JPH0331279A - 新規ｒ（―）３―キヌクリジノール誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理活性を有する新規Ｒ（−）　３−キヌクリ
ジノール誘導体類、それらの製造方法及びそれらを含む
医薬用組成物類に関する。該新規化合ｙ＃Ｊ類はムスカ
リン受容体遮断薬であり、ムスカリン受容体の過刺激か
ら起こる胃腸管及び呼吸器の障害の予防及び治療に用い
ることができる。

ムスカリン受容体遮断薬の投与は、胃腸管運動性の減衰
、酸分泌の阻害、気管支拡張、口渇、散瞳、尿閉、発汗
減少、頻脈等の多数の薬理作用をひき起こすことが知ら
れている。さらに、４級アミン構造を持つ抗ムスカリン
剤類は脳血液関門を透過するため中枢作用をひき起こす
こともある。

これらの作用の間の選択性を欠くとある特定の適応症の
治療にあてることが困難になり、このことがこれらの薬
剤の化学修飾を促進した。この点での主要な改善は神経
組織（脳、神経節）、腸壁神経系及び肺組織中に局在す
るムスカリン受容体（Ｍ、型）に対して高い親和力で結
合することができるピレンゼピンの発見によって達成さ
れた。

現在、ピレンゼピンは抗分泌及び抗潰瘍薬として治療に
用いられており（Ｒ，ハマーら、ネイチャー２８３巻、
第９０頁、１９８０年；　Ｎ、　Ｊ、　Ｍ、バードサル
ら、スカンジナビアン　ジャーナル　オブ　ガストロエ
ンテロロジイ、１５巻（付録６６巻）、第１頁、１９８
０年〕、さらに気管支狭窄の治療におけるその使用は特
許申請されている（特許出願ＷＯ第８６０８２７８号）
。奏効器官に主に、しかし限定的にではなく存在するピ
レンゼピンへの親和力が低い受容体（Ｍ　ｇ型）は、選
択された拮抗剤のモルモット縦回腸及びモルモット整調
左心房等の組織標本におけるムスカリン応答の阻害能の
違いによってさらに細かく分類された（Ｒ，Ｂ。

バーロウら、プリティシュ　ジャーナル　オブファーマ
コロジイ、８９巻、第８３７頁、１９８６年；Ｒ，マイ
ケレソティら、ジャーナル　オプ　ファーマコロジイ　
イン　エクスペリメンツ　アンドセラビイズ、２４１巻
、第６２８頁、１９８７年；Ｒ，Ｂ、バーロウら、プリ
ティシュ　ジャーナル　オプ　ファーマコロジイ、５８
巻、第６１３頁、１９７６年〕。該化合物ＡＦ−ＤＸ−
１１６（１１−２−（（２−（ジエチルアミノ）メチル
−１−ピペリジン−イル）アセチル）−５，１１−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピリド−（２，３−ｂ）　　（１゜４）ベ
ンゾジアゼピン−６−オン）は心臓選択性化合物類の基
本型と考えてもよく、一方４−ＤＡ）ＩＰ（４−ジフェ
ニルアセトキシ−Ｎ−メチルピペリジンメトブロマイド
）は平滑筋選択性化合物類の基本型である。

我々が今回合成し、本発明の目的とするものは、Ｍ２受
容体と比較してＭ、受容体に対する良好な親和性と選択
性を有する新しい種類のＲ（−）　　３−キヌクリジノ
ール誘導体類である。

さらに、ピレンゼピンとは異なり、これらの新規化合物
類は選択された平滑筋中の機能的ムスカリン応答を強力
かつ選択的に拮抗阻害することができる。該新規化合物
類はそれゆえに心拍数に対する作用を伴なうことなく、
かつ他のアトロピン様副作用を伴なわずに、消化性潰瘍
疾患、過敏性腸症候群、痙攣性便秘、噴門筋痙攣、幽門
痙攣等の胃腸管障害の治療に使用してもよい。

本発明の目的である化合物は、特に心臓へのアトロビン
様副作用を伴なわずに、気管支狭窄、慢性気管支炎、気
腫及び喘息等の閉塞性の急性及び慢性痙干性呼吸器障害
の治療に使用することもできる。

さらにそれらを尿管及び胆管の痩彎及び尿失禁の治療に
使用することもできる。

本発明により、我々は一般式（１）に示される化合物類
を提供する （式中、 Ｒは直鎖あるいは分枝低級アルキル基、シクロアルキル
−ＣＩ　−２アルキル基若しくはアラルキル基を表わす
か、若しくは存在せず； Ｘは有機酸あるいは無機酸の陰イオンを表わすか、若し
くはＲが存在しない場合はＸも存在せず；Ｒ１は水素原
子、直鎖あるいは分枝低級アルキル基若しくは、Ｒ２が
水素原子若しくは直鎖あるいは分枝低級アルキル基を示
すＲｚ−ＣＯ型の７シル基を表わし； Ａはシクロアルキル法、芳香環若しくは５あるいは６員
へテロ環を表わし； Ｙ及びＺは同時若しくは一方のみ存在しても存在しなく
てもよく、両方が同時に存在する場合にはそれらは酸素
原子を表わし、それらの一方のみ存在する場合には、そ
れは酸素原子若しくはイオウ原子を示し； ｎは１．２若しくは３を示し； Ａ及び該３−キヌクリジニルエステル基類は該環上の同
一炭素原子に同時に挿入され、二重置換（ジェミナル）
となる）。

医薬用としては、Ｒ及びＸが存在しない一般式（Ｉ）が
示す化合物類をそのまま若しくはその生理的に適合しう
る酸付加塩類の形態で使用してもよい。“酸付加塩類”
という用語は無ａ酸若しくは有機酸のいずれかとの塩類
を含む。塩形成に使用してもよい生理的に適合しうる酸
には、例えばマレイン酸、クエン酸、塩酸、酒石酸、臭
化水素酸、フマル酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸若
しくはヨウ化水素酸が含まれる。

−ａ式（Ｉ）の化合物類においてＲ，Ｒ，及びＲ２が直
鎖若しくは分枝低級アルキル基を表わす場合、これらは
例えば１から３個の炭素原子を含むアルキル ル基を表わす場合それは例えば５から７個の炭素原子を
含んでもよく、Ａが芳香環を表わす場合はそれは例えば
フェニル環であってもよい。Ａが５あるいは６員へテロ
環を表わす場合、それは例えばチオフェン、ピリジン若
しくはピペリジンであってもよい。Ｘが有機酸若しくは
無機酸の陰イオンを表わす場合、それは（ｊ！、Ｂｒ，
Ｉ若しくはＣ１１３ＳＯ４であってもよい。

上記の式（１）の化合物類において、Ａ及び該３−キヌ
クリジニルエステル基類は該環上のいかなる位置にでも
自由に置換挿入されてよく、それらは常に同−炭素原子
上に挿入されて二重置換をなすことを理解すべきである
。本発明の式（１）の化合物類は、二重置換基であるＡ
及び３−キヌクリジニルエステルが結合した炭素原子が
示す第２のキラル中心を持ち、それゆえにそれらは２個
のジアステレオマーの混合物の形態で存在してもよく、
両者とも本発明の範囲に入る。

ジアステレオマー類の混合物が存在する場合、それらを
その異なる物理的化学的性質に基づいて古典的な分割方
法、たとえば分画結晶若しくは適当な溶媒混合液でのク
ロマトグラフィーによる分離などによって純粋な単一成
分に分離してもよいことを理解すべきである。それゆえ
に該ジアステレオマー混合物のうちの単一成分類及び先
に述べた胃腸管、呼吸器、尿管及び胆管の障害について
の予防及び治療におけるそれらの使用も本発明の範囲に
入る。

本発明の化合物類の好ましい群は、式中Ｒ１が水素原子
を示し、Ｚが酸素原子若しくはイオウ原子を示し、ｎが
１．２若しくは３を示し、八がフェニル環若しくはチオ
フェン環を示し、Ｒが存在しないか若しくは直鎖あるい
は分岐低級アルキル基若しくはシクロアルキル−Ｃ１−
２アルキル基を示し、Ｘが存在しないか若しくはハロゲ
ン原子を示す一般式（Ｉ）の化合物類によって形成され
る。

このような化合物類はＭ、ムスカリン受容体特殊型類に
対して良好な親和性を持つ。

−数式（ｒ）の化合物類は例えば、本発明のさらに別の
特徴を構成する以下の方法により製造してもよい。

式中、Ｒ及びＸが存在せず、Ａ、ＹＳＸ、Ｒ１及びｎが
先に定義したものを示す一般式（１）の化合物類はＲ（
−）　３−キヌクリジノールを式（） （式中、Ｒ，、Ｚ、Ｙ、ｎ及びＡは先に定義したものを
示し、Ｌは適当な脱離基を示す）で示されるカルボン酸
の反応性誘導体と反応させることにより得てもよい。適
当な脱離基としては、ハロゲン原子類、低級アルコキシ
基類、フェノキシ基類、イミダゾール−１−イル基、エ
チルカルボニルジオキシ基、メチルオキシ基及び（ベン
ゾトリアソール−１−イル）オキシ基があり、好ましく
は塩素原子、エトキシ基、イミダゾール−１−イル基で
ある。該方法の収率は該反応混合物にナトリウム粒、Ｎ
ａＨ，４−ジメチルアミノピリミン（ＤＭＡＩ’）ＮＥ
ｈ、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−
７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）若しくはピリジン等の塩基性物
質を触媒として加えることにより簡便に改善することが
できる。該反応はジクロロメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ若しくは
それらの混合物から選んだ無水不活性溶媒中で行なう。

該反応温度は通常０°から１００℃の間、好ましくは５
０℃に保つ。

上記の方法の原料物質として使用する、Ｌが低級アルコ
キシ基を示す式（ｎ）の中間体類は既知の手法〔アーカ
イブス　オブ　ファーマジイ、３１４巻、第６５７頁、
１９８１年；ジャーナルオブ　アメリカン　ケミカル　
ソサイエティ、８１巻、第７３７頁、１９５９年；ジャ
ーナルオブ　ケミカル　ソサイエティ、（ｃ）、第８０
２頁、１９６６年〕、若しくは新規中間体類の場合は式
（ＩＩＩ）のアミノ誘導体 （式中、Ａ、Ｚ及びｎは先に定義したものを示し、Ｒ１
は低級ＣＩ　−３アルキル基を示す）を分子内環化させ
ることにより得られる。該環化反応は不活性溶媒の非存
在下若しくは存在下で行なわれ、該不活性溶媒は好まし
くはジエチルエーテル、ベンゼン若しくは酢酸エチルか
ら選択される。また、温度は０℃から該溶媒の沸点の間
、好ましくは室温で行なわれる。

式（ＴＩ）の中間体類は、Ｌが低級アルコキシ基類とは
異なる場合、Ｌが低級アルコキシ基を示ず式（Ｕ）の環
状エステルを加水分解して対応するカルボン酸にし、そ
れらを上記のように他に掲げた反応性誘導体頻に転化す
ることにより得てもよい。

式（Ｉｌｌ）の中間体アミンは式（ＴＶ）のシアノ誘導
体を還元するか若しくは式（Ｖ）の化合物（式中、ＺＳ
Ｒ，、ｎ及びＡは先に定義したものを示し、Ｐはベンジ
リデン基若しくはフタロイル基等の適当なアミノ保護基
を表わす）の中の保護されたアミノ基の保護基をはずす
ことにより製造してもよい。該還元処置は、例えばＣ／
Ｐｄ、ラネー／Ｎｉ、　Ｐｕ／　Ｃ，好ましくはラネー
／Ｎｉ等の触媒の存在下での式（ＩＶ）の化合物の水素
添加などの通常の方法によって行なわれる。メタノール
、エタノール、酢酸エチル及び２−プロパツールが好ま
し′Ｉ）溶媒であり、圧力は１から５気圧の範囲でもよ
く、好ましくは１気圧である。式（Ｖ）の化合物類の脱
保護基処理は、それらをアルコール性溶媒中でヒドラジ
ン水和物と反応させる、若しくは希塩酸水溶液と反応さ
せる等の確立された手法によって行なってもよい。

式（ｒＶ）及び（Ｖ）の化合物類は式（ＶＩ）の化合物 （式中、Ａ及びＲ３が先に定義したものを示し、Ｗがシ
アノ基若しくはＰが先に定義したものを示すＰ＝Ｎ基を
示す）を式（■）の反応性ハロゲン誘導体 （式中、Ｈａｌは塩素原子若しくは臭素原子を表わし、
ｎ、Ｚ及びＲ１は先に定義したものを示す）と反応させ
ることによってうまく製造できる。この工程はＥｔＯＮ
ａ、　ＭｅｔＯＮａ、　ＮａＨ、Ｋ−ｔ−ブチレート等
の強酸の存在下で、ＥｔＯｌｌ、ＭｅｔＯＨ、ＤＭＦ若
しくはトルエン等の極性溶媒中で、１５°から１００℃
の間の温度、好ましくは室温で行なわれる。

いくつかの特殊な場合では、Ｒ１が直鎖あるいは分枝低
級アルキル基若しくはＲ，−Ｃｏ型のアシル基を示す式
（ｎ）の中間体化合物類を、式（■）の化合物 （式中、Ｚ、Ｙ、ｎ、Ａ及びＬは先に定義したものを示
す）を、直鎖若しくは分枝低級アシルハロゲン化物若し
くはＲ２Ｃ０ＣＪ等のアシルハロゲン化物と、ＭｅｔＯ
Ｎａ、　ＮａＨ％ピリジン、若しくはＮＥｔ３の存在下
でアルキル化若しくはアシル化することによりうまく製
造することができる。該工程は溶媒にＤＭＦ１ベンゼン
、トルエン、Ｔ　ＨＦ　、　ＣＨｔＣＩｌ　！若しくは
酢酸エチルを使用し、１５°がら１３０℃の範囲の温度
、好ましくは室温で行なわれる。

別の特殊な場合、すなわち式（Ｕ）の化合物類において
Ｙが存在せず、Ｚがイオウ原子を表わし、Ｒ１、ｎ−、
Ａ及びＬが先に定義したものを示す場合には、それらは
式（ＩＸ）の中間体化合物（式中、Ｒ＋　、ｎｚ　Ａ及
びＬは先に定義したものを示す）を、ｐ、ｓ、若しくは
ローソン試薬〔２゜４−ビス−（４−メトキシフェニル
）−２，４−フチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホ
スフエタン〕等の硫化剤と反応させることによって製造
してもよい。本工程用の溶媒はベンゼン、トルエン若し
くはＤＭＦから選択され、温度は４０°から１３０℃、
好ましくは８０℃で行なわれる。

式（１）の化合物類においてＲ及びＸが存在する場合に
は、それらはＲ及びＸが存在せず、Ｚ、Ｙ、Ｒ１％　ｎ
及びＡが先に定義したちの゛を示ず式（１）の化合物類
を通常の方法で、直鎖あるいは分枝低級アルキルハロゲ
ン化物、シクロアルキルＣＩ−１アルキルハロゲン化物
、アラルキルハロゲン化物若しくはジメチル硫酸、好ま
しくは臭化メチル、臭化シクロプロピルメチル、ジメチ
ル硫酸等のアルキル化剤と反応させることによって製造
することができる。該反応はアセトニトリル、メタノー
ル、エタノールから選択される極性溶媒、好ましくはア
セトニトリル中で、３０°から７０℃の範囲の温度、好
ましくは５０℃で行なわれる。

Ｒ及びＸが存在せず、先に述べた方法で製造された一般
式（１）の化合物類は、必要ならば、例えば塩基型の該
化合物類を適当な溶媒中で対応する酸の溶液と反応させ
る等の通常の方法によって、無機酸若しくは有機酸との
対応する生理的に適合しうる酸付加塩類に転化してもよ
い。特に好ましい酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、メタンスルホン酸若しくは酒石酸が含まれる。

本発明による特に好ましい化合物類は以下である： ピロリジン−２−オキソ−４−フェニル−４〔（Ｒ）−
ｌ−アザビシクロ（２，２，２）−オクチルゴーカルボ
キシレート（化合物−２）ピペリジン−２，６−ジオキ
ソ−３−フェニル−３−〔（Ｒ）−１−アザビシクロ（
２，２，２）−オクチル〕−カルボキシレート（化合物
４）ピペリジン−２−オキソ−６−フェニル−６〔（Ｒ
）−ｌ−アザビシクロ（２，２，２）−オクチルゴーカ
ルボキシレート（化合物５）ピロリジン−２−オキソ−
５−フェニル−３〔（Ｒ）−１−アザビシクロ（２，２
，２）−オクチルゴーカルボキシレート（化合物６）ア
ゼピン−２−オキソ−６−フェニル−６−オクチル〕−
カルボキシレートアゼピン−２，２，２）−オクチルゴ
ーカルボキシレート、単一ジアステレオマ−（化合物１
１） アゼピン−２−オキソ−６−フェニル−６−オクチル〕
−カルボキシレートアゼピン−２，２，２）−オクチル
ゴーカルボキシレート、単一ジアステレオマー（化合物
１２） ピペリジン−２−オキソ−３−フェニル−６−〔（Ｒ）
−１−アザビシクロ（２，２，２）−オクチルゴーカル
ボキシレート（化合物１９）ピペリジン−２−オキソ−
５−フェニル−３−〔（Ｒ）−１−アザビシクロ（２，
２，２）−オクチルゴーカルボキシレート（化合物２０
）すでに先に述べたように、本発明の式（１）の新規化
合物類は溢血動物の生理的ムスカリン作用に拮抗する能
力により興味深い薬理的特性を有する。

それゆえに該新規化合物類は心拍数に何ら作用も示すこ
となく、ムスカリン受容体が関与する障害、特に酸分泌
過多、腸運動性異常及び呼吸器の閉塞性８８性障害に関
連した障害の予防若しくは治療に有効である。以下の検
査は本発明の化合物類がこの点において有利な特徴を有
することを示している。

抗ムスカリン活性及び選択性をＭｌ及びＭ２ムスカリン
受容体が存在すると考えられる２組織（大脳皮質、心臓
）における受容体結合試験によりインビトロで検査した
。

インビトロ浸１」す［ざ弐験 ムスカリン受容体性は、以下に報告する手順で大脳皮質
ホモジネートからの３Ｈ−ピレンゼピンの消失を調べる
ことにより測定した： 大脳皮質は、体重２２０−２５０ｇのオスのＣＤ−Ｃ０
０ＢＢＳラツトかろ供給された。ホモジネート化操作は
、Ｎａ＋／〜Ｉｇ”　ＨＥＰＥＳ緩衝液；ｐ）１７．４
（１００ｍ！Ｊ　　Ｎａ１Ｊ、Ｌ　ＯｍＭ　　ＭｇＣＬ
　、２０ｍ１４ＨＥＰＥＳ）の存在下でボッターエウ゛
エルジェム装置中で行ない、該懸濁液を２層のチーズク
ロスで濾過した。

試験化合物類の結合曲線は該大脳皮質の０．５層Ｍ３Ｈ
−ピレンゼピンでラベルされたムスカリン受容体に対す
る拮抗実験から間接的に得た。　１ｍｌのホモジネート
をマーカーリガンド及び種々の濃度のコールドリガンド
の存在下で３０ｔ、４５分間、適当な結合実験から決定
された平衡が達成される条件でインキュベートした。該
インキュベーションはエツベンドルフ製ミクロ遠心器を
用いて２００ｍ温度で遠心（１２，００Ｏｒｐｍ、　３
分）することにより停止した。できたベレットを１．５
ｍｊ’生理食塩水で２回洗浄して遊離の放射能を除去し
、乾燥させた。該ベレットを含む試験管の先端を切り取
り、２００μβの組織溶解液（ルマゾルヴ、ルマック製
）を加え一装置いた。４ｒｒｄ！の液体シンチレーショ
ン混合液（シミレム／トルエンｌ＋ｌＱｖ：ｖ。

バラカード製）を加えた後、放射能を測定した。

検査は３回若しくは４回ずつ行ない、該インキュベーシ
ョン培地がＩＡＩＭ硫酸アトロビンを含む場合に該ペレ
ット中に結合若しくは取り込まれた放射能を非特異性結
合と定義した。非特異性結合は平均３０％以下であった
。

Ｋｎ敏（解離定数）はＴＯＰＦＩＴ−薬物動力学プログ
ラムパッケージによる単結合部位モデル（Ｇ。

ヘインゼル“医薬品開発における薬物動力学：データ分
析と評価方法“　Ｇ、ボルザー及びＪ、　Ｍ、パン四ツ
サム２５；第２０７頁、Ｇ、フィシャー社、ニューヨー
ク、１９８２年）に基づき、式：Ｋｏ”Ｉ　Ｃｓｏ／　
ｌ　：　　”Ｃ／”Ｋｎ　　（式中、′Ｃ及び”ＫＩｌ
ｌはそれぞれ放射性リガンドの濃度及び解離定数を表わ
す）による放射性リガンド占有変動についての補正の後
に非線形回帰分析により得た。

ムスカリンＭ２活性は、ムスカリンＭ１活性についてす
でにここで述べたものと同様の手順で、全心臓ホモジネ
ートからの３Ｈ−ＮＭＳの消失を調べることにより検査
した。

該結果は以下の表Ｉに報告する： 表　　Ｉ 本発明のさらに別の特徴により、１以上の医薬用キャリ
アー類、希釈剤類若しくは補形剤類と共に最低１個の先
に定義した式（１）の化合物若しくはその生理的に適合
しうる酸付加塩を活性成分として含む医薬用組成物類を
提供する。医薬用投与のために一般式（１）の化合物類
及びそれらの生理的に許容しうる酸付加塩類を固体若し
くは液体の形態の通常の医薬用製剤に組み込んでもよい
。

該組成物類は例えば経口、直腸若しくは非経口投与に適
した形態をとってもよい。好ましい形態には例えばカプ
セル剤、錠剤、コーティング錠剤、アンプル剤、坐剤及
び経口滴剤が含まれる。

該活性成分は医薬用組成物類に通常使用される、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステア
リン酸マグネシウム、コーンスターチ、水洗若しくは非
水性賦形剤類、ポリビニルピロリドン、脂肪酸類の半合
成グリセライド類、ソルビトール、プロピレングリコー
ル、クエン酸、クエン酸ナトリウム等の補形剤類若しく
はキャリアー類中に組み込んでもよい。

該組成物類は、各調剤単位が該活性成分の一回用量を供
給するように適合された調剤単位に処方すると有利であ
る。各調剤単位は通常０．０１ｍｇから１００■、好ま
しくは０．０５ｍｇから５０曙を含有してもよい。

以下の実施例は本発明の新規化合物類のいくつかを具体
的に示すものであるが、それらが本発明自体の範囲を限
定するものとは決して考えてはならない： ａ）　　Ｃｌ１ｚＣ１ｚ　　（８０ｍｊり中α−フェニ
ルーグリシンメチルエステル（６，３ｇ）、ベンズアル
デヒド（４，０５ｇ）及びＭｇ５Ｏ４（２０ｇ）の懸濁
液を室温で４８時間攪拌した。該反応混液を濾過し、減
圧下で蒸発乾固した。該粗残清から、蒸留後（ｂ、ｐ、
　１６６−１６４℃、０．０５　ｕ＋ｌＩｇ）　６．８
　ｇの純粋な中間体Ｎ−ベンジリデン−α−フェニル−
グリシンメチルエステルが得られた。

ｂ）　酪酸４−プロモーエチル（６，１ｇ）を無水Ｄ　
Ｍ　Ｆ中上記のシフ塩基中間体（７，２ｇ）及び８０％
ＮａＨの十分攪拌中の溶液中にゆっくりと滴下した。−
晩撹拌する間、温度は３０℃以下に保った；その後該反
応混液を氷水中に注入した。該油層をジエチルエーテル
で数回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、蒸発乾固した。

Ｃ）　上記で得られた中間体を１０％　ＨＣＡ中に溶融
し、１時間撹拌した。該水性溶液を１０％ＮａＯＨでｐ
Ｈ７，５に調整し、酢酸エチルで抽出した。

該有機抽出液を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾
過して蒸発乾固した。該粗残渣から、軽油エーテルより
の結晶化の後、純粋な表題化合物を得た。

２．８ｇ、？Ｊ、Ｉ）、１２２−１２４℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝２４８ｍ／ｅ　（Ｍ＋　ＨＥ実
施例２ エタノール（７２０ｍｊ’）中ジエチル−（２−シアノ
−エチル）−フェニルマロネート（７２，５ｇ）の溶液
をパージエイカー中で、エタノール（１６゜ｄ）中１７
％塩酸の存在下二酸化プラチナ（７ｇ）上で圧力４０ｐ
ｓｉ、室温で水素化した。理論量の水素が吸収された時
点で、該触媒を濾過して除去し、該溶液を蒸発乾固した
。該粗残渣を酢酸エチル中に回収し、この溶液をまず１
７％ＮａｚＣＯ，，溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した
後Ｎａ、Ｓｏ、上で乾燥した。該酢酸エチルを留去した
後、ジエチルエーテルからの結晶化により純粋な表題化
合物を得た。３６．５　ｇ、　Ｍ、ｐ、８５−８７℃。

ＭＳ　（Ｃ，！、）　＝　２５４ｍ／　ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
９５％エタノール（５５−）中ピペリジンー２オキソー
３−シクロへキシル−３−エチルカルボキシレート（１
４，５ｇ）及び８５％　ＫＯＨ（７，５ｇ）の溶液を室
温で一晩攪拌した。分離したカリウム塩を濾取し、乾燥
した。８．６　ｇ　、　Ｍ、ｐ。

１４０−１４５℃（分解）。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　＝　２７６　ｍ／　ｅ　　（
Ｍ＋　ＩＩ）ａ）　ベンゼン（４０ｎｊ）中アセチルク
ロライド（６，３ｇ）の溶液を、ベンゼン（１９０＋＋
＋１）及び水（１１５ｄ）中４−フェニルー４−カーボ
エトキシピベリジン（１７ｇ）及びＮａｚＣＯｉ　　（
７，８ｇ　）の十分攪拌中の懸濁液に滴下した。２時間
攪拌した後、有機層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し
た。該ベンゼン溶液から、蒸発乾固及び軽油エーテルの
からの結晶化の後、４−フェニル−４−カーボエトキシ
ー１−アセチルピペリジンを白色固体として得た。１８
．−５　ｇ、　Ｍ、ｐ、８４−８５℃。

ｂ）　上で得られた中間体（１６，５ｇ）を酢酸エチル
（２２５ｍＺ）中に溶融し、１０％　Ｎａ１０４水溶液
（５８５ｄ）を加えた。該二相懸濁液を酸化水素化ルテ
ニウム（ＩＶ）（２６０■）の存在下で室温で３日間攪
拌した。該有機層を分離し二亜硫酸ナトリウムの水溶液
及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。該溶液を留
去して、軽油エーテルからの結晶化の後、純粋な中間体
４−フェニル４−カーボエトキシー２−オキソー１−ア
セチルピペリジンを得た。１０．８ｇ、Ｍ、ｐ、４５−
４６℃。

Ｃ）　上記の化合物（９ｇ）をＴＨＦ（９（ｌｄ）に溶
解し、１０％　ＨＣＪを数滴加えて室温で５日間攪拌し
た。該溶液を蒸発乾固し、残渣を水及び酢酸エチルで分
液した。該酢酸エチル溶液を乾燥及び留去して、ジエチ
ルエーテルから結晶化した後、該表題化合物を純粋な形
態の白色固体として得た。６．７ｇ、Ｍ、ｐ、１３７−
１３８℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝２４８ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）氷酢
酸（２４ｒｎ１）及び硫酸（２４−）中２−シアノ−２
−フェニル−ジエチルグルタレート（１４，６ｇ）の溶
液を１００℃で３０分間加熱した。該反応混液を冷却し
、氷水中に注入した。分離した白色固体を濾取し、水で
洗浄して乾燥し、純粋な該表題化合物を得た。１０ｇ、
Ｍ、ｐ、１３５−１３８℃（分解）。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝２６２ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）無水
ＴＨＦ（４０１ｎｌ）中２−オキソ３　　フェニル−３
−エチル力ルポキシレートーピベリジン（４ｇ）の溶液
を無水ＴＨＦ（４ｍｆｆｉ）中８０％ＮａＨ（０，６ｇ
）の冷却懸濁液中に滴下した。３０分間攪拌した後、ヨ
ウ化メチル（２，３ｇ）を該反応混液に室温で加え、−
晩攪拌を続けた。該混合液を蒸発乾固し、残渣を水及び
酢酸エチルで分液した。該有機層を乾燥し、留去した。

該中間体標題化合物をカラムクロマトグラフィー（展開
液＝９７−３、ＣＨ２ＣＪ２−エタノール）の後、純粋
な形態で得た。２．６　ｇ、　Ｍ、ｐ、９２−９３℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝　２５０ｍ／ｅ　（Ｍ＋ｔｌ）
実１例ノー ピロ１ジン−２−オキソ−４−フェニル−４−エ犬１１
」影 ａ）　エチルフェニルシアノアセテート（２５ｇ）をエ
タノール（８５ｄ）中ナトリウム（３ｇ）の冷却攪拌溶
液に加えた。該混合液を１時間攪拌した後、２−ブロモ
エチルアセテート（２２ｇ）を滴下混合して処理した。

該反応混液を室温で一晩撹拌した後、冷却し、濾過して
濃縮した。酸油状残渣を蒸留して精製し、２−シアノ−
２−フェニル−ジエチル−サクシネートを得た。１７．
２　ｇゆ口、ｐ、　ｌ　３１−１３４℃（０，３＋ｎｌ
１ｇ）。

ｂ　）　　ＥＬＯＨ（７５ｙｄ’）中に溶解した上記の
中間体（７，６ｇ）をラネーニッケル（０，６ｇ）の存
在下室温、常圧で水素化した。理論量の水素が取り込ま
れた時点で、該混合液を濾過し蒸発乾固した。

該油状残渣をジエチルエーテル及び軽油エーテルのｔｒ
ｉ混合液下に２日間放置した。純粋な該表題化合物を白
色固体として得た。２．８　ｇ　、？１．ｐ。

１０８−１１０℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）＝２３４ｍ／ｅ　　（Ｍ＋Ｈ）ａ＞
ｔｒｓ硫酸（１８０ｎｌり及び水（７，５ｄ）中２−フ
ェニル−２−シアノ−ジエチルグルタレート（８０ｇ＞
の懸濁液を室温で一晩攪拌した。その後該懸濁液を水及
び氷で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該有機溶液を水
で洗浄し、乾燥して蒸発乾固した。石油エーテルとの摩
砕の後、２−フェニル−２−カルバミル−ジエチルゲル
タレ−１・を白色固体として得た。４２ｇ、Ｍ、ｐ、７
８−７９℃。

ｂ）　上記の中間体（４，２ｇ）をアセトニトリル（１
８ｍｌ）及び水（１８ａ＋ｊり中のビス（トリフルオロ
アセトキシ）ヨードベンゼン（７，２ｇ）の溶液に数回
にわけて加えた。該溶液を室温で９０分間攪拌した後、
水（２２０ｄ）及び濃塩酸溶液（２２Ｍｉ）で希釈し、
さらに２時間攪拌した。該水性酸溶液を軽油エーテルで
洗い、１７％Ｎａ２ＣＯ□溶液で中和した。分離した油
を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。該有機溶液を蒸
発乾固したところ濃密な油が残り、これを数日放置して
該表題化合物を白色固体として得た。０．８５　ｇ。

ＭＳ　（Ｃ，１，）＝２３４ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）ａ）　
エチルフェニルシアノアセテート（５６，７ｇ）を無水
エタノール（２（１０）Ｒ１）中　Ｎａ（６，９ｇ）の
冷却溶液に滴下した。３０分間攪拌した後、温度を１５
°から２０℃に保ちなから４−ブロモエチルブチレート
（５８，５ｇ）を加えた。該反応混液を室温で一晩攪拌
した後、蒸発乾固した。

該残渣をジエチルエーテルと水で分液し、該有機溶液を
希塩酸及び水で洗浄した後、乾燥した。蒸発乾固した後
、該粗残渣から蒸留の後膣中間体２シアノー２−フェニ
ル−ジエチルアジペートを得た。７９ｇ、Ｂ、ｐ、１５
２−１５５℃（０，０６鳳■Ｈｇ）　　　。

ｂ）　無水エタノール（２００ａｄ）及びエタノール中
３０％塩酸（２３ｍｊり中の上記の中間体（２０ｇ）の
溶液を触媒としてのＣ／Ｐｄ　（６，５ｇ）の存在下、
室温、常圧で水素化した。理論量の水素が取り込まれた
時点で、該触媒を濾取し、該溶液を蒸発乾固した。残渣
を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。該水溶液
から、５％Ｎ　ａ　ＯＩｔ溶液による中和及び分離した
油の酢酸エチルでの抽出の後、該表題化合物を白色固体
として得た。７．２ｇ、Ｍ、ｐ、１４０　１４２℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝２６２ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）トル
エン（６００ｍｆｆ）中ピペリジンー２−オキソー３−
フェニル−３−エチルカルボキシレート（１０ｇ）及び
五硫化リン（２，６ｇ）の懸濁液を１００℃で６時間加
熱した。冷却した該溶液を希塩酸及び水で洗浄した後、
蒸発乾固した。該粗残渣をジエチルエーテルから結晶化
した後、該表題化合物を黄色固体として得たｅ　６．４
　ｇ　、Ｍ、ｐ。

１５１−１５２℃。

ＭＳ　　（Ｃ，［、）　　＝２６４ｍ／ｅ　　（Ｍ＋Ｈ
）ａ＞　　　２−（チオフェン−２−イル）−ジエチル
マロネート（３２ｇ）を４５℃の温度でナトリウム（３
，６５ｇ）の無水エタノール（１６０ｍｆｆｉ）溶液に
ゆっくり加えた。３０分間攪拌した後、該反応混液を室
温に冷却し、１，３−ジブロモプロパン（３４，７ｇ）
のトルエン溶液を加えた。できた懸濁液を１１０℃で４
時間加熱し、室温で冷却した汲水で洗浄した。該有機溶
液を蒸発乾固し、該粗油状残渣を蒸留して１８．２　ｇ
の２−（チオフェン−２−イル）−２−（３−ブロモプ
ロピル）ジエチルマロネートを得た。Ｂ、ｐ、　１４５
−１５５℃、０．０２　ｍｍＨｇ。

ｂ）　ベンゼン（８０ｍｆｆｉ）及びＤＭＦ　（１２０
−）中核中間体（１０，５ｇ）、アジ化ナトリウム（３
，７５ｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロマイド（
０，９３ｇ）の溶液を１００℃で４時間加熱した。

該反応混液を冷却し、冷水中に注入した。分離した該中
間体アジ化誘導体を速やかにベンゼンで抽出し、室温で
トリエチル亜リン酸（６ｍｊ’）と反応させた５５時間
撹拌した後、該反応混液中に塩酸ガスを２時間通気した
。その後該懸濁液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテ
ル及び１０％ＮａＯＨ水溶液で分液した。該有機層を分
離して蒸発乾固した。該粗残渣かろ、ジイソプロピルエ
ーテルからの結晶化の後純粋な該表題化合物を白色固体
として得た。５．７５ｇ、Ｍ、ｐ、１０２−１０３℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝２５４ｍ／ｅ　ＣＭ＋Ｈ〕実施
例１２ ａ）　エチル−（２−ピリジル）−シアノアセテート（
１６，４ｇ）を撹拌中のナトリウム（１゜９８ｇ）のエ
タノール（６５ｍり溶液に加えた。室温で１時間撹拌し
た後、エチル３−ブロモプロピオネ−）（１５，６ｇ）
を加えた。該混合液を一晩撹拌し、冷却して濾過し、蒸
発乾固した。該残渣をシリカゲル上に展開して（展開液
；トルエン−酢酸エチル８：２）ジエチル２−シアノ−
２−（２−ピリジル）−グルタレート（１１，６ｇ）を
ン；密な油として得た。

ｂ）　上記の化合物（５ｇ）のエタノール（５５ｄ）？
’Ｊ液を室温及び常圧でラネーニッケル（０，５ｇ）上
で水素化した。理論量の水素が吸収された時点で、該反
応混液を濾過し蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上に塩
化メチレン−メタノール９５：５で展開してＩａ製し、
３．６４　ｇの該表題化合物を無色の油として得た。

ＭＳ　（Ｃ，！、）　＝２４９ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）ベン
ゼン＜１５ｍ１）中３−フェニルーピペリジンー３−カ
ルボン酸エチルエステル（６，８ｇ）及び水（４５ｇ＞
中炭酸ナトリウム（３，１ｇ）の混合液に、アセチルフ
ロライド（２，５２ｇ）のベンゼン（２Ｑｄ）溶液を攪
拌しながら加えた。該反応混液を室温で一晩攪拌した後
、該有機層を水で洗浄し、乾燥して蒸発乾固し、７．９
８ｇの該表題化合物を濃密な油として得た。

ＭＳ　（Ｃ，［、）　＝２７６ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ］無水
ＤＭＦ（１２＊ｆ）中２−オキソ−４−フェニル−４−
ピペリジンカルボン酸（１，０９ｇ）及び１．１−カル
ボニルジイミダゾール（０，８１ｇ）の溶液を無水ＤＭ
Ｆ中のＲ（−）　−３−キヌクリジノール（０，６４ｇ
）及び８０％Ｎａ１ｌ　（０，１５ｇ）の十分攪拌中の
溶液に滴下した。該反応混液を室温で一晩攪拌した後、
ＤＭＦを減圧留去した。残渣を水と酢酸エチルで分液し
、該有機層を水で洗浄し、ＮａｔＳＯｓ上で乾燥し、濾
過して蒸発乾固した。

残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（展
開液：　ＣＨｚＣｊ’　ｚ　−ＭｅｔＯＨ−ＮＩ＋４０
１１．９０１０−１　、Ｒｆ　Ｏ，３）。該表題化合物
を１＝１ジアステレオマ一混合物として得た。０．７２
ｇ。

Ｍ、ｐ、　１７７−１７９℃（ジエチルエーテルより）
。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　−３２９ｍ／ｅ　ＣＭ＋Ｈ）１１
ＰＬＣ：ジアステレオマ−Ａ、　ｔｒ　６．１１　、ジ
アステレオマーＢＸｔｒ　６．７３゜ 〔スペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）　ＬＣＢ　　
カラム、展開液：　ＣＩｌ：ＩｃＮ　６０−Ｈ：＋ＣＯ
，，／ＮＥｔｉ　４０　；Ｔ２４０℃〕 分析　Ｃ１９８Ｚ４Ｎ□ｏ。

実測値χ　Ｃ６９，４１１＋　７．４０　　Ｎ　８．４
９計算値Ｘ　　Ｇ　６９．４９　１１７．３７　　Ｎ　
８．５３上記の手順に従って以下の化合物を製造した；
門、ｐ、　９０−９４℃（分解）（ジエチルエーテルよ
り） ＭＳ　（Ｃ，１，）　　＝　３１５　ｍ／　ｅ　　（Ｍ
＋Ｈ）１１ＰＬＣ：ジアステレオマーＡ、　ｔｒ　８．
６７　、ジアステレオマーＢＳｔｒ　９．０８　。

〔ヌクレオシル０８カラム、展開液ＣＩｈＣＮ１５−１
！３ＰＯａ／ＮＥｔ３　４Ｏ−Ｈ２Ｏ４５；　Ｔ＝４０
℃〕分析　ｃ＋５ｌ（ｔ□Ｎ２０゜ 実測値χ　Ｃ６８，７１１＋　７．１２　　Ｎ　８．９
０計算値Ｘ　　Ｃ６８，７７１１７，０５Ｎ　８．９１
（Ｒ）（−）３−キヌクリジノール（１ｇ）をベンゼン
（５０＋＋＋ｆｆ１）に溶解し、ディーン・スターク還
流ヘッドを用いて３０分間還流し、水を完全に除去した
。きれいなＮａ金属粒（０，１８ｇ）を加え、該懸濁液
を６０分間還流した。乾燥ベンゼン（２０ｄ）中に溶解
したピロリジン−２−オキソ−３−フェニル−３−エチ
ルカルボキシレート（１，６ｇ）を加え、該反応混液を
６時間還流した。

冷却した該溶液を減圧留去し、残渣を酢酸エチル及び水
で回収して、水で洗浄した。該有機層をＮａ、ＳＯ４上
で乾燥して蒸発乾固し、淡黄色の残渣を得た。これをシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（展開液：　Ｃ
ｆ１ｚＣ１ｚ　−ＭｅｔＯＩＩ　−ＮＩＬｓＯＨ３９０
−１０−１１ｆ　０．２７）　、純粋な該表題化合物を
ｔｒｉジアステレオマー混合物として得た。

０．６４ｇ、　　Ｍ、ｐ、　　１４２−１４３℃。

１１ＰＬｃ　：ジアステレオマーＡ、　Ｌｒ　９．２５
　、ジアステレオマーＢＳｔｒ　１１．４２゜ 〔スペルコシルＬＣ８カラム、展開液：Ｃ１（３ＣＮ　
　１５−Ｈ３ＰＯ４／ＮＥｔ＋　　５Ｏ−ＨｚＯ３５；
Ｔ＝４０℃〕 分析　Ｃ＋ｓｌｌ□ｚＮｔ０３ 実測値χ　Ｃ６８，７０１１７，２１Ｎ　８．８３計算
値χ　Ｃ６８，７７Ｈ７，０５Ｎ　８．９１上記の手順
に従って、以下の化合物類を製造することができる： 門、ｐ、　１６０−１６３℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　＝　３４３　ｍ／　ｅ　　（
Ｍ＋１１）ＨＰＬＣ：ジアステレオマーＡ、　ｔｒ　８
．６３　、ジアステレオ？−Ｂ、　ｔｒ　９．０４゜ 〔スペルコシルＬＣ８カラム、展開液：ＣＨ３ＣＮ　　
４Ｏ−Ｈ３１’０．／ＮＥＬ３　４０−Ｉ＋□０２０；
Ｔ＝４０℃〕 分析　ＣＩｑＨ２ｚＮｚＯａ 実測値χ　Ｃ６６，５７１！　６．５１　　Ｎ　８．２
２計算値χ　Ｃ６６，６５Ｈ６，４８Ｎ　８．１８Ｍ、
ｐ、　１４４−１５０℃（分解）（塩酸塩、ジエチルエ
ーテルより） ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝３２９ｍ／ｅ　　［Ｍ＋）Ｉ）
ＨＰＬＣ：ジアステレオマーＡ、　ｔｒ　２２．４０゜
ジアステレオマーＢ、、ｔｒ　２４．０６゜ （ＤＮＢ−ルーカラム、展開液：　　ｎ−Ｃ６１１＋ｎ
８８−ｉ−ＰｒＯｌｌ　　１Ｏ−Ｃ１ｌｚＯＨ２；　Ｔ
＝２５℃〕分析　ＣＩＪｚｓＣＩＮｚ（ｈ 実測値χ　Ｃ６２，２８１＋　６．９９　　Ｎ　７．６
０計算値χ　Ｇ　６２．５４　　Ｈ６，９１Ｎ　７．６
８門、ｐ、　１２５−１２７℃（分解）（塩酸塩、ジエ
チルエーテルより） ＭＳ　（Ｃ，１，）　＝　３１５ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）ａ
ｐｔ、ｃ：ジアステレオマ−Ａ、　ｔｒ　４．４０　、
ジアステレオマーＢ、　ｔｒ　４．９０゜ 〔スペルコシルしＣＢＤＢ　　カラム、展開液：Ｃｌｌ
３ＣＮ　　３０−１１．ＰＯ４（０，０１Ｍ　＋　０．
０２χＮＥｔ３、ｐＨ・３）　４０−１４２０３０；　
　Ｔ＝４０℃〕分析　Ｃ，、ｌＩ□３ｃＩＮｚ０３ 実測値Ｘ　　Ｇ　６１．０３　　Ｈ６，７０Ｎ　７．８
２計算（ａχ　Ｃ６１，６２１＋　６？６１　　Ｎ　７
．９８濃密な油 ＭＳ　（Ｃ，ｌ、）　＝　３５７　ｍ／　ｅ　（Ｍ＋Ｈ
）＋１ＰＬＣ：ジアステレオマ−Ａ、　ｔｒ　４．４５
　、ジアステレオマーＢ、　ｔｒ　４．７７゜ 〔ヌクレオシル０８カラム、展開液Ｃ１１３ＣＮ４０−
Ｈ３ＰＯ４４０−Ｉ＋□０　２０；　Ｔ＝４０°Ｃ〕分
析　Ｃｚ＋ＨｚａＮｚＯ３ 実測値χ　Ｃ７０，５０１１’７．９７　　Ｎ　７．７
２計算値％　　Ｃ７０，７６１１７，９２Ｎ　７．８６
Ｍ、ｐ、　ｌ　６０−１　６３℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１）＝３３０ｍ／ｅ　　（Ｍ＋Ｈ）ＨＰ
ＬＣ：ジアステレオマーＡ、　ｔｒ　６．９３　、ジア
ステレオマーＢ、　ｔｒ　７．５１　＝ 〔ヌクレオシル０８カラム、展開液Ｃ１１３ＣＮ１０−
１＋３ＰＯ４４０−水　５０；　Ｔ＝４０℃〕分析　Ｃ
ｌａｌｌｚｚＮ３０：＋ 実測値χ　Ｃ６５，４８１！　７．０６　　Ｎ　１２．
６９計算値χ　Ｃ６５，６３Ｈ７，０４Ｎ　１２．７６
ビベｉジンー２−チオキソー３−フェニル−３門、ｐ、
　１　１　１−１　１３℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　＝３４５ｍ／ｅ　　（Ｍ＋Ｈ
）＋＋ｐｔ、ｃ：ジアステレオマーＡ、　ｔｒ　１５．
７０゜ジアステレオ？　−Ｂ　Ｓｔｒ　１８．００６ （ＤＮＢ−ルーカラム、展開液：　　ｎ−Ｃ６１１＋４
８５−ＣＨｘＯＨ７−ｉ−ＰｒＯＨ８；　　Ｔ＝２５℃
〕分析　ＣＩｑＨｚａＮｔＯｔＳ 実測値χ　Ｃ６５，８８１１６，９５Ｎ　８．００計算
値χ　Ｃ６６，２４１＋　７．０２　　Ｎ　８．１３門
、ｐ、　１３２℃。

ＭＳ　　（Ｃ，！、）　　＝３３５ｍ／ｅ　　（Ｍ＋Ｈ
）１１ＰＬｃ：ジアステレオマーＡ、　ｔｒ　２０．４
０．ジアステレオマーＢ、　ｔｒ　２２．００゜ （ＤＮＢ−ルーカラム、展開液：　　ｎ−Ｃ６）１１４
８８−ＣＩ＋３０１１　６−ｉ−Ｐｒ０１１６；　　Ｔ
＝３０℃〕分析　自、ＯＷ□Ｎｚ０３Ｓ 実測値χ　Ｃ６０，４５Ｈ６，６７Ｎ　８．１７計算値
χ　Ｃ６１，０５１＋　６．６３　　Ｎ　８．３８門、
ｐ、　１５３−１５６℃（軽油エーテルより）。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　−３２９ｍ／ｅ　　（Ｍ＋Ｈ
３）！ＰＬＣ：ジアステレオマーＡ、　ｔｒ　１４．８
゜ジアステレオマーＢ、　Ｌｒ　１６．５゜ （ＤＮＢ−ルーカラム、展開液：　　ｎ−Ｃｂｌｌ＋ａ
８８−ｉ−ＰｒＯＨ６，ＣＩｌ、ＯＩＩ　６；　　Ｔ＝
２５℃〕分析　Ｃ＋ｑｌｌｚＪｚＯ：＋ 実測値χ　Ｃ６９，６１Ｈ７，４１Ｎ　８．４４計算値
Ｘ　　Ｃ６９，４９１１７，３７Ｎ　８．５３クチル〕
−カルボキシレート（入　２０）門、ｐ、１８１−１８
４℃（軽油エーテルより）。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　＝３２９ｍ／ｅ　　ＣＭ十Ｈ）
１１ＰＬｃ：ジアステレオマ−Ａ、　ｔｒ　９．６゜ジ
アステレオマーＢ、　ｔｒ　１１．１゜ 〔スペルコシルＬＣ８カラム、Ｈ開？＆：Ｃ１ｌ：Ｉｃ
Ｎ　　１５−１１ｉＰＯ４／ＮＥｈ　（ｐＨ３）　５Ｏ
−ＨｚＯ３５；Ｔ＝４０℃〕 分析　Ｃ＋　９Ｈ２４Ｎ２０：１ 実測値χ　Ｃ６９，８０Ｈ７，３０Ｎ　８．４６計算値
χ　Ｃ６９，４９Ｈ７，３７Ｎ　８．５３及び 無水ＴＨＦ中Ｒ（−）　−３−キヌクリジノール（０，
９５ｇ）及びＮａ（０，１７ｇ　）の懸濁液を３０分間
還流した後、冷却した。これに、無水ＴＨＦ（３０ｍｆ
）中アゼピンー２−オキソ−６−フェニル−６−ニチル
カルポキシレー）　（１，６ｇ）　及ヒ１．１−カルボ
ニルジイミダゾール（１，１ｇ）の溶液を加え、できた
反応混液を４時間還流したつ冷却した後、氷酢酸を数滴
滴下混合し、該反応混液を蒸発乾固したつシリカゲル上
のフラッシュクロ？トゲラフイー（展開液：　ＣＨ，Ｃ
β、　−！ＪｅｔＯＨ−ＮＨ４０）＋　９５：　５：　
０．５）により１：１のジアステレオマーをきれいな上
方（Ｒｆ　Ｏ，３）　Ｂｉ分ときれいな下方（Ｒｆｏ、
　２５　）成分に分離した。各成分を蒸発乾固し、単一
の分離ジアステレオマーを（ジエチルエーテルから摩砕
の後）白色固体として得た。

マー、　　入　　１２ １１） ）、）、９．１７１−１７５℃（分解）（ジエチルエー
テルより） ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　＝３４３ｍ／ｅ　　［Ｍ＝Ｈ
〕）ＩＰＬＣ：　　ｔｒ　　４，７８　　。

：スベルコシルＬＣ８カラム、展開Ｐ：ＣＨ，Ｃ＼　３
Ｏ−ＨｉＰ０４／ＮＥｔ３４０−）１２０３０；Ｔ＝４
０℃〕 分ＦＲＣ２０Ｈ２６Ｎ２０３ 実測値％　Ｃ７０，０１Ｈ７，６７Ｎ　８．２４計算値
％　Ｃ７０，１５Ｈ７，６５Ｎ　８．１８１２） ）、１、ｐ、１５６−１５９℃（分解）（ジエチルエー
テルより） ＭＳ　　（Ｃ，ｌ）　　＝　３４３ｍ／ｅ　Ｃ’Ｍ＋Ｈ
ＥＨＰＬＣ：　ｔｒ　５．６３　。

〔スベルコシルＬＣ８カラム、展開液：ＣＨ，ＣＮ　　
３０−Ｈ，ＰＯ４／ＮＥｔｓ　　４０−Ｈ，０３０；Ｔ
＝４０　℃〕 分析　Ｃ２゜１１□６Ｎ２０３ 実測値χ　Ｃ７０，２４ 計算値χ　Ｃ７０，１５ Ｈ７，６１Ｎ　８．２２ １＋　　７．６５　　　Ｎ　　８．１８ナトリウム（０
，４ｇ）及びメタノール（７艷）を無水へブタン（４（
１０）Ｒ１）中に混合した。Ｎａが全て溶解した時点で
、過剰のメタノールを留去し、Ｒ（−）−３−キヌクリ
ジノール（２，５４ｇ）及びピペリジン−１−メチル−
２−オキソ−３フェニル−３−エチルカルボキシレート
（４，９８ｇ）を加えた。該反応混液を３時間加熱して
溶媒を蒸発させた（約３００ｍｆ）。冷却後２Ｎ塩酸（
４０ｄ）を滴下混合し、分離した水帰を１０％ＮａＯＨ
で中和し、酢酸エチルで抽出し、留去した後、粗表題化
合物を透明な油として得た。これをカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（展開液：ＣＨ２Ｃｊ’２−！、
１ｅｔＯ）１−　ＮＨ４ＯＨ９０：　　１０　：　　１
）。

２．８ｇ、　Ｍ、ｐ、　５８−６４℃（分解）（凍結乾
燥した塩酸塩として）。

〜Ｉｓ　（Ｃ，１，）　＝　３４３　ｍ／　ｅ　ＣＭ＋
Ｈ〕ＨＰＬＣ：ジアステレオマ　−Ａ、　ｔｒ　１３．
５３゜ジアステレオ７−Ｂ、　ｔｒ　１４．７６゜ ［ＤＮＢ−ルーカラム、展開液：　　ｎ−Ｃ５Ｈ口９Ｏ
−ｔ−ＰｒＯＨ４−ＣＨ３０Ｈ６：　　Ｔ＝２５℃〕分
’ｆｆｒ　　Ｃ２ｏ）１２ｔＣＩＮ２０３実測値％　Ｃ
６３，２０Ｈ７，２２Ｎ　７．２９計算値％　Ｃ６３，
３９）１７．１８　　Ｎ　７．３９実施例１８ ピペリジン−２−オキソ−３−シクロヘキシル−３−カ
リウムカルボキシレート（１ｇ）　ヲｆｆｆｉ水ベンゼ
ン（Ｉ　Ｑｍβ）中チオニルクロライド（１０ｍｆ）の
冷却溶液に数回に分けて加えた。該懸濁液を室温で一晩
撹拌した後蒸発乾固した。この粗残渣を無水ＴＨＦ（２
０ｍｊりに懸濁したものにＲ（−）−３−キヌクリジノ
ール（０，９６ｇ）を撹拌しながら加えた。該反応混液
を室温で４時間撹拌した後、蒸発乾固した。この徂残渣
からシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（展開液
：ＣＨ２Ｃｌ！、　−！、ＩｅｔＯＨ−ＮＨ４ＯＨ９０
：　１０　：　１、ＲｆＯ，２２）による精製の後、純
粋な該表題化合物を透明な濃密油として単離した。０．
６　ｇｏ　：、Ｌｐ５８−６２℃（分解）　（凍結乾燥
した塩酸塩として）。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　＝　３３５ｍ／　ｅ　ＣＭ＝Ｈ
〕ＨＰＬＣ：ジアステレオマー、へ、ｔｒ８．７３゜ジ
アステレオマーＢＳｔｒ　１０．２８゜ ［：ＤＮＢ−ルーカラム、展開液：　　ｎ−Ｃ６Ｈ＋＜
８８−ｘ−Ｐｒ［］）ｌ　６−Ｃ）＋３０）１６；　　
Ｔ：２５℃〕分升　Ｃ１９Ｈ３１ＣＩＮ２０３ 実測値％　Ｃ６１，４１）１８．５０　　Ｎ　７．５０
計算値％　Ｃ６１，５２ｆｔ　８．４２　　Ｎ　７．５
５実施例１９ アゼピン−２−オキソー６−フェニルー６−Ｒ）−１−
アザビシクロ（２，２，２）−オアゼピンー２−オキソ
−６−Ｃ（Ｒ）−１−アザアセトニトリル（１ｍｌ”）
中アゼピンー２−オキソ−６−フェニル−６−〔（Ｒ）
−１−アザビシクロ（２，２，２）−オクチル〕−カル
ボキシレート（０，５ｇ）及び臭化メチル（ジエチルエ
ーテル中２Ｍ溶液）　　（１，５３＋ｎｆ）を室温で２
日間攪拌した。該溶液を蒸発乾固して、凍結乾燥の後純
粋な該表題化合物を得た。０．５５　ｇ。

Ｍ、ｐ、６０−６８℃（分解）（凍結乾燥後）ｔｌＰＬ
ｃ：単一ジアステレオマー、ｔｒ　３．８０〔スペルコ
シルＬＣ８カラム、Ｈ，開？＆　：Ｃｌ　３ＣＮ　　　
３Ｏ−Ｉｆ　３ＰＯｎ　（０，０１Ｍ　　＋　〇、０２
χ　ＮＩＥｔ３　　、ｐＨ３）、４０−１＋□０３０；
　　Ｔ＝４０℃〕分析　Ｃｚ＋ｔｌｚｑＢｒＮｚＯ：＋ 実測（Ｉｆ　Ｘ　　Ｃ５７，００Ｈ６，８９Ｎ　６．１
５計算値χ　Ｃ５７，６７１＋　６．６８　　Ｎ　６．
４０上記の手順に従い適当な中間体を利用して、以下の
化合物類を製造することができる：化合物１６） Ｊ、Ｉ、ｐ、　６７−７２℃（分解）（凍結乾燥後）Ｈ
ＰＬＣ：単一ジアステレオマー、ｔｒ４．ＩＱ。

〔スベルコシルＬＣ８カラム、展開ｒ＆：ＣＨ３ＣＮ　
　４Ｏ−Ｈ３ＰＯ，（０，０１Ｍ　＋　０．０２％ＮＥ
ｔ＊、ｐｔｔ　３）、４０−８２０２０；　　Ｔ・４０
℃〕分’ｆＲＣｚＪ２ＪｒＮ２０３ 実測値％　Ｃ５６，８５Ｈ６，８３Ｎ　６．１８計算値
％　Ｃ５７，６７Ｈ６，６８Ｎ　６．４０）、１．ρ、
　６５−７０℃（分解）（凍結乾燥後）１（ＰＬＣ：ジ
アステレオマー混合物、ｔｒ　１０．１０ａ〔スベルコ
シルＬＣ８カラム、展Ｍ’ｔｔ　：ＣＨ，ＣＮ　　２０
−Ｈ，ＰＯ，（０，０１Ｍ　＋　０．０２％ＮＥｔａ、
ｐＨ３）、６０−［２０２０；　　Ｔ＝４０℃〕分析　
Ｃｚ：＋Ｈ３＋ＢｒＮ２Ｏ３ 実測値χ　Ｃ５９，４８１１６，７９Ｎ　６．００計算
値χ　Ｃ５９，６Ｌ　　Ｈ６，７４Ｎ　６．０５Ｍ、ｐ
、　１１２℃（分解） ＋１ＰＬｃ：ジアステレオマ−Ａ、　ｔｒ　８．８５　
、ジアステレオマーＢ、　ｔｒ　９．３４゜ 〔スペルコシルＬＣ８カラム、展開液：ＣＨ＋ＣＮ　　
１５−ＨｓＰＯ４／ＮＥｔ＋　　５Ｏ−Ｈｚｏ　　３５
；Ｔ−４０℃〕 分析　Ｃｔｏ）ｌｚＪｒＮｚ０３ 実測値Ｘ　　Ｃ５６，８０Ｈ６，３８Ｎ　６．６８計算
値χ　Ｃ５６，７４Ｉ＋　６．４３　　Ｎ　６．６２以
下に本発明の医薬用組成物類の限定的ではない実施例を
記するニ １１貫１工 錠剤類 活性成分　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　２０７　＋ｎｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　　３０　ｗｔステアリン酸
マグネシウム　　　　　　３■製造方法：該活性成分、
ラクトース及びコーンスターチを混合し、水で均一に湿
らせた。この湿った塊をふるいにかけ、トレー乾燥品中
で乾燥した後、該混合物を再度ふるいにかけ、ステアリ
ン酸マグネシウムを加えた。その移譲混合物を各２５０
■重壇の錠剤に圧縮した。各錠剤は１０ｍｇの該活性成
分を含有する。

剤１粗影↓ カプセル剤類 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇラク
トース　　　　　　　　　　　　１８８　［＋１？ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　２１■製造方法：該
活性成分を該補助製品類と混合し、該混合物をふるいに
かけ適当な装置中で均一に混合した。できた混合物を硬
ゼラチンカプセルに充填（各カプセルに２００ｍｇ）し
た。各カプセルは１０■の活性成分を含有する。

剣１州２２ アンプル剤頽 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２■塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　９ｍｇ製造方法：該活性成
分及び塩化すトリウムを適当な量の注射用水に溶解した
。できた溶液を無菌条件下で濾過しバイヤル中に充填し
た。

夫廉尉ｌ主 坐剤類 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５■脂肪Ｍ類の
半合成グリセライド類１１７５ｍｇ製造方法：脂肪酸類
の半合成グリセライド頻を融解し、均質に攪拌しながら
該活性成分を加えた。

適当な温度に冷却した後、各１２００■重量の坐剤用に
あらかじめ成型した型に注入した。各坐剤は２５■の活
性成分を含有する。

１部 経口滴剤類 活性成分類　　　　　　　　　　　　　５■ソルビトー
ル　　　　　　　　　　　３５０　ｒｒｇプロピレング
リコール　　　　　　　２００　ｍｇクエン酸　　　　
　　　　　　　　　　　１ｎｖクエン酸ナトリウム　　
　　　　　　　　３ｒｒｇ脱イオン水　　　　　　　　
　　　　全　　１艶製造方法：該活性成分、クエン酸及
びクエン酸ナトリウムを、適当■の水及びプロピレング
リコールの混合液に溶解した。その後ソルビトールを加
え、できあがった溶液を濾過した。該溶液は１％の活性
成分を含有し、適当なスポイトを用いて投与される。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）が示す化合物類 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） （式中、 Ｒは直鎖あるいは分枝低級アルキル基、シクロアルキル
   −Ｃ＿１＿−＿２アルキル基若しくはアラルキル基を表
   わすか、若しくは存在せず； Ｘは有機酸あるいは無機酸の陰イオンを表わすか、若し
   くはＲが存在しない場合はＸも存在せず； Ｒ＿１は水素原子、直鎖あるいは分枝低級アルキル基若
   しくは、Ｒ＿２が水素原子若しくは直鎖あるいは分枝低
   級アルキル基を示すＲ＿２−ＣＯ型のアシル基を表わし
   ； Ａはシクロアルキル基、芳香環若しくは５あるいは６員
   ヘテロ環を表わし； Ｙ及びＺは同時若しくは一方のみが存在してもしなくて
   もよく、両方が同時に存在する場合にはそれらは酸素原
   子を表わし、それらの一方のみ存在する場合には、それ
   は酸素原子若しくはイオウ原子を示し； ｎは１、２若しくは３を示し； Ａ及び該３−キヌクリジニルエステル基類は該環上の同
   一炭素原子に同時に挿入され、二重置換となる）、それ
   らのジアステレオマー混合物及びそれらの単一ジアステ
   レオマー類。
2. （２）請求項（１）記載の一般式（ I ）が示す化合物
   類において、Ｒ＿１が水素原子を示し、Ｚが酸素原子若
   しくはイオウ原子を示し、ｎが１、２若しくは３を示し
   かつＡがフェニル類若しくはチオフェン環を示し、Ｒが
   存在しないか若しくは直鎖あるいは分枝低級アルキル基
   若しくはシクロアルキル−Ｃ＿１＿−＿２アルキル基を
   示し、Ｘが存在しないか若しくはハロゲン原子を示すこ
   とを特徴とする化合物類、それらのジアステレオマー混
   合物及びそれらの単一ジアステレオマー類。
3. （３）請求項（１）及び（２）記載の、Ｒ及びＸが存在
   しない一般式（ I ）が示す化合物類の、生理的に適合
   しうる酸付加塩類。
4. （４）請求項（３）記載の塩類において、塩酸、臭化水
   素酸、硫酸、メタンスルホン酸若しくは酒石酸と形成さ
   れる塩類。
5. （５）以下の化合物類から選択される式（ I ）の化合
   物： ピペリジン−２，６−ジオキソ−３−フェニル−３−〔
   （Ｒ）−１−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕
   −カルボキシレート ピペリジン−２−オキソ−６−フェニル−６−〔（Ｒ）
   −１−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕−カル
   ボキシレート ピロリジン−２−オキソ−４−フェニル−４−〔（Ｒ）
   −１−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕−カル
   ボキシレート ピロリジン−２−オキソ−５−フェニル−５−〔（Ｒ）
   −１−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕−カル
   ボキシレート アゼピン−２−オキソ−６−フェニル−６−〔（Ｒ）−
   １−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕−カルボ
   キシレート単一ジアステレオマー 他のアゼピン−２−オキソ−６−フェニル−６−〔（Ｒ
   ）−１−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕−カ
   ルボキシレート単一ジアステレオマー ピペリジン−２−オキソ−３−フェニル−３−〔（Ｒ）
   −１−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕−カル
   ボキシレート ピペリジン−２−オキソ−５−フェニル−５−〔（Ｒ）
   −１−アザビシクロ（２．２．２）−オクチル〕−カル
   ボキシレート
6. （６）請求項（１）記載の一般式（ I ）が示す化合物
   類の製造方法において、Ｒ及びＸが存在しない場合はＲ
   （−）３−キヌクリジノールを、式（II）が示すカルボ
   ン酸の反応性誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（II） （式中、Ｒ＿１、Ｚ、Ｙ、ｎ及びＡは請求項（１）にお
   いて定義したものを示し、Ｌは脱離基を示す）と不活性
   溶媒中で０°から１００℃の間の温度で反応させ、一方
   Ｒ及びＸが存在する場合は上記により得られたＲ及びＸ
   が存在しない式（ I ）の化合物類を、アルキル化剤と
   極性溶媒中で３０°から７０℃の間の温度で、反応させ
   ることを特徴とする方法。
7. （７）請求項（６）記載の方法において、該脱離基が塩
   素原子、エトキシ基、イミダゾール−１−イル基から選
   択され、該アルキル化剤が臭化メチル、臭化シクロプロ
   ピルメチル、ジメチル硫酸から選択されることを特徴と
   する方法。
8. （８）医薬上許容しうるキャリヤー類、希釈剤類若しく
   は補形剤類と共に、最低１個の請求項（１）で定義した
   一般式（ I ）が示す化合物若しくはそのジアステレオ
   マー混合物あるいはその単一ジアステレオマー類を活性
   成分として含む医薬用組成物類。
9. （９）請求項（８）記載の医薬用組成物類において、胃
   腸管の障害、特に消化性潰瘍疾患、過敏性腸症候群、痙
   攣性便秘、噴門筋痙攣、幽門痙攣の患者の治療に使用さ
   れる組成物類。
10. （１０）請求項（８）記載の医薬用組成物類において、
    呼吸器の閉塞性急性及び慢性痙攣性障害、特に気管支狭
    窄、慢性気管支炎、気腫、喘息の患者の治療に使用され
    る組成物類。
11. （１１）請求項（８）記載の医薬用組成物類において、
    尿管及び胆管の痙攣性障害の患者の治療及び尿失禁の治
    療に使用される組成物類。