FI75818B - Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75818B FI75818B FI830337A FI830337A FI75818B FI 75818 B FI75818 B FI 75818B FI 830337 A FI830337 A FI 830337A FI 830337 A FI830337 A FI 830337A FI 75818 B FI75818 B FI 75818B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dibenzo
- dihydro
- general formula
- diazepin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- -1 (1-methyl-4-piperidinyl)methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 8
- 241000218657 Picea Species 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n-(2-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2NCCC1=CC=CC=C1 NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical class CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- UFJWXHOFKIGIAF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-11-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)CCC1CC(=O)N1C2=C(Cl)C=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UFJWXHOFKIGIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQMIFNPDAMYOOT-UHFFFAOYSA-N 11-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=CC=C21 AQMIFNPDAMYOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIHDRLAWPUOIKD-UHFFFAOYSA-N 11-(pyridine-4-carbonyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=NC=C1 YIHDRLAWPUOIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUQKTVQWIDOBGJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-11-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetyl]-7,8-dihydro-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group C1CN(C)CCC1CC(=O)N1C2=C(Cl)C=CC=C2NC(=O)C2=C1C=CCC2 KUQKTVQWIDOBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPEAVAKINJAQCS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2Cl BPEAVAKINJAQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSHRTGFXMHGHDY-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)CCC(CC(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=O)NC3=CC=CC=C32)=C1 RSHRTGFXMHGHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEDONIFLIQGLCR-UHFFFAOYSA-N 11-(2,6-dimethylpyridine-4-carbonyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=O)NC3=CC=CC=C32)=C1 QEDONIFLIQGLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILYNOWSCCWTIO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)CCC1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 DILYNOWSCCWTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHHDNPKLRASHU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetic acid Chemical compound CN1CCC(CC(O)=O)=CC1 NGHHDNPKLRASHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQCXVKNGUHFMH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid Chemical compound CN1CCC(O)(CC(O)=O)CC1 NHQCXVKNGUHFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMGNOSZSCQGCGV-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 OMGNOSZSCQGCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXKSSLLNPDHHB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-11-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-5H-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC(Cl)=C2N(C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=CC=C21 CCXKSSLLNPDHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILRLNAOUGDPFN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-11-[2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)CCC(CC(=O)N2C3=C(Cl)C=CC=C3NC(=O)C3=CC=CC=C32)=C1 NILRLNAOUGDPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDMRILBUYZQEX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-11-[2-(1-methylpiperidin-4-ylidene)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)CCC1=CC(=O)N1C2=C(Cl)C=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FYDMRILBUYZQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRLAQZPVKUNNW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)=CC1 PMRLAQZPVKUNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQAKNRNHIUKIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCC(C(O)=O)=CC1 AYQAKNRNHIUKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZMNIKACUOYDG-UHFFFAOYSA-N 11-(1,2,6-trimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carbonyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CC1N(C)C(C)CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=O)NC3=CC=CC=C32)=C1 QWZMNIKACUOYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLIAAXRGYUTTO-UHFFFAOYSA-N 11-(1,5-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carbonyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)CCC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=O)NC3=CC=CC=C32)=C1C LGLIAAXRGYUTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLJXOQQITPWRDS-UHFFFAOYSA-N 11-(1,6-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carbonyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)C(C)C=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 JLJXOQQITPWRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAXKOFUFNCNBCF-UHFFFAOYSA-N 11-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carbonyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)CCC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=O)NC3=CC=CC=C32)=C1 VAXKOFUFNCNBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAVZGGCIJPOUNT-UHFFFAOYSA-N 11-(2-bromoacetyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CBr)C2=CC=CC=C21 KAVZGGCIJPOUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQNOIHWENQBDT-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1,5-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)CCC(CC(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=O)NC3=CC=CC=C32)=C1C FRQNOIHWENQBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSKJBZRBCEJBN-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1,6-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)C(C)C=C1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 LNSKJBZRBCEJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTQHIRKSDHOPS-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1-methylpiperidin-4-ylidene)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)CCC1=CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 HRTQHIRKSDHOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJPRMYZIFXDTD-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)C=C(C1)CC2CCC1N2C MGJPRMYZIFXDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSQSIJAFKKUOBC-CVEARBPZSA-N 11-[2-[(3S,4S)-1,3-dimethylpiperidin-4-yl]acetyl]-5H-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CN1C[C@H]([C@@H](CC1)CC(=O)N1C2=C(NC(C3=C1C=CC=C3)=O)C=CC=C2)C FSQSIJAFKKUOBC-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNDZQIVNNLXFN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(O)=O)=CC(C)=N1 NRNDZQIVNNLXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUNGHUFTOYUKI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetyl chloride Chemical compound CN1CCC(CC(Cl)=O)=CC1 WCUNGHUFTOYUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)acetate Chemical compound CN1CCC(CC(O)=O)CC1 KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTQIIYMXVDTNH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC(CC(O)=O)CC1 IWTQIIYMXVDTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPESXQLFUQBOLM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-ylidene)acetyl chloride Chemical compound CN1CCC(=CC(Cl)=O)CC1 VPESXQLFUQBOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNUTEMVQGLDAG-NKVSQWTQSA-N 2-methoxy-4-[(Z)-(5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylhydrazinylidene)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(\C=N/NC2=NC=NC3=C2C2=C(CCCC2)S3)=CC=C1O VFNUTEMVQGLDAG-NKVSQWTQSA-N 0.000 description 1
- VHCDCUWOPDPJLF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,10-dihydrothieno[3,2-c][1,5]benzodiazepine-4-thione Chemical group N1C2=CC=CC=C2NC(=S)C2=C1SC(C)=C2 VHCDCUWOPDPJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJRYVOTVRPAFN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-1-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=NC=C1 WKJRYVOTVRPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSDVVNBPDOBZTI-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CN=CC=C1C(Cl)=O KSDVVNBPDOBZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBWMLYYXSTQEW-UHFFFAOYSA-N 5,7,8,11-tetrahydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=C1CCC=C2 XWBWMLYYXSTQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMAUFISBWOVFY-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C=C1)NC3=C(C=CC=C3Cl)NC2=O Chemical compound C1CC2=C(C=C1)NC3=C(C=CC=C3Cl)NC2=O OIMAUFISBWOVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLLLUMYJTWCN-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CC=C1C(=O)N2C3=CC=CC=C3CNC4=CC=CC=C42)C Chemical compound CC1CN(CC=C1C(=O)N2C3=CC=CC=C3CNC4=CC=CC=C42)C KFSLLLUMYJTWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYRSUWGDBZPEQ-UHFFFAOYSA-N CN1CC=C(CC1)CC(=O)N1C2=C(NC(C3=C1C=CCC3)=O)C=CC=C2 Chemical compound CN1CC=C(CC1)CC(=O)N1C2=C(NC(C3=C1C=CCC3)=O)C=CC=C2 IQYRSUWGDBZPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHCHRHDZQVQRX-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(=CC1)C(=O)N2C3=C(CCC=C3)C(=O)NC4=CC=CC=C42 Chemical compound CN1CCC(=CC1)C(=O)N2C3=C(CCC=C3)C(=O)NC4=CC=CC=C42 BPHCHRHDZQVQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNNZCIEPBVGNO-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(=CCN2C3=CC=CC=C3C(=O)NC4=CC=CC=C42)CC1 Chemical compound CN1CCC(=CCN2C3=CC=CC=C3C(=O)NC4=CC=CC=C42)CC1 ICNNZCIEPBVGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015877 Duodenal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YHGGVHLVYKYOBS-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=CC2=NC2=CC=CC=C12 YHGGVHLVYKYOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- LRZCOABZEULHCP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;methanol Chemical compound OC.C1CCCCC1 LRZCOABZEULHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N diphosphoryl chloride Chemical class ClP(Cl)(=O)OP(Cl)(Cl)=O CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZUFWZYDSNSUYDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCN(C)CC1 ZUFWZYDSNSUYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- WBGSLEUZLJPAEF-UHFFFAOYSA-M potassium 2-(1,2-dimethylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound [K+].CN1C(CC(CC1)CC(=O)[O-])C WBGSLEUZLJPAEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKRSRWKOKDVQC-UHFFFAOYSA-M potassium 2-(1,3-dimethylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound [K+].CN1CC(C(CC1)CC(=O)[O-])C JXKRSRWKOKDVQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APXJDDSQLLYMKB-UHFFFAOYSA-M potassium 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound [K+].CN1CCC(CC1)CC(=O)[O-] APXJDDSQLLYMKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3,4-dione Chemical compound O=C1CNNC1=O CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=NC=C1 UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- ULPMKEIMEHJKBF-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound [Na+].OC1(CCN(CC1)C)CC(=O)[O-] ULPMKEIMEHJKBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
7581 8
Substituoitujen dibentsodiatsepinonien valmistusmenetelmä. -Förfarande för framställning av substituerande dibenzodiazepinoner.
Keksinnön kohteena ovat uudet substituoidut dibentsodiatsepino-nit, niiden valimistusmenetelmät ja niitä sisältävät lääkeaineet.
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa DE-OS 1 795 176 on kuvattu tiettyjä dibentsodiatsepinoneja, joilla on haavaumia estävä ja eritystä estävä vaikutus. US-patenttijulkaisusta US-PS 3.953.430 tunnetaan substituoituja dibentsodiatsepiinejä, joilla on antidepressiivinen ja analgeettinen vaikutus.
Nyttemmin on löydetty dibentsodiatsepinoneja, joissa on uudenlaatuisia aminoasyyliryhmiä ja joilla on edellä mainittuihin yhdisteisiin verrattuna mielenkiintoisia ja parempia farmakologisia vaikutuksia.
Keksinnön kohteena ovat: a) yleiskaavan I mukaiset substituoidut dibentsodiatsepinonit H 0 oöo "> l c=o
R., t 1 R
jossa on vety- tai klooriatornia R on heterosyksilessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli-, (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi- nyylijmetyyli-, 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli-, (1-metyyli-4-piperidinyylideeni)metyyli-, (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli-, (8-metyyli- 8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli- tai endo- tai ekso- 2 75818 (8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1,/okt-3-yyli)-metyyli-ryhmä, sekä niiden happoadditiosuolat.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös fysilogi-sesti sopivina suoloinaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa suoritetun reaktion jälkeen. Happoina ovat tällöin osoittautuneet tähän tarkoitukseen sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, glukonihappo, omenahappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisul-fonihappo tai amidosulfonihappo.
Keksinnön kohteen selventämiseksi mainittakoon esimerkkeinä seuraavat yhdisteet: 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-di-bentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5,1Odihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni cis-5,10-dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni trans-5,10-dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-1lH-dibentso-b,e//1,4/diatsepiini-11-oni cis-5,10-dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni trans-5,10-dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
II
3 75818 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,5-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,6-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni cis-5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni trans-5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11- oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-1IH-dibentso/b/e//!,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-1IH-dibentso/b/e/ZI,4/diatsepiini-11- oni 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1,5-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)-karbonyyli/-11Y-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-cni 4 7581 8 5.10- dihydro-5-/(1,6-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ekso-5,1O-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b ,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,1O-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4-diatsepiini-11-oni.
Keksinnön kohteena ovat edelleen b) lääkeaineet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleiskaavan I mukaista dibentsodiatsepinonia.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tätä varten työstää sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisiksi farmaseuttisiksi i< 5 75818 valmistemuodoiksi, esim. liuoksiksi, lääkepuikoiksi, tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi tai teevalmisteiksi. Yksittäis-annos on yleensä välillä 0,01 ja 5, parhaiten 0,02 ja 2,5, erityisesti 0,05 ja 1,0 mg/kg, joka mahdollisesti annetaan useampana, parhaiten 1 - 3:na antokertana halutun tuloksen saavuttamiseksi.
Yleiskaavan I mukaisilla substituoiduilla dibentsodiatsepino-neilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne ammatillisesti käyttökelpoisiksi. Erityisesti lämminverisillä tunnusomaista mahaa ja suolistoa suojaava vaikutus, esim. ne estävät vatsahaavojen muodostumista. Lisäksi niillä on vähäisestä toksisuudesta ja oleellisten sivuvaikutusten puuttumisesta johtuen hyvä terapeuttinen leveys.
Yleiskaavan I mukaisten substituoitujen dibentsodiatsepinonien ja niiden farmakologisesti, so. biologisesti sopivien happo-additiosuolojen erinomainen tehokkuus mahdollistaa niiden käytön ihmis- ja myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään sellaisten sairausten hoitamiseen ja profylaksiaan, jotka johtuvat mahan tai suoliston sairauksista. Niillä voidaan esimerkiksi hoitaa ihmisillä ja eläimillä akuuttia ja kroonista ulcera ventriculi ja duodeni- tauteja, mahakatarria tai liikahappoisia ärsytysvatsoja.
Jos keksinnön mukaisesti substituoituja yleiskaavan I mukaisia dibentsodiatsepinoneja ja/tai niiden farmakologisesti sopivia happoadditiosuoloja käytetään mainittujen sairausten hoitoon, farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muiden lääkeaineryhmien farmakologisesti aktiivista ainesosaa. Näistä ovat esimerkkejä antasidit, esim. alumiinihydroksidi, magnesiumaluminaatti; erittymistä estävät aineet kuten I^-salpaajat, esim. simetidiini, ranitidiini; maha- ja suolisto-terapeuttikat, esim. metoklopramidi, promopridi, tiapridi; tranqillantit kuten bentsodiatsepiini, esim. diatsepam, cksatse-pam; spasmolyytit, esim. bietamiveriini, camylofiini; anti-kolinerkit, esim. oksifensyklimiini, fenkarbamidi; 7581 8 glukokortikodit, kuten predisoloni, fluokortoloni, petametasoni; ei-steroidiset antiflogistikat kuten aryylietikkahapot ja -propionihapot, heteroaryylietikkahapot ja -propionihapot, bentsotiatsiinikarboksamididioksidi, pyratsolidiinidioni, kinatsolinoni, esim. ipuprofeeni, naprokseeni, diflofenak, fenbufeeni, flurbiprofeeni, indometasiini, lonatsolak, sudoksi-kaami, piroksikaami, fenyylibutatsoni, bumaditsoni-kalsium, proquatsoni; paikallisanesteetit, esim. tetrakaiini, prokaiini; mahdollisesti myös fermentit, vitamiinit, aminohapot jne.
Keksinnön kohteena ovat edelleen: c) Menetelmät valmistaa yleiskaavan I mukaisia substituoituja dibentsodiatsepinoneja H o (I)· j, c-o R- *
1 R
jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä niiden happoadditiosuoloj a.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: a) kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että yleiskaavan II mukaiset dibentsodiatsepinonit H 0 1 » öOöi <π>· ΐs
II
7 75818 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan yleiskaavan III mukaisilla happojohdoksilla z - C - R · (Ilf) ,
II
o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on nukleofuginen ryhmä tai poistuva ryhmä.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio yleiskaavan III mukaisten happojohdosten kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Poistuva ryhmä Z on ryhmä, joka yhdessä karbonyyli-ryhmän kanssa, johon se liittyy, muodostaa reaktiivisen karbok-syylihappojohdoksen. Reaktiivisina karboksyylihappojohdoksina mainittakoon esimerkiksi happohalogenidit, -esterit, -anhydridit tai seka-anhydridit kuten johdokset, jotka on muodostettu vastaavan hapon (Z=OH) suoloista ja happoklorideista kuten fosforioksidikloridista, difosforihappotetrakloridista tai kloorimuurahaishappoesteristä tai yhdisteen III (Z=OH) ja N-alkyyli-2-halogeenipyridiiniumsuolojen välisessä reaktiossa muodostuvat N-alkyyli-2-asyylioksipyridiniumsuolat.
Reaktio suoritetaan parhaiten vahvojen mineraalihappojen, erityisesti dikloorifosforihaponseka-anhydridien kanssa.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti happoa sitovan aineen (protoniakseptorin) läsnä ollessa. Sopivina protoniakseptoreina mainittakoon esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit kuten natriumkarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti; tertiääriset orgaaniset amiinit kuten pyridiini, trietyyli-amiini, etyylidi-isopropyyliamiini, 4-dimetyyliaminopyridiini; tai natriumhydridi. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä -25° ja 130°C inertissä liuottimessa. Inertteinä liuottimina tulevat kysymykseen esim. klooratut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani; avoketjuiset tai sykliset eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai 1,4-dioksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, 8 75818 ksyleeni, o-diklooribentseeni; polaariset aproottiset liuottimet kuten asetonitriili, dimetyyliformamidit tai heksametyyli-fosforihappotriamidi; tai niiden seokset. Käytetyn yleiskaavan III mukaisen asylointi aineen määrästä ja laadusta riippuen reaktioajat ovat välillä 15 min ja 80 tuntia. Yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä ei tarvitse valmistaa puhtaassa muodossa, vaan ne voidaan usein muodostaa reaktiopanoksessa tunnetulla tavalla in situ.
b) Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on heterosyklinen kuusirengas, mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-1,2,5,6-tetra-hydro-4-pyridinyyli)metyyli- tai 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridinyyli-ryhmä, voidaan saada myös siten, että yleiskaavan II mukainen dibentsodiatsepinoni saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten asylointiaineiden kanssa Z - C - R (IV),
P
11 o jossa Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa III ja Rp on mahdollisesti metyyli- tai dimetyylisubstituoitu 4-pyridinyyli- tai (4-pyridinyyli)metyyli-ryhmä.
Asylointi onnistuu kohdassa a) annetuissa olosuhteissa, mutta reaktio suoritetaan kuitenkin parhaiten kiehuvassa dioksaanissa pyridiinin, 4-dimetyyliamino-pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa.
Näin saadut yleiskaavan V mukaiset välituotteet
II
9 75818 H o oCö m· I c=o
R1 R
P
jossa ja Rp tarkoittavat samaa kuin edellä, metyloidaan tämän jälkeen yleiskaavan VI mukaisilla metylointiaineilla h3c - X (VI), jossa X on vahvojen happihappojen, esim. rikkihapon, metyyli-rikkihapon, fluorisulfonihapon, trifluorimetaanisulfonihapon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-tolueenisulfoni-hapon, p-bromibentseenisulfonihapon, fosforihapon happoryhmä tai myös halogenidi, parhaiten kloridi, bromidi, jodidi, yleiskaavan Va mukaisiksi pyridiniumsuoloiksi H + <Va)' ' c=o R1 Rp ' NCH3 10 7581 8 jossa , Rp ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Metylointi suoritetaan inerteissä liuottimissa, esim. klooratuissa ali-faattisissa hiilivedyissä kuten metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa, avoketjuisissa tai syklisissä eettereissä kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, aromaattisissa hiilivedyissä kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai diklooribentseenissä, parhaiten kuitenkin dioksaanissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa ja lämpötiloissa välillä -20 ja +130°C, parhaiten +30 ja 100°C.
Tämän jälkeen suoritettavaa pyridiniumsuolojen Va pelkistäminen natrium- tai kaliumtetrahydridoboraatilla tai natrium- tai kalium- alkoksi-, dialkoksi- tai trialkoksiboorihydridillä proottisissa liuottimissa, esim. vedessä, metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa tai niiden seoksissa lämpötiloissa välillä -40 ja +50°C, parhaiten -5 - +10°C:ssa, johtaa haluttuihin yleiskaavan I mukaisiin dibentsodiatsepinoneihin, joissa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli- tai 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli-ryhmä.
Yleiskaavan I mukaisten farmakologisesti tehokkaiden dibento-diatsepinonien valmistusmenetelmille on siten tunnusomaista, että yleiskaavan II mukaiset dibentsodiatsepinonit asyloidaan yleiskaavan III mukaisilla yhdisteillä tai saatetäan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten pyridiinialkaanihappojohdosten kanssa, sen jälkeen metyloidaan ja pelkistetään boorihydrideillä tai alkoksiboorihydrideillä ja mahdollisesti tämän jälkeen muunnetaan saatu emäs farmakologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi tai muunnetaan saatu happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi tai farmakologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
. c) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on heterosykli-sessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-metyyli-, (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-piperi-dinyylideeni)-metyyli-, (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsa-bisyklo/ 3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli- tai
II
11 7581 8 (8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli-ryhmä, voidaan valmistaa myös siten, että yleiskaavan VII mukainen 5-dialkyylifosfonoasetyyli-dibentsodiatsepinoni H 0 oQo \ o,C-Ch2-PO(OR2)2 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja on 1 - 10 hiiliatominen alkyyliryhmä, parhaiten etyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII tai IX mukaisen piperidinonin tai tropinonin kanssa
0 0 D
R3 (VIII) /" \ ^IX)
1 I
CH3 CH3 joissa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, alkalihydridin tai alkalialkoholaatin (esim. kalium-tert.-butylaatin) läsnä ollessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20°C ja reaktioseoksen kiehumispiste. Liuottimena käytetään eetteriä, kuten dietyyli-eetteriä, di-isopropyylieetteriä, parhaiten kuitenkin tetra-hydrofuraania. Tällöin muodostuu yleensä seoksia, esim. tropinonia käytettäessä kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on (8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli-ryhmä, lisäksi myös kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli-ryhmä. Tällaiset seokset voidaan useimmiten erottaa helposti yksittäisiksi komponenteikseen, esim. pylväskromatografiän avulla.
12 7581 8 d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on heterosyklisessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai endo- tai ekso-(8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1,/okt-3-yyli)-metyyli-ryhmä, voidaan myös hydrata katalyyttisesti yleiskaavan X mukainen dibentsodiatsepinoni H 0 oOo - R, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on jokin seuraava ryhmä _ch=^^.CH3 tai _CH2~^^i-CH3
II
13 7581 8 jolloin näissä ryhmissä R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, parhaiten kloori- tai bromiatomi. Hydraus voidaan suorittaa esimerkiksi platinadioksidi- katalyytillä paineessa välillä 1 ja 50 baaria, parhaiten 2-10 baaria ja lämpötiloissa välillä -20 ja +100°C, edullisesti huoneenlämpö-tilassa. Platinadioksidin asemesta voidaan käyttää myös hienojakoista palladium/hiiltä tai raney-nikkeliä tai raney-kobolt-tia. Hydrattava tuote yleensä ensin liuotetaan, esim. alkoholiin kuten etanoliin.
e) Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös yleiskaavan II mukaisesta dibentsodiatsepinonista H 0
I N
(ιι)· jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, siten että tämä yhdiste ensin muunnetaan litiumalkyylin tai litiumaryylin tai litium-amidin avulla di-litiumsuolokseen ja jälkimmäinen saatetaan tämän jälkeen reagoimaan yleiskaavan XII mukaisen esterin kanssa
O
H
R-C-ORc ,(XII)
D
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj on 1 - 10 hiiliatominen, parhaiten 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, esim. fenyylimetyyli-, fenyyli-etyyli- tai fenyylipropyyliryhmä.
Dibentsodiatsepinonin muuntaminen dilitiumsuolakseen onnistuu erityisesti n-butyylilitiumilla, n-butyylilitiumilla 14 7581 8 tetrametyylietyleenidiamiinin läsnä ollessa, tert.- butyyli-litiumilla, litiumdi-isopropyyliamidilla tai litiumdisyklo-heksyyliamidilla tai litiuaryyleillä kuten litiumfenyylillä. Muuntaminen litiumsuolaksi ja seuraava reaktio yleiskaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -60 ja 0°C, parhaiten kuitenkin -10°C:ssa. Orgaanisina liuottimina toimivat sellaiset liuottimet, joita voidaan käyttää litiumalkyylien tai -aryylien kanssa suoritettavissa reaktioissa; erityisen edullista on käyttää tetrahydro-furaania tai eettereitä kuten dietyylieetteriä, alifaattisia hiilivetyjä kuten heksaania tai niiden seoksia, mahdollisesti myös käyttämällä mukana koh-liuottimena heksametyylifosfori-amidia. Lyhyen ajan kuluttua litiumalkyylin tai -aryylin lisäämisen jälkeen lisätään stökiometrinen määrä tai pieni ylimäärä kaavan XII mukaista esteriä ja annetaan reaktioseoksen lämmetä hitaasti, esim. kahden tunnin aikana huoneenlämpötilaan. Reaktiotuotteen eristäminen tapahtuu tavanomaisilla menetelmillä.
Osa yleiskaavan I mukaisista keksinnön dibentsodiatsepinoneista sisältää ryhmässä R yhden tai kaksi asymetristä hiiliatomia.
Nämä yhdisteet voidaan sen vuoksi erottaa kahdeksi diastereo-meeriseksi cis- ja trans-muodoksi tai kulloinkin enantiomeeti-siksi (+) - ja (-) -muodoiksi. Keksintö käsittää yksittäiset isomeerit sekä niiden seokset.
Kyseisten diastereomeerien erottaminen tapahtuu erilaisten fysikokemikaalisten ominaisuuksien perusteella, esim. fraktiokiteyttämällä sopivista liuottimista tai kromatograafi-silla menetelmillä. Vain yhtä diastereomeeria saadaan silloin, kun edellä kuvattu synteesi a) suoritetaan käyttämällä vain yhtä yleiskaavan III mukaista diastereomeeria.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollisen rasemaatin erottaminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esim. käyttämällä optisesti aktiivista happoa kuten {+)- tai (-)-viinihappoa tai sen johdosta kuten (+)- tai (-)-diasetyyli-viinihappoa, (+)- tai (-)-monometyylitartraattia tai (+)-kamferisulfonihappoa.
Il 15 7581 8
Tavanomaisen isomeerierotusmenetelmän jälkeen saatetaan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatti reagoimaan jonkin edellä kuvatun optisesti aktiivisen hapon kanssa ja saadut kiteiset optisesti aktiiviset suolat erotetaan erilaisten liukoisuuksiensa avulla. Tämä reaktio voidaan suorittaa kaikenlaatuisissa liuottimissa niin kauan kuin suoloilla on siihen riittävän erilaiset liukoisuudet. Parhaiten käytetään metanolia, etanolia tai niiden seoksia, esim. tilavuussuhteessa 50:50. Tämän jälkeen jokainen optisesti aktiivinen suola liuotetaan veteen, neutraloidaan ja näin saadaan vastaava vapaa yhdiste (+) tai (-)- muodossa.
Vain yksi enantiomeeri saadaan myös siten, että edellä kuvattu synteesi a) suoritetaan käyttämällä vain yhtä yleiskaavan III mukaista enantiomeeriä.
Lähtöaineina tarvittavat yleiskaavan II mukaiset 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onit tunnetaan kirjallisuudesta (z.B. F. Hunziker et ai. Arzneim. Forsch. L3, 324 /1963/).
Yleiskaavojen III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan helposti saada analogisesti tunnettujen valmistusmenetelmien kanssa. Esimerkiksi kun 4-hydroksi-1-metyyli- 4-piperidiinietikkahappo-natriumsuola saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa saadaan 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridiinietikkahappokloridin ja (1-metyyli-4-piperidinyyli-deeni)asetyylikloridin seosta, joka erottamatta voidaan menetelmällä a) saattaa reagoimaan yleiskaavan II mukaiset dibentso-diatsepinonin kanssa haluttujen kaavan I mukaisten yhdisteiden seokseksi, jossa R tarkoittaa (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli- ja (1-metyyli-4-piperidinyylideeni)-metyyli-ryhmä. Tämä kaksoissidos isomeerien seos voidaan haluttaessa tämän jälkeen hajottaa komponenteikseen tavanomaisilla menetelmillä, esim. fraktiokiteyttämällä, pylväskromatograafi-sesti tai korkeapainenestekromatograafisesti.
16 7581 8
Edelleen saadaan tropaani-3a-etikkahapppo ja tropaani-38-etikkahappo kulloinkin ilman muita isomeerejä W. Schneiderin et ai.. Arch. Pharm. 308, 365-375 (1975) tai Ch. L. Zirklen et ai., J. Org. Chem. 2J_, 1279-1285 (1962) mukaisesti. Näiden yhdisteiden reaktiivisina happojohdoksina mainittakoon happo-kloridit, jotka voidaan valmistaa tavalliseen tapaan mainituista karboksyylihapoista muuntamalla kaliumsuolaksi ja sen jälkeen käsittelemällä puhdistetulla tionyylikloridilla.
Mahdollisesti metyyli- tai dimetyylisubstituoidut 4-pyridiini-etikkahapot tai isonikotiinihapot ovat kaupallisia tai ne voidaan syntetisoida kirjallisuudessa D. Jerchel et ai.,
Liebigs Ann. Chem. 613, 153-170 (1958) tai R. Lukes et ai.,
Collect. Cxechoslov. Chem. Commun. 2J3,1083-1089 (1958); 27, 2220-2222 (1962) kuvattujen substituoitujen isonikotiinihappo-jen kautta. Reaktiivisina happojohdoksina tulevat kysymykseen esim. happokloridi-hydrokloridit, jotka voidaan saada H. Leditschken, Arch. Pharm. 295, 328 (1962) mukaisesti tai analogisesti.
Kuten jo mainittiin on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; erityisesti niillä on haavaumien vastaisia ja mahahapon erittymistä estäviä vaikutuksia sekä suotuisia vaikutuksia erilaisiin muihin maha- suolitiehyen sairauksiin, joista erityisesti mainittakoon Colon irritabile.
Yhdisteiden terapeuttisen käytön kannalta on erityisen tärkeää suotuisa suhde toisaalta haavaumien vastaisten ja antisekre-toristen vaikutusten välillä ja toisaalta ennen kaikkea tera-peuttikoita, joilla on antikolinergiinisia vaikutuskomponent-teja, esiintyvien epäsuotuisten, pupillin laajuuteen ja kyynelten ja syljen eritykseen kohdistuvien vaikutusten välillä. Seuraavat kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä suhteessa yllättävän suotuiset suhteet.
Il 17 7581 8
Antimuskariinivaikutuksen selektiivisyystutkimus Tavoite:
Oksotremoriini, joka on muskariinireseptoreiden spesifinen agonisti, aiheuttaa rotilla mahan limakalvon vaurioita ja lisää syljen eritystä. Tämän valitun koemallin avulla pyrittiin selvittämään antimuskariini- yhdisteen selektiivistä vaikutusta mahaan.
Metodiikka; Käsittelyryhmää kohti käytettiin 10:tä naaraspuolista albino-rottaa (kanta Crl:COBS-CD (SD) BR), joiden paino oli 120 -150 g ja jotka saivat vapaasti vettä 24 tuntia ennen kokeen alkua ilman ravintoa.
Jotta esikokeissa saataisiin selville oksotremoriinin muska-riinivaikutus jokaiseen tutkittavaan oireeseen määritettiin jokaiselle oireelle annos- vaikutuskäyrä vähintään kolmella annoksella.
Antimuskariinisen aineen tutkimuksessa valittiin oksotremoriini-annokseksi annos, joka esikokeissa oli laukaissut vaikutettavan oireen 90 - 100 %:ssa eläimistä.
Mahan limakalvon vauriot 0,62 mg/kg i.v.
Syljeneritys 0,083 mg/kg i.v.
Jokainen antimuskariininen aine annettiin intravenöösisti tasaisesti jaettuna annostuksena 15 minuuttia ennen oksotremoriinin antamista. Vertailuryhmille annettiin tutkittavan aineen asemesta vastaava määrä liuotin- ja suspendointiainetta.
Välittömästi oksotremoreenin antamisen jälkeen tarkkailtiin eläimiä 15 minuuttia lasihäkissä.
18 7581 8
Vaikutus oksotremoriinilla indusoituun syljen erittymiseen määritettiin sokkona, so. kokeen suorittaja ei tiennyt miten eläimet oli esikäsitelty.
Tulokset ilmoitettiin oksotremoriinin vaikutuksen prosentuaalisena estymisenä (niiden eläinten prosentuaalinen määrä, joilla ei esiintynyt vastaavaa oiretta). ED^^-arvo laskettiin LITCHFIELDin ja WILCOXONin menetelmällä J. Pharmacol. Exp.
Ther. 96>, 99, 1 949) vaikutukset mahan limakalvon vaurioihin arvioitiin seuraavasti:
Mahan limakalvoon aiheutettiin vaurioita injisoimalla intra-venöösisti 0,62 mg/kg oksotremoriinia sen jälkeen kun oli oraalisesti annettu 1 mg/kg neostigmiiniä (koliiniesteraasin estoaine). 60 minuutin kuluttua neostigmiinin antamisesta eläimet tapettiin, mahat poistettiin ja avattiin ja tutkittiin limakalvon vaurioiden mukana olo. Tutkittavien aineiden suojaava vaikutus ilmaistiin prosentuaalisena estokykynä (ilman vaurioita olevien eläinten prosentuaalinen määrä). ED^^- tai ED^-arvot laskettiin LITCHFIELDin ja WILCOXONin (s.o.) menetelmällä.
Mydriaasi
Testattavien aineiden vaikutus rottien pupillien laajuuteen tutkittiin seuraavasti:
Aineet aplikoitiin intravenöösisti 10 eläimen ryhmiin vähintään 3:na tasaisesti jaettuna annostuksena. Sen jälkeen 10 minuutin aikana tarkkailtiin pupillien leveydessä mahdollisesti tapahtuvia muutoksia (mustuaisen laajentumista tai supistumista) jälleen sokkona, so. kokeen suorittajan tietämättä eläinten esikäsittelyä. Laskettiin niiden koe-eläinten prosentuaalinen määrä, joissa esiintyi mustuaisen laajenemista. ED^^-arvot määritettiin jälleen LITCHFIELDin ja WILCOXONin (s.o.) mukaisesti .
tl 19 7581 8 2. Muskariinireseptoreihin tapahtuvan sitoutumisen tutkimukset: ICj-Q-arvon määrittäminen
Elinlahjoittajina käytettiin sprague-dawley-koirasrottia, joiden paino oli 180 - 220 g. Sydämen, mahan ja isoaivokuoren poistamisen jälkeen suoritettiin kaikki myöhemmät vaiheet jääkylmässä Hepes-HCl-puskurissa (pH 7,4; 100 m moolinen NaCl, 10 m moolinen MgC^)· Mahan pohjukan sileä lihaksisto preparoitiin irti mahan limakalvosta ja esihomogenisoitiin. Koko sydän paloiteltiin saksilla. Tämän jälkeen kaikki eläimet homogenisoitiin astiassa.
Sitoutumistestiä varten laimennettiin elinhomogenaatit seuraa-vallla tavalla: mahan pohjukan sileä lihas 1:100 koko sydän 1:250 isoaivokuori 1:3000
Elinhomogenaatteja inkuboitiin Eppendorf-Zentrifugiputkissa 30°C:ssa radioligandien tietyssä konsentraattiossa ja ei- radioaktiivisten koeyhdisteiden konsentraattiosarjassa. Inku- boinnin kestoaika oli 45 minuuttia. Radioligandina käytettiin 3 3 0,3 n molaarista H-N-metyyliskopolamiinia ( H-NMS). Inkuboin-nin jälkeen määritettiin pelletin radioaktiivisuus sentrifu- 3 goimalla 14 000 g voimalla. Tämä on H-NMS:n spesifisen ja epäspesifisen sitoutumisen summa. Epäspesifisen sitoutumisen osuus määritettiin sinä radioaktiivisuutena, joka oli sitoutunut, kun mukana oli 1 μ molaarista kinuklidinyylibentsilaattia Määritykset suoritettiin aina nelinkertaisina. Markkeerattomien koeyhdisteiden IC^-arvot määritetiin graafisesti. Ne merkitse-
Jv 2 vät sitä testattavan aineen konsentraattiota, jossa H-NMS:n spesifinen sitoutuminen muskariinireseptoreihin oli eri elimisr-ä estynyt 50 %.
20 7581 8
Edellisen kuvauksen mukaisesti tutkittiin esimerkiksi seuraavat uudet yhdisteet: A = 5,10-dihydro-5-[(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi- nyyli)-karbonyyli]-llH-dibentso[b,e][l,4]diatsepiini-ll-oni B = 6-kloori-5,10-dihydro-5-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)-asetyyli]-llH-dibentso[b,e][1,4]diatsepiini-ll-oni C = endo-5,10-dihydro-5-C(S-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,l]okt- 3-yyli)aetyyli]-llH-dibentso[b,e][1,4]diatsepiini-ll-oni sekä suomalaisesta patenttijulkaisusta FI 67697 (esim. 1; yhdiste D) ja FI 50242 (esim. 8; yhdiste E) tunnetut yhdisteet D = 5,10-dihydro-5-[3-(pyrrolidino)propionyyli]-llH-dibentso-[b,e][l,4]diatsepin-ll-oni-hydrokloridi E = 5-[(diallyyliamino)asetyyli]-5,10-dihydro-llH-dibentso-[b,e][l,4]diatsepin-ll-oni-hydrokloridi fl 21 7 5 81 8 S .
0 *t
•H
•H
Sv£> m i—I * ia tj> vo oo t w i •H X ro ro in t'li; ^
S
1—J
S o to in I- a H C Ή u S * <D c Q O m r» i
C -d ® »*> O
0) g N H
•n
H -P
& 8 +j
3 S
CO -P
f I
-rj rt) o in Tj· oo
-rj > ^ VO CO ro I I
i * Il I i * * 1 3 Q l-t Tj> n-l in flj k « « *i > ft Π ^ H | I ö to o m o i in o m cn
N K
m S „ s 1= ^ n |a ji S - “·Η 8 S 8 S 8
•H C 30 i—I i—l M O
01 H 3 ί H
Ö Ä »-» Ä c E a
•H uj Φ -H
J 8Ö
& ö J
S Td £ ·»
«P
8 iJ
X n
-H < « V Q M
3 S
P > 22 7581 8
Edellisten taulukkojen luvut osoittavat, että mainituilla yhdisteillä on yleisesti korkea affiniteetti muskariinireseptoreihin. Luvuista voidaan lisäksi olettaa, että uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat erilaisia eri kudosten muskariinresep-toreiden suhteen. Tämä on seuraus huomattavasti alhaisemmista IC,-Q-arvoista isoaivokuori-preparaattien tutkimuksessa verrattuna arvoihin, jotka saatiin mahan sileän lihaksiston ja sydämen preparaateilla.
Edellisen taulukon farmakologisista tuloksista käy ilmi -täysin vastaten reseptoreihin sitoutumistutkimuksia -, että mainitut yhdisteet estävät oksotremoriinin indusoimien mahan limakalvon vaurioiden syntymistä jo annostuksilla, joissa ei vielä havaita mitään syljen erittymisen rajoittumista eikä mitään mustuaisen laajenemista.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki I
5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Ulkoapäin jäähdyttäen ja pitäen reaktiolämpötila +15°C:ssa lisättiin tipottain 5,8 ml:aa (0,081 moolia) tionyylikloridia, liuotettuna 20 ml:aan kloroformia, suspensio, joka sisälsi 14,0 g (0,072 moolia) 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiini-etikkahappo-kaliumsuolaa 150 mlrssa vedetöntä kloroformia. Sekoitettiin vielä 20 minuuttia, seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja lisättiin jäljelle jäänyt jäännös lietteeseen, joka sisälsi 8,4 g (0,04 moolia) 5,10-dihydro-1lH-dibentso-/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onia absoluuttisen dioksaanin (300 ml) ja vedettömän pyridiinin (20 ml) liuotinseoksessa. Voimakkaasti sekoittaen kuumennettiin seosta 2 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin ja suodos jäännös otettiin veteen. Säädettiin alkaliseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja vesifaasi uutettiin hyvin kloroformilla. Yhdistetyt
II
7581 8 kloroformiuutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin etikkahappoetyyliesteri/metanolia (tilavuussuhden 9:1). Yhdiste eristettiin amorfisena tuotteena. Saanto: 3,5 g (25 % teoreettisesta).
C21H21N3°2 (347,42) lask: C 72,6 H 6,09 N 12,09 saatu: 71,9 6,31 12,14 IR (KBr): C = 0 1660, olka 1680 cm"1 UV (Etanoli): olka, X = 270 nm (Etanoli/KOH): X 290 nm (E = 0,08), olka, max X = 2 6 0 nm (E = o,105) 1H-NMR «jg-DMSO, 80 MH):δ = 7,1-7,9 (8H-m, aromaatti H); 5,02 leveä, 1H, olef.H); 2,95 leveä 2H, C = c-ch2-n) 2,68 (2H, N-CH2); 2,15 2,5 (2H-m; CO-CH2>; 2,18 (3H-s; NCH3); 1,84 leveä (2H; c=c-CH2); 12,00 leveä (1H-s; vaihtuva H).
Esimerkki 2 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)aetyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspension, joka sisälsi 16,8 g (0,08 moolia) 4-hydroksi-1-metyyli-4-piperidiinietikkahapon kaliumsuolaa 300 ml:ssa kloroformia, lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 14,2 g (0,12 moolia) tionyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia, ulkoapä:. jäähdyttäen ja pitäen reaktion lämpötilana 15°C. 20 minuuttisen sekoittamisen jälkeen haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös 24 7581 8 lisättiin sen jälkeen lietteeseen, joka sisälsi 8,4 g (0,04 moolia) 5,10-dihydro-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia vedettömän dioksaanin (400 ml) ja kuivan pyridiinin (20 ml) seoksessa. Voimakkaasti sekoittaen kuumennettiin 2 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja otettiin veteen vesiliuos alkalisoitiin kiinteällä natrium-karbonaatilla ja sen jälkeen uutettiin tyhjiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös pylväskromatografoitiin alumiinioksidilla (aktiivisuusaste 1) käyttämällä eluointiin etikkahappoetyyli-esteri/metanolia (tilavuussuhde 99:1). Saatiin 2,5 g (18 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, joka ohutlevykromatogrammin, IR- ja NMR-spektrien perusteella oli täysin identtinen esimerkin I mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa, sekä 0,2 g (1,4 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, sulamispiste 200 - 201°C.
Vastaavasti saatiin: 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ saattamalla 4-hydroksi-1-metyyli-4-piperidiinietikkahappo ja 6-kloori-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni reagoimaan keskenään. Saanto oli 31 % teoreettisesta. 6-kloori- 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni muodostui amorfisena jauheena, hajoamispiste 180°C;
II
25 7581 8 C21H20CIN3O2 (381/87) lask: C 66,05 H 5,28 Cl 9,28 N 11,01 saatu: 66,12 5,07 9,00 11,20 ^H-NMR(CDCl^, 80 MHz): δ = 7,9 (1H-m; aromaatti H 1-asemassa); 6,9-7,6 (6H-m; aromaatti H); 4,9 ja 5,15 (1H, olef. H); 2,8-3,05 (4H-m; 2CH2); 2,4-2,65 (2H-m, CH2); 2,3 js 2,35 (3H, N-CH3); 2,05 (2H, CH2>;
Sen lisäksi muodostui 10 %:n saannolla 6-klcori-5,10-dihydro- 5-/(1-metyyli-4-piperidinyylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e// 1,4/'diatsepiini-11-onia amorfisena jauheena, jonka hajoamispiste oli 155°C.
C21H20CIN3°2 (381,87) lask: C 66,05 H 5,28 Cl 9,28 N 11,01 saatu: 66,15 5,32 9,09 11,03 ^H-NNR(CDC13): δ = 7,9-8,1 (IH-m; aromaatti H 1-asemassa); 6,9-7,65 (6H-m, aromaatti H); 5,4 ja 5,55 (1H, olef. H); 2,8-3,05 (2H-m CH2); 1,95-2,55 (6H-m; 3CH2); 2,2 (3H,N-CH3).
Esimerkki 3 endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 33 %:n saannolla tropaani-3a-etikkahappo-kaliumsuolasta ja 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onista.
Sulamispiste 226-227°C (etikkahappoetyyliesteri).
Vastaavasti saatiin: endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo(3,2,1 )ckt- 3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-om__ 26 7581 8 saattamalla tropaani-3a-etikkahappo-kaliumsuola ja 6-kloori- 5.10- dihydro-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni reagoimaan keskenään. Tuote saatiin amorfisena jauheena 27 %:n saannolla; C23H24CIN3°2 (409'93> lask: C 67,39 H 5,90 Cl 8,65 N 10,25 saatu: 67,42 5,85 8,60 10,08 H-NMR(CDCl^): δ = 7,8-8,0 (1H-m; aromaatti H 1-asemassa); 7,0-7,6(6H-m, aromaatti H); 1,3-3,2 (16H-m, CH, CH2 ja N-CH^ 2,2:ssa).
IR(KBr): C=0 1665, olka 1675 cm-1.
Esimerkki 4 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 26 %:n saannolla 1-metyyli- 4-piperidiinietikkahappo-kaliumsuolasta ja 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista.
Vahamainen aine Sp. > 95°C.
C21H23N3°2 <349'43> lask: C 72,18 H 6,63 N 12,03 saatu: 71,72 7,07 14,90 MS: ™ = 349 (210; 140; 96) IR (CH2C12): NH 3375, CO 1660 ja 1676 cm-1 UV (etanoli): olka λ 270 nm:ssä
Uv (etanoli/KOH): Xmax 290 nm (E=0,095); olka λ 256 nm:ssä (E = 0,12) ^H-NMR (CDCl-j/D^; 80 MHz): 6 =7,7-8,0 (iH-m; aromaatti H); 7,0-7,6 (7H-m; ar.H); 2,5-2,9 (2H-m); 0,8-2,4 (12H-m), siitä 6 = 2,12 (3H-s; N-CH-j)
II
27 75 8 1 8
Vastaavasti saatiin: 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 45 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1/4/diatsepiini-11-onista ja 1,3-dimetyyli-4-piperidiinietikka-happo-kaliumsuolasta, sulamispiste 175°C; MS: | = 363; 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 38 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onista ja 1,2-dimetyyli-4-piperidiinietikka-happo-kaliumsuolasta; MS: | = 363; IR(KBr): C=0 1665 cm“1.
ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-1lH-dibentso/bye//1,4/diatsepiini-11-oni 48 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e// 1,4/diatsepiini-11-onista ja tropaani-38_etikkahappo-kalium-suolasta, sulamispiste 148-150°C; ja ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 51 %:n saannolla teoreettisesta 6-kloori-5-,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja tropaani-38-etikkahappo-kaliumsuolasta; C23H24CIN3°2 (409^93) lask: C 67,39 H 5,90 Cl 8,65 N 10,25 saatu: 67,30 5,82 8,91 10,09 IR(KBr): C=0 1665 cm’1.
28 7581 8
Esimerkki 5 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspensio, joka sisälsi 1,8 g (7 m moolia) 6-kloori-5,1 0-dihydro-1iH-dibentso/(b,e//1,4/diatsepiini-11-onia ja 7,0 g (28 m moolia) 1-metyyli-4-piperidiinietikkahappokloridi-hydrokloridia 200 ml:ssa dioksaania, lisättiin huoneenlämpötilassa tipottain 20 minuutin aikana seos, joka sisälsi 1,7 g (21 m moolia) pyridiiniä ja 30 ml dioksaania. Sekoitettiin 7 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen reaktioseos suodatettiin. Kiinteät ainekset jaettiin kloroformin ja vesipitoisen kaliumkarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin eläinhiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (Macherey & Nagel MN 60; eluointiaine: kloroformi/etikkahappo-etyyliesteri/metanoli tilavuussuhteessa 1:1:1), jolloin syklo-heksaanin kanssa hiertämisen jälkeen saatiin 0,85 g (32 % teoreettisesta) 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidi-nyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia.
C21H22CIN3°2 <383,88) laski C 65,71 H 5,78 Cl 9,24 N 10,95 saatu: 65,90 6,02 8,78 10,90 1H-NMR (CDCl^; 80 MHz): δ = 7,8-8,0 (1H-m; 1ar.H 1-asemassa); 7,0-7,6 (6H-m; ar.H); 2,2 (3H-s; N-CH3); 2,6-2,9 ja 1,1-2,3 (11H-m; alif. H).
IR(CH2C12): NH 3400 ja 3200 cm“1 ; C=0 1670 ja olka 1690 cm"1.
UV(etanoli): λ = 270 nm (etanoli/KOH): λ = 259 nm ja 289 nm.
6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni kiteytyy etyyliasetaatista sisältäen 1/2 moolia etyyliasetaattia: sulamispiste 147°C.
Il 29 7581 8
Esimerkki 6 5-1 O-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti_
Seosta, joka sisälsi 10,65 g (0,051 moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, 19,6 g (0,10 moolia) 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydroisonikotiinihappokloridi-hydro-kloridia, 20,7 g (0,15 moolia) kaliumkarbonaattia ja 200 ml vedetöntä tolueenia, keitettiin hyvin sekoittaen 24 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitettiin 500 ml:aan jäävettä, orgaanein kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti kerran piihappogeelillä (raekoko 0,1-0,4 mm) käyttämällä eluointiai-neena 1,2-dikloorietaani/metanolia (tilavuussuhde 9:1) ja kerran piihappogeelillä (raekoko 0,05-0,2 mm) käyttämällä eluointiaineena 1,2-dikloorietaani/metanolia (tilavuussuhde 95:5). Käsittelemällä sopivat jakeet tavalliseen tapaan saatiin värittömiä kiteitä, sulamispiste 233-234°C (di-isopropyylieet-teri/etikkahappoetyyliesteri) saanto 2,4 g (14 % teoreettisesta).
Esimerkki 7 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b ,e//1 ,4/diatsepiini-11 -oni-herrähydraatti a) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e// 1,4-diatsepiini-11-oni_
Seosta, joka sisälsi 21,0 g (0,1 moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni, 23,0 g (0,129 moolia) isonikotiinihappokloridi-hydrokloridia, 21 ml (0,26 moolia) pyridiiniä ja 300 ml vedetöntä dioksaania, keitettiin 3 tuntia 30 7 5 8 1 8 refluksoiden. Jäähdytetty panos kaadettiin 1 litraan jäävettä, tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja ravisteltiin kaksi kertaa 200 ml:an kanssa dikloorimetaania. Vesifaasi säädettiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin tyhjiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen kuumasta metanolista. Eetteripesun jälkeen oli beigen väristen kiteiden sulamispiste 277-279°C♦
Saanto 16,0 g (51 % teoreettisesta).
b) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e/- /1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidi_ 6.3 g (0,02 moolia) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin 3,2 g (0,0227 moolia) jodimetaania ja sekoitettiin sen jälkeen yön yli huoneenlämpö-tilassa. Haihdutettiin tyhjössä kolmasosaan alkuperäisestä tilavuudesta, minkä jälkeen lisättiin seosta, joka sisälsi yhtä suuret tilavuusosat metanolia ja eetteriä, kunnes muodostunut suola alkoi erota kiteinä. Annettiin seistä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen suodatettiin imulla ja sakka pestiin perusteellisesti eetterillä. Saatiin 7,2 g (79 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sulamispiste 297°C (hajoaa).
c) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti_ 2.3 g (0,005 moolia) 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidia suspen-doitiin 200 ml:aan metanolia ja suspensioon lisättiin 0°C:ssa annoksittain 0,25 g (0,006 moolia) natriumboorihydridiä. Sekoitettiin vielä 1 tunti jäähauteella. Tämän jälkeen seos sekoitettiin 1 litraan jäävettä ja uutettiin metyleenikloridilla tyhjiin. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin
II
31 7581 8 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Di-isopropyyli-eetteri/metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen värittömien kiteiden sulamispiste oli 233-234°C.
Saanto 0,9 g (53 % teoreettisesta).
Tuote oli ohutlevykromatogrammin ja IR- ja NMR- spektrien perusteella identtinen esimerkin 6 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.
Esimerkki 8 5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridi-nyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni a) 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Valmistettiin 54 %:n saannolla teoreettisesta esimerkin 7a) mukaisesti 5,10-dihydro-11-H-dibentso/b,e//1,4/-diatsepiini-11-onista ja 2,6-dimetyyli-isonikotiinihappokloridi-hydro-kloridista (sulamispiste 135-138°C). Vaaleita beigen värisiä kiteitä, sulamispiste 273-275°C (metanolista käyttämällä aktiivihiiltä).
b) 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/- 11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidi_
Valmistettiin esimerkin 7b) mukaisesti 62 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/ -11H-dibentso/b,e//diatsepiini-11-onista ja jodimetaanista. Keltaiset kiteet sulivat hajoten 298-300°C:ssa.
c) 5,10-dihydro-5-/(1,2,6-trimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
Valmistettiin esimerkin 7c) mukaisesti 25 %:n saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-5-/(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli) 32 7 5 8 1 8 karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodi-dista ja natriumboorihydridistä metanolissa. Puhdistettin pyl-väskromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/metanolia (tilavuussuhde 9:1) ja kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteri/metanolista, minkä jälkeen hieman beigen väristen kiteiden sulamispiste oli 124-125°C.
Vastaavasti saatiin: 5.10- dihydro-5-/(1,3-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli) - karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5.10- dihydro-5-/(1,5-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Saattamalla 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni reagoimaan 3-metyyli-isonikotiinihappokloridin (sulamispiste 155-156°C) kanssa 5,10-dihydro-5-/(3-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-1iH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onin, sulamispiste 223-224°C (di-isopropyylieetteri/metanoli) ja 5,10-dihydro-5/(3-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-1IH-dibentso/b^//! ,4/diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta; 5.10- dihydro-5-/(1,2-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5.10- dihydro-5-/{1,6-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-!1H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni;_ 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 2-metyyli-isonikoriinihappokloridi-hydrokloridistä 5.10- dihydro-5-/(2-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onin ja 5,10-dihydro-5-/ 2-metyyli-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta.
Il 33 7581 8 6-kloori-5,1 0-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b/e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,1O-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja isonikotiinihappokloridi-hydrokloridista 6-kloori-5,10-di-hydro-5-/(4-pyridinyyli)karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni ja 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli) karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta; sulamispiste 296°C (metanolista) 53 %:n kokonaissaannolla teoreettisesta. Amorfinen tuote saatiin käsittelemällä metanolilla ja di-isopropyylieetterillä; IR-Spektri (CH2C12): NH 3380 cm”1; C=0 1675 cm”1, 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 4-pyridiinietikkahappokloridi-hydrokloridista 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)asetyyli/-1iH-dibentso/b,e//1,4/-diatsepiini-11-onin ja 5,10-dihydro-5-/(4-pyridinyyli)asetyyli/-1IH-dibentso/b,e//1 ,4/diatsepiini-11-oni-metojodidin kautta.
Esimerkki 9 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-1IH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Seosta, joka sisälsi 0,97 g (6,25 moolia) 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiinietikkahappoa ja 0,20 g (6,25 m moolia) 75 prosenttista natriumhydridiä (parafiiniöljyssä) 16 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitettiin 50-80°C:ssa niin kauan, että vedyn kehitys oli lakannut (2-3 tuntia). Hapon näin valmistettuun natriumsuolaan lisättiin 1,312 g (6,24 m moolia) 5,10-dihydro-1IH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia ja mukaan lisättiin tipottain -10°C:ssa 10 minuutin sisällä 0,99 g 98 prosenttista fosforioksitrikloridia. Sekoitettiin 4 tuntia -10°C:ssa, 4 tuntia 0°C;ssa ja 20 tuntia huoneenlämpötilassa.
34 7 5 8 1 8
Panos sekoitettiin 200 g:aan murskattua jäätä, säädettiin natriumhydroksidilla pH-arvoon 3,5, ravisteltiin kerran mety-leenikloridin kanssa ja sen jälkeen vesifaasi säädettiin pH-arvoon 9 ja uutettiin tyhjiin metyleenikloridilla. Puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (etikkahappo-etyyliesteri/metanoli tilavuussuhteessa 9:1 eluoitaessa), jolloin saatiin 0,63 g (29 % teoreettisesta) väritöntä amorfista tuotetta, joka ohutlevykromatogrämmin, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella oli identtinen esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Vastaavasti saatiin: endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dinydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti
Esimerkki 10 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspensioon, joka sisälsi 1,552 g (10 m moolia) 1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiinietikkahappoa 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin 0°C:ssa tipottain
II
35 75 81 8 1,1 g (10,14 m moolia) kloorihiilihappoetyyliesteriä. Muodostuneeseen seokseen lisättiin 2,10 g (10 m moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, sekoitettiin vielä 1 tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen sekoitettiin mukaan 160 ml 2N natriumhydroksidia jäähdyttäen ulkoapäin jäillä, uutettiin tyhjiin dikloori-metaanilla ja orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin etikkahappoetyyliesteri/metanolia tilavuussuhteessa 9:1, jolloin saatiin 0,87 b (25 % teoreettisesta) väritöntä, amorfista tuotetta, joka ohutlevykromatogrammin, IR- ja NMR-spektrien perusteella oli täysin identtinen esimerkin 1 mukaisesti syntetisoidun preparaatin kanssa.
Analogisesti saatiin 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-isonikotiinihaposta 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- karbonyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni-hemihyd-raatti_
Sp. 233-234°C (di-isopropyylieeteri/etikkahappoetyyliesteri); 5.10- dihydro-11-H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja tropaani-3a-etikkahaposta endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Sp. 226-227°C (etikkahappoetyyliesteri); 5.10- dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 1-metyyli-4-piperidiinietikkahaposta 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ « 7581 8
JO
joka ohutlevykromatogranunin, IR- ja ^H-NMR-spektrien perusteella oli identtinen esimerkin 4 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa; 6-kloori-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja 1-metyyli-4-piperidiinietikkahaposta 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-ll-oni_ joka ohutlevykromatogranunin ja IR- ja NMR-spektrien perusteella oli identtinen esimerkin 5 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 11 5,1 0-dihydro-5-/ (8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo/3,2,1 /'okt- 3-yyli-)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ ja 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ a) 5-bromiasetyyli-5,10-dihydro-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatse- piini-11-oni_
Suspensio, joka sisälsi 105 g (0,5 moolia) 5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia 1 litrassa tolueenia, lisättiin tipottain ja sekoittaen 90°C:ssa 93 g (0,55 moolia) bromiasetyylikloridia. Tämän jälkeen kuumennettiin vielä 30 minuuttia refluksoiden, jolloin tapahtui voimakasta kloori-vedyn keittämistä. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin saatu tummansininen kidepuuro imun avulla; sulamispiste 215-216°C; saanto 143 g (86 % teoreettisesta) b) 5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e/ /1,4/diatsepiini-11-oni_
II
7 5 81 8 37
Seosta, joka sisälsi 143 g (0,43 moolia) 5-bromiasetyyli-5,1 0-dihydro-11 H-dibentso/b, e//1 , 4/'diatsepiini-1 1-onia ja 400 ml trietyylifosfiittia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden ja sekoittaen 120°C:ssa. Reaktion kuluessa 5-bromiasetyyli-yhdiste liukeni täysin ja alkoi erottua harmaata sakkaa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin imulla ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 159 g (95 % teoreettisesta) 5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia; sulamispiste 195-197°C.
c) 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-ylideeni)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
Suspension, joka sisälsi 3,92 g (0,082 moolia) natriumhydridiä (50 % parafiiniöljyssä) 160 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen erittäen 15,9 g (0,041 moolia) 5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-onia. Tämän jälkeen liuosta kuumennettiin tunti refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 5,7 g (0,041 moolia) tropinonia 10 mlrssa tetrahydrofuraania ja kuumennettiin 3 päivää hieman refluksoiden. Reaktion loputtua reaktioliuos ravisteltiin 100 ml:n kanssa kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Saatu orgaaninen faasi laimennettiin 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja ravisteltiin 2 kertaa 10 %:sen suolahapon kanssa. Suolahappo-pitoinen faasi säädettiin alkaliseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etikkahappoetyyliesterillä. Etikkahappo-etyyliesteriliuos suodatettiin imulla aktiivihiilen läpi ja kuivaamisen jälkeen haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Jäännöksenä saatiin ruskeaa öljyä, joka sisälsi pääkomponentteina kumpaakin tuotetta. Nämä erotettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (MN-piihappogeeli 60; raekoko 0,063-0,2 mm; eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli/ammoniakki = 90:9:1).
38 7 5 8 1 8
Saatiin 5,1 g (33 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli- 2,3-dehydro-8-atsa-disyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia amorfisena jauheena; C23H23N3°2 (373,44) lask: C 73,98 H 6,21 N 11,25 saatu: 74,12 6,18 11,20
Rf-arvo: 0,3 (ohutkerros - piigeeli - kromatografia, piigeeli 60 ^54' kerrospaksuus 0,25 mm; ajoliuos: metyleenikloridi/metanoli sykloheksaani/ammoniakki = 68:15:15:2); ja 4,3 g (28 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(8-metyyli- 8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-ylideeni)-asetyyli/-11H-dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni.
C23H23N3°2 <373'44) lask: C 73,98 H 6,21 N 11,25 saatu: 73,90 6,25 11,21
Rf-arvo: 0,25 (ohutkerros - piigeeli - kromatografia, piigeeli 60 kerrospaksuus 0,25 mm; ajoliuos: metyleenikloridi/metanoli/ sykloheksaani/ammoniakki = 68:15:15:2).
Analogisesti saatiin: 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-yyli)asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni___ ja 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo-(3,2,1)-okt-3-ylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni___ 5- bromiasetyyli-6-kloori-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e/ /1,4/diatsepiini-11-onista 6- kloori-5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-onin kautta ja li 39 7581 8 5.10- dihydro-5/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)- asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5- dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso-/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja N-metyyli-piperidiini-4- onista ja 6- kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5-dietyylifosfono-asetyyli-5,10-dihydro-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista ja N-metyyli-piperidiini- 4-onista
Esimerkki 12 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso/b , e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 3,5 g (0,01 moolia) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetra-hydro-4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja hydrattiin huoneenlämpötilassa ja 3 baarin paineessa, kun mukana oli 0,5 g platinaoksidia. Vedyn kulutuksen lakattua katalyytti erotettiin suodattamalla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (NM-piihappogeeli 60; raekoko 0,063-0,2 mm; eluointiaine: etyyliasetaatti/metanoli = 9:1), jolloin saatiin 3,2 g (91 % teoreettisesta) 5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-onia, joka ohutlevykromatogrammin, alkuaine-analyysin ja IR-spektrin perusteella oli identtinen esimerkin 4 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Analogisesti valmistettiin: 40 7581 8 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-1iH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; 5,1 0-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; 6-kloori-5,10-dihydor-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinylideeni)asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt- 3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 5.10- dihydro-5-/(8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo(3,2,1) -okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; endo-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiinl-11-oni ja ekso-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni
II
,, 75818 41 5.10- dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-ylideeni) asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista; endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-1lH-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-2,3-dehydro-8-atsa-bisyklo (3,2,1)-okt-3-yyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista endo-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni ja ekso-6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1) okt-3-yyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-l1-oni 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(8-metyyli-8-atsa-bisyklo(3,2,1)okt-3-ylideeni)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onista 5.10- dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-11H- dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-oni_ 5.10- dihydor-5-/(4-pydirinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/ diatsepiini-11-oni-metoj odidista.
Esimerkki 13 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)-asetyyli/-11H-dibentso/b, e//1,4/diatsepiini-11-oni_
Suspensio, joka sisälsi 5 g (0,02 moolia) 6-kloori-5,10-dihydro-11H-debentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia 150 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisättiin 0°C:ssa sekoittaen ja tipottain 32 ml (0,05 moolia) n-butyylilitiumia (15 % n-heksaanissa).
7581 8 42 Tämän jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin tipottain mukaan, myös 0°C:ssa ja sekoittaen, 5,6 g (0,03 moolia) 1-metyylipiperidiini-4-etikka-happo-etyyliesteriä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tämän jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä noin 1/3:aan tilavuudestaan ja lisättiin jää/veettä. Tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja sen jälkeen ravisteltiin 3 kertaa etyyliasetaatin kanssa ja vesi-faasi säädettiin kylmässä alkaliseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Uutettiin uudelleen hyvin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Käsiteltiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä, jolloin saatiin 1,7 g (22 % teoreettisesta) 6-kloori-5,10-dihydro-5-/(1-metyyli- 4-piperidinyyli)asetyyli/-11H-dibentso/b,e//1,4/diatsepiini-11-onia, joka fysikaalisten ominaisuuksiensa perusteella oli idettinen esimerkin 5 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia substitu- oituja dibentsodiatsepinoneja, joiden kaava I on 0¾ N (I) l k jossa Rl on vety- tai klooriatomi ja R on mahdollisesti heterosyklisessä renkaassa yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (l-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli-, (1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli-, 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyri-dinyyli-, (l-metyyli-4-piperidinyylideeni)metyyli-, (2,3-dehydro-8-metyyli-8-atsa-disyklo[3,2,l]okt-3-yyli)-metyyli-, (8-metyyli-8-atsa-disyklo[3,2,lJokt-3-yylideeni)-metyyli- tai endo- tai ekso-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,l)-okt-3-yyliJmetyyliryhmä, ja niiden happoadditiösuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukaiset dibentsodiatsepinonit ¢00 K, H 44 7581 8 jossa R.j tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan yleiskaavan III mukaisilla happojohdoksilla Z - C - R (III) , •I o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on nukleofuuginen ryhmä, inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -25° ja +130°C, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on mahdollisesti heterosyklisessä renkaassa yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli- tai 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyliryhmä, yleiskaavan Va mukainen pyridi-niumsuola H + »_^0 (pC® r », ζ° NCH3 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on vahvan happihapon happoryhmä tai halogeeniatomi ja Rp on mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu 4-pyridinyyli-tai (4-pyridinyyli)metyyliryhmä, pelkistetään boorihydrideillä tai alkoksiboorihydrideillä proottisissa liuottimissa lämpötiloissa välillä -40° ja +50°C, tai I! 45 7581 8 c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on heterosyklisessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)metyyli-, (1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-4-piperidinylideeni)-metyyli-, (2,3-dehydro- 8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-metyyli- tai (8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/okt-3-ylideeni)-metyyli-ryhmä, yleiskaavan VII mukainen 5-dialkyylifosfonoasetyylidibentsodi-atsepinoni Ή 0 11 o,C-cH2-PO((*2)a jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on 1 - 10 hiiliatominen alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen piperidinonin tai yleiskaavan IX mukaisen tropinonin kanssa A A*> R3 (VIII) / \ (Ιχ) I I CH-j CH5 joissa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, alkalihydridin tai alkalialkoholaatin läsnä ollessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20°C ja reaktioseoksen kiehumispiste, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on heterosyklisessä kuusirenkaassa mahdollisesti yhdellä tai kahdella muulla metyyliryhmällä substituoitu (1-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai endo- tai ekso-(8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,1/-okt-3-yyli)-metyyliryhmä, 46 7 5 8 1 8 yleiskaavan X mukainen dibentsodiatsepinoni -H 0 qOd - X ««HU jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on jokin seuraava ryhmä /Ή /"K -CH=< k-CH3; -CH2-\ /-°¾ Ϊ -cyQ^C"}; -CH- (jQ-cK, r3 r3 tai -CH^-CH3 jolloin näissä ryhmissä R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä ja X on halogeeniatorni, hydrataan katalyyttisesti tai e) yleiskaavan II mukainen dibentsodiatsepinoni H 0’ i n (iik Ύ H ^ II 47 7581 8 jossa Ri tarkoitta samaa kuin edellä, muunnetaan orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -60 ja 0°C di-litiumsuo-loikseen vähintään kahdella ekvivalentilla litiumalkyyliä tai litiumaryyliä tai litiumamidia ja jälkimmäiset saatetaan tämän jälkeen reagoimaan yleiskaavan XII mukaisen esterin kanssa 0 R-C-O-R5, (XII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj on 1 - 10 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, ja näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti tämän jälkeen muunnetaan suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6-kloori-5,10-dihydro-5-C(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli J-llH-dibentso[b,e][l,4]diatsepiini-ll-oni tai sen fysiologisesti sopiva suola. 7581 8 48
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3204157 | 1982-02-06 | ||
DE19823204157 DE3204157A1 (de) | 1982-02-06 | 1982-02-06 | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830337A0 FI830337A0 (fi) | 1983-02-01 |
FI830337L FI830337L (fi) | 1983-08-07 |
FI75818B true FI75818B (fi) | 1988-04-29 |
FI75818C FI75818C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=6155013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830337A FI75818C (fi) | 1982-02-06 | 1983-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4447434A (fi) |
EP (1) | EP0085892B1 (fi) |
JP (1) | JPS58146581A (fi) |
KR (1) | KR900005278B1 (fi) |
AT (1) | ATE17002T1 (fi) |
AU (1) | AU557463B2 (fi) |
CA (1) | CA1189507A (fi) |
CS (1) | CS241138B2 (fi) |
DD (1) | DD207200A1 (fi) |
DE (2) | DE3204157A1 (fi) |
DK (1) | DK48983A (fi) |
ES (5) | ES519531A0 (fi) |
FI (1) | FI75818C (fi) |
GB (1) | GB2115411B (fi) |
GR (1) | GR78060B (fi) |
HK (1) | HK90189A (fi) |
HU (1) | HU190708B (fi) |
IE (1) | IE54552B1 (fi) |
IL (1) | IL67836A (fi) |
NO (1) | NO158623C (fi) |
NZ (1) | NZ203192A (fi) |
PL (1) | PL138523B1 (fi) |
PT (1) | PT76198B (fi) |
SU (1) | SU1301314A3 (fi) |
ZA (1) | ZA83774B (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3402060A1 (de) * | 1984-01-21 | 1985-08-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
US4719149A (en) | 1986-02-28 | 1988-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Method for priming hard tissue |
DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3738980A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von ischaemischen herzerkrankungen |
DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
BRPI0006503B1 (pt) * | 2000-02-04 | 2017-05-09 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda | composição em forma de gel, creme, aerosol, spray, líquida e liofilizada de substância carreadora de produtos à base de papaína |
WO2004058700A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
US20070105835A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kazantsev Aleksey G | Compositions and methods for modulating poly(ADP-ribose) polymerase activity |
CN103980212A (zh) * | 2014-05-15 | 2014-08-13 | 南京工业大学 | 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IL61642A0 (en) * | 1979-12-20 | 1981-01-30 | Beecham Group Ltd | Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
DE3028001A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-02-06 DE DE19823204157 patent/DE3204157A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-01-26 EP EP83100677A patent/EP0085892B1/de not_active Expired
- 1983-01-26 AT AT83100677T patent/ATE17002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-26 DE DE8383100677T patent/DE3361504D1/de not_active Expired
- 1983-01-31 US US06/462,149 patent/US4447434A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-01 FI FI830337A patent/FI75818C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 NO NO830386A patent/NO158623C/no unknown
- 1983-02-04 IL IL67836A patent/IL67836A/xx unknown
- 1983-02-04 JP JP58017291A patent/JPS58146581A/ja active Granted
- 1983-02-04 ZA ZA83774A patent/ZA83774B/xx unknown
- 1983-02-04 PT PT76198A patent/PT76198B/pt unknown
- 1983-02-04 GR GR70419A patent/GR78060B/el unknown
- 1983-02-04 KR KR1019830000430A patent/KR900005278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 CA CA000420920A patent/CA1189507A/en not_active Expired
- 1983-02-04 NZ NZ203192A patent/NZ203192A/en unknown
- 1983-02-04 SU SU833550248A patent/SU1301314A3/ru active
- 1983-02-04 HU HU83396A patent/HU190708B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 AU AU11123/83A patent/AU557463B2/en not_active Ceased
- 1983-02-04 DD DD83247724A patent/DD207200A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 IE IE219/83A patent/IE54552B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 CS CS83784A patent/CS241138B2/cs unknown
- 1983-02-04 ES ES519531A patent/ES519531A0/es active Granted
- 1983-02-04 DK DK48983A patent/DK48983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-04 GB GB08303102A patent/GB2115411B/en not_active Expired
- 1983-02-04 PL PL1983240437A patent/PL138523B1/pl unknown
- 1983-10-25 ES ES526726A patent/ES8501387A1/es not_active Expired
- 1983-10-25 ES ES526727A patent/ES8501388A1/es not_active Expired
- 1983-10-25 ES ES526728A patent/ES526728A0/es active Granted
- 1983-10-25 ES ES526729A patent/ES8501390A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-11-16 HK HK901/89A patent/HK90189A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI75818B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. | |
FI79534B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. | |
US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
FI94131B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia | |
US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
HU203754B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ203194A (en) | Dibenzodiazepinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
DD207200A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter dibenzodiazepinone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |