FI94131B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia Download PDFInfo
- Publication number
- FI94131B FI94131B FI903077A FI903077A FI94131B FI 94131 B FI94131 B FI 94131B FI 903077 A FI903077 A FI 903077A FI 903077 A FI903077 A FI 903077A FI 94131 B FI94131 B FI 94131B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- oxo
- azabicyclo
- octyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical class C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical group BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 ethoxy, imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- LIUAALCHBQSCCX-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CN2[C@@H](C(=O)O)CC1CC2 LIUAALCHBQSCCX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 8
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- RCFQUWKKQIWBFK-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CC(=O)O)C(C#N)(C1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound CCC(CC)(CC(=O)O)C(C#N)(C1=CC=CC=C1)C(=O)O RCFQUWKKQIWBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylcyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1=CC=CC=C1 SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)-1-piperidinyl]-1-oxoethyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBZEGKUSFNMLY-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCNC(=O)C1 FLBZEGKUSFNMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAYPSXBCDUDKB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCBr JSAYPSXBCDUDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJHRSCUAQPFQO-UHFFFAOYSA-M 4-DAMP methiodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WWJHRSCUAQPFQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVLMWCBEAXEKAD-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVLMWCBEAXEKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LOKKIHNDIOEWTG-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC(=O)NC1=O Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC(=O)NC1=O LOKKIHNDIOEWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- 206010007645 Cardiospasm Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N diethyl glutarate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)OCC OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FGEKTVAHFDQHBU-UHFFFAOYSA-N dioxoruthenium;hydrate Chemical compound O.O=[Ru]=O FGEKTVAHFDQHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000000105 enteric nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BTDFOXSJXCXYCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetyl-2-oxo-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C(C)=O)C(=O)C1 BTDFOXSJXCXYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMFJJOWMOPVPFV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C(C)=O)CC1 GMFJJOWMOPVPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZCUJPDHLJIQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCNC1 HKZCUJPDHLJIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CQQDENKZGHVZPX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylideneamino)-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)N=CC1=CC=CC=C1 CQQDENKZGHVZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFLUDRTVIDDOR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N norpethidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010037628 pylorospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
94131
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinukli-dinoli j ohdannaisia
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia, joilla on yleiskaava (I) Z\ V-(co2)n
a. - \ XA
\ coo S— \ ^ (I) © I X©
R
jossa ; R on suora tai haarautunut C1_3-alkyyliryhmä, C3_5 sykloalkyy-li"Slkyyli tai aralkyyliryhmä tai sitä ei ole; X on kloori, bromi, jodi tai CH3S04 tai sitä ei ole, kun ryhmää R ei ole;
Rx on H, suora tai haarautunut 01-3-alkyyliryhmä tai asyyliryh-mä tyyppiä R2-CO, jossa R2 on H tai suora tai haarautunut 3-• alkyyliryhmä; A on C2_7-sykloalkyyli, fenyylirengas, tiofeeni tai pyridiini; Y ja Z voivat olla samanaikaisesti tai vaihtoehtoisesti läsnä tai poissa; kun ne ovat samanaikaisesti mukana, ne tarkoittavat happea; kun vain toinen niistä on mukana, se on happi tai rikki; n on 1, 2 tai 3; 2 94131 A- ja 3-kinuklidiiniesteriryhmät ovat samanaikaisesti renkaan samassa hiiliatomissa niin, että substituutio on geminaalinen, niiden diastereoisomeerisiä seoksia ja niiden yksittäisiä diastereoisomeereja.
Nämä uudet R(-)-3-kinuklidinolijohdokset ovat muskariiniresep-toreita salpaavia aineita, ja niitä voidaan käyttää muskarii-nireseptoreiden ylikiihottumisesta johtuvien ruoansulatuskanavan ja hengitystiehyeiden tautien hoitamiseen.
Muskariinireseptoreita salpaavien aineiden antamisen tiedetään aiheuttavan monia farmakologisia vaikutuksia, kuten pienentyneen ruoansulatuskanavan liikkuvuuden, hapon erittymisen estymisen, bronkodilaation, kuivan suun, mustuaisen laajenemisen, virtsan pidättymisen, vähentyneen hikoilun, takykardian. Antimuskariiniaineet, joilla on tertiäärisiä amiinirakenteita, voivat lisäksi aiheuttaa keskushermostovaikutuksia, koska ne tunkeutuvat veri-aivosulun läpi. Näiden vaikutusten selektii-visyyden puute tekee vaikeaksi antaa hoidolle yhden spesifisen indikaation, mitä näiden aineiden kemiallinen muuntaminen myös lisää. Tässä mielessä eräs tärkeimmistä saavutetuista parannuksista oli pirentsepiinin löytäminen, joka kykenee sitoutumaan suurella affiniteetilla muskariinireseptoreihin (Μχ-tyyppi), jotka sijaitsevat hermokudoksissa (aivot, ganglia), . enteerisessä hermostosysteemissä ja keuhkokudoksissa; nykyään pirentsepiiniä käytetään terapeuttisesti erittymistä estävänä ja haavaumienvastaisena aineena [R. Hammer et ai. - Nature 283. 90, 1980; N.J.M. Birdsall et ai. - Scand. J. Gastroenterol.; 15., (Suppl. 66) 1, 1980] . Lisäksi sen käytöstä bronko-konstriktion hoidossa on esitetty patenttihakemus (patentti-*; hakemus WO 8608 278). Reseptorit, joilla on alhainen affini- teetti pirentsepiiniin (M2-tyyppi) ja joita on pääasiallisesti mutta ei yksinomaan suorittavissa elimissä, jaettiin edelleen sen mukaan, miten valitut antagonistit kykenivät eri tavoin inhiboimaan muskariinireaktioita kudospreparaateissa, kuten marsun pitkittäisileumissa ja marsun erotetussa vasemmassa eteisessä (R.B. Barlow et ai. - british J. Pharmacol. 89, 837 li 3 94131 (1986); R. Micheletti et ai. - J. Pharmacol. Exp. Ther. 241. 628 (1987); R. B. Barlow et al. British J. Pharmacol. 58, 613 (1976)]. AF-DX-116-yhdistettä (11-2-{[2-(dietyyliamino)metyy-li-l-piperidin-yyli]asetyyli}-5,11-dihydro-6H-pyrido-(2,3-b)- (l,4)bentsodiatsepin-6-oni) voidaan pitää kardioselektiivisten yhdisteiden prototyyppinä, kun taas 4-DAMP (4-difenyyliasetok-si-N-metyylipiperidiini-metobromidi) on sileiden lihasten suhteen selektiivisten yhdisteiden prototyyppi.
Keksinnön mukaan on syntetisoiu uuden luokan R(-) 3-kinuklidi-nolijohdoksia, joilla on hyvä affiniteetti ja selektiivisyys -reseptoreihin M2-reseptoreihin verrattuna.
Päinvastoin kuin pirentsepiini nämä uudet yhdisteet kykenevät lisäksi vaikuttamaan tehokkaasti ja selektiivisesti funktionaalisten muskariinireaktioiden vastaisesti valitussa sileässä lihaksessa. Uusia yhdisteitä voidaan sen vuoksi käyttää hoidettaessa ruoansulatuskanavan tauteja, kuten itsesulatushaa-vaumaa, ärtyvää suolta, spastista ummetusta, kardiospasmia, pylorospasmia ilman, että samanaikaisesti vaikutettaisiin sydämen lyöntinopeuteen ja ilman muita atropiinimaisia sivuvaikutuksia .
Esillä olevan keksinnön kohteena olevia uusia yhdisteitä voidaan myös käyttää hengitystiehyeiden tukkivien akuuttien ja kroonisten spastisten tautien, kuten bronkokonstriktion, kroonisen bronkiitin, emfyseman ja astman hoitamiseen ilman atropiinimaisia, erityisesti sydämeen kohdistuvia sivuvaikutuksia .
Lisäksi niitä voidaan käyttää virtsa- ja sappitiehyeiden spasmien hoidossa ja hoidettaessa virtsan pidätyskyvyttömyyttä .
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, kun ryhmiä R ja X ei ole mukana, farmaseuttista käyttöä varten niitä voidaan käyttää sellaisenaan tai fysiologisesti sopivina happoadditiosuo- 4 94131 loinaan. Nimitys "happoadditiosuola" käsittää suolat joko epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Fysiologisesti sopiviin happoihin, joita voidaan käyttää suolanmuodostukseen, kuuluvat esimerkiksi maleiinihappo, sitruunahappo, suolahappo, viinihappo, bromivetyhappo, fumaarihappo, typpihappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo ja jodivetyhappo.
Kun yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R, R^^ ja R2 tarkoittavat suoraa tai haarautunutta alempaa alkyyliryhmää, nämä voivat olla esimerkiksi alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiili-atomia. Kun A on sykloalkyyliryhmä, se voi sisältää esimerkiksi 5-7 hiiliatomia; kun A on aromaattinen rengas, se voi olla esimerkiksi fenyylirengas. Kun A on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, se voi olla esimerkiksi tiofeeni, pyridiini tai piperidiini. Kun X on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni, se voi olla esimerkiksi Cl, Br, J tai ch3so4.
Huomattakoon, että edellä mainituissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä A- ja 3-kinuklidinyyliesteriryhmät voivat olla missä tahansa substituution vapaassa renkaan asemassa ja että ne ovat aina yhdessä samassa hiiliatomissa niin, että substituutio on geminaalinen. Esillä olevan keksinnön mukaisilla kaavan (I) yhdisteillä on toinen kiraalisuuskeskus, joka on se hiiliatomi, johon geminaaliset A- ja 3-kinuklidinyyliesteri-substituentit ovat sitoutuneet.
Nämä yhdisteeet voivat sen vuoksi olla kahden diastereoiso-meerin, jotka itse sisältyvät keksinnön piiriin, seoksena. Huomattakoon, että kun mukana on diastereoisomeerien seoksia, • ne voidaan erottaa yksittäisiksi puhtaiksi komponenteiksi klassisilla erotusmenetelmillä perustuen niiden erilaisiin fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin, esimerkiksi fraktio-kiteyttämällä tai erottamalla kromatograafisesti sopivasta liuotinseoksesta. Sen vuoksi myös diastereoisomeerisen seoksen yksittäiset komponentit ja niiden käyttö edellä mainittujen ruoansulatuskanavan, hengitystiehyeiden, virtsa- tai sappi- li 5 94131 kanavan tautien estämiseen ja hoitoon sisältyvät esillä olevan keksinnön piiriin.
Eräs hyvänä pidetty esillä olevan keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden ryhmä muodostuu yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa Rx on H, Z on happi tai rikki, n on 1, 2 tai 3 ja A on fenyyli- tai tiofeenirengas, ryhmää R ei ole tai se on suora tai haarautunut alempi alkyyli- tai sykloalkyyli-C1_2al-kyyliryhmä, ryhmää X ei ole tai se on halogeeni. Tällaisilla yhdisteillä on hyvä affiniteetti M^muskariinireseptoreiden alatyyppeihin.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä, joka myös on yksi esillä olevan keksinnön tunnusmerkki.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ryhmiä R ja X ei ole ja A, Y, Z, Rx ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan saada saattamalla R(-) 3-kinuklidinoli reagoimaan kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdoksen kanssa
Z
>— <CH2)n
><A
\ CO-L
f- (II)
Y
jossa R^, Z, Y, n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on sopiva poistuva ryhmä. Sopivia poistuvia ryhmiä ovat halogeenit, alemmat alkoksiryhmät, fenoksiryhmät, imidatsol-l-yyli, etyylikarbonyylidioksi, mesiilioksi ja (bentsotriatsol-1-yyli)oksi, mieluummin kloori, etoksi, imidatsol-l-yyli. Menetelmän saantoja voidaan tarkoituksenmukaisesti parantaa lisäämällä reaktioseokseen katalyytteinä toimivia emäksisiä aineita, kuten Na-paloja, natriumhydridiä, 4-dimetyyliaminopyri-diiniä (DMAP), NEt3, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (DBU) tai pyridiiniä. Reaktio suoritetaan vedettömässä iner-tissä liuottimessa valittuna dikloorimetaanista, kloroformis- 6 94131 ta, bentseenistä, tolueenista, etyyliasetaatista, tetrahydro-furaanista, dimetyyliformamidista tai niiden seoksesta. Reak-tiolämpötila pidetään yleensä välillä 0 ja 100°C, mieluummin 50°C:ssa.
Edellä kuvatussa menetelmässä lähtöaineena käytetyt kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa L on alempi alkoksiryhmä, saadaan jo tunnetuilla menetelmillä (Arch. Pharmazie 314. 657, 1981; J. Am. Chem. SOC. 81, 737, 1959; J. Chem. Soc. (c) 802, 1966] tai uusien välituotteiden tapauksessa antamalla kaavan (III) mukaisen aminojohdoksen
Z
y—<®s>„ R30 (III)
H,N
coor3 jossa A, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on alempi C1_3alkyyliryhmä, syklisoitua molekyylinsisäisesti. Syklisoi-tumisreaktio suoritetaan inertin liuottimen, joka on mieluummin valittu dietyylieetteristä, bentseenistä tai etyyliasetaatista, läsnäollessa tai ilman sitä 0°C ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mieluummin huoneen lämpötilassa.
Kaavan (II) mukaiset välituotteet, kun L on jokin muu kuin alempi alkoksiryhmä, voidaan saada hydrolysoimalla kaavan (II) mukainen syklinen esteri, jossa L on alempi alkoksiryhmä, * vastaavaksi karboksyylihapoksi ja muuntamalla tämä muiksi edellä mainituiksi reaktiivisiksi johdoksiksi.
Kaavan (III) mukainen amiini-välituote voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (IV) mukainen syanojohdos tai poistamalla suojaus suojatusta aminoryhmästä kaavan (V) mukaisessa yhdis-' teessä li 7 94131
Z Z
^^-(CHS)„ r3o U^A (IV) r3o (V) COOR, COOR, NC 3 N-P^ 3 joissa Z, R3, n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja P on sopiva aminoryhmän suojaryhmä, kuten bentsylideeni- tai ftalo-yyliryhmä. Pelkistämismenetelmä suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi hydraamalla kaavan IV mukainen yhdiste C/Pd-, Raney/Ni-, Ru/C-katalyyttien, mieluummin Raney/Ni-katalyytin läsnäollessa. Hyvänä pidettyjä liuottimia ovat metanoli, etanoli, etyyliasetaatti ja 2-propanoli; paine voi olla välillä 1-5 atm, mieluummin 1 atm. Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden suojauksenpoisto voi tapahtua yleisesti vakiintuneilla menetelmillä, kuten saattamalla nämä reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa alkoholiliuottimessa tai suolahapon laimean vesiliuoksen kanssa.
Kaavan (IV) ja (V) yhdisteet valmistetaan tarkoituksenmukaisesti saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste . COOR, ; w ^ 3 (vi)
^ A
jossa A ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on syano-tai P = N-ryhmä, jossa P tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen halogeenijohdoksen kanssa
Z
Il (VII)
Hal - (CH2)n - C - 0R3 jossa Hai on kloori- tai bromiatomi ja n, Z ja R3 tarkoittavat ", samaa kuin edellä. Tämä menetelmä suoritetaan vahvan emäksen, 8 94131 kuten EtONa:n, MetONa:n, NaH:n, K-t-butylaatin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, dimetyyliformamidissa tai tolueenissa lämpötilassa, joka on 15 ja 100°C välillä, mieluummin huoneen lämpötilassa.
Joissakin erityistapauksissa kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa on suora tai haarautunut alempi alkyyliryhmä tai tyypin R2 - CO asyyliryhmä, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti alkyloimalla tai asyloimalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste Z\ >-<CH2)n
HN \,/A \_P CO-L
γ'Ζ (VIII) jossa Z, Y, n, A ja L tarkoittavat samaa kuin edellä, suoralla tai haarautuneella alemmalla alkyylihalogenidilla tai asyyli-halogenidilla, kuten R2COCl:lla MetONam, NaH:n, pyridiinin tai NEt3:n läsnäollessa. Menetelmää suoritetaan käyttämällä liottimena dimetyyliformamidia, bentseeniä, tolueenia, tetra-hydrofuraania, metyleenikloridia tai etyyliasetaattia lämpö-tilavälillä 15 - 130°C, mieluummin huoneen lämpötilassa.
Toisessa erityistapauksessa, kun kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä ryhmää Y ei ole ja Z on rikkiatomi ja Rlt n, A ja L tarkoittavat samaa kuin edellä, ne voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IX) mukainen välituote 0\ >— <CH2>n
. R - N \/A
\_ CO-L
(IX) jossa R1# n, A ja L tarkoittavat samaa kuin edellä, rikitys-aineen, kuten P2S5:n tai Lawesson'in reagenssin [2.4-bis-(4-metoksifenyyli)-2-4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetaani] kans-• sa. Tämän menetelmän liuotin valitaan bentseenistä, tolueenis- il 9 94131 ta tai dimetyyliformamidista ja lämpötila on välillä 40 ja 130°C, mieluummin 80°C.
Kun kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R ja X ovat mukana, nämä yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R ja X ovat poissa ja Z, Y, Rlf n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan tavalliseen tapaan al-kylointiaineen, kuten suoran tai haarautuneen alemman alkyyli-halogenidin, sykloalkyyli-C1_2alkyylihalogenidin, aralkyyli-halidin tai dimetyylisulfaatin, mieluummin metyylibromidin, syklopropyylimetyylibromidin, dimetyylisulfaatin kanssa. Reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa, joka on valittu asetonitriilistä, metanolista, etanolista, mieluummin aseto-nitriilistä, lämpötilavälillä 30 - 70°C, mieluummin 50°C:ssa.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R ja X ovat poissa ja jotka on valmistettu edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan haluttaessa muuntaa vastaaviksi fysiologisesti sopiviksi hap-poadditiosuoloiksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, esimerkiksi tavanomaisilla menetelmillä saattamalla emäsmuo-dossa olevat yhdisteet reagoimaan vastaavan hapon liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa. Erityisen hyvänä pidettyjä happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo tai viinihappo.
Erityisen hyvänä pidettyjä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat:
Pyrrolidiini-2-okso-4-fenyyli-4-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli]-karboksylaatti (yhdiste 2)
Piperidiini-2,6-diokso-3-fenyyli-3-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli]-karboksylaatti (yhdiste 4)
Piperidiini-2-okso-6-fenyyli-6-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli]-karboksylaatti (yhdiste 5) 10 94131
Pyrrolidiini-2-okso-5-fenyyli-5-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli]-karboksylaatti (yhdiste 6)
Atsepiini-2-okso-6-fenyyli-6-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli] -karboksylaatti , puhdas diastereoisomeeri (yhdiste 11)
Atsepiini-2-okso-6-fenyyli-6-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli] -karboksylaatti, puhdas diastereoisomeeri (yhdiste 12)
Piperidiini-2-okso-3-fenyyli-3-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli]-karboksylaatti (yhdiste 19)
Piperidiini-2-okso-5-fenyyli-5-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyyli]-karboksylaatti (yhdiste 20)
Edellä jo mainittiin, että uusilla esillä olevan keksinnön mukaisilla kaavan (I) yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, koska ne kykenevät vaikuttamaan muskariinin fysiologisten vaikutusten vastaisesti lämminverisillä eläimillä.
Nämä uudet yhdisteet ovat sen vuoksi terapeuttisesti hyödyllisiä estettäessä tai hoidettaessa tauteja, joihin muskarii-nireseptorit liittyvät, erityisesti tauteja, joissa esiintyy liiallista hapon erittymistä, muuttunutta suolen liikkuvuutta tai hengitystiehyeiden tukkivia spastisia tauteja ilman mitään vaikutusta sydämen lyöntinopeuteen. Seuraava määritys osoittaa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä suhteessa edullisia ominaisuuksia.
FARMAKOLOGIA
Antimuskariiniaktiivisuus ia -selektiivisvvs
Antimuskariiniaktiivisuus ja -selektiivisyys tutkittiin in vitro reseptoreiden sitoutumistutkimuksissa kahdella kudok-
II
11 94131 sella, joissa on M1- ja M2-muskariinireseptoreita (aivokuori, sydän).
Reseptoreiden sitoutumistutkimukset in vitro
Muskariini-M^aktiviisuus määritettiin seuraavassa raportoidulla menetelmällä tutkimalla 3H-pirentsepiinin korvautumista aivokuorihomogenaatista:
Aivokuoren lahjoittajat olivat CD-COOBBS-urosrottia, paino 220 - 250 g. Homogenisointi suoritettiin Potter'in ja Evelhjem'in laitteessa Na+/Mg++ HEPES-puskurin läsnäollessa (pH 7,4 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES)); suspensio suodatettiin kahden suodatuskangaskerroksen läpi.
Tutkittavien yhdisteiden sitoutumiskäyrät saatiin epäsuorasti kilpailukokeista aivokuoren muskariinireseptoreita leimaavaa 0,5 mM 3H-pirentsepiiniä vastaan. 1 mm homogenaattia inkuboi-tiin 45 minuuttia 30°C:ssa maker-ligandin ja kylmän ligandin eri konsentraatioiden läsnäollessa olosuhteissa, joissa tasapaino saavutettiin sopivien assosiaatiokokeiden määrittäminä. Inkubointi lopetettiin sentrifugoimalla (12.000 kierr./min.
3 minuuttia) 200 m lämpötilassa käyttämällä eppendorf'in mikrosentrifuugia. Saatu pelletti pestiin kaksi kertaa 1,5 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta vapaan radioaktiivisuuden poistamiseksi ja sen jälkeen sen annettiin kuivua. Pelletin sisältävien koeputkien kärjet katkaistiin ja lisättiin 200 μΐ kudoksen liuentamisainetta (Lumasolve, Lumac) ja annettiin seistä yön yli. Sen jälkeen radioaktiivisuus laskettiin, kun oli lisätty 4 ml nestetuikeseosta (Dimilume/tolueeni 1+10 v:v, · Packard) .
Määritys suoritettiin kolminkertaisena tai nelinkertaisena, ja epäspesifinen sitoutuminen määriteltiin pellettiin sitoutuneena tai jääneenä radioaktiivisuutena, kun inkubointiliuos sisälsi 1 μΜ atropiinisulfaattia. Epäspesifinen sitoutuminen t| oli keskimäärin alle 30 %.
12 94131 KD-arvot (dissosiaatiovakiot) saatiin epälineaarisella regressioanalyysillä yhden sitoutumiskohdan mallilla ja TOPFIT-farmakokineettisellä ohjelmapakkauksella (G. Heinzel "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques" toim. G. Bolzer ja J.M. Van Rossum; s. 207, G. fisher, New York, 1982) sen jälkeen, kun radioligandin siirtymä oli korjattu lausekkeelle KD = IC50/1 + *C/*KD, jossa *C ja *KD tarkoittavat vastaavasti radioligandin konsentraa-tiota ja dissosiaatiovakioita.
Muskariini-M2-aktiivisuus tutkittiin tutkimalla 3H-NMS:in syrjäytymistä koko sydämen homogenaatista menetelmällä, joka oli identtinen edellä jo kuvatun muskariini-I^-aktiviisuuden määritysmenetelmän kanssa.
Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa I:
TAULUKKO I
Muskariinireseptoreiden sitoutumistutkimukset KD (nM)
Yhdiste M1 (aivokuori) M2 (sydän) 1 50 1870 2 2,9 57 3 48 800 4 3 40 5 25 530 6 4,4 133 7 90 1130 8 60 3470 9 50 930 11 11 120 12 2 89 16 30 800 19 13 450 20 13 450
II
13 94131
Esillä olevan keksinnön toisen tunnusmerkin mukaisesti tuodaan esiin farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana vähintään yhtä edellä kuvattua kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan, laimentimen tai apuaineen kanssa. Farmaseuttista antamista varten voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuolat laittaa mukaan tavanomaisiin farmaseuttisiin valmisteisiin joko kiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Seokset voivat olla esimerkiksi muodossa, joka sopii oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraa-liseen antamiseen. Hyvänä pidettyjä muotoja ovat esimerkiksi kapselit, tabletit, päällystetyt tabletit, ampullit, lääkepuikot ja suutipat.
Aktiivinen ainesosa voidaan laittaa mukaan farmaseuttisissa seoksissa tavanomaisesti käytettyihin apuaineisiin tai kantajiin, kuten esimerkiksi talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, gelatiiniin, magnesiumstearaattiin, maissitärkkelykseen, vesipitoisiin tai vedettömiin vehikkeleihin, polyvinyylipyrroli-doniin, rasvahappojen puolisynteettisiin glyserideihn, sorbitoliin, propyleeniglykoliin, sitruunahappoon, natriumsitraat-tiin.
Seokset on edullisesti formuloitu annostusyksiköiksi, joista kustakin annosyksiköstä saadaan yksi annos aktiivista ainesosaa. Kukin annostusyksikkö voi sisältää tarkoituksenmukaisesti 0,01 - 100 mg ja mieluummin 0,05 - 50 mg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat eräitä uusia esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä rajoittamatta kuitenkaan millään tavoin itse keksinnön piiriä.
14 94131
Esimerkki 1
Piepridiini-2-okso-6-fenwli-6-etwlikarboksvlaatti a) a-Fenyyli-glysiinimetyyliesterin (6,3 g), bentsaldehydin (4,05 g) ja magnesiumsulfaatin (20 g) suspensiota metyleeni-kloridissa (80 ml) sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Puhdistamaton jäännös tislattiin (kp. 166 - 164°, 0,05 mmkg), jolloin saatiin 6,8 g puhdasta N-bentsylideeni-a-fenyyli-glysiinimetyyliesteri-välituotetta.
b) 4-Bromi-etyylibutyraattia (6,1 g) tiputettiin hitaasti edellä mainitun Shiff'in emäs-välituotteen (7,2 g) ja 80-pro-senttisen natriumhydridin hyvin sekoitettuun liuokseen vedettömässä dimetyyliformamidissa. Lämpötila pidettiin alle 30°C sekoitettaessa yön yli; sen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Öljyfaasi uutettiin useita kertoja dietyylieette-riin; yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
c) Edellä saatu välituote liuotettiin 10-prosenttiseen suolahappoon ja sekoitettiin yksi tunti; vesiliuos säädettiin pH-arvoon 7,5 10-prosenttisella natriumhydroksidillä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Puhdistamattomasta jäännöksestä saatiin kevytpetroli-eetteristä kiteyttämisen jälkeen puhdas otsikkoyhdiste. 2,8 g. Sp. 122 - 124°C.
MS (C.I.) = 248 m/e [M+H]
Esimerkki 2 “ Piperidiini-2-okso-3-svklohekswli-3-etwlikarboksvlaatti
Dietyyli-(2-syano-etyyli)- fenyylimalonaatin (72,5 g) liuos etanolissa (720 ml) hydrattiin Parr'in ravistelulaitteessa huoneen lämpötilassa ja 2,8 kp/cm2 paineessa platinadioksi-dilla (7 g), kun mukana oli 17-prosenttista suolahappoa etano- li 15 94131 lissa (160 ml). Kun vetyä oli absorboitunut teoreettinen määrä, katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Puhdistamaton jäännös otettiin etyyliasetaattiin; tämä liuos pestiin ensin 17-prosenttisella Na2C03-liuoksella, sen jälkeen vedellä ja tämän jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen saatiin puhdas otsikkoyhdiste kiteyttämällä dietyylieette-ristä. 36,5 g. Sp. 85 - 87°C.
MS (C.I.) = 254 m/e [M+H]
Esimerkki 3
Piperidiini-2-okso-3-svklohekswli-3-kaliumkarboksvlaatti
Piperidiini-2-okso-3-sykloheksyyli-3-etyylikarboksylaatin (14,5 g) ja 85-prosenttisen kaiiumhydroksidin (7,5 g) liuosta 95-prosenttisessa etanolissa (55 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Eronnut kaliumsuola poistettiin suodattamalla ja kuivattiin. 8,6 g. Sp. 140 - 145°C (haj.).
M.S. (C.I.) = 276 m/e [M+H]
Esimerkki 4
Piperidiini-2-okso-4-fenwli-4-etwlikarboksvlaatti a) Asetyylikloridin (6,3 g) liuos bentseenissä (40 ml) lisättiin tipottain 4-fenyyli-4-karbetoksipiperidiinin (17 g) ja : natriumkarbonaatin (7,8 g) hyvin sekoitettuun suspensioon bentseenissä (190 ml) ja vedessä (115 ml). Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin. Bentseeniliuos haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin kevytpetrolieetteristä, jol-loin saatiin 4-fenyyli-4-karbetoksi-l-asetyylipiperidiini valkoisena kiinteänä aineena. 18,5 g. Sp. 84 - 85°C.
b) Edellä saatu välituote (16,5 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (225 ml) ja lisättiin 10-prosenttista NaJ04-vesiliuosta (585 ml). Kaksifaasista suspensiota sekoitettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa rutenium (IV)oksidi-hydraatin (260 mg) 16 94131 läsnäollessa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natrium-bisulfiitin vesiliuoksella, vedellä ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Haihdutetusta liuoksesta saatiin puhdasta 4-fenyyli-4-karbetoksi-2-okso-l-asetyylipiperidiini-välituote, kevytpterolista kiteyttämisen jälkeen valkoisena kiinteänä aineena. 10,8 g- Sp. 45 - 46°C.
c) Edellä kuvattu yhdiste (9 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (90 ml) ja sekoitettiin 5 päivää huoneen lämpötilassa, kun mukana oli muutama tippa 10-prosenttista suolahappoa.
Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Otsikkoyhdiste saatiin etyyliasetaatin kuiva-tusta ja haihdutetusta liuoksesta valkoisena kiinteänä aineena puhtaassa muodossa dietyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen. 6,7 g. Sp. 137 - 138°C MS (C.I.) = 248 m/e [M+H]
Esimerkki 5 2,6-Diokso-3-fenwli-3-karbetoksipiperidiini 2-Syano-2-fenyyli-dietyyliglutaraatin (14,6 g) liuosta jää-etikassa (24 ml) ja rikkihapossa (24 ml) kuumennettiin 30 minuuttia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jäiden ja veden päälle. Eronnut valkoinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin puhdas otsikkoyhdiste. 10 g. Sp. 135 - 138°C (haj.).
MS (C.I.) = 262 m/e [M+H]
Esimerkki 6
Piperidiini-l-metwli-2-okso-3-fenwli-3-etwlikarboksvlaatti “ 2-Okso-3-fenyyli-3-etyylikarboksylaatti-piperidiinin (4 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (40 ml) lisättiin tipottain 80-prosenttisen natriumhydridin (0,6 g) jäähdytettyyn suspensioon vedettömässä tetrahydrofuraanissa (4 ml).
30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin huoneen lämpötilassa metyylijodidia (2,3 g) ja sekoittamista «
II
17 94131 jatkettiin yön yli. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken; orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Otsikkoyhdiste-välituote saatiin puhtaassa muodossa pylväskromatografiän jälkeen (eluointiaine: 97-3, CH2C12-etanoli). 2,6 g. Sp. 92 - 93°C.
MS (C.I.) = 250 m/e [M+H]
Esimerkki 7
Pvrrolidiini-2-okso-4-fenyvli-etyvlikarboksvlaatti a) Etyylifenyylisyanoasetaattia (25 g) lisättiin jäähdytettyyn, sekoitettuun natriumin (3 g) liuokseen etanolissa (85 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen käsiteltiin tipottain 2-bromietyyliasetaatilla (22 g). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 2-syano-2-fenyyli-dietyylisukki-naattia, 17,2 g. Kp. 131 - 134°C (0,3 mm Hg).
b) Edellä kuvattu, etanoliin (75 ml) liuotettu välituote (7,6 g) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa RAney-nikkelin (0,6 g) läsnäollessa. Kun vetyä oli kulunut teoreettinen määrä, seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Öljymäisen jäännöksen annettiin seistä kaksi päivää dietyylieetterin ja kevytpetrolieetterin l:l-seoksen alla.
; Puhdas otsikkoyhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena.
2,8 g.
Sp. 108 - 110°C.
MS (C.I.) = 234 m/e [M+H]
Esimerkki 8
Pvrrolidiini-2 - okso-5-f enwli-5-etwlikarboksylaatti a) 2-Fenyyli-2-syano-dietyyliglutaraatin 880 g) suspensiota väkevässä rikkihapossa (180 ml) ja vedessä (7,5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli; sen jälkeen suspensio . laimennettiin vedellä ja jäällä ja uutettiin etyyliasetaat- 18 94131 tiin. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. 2-Fenyyli-2-karbarayyli-dietyyliglutaraatti saatiin valkoisena kiinteänä aineena petrolieetterissä hiertä-misen jälkeen.. 42 g. Sp. 78 - 79°C.
b) Edellä kuvattu välituote (4,2 g) lisättiin annoksittain bis-(trifluoriasetoksi)jodibentseenin (7,2 g) liuokseen ase-tonitriilissä (18 ml) ja vedessä (18 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä (220 ml) ja väkevällä suolahappoliuoksella (22 ml) ja sekoitettiin vielä 2 tuntia. Hapan vesiliuos pestiin kevytpetrolieetterillä ja neutraloitiin 17 % Na2C03-liuoksella. Eronnut öljy uutettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäi paksu öljy, josta otsikkoyhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena seisotettaessa useita päiviä. 0,85 g.
MS (C.I.) = 234 m/e [M+H]
Esimerkki 9
Atseoiini -2 - okso-6-f enwli-6-etwlikarboksvlaatti a) Etyylifenyylisyanoasetaattia (56,7 g) lisättiin tipottain natriumin (6,9 g) jäähdytettyyn liuokseen absoluuttisessa etanolissa (200 ml). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 4-bromi-etyylibutyraattia (58,5 g) pitäen lämpötila välillä 15 ja 20°C. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin.
Jäännös jaettiin dietyylieetterin ja veden kesken, orgaaninen liuos pestiin laimealla suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 2-syano-2-fenyyli-dietyyliadipaatti-välituote puhdistamattomasta jäännöksestä tislaamalla. 79 g. Kp. 152 - 155°C (0,06 mmH).
b) Liuos, joka sisälsi edellä kuvattua välituotetta (20 g) absoluuttisessa etanolissa (200 ml) ja 30-prosenttista suolahappoa etanolissa (23 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja
II
19 94131 paineessa C/Pd-katalyytin (6,5 g) läsnäollessa. Kun vetyä oli kulunut teoreettinen määrä, katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen ja pestiin dietyylieetterillä. Neutraloitiin 5-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin eronnut öljy etyyliasetaatilla, minkä jälkeen otsikkoyhdiste saatiin vesiliuoksesta valkoisena kiinteänä aineena. 7,2 g. Sp. 140 - 142°C.
MS (C.I.) = 262 m/e [M+H]
Esimerkki 10
Piperidiini-2-tiokso-3-fenwli-3-etvvlikarboksvlaatti
Piperidiini-2-okso-3-fenyyli-3-etyylikarboksylaatin (10 g) ja fosforipentasulfidin (2,6 g) suspensiota tolueenissa kuumennettiin 6 tuntia 100°C:ssa. Jäähdytetty liuos pestiin laimealla suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Otsikkoyhdiste saatiin keltaisena kiinteänä aineena kiteyttämällä raakajäännös dietyylieetteristä. 6,4 g. Sp.
151 - 152°C.
MS (C.I.) =264 m/e [M+H]
Esimerkki 11
Piperidiini-2-okso-3-(tiofen-2-wli)-3-etvvlikarboksvlaatti a) 2-(Tiofen-2-yyli)-dietyylimalonaattia (32 g) lisättiin hitaasti natriumin (3,65 g) liuokseen absoluuttisessa etanolissa (160 ml) 45°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 1,3-dibromipropaanin (34,7 g) liuos tolueenissa. Saatua suspensiota kuumennettiin 4 tuntia 110°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pestiin vedellä. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin; puhdistamaton ölymäinen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 18,2 g 2-(tiofen-2-yyli)-2-(3-bromipro-pyyli)-dietyylimalonaattia. Kp. 145 - 155°C, 0,02 mm Hg.
b) Tämän välituotteen (10,5 g), natriumatsidin (3,75 g) ja tetrabutyyliammoniumbromidin (0,93 g) liuosta bentseenissä 20 94131 (80 ml) ja dimetyyliformamidissa (120 ml) kuumennetttiin 4 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin kylmään veteen. Eronnut atsidijohdos-välituote uutettiin nopeasti bentseeniin ja annettiin reagoida trietyylifosfiitin (6 ml) kanssa huoneen lämpötilassa. Sekoitettiin 5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseokseen johdettiin 2 tuntia kaasumaista suolahappoa. Tämän jälkeen suspensio haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin dietyylieetterin ja 10-prosenttisen natrium-hydroksidin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin. Otsikkoyhdiste saatiin raakajään-nöksestä di-isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen valkoisena kiinteänä aineena. 5,75 g. Sp. 102 - 103°C.
MS (C.I.) = 254 m/e [M+H]
Esimerkki 12
Piperidiini-2-okso-5- (pvridin-2-wli) -5-etwlikarboksvlaatti a) Etyyli-(2-pyridiili)-syanoasetaattia (16,4 g) lisättiin natriumin (1,98 g) sekoitettuun liuokseen etanolissa (65 ml). Sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin etyyli 3-bromipropionaattia (15,6 g). Seosta sekoitettiin yön yli, jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös eluoitiin silikageelillä (eluointiaineena tolueeni-etyyliasetaatti 8:2), jolloin saatiin dietyyli 2-syano-2-(2-pyridiili)glutaraatti (11,6 g) paksuna öljynä.
» « b) Edellä kuvatun yhdisteen (5 g) liuos etanolissa (55 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa Raney-nikkelillä (0,5 g). Kun vetyä oli absorboitunut teoreettinen määrä, reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin eluoimalla metyleenikloridi-metanoli-seoksella 95:5 silikageelillä, jolloin saatiin 3,64 g otsikko-yhdistettä värittömänä öljynä.
MS (C.I.) = 249 m/e [M+H]
II
21 94131
Esimerkki 13
Piperidiini- l-asetwli-3 -fenwli-3-etyvlikarboksvlaatti
Asetyylikloridin (2,52 g) liuos bentseenissä (20 ml) lisättiin sekoittaen seokseen, joka siälsi 3-fenyyli-piperidin-3-karbok-syylihappo-etyyliesteriä (6,8 g) bentseenissä (75 ml) ja natriumkarbonaattia (3,1 g) vedessä (45 ml). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,98 g otsikkoyhdistettä paksuna öljynä.
MS (C.I.) = 276 m/e [M+H]
Esimerkki 14
Piperidiini-2-okso-4-fenwli-4- f(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)- oktwli/-karboksvlaatti (Yhdiste 1) 2-Okso-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihapon (1,09 g) ja 1,1-karbonyylidi-imidatsolin (0,81 g) liuosta vedettömässä dimetyyliformamidissa (12 ml) lisättiin tipottain hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi R(-)-3-kinuklidinolia (0,64 g) ja 80-prosenttista natriumhydridiä (0,15 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen DMF poistettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken; orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluointiaine: 90-10-1, CH2Cl2-MetOH-NH4OH;
Rf 0,3). Otsikkoyhdiste saatiin 1:1 diastereoisomeerisenä seoksena. 0,72 g. Sp. 177 - 179°C (dietyylieetteristä).
MS (C.I.) = 329 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 6,11. Diaster. B, tr 6,73.
[Supelcosil LC8-kolonni, eluentit: CH3CN 60-H3CO4/NEt3 40; T = 4 0°C]
Analyysi C19H24N2°3 Saatu % C 69,41 H 7,40 N 8,49
Lask. % C 69,49 H 7,37 N 8,53 22 94131
Seuraava yhdiste on valmistettu noudattamalla edellä kuvattua menettelyä:
Pvrrolidiini-2-okso-4-fenwli-4 Γ(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktvvlil-karboksvlaatti (Yhdiste 2)
Sp. 90 - 94°C (haj.) (dietyylieetteristä) MS (C.I.) = 315 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr. 8,67. Diaster. B, tr 9,08.
[Nucleosil C8-kolonni, eluentit: CH3CN 15-H3P04/NEt3 40-H2O 45; T = 40°C]
Analyysi C18H22N2°3 Saatu % C 68,71 H 7,12 N 8,90
Lask. % C 68,77 H 7,05 N 8,91
Esimerkki 15
Pvrrolidiini-2 - okso-3 -fenwli-3- f (R) -1-atsabis /klo (2.2.2) -oktvvli/karboksvlaatti (Yhdiste 31 (R)(-)3-kinuklidinolia (1 g) liuotettiin bentseeniin (50 ml) ja refluksoitiin 30 minuuttia käyttämällä Dean'in ja Stark'in refluksointipäätä veden hivenmäärien poistamiseen. Lisättiin-puhtaita Na-metallipaloja (0,18 g) ja suspensiota refluksoitiin 60 minuuttia. Lisättiin kuivaan bentseeniin (20 ml) liuotettua pyrrolidiini-2-okso-3-fenyyli-3-etyylikarboksylaat-tia (1,6 g) ja reaktioseosta refluksoitiin 6 tuntia. Jäähdytetty liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jäännös otettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja pestiin vedellä. Orgaaninen ' kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltainen jäännös. Tämä kromatografoltiin silikageelillä (eluentit: 90-10-1, CH2C12-MetOH-NH4OH, Rf 0,27), jolloin saatiin puhdas otsikko-yhdiste 1:1 diastereoisomeerisenä seoksena. 0,64 g. Sp. 142 -143°C.
MS (C.I.) = 315 m/e [M+H] . HPLC: Diaseetr. A, tr 9,25. Diaster. B, tr 11,42.
II
23 94131 [Supelcosil LC8-kolonnni, eluentit: CH3CN 15-H3P04/NEt3 50-H2O 35; T = 40°C]
Analyysi C18H22N2°3 Saatu % C 68,70 H 7,21 N 8,83
Lask. % C 68,77 H 7,05 N 8,91
Edellä kuvatulla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet :
Piperidiini-2.6-diokso-3-fenwli-3- f(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktwlil -karboksvlaatti (Yhdiste 4)
Sp. 160 - 163°C.
MS (C.I.) = 343 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 8,63, Diaster. B, tr 9,04 [Supelcosil LC8-kolonni, eluentit: CH3CN 40-H3PO4/NEt3 40-H2O 20; T = 40°C]
Analyysi C19H22N2°4 Saatu % C 66,57 H 6,51 N 8,22
Lask. % C 66,65 H 6,48 N 8,18
Piperidiini-2-okso-6-fenwli-6-f(R)-1-atsabisvklo(2,2.2)-oktvvlil-karboksvlaatti (Yhdiste 51
Sp. 144 - 150°C (haj.) (hydrokloridisuolana dietyylieetteris-tä) MS (C.I.) = 329 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 22,40, Diaster. B, tr 24,06.
[DNB-leu-kolonni, eluntit: n-CgH14 88-iPrOH 10-CH3OH 2; '' T = 25°C]
Analyysi C19H25C1N2°3 Saatu % C 62,28 H 6,99 N 7,60
Lask. % C 62,54 H 6,91 N 7,68 24 94131
Pvrrolidiini-2-okso-5-fenwli-5-f(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktwlil -karboksvlaatti (Yhdiste 6)
Sp. 125 - 127°C (haj.) (hydrokloridisuola dietyylieetteristä) MS (C.I.) = 315 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 4,40. Diaster. B, tr 4,90 [Supelcosil LC8DB-kolonni, eluentit; CH3Cn 30-H3PO4 (0,01 M + 0,02 % NEt3, pH = 3) 40-H2O 30; T = 40°C]
Analyysi C18H23C1N2°3 Saatu % C 61,03 H 6,70 N 7,82
Lask. % C 61,62 H 6,61 N 7,98
Piperidiini-l-asetwli-3 -fenwli-3- f (R) -1-atsabisyklo (2.2.2) -oktvylil-karboksvlaatti (Yhdiste 7)
Paksu öljy MS (C.I.) = 357 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 4,45. Diaster. B, tr 4,77.
[Nucleosil C8-kolonni, eluentit: CH3Cn 40-H3PO4 40-H2O 20; T = 4 0°C]
Analyysi C21H28N2°3 Saatu % C 70,50 H 7,97 N 7,72
Lask. % C 70,76 H 7,92 N 7,86
Piperidiini-2-okso-5-(pyridin-2-wli)-5-Γ(R)-1-atsabisvklo- (2.2.2) -oktwlil -karboksvlaatti (Yhdiste 8)
Sp. 160 - 163°C.
MS (C.I.) = 330 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 6,93. Diaster. B, tr 7,51 [Nucleosil C8-kolonni, eluentit: CH3CN 10-H3PO4 40-vesi 50; T = 40°C]
Analyysi
II
25 94131 C18H23N3°3 Saatu % C 65,48 H 7,06 N 12,69
Lask. % C 65,63 H 7,04 N 12,76
Piperidiini-2-tiokso-3-fenwli-3-Γ(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktvvlil-karboksvlaatti (Yhdiste 9)
Sp. 111 - 113°C.
MS (C.I.) = 345 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 15,70. Diaster. B, tr 18,00.
[DNB Leu-kolonni, leuentit: n-CgH14 85-CH3OH 7-i-PrOH 8; T = 25°C]
Analyysi C19H24N2°2S Saatu % C 65,88 H 6,95 N 8,00
Lask. % C 66,24 H 7,02 N 8,13
Piperidiini-2-okso-3-(tiofen-2-vyli)-3-Γ(R)-1-atsabisvklo- (2.2.2)-oktvvlil-karboksylaatti (Yhdiste 10)
Sp. 132°C
MS (C.I.) = 335 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 20,40. Diaster. B, tr 22,00.
[DNB Leu-kolonni, eluentit: n-CgH14 88-CH3OH 6-1-PrOHH 6.
T = 30°C] « ; Analyysi C17H22N2°3SS Saatu % C 60,45 H 6,67 N 8,17
Lask. % C 61,05 H 6,63 N 8,38
Piperidiini-2-okso-3-fenwli-3-f(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktvvlil-karboksvlaatti (Yhdiste 19)
Sp. 153 - 156°C (kevytpetrolieettristä) MS (C.I.) = 329 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 14,8. Diaster. B, tr 16,5.
♦ 26 94131 [DNB Leu-kolonni, eluentit: n-C6Hi4 88-i-PrOH 6. CH3OH 6; T = 25°C]
Analyysi C19H24N2°3 Saatu % C 69,61 H 7,41 N 8,44
Lask. % C 69,49 H 7,37 N 8,53
Piperidiini-2-okso-5-fenwli-5-Γ(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktwlil -karboksvlaatti (Yhdiste 20)
Sp. 181 - 184°C (kevytpetrolieetteristä).
MS (C.I.) = 329 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 9,6. Diaster. B, tr 11,1.
[Supelcosil LC8-kolonni, eluentit: CH3CN 15 - H3P04/NEt3 (pH 3) 50-H2O 35; T = 40°C] analyysi C19H24N2°3 Saatu % C 69,80 H 7,30 N 8,46
Lask. % C 69,49 H 7,37 N 8,53
Esimerkki 16
Atsepiini-2-okso-6-fenwli-6- Γ (R) -1-atsabisvklo (2.2.2) -oktwlil -karboksvlaatti (Yksi diastereoisomeeri. yhdiste 11) ja
Atsepiini-2 - okso-6-fenwli-6- f (R) -1-atsabisvklo (2.2.2) -oktwlil -karboksvlaatti (Yksi diastereoisomeeri. yhdiste 12) R(-)-3-kinuklidinolin (0,95 g) ja natriumin (0,17 g) suspensiota vedettömässä tetrahydrofuraanissa refluksoitiin 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin. Tämän jälkeen lisättiin atsepiini-2-okso-6-fenyyli-6-etyylikarboksylaatin (1,6 g) ja 1,l-karbonyylidi-imidatsolin (1,1 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (30 ml) ja saatua reaktioseosta refluksoitiin 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin muutama tippa jääetikkaa ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Silika-geelillä suodatettu flash-kromatografia (eluointiaineen 11 27 94131 CH2Cl2-MetOH-NH4OH 95:5:0,5) erotti diastereoisomeerien 1:1 parin puhtaaksi ylemmäksi (Rf 0,3) ja puhtaaksi alemmaksi (rf 0,25) komponentiksi. Kumpikin komponentti haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yksi erotettu diastereoisomeeri valkoisena kiinteänä aineena (dietyylieetterin kanssa hiertämisen jälkeen).
Atsepiini-2-okso-6-fenwli-6-Γ(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktvv- 1i1-karboksvlaatti (Ylempi komponentti, yhdiste 11)
Sp. 171 - 175°C (haj.) (dietyylieetteristä) MS (C.I.) = 343 m/e [M+H] HPLC: tr 4,78 [Supelcosil L8-kolonni, eluenetit: CH3CN 30-H3PO4/NEt3 40-H2O 30; T = 40°C]
Analyysi C20H26N2°3 Saatu % C 70,01 H 7,67 N 8,24
Lask. % C 70,15 H 7,65 N 8,18
Atsepiini-2-okso-6-fenwli-6-i(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktyy- 1i 1 -karboksvlaatti (Alempi komponentti, yhdiste 12)
Sp. 156 - 159°C haj. (dietyylieetteristä) MS (C.I.) = 343 m/e [M+H] HPLC: tr 5,63
[Supelcosil LC8-kolonni, eluentit: CH3CN 30-H3P04/NEt3 40-H2O
30; T = 40°C]
Analyysi C20H26N2°3 Saatu % C 70,24 H 7,61 N 8,22
Lask. % C 70,15 H 7,65 N 8,18 28 94131
Esimerkki 17
Piperidiini-l-metwli-2-okso-3-fenwli-3- f (R) -1-atsabisvklo- (2.2.2)-oktvvlil-karboksvlaatti (Yhdiste 13)
Natriumia (0,4 g) ja metanolia (7 ml) lisättiin vedettömään heptaaniin (400 ml). Kun Na oli liuennut kokonaan, ylimääräinen metanoli tislattiin pois ja lisättiin R(-)-3-kinukli-dinolia (2,54 g) ja piperidiini-l-metyyli-2-okso-3-fenyyli-3-etyyli-karboksylaattia (4,98 g). Reaktioseosta kuumennettiin ja liuotin tislattiin 3 tunnin aikana noin 300 ml). Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipottain 2 N suolahappoa (40 ml). Puhdistamaton otsikkoyhdiste saatiin kirkkaana öljynä erotetusta vesikerroksesta 10-prosenttisella natriumhydroksidilla neutraloinnin, etyyliasetaattiin uuttamisen ja haihduttamisen jälkeen. Tämä puhdistettiin pylväskromatograafisesti (eluoin-tiaine: CH2Cl2MetOH-NH4OH 90:10:1). 2,8 g. Sp. 58 - 64°C (haj.) (lyofilisoituna hydroksisuolana).
MS (C.I.) = 343 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 13,53. Diaster. B, tr 14,76 [DNB-leu-kolonni, eluentit: n-C6H14 90-i-PrOH 4-CH3OH 6; T = 25°C]
Analyysi C20H27ClN2°3 Saatu % C 63,20 H 7,22 N 7,29
Lask. % C 63,39 H 7,18 N 7,39
Esimerkki 18
Piperidiini-2-okso-3-svklohekswli-3-Γ(R)-1-atsabisvk-lo(2.2.2)-oktvvlil -karboksvlaatti (Yhdiste 14)
Piperidiini-2-okso-3-sykloheksyyli-3-kaliumkarboksylaattia (1 g) lisättiin annoksittain tionyylikloridin (10 ml) jäähdytettyyn liuokseen vedettömässä bentseenissä (10 ml). Suspensiota sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Tähän puhdistamattomaan jäännökseen, joka oli suspendoitu vedettömään tetrahydrofuraaniin (20 ml), li 29 94131 lisättiin sekoittaen R(-)-3-kinuklidinolia (0,96 g). Reaktio-seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Puhdas otsikkoyhdiste eristettiin kirkkaana paksuna öljynä tästä puhdistamattomasta jäännöksestä sen jälkeen, kun oli puhdistettu pylväskromato-graafisesti silikageelillä (eluointiaine: CH2Cl2-MetOH-NH4OH 90:10:1, Rf 0,22). 0,6 g. Sp. 58 - 62°C (haj.) (lyofilisoituna hydrokloridisuolana).
MS (C.I.) = 335 m/e [M+H] HPLC: Diaster. A, tr 8,73. Diaster. B, tr 10,28 [DNB-leu-kolonni, eluentit: n-CgH14 88-i-PrOH 6-CH3OH 6; T = 25°C]
Analyysi C19H31ClN2°3 Saatu % C 61,41 H 8,50 N 7,50
Lask. % C 61,52 H 8,42 N 7,55
Esimerkki 19
Atsepiini-2-okso-6-fenwli-6-i(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktyy-1i1-karboksvlaatti, metvvlibromidi (Yhdiste 15)
Atsepiini-2-okso-6-fenyyli-6-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktyy-li]-karboksylaatin (0,5 g) ja metyylibromidin (2M liuos di-etyylieetterissä) (1,53 ml) liuosta asetonitriilissä (7 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin lyofilisoinnin jälkeen saatiin puhdas otsikkoyhdiste. 0,55 g.
Sp. 60 - 68°C (haj.) (lyofilisoinnin jälkeen) HPLC: Yksi diastereoisomeeri, tr 3,80 (Supelcosil LC8-kolonni, eluentit; CH3CN 30-H3PO4 (0,01 M + 0,02 % NEt3, pH 3) 40-H2O 30; T = 40°C]
Analyysi C21H29BrN2°3 Saatu % C 57,00 H 6,89 N 6,15
Lask. % C 57,67 H 6,68 N 6,40
Noudattamalla edellä kuvattua menettelyä ja käyttämällä sopivaa välituotetta voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 30 94131
Atsepiini-2-okso-6- i (R) - 1-atsabisvklo (2.2.2) -oktwlil -karbok- svlaatti. metwlibromidi (Yksi diastereoisomeeri. yhdiste 16)
Sp. 67 - 72°C (haj.) (lyofilisoinnin jälkeen) HPLC: Yksi diastereoisomeeri, tr 4,10.
[Supelcosil LC8-kolonni, eluentit: CH3CN 40-H3PO4 (0,01 M + 0,02 % NEt3, pH 3) 40-H20 20; T - 40°C]
Analyysi C2iH29BrN203 Saatu % C 56,85 H 6,83 N 6,18
Lask. % C 57,67 H 6,68 N 6,40
Piperidiini-2-okso-5-fenwli-5-Γ(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktwlil -karboksvlaatti. svklopropwlibromidi (Yhdiste 17)
Sp. 65 - 70°C (haj.) (lyofilisoinnin jälkeen) HPLC: Diastereoisomeerinen seos, tr 10,10.
[Supelcosil LC8-kolonni, eluentit: CH3CN 20-H3P04 (0,01 M + 0,02 % NEt3, pH 3) 60-H2O 20; T = 40°C]
Analyysi C23H31BrN2°3 Saatu % C 59,48 H 6,79 N 6,00
Lask. % C 59,61 H 6,74 N 6,05
Piperidiini-2-okso-5-fenwli-5-Γ(R)-1-atsabisvklo(2.2.2)-oktwlil -karboksvlaatti. metwlibromidi (Yhdiste 18)
Sp. 112°C (haj.) HPLC: Diaster. A, tr 8,85. Diaster. B, tr 9,34.
[Supelcosil LC8-kolonni, eluentit: CH3Cn 15-H3P04/NEt3 50-H2O 35; T = 40°C]
Analyysi C20H27BrN2°3 Saatu % C 56,80 H 6,38 N 6,68
Lask. % C 56,74 H 6,43 N 6,62
II
31 94131
Seuraavassa on annettu ei-rajoittavia esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisista farmaseuttisista seoksista:
Esimerkki 20
Tabletit - aktiivinen ainesosa 10 mg - laktoosi 207 mg - maissitärkkelys 30 mg - magnesiumstearaatti 3 mg
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa, laktoosi ja maissi-tärkkelys sekoitettiin ja kostutettiin homogeenisesti vedellä. Kostean massan seulomisen ja lautaskuivaajassa kuivaamisen jälkeen seos vietiin uudelleen seulan läpi ja lisättiin magnesiumstearaatti. Sen jälkeen seos puristettiin tableteiksi, joista kukin painoi 250 mg. Jokainen tabletti sisältää 10 mg aktiivista ainesosaa.
Esimerkki 21
Kapselit - aktiivinen ainesosa 10 mg - laktoosi 188 mg - magnesiumstearaatti 2 mg
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa sekoitettiin apuaineiden kanssa ja seos ajettiin seulan läpi ja sekoitettiin homogeenisesti sopivassa laitteessa. Saatu seos täytettiin kovagelatiinikapseleihin (200 ml kapselia kohti); jokainen kapseli sisältää 10 mg aktiivista ainesosaa.
Esimerkki 22
Ampullit - aktiivinen ainesosa 2 mg - natriumkloridi 9 mg 32 94131
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa ja natriumkloridi liuotettiin sopivaan määrään injisointivettä. Saatu liuos suodatettiin ja täytettiin pulloihin steriileissä olosuhteissa .
Esimerkki 23 Lääkepuikot - aktiviinen ainesosa 25 mg - rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit 1175 mg
Valmistusmenetelmä: Rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit sulatettiin ja aktiivinen ainesosa lisättiin samalla sekoittaen homogeenisesti. Sopivaan lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen massa kaadettiin lääkepuikkojen, joista kukin painoi 1200 mg, esimuodostettuihin muotteihin. Jokainen lääkepuikko sisältää 25 mg aktiivista ainesosaa.
Esimerkki 24
Suutipat - aktiiviset ainesosat 5 mg - sorbitoli 350 mg - propyleeniglykoli 200 mg - sitruunahappo 1 mg - natriumsitraatti 3 mg - demineralisoitu vesi q.s. 1 ml
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa, sitruunahappo ja natriumsitraatti liuotettiin sopivan vesimäärän ja propyleeniglykolin seokseen. Sen jälkeen lisättiin sorbitoli ja valmis liuos suodatettiin. Liuos sisältää 1 % aktiivista ainesosaa, ja se annetaan käyttämällä sopivaa tiputuslaitetta.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(—)-3 -kinuklidinolijohdannaisia, joilla on yleiskaava (I) Z y— R1 ' N ^coo (1> Y \ _ t$D ® f X® R jossa t R on suora tai haarautunut C1_3-alkyyliryhmä, C3_5 sykloalkyy-li-C1_2-alkyyli tai aralkyyliryhmä tai sitä ei ole; X on kloori, bromi, jodi tai CH3S04 tai sitä ei ole, kun ryhmää R ei ole; R^ on H, suora tai haarautunut C-^-alkyyliryhmä tai asyyliryh-mä tyyppiä R2-CO, jossa R2 on H tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä; A on C2_7-sykloalkyyli, fenyylirengas, tiofeeni tai pyridiini; . Y ja Z voivat olla samanaikaisesti tai vaihtoehtoisesti läsnä tai poissa; kun ne ovat samanaikaisesti mukana, ne tarkoittavat happea; kun vain toinen niistä on mukana, se on happi tai rikki; n on 1, 2 tai 3; • ; A- ja 3-kinuklidiiniesteriryhmät ovat samanaikaisesti renkaan ·.· samassa hiiliatomissa niin, että substituutio on geminaalinen, niiden diastereoisomeerisiä seoksia ja niiden yksittäisiä diastereoisomeereja, tunnettu siitä, että kun ryhmiä R ja X ei ole, R (-)-3-kinuklidinoli saatetaan reagoimaan 34 94131 kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdoksen kanssa Z R, - N S.y' A \ ^ (II> h- CO-L Y jossa Rlf Z, Y, n ja A tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja L on poistuva ryhmä, inertissä liuottimessa lämpötilassa välillä 0 ja 100°C, kun taas, kun R ja X ovat mukana, edellä saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R ja X eivät ole mukana, saatetaan reagoimaan alkylointlaineen kanssa polaarisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 30 ja 70°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että poistuva ryhmä on valittu kloorista, etoksista, imidatsol-l-yylistä ja alkylointiaine on valittu metyylibro-midista, syklopropyylimetyylibromidista, dimetyylisulfaatista.
• 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa seuraa- : : via yhdisteitä: ·' piperidiini-2,6-diokso-3-fenyyli-3- [ (R) -1-atsabisyklo (2.2.2.)-; oktyyli)-karboksylaatti piperidiini-2-okso-6-fenyyli-63-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2.)-oktyyli]-karboksylaatti pyrrolidiini-2-okso-4-fenyyli-4-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2.)-oktyyli]-karboksylaatti pyrrolidiini-okso-5-fenyyli-5-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2.)- • ; oktyyli]-karboksylaatti atsepiini-2-okso-6-fenyyli-6-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2.)-oktyyli] -karboksylaatti yksi diastereoisomeeri II 35 94131 atsepiini-2-okso-6-fenyyli-6- [ (R)-1-atsabisyklo(2.2.2.) -oktyyli] -karboksylaatti yksi diastereoisomeeri piperidiini-2-okso-3-fenyyli-3-f(R)-1-atsabisyklo(2.2.2.)-oktyyli]-karboksylaatti piperidiini-2-okso-5-fenyyli-5-[(R)-1-atsabisyklo(2.2.2.)-oktyyli]-karboksylaatti, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. « 36 94131
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8920929A IT1230881B (it) | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
| IT2092989 | 1989-06-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903077A0 FI903077A0 (fi) | 1990-06-19 |
| FI94131B true FI94131B (fi) | 1995-04-13 |
| FI94131C FI94131C (fi) | 1995-07-25 |
Family
ID=11174223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903077A FI94131C (fi) | 1989-06-20 | 1990-06-19 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164386A (fi) |
| EP (1) | EP0404737A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0331279A (fi) |
| KR (1) | KR910000720A (fi) |
| AU (1) | AU634787B2 (fi) |
| CA (1) | CA2019251A1 (fi) |
| DD (1) | DD300105A5 (fi) |
| FI (1) | FI94131C (fi) |
| HU (1) | HUT54151A (fi) |
| IE (1) | IE902208A1 (fi) |
| IL (1) | IL94763A (fi) |
| IT (1) | IT1230881B (fi) |
| NO (1) | NO174053C (fi) |
| NZ (1) | NZ234157A (fi) |
| PL (1) | PL164218B1 (fi) |
| PT (1) | PT94408A (fi) |
| RU (1) | RU2034843C1 (fi) |
| YU (1) | YU47356B (fi) |
| ZA (1) | ZA904736B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9106571D0 (en) * | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| US5202318A (en) * | 1990-05-14 | 1993-04-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic compounds acting at serotonin receptor subtypes |
| AU7618991A (en) * | 1990-05-14 | 1991-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel tricyclic compounds |
| AU652407B2 (en) * | 1991-01-10 | 1994-08-25 | Pfizer Inc. | N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| AU2002238471B2 (en) | 2000-12-28 | 2007-06-28 | Almirall, S.A. | Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists |
| WO2014105655A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Neurogastrx, Inc. | Methods for treating gi tract disorders |
| US9844554B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-12-19 | Neurogastrx, Inc. | Prodrugs of metopimazine |
| KR102423577B1 (ko) | 2017-04-07 | 2022-07-21 | 삼성전자주식회사 | 가전기기 |
| US10836757B1 (en) | 2020-04-02 | 2020-11-17 | Neurogastrx, Inc. | Polymorphic forms of metopimazine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3290316A (en) * | 1962-08-03 | 1966-12-06 | Hoffmann La Roche | Alpha-3-pyridylmandelic acid and derivatives thereof |
| DE3429830A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-07 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide |
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| US4921982A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists |
| ZA886585B (en) * | 1987-09-08 | 1990-05-30 | Lilly Co Eli | Specific 5-ht,antagonists |
| IT1231413B (it) * | 1987-09-23 | 1991-12-04 | Angeli Inst Spa | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
| US4975437A (en) * | 1989-12-14 | 1990-12-04 | Marion Laboratories, Inc. | Isomers of 1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-nitropyridine-3-carboxylate |
-
1989
- 1989-06-20 IT IT8920929A patent/IT1230881B/it active
-
1990
- 1990-06-18 DD DD341777A patent/DD300105A5/de unknown
- 1990-06-18 IL IL9476390A patent/IL94763A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-18 PL PL90285669A patent/PL164218B1/pl unknown
- 1990-06-19 YU YU120290A patent/YU47356B/sh unknown
- 1990-06-19 PT PT94408A patent/PT94408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 JP JP2161192A patent/JPH0331279A/ja active Pending
- 1990-06-19 FI FI903077A patent/FI94131C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 IE IE220890A patent/IE902208A1/en unknown
- 1990-06-19 CA CA002019251A patent/CA2019251A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-19 HU HU903908A patent/HUT54151A/hu unknown
- 1990-06-19 KR KR1019900008991A patent/KR910000720A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 ZA ZA904736A patent/ZA904736B/xx unknown
- 1990-06-19 EP EP19900830281 patent/EP0404737A3/en not_active Withdrawn
- 1990-06-19 NO NO902710A patent/NO174053C/no unknown
- 1990-06-20 US US07/541,106 patent/US5164386A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 NZ NZ234157A patent/NZ234157A/xx unknown
- 1990-06-20 AU AU57649/90A patent/AU634787B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-03-10 RU SU925011061A patent/RU2034843C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0404737A3 (en) | 1992-03-11 |
| JPH0331279A (ja) | 1991-02-12 |
| DD300105A5 (de) | 1992-05-21 |
| US5164386A (en) | 1992-11-17 |
| YU120290A (sh) | 1992-12-21 |
| ZA904736B (en) | 1992-02-26 |
| IE902208A1 (en) | 1991-01-02 |
| HUT54151A (en) | 1991-01-28 |
| FI94131C (fi) | 1995-07-25 |
| AU5764990A (en) | 1991-01-03 |
| FI903077A0 (fi) | 1990-06-19 |
| HU903908D0 (en) | 1990-11-28 |
| IL94763A0 (en) | 1991-04-15 |
| IE902208L (en) | 1990-12-20 |
| PT94408A (pt) | 1991-02-08 |
| IL94763A (en) | 1994-08-26 |
| NO902710D0 (no) | 1990-06-19 |
| IT8920929A0 (it) | 1989-06-20 |
| KR910000720A (ko) | 1991-01-30 |
| AU634787B2 (en) | 1993-03-04 |
| IT1230881B (it) | 1991-11-08 |
| PL164218B1 (pl) | 1994-07-29 |
| NO174053B (no) | 1993-11-29 |
| YU47356B (sh) | 1995-01-31 |
| NO174053C (no) | 1994-03-16 |
| CA2019251A1 (en) | 1990-12-20 |
| NO902710L (no) | 1990-12-21 |
| RU2034843C1 (ru) | 1995-05-10 |
| EP0404737A2 (en) | 1990-12-27 |
| PL285669A1 (en) | 1991-03-11 |
| NZ234157A (en) | 1992-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96686B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi | |
| AU745964B2 (en) | 8-Azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACh receptors | |
| AU685632B2 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivative | |
| FI104719B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi | |
| WO1992005172A2 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| FI94131B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia | |
| JP2006502985A (ja) | ムスカリン性受容体拮抗剤として有用な３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 | |
| FI79534B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. | |
| WO2000032600A1 (en) | 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives | |
| US5968949A (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| FI75818C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. | |
| CA1321996C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| MXPA99003106A (es) | Compuestos azaheterociclicos n-sustituidos. | |
| US5637596A (en) | Azabicycloalkyl derivatives of imidazo[1,5-a]indol-3-one and process for their preparation | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| AU4325793A (en) | Derivatives of imidazo (5,1-C)(1, 4)benzoxazin-1-one as 5 HT3 antagonists | |
| JP2003502426A (ja) | バソプレシン受容体拮抗薬としてのインドロアゼピン類 | |
| WO2024145483A1 (en) | Compounds for use in the treatment of cancer and methods of making and using the same | |
| KR20050023401A (ko) | 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체 | |
| IL116065A (en) | Polycyclic 1, 2, 5-thiadiazole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.P.A. |