JP2001508403A

JP2001508403A - １Ｈ―ピリド［３，４―ｂ］インドール―４―カルボキサミド誘導体、その製造および治療上の適用

Info

Publication number: JP2001508403A
Application number: JP51723798A
Authority: JP
Inventors: エヴァーノ，ヤニック; セヴラン，ミレーユ; マロワゼル，クリスティアン; レガルデ，オデット; ジョルジュ，パスカル
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1996-10-08
Filing date: 1997-10-03
Publication date: 2001-06-26
Anticipated expiration: 2017-10-03
Also published as: BG63751B1; NO991624L; TW461889B; CY2291B1; PL188244B1; AU4559497A; HK1023338A1; PL332643A1; NO311938B1; JP4227197B2; SK45199A3; CN1233248A; US6075021A; IL129018A0; CO4910141A1; CN1089765C; DE69713124T2; DK0934319T3; HUP9904623A3; CA2266376A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｘは水素またはハロゲンまたはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェニルメトキシ基を表し、Ｒ₁は水素またはアルキル、シクロプロピルまたはフエニルメチル基を表し、Ｒ₂は置換されていることもあるアルキル基、または置換されていることもあるフェニルアルキル基、またはシクロヘキシルメチル基、またはチエニルメチル基、またはピリジニルメチル基、または置換されていることもあるフェニル基、またはピリジニル基、または５−メチル−１，２−オキサゾリル基、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基、またはナフチル基のいずれかを表し、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素またはアルキル、２−メトキシエチル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、あるいは互いにいっしょになって、これらと結合する窒素とともに、置換されていることもあるピロリジニル基またはピペリジニル基またはモルホリニル基または４−メチルピペラジニル基またはアゼチジニル基またはチアゾリジニル基を形成し、ならびに、第３位および第４位の炭素原子間の結合は単結合または二重結合である］で示される化合物および治療上の適用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド誘導体、その製造および治療上の適用本発明の主題は１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド誘導体、その製造およびその治療上の適用である。本発明の化合物は一般式（Ｉ）［式中、Ｘは水素またはハロゲン原子または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェニルメトキシ基を表し、Ｒ₁は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、シクロプロピルまたはフェニルメチル基を表し、Ｒ₂はメトキシ基で置換されていることもある（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基、またはフェニル環がハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基によって置換されていることもあるフェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基、またはシクロヘキシルメチル基、またはチエニルメチル基、またはピリジニルメチル基、または１つまたはそれ以上のハロゲン原子または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基によって置換されていることもあるフェニル基、またはピリジニル基、または５−メチル−１，２−オキサゾリル基、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基、またはナフチル基のいずれかを表し、Ｒ₃およびＲ₄は互いに独立して、それぞれ水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基、２−メトキシエチル基、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル基、カルボキシ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表し、あるいは互いにいっしょになって、これらと結合する窒素原子とともに、ヒドロキシル、エトキシ、メトキシカルボニルまたはメトキシメチル基によって置換されていることもあるピロリジニル基、ピペリジニル基、またはモルホリニル基、または４−メチルピペラジニル基、またはアゼチジニル基、またはチアゾリジニル基を形成し、ならびに、第３位および第４位の炭素原子間の結合は単結合または二重結合である］で示される化合物に相当する。この結合の性質に依存して、本発明の化合物は純粋な光学異性体またはそのような異性体の混合物形態で存在することもあり得る。好ましい化合物は、Ｘが第６位にあり、フッ素原子を表し、Ｒ₁がメチル基を表し、Ｒ₂がフェニル基を表し、Ｒ₃がメチル基を表し、Ｒ₄がエチル基を表し、さもなければＲ₃およびＲ₄はこれらと結合する窒素原子とともにピロリジニル環を形成する一般式で示される化合物である。一般式（Ｉ）の化合物は以下の反応式に示す工程によって製造できる。反応式１では、出発化合物は一般式（ＩＩ）［式中、Ｘは上記定義のとおりであり、Ｒ₁は上記定義のとおりである］で示される化合物に相当し；Ｒ₁が水素を表す場合、Ｒ₁が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表す一般式（ＩＩ）の化合物を製造するために所望であればアルキル化を行うことができる。一般式（ＩＶ）で示されるジエステル化合物を得るために、一般式（ＩＩ）の化合物を酸性媒体、例えばエタノール中の塩酸ガスの存在下あるいは硫酸、または酢酸中の三フッ化ホウ素エーテル化合物の存在下、式（ＩＩＩ）で示されるピルビン酸エチルと室温から還流温度の間で反応させる。次いで還流温度下、エタノール中、このジエステル化合物を一般式Ｒ₂ＮＨ₂（式中、Ｒ₂は上記定義のとおり）で示されるアミン化合物で処理する。一般式（Ｖ）で示されるエステル化合物を得、これを塩基性媒体中で加水分解し、一般式（ＶＩ）で示される対応する酸化合物に変換する。次いでこの酸化合物を一般式ＨＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のとおりである）で示されるアミン化合物と反応させ、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られるイミダゾリド化合物を介してか、あるいは酸クロライド化合物を介して、一般式（Ｉ'）で示される第一級、第二級または第三級アミド化合物に変換する。これによって得られる一般式（Ｉ'）で示される化合物中、第３位および第４位間の結合は単結合である。この結合が二重結合である化合物を製造することが望ましければ、その構造中、第３位および第４位の炭素原子間結合が二重結合であり、それぞれ一般式（Ｉ''）：を有している対応する化合物を得るため、トルエンまたはジクロロメタンのような溶媒中、室温から還流温度の間で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンまたは３，４，５，６−テトラクロロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンによって一般式（Ｉ'）の化合物を酸化する。最後に、反応が起こったなら、いずれかの既知の方法を用いて、ラセミ体から鏡像異性体を調製できる；したがって、例えば一般式（ＶＩ）で示される酸化合物をα−メチルベンジルアミンのような光学的に純粋なキラルのアミン化合物と反応させることができ、得られたジアステレオマーを分画結晶化によって分離することで、光学的に純粋な酸化合物、次いでそれから誘導されるエステル化合物およびアミド化合物を得ることができる。一般式（ＶＩ）で示される光学的に純粋な酸の場合には、既知の方法、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−(ピロリジン−１−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトの使用によって非ラセミ化（non- racemizing）カップリング反応を行うことができる。Ｒ₂が芳香族環である場合には、所望であれば、不活性溶媒中、あるいは溶媒なしに１００℃〜２００℃の温度、例えば一般式：Ｒ₂ＮＨ₂で示される対応するアミン化合物の還流温度で反応混合物を加熱することによって、ジエステル化合物（ＩＶ）をアミド化合物（ＶＩＩ）に変換することができる。次いで還流エタノール中、酸性媒体、例えば濃塩酸の存在下に一般式（ＶＩＩ）の化合物を一般式（Ｖ）のエステル化合物に変換するか、あるいは塩基性媒体中で加水分解して一般式（ＶＩ）の酸化合物に変換することができる。一般式（ＩＩ）で示される出発化合物（主にＲ₁＝Ｈ）は文献に記載されている；式（ＩＩＩ）のピルベート化合物は市販されている。反応式２では、出発化合物は一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｘは上記定義のとおりである］に相当する。Ｒが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表す一般式（ＩＸ）で示されるジエステル化合物を得るため、この化合物を２−ケトグルタル酸と反応させ、次いで酸性アルコール媒体、例えば塩酸ガスで飽和したエタノール中、還流温度で処理する。次いで所望であれば、一般式（Ｘ）［式中、Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル基を表す］で示される化合物を得るためにこの化合物のアルキル化反応を行い、次いで式（ＸＩ）で示される化合物を得るために、プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下に還流温度で式（Ｘ）の化合物を変換する。所望であれば、上記条件下、一般式（ＩＸ）で示される化合物を直接、一般式（ＸＩ）［式中、Ｒ₁はメチル基を表す］の化合物に変換できる。次いで、一般式（Ｖ'）で示されるエステル化合物を得るため、プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、任意に酸、例えば４−メチルベンジルスルホン酸の存在下、還流温度で、一般式（ＸＩ）の化合物を一般式：Ｈ₂ＮＲ₂［式中、Ｒ₂は上記定義のとおりである］で示されるアミン化合物で処理する。式（Ｖ'）のエステル化合物を塩基性媒体中で加水分解し、一般式（ＶＩ'）で示される対応する酸化合物に変換する。最後に、この酸化合物をＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られたイミダゾリド化合物または酸クロライド化合物を介して、一般式（Ｉ''）の第一級、第二級または第三級アミド化合物に変換する。一般式（ＶＩＩＩ）で示される出発化合物は市販されている。一般式（ＩＸ）および（Ｘ）で示されるいくつかの化合物は文献に記載されている。反応式３では、出発物質は、反応式２の工程に関して記載の一般式（Ｘ）で示されるジエステル化合物である。一般式（ＸＩＩ）で示される二酸化合物を得るために、このジエステル化合物を酸性媒体中で加水分解し、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得るために、例えば還流温度でアセチルクロライドを用いてこの二酸化合物を無水物に変換する。一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を得るために、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン中、化合物(ＸＩＩＩ)を一般式：ＨＮＲ₃Ｒ₄［式中、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のとおりである］で示されるアミン化合物と反応させて変換し、式（ＸＩＶ）の化合物を一般式（ＸＶ）で示されるエステル化合物に変換し、次いで一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得るために、プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ジメチルホルアミドジメチルアセタールの存在下、還流温度でエステル化合物（ＸＶ）を処理し、最後に、一般式（Ｉ''）で示される化合物を得るため、プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、任意に酸、例えば４−メチルベンゼンスルホン酸の存在下、還流温度で、化合物（ＸＶＩ）を一般式：Ｒ₂ＮＨ₂［式中、Ｒ₂は上記定義のとおりである］で示されるアミン化合物と反応させる。最後に、所望であれば、アルキル化試薬、例えばアルキルハライドを用い、当業者に既知のアルキル化反応によって、一般式（Ｉ''）［式中、Ｒ₃またはＲ₄は水素を表す］で示される第二級アミド化合物を第三級アミド化合物に変換できる。同様に、既知のタイプのアルキル化反応により、一般式（Ｉ'）または（Ｉ'' ）［式中、Ｒ₁は水素原子を表す］で示される化合物をＲ₁がアルキル基であるこの式の化合物に変換できる。本発明の化合物に類似の化学構造の化合物がＣＡ８３（１３）１１４７１２ｃ、ＣＡ９４（９）６４６９８ｇおよびＣＡ９６（９）６８７７９ｙに記載されている。一般式(ＸＩＩ)、(ＸＩＩＩ)、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で示されるいくつかの化合物は文献に記載されている。一般式（ＶＩ）または（ＶＩ'）で示される対応する酸化合物を慣用の保護基によって保護されたアルコール化合物と反応させ、次いで脱保護することにより、Ｒ₃および／またはＲ₄がヒドロキシ（Ｃ₂− Ｃ₄）アルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。対応するエステル化合物の加水分解によって、Ｒ₃および／またはＲ₄がカルボキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。当業者に既知の二工程により、Ｘがメトキシ基である一般式（Ｉ）の化合物からＸがフェニルメトキシ基を表す一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。以下に実施例を挙げ、本発明に記載のいくつかの化合物の製造方法を詳細に示す。元素微量分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルで得られた化合物の構造を確認する。標題中のかっこ内に示す化合物番号は、以下に挙げる表中の番号に対応する。実施例１（化合物番号２０） (±)−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド１．１．エチル５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１．１．１．エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート前もって調製したメタノール１．５Ｌ中のナトリウム２３ｇ（１mol）の溶液に、混合物を冷却しながら、４−フルオロフェニルヒドラジン・塩酸１５０ｇ（０．９２mol）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンにとり、ろ過により塩化ナトリウムを分離する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸４．４ｍＬおよびピルビン酸エチル１０２ｍＬ（０．９１mol）を含むエタノール８３０ｍＬ中に溶解し、混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ヒドラゾン化合物１８１．６ｇ（０．８３mol）を得た。ディーンスターク（Dean and Stark）装置中で反応混合物を２時間加熱還流し、トルエン２．５Ｌ中の４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物２１４ｇ（１．１２mol）の溶液を脱水する。上記得られたヒドラゾンを１８１．６ｇ（０．８３m ol）を冷却しながら加え、混合物を３時間加熱還流する。この混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をプロパン−２−オールから再結晶し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいてジクロロメタンで溶出を行い、母液を精製する。生成物１４４ｇ（０．７mol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１．１．２．エチル５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート油状物中の８０％懸濁液である水素化ナトリウム１１．７ｇ（０．３９mol）を石油エーテルで洗浄し、次いでジメチルホルムアミド６００ｍＬ中のエチル５ −フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート６２．１ｇ（０．３mol ）の溶液を加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いでジメチルホルムアミド５０ｍＬ中のメチルヨーダイド２４．３ｍＬ（０．３９mol）の溶液を加える。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで氷冷水に注ぐ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固形生成物６２．５ｇ（０．２８mol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１．２．エチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−１−メチル−α −メチレン−１Ｈ−インドール−３−アセテート酢酸１００ｍＬ中のエチル５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２ −カルボキシレート１０．５ｇ(４８mmol)、ピルビン酸エチル１８ｇ（１５５mm ol）および濃硫酸７．８ｍＬの溶液を室温で１時間３０分攪拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水で加水分解し、ｐＨがアルカリ性になるまでアンモニア水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をペンタンおよびジエチルエーテルの混合液から再結晶する。固形物１３ｇ（４２mmol）を得た。融点：８６−８８℃。１．３．エチル (±)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレートエタノール２００ｍＬ中のエチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ− １−メチル−α−メチレン−１Ｈ−インドール−３−アセテート７ｇ（２３mmol ）およびベンジルアミン１５ｍＬ（１４０mmol）の溶液を８時間加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸にとる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいてジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合液で溶出を行い、残留物を精製する。固形生成物７ｇ（１８mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１．４． (±)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −４−カルボン酸エチル (±)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −４−カルボキシレート６ｇ（１６mmol）を水およびエタノール混合液中の水酸化ナトリウム２．５ｇで加水分解し、混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。固形物４ｇ（１１mmol）を得、この固形物をこのまま以後の工程で用いる。融点：２６４−２６５℃。１．５． (±)−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−( フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドテトラヒドロフラン２００ｍＬ中の（±）−６−フルオロ−９−メチル−１− オキソ−２−（フェニルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸４ｇ（１１mmol）および１，１' −カルボニルジイミダゾール２．２ｇ（３０mmol）の溶液を４０℃で２時間加熱する。この反応混合物を冷却し、大過剰の液化ジメチルアミンを加え、混合物を２、３時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水にとり、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンおよびメタノールの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。生成物１．２ｇ（３mmol）を得た。融点：１８５−１８６℃。実施例２（化合物番号５９）６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−（フェニルメチル） −２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドジクロロメタン２５０ｍＬ中の(±)−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル −１−オキソ−２−（フェニルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ −ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド２ｇ（５mmol）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．６ｇ（７mmol ）の溶液を１時間攪拌する。有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製する。生成物をジエチルエーテルから結晶化する。生成物１ｇ（２．６mmol）を得た。融点：１９２−１９３℃。実施例３（化合物番号３６）６−クロロ−２−(２−メトキシエチル)−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ −２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４ −カルボキサミド３．１．エチル５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート油状物中の８０％懸濁液としてのエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２− カルボキシレート８．９５ｇ(４０mmol)、水素化ナトリウム１．６ｇ（５２mmol ）およびメチルヨーダイド１１．３５ｇ（８０mmol）から実施例１．１．２のように製造を行う。固形生成物９．５ｇ（４０mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。３．２．エチル５−クロロ−２−(エトキシカルボニル)−１−メチル−α− メチレン−１Ｈ−インドール−３−アセテートエチル５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート９．５ｇ（４０mmol）およびピルビン酸エチル８．８ｍＬ（８０mmol）を含む塩酸で飽和した溶液を４時間加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルにとり、これを洗浄して中性にし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ジクロロメタンで溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製する。固形生成物９．６ｇ（３２mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。３．３．エチル (±)−６−クロロ−２−(２−メトキシエチル)−９−メチル −１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレートエタノール２０ｍＬ中のエチル５−クロロ−２−(エトキシカルボニル)−１− メチル−α−メチレン−１Ｈ−インドール−３−アセテート９．５ｇ（３１mmol ）および２−メトキシエチルアミン８．１ｇ（９３mmol）を３時間加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルにとり、これを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。固形生成物９．７ｇ（２７mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。３．４． (±)−６−クロロ−２−(２−メトキシエチル)−９−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −４−カルボン酸エチル (±)−６−クロロ−２−(２−メトキシエチル)−９−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −４−カルボキシレート９．６ｇ（２６mmol）をエタノール２６０ｍＬおよび水５０ｍＬ中の水酸化ナトリウム３．１ｇ（８０mmol）の溶液で加水分解する。この反応混合物を濃縮し、残留物を水にとり、水相を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸でｐＨ＝１にまで酸性化する。酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させ、固形生成物８．３ｇ（２６mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。３．５． (±)−６−クロロ−２−(２−メトキシエチル)−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。 (±)−６−クロロ−２−(２−メトキシエチル)−９−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸８．３ｇ（２６mmol）およびジメチルアミンから実施例１．５のように製造を行う。生成物８．６ｇを単離し、この生成物をプロパン−２−オールか再結晶する。生成物６．９ｇ（１９mmol）を得た。融点：２１７−２１９℃。実施例４（化合物番号７７） (＋)−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。４．１． (＋)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −４−カルボン酸。メタノール１０００ｍＬ中の(±)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ− ２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４ −ｂ］インドール−４−カルボン酸２０．５ｇ（５８mmol）および(Ｒ)−(＋)− α−メチルベンジルアミン７．５ｍＬ（５８mmol）の溶液を攪拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍＬおよびジエチルエーテル４００ｍＬにとり、沈殿物をろ別し、プロパン−２−オールから３回再結晶する。ジアステレオマー塩７．３ｇ（１５mmol）を単離し、この塩をメタノール１００ｍＬに再び溶解し、１Ｎ塩酸１６ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、沈殿物をろ別し、減圧下、室温で乾燥する。右旋性の酸化合物５．１ｇ（１５mmol）を得た。融点：２６４−２６９℃。 [α]_D ²⁰＝＋４１．６°（ｃ＝０．５、ＣＨ₃ＯＨ）ｅｅ＞９９％(ＨＰＬＣ)。４．２． (＋)−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−( フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３．４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。ジクロロメタン１０ｍＬ中の(＋)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ− ２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４ −ｂ］インドール−４−カルボン酸０．５ｇ（１．３mmol）、あらかじめ減圧下で乾燥したジメチルアミン塩酸０．１１ｇ（１．３mmol）およびあらかじめアルミニウムカラムに通した（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト０．６８ｇ（１３mmol）の溶液を−３０℃にまで冷却し、ジクロロメタン５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジ（１−メチルエチル）エチルアミン０．６８ｍＬ（３．９mmol）の溶液を滴加する。この混合物を−３０℃および−２０℃間で６時間攪拌し、５％硫酸水素カリウム水溶液１０ｍＬで加水分解し、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、得られた生成物をプロパン−２−オールから再結晶する。右旋性のアミド化合物０．３７ｇ（１mm ol）を得た。融点：１９９−２０２℃。 [α]_D ²⁰＝＋６．３°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）ｅｅ＞９４％(ＨＰＬＣ)。実施例５（化合物番号７６） (−)−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド５．１． (−)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −４−カルボン酸実施例４．１に記載のジアステレオマー塩の再結晶の種々の母液から溶媒を減圧下で蒸発させ、水および濃塩酸を加え、沈殿物をろ別し、減圧下、室温で乾燥する。不純な左旋性（laevorotatory）酸化合物１３．６ｇ（３８mmol）を得、これにメタノール２５０ｍＬおよび(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン４．９７ｍＬ（３８mmol）を加える。この混合物を攪拌し、減圧下で濃縮し、沈殿物をろ過によって集め、プロパン −２−オールから３回再結晶する。ジアステレオマー塩７ｇ（１５mmol）を得、この塩を最少量のメタノールに再溶解し、１Ｎ塩酸１５ｍＬを加え、溶液の容量を水で２倍にする。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、表面を乾燥し、減圧下、室温で乾燥する。左旋性の酸化合物５ｇ（１４mmol）を得た。融点：２６４−２６９℃。 [α]_D ²⁰＝−４２．２°（ｃ＝０．５、ＣＨ₃ＯＨ）ｅｅ＞９９％(ＨＰＬＣ)。５．２． (−)−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−( フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。 (−)−６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(フェニルメチル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸およびジメチルアミンから実施例４．２に記載の製造を行い、最後に酢酸エチルから再結晶後、左旋性のアミド化合物０．３ｇ（０．８mmol）を得た。融点：２０４−２０５℃。［α]_D ²⁰＝−７．５°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）ｅｅ＞９８％(ＨＰＬＣ)。実施例６（化合物番号１０１）６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９− ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。６．１．エチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−α−メチレン− １Ｈ−インドール−３−アセテート。酢酸４００ｍＬ中のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３７．２ｇ(１８０mmol)、ピルビン酸エチル２５．８ｇ（２２２mmol）および濃硫酸３１ｍＬの溶液を２０時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルにとり、有機相を分離し、希釈アンモニア水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。固形生成物３７．１ｇ（１２２mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。６．２．６−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸。エチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−α−メチレン−１Ｈ−インドール−３−アセテート２５ｇ（８２mmol）およびアニリン３１．８ｇ（３４２mmol）の混合物を１７時間加熱還流する。希釈塩酸溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物３０ｇを得、還流温度で１時間、エタノール４００ｍＬ中の３０％水酸化ナトリウム４３ｍＬの溶液でこの残留物を加水分解する。この混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄し、水相を濃塩酸で酸性化し、沈殿物をろ過によって集め、減圧下で乾燥する。固形化合物１８．５ｇ（５７mmol）を得、この化合物をこのまま以後の工程で用いる。６．３．６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−フェニル −２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。チエニルクロライド４０ｍＬ中の６−フルオロ−１−オキソ−２−フェニル− ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４− カルボン酸５ｇ（１５mmol）を１時間加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンにとり、大過剰の液化ジメチルアミンを加え、混合物を２、３時間攪拌し、水を加え、沈殿物をろ別し、減圧下で乾燥する。化合物３．４ｇ（９mmol）を得た。その２．５ｇをジメチルスルホキシド５０ｍＬに溶解し、粉末水酸化カリウム０．６ｇおよびヨードメタン１．２ｍＬを加え、混合物を５０℃で５時間、次いで室温で２０時間攪拌する。希釈塩酸を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９ −ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドおよび６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを含む混合物２．２ｇを得た。この混合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１ｇと２０時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーよって残留物を精製し、生成物を酢酸エチルから再結晶する。化合物０．５ｇ（１．５mmol）を得た。融点：１９５−１９７℃。実施例７（化合物番号９７）Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。７．１．エチル２−(エトキシカルボニル)−α−メチレン−１Ｈ−インドール−３−アセテートエチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３９．１ｇ（２０７mmol）およびピルビン酸エチル４５．３ｍＬ（４１０mmol）を含む塩酸ガスで飽和させたエタノール溶液を３時間約６０℃にする。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルにとる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシクロヘキサンから結晶化する。固形生成物４５．４ｇ（１５８mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。７．２．１−オキソ−Ｎ，２−ジフェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。エチル２−(エトキシカルボニル)−α−メチレン−１Ｈ−インドール−３− アセテート３２ｇ（１１１mmol）およびアニリン４７．５ｇ（５１１mmol）の混合物を１３時間加熱還流する。ジクロロメタンを加え、有機相を１Ｎ塩酸で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。不純な生成物３８．８ｇを得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。７．３．エチル１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ −１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレート。エタノール、水および３７％塩酸の混合物中の不純な１−オキソ−Ｎ，２−ジフェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド３８．８ｇの溶液を８時間加熱還流する。この反応混合物を濃水酸化ナトリウムで中性にし、酢酸エチルで抽出を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物２２．６ｇ（６８mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。７．４．１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ− ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸。エチル１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ− ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレート２２．６ｇ（６８mmol ）をメタノール５００ｍＬ中の１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬで加水分解する。この反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿物をろ過して除く。これを減圧下で乾燥する。固形生成物１８．１ｇ（５９mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。７．５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。チエニルクロライド３０ｍＬ中の１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸１０ｇ（３３mmol）の溶液を４時間加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンにとり、大過剰の液化ジメチルアミンを加える。この混合物を数時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させる。水および酢酸エチルを加える。沈殿物をろ過して除き、減圧下で乾燥する。不純な生成物８．２ｇを得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。７．６．Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドジメチルスルホキシド６０ｍＬ中の粉末水酸化カリウム１．３ｇ（２３mmol）および不純なＮ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，３，４，９− テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド６ｇの混合物を４０℃で３０分間加熱する。ヨードメタン２．５ｍＬ（４０mmol）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌する。次いで水およびジクロロメタンを加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物を酢酸ェチルから再結晶する。生成物１．９ｇ（５．５mmol）を得た。融点：１９６−１９７℃。実施例８（化合物番号１２３）Ｎ−エチル−６−フルオロ−Ｎ，９−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。８．１．エチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−アセテート水酸化ナトリウム７．４ｇ（１８５mmol）の水溶液７５ｍＬを４−フルオロフェニルヒドラジン・塩酸３０ｇ（１８５mmol）の水溶液３００ｍＬに加え、混合物を１５分間攪拌し、次いでケトグルタル酸２９ｇ（１９８mmol）の水溶液６０ｍＬを加える。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。生成物４２ｇ（１４４mmol）を得、この生成物を塩酸ガスで飽和させたエタノール４２０ｍＬ中に溶解し、４時間加熱還流する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、有機相を通常の水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。固形生成物４２ｇ（１４３mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。８．２．エチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍＬ中の、あらかじめ石油エーテルで洗浄した６０％水素化ナトリウム７．３６ｇ（１８４mmol）およびエチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−アセテート４５ｇ（１５３mmol）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中のヨードメタン１９ｍＬ（３０６mmol）の溶液を加える。２０時間攪拌した後、反応混合物の氷冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物４４．３ｇ（１４４mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。８．３．エチル α−(ジメチルアミノメチリデン)−２−(エトキシカルボニル )−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍＬ中のエチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテート４４．３ｇ（１４４mmol）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール５７．４ｍＬの溶液を５０時間加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルにとる。不溶物質をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で濃縮する。固形生成物４９．３ｇ（１３６mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。８．４．エチル６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍＬ中のエチルα−(ジメチルアミノメチリデン)−２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテート１６．３ｇ(４５mmol)、アニリン４．６４ｍＬ（５０ mmol）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物１．６ｇ（８mmol）の溶液を２４時間加熱還流する。炭酸ナトリウム３．３ｇ（３１mmol）を少量ずつ加え、還流を２時間継続する。この溶液を冷却し、氷冷水に注ぐ。酢酸エチルで抽出を行い、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物１０．９ｇ（３０mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。８．５．６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸。エタノール１Ｌおよび水１００ｍＬの混液中のエチル６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレート２２．８ｇ（６５mmol）および水酸化ナトリウム７．４６ｇ（１８６mmol）の溶液を３時間加熱還流する。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水にとり、水相を酢酸エチルで洗浄する。濃塩酸でｐＨ＝１にまで酸性化し、生成物をろ過して除き、この生成物を水で数回すすぐ。これを減圧下で乾燥する。固形化合物２０．４ｇ（６４mmol）を得、この化合物をこのまま以後の工程で用いる。８．６．６−フルオロ−Ｎ，９−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の６−フルオロ−９−メチル−１ −オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸５ｇ（１５．６mmol）およびＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール４．８ｇ（３０mmol）の溶液を６０℃で４時間攪拌する。室温で大過剰の液化メチルアミンを加え、反応混合物を２０時間攪拌する。この溶液を氷冷水に注ぎ、沈殿物をろ過によって集め、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、次いで酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥する。粗製の生成物３．５ｇを単離した。ろ液をまとめ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物１．５ｇをさらに単離した。２つのバッチをまとめ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。固形生成物４．７ｇ（１３．５mmol）を得た。８．７．Ｎ−エチル−６−フルオロ−Ｎ，９−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。６−フルオロ−Ｎ，９−ジメチル−１−オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド２．５ｇ（７．１mmol）およびあらかじめ石油エーテルで洗浄した６０％水素化ナトリウム０．３６ｇ（９mmol）の溶液を５０℃で３時間攪拌する。ヨードエタン１．６７ｍＬ（２１mmol）を加え、攪拌を２０時間維持し、この溶液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物をプロパン−２−オールから再結晶する。固形物２．３ｇを得た。融点：１８１−１８２℃。実施例９（化合物番号９８）６−フルオロ−９−メチル−２−フェニル−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−オン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ｍＬ中の６−フルオロ−９−メチル−１− オキソ−２−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸３．２ｇ（１０mmol）およびＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール３．２ｇ（２０mmol）の溶液を６０℃で４時間攪拌する。室温でピロリジン２．５ｍＬ（３０mmol）を加え、反応混合物を２０時間攪拌する。この溶液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物をプロパン−２−オールから再結晶する。固形物３ｇ（７．７mmol）を得た。融点：２０３−２０５℃実施例１０（化合物番号１２２）６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−(ピリジン−２−イル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。１０．１．メチル６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(ピリジン− ２−イル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４− カルボキシレート。メチルα−(ジメチルアミノメチリデン)−５−フルオロ−２−(メトキシカルボニル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテート４．１ｇ（１２．２m mol）および２−アミノピリジン１．７３ｇ（１８．４mmol）の混合物を１８０ ℃で３０分間加熱する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬを加え、加熱を４時間継続する。この反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルの混液に注ぎ、不溶物質をろ過によって集め、減圧下で乾燥する。固形物１．８ｇ（５．１mmol）を得、この固形物をこのまま以後の工程で用いる。１０．２．６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(ピリジン−２−イル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸。エタノール１００ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム２８ｍＬの混液中のメチル６−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−(ピリジン−２−イル)−２，９ −ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレート３．３ｇ（９．４mmol）の溶液を４時間加熱還流する。この混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、濃塩酸で酸性化し、沈殿物をろ過によって集める。これを水で洗浄し、減圧下で乾燥する。固形生成物２．８ｇ（８．３mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１０．３．６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−１−オキソ−２−(ピリジン−２−イル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −４−カルボキサミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ｍＬ中の６−フルオロ−９−メチル−１− オキソ−２−(ピリジン−２−イル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４ −ｂ］インドール−４−カルボン酸２．５ｇ（７．４mmol）およびＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール２．４ｇ(１４．８mmol）の溶液を４時間攪拌する。この反応混合物を冷却し、大過剰の液化ジメチルアミンを加える。この混合物を室温で４８時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液で溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。この生成物を酢酸エチルから再結晶する。固形物１．６ｇ（４．４mmol）を得た。融点：２２０−２２１℃実施例１１（化合物番号１２５）６−フルオロ−９−メチル−２−(５−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２−イル)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ −ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−オン１１．１．２−カルボキシ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸。エタノール５３０ｍＬおよび水１００ｍＬの混液中のエチル２−(エトキシカルボニル)−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−アセテート２６．５ｇ（１０３mmol）および水酸化ナトリウム２４ｇの溶液を加熱還流する。この混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、水相を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性化する。沈殿物をろ過して除き、水ですすぎ、減圧下で乾燥する。生成物２３．４ｇ（９８．７mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１１．２．６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１，３−ジオン。アセチルクロライド９４ｍＬ中の２−カルボキシ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸４．7ｇ（１９．８mmol）の溶液を５時間加熱還流する。この混合物を減圧下で濃縮し、トルエンを加え、溶媒を減圧下で蒸発させる。固形生成物４．５ｇを得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１１．３．５−フルオロ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸。ジクロロメタン１００ｍＬ中の６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン４．４ｇ（２０mmol）およびピロリジン８．３ｍＬ（１００mmol）の溶液を室温で２４時間攪拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、水相を酢酸エチルで洗浄する。濃塩酸で酸性化を行い、酢酸エチルを加える。沈殿物をろ過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。固形生成物５ｇ（１７．２mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１１．４．メチル５−フルオロ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１− イル)エチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート。氷浴中で冷却したメタノール５０ｍＬ中の５−フルオロ−３−(２−オキソ− ２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５ｇ（１７．２mmol）の溶液にチオニルクロライド３．８ｍＬ（５１mmol）ハを滴加し、次いでこの混合物を３時間加熱還流する。この混合物を減圧下で濃縮し、水およびジクロロメタンを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。生成物４．５ｇ（１４mmol）を得、この生成物をこのまま以後の工程で用いる。１１．５．メチル３−(１−ジメチルアミノメチリデン−２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール− ２−カルボキシレート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３４ｍＬ中のメチル５−フルオロ−３−(２− オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３．４ｇおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．６６ｍＬ（３５mmol）の溶液を３０時間加熱還流する。この混合物を減圧下で濃縮し、キシレンを加え、溶媒を減圧下で蒸発させる。（プロトン磁気共鳴スペクトルによると）所望の生成物を約５０％含む残留物４ｇを得、この残留物をこのまま以後の工程で用いる。１１．６．６−フルオロ−９−メチル−２−(５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−オン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中の前記工程で得られた残留物４ｇおよび４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物１．０４ｇ（５．５mmol）の溶液を１５分間攪拌する。２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール０．６５ｇ（６．４mmol）を加え、混合物を２４時間加熱還流する。この混合物を水および酢酸エチルに注ぐ。沈殿物をろ過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶する。生成物１ｇ（２．４mmol）を得た。融点：２９９−３０１℃。本発明に記載のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を以下の表に示す。記号Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｒはプロピル基を表し、ｉＰｒはイソプロピル基を表し、ｃＰｒはシクロプロピル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、１−Ｎａｐｈｔおよび２−Ｎａｐｈｔはそれぞれナフタ−１−イルおよびナフタ−２−イル基を表し、ｘ−ピリジルはピリジン−ｘ−イル基を表し、ｘ−Ｔｈｉｅｎｙｌはチェン−ｘ−イル基を表し、Ｐｉｐｅｒｉｄはピペリジン −１−イル基を表し、Ｐｙｒｒｏｌｉｄはピロリジン−１−イル基を表し、Ｍｏｒｐｈはモルホリン−４−イル基を表し、Ａｚｅｔｉｄはアゼチジン−１−イル基を表し、４−Ｍｅ−ｐｉｐｅｒａｚは４−メチルピペラジン−１−イル基を表し、５−Ｍｅ−ｔｈｉａｄｉａｚは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２−イル基を表し、５−Ｍｅ−ｏｘａｚｏｌは５−メチル−１，２−オキサゾル −２−イル基を表し、ならびにＴｈｉａｚｏｌｉｄはチアゾリジニル基を表す。欄「３〜４」中、「／」は分子の第３位および第４位の炭素原子間の単結合を表し、「／／」は炭素間二重結合を表す。「Ｍ．ｐ．(℃)」欄中、「ｄ」は分解を伴う融点を表す。本発明の化合物を、治療活性を有する物質としてのその利点を示す薬理試験に付した。ω₁（タイプ１ベンゾジアゼピン）およびω₂（タイプ２ベンゾジアゼピン）レセプターについての膜結合実験。放射性リガンドとして［³Ｈ］ジアゼパムのかわりに［³Ｈ］フルマゼニルを用い、S.Z．LangerおよびS．Arbilla，Fund．Clin．Pharmacol.，2，159-170（198 8）に記載の方法の変法にしたがって、小脳のω₁レセプターおよび脊髄のω₂レセプターに対する本化合物の親和性を求めた。小脳または脊髄組織を、それぞれ氷冷緩衝液（５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ）１２０または３０容量中、６０秒間ホモジナイズし、次いで１／３に希釈後、最終容量５２５μＬ中、懸濁液を１ｎＭの濃度の［³Ｈ］フルマゼニル（特異的活性７８Ｃｉ／mmol、New England Nuc lear）および種々の濃度の本発明化合物とインキュベートする。０℃で３０分間インキュベートした後、減圧下においてWhatman ＧＦ／Ｂ^Rフィルターでろ過し、直ちに氷冷緩衝液で洗浄する。１μＭ非ラベルジアゼパムの存在下、［³ Ｈ］フルマゼニルの特異的結合を決定する。このデータを標準的方法にしたがって分析し、［³Ｈ］フルマゼニルの結合を５０％阻害する濃度であるＩＣ₅₀濃度を計算する。最も活性が高い本発明化合物のＩＣ₅₀値は、本試験では１０および１０００ｎＭの間にある。不安緩解活性についての実験：飲料水摂取葛藤（drink intake conflict）試験。ラットにおいて、J.R．Vogel，B．BeerおよびD.E．Clody，Psychopharmacolog ia(Berl.)，21，1-7（1971）に記載の方法にしたがう飲料水摂取葛藤試験により、不安緩解活性を評価する。４８時間、水を与えなかった後、２０回なめるごとに緩い電気ショックを付与する不安メーターに連結したの水ピペットを備えた防音区画にラットを入れる。受けたショックの回数を３分間にわたって自動的にカウントし、これにより試験化合物の不安緩解活性を評価することができる。対照標準動物で観察された回数に比べて、受けるショックの回数を有意に増加させる投与量である有効投与量の最少値（ＭＥＤ）によってこの結果を表す。最も活性の高い化合物のＭＥＤ値は本試験において、腹腔内経路で５および５０ｍｇ／ｋｇの間にある。不安緩解活性についての実験：高度交差型迷路での実験この試験のプロトコルはS．PellowおよびS．File，Pharmacol．Biochem．Beha v．(1986)，24，525-529に記載のプロトコルを改変したものである。約２４時間実験室に慣らした後、ラットを個々に中央の台に置き、鼻口部をクローズドアームの１つの方へ向け、ビデオカメラを用いて４分間観察する。被検動物がオープンアーム中で費やす時間、クローズドアームおよびオープンアームに入る回数、オープンアームに入ることを試み、次いで回避応答する回数、ならびにオープンァームの端の調査を記録する。結果を各動物について；１）装置の４つのアームに入る全回数に対するオープンアームを通過する回数のパーセント、２）試験の総時間（４分間）に対するオープンアーム中で費やす時間のパーセント、３）被検動物の失敗の試みの全回数、４）調査の全回数を表す。研究している生成物を大量に腹腔内投与または経口投与する。対照標準動物で観察される行動と比べて、有意な増加（オープンアーム中の活性）または有意な減少（試行）を生じさせる最少有効量（ＭＥＤ）で結果を表す。本試験では、最も活性な化合物のＭＥＤ値は、腹腔内または経口経路を介する３および５０ｍｇ／ｋｇの間にある。催眠活性についての実験 H．Depoortere，Rev．E.E.G．Neurophysiol.，10，3，207-214（1980）および H．DepoortereおよびM．Decobert，J．Pharmacol.，(Paris)，14，2，195-265（ 1983）に記載の方法にしたがってラットの皮質脳波の活動を観察することにより、本化合物の鎮静または催眠活性を決定した。試験する生成物を大量に腹腔内投与した。これらは１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で睡眠パターンを誘導する。杭痙攣活性についての実験：ラットにおいてペンテトラゾール注射で誘導される間代性痙攣についての活性この試験のプロトコルはE.A．SwinyardおよびJ.H．Woodhead，Antiepileptic Drugs，Raven Press，New York，111-126（1982）に記載のプロトコルを改変したものである。２０ｍｇ／ｋｇのペンテトラゾールを静脈注射する３０分前に試験生成物を被検動物に腹腔内投与する。注射後、直ちに間代性痙攣を示す動物の数を５分間にわたって記録する。 J.T．LichtfieldおよびF．Wilcoxon（J．Pharm．Exp．Ther．(1949)，96,99-1 13）の方法にしたがって、ラット８〜１０匹の群にそれぞれ投与される３または４の投与量に基づき計算される、被検動物の５０％を保護する投与量であるＡＤ₅₀ で結果を表す。最も活性の高い化合物のＡＤ₅₀値は、腹腔内または経口経路にて０．３および３０ｍｇ／ｋｇの間にある。杭痙攣活性についての実験：マウスにおけるイソニアジド誘導性痙攣についての活性。 G．Perrault，E．Morel，D．SangerおよびB．Zivkovic，Eur．J． Pharmacol.，156，189-196（1988）に記載のプロトコルにしたがって、腹腔内注入する試験化合物と同時に皮下投与するイソニアジド（８００ｍｇ／ｋｇ）によって誘導される痙攣発症の潜伏時間によって本化合物の本質的な活性を決定する。対照標準動物と比較して、最大効果の５０％を生じさせる投与量であり、８〜１０匹のマウスからなる群にそれぞれ投与する３または４投与量に基づいて決定するＡＤ₅₀で結果を表す。本発明の化合物のＡＤ₅₀値は、本試験では、腹腔内経路を介する１および５０ｍｇ／ｋｇの間にあり、化合物によっては最大効果が３００％となり得る。本発明の化合物について行われた試験の結果より、インビトロにおいて、本化合物は［³Ｈ］フルマゼニルをその小脳および脊髄の特異的結合部位から排除することが示される；本化合物は、ＧＡＢＡ_A−ω部位−塩素チャンネル高分子複合体中に存在するω₁およびω₂（タイプ１およびタイプ２ベンゾジアゼピン）部位に対する混合親和性を示す。インビボでは、本化合物はこれらのレセプターに関する完全または部分的アゴニストとして作用する。本化合物は不安緩解、催眠および抗痙攣特性を有し、その結果、不安、睡眠障害、てんかん、痙攣、筋肉拘縮、認識障害、アルコール、たばこまたは薬物に関する禁断障害などのＧＡＢＡ作動性伝達の障害に関連する疾患の処置に用いることができる。また、本化合物はパーキンソン病およびすべてのタイプの錐体外路症候群の処置に用いることもできる。最後に本化合物は、前投薬において、ならびに麻酔の誘導および／または維持用の一般麻酔薬として、あるいは局所麻酔薬として、任意に他の麻酔薬および／または筋肉弛緩薬および／または鎮痛薬と組合せて用いることができる。この目的のために、本化合物を経腸または非経口投与用に適当な賦形剤と組合せて、一日当たり活性物質１〜１０００ｍｇの投与を可能にする用量を含有するいずれかの医薬投与剤型、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル剤などのカプセル剤、飲み薬または注射剤用の溶液剤または懸濁剤、坐剤などの剤型とすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者レガルデ，オデットフランス91150モリニー、リュ・サン・ジェルマン26番 (72)発明者ジョルジュ，パスカルフランス78730サン・アルノール・アン・イヴリーヌ、リュ・デ・カートル・ヴァン 19番

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）［式中、Ｘは水素またはハロゲン原子または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェニルメトキシ基を表し、Ｒ₁は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、シクロプロピルまたはフェニルメチル基を表し、Ｒ₂はメトキシ基で置換されていることもある（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基、またはフェニル環がハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基によって置換されていることもあるフェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基、またはシクロヘキシルメチル基、またはチエニルメチル基、またはピリジニルメチル基、または１つまたはそれ以上のハロゲン原子または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基によって置換されていることもあるフェニル基、またはピリジニル基、または５−メチル−１，２−オキサゾリル基、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基、またはナフチル基のいずれかを表し、Ｒ₃およびＲ₄は互いに独立して、それぞれ水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基、２−メトキシエチル基、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル基、カルボキシ（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表し、あるいは互いにいっしょになって、これらと結合する窒素原子とともに、ヒドロキシル、エトキシ、メトキシカルボニルまたはメトキシメチル基によって置換されていることもあるピロリジニル基、ピペリジニル基、またはモルホリニル基、または４−メチルピペラジニル基、またはアゼチジニル基、またはチアゾリジニル基を形成し、ならびに、第３位および第４位の炭素原子間の結合は単結合または二重結合である］で示される任意に純粋な光学異性体あるいはそのような異性体の混合物の形態の化合物。２．一般式（Ｉ）中、Ｘが第６位に存在し、フッ素原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁がメチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．Ｒ₂がフェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．Ｒ₃がメチル基を表し、Ｒ₄がエチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。６．Ｒ₃およびＲ₄がこれらと結合する窒素原子とともにピロリジニル環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物から構成されることを特徴とする薬剤。８．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を賦形剤と組合せて含むことを特徴とする医薬組成物。９．一般式（ＩＩ）［式中、ＸおよびＲ₁は請求項１に定義のとおりであり、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表す］で示される化合物をピルビン酸エチルと反応させ、一般式（ＩＶ）で示されるジエステル化合物を得、次いでこれを一般式：Ｒ₂ＮＨ₂（Ｒ₂は請求項１に定義のとおりである）で示されるアミン化合物で処理し、一般式（Ｖ）で示されるエステル化合物を得、これを加水分解して、一般式（ＶＩ）で示される対応する酸化合物に変換し、次いでこの酸化合物を一般式：ＨＮＲ₃ Ｒ₄（式中、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１に定義のとおりである）で示されるアミン化合物と反応させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって得られるイミダゾリド化合物または酸クロライド化合物のいずれかを介して、一般式で示される第一級、第二級または第三級アミド化合物に変換し、最後に第３位および第４位間の結合が二重結合である化合物を製造することが望ましければ、一般式（Ｉ'）で示される化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンまたは３，４，５，６−テトラクロロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンを用いて酸化し、一般式（Ｉ''）で示される対応する化合物を得ることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。１０．一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｘは請求項１に定義のとおりである］で示される化合物を２−ケトグルタル酸と反応させ、次いでこれを酸性アルコール媒体中で処理し、一般式（ＩＸ）［式中、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表す］で示されるジエステル化合物を得、次いで要すれば、アルキル化反応を行い、一般式（Ｘ）［式中、Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表す］で示される化合物を得、次いでこれをジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下に変換し、一般式（ＸＩ）で示される化合物を得、あるいは要すれば、一般式（ＩＸ）で示される化合物を直接、Ｒ₁がメチル基を表す一般式（ＸＩ）で示される化合物に変換し、次いでこれを一般式：Ｈ₂ＮＲ₂（式中、Ｒ₂は請求項１に定義のとおりである）で示されるアミン化合物で処理し、一般式（Ｖ'）で示されるエステル化合物を得、次いでこれを一般式（ＶＩ'）で示される対応する酸化合物に変換し、最後にこの酸化合物を、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールとの反応によって得られるイミダゾリド化合物または酸クロライド化合物のいずれかを介して、一般式（Ｉ''）で示される第一級、第二級または第三級アミド化合物に変換することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。１１．一般式（Ｘ）［式中、ＸおよびＲ₁は請求項１に記載のとおりである］で示されるジエステル化合物を加水分解し、一般式（ＸＩＩ）で示される二酸化合物を得、これを酸無水化合物に変換し、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得、次いでこれを一般式：ＨＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ₃およびＲ₄ は請求項１に定義のとおりである）で示されるアミン化合物と反応させることによって変換し、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を得、これを一般式（ＸＶ）で示されるエステル化合物に変換し、次いでこれをジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下に処理し、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得、最後にこれを一般式：Ｒ₂ＮＨ₂（式中、Ｒ₂は請求項１に定義のとおりである）で示されるアミン化合物と反応させ、一般式（Ｉ''）で示される化合物を得、最後に要すれば、一般式（Ｉ''）で示される第二級アミド化合物をアルキル化反応によって第三級アミド化合物に変換することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。