
- 1983-02-04 DK DK48983A patent/DK48983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-04 SU SU833550248A patent/SU1301314A3/ru active
- 1983-10-25 ES ES526727A patent/ES8501388A1/es not_active Expired
- 1983-10-25 ES ES526729A patent/ES526729A0/es active Granted
- 1983-10-25 ES ES526726A patent/ES526726A0/es active Granted
- 1983-10-25 ES ES526728A patent/ES8501389A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-11-16 HK HK901/89A patent/HK90189A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75818C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. | |
| FI79534B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| FI94131B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| HU203754B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ203194A (en) | Dibenzodiazepinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DD207200A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter dibenzodiazepinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |