JPS58146581A - 置換ジベンゾジアゼピノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換ジペンゾジアゼピノン、その製造方
法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する
。

西ドイツ国公開特許ＤＩ−０８１７９５１７６には、潰
瘍抑制活性および分泌抑制活性を有する特別のジベンゾ
ジアゼピノンが記載されている。米国特許第３９５３４
３０号から、抗うら活性および鎮痛活性を有する置換ジ
ベンゾジアゼピンが既知である。

ここに、新規なアミノアシル基を有するジペンゾジアゼ
ピノンが上記化合物に優る価値ある薬理学的作用を有す
ることが見出された。

本発明は： ａ）　　一般式 ％式％） ） ） オクト−６−イリヂン）メチルまたはエンド−またはエ
キソ−（８−メチル−８−アゾビシクロ［６゜２．１］
オクト−３−イル）メチル基を表わし、これらの各基は
そのヘテロ環式６員環が１個または２個のメチル基によ
シさらに置換されていてもよい〕で示される置換ジベン
ゾジアゼピノンおよびその酸付加塩に関する。

一般式ｌの化合物はまた無機または有機酸と反応させた
後に、それらの生理学的に許容されうる塩の形で得るこ
とができる。適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、酒石酸％　７ｆｆ−ル酸、ｌエン
酸、マレイン酸、コハク酸、グルコン酸、リン”酸ｓ　
ｐ　−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはア
ミドスルホン酸を包含する。

本発明の目的を例示する例として、次の化合物をあげる
ことができる： ５．１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）アセチル１−１１Ｈ−ジペンゾ〔１，・１［１
，４１ゾアゼビン−１１−オン、５．１０−ジヒドロ−
５−［（１，３−ジメチル−４−ぎペリジニル）アセチ
ル］−１１Ｈ−ジペンゾ（ｂ、・］　［１，４１ジアゼ
ピン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，２−ジメチル−４−
ピペリジニル）アセチル１−１１Ｈ−ジペンゾ〔ｂ６．
・］　［１，４］ジアゼｔンー１１−オン、 シス−５，１０−ジヒドロ−５−［（１，２−？）メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル］−１１Ｈ−ゾベンゾ
（ｂ、・］　［１，４’ｌジアゼピン−１１−オン、 トランス−５，１０−ジヒドロ−５−［（１，２−ジメ
チル−４−一ペリジニル）アセチル］−１１Ｈ−ジペン
ゾ［ｂ、・］　［１，４１ジアゼピン−１１−オン、 シス−５，１０−ジヒドロ−５−［（１，３−ジメチル
−４−ぎペリジニル）アセチル］−１１Ｈ−ジペンゾ［
１）、ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン、 トランス−５，１０−ジヒドロ−５−［（１，３−ジメ
チル−４−ぎペリジニル）アセチル〕−１１Ｈ−ゾベン
ゾ［ｂ、・］　［１，４１ジアゼぎノー１１−オン。

５．１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−１゜２．５
．６−チトラヒドロー４−ぎりシェル）アセチル］−１
１Ｈ−ジペンゾ［ｂ、ｅｌ（１，４１ゾアゼぎンー′１
１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，２−ジメチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）アセチル
］−１１Ｈ−ジペンゾ〔ｂ、・〕［〕１．４１ジアゼピ
ンー１１−オン ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，３−ジメチル−１，
２，５，６−チトラヒドロー４−ビリジニル）アセチル
］−１１Ｂ−ジペンゾ［ｂ、・］［］１．４１ジアゼピ
ンー１１−オン ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，５−ジメチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−−リジエル）アセチル
］−１１１−ジベンゾ〔１，・〕［１，４］ジアゼピン
−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，６−シメチルー１．
２．５．６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）アセチル
］−１１１！−ジベンゾ［ｂ、・］［］１．’４］ジア
ゼピンー１１−オン５．１０−ジヒドロ−５−〔（１，
２，６−）リフチル−１，２，５，６−チトラヒドｏ−
４−ピリジニル）カルボニルＬ−１１Ｈ−？）ヘンＩＴ
ｏ。

ｅ’ｌ［１，４］ゾアゼピン−１１−オン、乙−一５．
１０−ジヒドロ−５−［（１，２，６−ドリメチルー１
．２．５ｊ６−テトラヒドロ−４−ビリゾニル）カルボ
ニル］−１１ｇ−ジベンゾ［ｂ、・］（］１．４］ゾア
ゼビンー１１−オントランス−５，１０−ジヒドロ−５
−［（１，２゜６−ドリメチルー１．２．５．６−チト
ラヒドロー４−％！！リゾエル）カルボニル］　’−１
１８−ジベンゾ［ｂ、・］［］１，４］ジアゼピンー１
１−オン ５．１０−ジヒドａ−５−（（１−メチル−１゜２．５
．６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルボニル］−
１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、・１［１，４１ジアゼピン−１
１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，２−ジメチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルボニ
ル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピ
ン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，３−ジメチル−１，
２，５，６−チトラヒドロー４−ピリジニル）カルボニ
ル］−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ、ｓｌ［１，４］ジアゼピン
−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（１，５−ジメチル−１，
２，５，／）−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルボ
ニル１−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼ
ピン−１１−オン。

５．１０−ジヒドロ−５−［（１，６−シメチルー１．
２．５．６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルざニ
ル］　−１１Ｈ−ジベンゾＴｏ、・〕［〕１．４１ゾア
ゼビンー１１−オン エンド−５，１０−ジヒドロ−５−［（８−メチル−８
−アザビシク０［３，２，１１オクト−３−イル）アセ
チル］−１１Ｈ−ジペンゾ［ｂ、・］［］１．４１ジア
ゼピンー１１−オン エキソ−５，１０−ジヒＰロー５−　［（８−メチル−
８−アゾビシクロ［３，２，１１オクト−５−イル）ア
セチル］−１１Ｈ−レペンゾ〔ｂ、・〕［１，４１シア
ぜピン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−４−ビベリ
ジニリヂン）アセチル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、＠］
　［１，４］ジアゼピン−１１−オン、６−クロル−５
，１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−４−ピイリジ
ニル）アセチル］−１１Ｈ−ジペンゾ［ｂ、・］　［１
，４３ジアゼピン−１１−オン、 ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル
−１，２，５，６−チトラヒドμｍ４−−リジェル）ア
セチル］−１１Ｈ−ゾベンゾ［ｂ。

・］［］１．４１ジアゼピンー１１−オン６−クロル−
５，１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−１，２，５
，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カル？ニル］−
１１Ｈ−ジペンソｒｂ。

・］　［１，４１ジアゼピン−１１−オン、エンド−６
−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アずビシクロ（３，２，１１オクト−３−イル）ア
セチル］−１１Ｈ−ジペンゾ［ｂ、・］　［１，４１ジ
アゼピン−１１−オン、エキソ−６−クロル−５，１ｏ
−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８−アゾビシクロ［
３，２，１１オクト−６、−イル）アセチル］−１１Ｈ
−ジベンゾ［ｂ、・］　［１，４］ジアゼピン−１１−
オン、６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−［＜：１
゜６−シメチルー１．２．５．６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル）カルボニル１−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、・
］［］１，４］ジアゼピンー１１−オン本発明はまた： （ｂ）一般式Ｉのジペンゾジアゼピノンの１種またはそ
れ以上を含有する医薬組成物に関する。

このためには、一般式ｌの化合物をそれ自体既知の方法
で慣用の調剤形、たとえば溶液、座剤、鏡開、被覆鏡開
、カプセルまたは注入剤に配合できる。経口投与用の一
日薬用量は一般に０．０１〜５、好ましくは０．０２〜
２．５、より好ましくは０．０５〜１．、Ｏｍｐ／体重
ゆであり、一般に所望の結果を得るために数個に、好ま
しくは１〜３個にわけて投与する。

一般式Ｉの置換ジペンゾジアゼピノン訃よびその酸付加
塩はこれらの化合物を商業的に有用にする価値ある性質
を有し、特に温血動物の胃および腸に対する優れた保膜
作用を有する特徴を有する：たとえばこれらの化合物は
胃潰瘍の形成を抑止する。さらにまた、これらの化合物
は低毒性およびいずれの重大な副作用１も示さないとと
もに有用な治療範囲を有する。

一般式ｌの置換ジベンゾゾアゼぎノンおよびそれらの薬
理学的に、すなわち生物学的に、許容されうる酸付加塩
の優れた活性はこれらの化合物を胃また社腸の障害に基
づく病気の処置および予防用にヒトおよび動物医療の両
方に使用可能にする。

これらの化合物は、たとえばヒトおよび動物における急
性および慢性前および１２指腸潰瘍、胃炎および胃酸過
多症の処置に使用できる。

本発明による一般式ｌの置換ジベンゾジアゼピノンおよ
び（または）その薬理学的に許容されうる酸付加塩を上
記病気の処置に使用する場合に、その医薬製剤はまた、
制酸薬（たとえば水酸化アルミニウムまたはマグネシウ
ムアルミネート）；Ｂ、遮断薬のような分泌抑制剤（た
とえばシメチジンまたはラニチジン）：胃腸治療薬（た
とえばメトクロデラきド、プロモプリドおよびチアゾリ
ド）；ベンゾジアゼピン（たとえばジアゼパムおよびオ
キサゼパム）のようなトランキライザー；鎮けい薬（た
とえばビエタミベリンおよびカミロフィン）；抗コリン
作用薬（たとえばオキシフェンサイクリ＜ｙおよびフェ
ンカルバきド）；糖質コルチコイｙ＜たとえばプレドニ
ゾロン、フルオコルトロンおよびペタメタシン）；アリ
ール酢酸、アリールプロピオン酸、ヘテロアリール酢酸
、ヘテロアリールプロピオン酸、ベンゾチアジンカルボ
キシアミドジオキシド、ピラシリジンジオン、キナゾリ
ノンのような非ステロイド系消炎薬（たとえばリゾゾロ
フェン、ナゾロキセン、ジク四フェナック、フェンシフ
エン、フルリビプロフエン、インドメタシ１１　ロナゾ
ラツク、ストキシカム、ピロキシカム、フェニルデメゾ
ン、デマジゾンーカルシウム、ブロクアゾン）：局所麻
酔薬（たとえばテトラカインおよびゾロカイン）：およ
び所望によ）また、酵素、ビタミン、アミノ酸等のよう
なその他の群の医薬からの１種またはそれ以上の薬理学
的に活性な化合物を含有できる。

本発明はさらにまた： Ｃ）一般式Ｉ （式中Ｒおよびｉｌは前記定義のと′おりである）の置
換ジベンゾジアゼピノンｇよびその酸付加塩の製造方法
に関する。

一般式■の化合物は次のとおりにして製造できる二 ａ）一般１式Ｉの全化合物は一般弐ｎ （式中ＲＬは前記定義のとおりである）のジペンゾジア
ゼピノンを一般式止 Ｚ−Ｃ−Ｒ（即 １ （式中Ｒは前記定義のとおりであり、モしてＺは線種性
基または脱離性基を表わす）の酸誘導体でアシル化する
ことにより得ることができる。

一般式■の化合物と一般式■のｅ＃誘導体の反応はそれ
自体既知の方法で行なう。脱離性基２は、この基が結合
しているカルヴニル基と一緒になって、反応性カルボン
酸誘導体を形成する基である。

反応性カルボン酸誘導体の例としては相当する酸（Ｚ＝
Ｏ）Ｔ）の塩とオキシ塩化リン、シリン酸テトラクロリ
ドまたはクロルホーメートのような酸クロリドとから得
られるような酸ハライド、エステル、無水物または混合
無水物、または化合物ｍ（Ｚ＝Ｏ）Ｔ）とＮ−アルキル
−２−ハロピリジニウム塩との反応から形成されるＮ−
アルキル−２−アシルオキシ−ぎりジニメウム塩を包含
する。

合焦水物を用いて行なうと好ましい。反応は場合により
、酸結合剤（プロトン受容体）の存在下に行なう。適当
なプロトン受容体の例としては、炭酸ナトリウムまたは
炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ金属水素炭酸塩；ｅリミジン、トリエチルアミン
、エチルゾイソデロビルアミン、４−ジメチルアミノビ
リジンのような６級有機アミ／；またはナトリウム水素
化物を包含する。反応は不活性溶媒中、−２５°〜１６
０℃の温度で行なう。適当な不活性溶媒の例としては、
塩化メチレンまたは１．２−ジクロルエタンのような塩
素化脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランま、たは１．４−ジオキサンのような開鎖または
環式エーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンまたは０
−ジクロルベンゼンのような芳香族炭化水素；アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン
酸トリアシｒのような極性アプロチック溶媒；またはそ
の混合物を包含する。反応時間は使用する一般式ＩＩＩ
のアシル化剤の量および性質によって、１゛ｉ分〜８０
時間である。一般式ｍの化合物を純粋な形で生成するこ
とは必要ではない；その代りに、これらの化合物は既知
の方法で反応混合物中でその場で生成させることができ
る。

ｂ）そのＲが、場合によりそのヘテロ環式６員壇で１　
＋［ｉ！ｉｆまたは２個のメチル基によりさらに置換さ
れていてもよい、（１−メチル−１，２，５゜６−テト
ラヒドロ−４−ビリゾニル）メチルまたは１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル基を表
わす一般式ｌの化合物はまた、一般式■のジペンゾジア
ゼピノンを一般式■Ｚ　−Ｃ−Ｒ，（財） 籠 （式中Ｚは式ＵＫついて上記した意味を有し、そしてＲ
ｐは場合によりメチル置換またはジメチルＩＷｔ僕した
４−ピリジニルまたは（４−ピリジニル）メチル基を表
わす）のアシル化剤と反応させることにより得ることが
できる。

アシル化はａ）に記載の条件下に成功しうるが、ビリシ
ン、４−ジメチルアミノ−ビリシンまたはトリエチルア
ミンの存在下に沸とうジオキサン中で反応を行なうと好
ましい。

かくして得られる一般式Ｖ ■ Ｒｐ （式中Ｒ，ＮよびＲｐは前記定義のとおりである）の中
間体化合物を次いで一般式■ ）ＴｒＪＣ−Ｘ　　　　　　　（Ｖｌ （式中又は強オキシ酸、たとえば硫酸、メチル硫酸、フ
ルオロ硫Ｉ！、　　トリフルオロメタンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン醸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ｐ−ｒロモベンゼンスルホン噌またはリン酸
の酸基、またはハライド、好ましくはクロリド、デロミ
ｒまたはヨーダイげを表わすンのメチル化剤でメチル化
して、一般式Ｖａ（式中ＲいＲｐおよびＸは前記定義の
とおりである）のビリゾニウム塩を生成する。メチル化
は不活性溶媒１．たとえば塩化メチレン、１．２−ジク
ロルエタンのような塩素化脂肪族炭化水素；ジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのような開鎖または環
式エーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジク
ロルベンゼンのような芳香族炭化水素；好ましくはジオ
キサン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中
で、−２０〜＋１３０℃、好ましくは＋３０〜１００℃
の温度ピリジニウム塩Ｖａを次いで、ナトリウムまたは
カリウムテトラヒげりケヒレートまたはナトリウムまた
はカリウムアルコキシ、ジアルコキシまたはトリアルコ
キシホウ素水素化物により、プロチック溶媒、りとえば
水、メタノール、エタノール、２−プロパノールまたは
その混合物中で、−４０〜＋５０℃、好ましくは一５〜
＋１０’Ｄの温度において還元して、ＲＬが前記の意味
を有し、モしてＲが（１＝メチル−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−４−ビリゾニル）メチルまたは１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリゾニル基を
表わす一般式１の所望のゾベン・戸ジアセヒノンを生成
させる。

従って、一般式ｌの薬理学的に活性なジベン・戸シーｒ
ゼピノンの製造方法は一般式■のジベン・戸ジアゼピノ
ンを一般式■の化合物で、または一般式■のビリジンア
ルカレ酸誘導体でアシル化し、次いでメチル化し、次に
ホウ素水素化物またはアルコキシホウ素水素化物で還元
し、生成する塩基を次いで場合により、薬理学的に許容
されうる酸付加塩に変換し、または得られた酸付加塩を
遊離塩基に、または薬理学的に許容されつる酸付加塩に
変換することを特徴とする。

Ｃ）そのＲが（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジニル）メチル、（１−メチル−１，２
，５，６−テトラヒドロ−４−ビペリゾニリデン）メチ
ル、（２，３−デヒドロ−８−メチル−８−アゾビシク
ロ（３，２，１）オクト−６−イル）メチルまたは（８
−メチル−８−アゾビシクロ［３，２，１）オクト−６
−イリデン）メチル基であって、各基が場合により１個
！！りは２個のメチル基によりそりへテロ環式６員１が
さらに置換されていてもよい基を表わす一般式ｌの化合
物はまた、一般式■ ｐ′ 。、Ｃ−ＣＨ，−ＰＯ（ＯＲ□）゛ （式中Ｒ１は前記定義のとおりであり、そしてＲ２は１
〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはエ
チル基を表わす）の５−ゾアルキルホスホノアセチルー
ゾベンゾゾアゼビノンヲ一般式％式％ （） （各式中Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わす）のビ
ペリゾノンまたはトロビノンと、アルカリ金属水素化物
またはアルカリ金属アルコキシｌ＊（たとえばカリウム
第６デトキシｒ）の存在下に溶媒中で２０℃から反応混
合物の沸点までの＠度で反応させること釦より製造する
こともで羨る。適当な溶媒はジエチルエーテルまたはジ
イソプロピルエーテルのようなエーテル、好ましくはテ
トラヒドロフランである。一般に、混合物が生成する、
たとえばトロビノンを使用すると、そのＲが（８−メチ
ル−８−アゾビシクロ［３，２，１）オクト−６−イリ
デン）メチル基を表わす式ｌの化合物に加えて、そのＲ
が（２，６−ジヒドロ−８−メチル−８−アゾビシクロ
（：３，２．１）オクト−３−イル）メチル基を表わす
式Ｉの化合物がまた得られる。この種の混合物は通常、
それらの各成分に、たとえばカラムクロマトグラフィに
より全く容易に分離できる。

ｄ）　　Ｒが、場合によりそのヘテロ、環式６員環で１
個または２１１１のメチル基でさらに置換されていても
よい（１−メチル−４−ビペリゾニル）メチルまたはエ
ンド−またはエキソ−（８−メチル−８−アゾビシクロ
（３，２，１）オクト−６−イル）メチル基を表わす一
般式Ｉの化合物を製造するために、一般式Ｘ 〔式中Ｒ１は前記定義のとおりであり、そしてＲ４は次
の基を表わす： ３ （これら基のＲ３は水素原子またはメチル基であり、モ
してＸはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子
を表わす）等のゾベンデゾアゼビノンをまた接触水素添
加できる。水素添加は、たとえば触媒として二酸化白金
を用、い、１〜５０パール、有利には２〜１０バールの
圧力下に一２０〜＋１００℃の温度、有利には室温で実
施できる。

二酸化白金の代りに、木炭上の微細なパラジウムまたは
ラネーニッケルまたはラネーコバルトも使用ゼきる。水
素添加する生成物は一般に、事前に、たとえばエタノー
ルのようなアルコール中に溶解する。

ｅ）一般式Ｉの化合物の全てはまた、−飲代用買 （式中ＲＬは前記定義のと？りである）のジベンゾジア
ゼピンから製造できる。先ず、この化合物そりチウムア
ルキル、リチウムアリールまたはりチウムアミｒでその
シリチウム塩に変換し、次いでこのジリチウム塩を一般
式刈 Ｉ Ｒ−Ｃ−０Ｒ５（Ｘｌｌ） （式中Ｒは前記定義のとおりであり、モしてＲ６は１〜
１０個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基または７〜１６個の炭素原子を有スるアラルキル基
、たとえばフェニルメチル、フェニルエチルまたはフェ
ニルプロピル基を表わす）のエステルと反応させる。

ゾベンψゾアゼビノンのそのシリチウム塩への変換は、
特にテトラメチルエチレンジアミン、第６デテルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミンまたはリチウムジシ
クロヘキシルアミ−の存在下にｎ−ブチルリチウムを用
いるか、筐にはリチウムフェニルのようなリチウムアリ
ールを用いて実施できる。リチウム塩への変換および後
続の一般式店の化合物との反応は有機溶媒中で一６Ｌ］
℃〜０℃、好ましくは一１０℃の温度で行なう。有機溶
媒としてはりチウムアルキルまたはアリールとの反応に
慣用の溶媒を使用する；テトラヒげロフランまたはジエ
チルエーテルのようなエーテル、ヘキサンのような脂肪
族炭化水素、マタはその混合物を場合によりまた共溶媒
としてヘキサメチルホスホルアミドの存在下に使用する
と有利である。

リチウムアルキルまたはアリールを添加して丁ぐｆ＆に
、化学量論的量のまたは僅かく過剰量の弐刈のエステル
をそこ処加え、反応混合物を室温にゆっくり、たとえば
２時間以内に、戻す。反応生成物はそれ自体既知の方法
を用いて単離する。

本発明による一般式Ｉのジベンゾジアゼピノンのいくつ
かは基Ｒ中に１個または２個の不斉炭素原子を含有する
。従って、これらの化合物は２種のジアステレオマＨ形
シスおよびトランス形で、またはエナンチオマー形（−
＋ＩおよびＨ形をして生成しつる。本発明は個別の異性
体およびその混合物を包含する。

ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基
づき、たとえば適当な溶媒からの分別結晶化により、ま
たはクロマトグラフィ法により分喉できる。前記合成方
法（ａ）を一般式■の１方だけのシアステレオマ−を用
いて行なうと、１方のジアステレオマーだけが得られる
。

一般式ｌの化合物のラセミ体はいずれも、既知の方法に
従い、たとえば（＋）−または（−）−酒石醗ま１こは
その誘導体、たとえば（＋）−または（−）−シアセス
チル、または（→−樟脳スルホン酸のような光学活性酸
を用いて分割できる。

異性体を分割する慣用の方法では、一般式Ｉの化合物の
ラセミ体を等モル量の前記光学活性酸の１種と溶媒中で
反応させ、得られた結晶光学活性塩をそれらの溶解度の
差違に基づいて分離する。

この反応は塩がその溶媒中で十分に異なる溶解度を示す
かぎり、いずれのタイプの溶媒中でも実施できる。メタ
ノ兵ル、エタノールまたはその混合物（たとえば５０：
５０容量割合）を使用すると好ましい。次いで、各光学
活性塩を水に溶解し、中和する、このやり方で相当する
遊離化合物が（＋）−または（−）−形で得られる。

上記合成方法ａ）を一般式■の１方だけのエナンチオマ
ーを用いて行なうと、１方だけのエナンチオマーが得ら
れる。

原料物質として必要な５．１０−ジヒドロ−１１）’Ｔ
−ジベンゾ（ｂ、ｅ）（１，ａ）ジアゼピン−１１−オ
ンは文献〔たとえば、Ｆ、　Ｈｕｎｚｉｋｅｒ等のＡｒ
ｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　１５．３２４（１９６
３年・り〕から既知である。

一般式ｍおよび■の化合物は既知であるか、また１家既
知の製造方法・と同様にして容易に得ることができる。

たとえば、４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジ
ノ−酢酸のナトリウム塩と塩化チオニルとを反応させる
ことにより、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ビリゾノ酢酸クロリｒと（１−メチル−４−ピ
ペリゾニリデン）アセチルクロリドとの混合物が得られ
る。

生成物は分離することなく、方法ａ）に従い、−飲代田
のジベンゾジアゼピノンと反応させテ、七〇Ｒが（１−
メチル−１，２，５，６−チトラヒＰロー４−ピリジニ
ル）メチル基および（１−メチル−４−ビペリジニリヂ
ン）メチル基を表わす所１の式Ｉの化合物の混合物を生
成させる。所望により、この二重結合異性体の混合物は
次いで常法、たとえば分別結晶化、カラムクロマトグラ
フィまたは高圧液クロマトグラフィによりその各成分に
分離できる。

さらにまた、Ｗ、　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ等のＡｒｃｈ、
　Ｐｈａｒｍ。

３０８．３６５〜３７５（１９７５年）ＳよびＣｈ、　
Ｌ、　Ｚｉｒｋｌｅ等の、ｒ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　２７．１２７９〜１２８５（１９６２年）に記載の方
法を使用して、トロパン−３α−酢酸およびトロパン−
３β−酢酸をそれぞれ、他方の異性体を含有することな
く得ることができる。これらの化合物の反応性誘導体は
酸クロリｒであることができ、これは虐法に従い、前記
カル♂ン酸から、これらの化合物をカリウム塩に置換し
、次いで精製塩化チオニルで処理することにより製造で
きる。

場合によりメチル−またはジメチル−置換した４−ビリ
ジノ酢酸またはイソニコチン酸は市場で入手できるか、
またはアーンーイースター（Ａｒ　ｎｄ　ｔ−Ｅｉｓｔ
ｅｒｔ　）反応と同様にして、またはこの反応により、
置換イソニコチン酸を経て、Ｄ、　Ｊｅｒｃｈｅｌ等に
よりＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　６１３．
１５３〜１７０（１９５８年）またはＲ，Ｌｕｋｅｓ等
によりＣｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、　Ｃ
ｈｅｍ　＋　Ｃｏｍｍｕｎ、　２５．１０８３〜１０８
９（１９５８年）；２７．２２２０〜２２２２（１９６
２年）Ｋ記載されているように合成できる。使用できる
反応性醗誘導体は、たとえば酸クロリド塩酸塩であるこ
とかで′き、これは、たとえばＲ，Ｌｅｄｉｔｓｃｈｋ
ｅ　ＫよりＡｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ。

２９５．３２８（１９６２年）に記載された方法に従い
、またはこの方法と同様にして得ることができる。

すでに前記したように、一般式Ｉの新規化合物は有用な
薬理学的性質を有する；特に、これらの化合物は抗潰瘍
活性作用を有し、胃酸分泌を抑制し、そして特に過敏性
結腸を含む胃腸器管の各種のその他の障害に対し好まし
い作用を有する。

一方で抗潰瘍作用と抗分泌作用との間の好ましい相関関
係およびもう一方で抗コリン作用成分を含有する場合に
特に生起する涙および唾液分泌および瞳孔の大きさに対
する望ましくない作用がこれらの物質の治療剤としての
使用において特に重要である。次の試験は本発萌による
化合物がこの慢点で驚くほど好ましい特徴を有すること
を示すものである。

目的： ムスカリン　レセプターの特異作動薬であるオキソトレ
モリンはラットの胃の粘膜に病巣を生じさせ、それらの
唾液分泌を増加させる。この試験方法は胃に対する抗ム
スカリン物質のいずれかの選択活性を確−できるために
選ばれた。

方法二 体重１２０〜１５０ｙの雌のアルピノラット（Ｃｒｌ　
：　Ｃ０ＢＢ　−ＣＤ　（８Ｄ）　ＢＲ種）１０匹ヲ各
試験群毎に用い、試験の開始前２４時間は食餌を与えず
、飲料水だけを自由に摂取させる。

測定では、予備試験で被研究症状を有する各動物に対す
るオキソトレモリンのムスカリン様作用、投与量／活性
曲線を各症状について少なくとも３種の投与量を用いて
描き上げた。

抗ムスカリン性物質を試験する場合に、予備試験で問題
の症状−動物の９０〜１００％に銹発させる投与量でオ
キソトレモリンを使用した。

冑の粘膜の病巣発生：　０．６２　Ｑ　／　ｋＣ９１，
ｖ。

唾液の分泌　　　　：　０．０８３キ／ゆ１．ｖ。

・各抗ムスカリン性物質はオキソトレモリンを投与する
前の１５分に均一に増量した投与量で静脈内投与した。

対照群には試験物質の代りに相応する量の溶剤および懸
濁剤を与えた。

オキソトレモリンを投与した直後に、動物はガラスケー
ス内に１５分間入れ、観察した。

オキソトレモリン誘発唾液分泌に対する効果に係る試験
は盲検として行なった。すなわちこの場合に試験者は処
置動物が与えられたか否かを知らない。

結果はオキソトレモリン作用の抑止饅（問題の症状を示
さなかった動物の係）として示した。

Ｅｏ、ｏ値はＬＩ’ｌ’ＣＩ（Ｆ［ＬＤおよびｌＬｃ’
０ＸＯＮにより記載された方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｅｒｐ、　Ｔｈｅｒ、　９６％９９．１９４９
年）を用いて決定した。

胃の粘膜の病巣に対する効果は次のとおりにして評価し
た： 冑の粘膜の病巣を、ネオスチグミン（コリンエステラー
ゼ抑止薬）１９／ｋｌ？を経口投与した後の３０分に、
オキノトレモリン０．６２１１ｇ／ｋｌ？を静脈注射す
ることにより発症させた。ネオスチグミンを投与した後
の６０分に、動物を殺し、胃を摘出し、切開し、粘膜に
おけるいずれかの病巣の存在を検査した。被験物質の保
護効果は抑止％（病巣のない動物の俤）として表わした
。ＥＤ６０およびｍｐＢｆｌはＩＪＴＣ’）ＴＦＩ！ｉ
ＬＤ　ｊｄよびＷＩ　ＬＣＯＸＯＮの方法（上記文献参
照）を用いて決定した。

散瞳 ラットの瞳孔の大きさに対する被験物質の作用を次のと
おりにして評価した二 被験物質を１群’１０匹の動物に少なくとも６種の均一
に増加した投与量で静脈投与した。次い（瞳孔の大きさ
を何らかの変化（散瞳または縮＃ｉ）があった場合に、
１０分間観察し、再び盲検を行なった。すなわちこの場
合に、試験者は動物が何頭なる前処置を受けたかを知ら
ない。散瞳を生じた被験動物の憾を測定した。ＫＤ１５
．１直はまたＬＪＴＣ）ＴＦ［ＬＤおよびＷｒｌ、Ｃ０
Ｘ０Ｎの方法（上記文献参照）を用いて決定した。

２、　ムスカリン　レセプターに対する結合の研究二臓
器供与動物は体重１８０〜２２０Ｉの雄の８ｐｒａｇｕ
ｅ　−ＤＢｗｌｅｙ種ラットである。心臓、胃および大
脳皮質を摘出した後、残りの手術は氷冷Ｈｅｐｅｓ　−
ＨＣノ緩衝液（ｐ）１７．４；１００ミリモルＮａＣ１
，１０ミリモルＭｇＣｌ、　）中で行なう。胃基底部の
平滑筋を冑の粘膜から分離し、予備均質化を行なう。全
心臓はハサミで切り刻む。これらの臓器はすべて次いで
ボッター装置で均質化する。

結合試験用に、この均質化した臓器を次のとおりに稀釈
する： 冑の基底部の平滑筋：　　に１００ 全心臓　　　　　　　　　１　：　２５０大脳皮質　　
　　　　　　１：３０００均質化した臓器標本を特定濃
度の放射性リガンＶおよび一連の濃度の非放射性試験物
質と、エンペンＶルフ遠心管中で３０℃でイ：ンキーベ
ートした。インキュベーションの時間は４５分であった
。

放射性リガンｒとしては、０．６μモル３Ｈ−Ｎ　−イ
ンキュベーションを１４０００Ｆで遠心分離することＫ
より終らせた後に、ペレット中め放射能を測定した。３
）Ｔ　−ＮＭ８特異結合および非特異結合の合計を示す
。非特異結合の割合は１μモルキヌクリジニルベンゾレ
ートの存在下に結合した放射能であると定義した。各場
合に、４回測定した。

非標識付被験物質のＩＣ＋！ｌｏ値はグラフで決定した
。

これらは各種臓器におけるムスカリンレセプターに対す
るＢＨ−ＮＭ８の特異結合を５０％抑制する被験物質の
濃度を表わす。

上記方法に従い、例として次の化合物を試験した： Ａ＝５．１０−ゾヒげロー５−（（１−メチル−１，２
，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルブニル
）−１１）Ｔ−７４７１戸［ｂ。

ｅ］（１，４）ジアゼピン−１１−オンＢ＝６−クロル
−５，１０−ジヒドロ−５−１：（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル〕−１１Ｈ−ゾベンゾ（ｂ、ｅ）
（１，４）ジアゼピン−１１−オン σ；エンドー５．１０−ゾヒドロー５−（（８−メチル
−８−アゾビシクロ（３，２，１］オクト−３−イル）
アセチル）−１１Ｈ−ジベンを戸（ｂ、ｅ〕（１，４］
ジアゼピン−１１−オン。

上記表の結果は、前記化合物が一般にムスカリンレセゾ
ターに対し高度の親和性を有することを示している。さ
らにまた、これらの結果は一般式！の新規化合物が異な
るタイプの組織中のムスカリンレセプター間で差違を生
じることを示している。これは大脳皮質からの標本に対
する試験の１０５０　　値が胃の粘膜および心臓におけ
るｌ０ＳＯ値に比較して著しく低いことから明白である
。

上記表の薬理学的データはレセゾター結合性の研究と一
致して、胃の粘膜のオキソトレモリン誘発病巣の形成が
上記化合物によって、唾液分泌の制限および散瞳が見ら
れない投与量でさえも抑止されることを示している。

次側は本発明を説明するものである。Ｍ、ｐは融点を、
セしてＤは分解を示す。

例　　１ クロロホルム２０ＭＩＫ溶解したｆｉｌチオニル５．８
１Ｌｌ（０，０８モル）を無水クロロホルム１５０１中
の１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ビ
リゾノ酢酸のカリウム塩１４．ＯＩｉ（０，０７２モル
）の懸濁液に外部冷却し、反応温度を＋１５℃に維持し
ながら滴下して加える。混合物をさらに２０分間攪拌し
、次いで減圧下に濃縮乾燥し、残留する残留物を無水ジ
オキサン３００−および無水ピリジン２０１よりなる溶
媒混合物中の５．−１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ
（ｂ、・］［］１．４］−ジアゼピンー１１−オン８４
．９　（０，０４モル）の懸濁液に加える。混合物を８
０℃に激しく攪拌しながら２時間加熱する。

冷却後に、濾過し、フィルター残留物を水中に取り入れ
る。次いで、固形炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、水
性相をクロロホルムで徹底的に抽出する。集めたり、ロ
ロホルム抽出液を乾燥させ、溶媒を減圧で除去□する。

残留物をシリカゲル上で溶出液として酢酸エチル／メタ
ノール（容量比９：１）を用いるカラムクロマトグラフ
ィにより精製する。標記物質を無定形生成物として単離
する。

収量：　３．５　Ｎ　（理論量の２５係）。

元素分析値：　０ｘ−１Ｈｉ１１ｓｏｓ＋（５４７，４
２）として、計算値：０７２．６　　Ｎ６．０９　　Ｎ
１２．０９実ＩＩＩ値：　　７１．９　　６．３１　　
１２．１４工Ｒ（ＫＢｒ）　；Ｑ＝Ｑ　　１６６０、シ
目ルダー１６８０ｃＩＬ−１ ＵＶ（：ｃタノール）：、λ＝　２７０　ｎｍでシ目ル
〆−（エタノ−ｙ／ＫＯＨ）　：　ｉ　ｗａｘ　２９０
　ｎ１ｌｌ（Ｋ＝０．０８）、λ＝　２６０　ｎ１ＥＩ
　でシ目ルダ−（１＝０．１０５） ＬＨ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭ８０．８０ＭＨ）：δ＝７．
１〜７７−９（８Ｈ−、アロメー）　ＩＩＩ　）　：　
５．０２広い（１Ｈ，オレフィンＨ）：２．９５広％Ａ
（２１１、’　”’Ｏ０−０Ｈｔａ−）　：　２−６８
　（２Ｈ，Ｍ−ＯＲ，）；２．１５〜２．５　（２Ｈ−
ｍ、　００−０Ｈｓ　）　：　２−１８（３Ｈ−ｓ、　
Ｎ０ｉｉ３　）　：　１．８広い（２Ｈ，Ｏ：０−０Ｒ
２）、１２．００広い（１ト１、交換可能のＨ）６ 例　　２ ５．１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−１゜および 一オン クロロホルム′５〇−中の塩化チオニル１４．２．９（
０，１２モル）の溶液をクロロホルム５００１１Ｊ中の
４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジノ酢酸のカ
リウム塩１６．８１１（０，０８舌ル）の懸濁液に、外
部冷却し、反応温度を１５℃に維持しながら滴下して加
える。２０分間攪拌した後、混合物を減圧で蒸発濃縮し
、残留物を次いで無水ジオキサン４００１と乾燥ピリジ
ン２０−との混合物中の５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−
ジベンゾ［ｂ。

・］（１，４）ジアゼピン−１１−オン８．４Ｉ（０，
０４モル）の懸濁液に加える。混合物を激しく攪押しな
がら８０℃に２時間加熱する。冷却後、沈殿なｆ取し、
水中に取り入れる。水性溶液を固形炭酸ナトリウムでア
ルカリ性にし、次−でクロロホルムで徹底的に抽出する
。集めた抽出液を乾燥させ、減圧で蒸発濃縮し、次いで
残留物を酸化アルミニウム（活性炭１）上で溶出液とし
て酢酸エチル／メタノール（容量比９９：１）を用いる
カラムクロマトグラフィにより精製する。５゜１０−ジ
ヒドロ−５−（（１−メチル−１，２゜５．６−チトラ
ヒＦロー４−ピリジニル）酢酸〕−１１Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、・）（１，４）ジアゼピン−１１−オン２．５．９
　（理論量の１８９１）（薄層クロマトグラフィ、工Ｒ
およびＮＭＲスペクトルにより例１に従い製造された生
成物と絶対的に同一である）および５．１０−ジヒドロ
−５−［（１−メチル−４−ビペリジニリデン）アセチ
ル〕−が得られる。

同様にして、次の化合物を得る： ６−クロルー５，１０−ジヒドロ−５−［（１および ４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジノ酢酸およ
び６−クロル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ
（ｂ、・］（］１．４］ジアゼピンー１１−オから理論
量の３１憾の収率で得られる。

６−クロル−５，１０−ゾヒドｅ！−５−（（１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル］−１１Ｈ−ジベンプ〔ｂ。

ｓ〕［１，４］ジアゼピン−１１−オンは１８０℃の分
解点を有する無定形粉末として得られる。

元素分析値：ｌｚｘＨａｏＣＩＭＢＯｎ　（３８１，８
７）　トシ”Ｃ１計算値：　０６６．０５　　Ｈ５，２
８Ｃ１９，２８Ｎ　１１．０１実測値：　　６６．１２
　　５．０７　　９．００　　１１．２０１Ｈ−ＮＭＲ
（０ＩＸＪ３、ｆ３　Ｑ　ＭＨｓｓ　）　　：　　δ７
．９　　（ＩＨ−ｍ。

１位置のアロメート、Ｉｉ　）　：　６．９〜７．６Ｃ
６Ｔ１−ｍ、アロメー）　Ｈ）　：　４．９および５．
１５　（１！！。

オレフィンＨ）：　２．８〜５．０５（４Ｂ−ｍ。

２０Ｈｚ　）：　　２．４〜２．６５（２Ｈ−ｍ、　　
０１１２　　）：２．３および２．３５（３Ｈ，Ｎ　　
０Ｈａ）：２．０５（２Ｂ％　ＯＨ２）。

６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル
−４−ピペリシニリデン）アセチルツー１１１−ゾヘン
ゾ（ｂ、ｅ〕［１，４］ジアゼピン−１１−オンはまた
、１０参の収率で、１５５°Ｃの分解点を有する無定形
粉末として得られる。

元素分析値：　ＣｓｘＢｇｏｃｉＮｓＯｚ　（３８１，
８７）として、計算値；０６６．０５　　Ｋ　５．２８
　Ｃ１０，２８１１１１，０１実測値：　　６６．１５
　　５，３２　　９．０９　　１１．０３１Ｈ−ＮＭＲ
（ｏ■ｈ）　　：δ＝　７．９〜８．１　（１Ｂ−ｍ　
、　　１位置のアロメート、Ｈ）　：　６．９〜７．６
５　（６Ｈ−ｍ、アロメート、ＩＩ　）　：　５．４お
よび５．５５（１Ｈ，オレフィンＨ）　：　２．８〜３
．０５　（２Ｈ−ｍ、　　　ロＨａ）　　：　　１．９
５〜２．５５（６Ｈ−ｍ、３０Ｈ２）　　：　　２．２
　（３Ｂ％１ｌ−ＯＲ３）。

例　　３ 例２と同様にして、トロパン−３α−酢酸ノカリウム塩
および５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（１）、
８）［１，４］ゾアゼビン−１１−オンから理論量の３
３％の収率で得る。

Ｍ、ｐ　２２６〜２２７℃（酢酸エチル）。

同様にして次の化合物が得られるニ トロパン−３α−酢酸のカリウム塩および６一クロル−
５，１０−ジヒドロ−１１■−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ（１
，４）ジアゼピン−１１−オンから理論量の２７憾の収
率で無定形粉末として得る。

元素分析値”　Ｃ２３Ｈ２４巳Ｎ３０ｇ　（４０９，９
３）として、計算値：　０６７．３９　　Ｈ５゜９０　
　α８．６５　　Ｂ１１０．２５実測値：　　６７．４
２　　５．８５　　８．６０　　１０．０８ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（０ＤＣｊ、）　：δ＝　７．８〜８．０　（Ｉ　Ｈ
−ｍ。

１位置のアロメート、Ｈ）　：　７．０〜７．６　（６
ｌ１１−ｍ、アロメート、ＩＩ　）　　：　１．３〜３
．２　（１６Ｈ−ｍ、２．２でＯＨ、ＯＨ，およびＮ−
０Ｈ３）。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：　ｃ＝ｏ１６６５、ショルダー１６
７５ｍ−１゜例　　４ □ 例２と同様にして、１−メチル−４−Ｖｐベリジノ酢酸
のカリウム塩および５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベ
ンゾ（ｂ、ｅｌ［１，４１ジアゼピン−１１−オンから
、理論量の２６憾の収率で製造する。ワックス状物質、
Ｍ、ｐン９５℃。

元素分析値＝０２□Ｈｚ３Ｍ３０ｍ　（３４９，４３）
として、計算値：０７２．１８　　Ｈ６，６３１１１２
，０３実測値：　　７１．７２　　７．０７　　１４．
９０Ｍ５ニー！！−＝６４９（２１０：１４０；９６）
工Ｒ（’Ｈ２ＣＪ２　）　：　ｌｉＨ５３７５、Ｃｏ　
１６６０およびｌ５７６ＣＩＬ−１ ＵＶ　（エタノール）：λ２７０　ｎｍでショルダーＵ
Ｖ（エタノ−＃／　１ｃｓＨ）　：λｗａｘ　２９０　
ｎｍ（Ｉｌｆ＝０．０９５）、λ２５６　ｎｍでショル
ダー（Ｋ＝０．１２） ｌＨ−ＮＭＲ（０ＤＣＪ３／　Ｂ２０　：　Ｆ３０　Ｍ
Ｈｇ　）　：δ＝　７．７〜８８−０（ＩＨ−、アロメ
ート、ＩＩ！　）　：　７．０〜７−６　（７Ｈ−ｍ、
　　ａｒ、　Ｈ）　：　２．５〜２．９（２Ｂ−ｍ）：
０．８〜２．４（１２Ｈ−ｍ）：次いでδ二２．１２Ｃ
３Ｈ−Ｂ％Ｎ　−ＯＲ，）。

同様にして次の化合物を得る： １１−オン ５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

ｅｌ（１，４１ジアゼピン−１１−オンおよび１．３−
ジメチル−４−ピペリジノ酢酸のカリウム塩から理論量
の４５憾の収率で得られる。Ｍ、ｐｌ　７５”００ｕｓ
　ニー＝　３６３　：５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジ
ベンゾ（ｂ。

ｅｌ（１，４］ゾアゼビン−１１−オンおよび１．２−
ジメチル−４−ピペリジノ酢酸のカリウム塩から理論量
の３８憾の収率で得られる。

Ｍｅニー＝３６３： ＩＲ（ＫＢｒ）　：　Ｃ＝０　１６６５ＱＩＬ−’−５
，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ。

８］［１，４］ジアゼピン−１１−オンおよびトロパン
−３β−酢酸のカリウム塩から理論量の４８憾の収率で
得られる。Ｍ、ｐ　１４８〜１５０℃：および ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ｅ〕ｌｔ４］ジアゼピ／−１１−オンおよびトロパ
／−３β−酢酸のカリウム塩から理論量の５１＃Ｉの収
率で得られる。

元素分析値：　０５４３”２４ＣｊＮ３０１！（４０９
，９３）として、計算値：　０６７．３９　　Ｈ５，９
Ｏｃｔ　８．６５　　Ｎ　１０．２５実測値：　　６７
．３０　　５．８２　　８．９１　　１０．０９工Ｒ（
ＫＢｒ　　）　　二　Ｃ＝Ｏｊ　　６６５ｃｓｔｌ　　
０例　　５ ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−（（１−メチル
−４−ピペリジニル）アセチル〕−ピリジン１．７　＃
　（２１ミリモル）およびジオキサン３０−の混合物を
ジオキサン２０　［）ｉ＋ｌｐの６−クロル−５，１０
−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ〕［１，４］ジ
アゼピン−１１−オン１．８　＃　（７ミリモル）およ
び１−メチル−４−ピペリジノ酢酸クロリド塩酸塩乙Ｏ
ｇ（２８ミリモル）の懸濁液に２０分以内に室温で滴下
して加える。混合物を室温で７時間攪拌し、次いで反応
混合物をｒ遇する。固形部分をクロロホルムと炭酸カリ
ウム水溶液とに分配する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、獣炭で処理し、ｒ過し、次いで蒸発濃縮す
る。残留物をシリカゲル（Ｍａｃｈｅｅｅｙ　＆　ｌａ
ｇｅｄ　ＭＮ　６０　）上のカラムクロマトグラフィに
より精製する（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル／メ
タノール１：１：１容量比）。

シクロヘキサンと研和した後に、６−クロル−５，１０
−ジヒドロ−５−（（１−メチル−４−ピペリジニル）
アセチル］−１１Ｈ−ゾベンゾ［ｂ、ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−１１−オン０．８５　Ｉｉ（理論量の３２４
）を得る。

元素分析値”　１１８２ｇαＮ３０２　（，３８５，８
８）として、計算値：　Ｏ６５，７１Ｈ５，７８Ｃ１９
，２４Ｎ　１０．９５実測値：　　６５．９０　　６．
０２　　　８．７８　　１０．９０ＩＨ−ＮＭＲ（ｏｎ
ｃｚ３：　８０　ＭａＩＩ）　：δ＝７．８〜８．０（
１ト１．１位置の１ａｒ、Ｈ）　：　７．０〜７．６Ｃ
６Ｈ−ｍ、ａｒ、Ｈ）：２．２Ｃ３Ｈ−ｓ、Ｎ−０Ｈ３
）　：　２．６〜２．９および１．１〜２．３　（１１
Ｈ−ｍ、脂肪族Ｈ）。

工Ｒ（ｏｎ、ｃｚ□）　：　Ｎｕ　５４００および３２
００ｃＩｃ１：ｃ＝ｏ　　１６．７０およびショルダー
１６９０ご１０ ＵＶ　（ｚ／／−ル）　：λ＝　２７０　ｎｍ（エタノ
ール／　ＫＯＨ）　：λ＝　２５９　ｎｍ　および２８
９ｎｍ、。

６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル
−４−ピペリジニル）アセチル］−１１Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ｅ］（１，４］ゾアゼピン−１１−オンを酢酸エチ
ルから、酢酸エチル１７２モルを用いて結晶化させる：
　Ｍ、ｐ　１４７℃。

例　　６ ５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂｅｅ〕（１
，４］ジアゼピン−１１−オン１０．６５ｇ（０，０５
１モル　）、１−メチル−１，２，５，６−チトラヒド
ロイソニコチン酸クロリド塩酸塩１９．６１１（０，Ｉ
　Ｃ１モル）、炭酸カリウム２０．７．９（０，１５モ
ル）およＵ無水トルエン２００１１７の混合物を十分に
攪拌しながら、２４時間還流させる。

冷却後、混合物を氷冷水５００ｄ中に攪拌しながら加え
、有機相を分離採取し、水性相は酢酸エチルで徹底的に
抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、次いで減圧下に蒸発濃縮する。残留物を先ず、０．１
〜０．４Ｂの粒寸法のシリカゲル上で溶出液として１．
２−ジクｎルエタｌメタノール（９：１容量比）を用い
て、次に０．０５〜０．２　ｗｓの粒寸法のシリカゲル
上で溶出液として１．２−ジクロルエタン／メタノール
（９５：５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィ
により精製する。所望の留分を常法で仕上げると、無色
結晶が得られるｅ　’−ｐ　２３３〜２３４℃（ジイソ
プロピルエーテル／酢酸エチル）。収量：２．ｑ（理論
量の１４優）。

例　　７ ５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

・］（１，４）ジアゼピン−１１−オン２１．０９（０
，１モル）、イソニコチン酸りロリド塩ｆｉｌ塙２３．
０．９（０，１２９モル）、ピリジン２１Ｊ／（０，２
６モル）および無水ジオキサン３００１の混合物を６時
間還流させる。冷却後に、混合物を氷冷水１１中に注ぎ
入れ、濃塩酸で酸性にし、ジクロルメタン各２００１で
２回、抽出する。水性相を員酸ナトリウムでアルカリ性
にし、塩化メチレンで徹底的に抽出する。集めた塩化メ
チレン抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、溶媒を減圧で除去する。残留物を熱いメタノールか
ら再結晶させる。エーテルで洗浄した後に、ベージュ色
結晶を得る：　ｌｐ　２７７〜２７９℃。

収量：　１６．０　ｇ（理論量の５１係）。

５．１０−ジヒドロ−５−［（４−ビリジ請）カルボ＝
ル〕−１１Ｈ−シベン１戸（ｂ、ｅ〕（１゜４〕ジアゼ
ピン−１１−オン６．３　、！ｉ’　（０，０２モル）
を無水ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解し、ヨー
ドメタン３．２９　（０，０２２７モル）を添加しの元
の量のｌ／、の量まで減圧で濃縮し、次いでメタノール
とエーテルとの等容童部の混合物を、形成された塩が晶
出するまで加える。室温で２ｅｊｊ間放置した後に、吸
引ｒ過し、沈殿をエーテルで十分に洗浄する。黄色結晶
７．２９（３Ｂ！！論量の７９４）が得られる：　Ｍ、
ｐ　２９７℃（Ｄ）。

５．１０−ジヒドロ−５−（（４−ピリジニル）カルボ
ニル］−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、８〕［１゜４〕ゾアゼ
ピン−１１−オンメトヨーダイト２．３９　（０，００
５モ＋）をメタ／−ル２０　Ｑｒｒｔｌニ懸濁し、ナト
リウムホウ素水素化物０．２５　、！ｉ’― （０，００６モル）′を０℃で１度に加える。混合物を
水浴中でさらに１時間攪拌する。氷冷水１／！中に攪拌
しながら加え、次いで塩化メチレンで徹底的に抽出する
。集めた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下に蒸発濃縮する。

ジイソプロピルエーテル／メタノールから再結晶させた
後、無色結晶を得る：　Ｍ、ｐ　２３３〜２３４℃。

収量：　０．９　Ｊ９　（理論量の５６％）。

この生成物は薄層クロマトグラフィ、ＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルに従い、例６に従い製造された生成物と同一
であった。

例　　８ 例７　ａ）　　と同様にして、５．１０−ジヒドロ−１
１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）（１，４］ジアゼピン−１１
−オンおよび２．６−シメチルイソニコｆ７ａクロＵＩ
’塩酸塩（Ｍ、ｐ１３５〜１３８°Ｇ）から、理論量の
５４鳴の収率で得られる。淡いベージュ色ノＭｉ晶：　
Ｍ、ｐ　２７３〜２７５°Ｇ（メタノール、活性炭を用
いる）。

例７ｂノ　と同様にして、５．１０−ジヒドロ−５−Ｃ
Ｃ２，６−ジメチル−４−ビリゾニル）カルボニル）−
１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、］［１。

４〕ゾアゼピン−１１−オンおよびヨードメタンから理
論量の６２憾の収率で得られる。この黄色結晶は２９８
〜６００℃で分解を伴ない溶融する。

例７０）　　と同様圧して、５．１０−ゾヒドロ−５−
［（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）カルボｗル）
−１１１−ジベンゾ［ｂ、ｅ］［１，４］ジアゼピン−
１１−オンメトミーダイトおよびナトリウムホウ素水素
化物からメタノール中で理論量の２５優の収率で得られ
る。シリカゲル上で溶出液としてジクロルメタン／メタ
ノール（容量比９：１）を用いるカラムクロマトグラフ
ィおよＶジイソプロピルエーテル／メタノールからの結
晶により精製した後に、明いベージュ色の結晶が得られ
る：　Ｍ、ｐｌ　２４〜１２５℃。

同様にして、次の化合物を製造する： および ｓ）［１，４］ジアゼピン−１１−オンをと３−メチル
イソニコチン酸クロリド（Ｍ、ｐ　１５５〜１５６℃）
とを反応させることにより、５．１０−ジヒドロ−５−
（（３−メチル−４−ピリジニル）カルボニル〕−１１
■−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕［１，４］ジアゼピン−１１−
オン（Ｍ、１）　２２３〜２２４°Ｃニジイソプロピル
エーテル／メタノール）および５．１０−ジヒドロ−５
−［（３−メチル−４−ピリジニル）カルボニル］−１
１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕［１，４］ジアゼピン−１１
−オンメトヨーダイトを経て得られる： および シェル）カルビニル］−１１Ｈ−シベンーゾコミｂ−。

８１（１，４］ジアゼピン−１１−オン５．１０−ジヒ
ドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

８１［１，４）ジアゼピン−１１−オンおよび２−メチ
ルイソニコチン酸クロリド塩酸塩から、５゜１０−ジヒ
ドロ−５−［（２−メチル−４−ピリジニル）カルボニ
ル：］−］１１Ｈ−ジベンゾｂＩｅ〕［１，４１ジアゼ
ピン−１１−オンおよび５．１０−ゾヒＰロー５−　（
（２−メチル−４−１ｆｆ　ＩＪ　シェル）カルボニル
］−１１）Ｉ−ジベンゾ［ｔｌ、６１（１，４］ジアゼ
ピン−１１−オンメトヨーダイトを経て得られる： ２ニー ６−クロル−５，１０−ジヒドロ、−１１１（−ジベ／
１戸〔ｂ、θ：］（１，４］ジアゼピン−１１−オンお
よびイソニコチン酸りロリド塩酸塙から、６−クロル−
５，１０−ジヒドロ−５−（（４−ヒリ−）ニル）カル
ボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、・］（］１．４］ジ
アゼピンー１１−オおよび６−クロル−５，１０−ジヒ
ドロ−５−（（４−ヒリジニル）カルざニル］−１１Ｈ
−ジベンゾ（ｂ、・］（］１．４］ジアゼピンー１１−
オンメトヨーダイを経て、メタノールおよびジイソプロ
ピルエーテルで処理することＫより無定形物質として、
理論量の５３憾の総状率で得られる：Ｍ、ｐ　２９６℃
（メタノールから）。

ＩＲ、ｑペクトＪ／　（（Ｊ１２Ｃ１ｇ　）　：　Ｎ）
Ｉ　　３３８Ｑ　ＣＩＬ−１オよびＣ＝Ｏ１６７５グ１
： ５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オンおよび４−ピリ
ジノ酢酸クロリド塩酸塩から、５．１０−ジヒドロ−５
−Ｃ（４−ピリジニル）アセチル〕−１１■−ジベンゾ
〔ｂ、・：］（１，４］ジアゼビン−１１−オンおよび
５．１０−ジヒドロ−５−仁（４−ピリジニル）アセチ
ル）−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、・］［］１．４］ジアゼ
ピンー１１−オンメトヨーダイを経て得られる。

例　　９ １−メチル−１、２、５、６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジノ酢酸０．９７９　（６，２５モル）および７５憾水
素化ナトリウム（パラフィン油中）０．２０．９　（６
，２５ミリモル）をジメチルホルムアミド１６−中に入
れた混合物を水素の発生が止むまで（２〜３時間）、５
０〜８０℃に加熱する。

か（して生成した酸のナトリウム塩に５．１０−ジヒド
ロ−１１Ｂ−ジベｙｆ（ｂ　、＠　］　（１，４）ゾア
ゼビンー１１−オフ　１．３１２９　（６，２４ミリモ
ル）を加え、次いで一１０℃で、９８１１１オキシ３塩
化リン０．９９　Ｎを１♂へ！内に滴下して加える。

間、次いで室温で２０時間攪拌する。混合物を砕氷２０
０ｇ中に攪拌１７ながら加え、水酸化ナトリウム溶液で
−３，５にあわせ、塩化メチレンで１度抽出し、次いで
水性相の−を９にあわせ、塩化メチレンで徹底的に抽出
する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで減圧下に蒸発濃縮する。シリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィ（溶出液として９：１容量比の酢酸
エチル／メタノールを用いる）により精製した後に、無
色無定形生成物０．６３１ｉ（３！論量の２９畳）を得
る。

この生成物は薄層クロマトグラフィ、元素分析および工
Ｒスペクトルに従い、例１゛により得られた生成物と同
一であった。

同様にして、次の化合物を製造する： エンドー５．１０−ジにドロー５−［（８−メチル−８
−アデビ、Ｖクロ（３，２，１１オクト−３−イル）ア
セチル〕−１１号秋ンゾ［：ｂ、ｅ］（１，４）ジアゼ
ピン−１１−オン： エキソ−５，１０−ジヒドロ−５−［（８−メチル−８
−アずＣシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）アセ
チル］−１１！１−ジベンゾ（ｂ。

ｅ）［１，４］ジアゼピン−１１−オン：５．１０−ジ
ヒドロ−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）ア七
チル］−１１！！−ジベンゾ（ｂ＊ｅｌｌ　、ａｌジア
ゼピン−１１−オン：６−クロル−５，１０−ジヒドロ
−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル）
−１１Ｂ−ジベンゾ（１）、＠］［１，４］ジアゼピン
−１１−オン： ５．１０−ジヒドロ−５−Ｃ（１−メチル−１゜２．５
．６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルボニル）−
１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、・〕［〕１．４１ジアゼピンー
１１−オン半水和物例１０ １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ビｙ
　ｙ　７酢ａ１１，５５２，９（１０ミリモル）を無水
テトラヒドロ７ラン２０１中に入れた懸濁液に、クロル
炭酸エチルエステル１−１９　（１０，１４ミリモル）
を０℃で滴下して加える。生成する混合物に５．１０−
ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（１）、１〕［１，４〕ジ
アゼピン−１１−オン２．１０ＩＩ（１０ミリモル）を
加え、０℃で１時間、次いで室温で４時間、攪拌する。

混合物を次に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１６０１中に、
氷による外部冷却を行ないながら攪拌しつつ加え、次い
でジクロルメタンで徹底的に抽出する。有機相を減圧下
に蒸発乾燥させる。シリカゲル上で溶出液として９：１
容量ルの酢酸エチル／メタノールを用いるカラムクロマ
トグラフィにより精製した後に、無色無定形生成物０．
８７．９　（理論量の２５憾）が得られる。この生成物
は薄層クロマトグラフィ並びに工ＲおよびＮＭＲスペク
トルにより、例ＩＫ従い合成された生成物と同一である
ことが示された。

同様にして： ５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｅ＝３［：１．４１ジアゼピン−１１−オンおよび１−
メチル−１，２，５，６−テトラ″ヒドローイソ水和物
が得られる：　Ｍ、ｐ　２３３〜２３４℃（シイツブ四
ビルエーテル／酢酸エチル）； ５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕（１，４］ジアゼピン−１１−オンおよびトン−１
１−オンが得られる：　Ｍ、ｐ　２２６〜２２７℃（酢
酸エチル）： ５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｅ〕（１，４］ジアゼピン−１１−オンおよび１−メチ
ル−４−ピペリジノ酢酸から、５．１０−ル）アセチル
］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］この生成物は薄層クロ
マトグラフィ韮びにＩＲおよびＩＨ−ＮＭＲスペクトル
に従い、例４により得られた生成物と同一であった； ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｅ〕［１，４］ジアゼにノー１１−オンおよび１−
メチル−４−ピペリジノ酢酸から、１１−オンが得られ
る。この生成物は薄層クロマトグラフィ並びに工Ｒおよ
びＮＭＲスペクトルに従い、例５により得られた生成物
と同一であった。

例１１ ビン−１１−オン および トルエン１１中の５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベン
ゾ（ｂ、ｅ）（１，４１ジアゼピン−１１−オン１０５
９　（０，５モル）の懸濁液にブロモアセチルクロリド
９３　＆　（０，５５モル）を攪拌しながら９０℃で滴
下して加える。混合物をさらに３０分間還流させる、こ
の間に塩化水素が強く発生する。冷御後に、得られた暗
青色結晶スラリーを吸引１過する。ｕ、ｐ　２１５〜２
１６℃；収量＝１４３．９（理論量の８６係）。

ｂ）５−ジエチルホスホノ−アセチル−５，１０−ジヒ
ドロ−１１１（−ジベンｆ　ｂ、・［１，４］ジアゼピ
ン−１１−オン ５−ブロモアセチル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、・］［］１．４］ジアゼピンー１１−オン
１４３　＃　（０，４３モル）とトリエチルホスフイツ
）４００１１との混合物を１２０６Ｃで攪拌しながら２
時間、還流させる。この反応中に、５−ブロモアセチル
化合物が溶液中に十分に移行し、灰色沈殿が沈降しはじ
める。冷却後に、これを吸引ｆ取し、酢酸エチルで洗浄
し、５゜１０−ジエチルホスホノアセチル−５，１０−
ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、・］［］１．４］ジ
アゼピンー１１−オン１５９．９　（理論量の９５藝）
を得る：　Ｍ、ｐ　１９５〜１９７℃。

および ８−アゾ−ビシクロ（３，２，１］オクト−オン ５−ジエチルホスホノ−アセチル−５，１０−シヒドｏ
−１１Ｈ−ジヘンゾ［ｂ、ｅ］（１，４］ジアゼピン−
１１−オン１５．９　＃　（０，０４１モル）をテトラ
ヒドロンラン１６０１中の水素化ナトリウム（パラフィ
ン油中５０１　）　３．９２９　（０，０８２モル）の
懸濁液に攪拌しなから寛温で１度に加える。溶液を１時
間還流させる。次いで、テトラヒドロフラン１０１１ｔ
中のトロピノン５．７　ｇ（０，０４１モル）の溶液を
反応混合物に滴下して加え、生成する混合物をおだやか
に３日間還流させる。反応が終了した時点で、反応溶液
を飽和塩化ナトリウム溶液１００ＷＬｌと振りまぜる。

生成した有機相を酢酸エチル１００−で稀釈し、次いで
１０１塩酸で２回抽出する。塩酸相を固形炭酸カリウム
でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
溶液を活性畿上で吸引ｆ過し、乾燥させた後Ｋ。

質物はその主成分として２種の生成物を含有する褐色油
状物である。この油状物をシリカゲル（ＭＷ　　シＩＪ
　力？’に６０　：　０．０６３〜０．２ｔａ粒寸法）
上でカラムクロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン／
メタノール／アンモニア＝９０：９：１）により分離す
る。５．１Ｏ−Ｓ７ヒドロ−５−〔（８−メチル−２，
３−デヒドロ−８−アず−ビシクロ［３，２，１）オク
ト−３−イル）アセチル）　−１１Ｈ＝ジベンゾ［１）
、８）［１，４］ゾアゼピン−１１−オン５．１９（理
論量の３３憾）を無定形粉末の形で得る； 元素分析値：　ＣｚｒｓＨｚ３Ｍ３０２（３７３，４４
）として、計算値：　０７３．９８　　Ｈ６，２１Ｎ　
１１．２５実測値：　　７４，１２　　６．１８　　１
１．２０・Ｒ２値：　０．３　（クリカｒル上の薄層ク
ロマトグラフィ、ｙ　リｉｙ　ｌ’ｋ　６０　Ｆ２５４
　ｓ層厚さ０．２５ｗ；溶出液：塩化メチレン／メタノ
ール／シクロヘキサン／アンモニア＝６８：１５：１５
’：２）： および５．１０−ジヒドロ−５−（（８−メチル−８−
アザ−ビシクロ［３，２，１］オクト−３イル）アセチ
ル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ”：１（１，４］ジア
ゼピン−１１−オン４．３．９　（ＩＩ理論量２８１）
が得られる： 元素分析値：　Ｃｚ３Ｈｚ３”ｓｏａ　（３７３，４４
）として、計算値：　０７３．９８　　Ｈ６，２１１１
１１，２５実測値：　　７３．９０　　６．２５　　１
１．２１Ｒ１値：　０．２５　（シリカダル上の薄層ク
ロマトグラフィ、シリカゲル６　”　２５４　ｓ層厚さ
０．２５ｍ：溶出液：＃Ａ化メチレン／メタノール／シ
クロヘキサン／アンモニア＝６８：１５：１５：２）。

同様にして、次の化合物を製造する： および ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−［（８１１−オ
ン ５−ブロモアセチル−６−り：クルー５．１０−ゾヒド
ロー１１１（−ジベンゾ［ｂ、・］［］１．４］ジアゼ
ピンー１１−オから、６−クロル−５−ジエチルホスホ
ノ−アセチル−５，１０−ジヒドロ−１１！！−ジベン
ゾ（ｂ、・）［１，４：）ジアゼピン−１１−オンを経
て得られる：および５−ジエチルホスホノ−アセチル−
５，１０−ジヒドｏ−ｊ１Ｈ−シベタｆＣｂ　、ｅ　］
　］ｕ、ａ〕ジアゼピンー１１−オおよびＮ−メチル−
ピペリジン−４−オンから得られる： によび ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−（（１６−クロ
ル−５−ジエチルホスホノ−アセチル−５、１０−ジヒ
ドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

θ］（１，４］ジアゼピン−１１−オンおよびＮ−メチ
ル−ピペリジン−４−オンから得られる。

例１２ ン ５．１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−１，２，５
，６−テトラヒドロ−４−ピリジ請）アセチル］−１１
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、・〕〔１゜４〕ゾアゼビン−１１−
オン５．５９（０，０１モル）をエタノール１００−に
溶解し、酸化白金０．５９の存在下に室温および３バー
ルの圧力下に水素添加する。水素の吸収が終了した後に
、触媒をｆ去し、残存する混合物を減圧下に蒸発濃縮す
る。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＮＭ　　シリカ
デル６０　：　０．０６３〜０．２Ｉ粒寸法：溶出液：
酢酸エチル／メタノール＝９：１）により精製し、５゜
１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−４−ビペリゾニ
ル）アセチル）−１１１Ｉ−ジベンゾ〔ｂ。

ｓ〕［１，４］ジアゼピン−１１−オン３．２Ｉ（理論
量の９１僑）を得る。この生成物は薄層クロマトグラフ
ィ、元素分析および工Ｒスペクトルに従い、例４により
得られた生成物と同一であったＯ 同様にして、次の化合物を製造する： ６−クロルー５．１０−ゾヒｒロー５−（（１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ビリゾニル）ア
セチル］−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

ｅ）（１，４）ジアゼピン−１１−オンから得られる： ５．１０−ジヒドロ−５−［（１−メチル−４−ピベリ
シニリヂン）アセチル］−１１１−ゾベンゾ（ｂ、ａ〕
（１，４］ジアゼピン−１１−オンから得られる； ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−（（１−メチル
−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−１１Ｈ−ゾベン
ゾ（ｔｌ、６１［１，４］ジアゼピン−１１−オンから
得られる： および ５．１０−ジヒドロ−５−（（８−メチル−２，６−ジ
ヒドロ−８−アゾ−ビシクロ（３，２゜１〕オクト−６
−イル）アセチル］−１１Ｈ−ジベンゾ（１）、８）（
１，４］ゾアゼピ／−１１−オンから得られる： および ５．１０−ジヒドロ−５−（（８−メチル−８−アず一
ビシクロ［３，２，１１オクト−３−イリデン）アセチ
ル）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、・〕［〕１，４］ジアゼ
ピンー１１−オから得られる：および ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−（（８−メチル
−２，６−ジヒドロ−８−アゾ−ビシクロ［３，２，１
）オクト−３−イル）アセチル〕−１１Ｈ−ジベンゾ［
ｂ　、　ｅ　］　（１＊　４　］］ジアゼピンー１１−
オか′ら得られる： エンｙ−ｓ−クロルー５．１０−ジヒドロ−および １１−オン　′ ６−クロル−５，１０−ジヒドロ−５−［（８−メチル
−８−アゾ−ビシクロ［３，２，１１オクト−３−イリ
デン）アセチル）−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、θ）［１，
４］ジアゼピン−１１−オンから得られる： ン ５．１０−ジヒドロ−５−（（４−ピリジニル）アセチ
ル］−１１Ｈ−ジペンゾ（１）、１１（１。

４′ゴシアゼビンー１１−オンメトヨーダイトから得ら
れる。

例１３ テ：・ラヒドロフラン１５０ｗＬｌ中の６−りシル−５
，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、・〕［〕１
．４１ジアゼピイー１１−オン５９（０，０２モル）の
懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５鳴）５
２１Ｊ（０，０５モル）を０℃で攪拌しなから滴下して
加える。生成する混合物を次いで室温で６０分間攪拌す
る。次に、テトラヒドロフラン２５１に溶解したエチル
１−メチルビペリジノー４−アセテート５．６．９　（
０，０３モル）を゛また０℃で攪拌しながら滴下して加
え、生成する混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合
物を次いでその容量の約１／３に減圧で濃縮し、氷／水
と混合する。稀塩酸で酸性にしてから、混合物を酢酸エ
チルで３回抽出し、水性相を冷い条件下Ｋ、固形炭酸カ
リウムでアルカリ性にする。酢酸エチルで再度、徹底的
に抽出する。抽出液を乾燥させ、ｆ過【７、減圧で蒸発
濃縮する。シリカゾル上でカラムクロマトグラフィの後
に、６−クロル−５゜１０−５−［（１−メチル−４−
ピペリジニル）アセチル］−１１Ｈ−ゾベンゾ（ｂ、ｅ
〕（１。

４〕ジアゼピン−１１−オン１．７１（理論量の２２憾
）を得るＪこの生成物は例５の生成物とその物理学的性
質上、同一であった。

次側により、若干の調剤形の製造について説明する： 例　　！ 組　成： 錠剤１個が次の成分を含有する： 活性成分　　　　　　　５．０〜 乳　　　糖　　　　　　　　　　１４８．Ｏ１１ｇジャ
ガイモデンプン　　　　　　６５．０〜製造方法： １０憾漿剤をジャガイモデンプンから加熱により製造す
る。活性物質、乳糖および残りのジャガイモデンプンを
一緒に混合し、１．５ｍのメツシュ寸法を有する篩に通
し、漿剤で顆粒化する。顆粒を４５℃で乾燥させ、再び
飢に通し、ステアリン飯マグネシウムと混合し、圧縮し
て錠剤を形成する。

錠剤の重量；２２０■ パ　　ン　　チ：９ｍｇ ｆ１ノ　　　■ １１１−ジベンゾ［ｂ、ｅ］（１，４］ジアゼ例！に従
い泉造した錠剤を既知の方法により穏およびタルクより
基本的になるシェルで複機する。

仕上げられたｈａ錠を密ロウで磨く。

複機錠剤の重量：　　！１００■ 例ｍ１ ノ二一 組成： １アンプルは次の成分を含有する： 活性成分　　　　１．ＯＮｇ 塩化ナトリウム　　　８．ＯＩｖ 蒸　留　水　　　　　全量を１１にする量製造方法： 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次い
で容量まで満たす。溶液をＰ遍により殺菌し、１ｗＬｔ
アンプルに移す。

殺菌；１２０°０で２０分。

例−■ 組　成： １座剤は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　５．［］Ｗｖ座剤基剤　
　　　　　　　　１６９５．０ｍｇ１７００．０〜 製造方法： 細かく粉末化した活性物質を４０℃に冷却した溶融座剤
基剤中に懸濁する。この塊を３７℃で僅かに冷却した座
剤ＪＩＪＣ注入する。

座剤の重量：１．７１ 例Ｖ 、１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、６１［１，４］シアゼ組成： 部側溶液１００−は次の成分を含有する：メチルｐ−ヒ
ドロキシベンゾニー）　　　０．０３５９プロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート　０．０１５　、ｆアニソール
　　　　　　　　０．０５　．９メントール　　　　　
　　　　０．０６．９純エタノール　　　　　　　１０
．０　．９活性物質　　　　　　　　　　０．５１シク
ラミン酸ナトリウム　　　　　　　　１−ＯＩｉグリセ
ロール　　　　　　　　１５．０　＃蒸　留　水　　　
　　　　全量を１００．０ｊｌＪにする量製造方法　： 活性物質およびシフラミン酸ナトリウムを水約７０１に
溶解し、そこにグリセロールを加える。

ｐ−ヒドロキシベンゾエート、アニソールおよびメント
ールをエタノールに溶解し、この溶液を水溶液に攪拌し
ながら加える。次いで混合物を水で１００ｄ＋ｔし、ｆ
過して懸濁している粒の全てを除去する。

代理人　浅　村　　　皓 外４名 第１頁の続き ０発　明　者　ギュンター・シュミットドイツ連邦共和
国ビベラツハ１ ヨハン−セフ−ハラハーストラ ーセ２７ （Ｍ？、明　者　ルドルフ・ハメル イタリア国ミラノ・ビア・ファ ビオ・フイルジ３３ ０発　明　者　ピエロ・デル・ソルダトイタリア国モン
ザ・ビア・イー ・トツテイ２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）−飲代 て Ｒは（１−メチル−４−ピペリジエル）メチル、（１−
   メチル−１，２，５，６−テトラにドロー４−ピリジニ
   ル）メチル、１−メチル−１゜２．５．６−テトラヒド
   ロ−４−１ｔ９シエル、（１−メチル−４−ビイリジニ
   リヂン）メチル。 Ｃ２，５−ｆヒトｏ−９−メチル−８−アゾビシクロ［
   ３，２，１〕オクト−３−イル）−メチル。 （８−メチル−８−アゾビシクロ（３，２，１１オクト
   −３−イリデン）メチルを九はエンド−またはエキソ−
   （８−メチル−８−アゾビシクロ〔３゜２．１〕オクト
   −６−イル）メチル基を表わし、これらの各基は場合に
   よシ、そのへテロ環式環が１個または２個のメチル基で
   さらに置換されていてもよい］ で示される置換ジベンゾジアゼピノン、そのシアステレ
   オオ一体およびエナｙチオｉ一体並びに無機または有機
   酸によるその生理学的に許容されうる酸付加塩。 （２）　　λｌが水素または塩素原子を表わし、そして
   夙が（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル、１−メ
   チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル
   ま九はエンド−（８−メチル−８−アゾビシクロ［３，
   ２，１１オクト−６−イル）メチル基を表わす特許請求
   の範囲第１項に記載の置換ジベンゾジアゼピノンおよび
   無機または有機酸によるその生理学的に許容されうる酸
   付加塩。 （８１６−りｐルー５．１０−ジヒドａ−５−〔（１−
   メチル−４−ビイリジニル）アセチル］−１１Ｈ−ジペ
   ンゾ［ｂ、ｅｌ　［１，４］ジアゼピン−１１−オンお
   よびその生理学的に許容されうる塩である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 （４）一般式ｌ て Ｒは（１−メチル−４−ビベリゾニル）メチル、（１−
   メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
   ル）メチル、１−メチル−１゜２．５．６−チトラヒド
   ロ二４−ピリジニル。 （１−メチル−４−ビベリジニリヂン）メチル、Ｃ２，
   ３−ｆヒト四−８−メチル−８−アゾビシ（８−メチル
   −８−アゾビシクロ［３，２，１］オクＦ−６′−イリ
   デン）メチルまたはエンド−ま九はエキソ−（８−メチ
   ル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−６−イル
   ）メチル基を表わし、これらの各基は場合にょシそのヘ
   テロ環式環が１個または２個のメチル基でさらに置換さ
   れていてもよい〕で示される化合物の１種またはそれ以
   上を慣用の担体および（または）賦形剤とともに含有す
   る医薬組成物。 （５）一般式 〔式中Ｒ０は水素また線環素原子を表わし、そしてＲは
   （１−メチル−４−ビイリジニル）メチル、（１−メチ
   ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリゾニル）
   メチル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
   ４−ピリジニル、（１−メチル−４−ビイリゾニリヂン
   ）メチル、（２，６−ヂヒド田−８−メチルー８−アゾ
   ビシクロ［３，２，１］オクト−５−イル）メチル、（
   ８−メチル−８−アザビシクロ〔６，２“、″１〕オク
   トー３−イリデン〕メチル、またはエンド−またはエキ
   ソ−（８−メチル−８−アゾビシクロ［３，２，１）オ
   クト−３−イル）メチル基を表わし、これらの各基は場
   合によりそのへテロ環式環が°１個または２個のメチル
   基でさらに置換されていてもよい〕で示される新規な置
   換ジペンゾジアゼピノンおよび無機また社有機酸による
   その酸付加塩の製造にあた）、 （式中Ｒ１は前記定義のとおυである）のジベンゾジア
   ゼぎツノを一般式 （式中肌は前記定義のとおシであり、そして２は疎核性
   基を表わす）の酸誘導体により不活性溶媒中で一２５°
   〜１６０℃の温度でアシル化するか；または ｂ）　　Ｒが場合により１個または２個のメチル基でさ
   らに置換されていてもよい（１−メチル−１゜２．５．
   ６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）メチルまたは１−
   メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
   ル基を表わす一般式ｌの化合物を製造する場合に、一般
   式 （式中Ｒ１は前記定義のとおりであ少、Ｘは強オキシ酸
   の酸基またはハｐデン原子を表わし、そして糠は場合に
   より１個または２個のメチル基でさらに置換されていて
   もよい４−ピリジニルを九は（４−ピリジニル）メチル
   基を表わす）のビリゾニウム塩をデルチック溶媒中、−
   ４０＠〜十５０℃の温度で、ホウ素水素化物ま九はアル
   コキシホウ素水素化物によシ還元す、るか；またはｃ）
   　　Ｒが（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
   −４−ピリジニル）メチル、（１−メチル−１，２，５
   ，６−テトラヒドロ−４−ビイリジニリヂン）メチル、
   （２，３−デヒド誼−８−メチルー８−アデビシクｔｌ
   ［５，２，１１オクト−３−イル）メチルまたは（８−
   メチル−８−７ザビシクロ［３，２，１）オクト−３−
   イリデン）メチル基であって、各基が場合によりそのヘ
   テｐ環式６員環で１個または２個のメチル基によシ、さ
   らに置換されていてもよい基を表わす一般式ｌの化合物
   を製造する場合に、一般式 （゛式中Ｒ工は前記定義のとおシであり、そしてＲ。 は１〜１０の炭素原子を有するアルキル基を表わス）の
   ５−ジアルキルホスホノアセチルジペンゾジアゼピノン
   を一般式■のビイリジノンまたは一般式■のトロビノン
   、 （■）（■） （各式中Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わす）とア
   ルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドの
   存在下に・溶媒中で２０℃から反応混合物の沸点までの
   温度で反応せるか；また紘（Ｌ）　　Ｒが場合によ９１
   個または２個のメチル基によりそのヘテ四璋式６員環で
   さらに置換されていてもよい（１−メチル−４−ぎペリ
   ジＳ−ル）メチルまたは工ｙドーまたはエキソ−（８−
   メチル−８−アデビシク四［３，２，１］オクト−３−
   イル）メチル基を表わす一般式ｌの化合物を製造する場
   合に、一般式Ｘ ■ 〔式中Ｒ１は前記定義のとおシであシ、そしてＲ４は次
   の基を表わす； ５ Ｒ。 （ここで−は水素原子またはメチル基を表わしそしてＸ
   はハロゲン原子を表わす）〕のジジベンゾシアゼｔノを
   接触水素添加するか：を九祉・）一般式■ （式中Ｒ１は前記定義のとおりである）のジベンゾシア
   ぜビノンを有機溶媒中、−６０〜０℃の温度で少なくと
   も２当量のりチウムアルキル、リチウムアリールまたは
   リチウムアンドを用いてそのジ−リチウム塩に変換し、
   これらのシーリチウム塩を次いで・一般式膚 Ｉ Ｒ−ｃ　−ｏ　−Ｒｇ　　　　　　（Ｍｌ）（式中Ｒは
   前記定義のとおりであり、そしてＲδは１〜１０個の炭
   素原子を有するアルキル基または７〜１５個の炭素原子
   を有するアラルキル基を表わす）のエステルと反応させ
   る： そして所望によシ、かくして得られた一般式Ｉの化合物
   を無機または有機酸によりその塩に変換するτ ことを特徴とする上記式Ｉの置換ジベンゾジアゼピノン
   およびその酸付加塩の製造方法。 ＋６１　一般式■の酸誘導体として、酸ハライド、エス
   テル、酸無水物、混合酸無水物またはＮ−アルキル−２
   −アシルオキシピリジニウム塩、特に強無機酸、特にジ
   クロルリン酸、との混合無水物を使用し、そして反応を
   場合により、不活性溶媒中で酸結合剤の存在下に行なう
   、特許請求の範囲第５項（ａ）に記載の方法。 （７）一般式Ｖａのピリジニウム塩をナトリウムまたは
   カリウムテトラヒドリド°′ポレートまたはナトリウム
   またはカリウムアルコキシ−ジアルコキシ−またはトリ
   アルコキシ−ホウ素水素化物によシ。 水、メタノール、エタノールまたは２−プロパツールも
   しくはこれらの溶媒の混合物の存在下に還元する、特許
   請求の範囲第５項（ｂ）に記載の方法。 （８）一般式Ｖａ （式中Ｒ１は水素または塩素原子を表わし、Ｘは強オキ
   シ酸の酸基またはハロゲン原子を表わし、そしてＲｐは
   場合によシ１個または２個のメチル基で置換されていて
   もよい４−ピリジニルまたは（４−ピリジニル）メチル
   基を表わす）で示される化合物の製造にあたり、一般式 （式中Ｒ１は前記定義のとおりである）のジペンゾジア
   ゼピノンを一般式 （式中２は疎核性基、好ましくは塩素、臭素またはヨウ
   素原子を表わし、そしてＲｐは前記定義のとおりである
   ）のアシル化剤と、不活性溶媒中、反応混合物の沸点ま
   での温度で反応させて、一般式 （式中Ｒおよび鴨は前記定義のとおシである）の化合物
   を生成させ、次いでかくして得られた化合物を一般式 ％式％（） （式中Ｘは前記定義のとおりである）のメチル化剤によ
   シネ活性溶媒中、−２０℃〜＋１３０℃の温度でメチル
   化して、上記一般式Ｖａの相当する化合物を生成させる
   ことを特徴とする上記式Ｖａの化合物の製造方法。 （９）　　水素添加を、木炭上のパラジウムまたは二酸
   化白金またはラネーニッケルまたはラネーコバルトを用
   いて１０〜４０℃の温度で１〜５０パールの水素圧下に
   行なう、特許請求の範囲第５項（（１）に記載の方法。