JPS5989661A - フエニルインデン誘導体、その酸付加塩、及び製造方法 - Google Patents

フエニルインデン誘導体、その酸付加塩、及び製造方法

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JPS5989661A
JPS5989661A JP58187143A JP18714383A JPS5989661A JP S5989661 A JPS5989661 A JP S5989661A JP 58187143 A JP58187143 A JP 58187143A JP 18714383 A JP18714383 A JP 18714383A JP S5989661 A JPS5989661 A JP S5989661A
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methyl
acid addition
fluorophenyl
hydroxy
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イエンス・クリステイアン・ペレガ−ルト
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Kefalas AS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、向精神薬（ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａＭｌとして特に精神病例えばうつ病の治療に
段用な興味のある薬効学的特性を示す、弱い望ましくな
い副作用例えばカタレプシー作用を示す。新規なフェニ
ルインデン銹導体、該フェニルインデン誘導体の製造方
法、ｌ＊クエエルインデン誘導体を含有する製薬上の組
成物、及び治療に有効な量の該誘導体の中の一つを人間
も含めた生きている動物体に投薬することによ）精神の
変調例えば精神病及び憂うつ及び苦痛を治療する０４） 方法に関する。
本発明の新規なフェニルインデン誘導体は次の式： 〔式中、点線は随意結合を表わし； Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、ヒドロキシメチル、低級７　ル：１キシメチル、シア
ン、トリフルオロメチル、低級アルキルチオまたは低級
アルキルスルホニルであシ； Ｒ２ハハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり；そして Ｒ５は水素、アルキルもしくはアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６
の直−もしくは分岐−鎖）（１個もしくは２個のヒドロ
キシ基によって場合によθ５） 多置換されていることができ、存在するヒドロキシ基は
どれも２個から２４個までの炭素原子を含む脂肪族カル
ボン酸によって場合によジエステル化されていることが
できる） であるか又はＲ３は （ただし２はＮＲ’、０またはＳであシ　Ｒ４はＨまた
は低級アルキルであ夛、そしてＷは０または８である） である〕 によって式■の化合物の製薬上受入れられる酸付加塩と
同様に、表わされる。
新規なフェニルインデン誘導体は、古典的神経弛緩剤と
比較すると、インビボ並びにインビトロ薬理試験におい
て効能あるドーノ（ミン作動拮抗物質（ｐｏｔθｎｔ　
ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）
である、更に、式Ｉで示されるインデン類の大０６） 部分は、末梢にも中枢にも強い５−ＨＴ拮抗物質であシ
、精神障害（ｐｓｙｃｈｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　）
または心臓脈管病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕＬａｒ　ａ
ｉｓｅａｓｅａ　）Ｏ治療に有益であ夛うる。
最近若干の１−ピペラジノ−３−フェニルインダン類が
、神経弛緩作用を示すと記述された（ヨーロッパ特許出
願／紙８１５００７８５．５を参照）。
「低級アルキル」及び「低級アルコキＺ」なる用語は、
１個から２４個までの炭素原子をもつ％まっすぐな又は
枝分れしたアルキル或いはアルコキシを意味し、メチル
、エチル、プロビル、イソプロピル、ブチル、第ニブチ
ル、メトキシ、エトキシ、インプロボギシまたはｎ−ブ
トキシはその中の一つに数えることができる。
本発明は又、無毒の有機酸によシつくられた式Ｉの化合
物の製薬上受入れられる塩を包含する。このような塩は
、技術上既知の方法によってたやすく製造される。塩基
と計算量の有機酸又は無機酸とを水に混ざる溶剤例えば
アセトンθわ 又はエタノール中で反応させて濃縮及び冷却によシ塩を
単離するか又は塩基と過剰の酸とを水に混ざらない溶剤
例えばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応させて
希望した塩をじかに分離する。
そのような有機塩の典型的なものは、８−ハロテオフィ
リン例えば８−プロモーテオフィリンはもちろんマレイ
ン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン
酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　）、コハク酸、シュウ
酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチ
ル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデ
ル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステ
アリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、
ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン
酸及びテオフィリン酢酸との塩である。
そのような無機塩の典型的なものは、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、スルファミン酸、リン酸及θ８） び硝酸との塩である。もちろんこれらの塩は、技術上よ
く知られている、適当な塩の古典的複分解法によって製
造することもできる。
式Ｉで示される化合物は、その製薬上受入れられる酸付
加塩と同様に、経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤又鉱注射液の形で投薬す
ることができる。
式！で示されるフェニルインデンの中、Ｒ’＞ｆ６位の
フッ素、ＣＦ、　、塩素又はメチルであり、Ｒ２が４′
位のフッ素であ夛そしてＲ３がメチル、２−ヒドロキシ
エチル又は （式中２′はＮＨまたは０である） であるものは最も卓越した抗精神作用 （ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）
を示す。
本発明の方法では式■の化合物は、 （ａ）式： ） （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じであル、Ｘ及び
Ｙは水素またはヒドロキシであシ、Ｙが水素のときには
Ｘはヒドロキシであ夛また逆にＸが水素のときにはＹは
ヒドロキシである） で示される化合物を脱水するか又は （ｂ）　式： （式中Ｒ１，Ｒ２及びＲｓは前記と同じである）で示さ
れる化合物を酸もしくは塩基で、または加熱によって、
二重結合の移動を起こすよ（２０） うに式： （式中Ｈ１，Ｒ２及びｔは前記と同じである）で示され
る式■の化合物を得るために、処理するか又は （０）式： （式中２及びＲ３は前記と同じであり、Ｒ１′は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキ
シメチルまたは低級アルキルチオである）　“ で示される化合物の酸付加塩を、１個の二重（２１） 結合の移動を起こして式： （式中Ｂ１’、　Ｈ＊及びＲ５は前記と同じである）で
示される式１の化合物になるよりに、加熱するか又は （（Ｌ）式： （式中Ｂｊ、　Ｒ２及びＲ５は前記と同じである）で示
される化合物を塩基で、二重結合の移動を起こすように
式： （２２） で示される化合物を得るために、処理するか又は （ｅ）　　次式： （式中Ｒ１及びＲ２は前記と同じである）で示される化
合物を式Ｒ’Ｘ　（式中１は前記と同じであシ、Ｘは）
・ロゲンまたは式 （式中Ｒ５は低級アルキルまたはヒドロキシアルキルで
ある） （２５） で示されるエポキシドである〕で示される化合物と反応
させ、次に式Ｉの化合物を遊離塩基またはそれの製薬上
受入れられる酸付加塩の形で単離し、１個もしくは２個
のヒドロキシ基が存在する場合には、所望によ）、式１
の化合物と、２個から２４個の炭素原子をもつ脂肪族カ
ルボン酸の反応性誘導体とを反応させ、そして生じたエ
ステルを遊離塩基またはそれの酸付加塩の形で単離する
ことによって製造される。
ＸがヒドロキシであシそしてＹが水素である弐■の中間
体は、次の図式に従って有利に製造することができる： ／′ ７７′ 、／ （２４） （図式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである）１゜
３−フェニルインダノン（Ｉｇ）は、文献からよく知ら
れている方法によって合成された。
Ｘが水素であシそしてＹがヒドロキシである式■の中間
体は、３−ビリジルーインダノン類（■）から次の反応
図式： （２６） ％式％ （２７） に従ってまたは３−ピペリジルインダノン類カら次の図
式： に従って有利に製造することができる。これらの図式中
の置換基Ｈ１、Ｒ２及びＲ３杜前記と同じである。
６−ピリジルインダノン類Ｖ）及び３−ピペリジルイン
ダノン類ｆｆ）は、文献（ＪｏＭａｄ、Ｃｈｅｍ、。
１上、（１９６Ｂ）、１０６４〜１０＜５１５）に記載
されている方法に従って製造された。
本発明の方法の異形（ａ）による化合物■の脱水は、例
えば塩化水素または臭化水素によって不活性有機溶剤中
で、または無水トリフルオロ酢酸によって、有利に行わ
れる。反応温度は低くまたは５０℃近くに保つのが好ま
しい。
方法（ｂ）による転位は、水性媒質中で強い鉱酸または
強い水酸化アルカリによって、または塩（２８） を有機溶剤中で約１００℃の温度で加熱することによっ
て行うことができる。
方法（Ｃ）では加熱を、不活性溶剤例えばジメチルスル
ホキシドの存在下で約１００℃で行うのが好ましい。
方法（ｄ）では二重結合の移動は強アルカリ性の水性媒
質例えば水酸化ナトリウム溶液中で起る。
式！の化合物中に存在するどんなヒドロキシ基または基
群の随意エステル化も、本発明によれば、２個から２４
個までの炭素原子をもつカルボン酸の反応性訪導体例え
ば酸塩化物または無水物によって有利に行うことができ
る。
次の例によって本発明の方法を例証するが、これを制限
して解釈してはいけない： 例　１：３−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロ
キシ−６−メチルづ一ピ リド−４−イルインダン。
乾燥エーテル５００ｍ１中の無水に２Ｃ０３によって一
夜乾燥させた４−ブロモピリジン（４９ｇ）を−６０℃
以下に冷却し乾燥Ｎ２の下に保った。
０９） １５　Ｗ／Ｖ％のｎ−へキサン中のｎ−ブチル−リチウ
ム１８８ｍ１を１５分間で滴加した。温度を一４０℃以
下に保ち、乾燥エーテル５００ｍ１中の３−（４’−フ
ルオロ−フェニル）−６−メテルー１−インダノン７０
９を数分間で加えた。
温度をゆつくシ室温に到達させた。反応混合物を砕氷１
１とＮＨ４Ｃｌ１００１の上へそそいだ。
この混合物を水冷下で２時間撹拌し、沈殿を戸数し、３
８．９（４１％）の標題化合物を得た。
融点：１９６〜１９９℃。有機相を分離し、１００ｍ１
の水冷２Ｍ塩酸と一緒に撹拌した。ヒドロクロリドが沈
殿した。このヒドロクロリドを戸数した。収量：　１０
．４　ｇ（１０，１％）。融点＝２０８〜２０９℃。全
収率はこのように５１．１％であった。有機相から、１
９．８．９（２Ｂ。３％）の出発インダノンを回収した
。
対応する方法で、次の１−ピリジルインダン類を製造し
た： （３０） 例　２　：　　！ｉ　−（４’−フルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−６−メチル−１− （１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−
４−イル）インダン。
（Ｌｕ１９−１３１）。
アセトン１００ｍ１に溶解させた３　−（４’−フルオ
ロフェニル）−１−ヒドロキシ−６−メテルー１−ピリ
ド−４−イルインダン（１０，０，）ｉりにヨウ化メチ
ル５ｍｌを加え、溶液を１時間還流させた。冷却後、溶
剤を蒸発させ、残った粘着性の油をメタノール１００７
ｄに溶解させた。溶液を氷冷し、ＮａＢＨ４（ｓ、ｏ　
Ｉ　）を１時間にわたって加えた。生じた懸濁液を最後
に更に％時間（５１） 室温で撹拌し、Ｈ２Ｏ１１中のＮＨ４Ｃｌ　５０　、ｊ
；ｉ’　ノ中へそそぎ、酢酸エチル（２ｘ１ｓｏｄ）で
抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水に２ＣＯＳ
）、蒸発させそして残った粗生成物をイソプロピルエー
テルで洗浄した。収量：標題化合物８．１ｇ（７７％）
。融点：１７６〜７８℃。
例　３：　６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−１− （４−ピペリジル）インダン。（Ｌｕ １？−１５９）。
６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニル）−１−
ヒドロキシ−１−ピリド−４−イルインダン、ヒドロク
ロリド（５，０、！ｉ’　）をメタノール２００ｍ１Ｌ
Ｋ溶解させ、ｐｔｏ２０．５９を加えた。このインダン
を３．０〜３．５気圧で２時間水素化し、次に触媒を炉
別しそしてメタノールを蒸発させた。氷冷したＮａ　Ｏ
Ｈ溶液（１００ｍ０．２　Ｍ　）を残渣に加えそして生
じた塩基を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機相を乾燥させ（ＭｆＳＯ４）そして溶剤を蒸
発させた。粗結晶（３２） 生成物を、氷冷したイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）
と−緒に撹拌しそしてＦ取した。収量：標題化合物３，
８．９　（８３，２％）。融点＝１９８℃。
例　４：　６−フルオロ−！ｌ−（４’−フルオロフェ
ニル）−１−ヒドロキシ−１− （１−メチル−４−ピペリジル）− インダン。
６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニル）−１−
ヒドロキシ−１−ピリド−４−イルインダン（Ｓ、Ｏ、
＠　）をヨウ化メチルと例２に記載したように反応させ
、生じたピリジニウムヨーディト（粘着性の油）をエタ
ノール（１５０ＴｎｉＪ）Ｋ溶解させ、Ｐｔ０２ｏ、５
　、ｌｉｔを加えた。見積った量の水素が３時間（３，
０〜３．５気圧）で消費された。触媒を炉別しそしてエ
タノールを蒸発させた。氷冷したＮａＯＨ溶液（１００
ｄ０．２　Ｍ　）を残渣に加え、生じた塩基を酢酸エチ
ル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥
させ（Ｍｒ８０４　）そして溶剤を蒸発させた。残った
油をイソプロピルエーテルに溶解させ、冷却によ（ＳＳ
） つて生成物を沈殿させそして炉取した。収量：標題化合
物４．７．９　（８８，８％）。融点：１４６〜１４７
℃。
例　５　：　　５−　（４’−フルオロフェニル）−１
−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキ シエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−４−
イル）−６−メチルイ ンダン。（Ｌｕ１？−１５４）。
３−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
６−メチル−１−ピリド−４−イルインデン（１２゜０
９）をブロモ酢酸エチル（７，５ｇ）と−緒にアセトン
（１００ｍｌ！、）中で４時間還流させた。反応混合物
を冷蔵庫中で一夜冷却させそして沈殿を涙取した。収量
：ビリジニウムプロミド１６．８ｆｌ　（９１，９％）
。融点：１９６〜１９８℃（分解）。
とのプロミド（１５，０９）をメタノール（１５０ｍｌ
）に溶解させた。そして氷冷したＮａＢＨ４（５、ＤＩ
）を１時間の間に加えた。反応混合物を最後に更に５時
間室温で撹拌しそして次にＨ２Ｏ１１！（５４） 中のｙＨ４ｃｌ　（２ｓ　１１　）の中へそそいだ。Ｈ
２Ｏ相を酢酸エチル（２×２００ｒｎＬ）で抽出し、合
わせた有機相を乾燥させ（Ｍｙ８０４　）そして溶剤を
蒸発させると１１．７９　（９２，７％）の１−（１−
エチルカルボキシメチル−１，２，３，６−チトラヒド
ロビリドー４−イル）　−３−（４’−フルオフフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−６−メチルインダンが得られた
。融点＝１１９〜２０℃。
このエチルエステル（１１，０ｇ）を乾燥テトラヒドロ
フラン（５０７）に溶解させ、氷冷しながら乾燥テトラ
ヒドロフラン（１５０ｍｌＬ）中ＬｉＡｌＨ４（１５１
）の懸濁液へ滴加した。この混合物を２時間還流させ、
テトラヒドロフラン（２００社）中のＨ２Ｏ（１０ｍ１
）を注意深く加えることによって加水分解した。残った
油をエーテル（２５ｒｎＬ）に溶解させ、イソプロビル
エーテル（７ｓｙｎｉ）を加えた。冷却すると標題化合
物が沈殿した。収量：　９．７　ｆｉ　（９８，５％）
。
融点二１５６〜５７℃。
例　６：　　３−（４’−フルオロフェニル）−１（３
５） 一ヒドロキシー１−（１−（２−イ ミダゾリジノン−１−イルエチル） −４−ピペリジル）−６−メチルイ ンダン。
３−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１
−（４−ピペリジル）−６−メチルインダン（Ｓ−ｏ　
９　）　＋ＫＩ　（０，２９）　、　Ｋ２Ｃｏ、　（３
，（１ｇ）及び１−クロロエチル−２−イミダゾリジノ
ン（１，５ｇ）をメチルイソブチルケトン（５０艷）中
で１６時間還流させた。反応混合物をＨ２Ｏ（ｚｏＯｙ
Ｊ）の中へそそいだ。相を分離し、有機相を乾燥させ（
Ｍｒ８０４　）そして溶剤を蒸発させた。冷やしたエー
テルを加えると生成物が晶出し、２．９　ｆｉ　（８２
，１％）の標題化合物が得られた。融点：１７６〜１７
７℃。
例２〜６に相当する方法で次の１−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジルインダン類及び１−ヒドロキシ−１−（テトラ
ヒドロピリジル）インダン類を製造した： ５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロ（６４
） キシ−（１−ヒドロキシエチル−４−ピペリジル）−６
−メチルインダン、油。
３−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
６−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジル）イン
ダン。融点：１３５℃。
６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニル）−１−
ヒドロキシ−１−（１−メチル−１，２，５゜６−チト
ラヒドロビリドー４−イル）インダン。
融点＝１８０〜１８３℃。
３−　（４’−フルオロフェニ／Ｉ／）−１−ヒドロキ
シ−１−（１−ヒドロキシエチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリド−４−イル）−６−メドキシインダン
。融点：６０〜７０℃（無定形）。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−ヒドロキシエチル−４−ピペリジル）−６−
メドキシインダン、油。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−ヒドロキシエチル−１，２，５，６−チトラ
ヒドロビリドー４−イル）−６−）リフルオロメチルイ
ンダン、油。
（６７） ５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−メチル−４−ピペリジル）−６−トリフルオ
ロメチルインダン、融点＝１６１〜１６５℃。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）−６−クロルインダン、油。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−メチル−１，２，３，Ｓ−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）−６−（２−プロピル）インダン、融点
：１５９℃。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−ヒドロキシエチル−４−ピペリジル）−６−
（２−プロピル）インダン、油。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）
−４−ピペリジル）インダン、融点＝１７２〜１７９℃
。
３−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロ（３８） キシ−１−（１−（２−オキサゾリジノン−３−イルエ
チル）−４−ピペリジル）−６−）ｆルインダン、融点
：１３７〜１４０℃（マレエート）。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−
１−（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）
−４−ピペリジル）−６−フルオロインダン、油。
例　７　：　　５−　（４’−フルオロフェニル）−６
−メチル−１−（１−メチル−１，２゜３．６−テトラ
ヒドロピリド−４−イ ル）−１−インデン、ヒドロプロミ ド。（Ｌｕ２ｏ−ｏ４１） 無水ＨＢｒ　（１，ｓ　Ｉ　）を含有する氷冷したアセ
トン（２５ｍ）へ、（例２におけるようにして製造シた
）　５−　（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−６−メチル−１−（１−７＋チル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリド−４−イル）インダン（４９）を
加えた。沈殿したヒドロプロミドを戸数し、乾燥エーテ
ルで洗った。収量：（５９） 標題化合物４−５　、！ｉｌ　（９５％）。融点：２６
２℃（分解）。
対応する方法で次のインデン類を製造した：５−　（４
’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシエチル
−１，２，５，６−チトラヒドロビリドー４−イ／Ｉ／
）−６−メチル−１−インデン、ヒドロプロミド。融点
：２５４〜２５５℃。（Ｌｕ１９−１５３） ６−フルオロ−５−（４’−フルオロフエニ／Ｌ／）−
１−（１−メチル−１，２，５，６−チトラヒドロピ！
Ｊ）’−４−イル）−１−インデン、ヒドロプロミド。
融点：２８８〜２９０℃。（Ｌｕ　２Ｏ−０２５）６−
フルオロ−３−（４’−フルオロフェニル）−１−（１
−ヒドロキシエチル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リド−４−イル）−１−インデン、ヒドロプロミド。融
点：１９４〜１９６℃、（Ｌｕ１９−１５７） ５−（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキ
シエチル−１，２，５，６−チトラヒドロビリドー４−
イル）−６−メドキシー１−インチ（４Φ ン、ヒドロプロミド。融点：１６６〜１６８℃。
（Ｌｕ２０−０２１） ５−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロ
キシエチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４
−イル）−６−）リフルオロメチル−１−インデン、ヒ
ドロプロミド。融点：１５３〜１５４℃。（Ｌｕ２ｏ−
ｏｏ４） ３−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−メチル
−４−ピペリジル）−（Ｓ−）！Ｊフルオロメチルー１
−インデン、ヒドロプロミド。融点：１６５．５℃。（
ｒ、ｕ２ｏ−ｏ７１）６−クロロ−５−（４’−フルオ
ロフェニル）−１−（１−メチル−１，２，Ｓ、６−チ
トラヒドロビリドー４−イル）−１−インデン、ヒドロ
プロミド。融点：２９２〜ｂ ５−（４’−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５
−（２−プロピル）−１−インデン、ヒドロプロミド。
融点：１７７〜１７８℃ｅ（Ｉ＋ｕ２０−０９９） （４１） 例　８　：　　３−　（４’−フルオロフェニル）−１
−（１−ヒドロキシエチル−４−ピ ペリジル）−６−メチル−１−イン デン、ヒドロクロリド。（Ｌｕ　２Ｏ−００８）３−　
（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（
１−ヒドロキシエチル−４−ピペリジル）−６−メチル
インダン（５，６ｇ）を２−グロパノール（２ｓｙｇ）
に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた
。この混合物を短時間穏やかに加熱した（４０〜５０　
”Ｃ）。
エーテル（２５艷）を加え、溶液を水浴で冷却した。乾
燥ＨＣｌガスを通じ（ｂｕｆｆｌｅｃｌ　ｔｈｒｏｕｇ
ｈ　）、沈殿をＦ取した。収量：標題化合物１２　ｇ（
５４，４％）。融点：２１６〜２１８℃。
一例　９　：　　５−　（４’−フルオロフェニル）−
１−（１−（２−イミダゾリジノン− １−イルエテル）−４−ピペリジル） −６−メチル−１−インデン、オキ サレート。（Ｌｕ２０’−０６４）。
３−（４′−フルオロフェニル）−１−ヒドロ（４２） キシ−１−（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエ
テル）−４−ピペリジル）−６−メチルインダン（１，
８，！ｉ’）を無水ＣＦ３Ｃ０ｏＨ（１０ｙｔ）中で％
時間室温で撹拌した。シュウ酸（０，６Ｆ　）を加え、
反応混合物を３回２−プロパノールと一緒に蒸発させた
。混合物を２−プロバノール（１０ｔｄ）と−緒に一夜
撹拌したままにしておき、次に沈殿を枦取すると、１．
４　Ｉｉ（４９，６％）の標題化合物が得られた。融点
＝１９９〜２００℃。
例７〜９に示したと同様に、次のピペリジルインデン類
を製造した： ３−　（４’−フルオロフェニル）−６−メチル−１−
（１−メチル−４−ピペリジル）−１−インデン、ヒド
ロプロミド。融点：２０４〜２０６℃。（Ｌｕ２ｏ−０
４８）。
６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニル）−１−
（１−メチル−４−ピペリジル）−１−インデン、ヒド
ロプロミド。融点：２１４〜２１５℃。（Ｌｕ２０−０
２８）。
（４Ｓ） ６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニル）−１−
（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル−１−イン
デン、ヒドロクロリド。融点：２１７〜２１９℃。（Ｌ
ｕ１９−１５８）。
６−フルオロ−！ｔ　−（４’−フルオロフェニル）−
１−（４−ピペリジル）−１−インデン、ヒドロクロリ
ド。融点：２８５〜２８８℃。（Ｌｕ１９−１４０）。
５−（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキ
シエチル−４−ピペリジル）−６−メドキシー１−イン
デン、ヒドロプロミド。融点：１８０〜１８５℃。（Ｌ
ｕ２ｏ−ｏ３ｓ）。
５−（４’−フルオロフエニＡ／）−１−（１−ヒドロ
キシエチル−４−ピペリジル）−１−（２−プロピル）
−１−イン゛デン、ヒドロクロリド。融点：１７９〜１
８０℃。（：ｔ、ｕ２ｏ−１ｏ９）。
６−フルオｏ−３＋＋　（４／−フルオロフェニル）−
１−（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）
−４−ピペリジル°）−１−インデン、オキサレート。
融点：２０９〜２１１℃。（Ｌｕ（４４） ２０−０８７）。
３−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−（２−
イミダゾリジノン−１−イルエチル）−４−ピペリジル
）−１−インデン、オキサレート。融点：１６４〜１６
５℃。（Ｉ、ｕ２０−０７８）。
３−（４’−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（
１−（２−オキサゾリジノン−３−イルエチル）−４−
ピペリジル）−１−インデン、トリフルオロアセテート
。融点＝１６６〜１６７℃。（Ｌｕ２１−００２）。
例１０　：　　３−　（４’−フルオロフェニル）−６
−ヒドロキ□シー６−メチル−１− （４−ピリジル）インダン。
乾燥エーテル（１０００ｍ＆）に溶解させた４−ブロモ
フルオロベンゼン（８７，５Ｉｉ）を−２０℃に冷却し
、乾燥Ｎ２の下に保った。温度な０℃以下に保ちながら
１時間の間に（ｎ−ヘキサン中のｉ５Ｗ／Ｖ％の０．５
モルの）Ｎ−ブチルリチウムを加えた。反応混合物を更
に％時間撹拌しそして更に一３０℃に冷却した。乾燥エ
ーテル（４５） （５００ｙｔ）中に溶解させた（標準の方法−Ｊ。
ＭｅＪ　Ｃｈｅｍ、、　１１、（１９６８）、１０６４
〜１ｏ６６に従って製造した）５−メチル−３−ピリジ
ルインダノン（７５ｇ）を、−１０℃以下の温度が保た
れるような速度で滴加した。次に温度を徐々に室温に高
め、混合物をＨ２Ｏ（５！Ｊットル）中のＮＨＮＨ４Ｃ
１（１００の中へそそいだ。有機相を分離し、塩水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｒＳＯ４）そして溶剤を蒸発させた
。エーテル（２００ｙｔ）を加えると標題化合物が沈殿
した。これを涙取した。収量：５５ｇ（５２％）。融点
＝１８７〜１９２℃。
対応する方法で次のものを製造した＝ ３−　（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−メチル−１−（４−ピリジル）インダン。融点＝２
３４〜２３７℃。
例１１：　　３−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−１−（１−ヒドロキ シエチル−１，２，５，６−チトラヒドロビリドー４−
イル）−６−メテルイ （４δ ンダン。
３−　（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
６−メチル−１−（４−ピリジル）インダン（例ａ　）
　（９，０１７）をブロモ酢酸エテル（ｓ、ｏ　ｉ　）
と−緒にアセトン（５０７ｄ）中で３時間還流させた。
反応混合物を冷蔵庫で一夜冷却させ、沈殿したピリジニ
ウムプロミドを戸数した。収量：　７．８　ｊＩ（５６
，９％）。融点：１７７〜７８℃。このプロミド（７，
０＆　）をメタノール（５ｏ＊）中に溶解させ、０℃に
冷やし、そして撹拌しながらＮａＢＨ４（５゜Ｏｇ）を
１時間の間に加えた。反応混合物をＨ２Ｏ（１１）中の
ＮＨＮＨ４Ｃ１（１０の中へそそぎ、最後に酢酸エチル
（２ｘ１ｓｏ社）で抽出した。合わせた有機相を乾燥さ
せ（１ａｆｓｏ４　）そして酢酸エチルを蒸発させた。
残った油（１−（１−エテルカルボキシメチル−１，２
，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）　−ｓ　−
（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メ
チルインダン）を乾燥テトラヒドロフラン（２５ｙｄ）
に溶解させ、（４７） 氷冷しながら乾燥テトラヒドロフラン中ＬｉＡＩＨ４（
１，８ｇ）の懸濁液へ滴加した。この混合物を２時間還
流させ、テトラヒドロフラン（１ｏ　０ｍ１ｔ）中のＨ
２Ｏ（５ｍ）を注意深く加えて加水分解した。沈殿を戸
数し、溶剤を蒸発させると、標題化合物が油の形で残っ
た。
対応する方法で次の３−ヒドロキシ−１−（テトラヒド
ロピリジル）インダン類を製造した： ５−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６
−メチル−１−（１−メチル−１，２，３゜６−テトラ
ヒドロピリド−４−イル）インダン。
油。
３−　（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
１−（１−ヒドロキシエチル−１，２，５，６−チトラ
ヒドロビリドー４−イル）−４−メチルインダン。融点
：１４４〜１４５℃。
例１２　：　　３−（４’−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−１−（１−ヒト、ロキ シエテルー４−ピペリジル）−６− （４８） メチルインダン。
３−　（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
１−（１−ヒドロキシエチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリド−４−イル）−６−メチルインダン（例９
　）　（２，０９）をエタノール（１００艷）に溶解さ
せ、シュウ酸（０，７ｇ）及びｐｔｏ２（ｏ、＋　９　
）を加えた。化合物を６．２気圧で２時間水素添加した
。触媒を戸別し、エタノールを減圧で室温で蒸発させた
。残ったオキサレートを、ＮａＯＨ溶ｑ（１ｏ　Ｏｄ−
０，２Ｍ　）によって対応する塩基に変換し、酢酸エチ
ル（２ｘ　５０　ｍｌ、　）で抽出した。合わせた有機
相を上記のように後処理すると、標題化合物が油の形で
得られた。
例１３二　６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−１− （１−メチル−４−ピペリジル）イ ンダン。
乾燥テトラヒドロフラン（５ｏｏｍｉｋ）中の〔標準ｏ
方法−Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、１１　（１９６Ｂ　
）、（４９） １０６４〜６６に従って製造した〕５−フルオロ−１−
（１−メチル−４−ピペリジル）インダノン（１００ｇ
）を〔乾燥テトラヒドロフラン５００を中の４−ブロモ
フルオロベンゼン９５ｇ及びＭｆ−リボｙ　（ｔｕｒｎ
ｉｎｇｓ　）　２０　ｆｌからの〕４−フルオロフェニ
ルマグネシウムプロミドへ満願した。反応混合物をＮＨ
ＮＨ４Ｃ１（１００及び砕氷（３１）の中へそそぎ、エ
ーテル（２ｘ３００ｙｔ）で抽出した。合わせた有機相
を０．５Ｍ（ＤＣＨ，Ｃｏｏｎ　（２Ｘ　５００ｍ）で
抽出した。酸Ｈ２０の相を２　Ｍ　ｏＮａＯＨ溶液でア
ルカリ性にし、エーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した
。合わせたエーテル相を上記のように後処理し、出発物
質を、軽油（ｌｉｇｈｔ　ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）で洗浄
することによって除いた。標題化合物をイソプロピルエ
ーテルから晶出させた。収量：　１６．５　ｇ（１１，
７％）。融点＝１４８〜１５０℃。
例６又は７に記載したと同様に脱水を行なって次のイン
デン類を得た： ３−　（４’−フルオロフェニル）−６−メチル（５Φ −１−（１−メチル−１，２，３，Ｓ−テトラヒドロピ
リド−４−イル）−２−インデン、ヒドロプロミド。融
点：２２７〜２９℃。（Ｌｕ２ｏ−０４０）。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロ
キシエチル−１，２，３，＜５−テトラヒドロピリド−
４−イル）−６−メチル−２−インデン、ヒドロプロミ
ド。融点：２０７〜２０８℃。（Ｌｕ２０−０３８）。
３−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロ
キシエチル−１，２，３，Ｓ−テトラヒドロピリド−４
−イル）−４−メチル−２−インデン、ヒドロプロミド
。融点：２２１〜２２３℃。（Ｌｕ２０−０１０）。
３−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロ
キシエチル−４−ピペリジル）−６−メチル−２−イン
デン、ヒドロプロミド。融点＝１６４〜１６７℃。（Ｌ
ｕ２ｏ−ｏｓｐ）。
３−（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキ
シエチル−４−ピペリジル）−４−メチル−２−インデ
ン、ヒドロクロリド、融点：（５１） １９４℃。（Ｌｕ２０−０１１）。
６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニル）−１−
（１−メチル−４−ピペリジル）−２−インデン。融点
ニア５°℃。（Ｌｕ１９−００４）。
例１４：　６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニ
ル）−１，−（１−（２−イミ ダゾリジノン−１−イルエチル）− ４−ピペリジル）−２−インデン。
（Ｌｕ２ｏ−ｏｓｓ）。
６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニル）−１−
（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエテル）−４
−ピペリジル）−１−インデン、オキサレー）　（４，
０Ｉｉ）を２　Ｍ　ｑ）　ＮａＯＨ溶液１００−及びエ
ーテル２５ｄと一緒に３０℃で１６時間撹拌した。次に
混合物を冷却し、沈殿をｐ取した；　１．８７７　（５
５％）の標題化合物が得られた。融点＝１７２〜１７３
℃。
対応する方法で次のインデン類を製造した：３−　（４
’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシエチル
−４−ピペリジリゾニル）−（５２） ６−メチル−２−インデン、ヒドロプロミド。
融点：２７２〜２７４℃。（Ｌｕ２ｏ−ｏ４ａ）。
６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニル）−１−
（１−メチル−４−ピペリジリゾニル）−２−インデン
、ヒドロクロリド。融点二２６７〜２６９℃。（Ｌｕ１
？−１５１）。
６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニル）−１−
（１−ヒドロキシエチル−４−ピペリジリゾニル）−２
−インデン、ヒドロクロリド。
融点：２８０〜２８２℃。（分解）（Ｌｕ１９−１５６
）。
６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニル）−１−
（４−ピペリジル）−２−インデン、ヒドロクロリド。
融点＝２７５〜２７７℃。（Ｌｕ１？−１５０）。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−（２−
イミダゾリジノン−１−イルエテル）−４−ピペリジル
）−２−インデン。融点＝１６１〜１６２℃。（Ｌｕ２
Ｏ−０８２）。
例１５：　　６−フルオロ−５−（４’−フルオロ（５
３） フェニル）−１−（１−メチル−４ −ビペリジル）−２−インデン。（Ｌｕ１９−００４）
。
６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニル）−１−
（４−ピペリジル）−２−インデン、ヒドロクロリド（
ｓ、ｏ　Ｉ　）及びに２ＧＯ！　（４，５９）をアセト
ン（，１００ｇｊＪ）中で１５分間還流させた。ヨウ化
メチル（２，５＃　）を加え、混合物を更に４時間４０
℃で撹拌した。ａ２ｏ　５００ｄを加え、混合物をエー
テル（２ｘ１ｓｏｍ＆）で抽出した。合わせた有機相を
乾燥させ（ｕｒｓｏ４）そして溶剤を蒸発させた。標題
化合物はインプロビルエーテルから晶出した。収量：　
４．２１１（８９，８％）。融点ニア５℃。
例１６：　６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニ
ル）−１−（１−メチル−４ −ピペリジリデニル）−２−インデ ン、ヒドロクロリド。（Ｌｕ１９−ｉｓｉ）。
６−フルオロ−３−（４’−フルオロフェニル）−１−
ヒドロキシ−１−（１−メチル−１，２，３゜（５４） ６−テトラヒドロピリド−４−イル）インダン（６，０
ｇ）を酢酸及び濃塩酸の１＝１の混合物（１００ｄ）中
で２．５時間還流させた。溶剤を蒸発させ、残った標題
化合物の塩酸塩を２−プロパノールから晶出させた。収
量二２．０１ｉ（５２％）。融点：２６７〜２６９℃。
例１７：　　３−（４’−フルオロフェニル）−１−（
１−ヒドロキシエチル−１，２，５゜６−テトラヒドロ
ピリド−４−イル） −６−メチル−１−インデン、ヒト ロブ日ミド。（Ｌｕｉ９−１５３）。
５−　（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロ
キシエチル−１，２，３，６−チトラヒドロビリドー４
−イル）−６−メチル−２−インデン、ヒドロプロミド
（０，５Ｉｉ）を無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）
中で１００℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷
却し、撹拌しながら乾燥エーテル（ｉ［１０ｍ）中へそ
そいだ。沈殿した標題化合物を戸数した。収量：ｏ、４
ｓＩＩ（９０％）。融点：２３２〜２３４℃。
（５！９ ’Ｈ−ＮＭＲによって二重結合の移動を確認した。
例１８：　　１−（１−デカノイルオキシエテル−４−
ピペリジル）−６−フルオロ −５−（４’−フルオロフェニル）− １−インデン。
６−フルオロ−５−（４’−フルオロフェニル）−１−
ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシエチル−４−ピペリ
ジル）インダン（３，７ｇ）をデカノイルクロリド（１
，９ｇ）と−緒にアセトン（ｓｏｍａ）中で１時間還流
させた。混合物を室温に冷却し、ＨＣ７ガスを４時間通
じた（　ｂｕｆｆｌｅｄｔｈｒｏｕｇｈ　）。溶剤を蒸
発させ、）Ｉ２ｏ　（２０ｏｍ）及びエーテル（１００
ｍ１Ｌ）を加えた。氷冷した混合物へ０．５Ｍのに２Ｃ
Ｏ５溶液をｐＨ＝　９になるまで加えた。有機相を分離
し、乾保させ（ＭｆＢＯ４）、エーテルを蒸発させると
油が残った；との油にシリカゲルでクロマトグラフィー
を行なう（溶離剤はｃＨ２ｃＩｈ　　中の１０％メタノ
ール）と、４．２９（８１％）の標題化合物が得られた
。
（５６） 式ｌで示される新規なインデン類を標準の信頼できる動
物試喰で薬物学的にテストした。
塩での結果と遊離塩基で得た結果とを比較すると、効果
は当量の遊離塩基で得た結果と同じであることがわかっ
た。
試験は、次の通り記述することができる：１、ｐ、） そわぞ；ｉ＋、　１２Ｘ２５Ｘ３０ｃＩｎである五つの
区域からなる、底とふたのないパースペックス（Ｐｅｒ
ｓ−ｐｅｘ　）観察おり。
白い段ボール紙。
ハツカネズミ（ｍｉｃｅ）、雄１８〜２５９゜検体を、
測定した［腹膜内投与でのＬＤＦ）ＯＪ（”ｉ、ｐ、Ｌ
Ｄ５０”）の０　、１／８　、１／３２及び１／１２８
の用量で腹膜内に投与する。各用量の水準のために３×
２匹のハツカネズミを使用する。検体を注射してから２
時間後に、６０■７Ｑｃｇのメチルフエニデート（ｍｅ
ｔｈｙｌｐｈｅｎｌｄａｔｅ　）を皮下注射す（５７） る。メチルフエニデートを投薬した後、ハッカネズミを
観察おりに（各おりに２匹ずつ）入れる；そこにハッカ
ネズミはちょうど１時間とどまる。おりは段ボール紙の
上に、波形のしわが上回きになるように置かれる。ハッ
カネズミが段ボール紙をかんだかどうかが調べらり、る
。かまなかった場合には、検体は拮抗作用を示したので
ある。一つ又はそれよりも多くの対照の対（ｐａｉｒｓ
）がかまなかった場合には、試験は新しい−セラ）　（
ｓｅｔ）のハッカネズミで繰返されなければならない。
結果は分数：０／３，１ハ、２／３及び３／３（この分
数において０，１．２及び３け、問題の用量を受は取っ
てかまなかった対の数である）で記述される。
結果は、試験動物の５０％に拮抗作用を起す用ｔ　（１
！！ＤＩ＋６　）として計算される。
カタレプシー、針金の網の目、ラット、最大（ＥＤ５　
ｏμｍｏ／／Ｉｃｇ経口） 垂直な針金の網（５０ｃＴｎＸ　Ｉｔ　９ｃｍ　）。網
の目（５均 （穴）は正方形（１ｃｍ　Ｘ　１　ｃｍ　）である。針
金の直径は２１１Ｉ冨である。
ストップウォッチ。
ラッテ、雄、１８０〜２００ｐ。
動物はラベルを付けられ、五つの群で使用される。検体
は、一定の用量の階級から選ばれる四つの用量の水準で
経口的に（ｐ、ｏ）投薬される。
動物達は、試験化合物を投薬してから６０，１２０゜１
８０．２４０．１０及び３６０分後に垂直の針金の網の
まん中に置かれる。動物達が１５秒間不動のままでいる
場合には、動物達はカタレプシーと考えられる。このカ
タレプシーの反応は十で示される。
ラッテが「無緊張」（ａｔｏｎｉｃ”）であって且つ消
極的に針金の網の目をすべり下る場合には、ラッテはカ
タレプシーでないと考えられる。動物達が針金の網の目
をよじ登ったりより降りたりする場合には、動物達はカ
タレプシーでない。
この両方の事態に−と表示される。
（５９） 結果は分数：　０１５　、１１５　、２１５　、５／Ｆ
ｒ　、４１５及び５１５（との分数において０．１，２
ｊ、４及び５け、問題の用量が最初の６時間以内に最も
強い効果を示した時に十と表示するラッテの数である）
で記録される。
ラッテ、１５０〜２００Ｉ！７゜ カルボゲン（ｃａｒｂｏｑｅｎ）を予め通じた（ｐｒｅ
　−ｇａｓｓｅｄ）クレーブス溶液（ＮａＣ１１１Ｂ、
　ＫＯ１４，７゜０ａＯｌ、　２．５．ＭｊＪ８０．０
．５７　、　ＫＨ２Ｆ０．１．２　、ＮａＴ（Ｃｏ。
２５、グルコース１０．１ｍＭ）。
５−ヒドロキクトリプタミン（５−Ｉ（Ｔ）。
手順 ラッテは、頭を強打することにより殺され、血液を抜か
ねる。前底（ｓｔｏｍａ、ｃｈ　ｆｕｎｄｕｅ　）が取
出されそして注意深くクレープス溶液でｓ　ｎ　’ｃで
きわいにされる。次にこの底は、鉛筆続どの太さのプラ
スチック棒の丸くされた端の上に広げられる；そわによ
って筋肉［＃の縦方向が目（６０） に見える。この底は、中心線で該繊維の方向に注意深く
切ることによって２等分される。この切り目にそって、
１５〜２５龍の長さをもち且つ１．５〜２．５鶴の幅を
屯つ二つのス）　ＩＪツブが切り取られ、一つが底の各
半分から切り取られる。次に粘膜が注意深く除かれる。
１本の糸が一つのストリップの各端に付けられる。一方
の糸は器官浴の底のビンに取り付けられそして他方の糸
は等張変換器に取り付けられる。ス）　ＩＪツブけ１．
５ないし２．０ｇのトーンのもとに保たれる。記録はｗ
ａｔａｎａｂｏ　ＷＴＲ３５１Ｌｉｎｅａｒｃｏｒｉｅ
ｒＭａｒｌｃ　！ＩＩで置換される。５−ＨＴに対する
濃度応答曲線が、５−ＩＴを浴に濃度を増加させて加え
ることによって得られる（　１０−”　Ｍ　Ｏ８１ｍｌ
は浴において１．ＯＸｌ　０−１１　Ｍになり、１０′
Ｍ　０６２ｍ１は：５．０　Ｘ　１０−”Ｉ　Ｍ　［す
り、１０−８Ｍ　００１ｔｄ　ｑ約１Ｘ１　ｒｒ”Ｍ　
［なり、ＩＦａＭＯ，２ｄは約３×１０４０Ｍになり、
・・・・１　ｏ−＋　Ｍ　Ｏ，２−は浴において約５×
１０−’　Ｍになる）。５−ＨＴの各濃度は、次のもの
が加えられる前にその最大効果（１〜１０分）（６１） を発揮するように割り当てられる。最大の応答に達する
と、組織は注意深く洗われる。試験物質は、新しい累加
５−ＨＴ＃度応答曲線でその効果を調べる１０分前に浴
に加えられる。対照濃度効果曲線から５−ＨＴに対する
Ｋｍが計算される。
結果は、平均パーセンテージ阻害として記録される。更
に、ＴＯ５０（５０％阻害を生じる濃度）が計算される
。
５−ＨＴに対する基質濃度：１゜０×１０−・Ｍないし
１、ＯＸＩ　Ｆ”　Ｍ　０ ５−ＨＴに対するミハエリスーメンデン定数が各回に見
積もられる。
式Ｉで示されるインデンの中の幾つかは、ラット底スト
リップでインビトロで測定すると５−ＨＴ拮抗作用にお
いて特に興味のある効果を示す。
得られた結果は、後の表１及び表２から出るであろう。
ロベリドール結合 ラッチ１２５〜２００ｇ （６２） 毎日新しく１Ｍ？？’ｔする（氷冷した）０．１％アス
コルビン酸 冷所にたくわえた（氷冷した）（２５℃の）ｐＨ７，７
の５０ｍＭの）リス緩衝液 ７．３８グラムのＴｒｉｓｍａ■　−７，７７１使用直
前に毎日新しく製造する（氷冷した）０゜２９イのアス
コルビン酸を含有する（２５℃の）ｐＨ７，５の５０ｍ
Ｍ＋７））リス緩衝液氷冷した水１００域中の ７５３■のＴｒｉｓｍａｏ７．５ ２００ｍｑのアスコルビン酸 イオン混合物 冷所にたくわえた ３００帷のＡ　ＭＮａＯ／ ２０咄の２．５　Ｍ　ＫＣｌ ８７ｄｌ（７＞　２．５　Ｍ　ａａａｅ２４娠の２．５
Ｍ　ＭｆＨ３１゜ ６８ｍ１の水 使用直前に毎日新しく製造する（氷冷した）混合トリス
緩衝液 （６３） （２５０の）　ｐＨ７，７の５０ｍＭ）リス９６艷アス
コルビン酸を含有する（２５’Ｏの）ｐＨ７，５の５０
　ｍＭ　トリス９６　ｑＱ。
イオン混合物８域 ワットマンＧＦ／Ｂフィルター２５ｓｎＮｅｗ　Ｆｆｎ
ｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒからの約５　Ｄ　Ｃ！ｉ／
ｌｏ　ｍｏｐのスピロベリドール［ベンゼン３Ｊ−ＢＨ
］。（Ｄ、１にアスコルビン酸で５ｎＭに毎日希釈した
２Ｕｅｔｒａ　Ｔｕｒｒａｘホモジナイザー手順 ラッテけ、ギロチンで首を切ることによって殺され、血
液を抜かれ、脳を除かれる。線状体（ｃｏｒｐｏｒａｓ
ｔｒｉａｔａ　）が解剖により取出されそして（２５Ｃ
の）　ｐＨ７，７の１００　ｖｏｌ（ｗ／ｖ）の氷冷し
た５０ｍＭ緩衝液中で均質にされる（Ｕ／１ｒａＴｕｒ
ｒａｘ、　１０秒）。ホモジネートは、４′０で１０分
間２０，０口Ｏｇ（１４０００ｒｐｍ　）で二回遠心分
峠さね、中間物の沈殿物は、新しい緩衝液で再均質化さ
れる。沈殿物は、２００ボリユーム（ｖｏｌ−ｕｍｅｓ
　）　（ｗ／ｖ）の氷冷した新しく調製した混（６４） 合トリス緩衝液で均質化される（　Ｕｌｆ、ｒθＴｕｒ
ｒａｘ。
１０秒）。
三つ組のインキュベーション管は氷上で、０．１にアス
コルビン酸に溶解した薬物１００μ！、５ｎＭ　”Ｈ−
スピロベリドール１００μ！及び低温組織懸濁液８００
μノを収容する。この管を３７゛０で１０分間保温しそ
してじん速に減圧でワットマンＧＦ／Ｂフィルターで濾
過する。管を５城のそして次にフィルターを２×５ｍｌ
の（２５°０の）ｐＨ７，７の水冷５０ｍＭ）リス緩衝
液ですすぐ。シフ　ｆ　レ−シＥＦ　ン液（例えばｐｉ
　ａｏｂｌｕｏｒ−１５）を加えた後、液体シンチレー
ション計数器でフィルターの放射能を測定する。１０’
Ｍ（＋）ブタクラモル（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ　）　　
と−緒に試料を保温することによってＩＩＨ−スピロベ
リドールの非特異的結合が測定される。
各シリーズけ１５のトリプル試料（対＠３つ、１１１ｒ
’　Ｍ（−ト）ブタクラモルを含む２つ、及びニジリー
ズの５つの濃度の試験化合物）から成る。
対照と（＋）ブタクラモルの平均値が計算される。
（６５） 測定さねたシー・ピー・エム（Ｃｐｍ）は半対数紙上に
薬物の濃度に対してプロットさね、今も適したＳ形の曲
線が描かわる。Ｔｏ　５０値は、結合が（対照試料の）
全結合引く非特異的結合（（−０ブタクラモル）の５０
パーセントにがる濃度として測定される。
ラッテ１５０〜２２５ｇ 冷所にたくわえた（氷冷した）　（２５’Ｏの）１）Ｈ
７，７の５０ｍＭ）リス緩衝液：　７．５８グラムのＴ
ｒｉｇｍａ（Ｒ）　−７，７／　ｌ　０イオン混合物 冷所に交〈わえた ３００域の４　Ｍ　Ｎａｐｌ ２０市応の２．５Ｍ［Ｏ／ ８ｍＬの２．５　Ｍ　０ａＯ１゜ ４１鴫の２．５　Ｍ　ＭりＣｊ。
６Ｂ−７の水 使用直前に毎日新しく製造する（氷冷した）（６０ 混合トリス緩衝液 （２５０の）ｐＨ７，７の１９２艷の５［１ｍＭＴｒｉ
ａＢ咄のイオン混合物 １〇−１Ｍ　Ｍｉａｎｓｅｒｉｎ　：　３０１１ｇ）の
ミアンセリン−Ｈ０７４７１０ｍ１のＥｌ、０，１：１
００に希釈した。
３Ｘ１０　’　Ｍ　５ｕｌｐｉｒｌｅ：５．４１　ｙｓ
ｇノ；ｘ、　＃ピリド／１０ｍ１のＨ，０，０，５艷を
１００費応に希釈した。
ワットマンＧＦ／Ｂフィルター２５０゜Ｎｅｗ　Ｅｎｇ
’１ａｎｄ　Ｎａａｌｅａｒからの約５００１７ｍ　ｔ
ｏｏｌのスピロペリドール〔ベンゼン３１２−”Ｈ−）
（３×ＩＦ”Ｍスルピリド溶液で５ｎＭに毎日希釈し九
）。
Ｊ！ｔｒｅ　Ｔｕｒｒａｘホモジナイザー。
手順 ラッテけ、ギロチンで首を切ることによって殺され、血
液を抜かれ、脳を除かれる。全皮質（ｗｈｏｌｅ　ａｏ
ｒｔｅｘ）が解剖により取出されそして（２５℃の）ｐ
Ｈ７，７（Ｄ　１００　ｖｏｌ　（ｗ／ｖ）の氷冷しく
６７） た４５０ｍＭ緩衝液中で均質にされる（　ＵｌｔｒａＴ
ｕｒｒａｘ、１０秒）。ホモジネートは、４Ｃで１０分
間２ｏ、ｏｏｏｇ（１３，０００ｒｐｍ）で二回遠心分
離され、中間物の沈殿物は、新しい緩衝液で再均質化さ
れる。沈殿物は、８０ボリユーム（’ＶＯ１ｕ−ｍｅｓ
）　（ｗ／ｖ）の氷冷した新しく調製した混合トリス緩
衝液で均質化される（　Ｕ／ｌｒａ　Ｔｕｒｒａｘ、　
１０秒）。
三つ組のインキュベーション管は氷上で、水に溶解した
薬物１００μ／、５ｎＭ”Ｈ−スピロベリドール１０口
μ！及び低温膜部濁液８００μノを収容する。この管を
３７℃で１０分間保温しそしてじん速に減圧でワットマ
ンＧＦ／Ｂフィルターで濾過する。管を５　、？、のそ
して次にフィルターを２Ｍ５ｍの（２５υの）ｐＨ７，
７の水冷５０ｍＭ　）リス緩衝液ですすぐ。５ｍｌのｐ
ｉｏｏｆｌｕｏ、ｒ　−１５を加え九後、液体シンチレ
ーション計数器でフィルターの放射能を測定する。１０
→Ｍミアンセリンと一緒に試料を保温することによって
ｍＨ−スピロペリドールの非特異的結合が測定（６８） される。
各シリーズは１５〜１６のトリプル試料（対照３つ、１
０１ミアンセリンを含む２つ〜３つ及びニジリーズの５
つの濃度の試験化合物）から成る。
対照試料のそして１０−”Ｍミアンセリン試料の平均値
が計算される。測定されたｃｐｍは半対数紙上に薬物の
濃度に対してプロットされ、最も適したＳ形の曲線が描
かれる。Ｔｏ、。値は、結合が（対照試料の）全結合引
く非特異性結合（１０−’ミアンセリン試料の平均）の
５０パーセントになる濃度として測定される。
（６９） 表　　　１ インデン類の薬理学 Ｌｕ１９−００４　　　　１２，２　　　　　６４．２
　　　　１１００Ｌｕ１９−１５１　　　　３２．５　
　　　　５２，９　　　　７５００Ｌｕ１９−１５５　
　　　　０４９　　　　　１，４　　　　　　５４Ｌｕ
１９−１５７　　　　１５．８　　　　　５５．３５５
０Ｌｕ１９−１５８　　　　　４．２　　　　　２６．
’Ｑ　　　　　　　２６Ｌ１１２０−１１０４　　　　
　１，０　　　　　　１Ｊ　　　　　３２６０Ｌｕ２０
−００８　　　　　０．６４　　　　　２４　　　　　
　１６Ｌ＋１２０−０２１　　　　１１．６　　　　　
　　　　　　　　５００Ｌｕ２０−０２５　　　　　７
，６　　　　　　５．３　　　　　２４０Ｌｕ２０−０
２８　　　　　０．７８　　　　　６．２　　　　　２
００Ｌｕｌ−０３３１８，５６，２１６０ Ｌｕ２Ｇ−０５８０，８９Ｓ、Ｂ　　　　　　　２８Ｌ
ｕ２０−０３９　　　　９５．ｒＪ　　　　　＞９５　
　　　　１９００Ｌｕ２０−０４０　　　　　　　　　
　０，７０　　　　　　　　　　５．５　　　　　　　
　　　　　６２Ｌｕ２０−０４１　　　　　０，１４　
　　　　１．６　　　　　　８５Ｌｕ２Ｇ−０４４５，
１２８０ Ｌｕ２０−０４８　　　　　０，５　Ｎ　　　　　　Ｓ
、４　　　　　　４２３Ｈ−スピロペリドール結合 ツブ　　　Ｄム−２５−Ｈ’ｒ。
Ｍ　　　　　　受容体 ′［Ｃ１゜／１０−・Ｍ ４．６ １２．０　　　　２．８ ３５．０ Ｂ、９　　　　４．０ （７０） Ｍｅｐｈ　　　　　カタレプシー Ｌｕ２Ｏ−０５３１９，５＞９４ Ｌｕ２Ｇ−０６４０，ｆｌ　６　　　　　　　６．７Ｌ
ｕ２Ｇ−０７１１，７２，０ Ｌｕ２Ｇ−０７８１６，５ Ｌｕ２０−０７９　　　　　　　５．’０Ｌｕ２Ｇ−０
８２７０，９ Ｌｕ２０−０８７　　　　　　１０．８Ｌｕ２０−１１
９９　　　　　　　５．６Ｌｕ２０−１０９　　　　　
　　１．１Ｌｕ２１−００２　　　　　　　１．７クロ
ルプ胃！ジン　　　　１６．０　　　　　　　７０，０
フルフエナジン　　　　　　　０．０７　　　　　　　
０．５５ハロペリドール　　　　　　　８，１１　　　
　　　　　１．０クス（Ｚ）−フル ペンチキソール　　　　０．１４　　　　　　２．１ケ
タンセリン メチオテビン　　　　　　２．５　　　　　　　２．３
ＳＨＴ　　　　　　　　　ａＨ−スピロペリドール結合
９ ２ １０００　　　　　　　　　　　　　　１５２０ ５００ ０００ 〉５００口 ＞５０００　　　　　　　　　４．４　　　５！５．０
）１００００ １０５ｆｌ　　　　　　　　　　５．２　　　１５．（
１＞１００００　　　　　　　２５００　　　　　２．
１５８　　　　　　　　　２．６　　　　６．８（７１
） 表　　２ ヒドロキシインダン中間体の薬理学 Ｌｕ１９−１３１　　１４．８ Ｌｕ１９−１３９　　１５．６ Ｌｕ１９１５４　　５．２　　　　　　　　５．４（７
２） 式Ｉで示される化合物及びその無毒の酸付加塩は、人間
も含めて動物例えば犬、ねと、馬、羊等に、経口的にも
非経口的にも投薬することができ、且つ例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤の形で又は普通の注射用無
菌液の形で使用することができる。人間に投薬した結果
は非常に満足であった。
最も１更利なのけ式Ｉで示される化合物が経口的に星位
用ｉｉ　（ｕｎｉｔ　ｄｏａａｇｅ）の形例えば錠剤又
はカプセル剤の形で投薬されることであり、その場合各
用量単位（＋１０θａｇｅ　ｕｎｉｔ）は、遊離アミン
として計算して約０．１０ｍ９から約１００ｍ９まで、
しかしながら最も好ましくは約５１ｎ９から５０■まで
の量の、上記化合物の中の一つの無毒の酸付加塩を含有
し、トータルの日用量（ｔｏｔａｌ　ｄａｉｌｙ　ｄｏ
ｓａｇｅ　）は通常約１．０ｍ９から約５００７１１９
１でにわ九る。正確な個々の用量は、特別な場合の日用
量と同様に、もちろん医者のさしずのもとで確立してい
る医学原理に従って決定される。
（７９ 錠剤を製造する場合には、有効成分はたいがい、普通の
錠剤補薬例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデン
プン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラ
クトース、ガム等と混合される。
式Ｉで示される化合物がエステル、殊にカプリン酸エス
テル、バルミチン酸エステル又はベヘン酸エステルであ
る場合には、組成物は注射用の油状の液であるのが有利
でありうる；そしてそのような液はしばしば、相当する
エステル化されていない化合物と比較して、非常に長び
いた効力を生じる。
（略してＬｕ　２’Ｏ−００８と呼ばれる）　５−　（
４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシエチ
ル−４−ピペリジル）−６−メテルー１−インデンを有
効成分として含有する組成物のための処方の代表的な例
は次の通りである：（１）　　遊離塩基として計算して
５■のＬｕ２Ｏ−００８を含有する錠剤： Ｌｕ２Ｏ−００８５ｍｇ （７４） ラクトース　　　　　　　　　１８　■ジャガイモデン
プン　　　　　　　２７　■蔗糖　　　　　　５８■ ソルビット　　　　　　　　　　３　■滑　　石　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５ｒｎ９ゼラチン　　
　　　　　　　　　？　■プロピトン（Ｐｒｏｖｉａｏ
ｎｅ　）　　　　　　　づダステアリン酸マグネシウム
　　　　　０．５〜（２）　　遊離塩基トＬ−ｔ−計算
して５０Ｗｊ９のＩ、ｕ２０−００８を含有する錠剤： Ｌｕ２Ｏ−００８５０１９ ラクトース　　　　　　　　　　１６　■ジャガイモデ
ンプン　　　　　　　４５　即蔗糖　　　　　　１０６
■ ソルビット　　　　　　　　　　　　　６Ｉｎ９滑石　
　　　　　　９１ｎ９ ゼラチン　　　　　　　　　　　　　４　　ｍｇププロ
トン　　　　　　　　　　　　３Ｔｎ９ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　０．６■（３）　　ｊ　ｍ
９．当り次のものを含むシロップ剤：（７つ ＴＪｌｌ　２０−００８　　　　　　　　　　　　　１
０　　　ｍＱソルビット　　　　　　　　　　５００−
　　ｍ９トラガカントゴム　　　　　　　　　　　　　
　７　　　νグリセリン　　　　　　　　　　５０　　
ｍｇメチル−パラベニｙ　（ｍｅｔｈｙｌ−ｐａｒａｂ
ｅｎ）　　ｉ　　　ｍｔ７１０ピル−パラベン（ｐｒｏ
ｐｙｌ−ｐａｒａｂｅｎ）　１１．１　　ｍ９エタノ〜
ル　　　　　　　　　　　　０．００５咄水を加えて全
ｔ　　　　　　　　　　　１　　域（４）１ｍｌＬ当り
次のものを含有する注射用の液：Ｌｕ２Ｏ−００８５［
Ｉ　　ＨＱ 酢酸　　　　　　　　１７．９ｍｇ 滅菌水を加えて全量　　　　　　　　１　ｍｌ（５）１
ｍ、当し次のものを含有する注射用の液：Ｌｕ２Ｏ−０
０８１０ｍ９ ソルビツト　　　　　　　　　　４２．９ｍ９酢酸　　
　　　　ｏ、６３ｍ９ 水酸化ナトリウム　　　　　　２２　Ｔｎ９滅菌水を加
えて全ｔ　　　　　　　１　　ｑ９゜他のどんな製薬上
の錠剤化用補薬も、そゎが有効成分と和合するならば、
使用することかで（Ｉｎ き且つ追加の組成物及び投薬形式（ｄｏｓａｇθｆｏｒ
ｍｓ　）も、神経弛緩剤例えばチオチキセン、クロベン
チキソール又はフルベンチキソールのために現在使用さ
れているのと同様であ抄うる。
式Ｉの化合物及びその無毒の酸付加塩と他の有効成分、
特に他の神経弛緩剤、チモレプチクス（ｔｈｙｍｏｌｅ
ｐｔｉｃａ　）、トランキサイザー、鎮痛剤等との組合
わせも、本発明の範囲にはいる。
先にボベたように、酸付加塩の形で式！の化合物を分離
する場合には酸は、少なくとも普通の治療の用量で無毒
でしかも製薬上受入れられる陰イオンを含むように選ば
れるのが好ましい。
この好ましいグループに含まれる代表的な塩は、式Ｉの
アミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン
酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩
、エンボン酸塩及びマレイン酸塩である。他の酸本適し
、望ましい場合には使用することができる。例えば、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、（７７
） サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン酸、
グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ケイ皮
酸、シトラコン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、イタ
コン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、及びスル
ファミノ酸も酸付加塩形成用の酸として使用することが
できる。
遊離塩基の形で本発明の化合物を分離するのが望ましい
場合には従来の手順で、例えば分離した塩もしくは未分
離の塩を水に溶解させ、適当なアルカリ性物質で処理し
、遊離した遊離塩基を適当な有機溶剤で抽出し、抽出液
を乾燥させ、蒸発乾固又は分別蒸留して遊離塩基のアミ
ンを分離することにより、とわを行うことができる。
本発明は又、適当な量の式ｌの化合物又はその無毒の酸
付加塩を、人間を含めて生きている動物体に投薬するこ
とによって、精神病、憂うつ症、苦痛等を含めて動物の
一定の生理的−心理的異常の症状を軽減、緩和、鎮静又
は抑制す（７匂 る方法を包含する。適当な量は、各単位用量において体
重１ｋｇ当り約０．００１ｍ９から約１０■にそして１
日について体重１ｋｇ当り約０．００３ｍｙから約７■
に彦るであろう。
明白な変更態様及び等個物は当該技術分野に属する者に
Ｆｉはっきりわかるであろうから、本発明は示し且つ記
述したそのままの操作の詳細又はそのままの化合物もし
くは組成物だけに限られないと解釈すべきである。
（７９） 第１頁の続き −６３０−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　次式： 〔式中、点線は随意結合を表わし； Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
    、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチル、シアノｌ
    トリフルオロメチル、低級アルキルチオまたは低級アル
    キルスルホニルでアリ； Ｒ２はハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチ
    ルであり；そして Ｒ５は水素、アルキルも巴＜はアノケニル（１） （ｃ、〜Ｃ６の直−もしくは分岐−鎖）（１個もしくは
    ２個のヒドロキシ基によって場合によ多置換されている
    ことができ、存在するヒドロキシ基はどれも２個から２
    ４個までの炭素原子を含む脂肪族カルボン酸によって場
    合によジエステル化されていることができる）であるか
    又はＲ３は （ただし２はＮＲ’、Ｏまたは８であシ、Ｒ４はＨまた
    は低級アルキルであシ、そしてＷは０またはＳである） である〕 で示されるフェニルインデン誘導体、並びに式Ｉの化合
    物の、製薬上受入れられる酸付加塩。 ２、Ｒ１が６位のフッ素、ＣＦ３、塩素またはメチルで
    あシ　Ｒ２が４′位のフッ素であシ　Ｒ５がメチル、２
    −ヒドロキシメチルーｔりｔｔ’（２） ０ （ただし２′はＮＨまたは０である） である、特許請求の範囲第１項記載の化合物並びにそれ
    の、製薬上受入れられる酸付加塩。 ３．５−（４’−フルオロフェニル）−１−（１−ヒド
    ロキシエチル−１，２，３，Ｓ−テトラヒドロピリド−
    ４−イル）−６−メチル−１−インデンまたはそれの、
    製薬上受入れられる酸付加塩である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物並びにそれの、製薬上受入れられる酸
    付加塩。 ４．３−（４’−フルオロフェニル）−１−［１−ヒド
    ロキシエチル−４−ピペリジル）−６−メチル−１−イ
    ンデンまたはそれの、製薬上受入れられる酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物並びにそれの、
    製薬上受入れられる酸付加塩。 ５．６−フルオロ−ｓ　−（４’−フルオロフエニ（３
    ） ル）−１−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル
    ）−１−インデンまたはそれの、製薬上受入れられる酸
    付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物並び
    にそれの、製薬上受入れられる酸付加塩。 ６６−メチル−３−（４’−フルオロフェニル）−１−
    （１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）−４
    −ピペリジル）−１−インデンまたはそれの、製薬上受
    入れられる酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物並びにそれの、製薬上受入れられる酸付加塩。 ７．３−（４’−フルオロフェニル）−６−トリフルオ
    ロメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−
    インデンまたはそれの、製薬上受入れられる酸付加塩で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物並びにそれの
    、製薬」：受入れられる酸付加塩。 ８、治療上有効な量の次式： （４） 〔式中、点線は随意結合を表わし、 Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
    、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチル、シアノ、
    トリフルオロメチル、低級アルキルチオまたは低級アル
    キルスルホニルでアシ； Ｒ２は・・ロゲン、低級アルキル゛またはトリフルオロ
    メチルであり；そして Ｒ３は水素、アルキルもしくはアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６
    の直−もしくは分岐−鎖）（１個もしくは２個のヒドロ
    キシ基によって場合により置換されていることができ、
    存在するヒドロキシ基はどれも２個から２４個までの炭
    素原子を含む脂肪族カルボン酸にｉって場合によジ−ス
    テル化さく５） れていることができる）であるか又はＲ５は １ （ただＬｚａＮＲ’＋Ｏ１＊ａＳｆあり。 Ｒ４はＨｔたは低級アルキルであシ、そしてＷは０また
    はＳである） である〕　。 で示されるフェニルインデン誘導体−または Ｒ１が６位のフッ素、ＯＦ、、塩素またはメチルであり
    、 Ｒ２が４′位のフッ素であり、Ｒ３がメチル、２−ヒド
    ロキシエチルまたは （ただし２′はＮＨまた一〇である） である前記式１’ｔ’示される化合物−を薬物（６） のキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する製薬上の組成
    物。 ９　有効成分が、単位量につき０．１ミリグラムから１
    ００ミリグラムまでの量存在する、特許請求の範囲第８
    項記載の製薬上の組成物。 ｉｎ、　　次式： 〔式中、点線は随意結合を表わし； Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
    、ヒドロキシメチル、低級アルコキシメチル、シアン、
    トリフルオロメチル、低級アルキルチオまだは低級アル
    キルスルホニルテアリ； Ｒ２ハハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチ
    ルであシ；そして Ｒ５は水素、アルキルもしくはアルケニル（７） （Ｃ１〜Ｃ６の直−もしくは分岐−鎖）（１個もしくは
    ２個のヒドロキシ基によって場合により置換されている
    ことができ、存在するヒドロキシ基はどれも２個から２
    ４個までの炭素原子を含む脂肪族カルボン酸によって場
    合によりエステル化されていることができる）であるか
    又はＲ５は Ｉ （たりしＺｉｉＮＲ’、０４たはｓ−ｔ’アリ　Ｒ４は
    Ｈまたは低級アールキルであり、そしてＷはＯまたはＳ
    である） である〕 で示される新規なフェニルインデンを製造する方法にし
    て、 （、ｌ）式： （８） （式中１１．、　Ｒ２及びｔは前記と同じであシ、Ｘ及
    びＹは水素またはヒドロキシであり、Ｙが水素のときに
    はＸはヒドロキシでありまた逆にＸが水素のときにはＹ
    はヒドロキシである） で示される化合物を脱水するか又紘 （ｂ）式： （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前記と同じである）で示さ
    れる化合物を酸もしくは塩基で、または加熱によって、
    二重結合の移動を起と（９） すように式： （式中Ｒ１，Ｒ２及びｔは前記と同じである）で示され
    る弐ｌの化合物を得るために、処理するか又鉱 （Ｑ）式： （式中Ｒ２及びＲ３は前記と同じであシ、Ｒ１′は低級
    アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコ
    キシメチルまたは低級アルキルチオである） （１０） で示される化合物の酸付加塩を、１個の二重結合の移動
    を起こして式： （式中Ｒ”、Ｒ’及びＲ３は前記と同じである）で示さ
    れる式Ｉの化合物になるように、加熱するか又は （ｄ）　　式： （式中１１．Ｒ２及びＲ３は前記と同じである）で示さ
    れる化合物を塩基で、二重結合の移動を起こすように式
    ： ） で示される化合物を得るために、処理するか又は （θ）次式： （式中Ｒ１及びＲ２は前記と同じである）で示される化
    合物を弐Ｒ５Ｘ　（式中Ｒ３は前記と同じであ夛、Ｘは
    ハロゲンま九は式 （式中Ｒ５は低級アルキルまたはヒドロキシアルキルで
    ある） （１・２） で示されるエポキシドである〕で示される化合物と反応
    させ、次に式■の化合物を遊離塩基またはそれの製薬上
    受入れられる酸付加塩の形で単離し、１個もしくは２個
    のヒドロキシ基が存在する場合には、所望にょシ、式■
    の化合物と、２個から２４個の炭素原子をもつ脂肪族カ
    ルボン酸の反応性誘導体とを反応させ、そして生じたエ
    ステルを遊離塩基またはそれの酸付加塩の形で単離する
    ことを特徴とする方法。 １１、式： 〔式中 Ｒ’ｄ：６位Ｏフッ素、ＣＦ３．塩素またはメチルであ
    多、 Ｒ２ｔｄ　４’位のフッ素であｐ　、　、Ｒ１１はメチ
    ル、２０３） 一ヒドロキシエチルまたは （ただし２′はＮＨまたは０である） であシ、Ｘ及びＹは水素またはヒドロキシであシ、少な
    くとも−りの！またはＹはヒドロキシ基である〕 で示される化合物。
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