FI80676B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenylindenderivat och deras syraadditionssalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenylindenderivat och deras syraadditionssalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80676B FI80676B FI833647A FI833647A FI80676B FI 80676 B FI80676 B FI 80676B FI 833647 A FI833647 A FI 833647A FI 833647 A FI833647 A FI 833647A FI 80676 B FI80676 B FI 80676B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- fluorophenyl
- indene
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 80676
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-indeeni-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien fenyyli-indeenijohdan naisten valmistusta, joilla on mielenkiintoisia farmakody-naamisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä hyödyllisiä psyykelääkkeitä erityisesti psykoosien, kuten skitsofrenian hoidossa, koska niillä on vähän ei-toivottuja sivuvaikutuk-10 siä, kuten kataleptisia vaikutuksia.
Tämän keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenylideenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I
4 Γ 1 2 «'l^Sl2' --| 20 : 4* jossa katkoviiva indeenirenkaassa tarkoittaa mahdollista 25 sidosta siten, että kaksoissidos indeenirenkaassa on joko 1,2-asemassa tai 2,3-asemassa, on vety- tai halogeeni-atomi tai alempi-alkyyli-, alempi-alkoksi, hydroksimetyy li-, alempi-alkoksimetyyli-, syano- tai trifluorimetyy-liryhmä; R on 4'-asemassa oleva fluoriatomi ja R on vety-30 atomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka voi olla substi-tuoitu yhdellä hydroksiryhmällä, joka voi olla esteröity • *" 2-10 hiiliatomia sisältävällä alifaattisella karboksyyliha- 3 2 80676 polla tai R on imidatsolidinonietyyli- tai oksatsolidinoni-etyyliryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Uudet fenyyli-indeenijohdannaiset ovat vahvoja do-5 paminergisiä antagonisteja sekä in vivo että in vitro suoritetuissa farmakologisissa kokeissa verrattuna klassisiin neurolepteihin. Lisäksi useimmat kaavan I indeeneistä ovat voimakkaita 5-HT -antagonisteja sekä perifeerisesti että keskeisesti, mikä voi olla etu psyykkisten sairauksien tai 10 kardiovaskulaaristen sairauksien hoidossa.
Viime aikoina on kuvattu joitakin 1-piperatsiini- 3-fenyyli-indaaneita, joilla on neuroleptista aktiivisuutta (katso FI-patenttia 76078) .
Termit "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" tar-15 koittavat alkyyli- ja alkoksiryhmiä, joissa on yhdestä neljään hiiliatomia, jotka ovat suoria tai haaraketjuisia, ja joiden joukosta voidaan mainita metyyli-, etyyli-, pro-pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek-butyyli-, metoksi-, etoksi-, isopropoksi- tai n-butoksiryhmä.
20 Tähän keksintöön kuuluvat myös kaavan I yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka on muodostettu myrkyttömien orgaanisten happojen kanssa. Sellaisia suoloja valmistetaan helposti alalla tunnetuilla menetelmillä. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kans-25 sa orgaanista tai epäorgaanista happoa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, ja eristetään suola konsentroimalla ja jäähdyttämällä, tai hap-poylimäärän kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimessa kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, jolloin halut-30 tu suola erottuu suoraan.
Esimerkkejä kyseisistä orgaanisista suoloista ovat ne, jotka on muodostettu maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, sukkini-, oksaali-, bis-metyleeni-salisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, 11 3 80676 propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, maleiini-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspartii-ni-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-ami-no-bentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofyl-5 liinietikkahapon kanssa, sekä 8-halogeeniteofylliinien kuten esimerkiksi 8-bromi-teofylliinin kanssa. Esimerkkejä kyseisistä epäorgaanisista suoloista ovat sellaiset, jotka on muodostettu vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihapon kanssa. Tie-10 tysti nämä suolat voidaan valmistaa myös klassillisella, sopivien suolojen kaksoishajoittamisella, mikä on alalla hyvin tunnettu menetelmä.
Kaavan I yhdisteet sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan annostella sekä 15 oraalisesti että parenteraalisesti, esimerkiksi tablettien, kapselien, pulverien, siirappien tai injektioliuosten muodossa.
Kaavan I mukaisista fenyyli-indeeneistä niillä, joilla on fluori, CF^, kloori tai metyyli 6-asemassa, 2 ^ 3 20 r on fluori 4'-asemassa ja R on metyyli, 2-hydroksi- 1 I, .
etyyli tai CH0CH0N ^,Z', jossa Z' on NH tai O, on il-2 2
O
25 meisintä antipsykoottista aktiivisuutta.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan 30 a) dehydroimalla yhdistettä, jonka kaava on 4 80676
OcK> Y II .
r2~0 10 12.3 jossa R , R ja R ovat kuten on määritetty aiemmin, X ja Y ovat vetyjä tai hydroksiryhmiä siten,että X on hydroksiryhmä kun Y on vety ja päinvastoin; tai b) käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on: 15 xl~CXTXJ"’t 20 o jossa R^, r2 ja r3 ovat kuten on määritetty aiemmin, 25 hapolla tai emäksellä tai lämmittämällä, jolloin aikaansaadaan kaksoissidosten migraatiota, jotta saataisiin kaavan I mukaista yhdistettä, jonka kaava on: 30 -cz/ - R3 35 li 5 80676 . 12 3 jossa R , R ja R ovat kuten on määritetty aiemmin, tai c) lämmittämällä yhdisteen, jonka kaava on ! -cyO' ’-Λ 10 • 2 3 i'
jossa R ja R ovat kuten on määritetty aiemmin, ja R
on alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, hydroksimetyyli- tai alkoksimetyyliryhmä, happoadditiosuolaa, jotta saa- 15 täisiin aikaan yhden kaksoissidoksen migraatiolla kaavan I mukainen yhdiste, jonka kaava on 20 tG"r3 25 1' 2 3 jossa R 3a R ja R ovat kuten on määritetty aiemmin, tai - d) käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on: 30 i r^Ti—rr^v ^3 r J- I I \_/
35 r2+T
6 80676 1 2 jossa R , R ja r3 ovat kuten on määritetty aiemmin, emäksellä, kaksoissidoksen migraation aikaansaamiseksi, jotta saataisiin yhdistettä, jonka kaava on: R1-^ iT~jVv 10 tai e) antamalla yhdisteen, jonka kaava on 15 R1-^ Π j ;r2-|Q) ; ·' , 1.5 jossa R ja R^ ovat kuten on määritetty aiemmin, rea-25 goida yhdisteen kanssa,jonka kaava on R X, jossa R on kuten on määritetty aiemmin ja X on halogeeni tai epok- O.
sidi, jonka kaava on CH — CH - r5, jossa R5 on alempi al-kyyli tai hydroksalkyyli, jonka jälkeen kaavan I mukainen 30 yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai sen farmaseutti sesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana ja, siinä tapauksessa, että yksi hydroksiryhmä on läsnä, haluttaessa : antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida reaktiivi- : sen alifaattisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, 35 jossa on 2 - 24 hiiliatomia, ja eristämällä muodostunut esteri vapaana emäksenä tai sen happoadditiosuolana.
7 80676
Kaavan II mukaisia välituotteita, jossa X on hyd-roksiryhmä ja Y on vety, voidaan mukavasti valmistaa seuraavan kaavan mukaisesti: 5
HO
10 - (§k Φ-' i
N a E H
!· | X
* PtfH
20 HO / 1 »'-^rfCr3 κ ;:i; » (QH1 25 jossa R^, ja r3 ovat kuten on määritetty aiemmin.
3-fenyyli-indanonit (III) syntetisoitiin kirjallisuudesta hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan II mukaisia välituotteita, jossa X on vety 30 ja Y on hydroksiryhmä, voidaan mukavasti valmistaa 3-py- ridyyli-indanoneista (IV) seuraavan reaktiokaavan mukai-·--. sesti.
3 80676
O IV
5 5 Li© iyj o Γ R 2 M g B r® 10
15 rp^10H ---> >\0H
l^~R2 n i^-R2 ·-· r3y R3x 2 0 K | | V I r .... 25 [S”, ’Χθ ^ (0^2 χ / \ ^·Η2 -: 30 N'aBHi / Φ
II
II
9 80676 tai 3-piperidyyli-indanoneista seuraavan kaavan mukaisesti : 5 r-' °
o Li® taiHgBi® 'Q'OH
V 7 il rc 10
TO T
Substituentit R , R ja R näissä kaavoissa ovat kuten on määritetty aiemmin.
3-pyridyyli-indanonit (IV) ja 3-piperidyyli-indano-nit (V) valmistettiin kirjallisuudessa kuvatuilla mene-15 telmillä (J. Med. Chem., 11, (1968), 1064-1066).
Yhdisteen II dehydratointi keksinnön vaihtehdon a) mukaisesti suoritetaan mukavasti vetvkloridilla tai vety-bromidilla inertissä orgaanisessa liuottimessa tai vedettömällä trifluorietikkahapolla. Reaktiolämpötila pidetään 20 edullisesti alle tai lähellä 50°C.
Uudelleenjärjestely menetelmän b) mukaisesti voi daan suorittaa vesiväliaineessa vahvojen mineraalihappo-jen tai vahvojen alkalihydroksidien avulla tai lämmittämällä suolaa orgaanisessa liuottimessa noin 100°C lämpö-25 tilassa.
Menetelmässä c) lämmitys suoritetaan edullisesti inertin liuottimen kuten dimetyylisulfoksidin läsnäollessa noin 100°C lämpötilassa.
Menetelmässä d) kaksoissidoksen migraatio tapahtuu 30 vahvasti alkaalisessa vesiväliaineessa, kuten natrium- hydroksidiliuoksessa.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä läsnäoleva hyd-roksiryhmän mahdollinen esteröinti voidaan keksinnön mukaisesti suorittaa mukavasti karboksyylihapon reak-35 tiivisen johdannaisen avulla, jossa on 2 - 24 hiiliato mia, kuten happokloridin tai -anhydridin avulla. Karbok- 10 80676 syylihapoista voidaan mainita etikkahappo, propionihappo, valeriaanahappo, dekaanihappo, palmitiinihappo ja beheni-happo.
Keksinnön mukaisia menetelmiä kuvataan seuraavilla 5 esimerkeillä, joita ei pidä tulkita rajoittaviksi.
Esimerkki 1 3-(4'fluorifenyyli)-l-hydroksi-6-metyyli-l-pyrid-4-yyli-indaani_ 4-bromipyridiiniä (49 g) jota oli kuivattu yli 10 yön vedettömällä ^CC^illa 500 ml:ssa kuivaa eetteriä, jäähdytettiin alle -60°C lämpötilaan ja pidettiin kuivassa ^-kehässä.
138 ml 15 % W/V n-butyyli-litiumia n-heksaanissa lisättiin tipoittaan 15 minuutissa. Lämpötila pidettiin 15 alle -40°C, ja 70 g 3-(41-fluori-fenyvli)-6-metyyli-l-indanonia 500 ml:ssa kuivaa eetteriä lisättiin muutaman minuutin aikana. Lämpötilan annettiin hitaasti saavuttaa huoneen lämpötila. Reaktioseos kaadettiin 1 litraan jäämurskaa ja 100 g NH^Cl. Seosta sekoitettiin jäissä jääh-20 dyttäen 2 tuntia, ja sakka suodatettiin, jolloin saatiin 38 g (41 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 196-199°C. Orgaaninen faasi erotettiin ja sekoitettiin 100 ml:n kanssa jääkylmää 2 M vetykloridihappoa. Vetykloridi saostui ja suodatettiin pois. Saanti: 10,4 g (10,1 %). SP.208-209°C. 25 Kokonaissaanto oli näin ollen 51,1 %. Orgaanisesta faasista otettiin talteen 19,8 g (28,3 %) lähtöaineena ollutta indanonia.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat 1-py-ridyyli-indaanit:
II
n 80676 --- Sp (°C)_ __^__^__emäs_hydrokloridi_ 6-F O'-F 206 210-11 (haj.) 6-CH30 4'-F 182-85 5 6-CF3 4'-F 216-18 6-C1 V-F 208-10 6-(2-proQyli 4'-F 211-13 H 4'-F 205-08 215-17 10 Esimerkki 2 3— (4 *-fluorifenyyli)-l-hydroksi-6-metyyli-l-(1-metyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)indaani.(Lu 19-131)._ 3—(4'-fluorifenyyli)-l-hydroksi-6-metvyli-l-pyrid-4-yylo-indaaniin (10,0 g), joka oli liuotettu 100 ml:aan 15 asetonia, lisättiin 5 ml metyylijodidia, ja liuoksen annettiin refluksoida 1 h ajan. Jäähdytyksen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäljellejäänyt viskoosi öljy liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Liuos jäähdytettiin jäillä, ja NaBH^ (3,0 g) lisättiin 1 tunnin aikana. Saatua .1 20 suspensiota sekoitettiin lopulta vielä 1/2 tuntia huo neen lämpötilassa, kaadettiin 50 g:aan NH4C1 1 l:ssa H2O, ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (vedetön K2C03), haihdutettiin ja jäljelle jäänyt raaka tuote pestiin isopropyv-25 lieetterillä. Saanto: 8,1 g (77 %) otsikon mukaista yh distettä. Sp. 176-173°C).
Esimerkki 3 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(4-piperidyvli) •indaani. (Lu 19-139)._ 30 6-fluori-3-(41-fluorifenyyli)-l-hydroksi-l-pyrid-4- yyli-indaani, hydrokloridia (5,0 g) liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja 0,5 g Pt02 lisättiin. Indaania hydrattiin 3,0-3,5 atm paineessa 2 tuntia, sitten katalyytti suo- i2 80676 datettiin pois ja metanoli haihdutettiin. Jääkylmää NaOH-liuosta (100 ml 0,2 M) lisättiin jäännökseen, ja saatua emästä uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja 5 liuotin haihdutettiin. Raakaa kiteistä tuotetta sekoitettiin jäällä jäähdytetyn isopropyylieetterin kanssa (25 ml) ja suodatettiin pois. Saanto: 3,8 g (83,2 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 198°C.
Esimerkki 4 10 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-1-(1-metyyli- 4-piperidyyli)-indaani_ 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-pyrid- 4-yyli-indaanin (5,0 g) annettiin reagoida metyylijodidin kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 2, ja saatu pyri-15 dyyliumjodidi (viskoosi öljy) liuotettiin etanoliin (150 ml) ja 0,5 g PtC>2 lisättiin. Arvioitu määrä vetyä käytettiin 3 tunnissa (3,0 - 3,5 atm). Katalyytti suodatettiin pois ja etanoli haihdutettiin. Jääkylmää NaOH-liuosta (100 ml, 0,2 M) lisättiin jäännökseen, ja saatu 20 emäs uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin isopropyylieet-teriin ja jäähdytettäessä tuote saostui, ja se suodatettiin pois. Saanto: 4,7 g (88,8 %) otsikon mukaista yhdis-25 tettä. Sp. 146-147°C.
Esimerkki 5 3- (41-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-hydroksietyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metyyli-indaani (Lu 19-154) .__ 30 3-(4'-fluorifenyyli)-l-hydroksi-6-metyyli-l-pyrid- 4- yyli-indaania (12,0 g) refluksoitiin etyylibromiase-taatilla (7,5 g) asetonissa (100 ml) 4 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin jääkaapissa yön yli,ja sakka suodatettiin pois. Saanto: 16,8 g (91,9 %) pyridiniumbromi- 35 dia. Sp. 196-198°C (haj.).
i3 80676
Bromidi (15,0 g) liuotettiin metanoliin (150 ml) ja jäähdytettiin jäällä, NaBH^ (5,0 g) lisättiin 1 tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin sitten NH^Cl:iin 5 (25 g) 1 litrassa H2O. I^O-faasi uutettiin etyyliase taatilla (2 x 200 ml), yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 11,7 g (92,7 %) 1-(1-etyylikarboksimetyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-3-(4'-fluorifenyyli)-10 l-hydroksi-6-metyyli-indaania. Sp. 119-20°C.
Tämä etyyliesteri (11,0 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli LiAlH4 (3,5 g) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (150 ml) jäillä jäähdyttäen. Seosta refluk-15 soitiin 2 tuntia, hydrolysoitiin lisäämällä varovasti H2O (10 ml) tetrahydrofuraanissa (200 ml). Sakka suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin eetteriin (25 ml) ja isopropyylieet-teriä (75 ml) lisättiin. Jäähdytettäessä saostui otsikon-20 mukainen yhdiste. Saanto: 9,7 g (98,3 %). Sp. 156-157°C.
Esimerkki 6 3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-(2-imidatsolidinon-l-yylietyyli)-4-piperidyyli)-6-metyyli-indaani_ 3—(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(4-piperidyyli)-25 6-metyyli-indaania (3,0 g), KI (0,2 g), K2SO3 (3,0 g) ja l-kloorietyyli-2-imidatsolinonia (1,5 g) refluksoi-tiin metyyli-isobutyyliketonissa (50 ml) 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin I^Othon (200 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin 30 haihdutettiin. Lisättäessä jäähdytettyä eetteriä tuote kiteytyi, saantona 2,9 g (82,1 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 176-177°C.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 2-6 valmistettiin seuraavat 1-hydroksi-l-piperidyyli-indaanit ja 35 1-hydroksi-l-(tetrahydropyridyyli)indaanit: i4 80676 3—(4 *-fluorifenyyli)-1-hydroksi-(-hydroksietyyli- 4-piperidyyli)-6-metyyli-indaani, öljy.
3-(41-fluorifenyyli)-l-hydroksi-6-metyyli-l-(1-metyyli-4-piperidyyli)indaani. Sp. 135°C.
5 5-fluori-3-(41-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-me- tyyli-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)indaani. Sp.180-183°C.
3-(41-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-hydroksietyy-li-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metoksi-indaani.
Sp. 60-70°C (amorf.).
10 3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-hydroksietyy- li-4-piperidyyli)-6-metoksi-indaani, öljy.
3- (4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-hydroksietyy-li-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-trifluorimetyyli-indaani, öljy).
15 3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(l-metyyli-4- piperidyyli)-6-trifluorimetyyli-indaani. Sp. 161-163°C.
3- (41-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-metyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-kloori-indaani, öljy.
3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-metyyli- 20 1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-(2-propyyli)indaani, sp. 159°C.
3- (4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-hydroksietyy-li-4-piperidyyli)-6-(2-propyyli)indaani, öljy.
3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-(2-imidat- 25 solidinon-l-yylietyyli)-4-piperidyyli)indaani, sp. 172-179°C.
3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-(2-oksatsoli-dinon-3-yylietyyli)-4-piperidyyli)-6-metyyli-indaani, sp. 137-140°C (maleaatti).
30 3- (41-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-(2-imidatso- lidinon-l-yylietyyli)-4-piperidyyli)-6-fluori-indaani, öljy.
II
i5 80676
Esimerkki 7 3—(4'-fluorifenyyli)-6-metyyli-l-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-1-indeeni, hydrobromidi.
(Lu 20-041)_____ 5 3-(4'-fluorifenyyli)-l-hydroksi-6-metyyli-l- (1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)indaania (valmistettu kuten esimerkissä 2) (4g) lisättiin jäällä jäähdytettyyn asetoniin (25 ml), jossa oli vedetöntä HBr (1,5 g). Saostunut hydrobromidi suodatettiin pois 10 ja pestiin kuivalla eetterillä. Saanto: 4,5 g (95 %) otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 262°C (haj.).
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat indee- nit: 3- (4'-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli-l,2,3,6-15 tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metyyli-l-indeeni, hydrobromidi. Sp. 234-2 35°C. (Lu 19-153).
6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli- 1.2.3.6- tetrahydropyrid-4-yyli)-1-indeeni, hydrobromidi. Sp. 288-290°C (Lu 20-025).
20 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-l-(1-hydroksietyyli- 1.2.3.6- tetrahydropydit-4-yyli)-1-indeeni, hydrobromidi. Sp. 194-196°C (Lu 19-157).
3-(4'-fluorifenyyli)-l-(1-hydroksietyyli-l,2,3,6-tetrahydropyr id-4-yy1i)-6-metoks i-1-indeeni, hydrobro-25 midi, Sp. 166-168°C (Lu 20-021).
3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-trifluorimetyyli-l-indeeni, hydrobromidi. Sp. 153-154°C. (Lu 20-004).
3-(4'-fluorifenyyli)-1-(l-metyyli-4-piperidyyli)-6-30 trifluorimetyyli-l-indeeni, hydrobromidi. Sp.l63,5°C.
(Lu 20-071).
6-kloori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-1-indeeni, hydrobromidi.
Sp. 292-294°C. (Lu 20-079).
35 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahyd- ropyrid-4-yyli)-6-(2-propyyli)-1-indeeni, hydrobromidi.
i6 80676
Sp. 177-178°C (Lu 20-099).
Esimerkki 8 3- (4'-fluorifenyyli)-l-(l-hydroksietyyli-4-piperi-dyyli)-6-metyyli-l-indeeni, hydrokloridi. (Lu 20-008).
5 3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-hydroksietyyli- 4- piperidyyli)-6-metyyli-indaania (5,6 g) liuotettiin 2-propanoliin (25 ml) ja 2 ml vedetöntä trifluorietikka-happoa lisättiin. Seosta lämmitettiin varovasti (40-50°C) vähän aikaa. Eetteriä (25 ml) lisättiin ja liuosta jääh- 10 dytettiin jäähauteessa. Kuivan HC1 annettiin kuplia läpi ja sakka suodatettiin pois.
Saanto: 3,2 g (54,4 %) otsikon mukaista yhdistettä.
Sp. 216-218°C.
Esimerkki 9 15 3- (4'-fluorifenyyli)-1-(1-(2-imidatsolidinon-l-yyli- etyyli)-4-piperidyyli)-6-metyyli-l-indeeni, oksalaatti.
(Lu 20-064)_ 3- (41-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-(2-imidatsoli-dinon-l-yylietyyli)-4-piperidyyli)-6-metyyli-indaania 20 (1,8 g) sekoitettiin 10 ml:ssa kuivaa CF3COOH 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Oksaalihappoa (0,6 g) lisättiin, ja reaktioseos haihdutettiin 3 kertaa 2-propanolin kanssa. Seos jätettiin sekoittumaan yön yli 10 ml:n kanssa 2-propanolia ja sen jälkeen sakka suodatettiin pois, saan-25 tona 1,4 g (49,6 %) otsikon mukaista yhdistettä.
Sp. 199-200°C).
Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkeissä 7-9, valmistettiin seuraavat piperidyyli-indeenit: 3-(4'-fluorifenyyli)-6-metyyli-l-(l-metyyli-4-30 piperidyyli)-1-indeeni, hydrobromidi. Sp. 204-206°C.
(Lu 20-048) .
6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-l-(l-metyyli-4-piperidyyli)-1-indeeni, hydrobromidi. Sp. 214-215°C.
(Lu 20-028).
35 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-l-(1-hydroksietyy- li)-4-piperidyyli)-1-indeeni, hydrokloridi. Sp. 217-219°C. (Lu 19-158).
17 80676 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(4-piperidyyli)-1-indeeni-hydrokloridi. Sp. 285-288°C. (Lu 19-140).
3-(41-fluorifenyyli)-1-(l-hydroksietyyli-4-piperi-dyyli)-6-metoksi-l-indeeni, hydrobromidi. Sp. 180-5 185°C. (Lu 20-033).
3-(41-fluorifenyyli)-1-(l-hydroksietyyli-4-piperi-dyyli)-6-(2-propyyli)-1-indeeni, hydrokloridi. Sp. 179-180°C. (Lu 20-109).
6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-(2-imidatsolidi-10 non-1-yylietyyli)-4-piperidyyli)-1-indeeni,oksalaatti.
Sp. 209-211°C. (Lu 20-087).
3- (4'-fluorifenyyli)-1-(1-(2-imidatsolidinon-l-yylietyyli)-4-piperidyyli)-1-indeeni, oksalaatti.
Sp. 164-165°C. (Lu 20-078).
15 3- (41-fluorifenyyli)-6-metyyli-l-(1-(2-oksatsolidi-non-3-yylietyyli)-4-piperidyyli)-1-indeeni, trifluoriase-taatti. Sp. 166-167°C. (Lu 21-002).
Esimerkki 10 3-(41-fluorifenyyli)-3-hydroksi-6-metyyli-l-(4-pyridyyli) 20 .,.
indaani_ 1000 ml:aan kuivaa eetteriä liuotettua 4-bromi-fluoribentseeniä (87,5 g) jäähdytettiin -20°C lämpötilaan ja pidettiin kuivassa N2~kehässä. N-butyylilitiumia (0,5 moolia 15 % W/V n-heksaanissa) lisättiin 1 tunnin 25 o aikana, jolloin lämpötila pidettiin 0 C alapuolella.
Reaktioseosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia ja jäähdytettiin edelleen -30°C lämpötilaan. 5-metyyli-3-pyridyy-li-indanonia (75 g) (valmistettu standardimenetelmien mukaisesti - J. Med. Chem., 11, (1968), 1064-1066) 30 liuotettuna kuivaan eetteriin (500 ml) lisättiin tipoittaan sellaisella nopeudella, että lämpötila saatiin pidetyksi alle -10°C. Sen jälkeen lämpötila nostettiin hitaasti huoneen lämpötilaan ja seos kaadettiin NH^Cl:iin (100 g) HpOrssa (3 litraa). Orgaaninen faasi erotettiin 35 ja pestiin suolavedellä, kuivattiin (MgSO^) ja liuottimet haihduttiin..Lisättäessä eetteriä (200 ml) otsikon is 80676 mukaista yhdistettä saostui ja se suodatettiin pois.
Saanto: 55 g (52 %). Sp. 187-192°C.
Vastaavalla menetelmällä valmistettiin: 3-(4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-4-metyyli-l-(4-5 pyridyyli)indaania. Sp. 234-237°C.
Esimerkki 11 3-(4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-l-(1-hydroksietyy- li-1, 2, 3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metyyli-indaani 3-(4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-6-metyyli-l-(4-10 pyridyyli)indaania (esimerkki 8) (9,0 g) refluksoitiin etyylibromiasetaatin (5,0 g) kanssa asetonissa (50 ml) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jääkaapissa yli yön, ja saostunut pyridiniumbromidi suodatettiin pois. Saanto: 7,8 g (56,9 %). Sp. 177-178°C. Tämä bromidi (7,0 g) liuo-15 tettiin metanoliin (50 ml), jäähdytettiin 0°C lämpötilaan ja NaBH^ (3,0 g) lisättiin yhden tunnin aikana sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin NH^Cl:iin (10 g) 1 litrassa H20 ja uutettiin lopulta etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja etyyli-20 asetaatti haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy (1—(1— etyylikarboksimetyyli-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-vyli)-3-(4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-6-metyyli-indaani) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (25 ml) ja lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli LiAlH^ (1,8 g) kui-25 vassa tetrahydrofuraanissa, jäällä jäähdyttäen. Seosta refluksoitiin kaksi tuntia, hydrolysoitiin lisäämällä varovasti H20 (5 ml) tetrahydrofuraanissa (100 ml).
Sakka suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
30 Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat 3- hydroksi-1-(tetrahydropyridyyli)indaanit: 3-(4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-6-metyyli-l-(1-metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)indaani, öljy.
3-(41-fluorifenyyli)-3-hydroksi-l-(1-hydroksietyy-35 li-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-4-metyyli-indaani.
Sp. 144-145°C.
19 80676
Esimerkki 12 3- (4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-l-(1-hydroksietyyli- 4- piperidyyli)-6-metyyli-indaani_ 3 —{4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-l-(1-hydroksietyyli-5 1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metyyli-indaania (esimerkki 9) (2,0 g) liuotettiin etanoliin (100 ml), oksaali happoa (0,7 g) ja PtC>2 (0,3 g) lisättiin. Yhdistettä hydrattiin 3,2 atm paineessa 2 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja etanoli haihdutettiin vakuumissa huo-10 neen lämpötilassa. Jäljelle jäänyt oksalaatti muunnettiin vastaavaksi emäkseksi NaOH-liuoksella (100 ml - 0,2 M) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Työstettäessä yhdistettyjä orgaanisia faaseja yllä kuvatulla tavalla, saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
15 Esimerkki 13 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-3-hydroksi-l-(l-metyyli-4-piperidyyli)indaani._ 5-fluori-3-(l-metyyli-4-piperidyyli)indanonia (100 g) (valmistettu standardimenetelmien mukaisesti 20 - J. Med. Chem., 11, (1968), 1064-66) kuivassa tetra- hydrofuraanissa (500 ml) lisättiin tipoittain 4-fluorife-nyylimagnesiumbromidiin (95 g:sta 4-bromifluoribent-seeniä ja 20 g:sta Mg-lastuja 500 mlrssa kuivaa tetra-hydrofuraania). Reaktioseos kaadettiin NH^Cl:iin (100 g) 25 ja murskattuun jäähän (31) ja uutettiin eetterillä (2 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin 0,5 M CH^COOHrlla (2 x 500 ml). Hapan H20-faasi tehtiin emäksiseksi 2 M NaOH-liuoksella ja uutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt eetterifaasit työstettiin kuten 30 yllä ja lähtöaine poistettiin pesemällä kevyellä petrolilla. Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi isopropyyli-eetteristä. Saanto: 16,5 g (11,7 %). Sp. 148-150°C.
Esimerkissä 7 kuvatulla tavalla suoritettu de-hydraatio antoi seuraavat indeenit: 35 3- (4'-fluorifenyyli)-6-metyyli-l-(1-metyyli-l,2,3,6- tetrahydropyrid-4-yyli)-2-indeeni, hydrobromidi.
20 8 0 6 7 6
Sp. 227-29°C. (Lu 20-040).
3-(41-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metyyli-2-indeeni, hydrobromidi. Sp. 207-208°C. (Lu 20-038).
5 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli-l,2,3,6- tetrahydropyrid-4-yyli)-4-metyyli-2-indeeni, hydrobromidi. Sp. 221-223°C. (Lu 20-010).
3-(41-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli-4-piperidyy-li)-6-metyyli-2-indeeni, hydrobrctudi. Sp. 164-167°C.
10 (Lu 20-039).
3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli-4-piperi-dyyli)-4-metyyli-2-indeeni, hydrokloridi. Sp. 194°C.
(Lu 20-011).
6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(l-metyyli-4-15 piperidyyli)-2-indeeni. Sp. 75°C. (Lu 19-004).
Esimerkki 14 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-(2-imidateolinon-l- yylietyyli)-4-piperidyyli)-2-indeeni. (Lu 20-053)._ 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-(2-imidatsolidi-20 non-1-yylietyyli)-4-piperidyyli)-1-indeenioksalaattia (4,0 g) sekoitettiin 30°C lämpötilassa 100 ml kanssa 2 M NaOH-liuosta ja 25 ml:n kanssa eetteriä, 16 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin pois, saantona 1,8 g (55 %) otsikon mukaista yhdistettä.
25 Sp. 172-173°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat indeenit: 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(l-hydroksietyyli-4-piperi-dylidienyyli)-6-metyyli-2-indeeni, hydrobromidi.
Sd. 272-274°C. (Lu 20-044).
30 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-l-(l-metyyli-4- piperidylidienyyli)-2-indeeni, hydrokloridi.
Sp. 267-269°C. (Lu 19-151) 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-l-(1-hydroksietyyli- 4-piperidylidienyyli)-2-indeeni, hydrokloridi.
35 Sp. 280-282°C. (haj.) (Lu 19-156).
2i 80676 6-fluori-3-(41-fluorifenyyli)-1-(4-piperidyyli)-2-indeeni, hydrokloridi. Sp. 275-277°C. (Lu 19-150).
3- (4'-fluorifenyyli)-1-(1-2-imidatsolidinon-l-yylietyyli)-4-piperidyyli)-2-indeeni. Sp. 161-162°C.
5 (Lu 20-082).
Esimerkki 15 6-fluori-3- (4'-fluorifenyyli)-1-(l-metyyli-4-piperidyyli) -2-indeeni. (Lu 19-004),__ 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(4-piperidyyli)-2-10 indeeni-hydrokloridia (5,0 g) ja K2CO3 (4,5 g) refluksoi- tiin asetonissa (100 ml) 15 min. Metyylijodidia (2,5 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia 40°C lämpötilassa. 500 ml H2O lisättiin, ja seos uutettiin eetterillä (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit 15 kuivattiin (MgSC^) ja liuottimet haihdutettiin. Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi isopropyylieetteristä. Saanto: 4,2 g (89,8 %). Sp. 75°C.
Esimerkki 16 6-fluori-3-(41-fluorifenyyli)-1-(l-metyyli-4-piperidyli- 20 dienyyli)-2-indeeni,hydrokloridi (Lu 19-151)_ 6-fluori-3-(41-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)indaania (6,0 g) refluksoitiin 100 mltssa seosta jossa oli suhtessa 1:1 etikkahappoa ja väkevää vetykloridihappoa, 2,5 tunnin 25 ajan. Liuottimet haihdutettiin ja jäljelle jäävä otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridi kiteytyi 2-propanolista. Saanto: 2,0 g (32 %). Sp. 267-269°C.
Esimerkki 17 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli-l,2,3,6-tetra-30 hydropyrid-4-yyli)-6-metyyli-l-indeeni, hydrobromidi (Lu 19-153)_ 3-(4'-fluorifenyyli)-l-(1-hydroksietyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metyyli-2-indeeni -hydrobromidla (0,5 g) lämmitettiin vedettömässä dimetyylisulfoksidissa 35 (5 ml) 100°C lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos jäähdytet tiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sekoittaen kui- 22 8 0 6 7 6 vaan eetteriin (100 ml). Saostunut otsikon mukainen yhdiste suodatettiin pois. Saanto: 0,45 g (90 %).
Sp. 232-234°C.
^H-NMR vahvisti kaksoissidoksen migraation.
5 Esimerkki 18 1-(l-dekanoyylioksietyyli-4-piperidyyli)-6-fluori- 3-(41-fluorifenyyli)-1-indeeni_ 6-fluori-3-(4'-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l-(1-hydroksietyyli-4-piperidyyli)indaania (3,7 g) refluksoi-10 tiin dekanovylikloridin kanssa (1,9 g) asetonissa (50 ml) 1 tunti. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja H20 (200 ml) ja eetteriä (100 ml) lisättiin. Jäällä jäähdytettyyn seokseen lisättiin 0,5 M ^CC^-liuosta kunnes pH oli 9. Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivat-15 tiin (MgSO^) ja eetteri haihdutettiin, jolloin jäi öljy, joka käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti 10 % metanoli C^C^^sa), jolloin saatiin 4,2 g (81 %) otsikon mukaista yhdistettä.
Uudet kaavan I mukaiset indeenit testattiin farma-20 kologisesti normaaleilla ja luotettavilla eläinkokeilla.
Kun suoloilla saatuja tuloksia verrattiin vapaalla emäksellä saatuihin tuloksiin, huomattiin, että teho oli sama kuin saatiin ekvivalentilla määrällä vapaata emästä.
25 Testejä voidaan kuvata seuraavasti:
Metyylifenidaatti-antagonismi (ED50^,umol/kg i.p.)
Pleksilasisia havainnointilaatikoita ja ilman pohjaa ja kantta, joissa on 5 osastoa, kukin 12 x 25 x 30 cm.
30 Valkeaa aaltopaperia.
Hiiriä, uroksia, 18-25 g.
Annostus ja menetelmä
Testiainetta annetaan i.p. annoksina 0, 1/8, 1/32 ja 1/128 määritetystä "i.p. LD50":stä. 3x2 hiirtä käy-35 tetään kutakin annosta kohti. Kaksi tuntia koeaineen injektoinnin jälkeen injektoidaan s.c. metyylifenidaattia 23 80676 60 mg/kg. Metyylifenidaatin antamisen jälkeen hiiret pannaan havainnointilaatikoihin,2 kuhunkin, missä ne pidetään tasan 1 tunti. Laatikot pannaan aaltopaperiin siten, että poimut ovat ylöspäin. Tutkitaan, ovatko hiiret 5 purreet aaltopaperia. Jos eivät ole, aineella on ollut antagonistinen vaikutus. Jos yksi tai useampi kontrolli-papereista ei ole purrut, koe täytyy uusia uudella hiirijoukolla.
Tulos on pantu osuuksiin: 0/3, 1/3 ja 2/3 ja 10 3/3, missä 1, 2, ja 3 on niiden parien lukumäärä, jotka eivät ole purreet saatuaan kyseisen annoksen.
Tulokset on laskettu annoksena (ED^q), joka aiheuttaa antagonismin 50 %:lla koe-eläimistä. Katalepsia-lankaseula, rotta, max (ED 50^umol/kg p.o.
15 Kohtisuora lankaverkko (50 cm x 49 cm). Verkon aukot ovat nelikulmaisia (1 cm x 1 cm). Langan halkaisija on 2 mm.
Sekuntikello. Rottia, uroksia, 180-200 g.
Annostus ja menetelmä 20 Eläimet merkitään ja käytetään viiden ryhminä.
Koeainetta annetaan suun kautta (p.o.) 4:nä annoskokona, jotka on valittu kiinteästä annostusskaalasta.
Eläimet pannaan keskelle kohtisuoraa lankaverkkoa 60, 120, 180, 240, 300 ja 360 minuuttia testiyhdisteen 25 antamisen jälkeen. Eläimet katsotaan kataleptisiksi, kun ne pysyvät liikkumattomina 15 sekunnin ajan. Tämä katalep-tinen reaktio merkitään +:lla.
Jos rotat ovat "velttoja" ja liukuvat passiivisesti alas lankaverkolta, ne katsotaan ei-kataleptisiksi.
30 Jos eläimet kiipeävät ylös ja alas lankaverkkoa, ne ei vät ole kataleptisia. Kummassakin tapauksessa käytetään merkintää - .
Tulokset esitetään osissa: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 ja 5/5, missä 0, 1, 2, 3, 4 ja 5 ovat niiden rottien 35 lukumäärä, joilla on merkintä + aikana, jolloin kyseessä olevalla annoksella on vahvin vaikutus 6 ensimmäisen tunnin aikana.
24 8 0 6 7 6 5-HT -antagonismi, kaistale rotan fundusta Rottia, 150-200 g.
Krebs-liuos (NaCl 118, KCl 4,7, CaCl2 2,5, MgS04 0,57, KH2PO4 1*2, NaHCC>3 25, glukoosi 10,1 mM) esikaasutettu 5 karbogeenilla.
5-hydroksitryptaraiinia (5-HT).
Menetelmä
Rotat tapetaan iskulla päähän ja veri poistetaan. Vatsan fundus poistetaan ja puhdistetaan huolellisesti 10 Krebs-liuoksella 30°C:ssa. Sitten fundus venytetään noin kynän paksuisen muovitangon pyöristetyn pään ympärille, jolloin lihaskuitujen pitkittäinen suunta on näkyvissä. Fundus puolitetaan leikkaamalla varovasti keskiviivaa ja näiden kuitujen suuntaan. Tätä viiltoa pitkin leikataan 15 kaksi kaistaletta pituudeltaan 15-25 mm ja leveydeltään 1,5-2,5 mm, yksi funduksen kummastakin puolikkaasta.
Mucosa poistetaan sitten varovasti. Kaistaleen kumpaankin päähän, kiinnitetään lanka. Yksi lanka kiinnitetään neulaan elimen liuoksen pohjalla, ja toinen lanka kiin-20 nitetään isotoniseen siirtimeen. Kaistale pidetään 1,5 - 2.0 g virityksessä. Tiedot siirretään Watanabe WTR 331
Lineacorderilla Mark III. Konsentraatiovastine-käyrät 5-HT-:lie saadaan lisäämällä 5-HT:ta liuokseen kasvavissa -9 konsentraatioissa (0,1 ml 10 M:a, jolloin liuoksessa -11 -9 25 on 1,0 x 10 M, 0,2 ml 10 M:sta, jolloin liuoksessa on *"il “~8 3.0 x 10 , 0,1 ml 10 M:sta, jolloin liuoksessa on “10 “8 noin 1 x 10 M, 0,2 ml 10 molaarista, jolloin liuoksessa on noin 3 x 10 0,2 rnl^ jolloin liuoksessa “6 on noin 3x10 M). Kunkin 5-HT:n konsentraation annetaan 30 saavuttaa maksimitehonsa (1- 10 min) ennen kuin seuraava lisätään. Kun maksimiteho on saavutettu, kudos pestään huolellisesti. Koeainetta lisätään liuokseen 10 min ennen kuin tutkitaan sen vaikutus uuteen kumulatiiviseen 5-HT konsentraatiovastinekäyrään. Kontrollikonsentraatio-35 tehokäyrästä lasketaan km 5-HT:lie.
I
25 80676
Tulokset rekisteröidään keskimääräisenä prosentuaalisena inhibitiona. Edelleen laskestaan IC50 (konsent-raatio, joka aiheuttaa 50 % inhibition).
-9
Substraattikonsentraatio 5-HT:lle: 1,0 a 10 M -”8 5 1,0 x 10 M. Michaelis-Menten - vakio 5-HT:lle arvioi daan kullakin kerralla.
Jotkut kaavan I mukaisista indeeneistä osoittavat erityisesti mielenkiintoisia vaikutuksia 5-HT -antagonismissa mitattuna in vitro rotan funduksen kaistaleella.
10 Saadut tulokset ovat seuraavissa taulukoissa 1 ja 2.
3H-spiroperidoli-sitoutuminen rotan juovikkaisiin membraa- neihin (D-2-reseptorit)_
Rotat 125 - 200 g.
0,1 % askorbiinihappoa (jääkylmää), joka päivä valmis-15 tettua 50 mM Tris-puskuri, pH 7,7 (25°C:ssa) (jääkylmää) kylmässä (R) varastoitu 7,38 g Trisma^ -7,7/1 50 mM Tris-puskuri, pH 7,5 (25°:ssa), joka sisältää 0,2 % askorbiinihappoa (jääkylmää), valmistettu joka 20 päivä juuri ennen käyttöä 753 mg Trisma®-7,5 200 mg askorbiinihappoa 100 m mlrssa jääkylmää vettä Ioni-sekoitus 300 ml 4 M NaCl 25 20 ml 2,5 M KCl 8 ml 2,5 M CaCl2 4 ml 2,5 M MgCl2 68 ml vettä varastoidaan kylmässä.
30 Sekoitettu Tris-puskuri, valmistettu joka päivä juuri ennen käyttöä (jääkylmä) 96 ml 50 mM Tris pH 7,7 (25°C:ssa) 96 ml 50 mM Tris pH 7,5 (25°C:ssa) jossa on askorbiinihappoa 35 8 ml ioni-sek. ; 26 80676
Whatman GF/B -suodattimia 25 mm - 3 -
Spiroperidolia /bentseenirengas - H/ noin 30 Ci/mmol New England Nuclear'ilta (laimennetaan päivittäin 5 nM:ksi 0,1 %:ssa askorbiinihapossa) 5 Ultra-Turrax-homogenoija
Menetelmä
Rotat tapetaan mestaamalla, veri poistetaan ja aivot poistetaan. Corpora striata leikataan pois ja homogenoidaan (Ultra Turrax, 10 sek) 100 til (w/v) jääkyΙ-ΙΟ mässä 50 mM puskurissa pH 7,7 (25°C:ssa). Homogenaatti serttrifugoidaan kahdesti 20 000 g:ssä (13 000 kierr./min) 10 minuuttia 4°C:ssa, ja homogenoidaan uudelleen välissä oleva pilleri (Ultra Turrax, 10 sek.) tuoreessa puskurissa. Pilleri homogenoidaan (Ultra Turrax. 10 sek.) 15 200 tilavuusyksikössä (w/v) jääkylmää juuri valmistettua sekoitettua Tris-puskuria.
Inkubaatioputket kolmoiskappaleina vastaanottavat jäissä 100 ,ul lääkkeitä liuotettuna 0,1 % askorbiini- 3 ; happoon, lOO^ul 5 nM H-spiroperidolia ja 800^ul kylmää 20 kudossuspensiota. Putkia inkuboidaan 37°C lämpötilassa 10 minuuttia, ja suodatetaan nopeasti vakuumissa Whatman GF/B -suodattimien läpi. Putket huuhdotaan 5 ml:11a ja sen jälteen suodattimet 2x5 ml:11a jääkylmää 50 mM Tris-puskuria, pH 7,7 (25°C:ssa). Radioaktiivisuus suodatti-25 millä määritetään nestetuikelaskennalla tuikeliuoksen
O
lisäyksen jälkeen (esim. picofluor-15). H-spiroperido-lin epäspesifinen sitoutuminen määritetään inkuboimalla näytteitä 10 M (+) butaklamolin kanssa.
Kukin sarja koostuu 15 kolmoisnäytteestä (3 kont-30 rollia, joista kahdessa on 10 ^M (+) butaklamolia ja kolme sarjaa testiyhdisteitä 5 konsentraatiossa).
Kontrollien ja (+) butaklamolin keskiarvot lasketaan. Mitatut luvut minuutissa piirretään lääkekonsent-raation funktiona puolilogaritmipaperille, ja parhaiten 35 sopiva s-muotoinen käyrä piirretään. IC50 -arvot määri tetään konsentraatioina, joissa sitoutuminen on 50 % li 27 8 0 6 7 6 kokonaissitoutumisesta (kontrollinäytteissä)miinus epäspesifinen sitoutuminen ((+)-butaklamoli).
3 H-spiroperidoli-sitoutuminen rotan kortikaalisiin membraaneihin (5-HT.«-reseptorit) 5 _^_
Rotat 150 - 225 g 50 mM Tris-puskuri pH 7,7 (25°C:ssa) (jääkylmä) kylmässä varastoitu: 7,38 gr Trisma^ - 7,7/1 10 Ionisek. 300 ml 4 M NaCl 20 ml 2,5 M KC1 8 ml 2,5 M CaCl2 4 ml 2,5 M MgCl2 68 ml vettä 15 kylmässä varastoitu
Sekoitettu Tris-puskuri (jääkylmä) valmistetaan joka päivä juuri ennen käyttöä.
192 ml 50 mM Tris pH 7,7 (25°C:ssa) 8 ml ionisek.
—5 20 10 M Mianseriinia: 3,01 mg mianseriini-HCl/10 ml H2O, laimennus 1:100 3 x 10 6M sulpiridi/10 ml H20, laimennus 0,3 ml 100 ml:aan Whatman- GF/B -suodattimia 25 mm
Spiroperidoli /bentseenirengas - H -/ noin 30 Ci/mmol, 25 New England Nuclear (laimennetaan päivittäin 5 nMtksi 3 x 10 ^ sulpiridiliuoksessa).
Ultra Turrex-homogenoija.
Menetelmä
Rotat tapetaan mestaamalla, veri valutetaan ja 30 aivot poistetaan. Koko cortex leikellään pois ja homogenoidaan (Ultra Turrax, 10 sek.) 100 til:ssa (w/v) jääkylmää 50 mM puskuria, pH 7,7 (25°C:ssa). Homoge-naatti sentrifugoidaan kahdesti 20 000 g:ssä (13 000 kierr./min), 10 minuuttia 4°C:ssa ja välillä oleva 35 pilleri homogenoidaan uudelleen (Ultra Turrax, 10 sek.) 80 tilavuusyksikössä (w/v) jääkylmää, juuri valmistettua 28 8 0 6 7 6 sekoitettua Tris-puskuria. Inkubaatioputkiin kolmois-kappaleina mahtuu jäissä 100 .ui lääkkeitä liuotettuna O ' veteen, lOO^ul 5 nM JH-spiroperidolia ja 800^ul kylmää membraanisuspensiota. Putkia inkuboidaan 37°C:ssa 5 10 min ja suodatetaan nopeasti vakuumissa Whatman GF/B- suodattimien läpi. Putket huuhdotaan 5 ml:11a ja sen jälkeen suodattimet 2x5 ml:11a jääkylmää 50 mM Tris-puskuria, pH 7,7 (25°C:ssa). Radioaktiivisuus suodatti-milla määritetään nestetuikelaskennalla kun on lisätty 3 10 5 ml picofluor-15. Epäspesifinen H-spiroperidolin sitoutuminen määritetään inkuboimalla näytteitä 10 M mianseriinilla.
Kukin sarja koostuu 15-16 kolmoisnäytteestä (3 — 6 kontrollia, 2-3:ssa 10 mianseriinia ja kaksi sarjaa 15 testiyhdisteitä 5 konsentraatiossa).
Kontrollinäytteiden ja 10 ® mianseriininäytteiden keskiarvot lasketaan. Mitatut lukemat minuutissa piirretään lääkkeen konsentraation funkitiona puolilogaritmi-paperille, ja parhaiten sopiva s-muotoinen käyrä piirre-20 tään. IC^Q-arvot määritetään konsentraatioina, joissa sitoutuminen on 50 % kokonaissitoutumisesta (kontrolli-näytteissä) miinus epäspesifinen sitoutuminen (10 ® mianseriininäytteiden keskiarvo).
Il 29 80676
Taulukko 1 3 H-spiroperidolx-
Yhdiste MePh Katalep. 5HT sitoutumiset
No. Antag. rotan fundus- DA-2 5-HT0 kaistaleq ^ ED5Q (ip) ED50 (po) ICJlO M reseptorit
5 (jjmol/kg) ^jmol/kg) ^jmol/kg) IC^q/10"9M
Lu 19-004 12,2 64,2 1100
Lu 19-151 32,5 32,9 7500
Lu 19-153 0,39 1,4 34 4,6 10 Lu 19-157 15,8 55,3 330
Lu 19-158 4,2 26,0 26 12,0 2,8
Lu 20-004 1,0 1,3 3260 35,0
Lu 20-008 0,64 2,3 16 8,9 4,0
Lu 20-021 11,6 500 15 Lu 20-025 7,6 5,3 240
Lu 20-028 0,78 6,2 200
Lu 20-033 18,3 6,2 160
Lu 20-038 0,89 3,8 28
Lu 20-039 93,0 >93 1900 20 Lu 20-040 0,70 5,5 62
Lu 20-041 0,14 1,6 85
Lu 20-044 5,1 280
Lu 20-048 0,53 3,4 42
Lu 20-053 19,5 >94 69 83 31 25 Lu 20-064 0,86 6,7 22
Lu 20-071 1,7 2,0 1000 15
Lu 20-078 16,5 120
Lu 20-079 3,0
Lu 20-082 70,9 1500 30 Lu 20-087 10,8
Lu 20-099 5,6 5000
Lu 20-109 1,1
Lu 21-002 1,7 bo 80676
Taulukko 1 (jatkoa) 3 H-spiroperidoli- ttidiste MePh Katalep. 5HT sitoutumiset
N°· Antag. rotan fundus- DA-2 5-HT
_ . kaistaleq 2 ED50 (ip) ED50 (po) IC--/10 m reseotorit
(jjmol/kg) ^mol/kg) ^jmol/kg) IC5Q7l0'9M
kloori- promatsiini 16,0 70,0 >5000 fLutenat- siini 0,07 0,55 >5000 33f0 10 haloperi- doli 0,11 1,0 >10000 (Cis(Z)-flu- pentiksoli 0,14 2,1 1050 3,2 13t0 >10000 2300 2,1 ketanseriini 1 metiote- „ „ 15 piini 2,5 2^3 58 2,6 6,8
Taulukko 2
Hydroksi-indaani-välituotteiden farmakologia 20 £alSte r«ag. KataleP· ED50 ED50 IC-./lO^M reseptorit
(^imol/kg) tyimol/kg) tyjmol/kg) IC^q/IO M
25
Lu 19-131 IM
Lu 19-139 15,6
Lu 19-154 6,2 5f4 20 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttö miä happoadditiosuoloja voidaan antaa eläimille kuten koirille, kissoille, hevosille, lampaille jne. sekä ihmisille, sekä oraalisesti että parenteraalisesti, ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi tabletteina, kapse-35 leina, pulvereina, siirappeina tai tavallisten steriili-lien injektioliuosten muodossa.
Il 31 80676
Tulokset yhdisteiden antamisesta ovat olleet hyvin tyydyttäviä.
Mukavimmin kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan suun kautta yksikköannosmuodossa kuten tabletteina tai 5 kapseleina ja kukin annosyksikkö sisältää yhden mainitun yhdisteen myrkytöntä happoadditiosuolaa n. 0,10- n. 100 mg, edullisimmin kuitenkin n. 5-50 mg laskettuna vapaana amiinia ja päivittäinen kokonaisannos on tavallisesti välillä n. 1,0 - n. 500 mg. Täsmälliset yksittäiset annok-10 set sekä päivittäiset annokset tietyssä tapauksessa määritetään tietenkin pysyvien lääketeiteellisten periaatteitten mukaan lääkärin valvonnassa.
Valmistettaessa tabletteja aktiivinen aineosa sekoitetaan enimmäkseen tavallisten tablettilisäaineiden 15 kuten maissitärkkölyksen,perunatärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin, gelatiinin, laktoosin, kumien ja sen kaltaisten kanssa.
Kun kaavan I mukainen yhdiste on esteri, edullisesti dekanihapon esteri, palmitiinihapon esteri tai beheni-20 hapon esteri, yhdistelmä voi edullisesti olla öljymäinen injektioliuos ja sellaisilla liuoksilla on usein hyvin pitkä vaikutus verrattuna vastaavaan esteröimättömään yhdisteeseen.
Tyypillisiä esimerkkejä kaavoista yhdistelmille, 25 jotka sisältävät 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksi-etyyli-4-piperidyyli)-6-metyyli-l-indeeniä (kutsutaan Lu 20-008 lyhyyden vuoksi) aktiivisena aineosanaan, ovat seuraavat: 1) Tabletit, joissa on 5 mg Lu 20-008 laskettuna 30 vapaana emäksenä:
Lu 20-008 5 mg
Laktoosi 18 mg perunatärkkelys 27 mg sakkaroosi 58 mg 35 sorbitoli 3 mg talkki 5 mg gelatiini 2 mg 32 8 0 6 7 6 providoni 1 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg 2) tabletit, joissa on 50 mg Lu 20—8 laskettuna vapaana emäksenä: 5 Lu 20-008 50 mg laktoosi 16 mg perunatärkkelys 45 mg sakkaroosi 106 mg sorbitolia 6 mg 10 talkkia 9 mg gelatiinia 4 mg probidonia 3 mg magnesiumstearaattia 0,6 mg 3) siirappi, joka sisältää millilitrassa: 15 Lu 20-008 10 mg sorbitolia 500 mg traganttia 7 mg glyserolia 50 mg metyyli-parabeenia 1 mg 20 propyyli-parabeenia 0,1 mg etanolia 0,005 mg vettä ad 1 ml 4) injektioliuos, joka sisältää millilitrassa:
Lu 20-008 50 mg 25 etikkahappoa 17,9 mg steriiliä vettä ad 1 ml 5) injektioliuos, joka sisältää millilitrassa:
Lu 29-008 10 mg sorbitolia 42,9 mg 30 etikkahappoa 0,63 mg natriumhydroksidia 22 mg steriiliä vettä ad 1 ml
Mitä tahansa muita tabletin lisäaineita voidaan käyttää edellyttäen, että ne ovat yhteensopivia aktiivi-35 sen aineosan kanssa ja uudet yhdistelmät ja annosmuodot 33 80676 voivat olla samanlaisia kuin nykyisin käytetään nenro-lepsiaan, kuten tiotikseeni, klopentiksoli tai flupen-tiksoli.
Myös kaavan I mukaisten yhdisteiden kombinaatiot 5 sekä niiden myrkyttömät happoadditiosuolat muiden aktiivisten aineosien kanssa, erityisesti muiden neurolepti-en, tymoleptien, rauhoittavien lääkkeiden, angalgeettien ja sen kaltaisten kanssa, kuuluvat myös tämän keksinnön alueeseen.
10 Kuten aiemmin on esitetty, eristettäessä kaavan I
mukaisia yhdisteitä happoadditiosuolan muodossa, happo valitaan edullisesti siten,että se sisältää anionin, joka on myrkytön ja farmakologisesti hyväksyttävä, vähintään tavallisissa terapeuttisissa annoksissa. Edustavia 15 suoloja, jotka kuuluvat tähän edulliseen ryhmään, ovat kaavan I mukaisten amiinien hydrokloridit, hydrobromi-dit, sulfaatit, asetaatit, fosfaatit, nitraatit, metaa-nisulfonaatit, etaanisulfonaatit, laktaatit, sitraatit, tartraatit tai bitartraatit, embonaatit ja maleaatit.
20 Muut hapot ovat samoin sopivia ja voidaan käyttää haluttaessa, esimerkiksi fumariini, bentsoe-, askorbiini-, sukkini-, salisyylibismetyleenisalisyyli-, propioni-, glukoni-, maleiini-, maloni-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, 25 bentseenisulfoni-, ja sulfamiinihappoa voidaan myös käyttää happoadditiosuolaa muodostavina happoina.
Kun on toivottavaa eristää keksinnön mukainen yhdiste vapaana emäksenä, se voidaan tehdä tavanomaisella menetelmällä kuten liuottamalla eristetty tai eristämätön 30 suola veteen, käsittelemällä sopivalla emäksisellä materiaalilla, uuttamalla vapautunut vapaa emäs sopivalla orgaanisella liuottimena, kuivaamalla uutos ja haihduttamalla kuiviin tai fraktiotislaamalla, jolloin saadaan vapaa emäksinen amiini eristetyksi.
35 Tämä keksintö käsittää myös menetelmän tiettyjen eläinten fysiologis-psykologisten anomalioitten lievittämiseksi tai estämiseksi ja näihin lukeutuvat psykoosit, 34 8 0 6 7 6 depressiot, tuskatilat ja sen kaltaiset, annostelemalla elävän eläimen ruumiiseen, mukaanlukien ihmisen, riittävä määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa. Sopiva määrä olisi noin 0,001 -5 n. 10 mg/kg ruumiinpainoa kussakin yksikköannoksessa, ja noin 0,003 - n. 7 mg/kg ruumiinpainoa päivässä.
On ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu esitettyihin ja kuvattuihin täsmällisiin toiminnan yksityiskohtia tai täsmälliseen yhdisteeseen tai yhdistelmiin, 10 koska ilmeiset muunnelmat ja ekvivalentit ovat alaa taitavalla selviä.
Il
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-indeenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaa-5 va on ! 6r^>|-Λ - - -/ rM^ i : V_y 10 5YY -tO:: 4' 15 jossa katkoviiva indeenirenkaassa tarkoittaa mahdollista sidosta siten, että kaksoissidos indeenirenkaassa on joko 1,2-asemassa tai 2,3-asemassa, on vety- tai halo-20 geeniatomi tai alempi-alkyyli-, alempi-alkoksi-, hydrok- simetyyli-, alempi-alkoksimetyyli, trifluorimetyyliryhmä; 2 3 R on 4 -asemassa oleva fluoriatomi ja R on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka voi olla substi-25 tuoitu yhdellä hydroksiryhmällä, joka voi olla esteröity 2-10 hiiliatomia sisältävällä alifaattisella karboksyyli- 3 hapolla ja R on imidatsolidinonietyyli- tai oksatsoli-dinonietyyliryhmä; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-30 tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) dehydrataan yhdiste, jonka kaava on II 36 80676 ‘-orf-o* „
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4'-fluorifenyyli)-1- 10 (1-hydroksietyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-6-metyy-li-l-indeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4'-fluorifenyyli)- 15 1-(-l-hydroksietyyli-4-piperidyyli)-6-metyyli-l-indeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-3-(41 -fluorifenyyli)-1-(1-hydroksietyyli)-4-piperidyyli)-1-in- 20 deeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-metyyli-3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1-(2-imidatsolidinon-l-yylietyyli)-4- 25 piperidyyli)-1-indeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5 Y 12 3 10 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X ja Y tarkoittavat vetyatomia tai hydroksiryhmää siten, että kun X on hydroksiryhmä, niin Y on vetyatomi ja päinvastoin, tai b) käsitellään yhdistettä, jonka kaava on “ ·η6£η> » *—O 12 3 25 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hapolla tai emäksellä tai yhdistettä kuumennetaan kaksoissidoksen siirtämiseksi, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 r1—THt II 35 3? 80676 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) kuumennetaan sellaisen yhdisteen happoadditio-suolaa, jonka kaava on 10 r2~\) 2. i · jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 15 alempi-alkyyli-, alempi-alkoksi-, hydroksimetyyli- tai alkoksimetyyliryhmä, kaksoissidoksen siirtämiseksi, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on :: ·!-^ί 25 1' 2 . 3 • ·. jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) käsitellään yhdistettä, jonka kaava on : - --O 38 80676 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, emäksellä kaksoissidoksen siirtämiseksi, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 5 1 --/ \-R3 R / V_/ 2 RZ--- 10 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 15 e) yhdiste, jonka kaava on " ---O 25 1 2 jossa R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, 3 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R X, 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniato-mi tai epoksidiryhmä, jonka kaava on 30 /°\ 5 CH-CH-R 5 jossa R on alempi-alkyyli- tai hydroksiryhmä, minkä jälkeen 35 kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai 39 80676 farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, ja jos yhdiste sisältää yhden hydroksiryhmän, kaavan I mukainen yhdiste saatetaan tarvittaessa reagoimaan 2-24 hiiliatomia sisältävän alifaattisen karboksyy- 5 lihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa ja saatu esteri eristetään vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4'-fluorifenyyli) -6-trifluorimetyyli-1-(l-metyyli-4-piperidyyli)-1- 30 indeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 40 80676
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8228729 | 1982-10-07 | ||
GB8228729 | 1982-10-07 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI833647A0 FI833647A0 (fi) | 1983-10-07 |
FI833647A FI833647A (fi) | 1984-04-08 |
FI80676B true FI80676B (fi) | 1990-03-30 |
FI80676C FI80676C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10533463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833647A FI80676C (fi) | 1982-10-07 | 1983-10-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenylindenderivat och deras syraadditionssalter. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4525360A (fi) |
EP (1) | EP0110521B1 (fi) |
JP (1) | JPS5989661A (fi) |
AT (1) | ATE37872T1 (fi) |
AU (1) | AU567117B2 (fi) |
CA (1) | CA1250297A (fi) |
DE (1) | DE3378209D1 (fi) |
DK (1) | DK458283A (fi) |
ES (1) | ES8600240A1 (fi) |
FI (1) | FI80676C (fi) |
GR (1) | GR79012B (fi) |
IE (1) | IE55972B1 (fi) |
IL (1) | IL69881A (fi) |
NO (1) | NO162421C (fi) |
NZ (1) | NZ205786A (fi) |
PT (1) | PT77465B (fi) |
ZA (1) | ZA837411B (fi) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8628644D0 (en) * | 1986-12-01 | 1987-01-07 | Lunbeck A S H | Intermediates |
US5322851A (en) * | 1990-07-02 | 1994-06-21 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives |
DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
TW200621677A (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Cyclic amine derivative or salt thereof |
ES2265291B1 (es) | 2005-07-22 | 2008-03-01 | Universidad De Alcala | Nuevos dendrimeros carbosilanos, su preparacion y sus usos. |
KR101104798B1 (ko) * | 2008-12-29 | 2012-01-12 | 주식회사 포스코 | 용강 제어 장치 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR4841M (fi) * | 1964-05-07 | 1967-02-20 | ||
US3476759A (en) * | 1967-05-02 | 1969-11-04 | Mcneilab Inc | 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols |
US3644372A (en) * | 1970-01-14 | 1972-02-22 | Mcneilab Inc | 1-(4-piperidyl) indenes |
FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
IE50867B1 (en) * | 1980-02-29 | 1986-08-06 | Kefalas As | Indane derivatives |
-
1983
- 1983-09-23 IE IE2240/83A patent/IE55972B1/xx unknown
- 1983-09-28 NZ NZ205786A patent/NZ205786A/en unknown
- 1983-09-30 IL IL69881A patent/IL69881A/xx unknown
- 1983-10-03 AT AT83305987T patent/ATE37872T1/de active
- 1983-10-03 DE DE8383305987T patent/DE3378209D1/de not_active Expired
- 1983-10-03 EP EP83305987A patent/EP0110521B1/en not_active Expired
- 1983-10-04 ZA ZA837411A patent/ZA837411B/xx unknown
- 1983-10-05 US US06/539,308 patent/US4525360A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-05 GR GR72626A patent/GR79012B/el unknown
- 1983-10-05 DK DK458283A patent/DK458283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 CA CA000438452A patent/CA1250297A/en not_active Expired
- 1983-10-06 ES ES526283A patent/ES8600240A1/es not_active Expired
- 1983-10-06 PT PT77465A patent/PT77465B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 NO NO833648A patent/NO162421C/no unknown
- 1983-10-06 AU AU19948/83A patent/AU567117B2/en not_active Ceased
- 1983-10-07 FI FI833647A patent/FI80676C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 JP JP58187143A patent/JPS5989661A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI833647A (fi) | 1984-04-08 |
FI80676C (fi) | 1990-07-10 |
EP0110521A2 (en) | 1984-06-13 |
GR79012B (fi) | 1984-10-02 |
IE55972B1 (en) | 1991-03-13 |
AU567117B2 (en) | 1987-11-12 |
DK458283D0 (da) | 1983-10-05 |
DK458283A (da) | 1984-04-08 |
EP0110521A3 (en) | 1985-11-06 |
IL69881A0 (en) | 1983-12-30 |
NO162421B (no) | 1989-09-18 |
ES526283A0 (es) | 1985-10-01 |
IE832240L (en) | 1984-04-07 |
US4525360A (en) | 1985-06-25 |
IL69881A (en) | 1986-10-31 |
ES8600240A1 (es) | 1985-10-01 |
AU1994883A (en) | 1984-04-12 |
NZ205786A (en) | 1985-12-13 |
ATE37872T1 (de) | 1988-10-15 |
FI833647A0 (fi) | 1983-10-07 |
DE3378209D1 (en) | 1988-11-17 |
EP0110521B1 (en) | 1988-10-12 |
JPS5989661A (ja) | 1984-05-23 |
CA1250297A (en) | 1989-02-21 |
PT77465B (en) | 1986-02-26 |
NO833648L (no) | 1984-04-09 |
PT77465A (en) | 1983-11-01 |
ZA837411B (en) | 1984-11-28 |
NO162421C (no) | 1990-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0376607B1 (en) | Piperazinyl derivatives | |
AU718875B2 (en) | Compounds having effects on serotonin-related systems | |
US6172073B1 (en) | Compounds having effects on serotonin-related systems | |
US5789402A (en) | Compounds having effects on serotonin-related systems | |
FI96768B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä | |
US5614523A (en) | Compounds having effects on serotonin-related systems | |
US5627196A (en) | Compounds having effects on serotonin-related systems | |
CN1117568C (zh) | 3-或4-取代的4-(氨基甲基)-哌啶衍生物胃动力双环苯甲酰胺 | |
FI80676B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenylindenderivat och deras syraadditionssalter. | |
JPH064587B2 (ja) | 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤 | |
JP3165181B2 (ja) | 新規の3−アリールインドールおよび3−アリールインダゾール誘導体 | |
IL99676A (en) | History of Pyridine and Pyridine-N-Oxide Shield Diaryl Methyl Piperidines or PiperzinesProcess of Preparation and Preparations Containing Them | |
CZ20012657A3 (cs) | Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty | |
IL109234A (en) | History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
CZ289752B6 (cs) | 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, způsob jejich přípravy a pouľití | |
JP2002543079A (ja) | うつ病治療用のアザインドール誘導体 | |
WO2006121104A1 (ja) | ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法 | |
JP4452501B2 (ja) | 4−(チオ−またはセレノキサンテン−9−イリデン)−ピペリジンまたはアクリジンの誘導体および選択的5−ht2b受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
JP2005104896A (ja) | 2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノピリジン−3−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ht1a, 5-ht1b 및 5-ht1d)로서의 그의 용도 | |
JP2000512306A (ja) | 5―ht―2c受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体 | |
JPH10204090A (ja) | 医薬化合物 | |
JP2002513016A (ja) | セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体 | |
EP0348460A1 (en) | Polycyclicamines with psychotropic activity | |
US6337336B1 (en) | Azaindole derivatives for the treatment of depression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: KEFALAS A/S |