HUT54151A

HUT54151A - Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HUT54151A
Application number: HU903908A
Authority: HU
Inventors: Enzo Cereda; Giuseppe Bietti; Giovanni Battista Schiavi; Arturo Donetti; Antonio Schiavone; Henri Doods
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1989-06-20
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1991-01-28
Also published as: HU903908D0; PT94408A; YU47356B; EP0404737A3; US5164386A; IT8920929A0; FI903077A0; AU634787B2; JPH0331279A; NO174053B; AU5764990A; IL94763A0; IT1230881B; NO902710D0; IL94763A; DD300105A5; CA2019251A1; NO902710L; FI94131C; ZA904736B

Description

Eljárás uj (R)-(-)-3-kinuklicLinol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Istituto de Angeli S.p.A., MILÁNÓ, OLASZORSZÁG

Feltalálók:

dr. CEREDA Enzo, TORTONA AL, dr. BIETTI Giuseppe, MILÁNÓ, dr. SCHIAVI Giovanni, BATTISTA, dr. DONETTI Arturo, MILÁNÓ, dr. SCHIAVONE Antonio, TREZZANO S/N, OLASZORSZÁG, dr. DOODS Henri Nico, WARTHAUSEN, NSzK

Bejelentés napja: 1990. 06. 19.

Elsőbbsége: 1989. 06. 20. (20929 A/89),

OLASZORSZÁG • ·

• · · · • *

- 2 A jelen találmány u j, gyógyászatilag hatásos (R)-(-)-3-kinuklidinol-származékokra, azok előállítási eljárására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az uj vegyületek muszkarin receptor blokkoló szerek, és olyan gasztrointesztinális és légúti rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére használhatók, amelyek a muszkarin receptorok tulingereltségére vezethetők vissza.

Ismeretes, hogy muszkarin receptor blokkoló szerek adagolása számos farmakológiai hatást vált ki, igy csökkenti a gasztrointesztinális motilitást, gátolja a savkiválasztást, hörgőtágulást, szájkiszáradást, pupillatágulást, vizeletvisszatartást, csökkentett lázadást, tachikardiát okoz. Emellett a tercier amin szerkezetű antimuszkarin szerek központi hatást is előidézhetnek, mivel a vér-agy gáton képesek átjutni. A fenti hatások közötti szelektivitás hiánya nehézzé teszi egy speciális indikáció esetében a terápia megválasztását, igy ezen szerek kémiai módosítása vált szükségessé. Ebben az értelemben nagy fejlődést jelentett a pirenzepin felfedezése, amely az idegszövetekben (agy, idegducok), a belső idegrendszerben és a tüdőszövetekben elhelyezkedő tipusu muszkarin receptorokhoz nagy aktivitással képes kötődni; ma mér a pirenzepint antiszekréciós és

fekélyellenes szerként alkalmazzák a gyógyászatban [R. Hammer és munkatársai, Natúré, 283, 90 (1980); N. J. M. Birdsall és munkatársai, Scand. J. Gastroenterol; 15 /Suppl. 66/ 1 (1980)]; sőt, a WO 8 608 278 számon nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben a hörgőszükület kezelésére való alkalmazását igényelték. A pirenzepinnel szemben kevéssé aktiv, Mg tipusu receptorokat, amelyek főként, de nem kizárólagosan az idegvégszervekben vannak jelen, további alcsoportokra osztják attól függően, hogy például tengeri malac longitudinális ileum és balpitvari szövetpreparátumban kiválasztott antagonistákhoz viszonyítva milyen tulajdonságokat mutatnak a muszkarin gátlásában [R. B. Barlow és munkatársai, British J. Pharmacol., 89, 837 (1986); R. Micheletti és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 241, 628 (1987); R. B. Barlow és munkatársai, British J. Pharmacol., 58, 613 (1976)]. Az AP-DX-116 jelű vegyület (11-2-^[2-/dietil-amino/-metil-l-piperidinil]-acetil^-5,il-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodazepin-6-on) a kardioszelektiv vegyűlet, mig a 4-DAMP jelű vegyület (4-difenil-acetoxi-N-metil-piperidin-metobromid) a simaizom-szelektiv vegyület prototípusának tekinthető.

A jelen találmány tárgyát az R-(-)-3-kinuklidinol-származékok egy uj csoportja képezi, a vegyiiletek az KI₂ receptorokhoz képest az receptorok vonatkozásában jó affinitást és szelektivitást mutatnak.

Emellett, a pirenzepintől eltérően, ezek az uj vegyületek képesek hatásosan és szelektíven antagonizálni a funkciós muszkarin válaszokat kiválasztott simaizomban. Az uj vegyületeket ezért gasztrointesztinális rendellenességek, igy gyomorfekély, érzékeny bél szindróma, görcsös székrekedés, gyomorszáj görcs, gyomorkapugörcs kezelésére használhatjuk, anélkül, hogy a szivfrekvenciára hatást gyakorolnának, és más, atropinszerü. mellékhatást kiváltanának.

A találmány tárgyát képező vegyületek használhatók a légutak elzáródásos akut és krónikus görcsös rendellenességeinek, igy például hörgőszükület, krónikus hörghurut, emfizéma és asztma kezelésére, különösen a szivet érintő atropinszerü mellékhatásuk nélkül.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá a vizeletvezető rendszeri és epegörcsök, valamint vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére.

A találmány szerint olyan (I) általános képletei vegyületeket állítunk elő, amelyekben

R egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, cikloalkil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport, vagy aralkilcsoport vagy nincs jelen,

X egy szerves vagy szervetlen sav anionja, vagy ha R nincs jelen, X sincs jelen,

R₁ hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu kevés szénatomos alkilcsoport vagy R₂-C0általános képletű acilcsoport, amelyben R₂ hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncu, kevés szénatomos alkilcsoport;

A cikloalkilcsoport, aromás gyűrű vagy 5- vagy

6-tagu heterociklusos gyűrű,

Y és Σ egyidejűleg vagy váltakozva lehet jelen vagy távol; ha egyidejűleg jelen vannak, akkor oxigénatomot jelentenek; ha csak az egyik van jelen, az oxigénatom vagy kénatom;

n értéke 1, 2 vagy 3,

A és a 3-kinuklidinil-észter-csoport egyidejűleg ugyanahhoz a gyürüszénatomhoz kapcsolódik, igy a szubsztitúció geminális.

Gyógyászati célra az (I) általános képletű vegyületeket, ha R és X nincs jelen, szabad formában vagy fiziológiásán kompatibilis savadddiciós só formájában

- 6 használhatjuk. A savaddiciós sók” kifejezés szervetlen és szerves savakkal képzett sókat jelent. A fiziológiásán kompatibilis savak közül, amelyek sóképzésre használhatók, például a maleinsavat, citromsavat, hidrogén-kloridot, borkősavat, hidrogén-bromidot, fumársavat, salétromsavat, kénsavat, metán-szulfonsavat vagy hidrogén-jodidot említhetjük.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R, R^ és R^ egyenes vagy elágazó szénláncu kevés szénatomos alkilcsoportot jelentenek, ezek 1-3 szénatomos alkilcsoportok lehetnek. A jelentésében a cikloalkilcsoport például 5-7 szénatomos lehet, az aromás gyűrű pedig például benzolgyürű. Az 5- vagy 6-tagu heterociklusos gyűrű például tiofén-, piridin- vagy piperidingyűrüt jelenthet. X szerves vagy szervetlen sav anionjaként például klorid-, bromid-, jodid- vagy metán-szulfonil-ion lehet.

Természetesen a fentebb említett (I) általános képletű vegyületekben A és a 3-kinuklidinil-észter-csoport a gyűrű bármely, szubsztitúció szempontjából szabad helyzetében kapcsolódhat, és mindig ugyanazon szénatomhoz kapcsolódva geminális szubsztitúciót hoznak létre. A jelen találmány szerinti vegyületek egy második királis centrumot is tartalmaznak, mégpedig azon a szénatomon, amelyhez az A és a β-kinuklidinil-észter-csoport geminálisan ··♦·

- 7 kapcsolódik, ezért két diasztereoizomer elegyeként is létezhetnek, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Nyilvánvaló, hogyha diasztereoizomer elegyek vannak jelen, azok az egyes tiszta komponensekre a klasszikus, az eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaikon alapuló rezolválási módszerekkel, például frakcionált kristályosítással’ vagy alkalmas oldószerelegyekkel végzett kromatografálással szétválaszthatok. Ebből következően a találmány kiterjed a diasztereoizomer elegyek egyes komponenseire és azoknak az előzőekben említett gasztrointesztinális, légúti, vizeletvezető rendszeri és epével kapcsolatos rendellenességek megelőzésére és kezelésére való alkalmazására is.

A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben hidrogénatom, Z oxigén- vagy kénatom, n értéke 1, 2 vagy 3 és A fenilcsoport vagy tioféngyürü, R nincs jelen vagy egyenes vagy elágazó szénláncu kevés szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport. X nincs jelen vagy halogénion. Az ilyen vegyületek jó affinitást mutatnak az altípushoz tartozó muszkarin receptorokhoz.

Az (I) általános képletű vegyületek például a következő eljárással állíthatók elő, amely a találmány további tárgyát képezi.

Olyan (I) általános képletii vegyületeket, amelyekben R és X nincs jelen és A, Y, Z,,1^ és n jelentése a fenti, úgy kaphatunk, hogy R-(-)-3-kinuklidinolt egy (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával reagáltatunk, a képletben R_lt X, Ζ, n és A jelentése a fenti és L alkalmas kilépőcsoport. Alkalmas kilépőcsoportok a halogénatomok, kevés szénatomos alkoxicsoportok, fenoxicsoportok, imidazol-l-il-csoport, etil-karbonil-dioxi-csoport, meziloxicsoport és a fcenzotriazol-l-il)-oxi-csoport, előnyös a klóratom, etoxi- és az imidazol-l-il-csoport. Az eljárás hozamát könnyen javíthatjuk, ha a reakcióelegyhez katalizátorként bázikus anyagot, például nátrium-darabokat, nátrium-hidridet,

4-dimetil-amino-piridint, trietil-amint, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént vagy piridint adunk. A reakciót vízmentes, közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, etil-acetátban, tetráhidrofuránban, dimetil-formamidban, vagy ezek elegyében végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 100°C közötti, előnyösen 50°C.

A fentebb leirt eljárásban kiindulási anyagként használt olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben L kevés szénatomos alkoxicsoport, ismert eljárásokkal [Arch. Pharmazie, 314, 657 (1981)? J. Am. Chem. Soc., 81, 737 (1959); J. Chem. Soc. (C) 802 (1966)} vagy ···· · · • · • ·*· • · • ♦· uj, közbenső termékek esetén egy (III) általános képletű amino-vegyület - a képletben

A, Z és n jelentése a fenti és

R3 1-3 szénatomos alkilcsoport intramolekuláris ciklizációjával állitunk elő. A gyürüzárást közömbös oldószer, előnyösen dietil-éter, benzol vagy etil-acetát távol- vagy jelenlétében, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

L helyén kevés szénatomos alkoxicsöpörttói eltérő kilépőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű közbenső terméket úgy kaphatunk, hogy egy olyan (II) általános képletű gyűrűs észtert, amelyben L jelentése kevés szénatomos alkoxicsoport, a megfelelő karbonsavvá hidrolizálunk, majd azt a fentebb említett reakcióképes származékok valamelyikévé alakítjuk.

A (III) általános képletű amin közbenső terméket egy (IV) általános képletű ciano-vegyület redukciójával vagy egy (V) általános képletű vegyület maszkírozott aminocsoportjának szabaddátételével állíthatjuk elő, a képletekben

Z, R^, n és A jelentése a fenti és

P alkalmas amino-védőcsöport, például benzilidénvagy ftaloilcsoport.

·· ♦ · ·« • · • · • · • * · • · ·« ···· • ·

- 10 A redukciót a szokásos módon végezzük, például a (IV) általános képletű vegyületet szénhordozós palládiumkatalizátor, Raney-nikkel vagy szénhordozós ruténiumkatalizátor, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Oldószerként előnyösen metanolt, etanolt, etil-acetátot és 2-propanolt használunk; a nyomás 1-5 atmoszféra között változhat, előnyösen 1 atmoszféra. Az (V) általános képletű vegyületből a védőcsoportot szintén jól ismert eljárásokkal, például oly módon távolíthatjuk el, hogy alkoholos oldatban hidrazin-hidráttal vagy vizes oldatban hig sósavval reagáltatjuk a vegyületet.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk, ha egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben

A és R^ jelentése a fenti és

V/ cianocsoport vagy P=N- általános képletű csoport, melyben

P jelentése a fenti, ' egy (VII) általános képletű reakcióképes halogén-vegyülettel reagáltatunk, amelyben

Hal klóratom vagy brómatom. és η, Z és R^ jelentése a fenti.

\

Ezt a reakciót erős bázis, igy nátrium-etilát, nátrium-metilát, nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát jelenlétében, ·♦·· ··

- 11 poláros oldószerben, például etanolban, metanolban, dimetil-formamidban vagy toluolban, 15 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

Néhány speciális esetben, amikor a (II) általános képletű vegyületben egyenes vagy elágazó szénláncu kevés szénatomos alkilcsoport vagy R₂ -θθáltalános képletű acilcsoport, úgy járhatunk el, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben Z, Y, n, A és L jelentése a fenti, egy egyenes vagy elágazó szénláncu kevés szénatomos alkil-halogeniddel alkilezünk, vagy egy RgCOCl általános képletű savhalogeniddel nátrium-metilát, nátrium-hidrid, piridin vagy trietil-amin jelenlétében acilezünk. Az eljáráshoz oldószerként dimetil-formamidot, benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot vagy etil-acetátot használunk, és 15 és 130°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.

Más esetben, amikor olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben

Y nincs jelen, és

Z kénatomot jelent,

Rp n, A és 1 jelentése a fenti, például egy (IX) általános képletű közbenső terméket, a képletben

R^, n, A és L jelentése a fenti, egy szulfurálószerrel, például a foszfor-pentaszulfiddal vagy Lawesson reagenssel (2,4-bisz/4-metoxi-fenil/-2,4-ditioxo-l ,3,2,4-ditiadifoszfetánnal) kezelünk. Ehhez a reakcióhoz oldószerként benzolt, toluolt vagy dimetil-formamidot választhatunk, és a szulfurálást 40 és 130°G közötti hőmérsékleten, előnyösen 80°C-on végezzük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben

R és X jelen van, úgy állíthatjuk elő, hogy égj/ olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben

R és X nincs jelen és

Z, Ύ, R₁ , n és A jelentése a fenti, a szokásos módon egy olyan alkilezőszerrel, igy egyenes vagy elágazó szénláncu kevés szénatomos alkil-halogeniddel, cikloalkil-(l-2 szénatomos)-alkil-halogeniddel, arallcil-halogeniddel vagy dimetil-szulfáttal, előnyösen metil-bromiddal, ciklopropil-metil-bromiddal vagy dimetil-szulf áttal viszünk reakcióba, amelyhez poláros oldószert, igy acetonitrilt, metanolt, etanolt, előnyösen acetonitrilt használunk, és a reakciót 30 és 70°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50°C-on végezzük.

- 13 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben

R és X nincs jelen, és amelyeket a fenti módon állítunk elő, kívánt esetben a megfelelő, fiziológiailag kompatibilis szerves vagy szervetlen savval savaddiciós sóikká alakíthatjuk, például oly módon, hogy a vegyületeket mint bázisokat a megfelelő sav egy alkalmas oldószerben készült oldatával reagáltatjuk. Különösen előnyös savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, ksnsav, metán-szulfonsav vagy a borkősav.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők:

pirrolidin-2-oxo-4-fenil-4-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (2. vegyület), piperidin-2,6-dioxo-3-fenil-3-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (4. vegyület), piperidin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (5. vegyület), pirrolidin-2-oxo-5-fenil-5-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (6. vegyület), azepin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát, tiszta diasztereoizomer (11. vegyület),

··« ·· * · • · • · ·♦ ·· azepin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil] -karboxilát, tiszta diasztereoizomer (12. vegyület), piperidin-2-oxo-3-fenil-3-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (19. vegyület), piperidin-2-oxo-5-fenil-5-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil-karboxilát (20. vegyület).

Mint mér korábban említettük, a találmány szerinti u j , (I) általános képletű vegyületek érdekes farmakológiái hatásúak, mivel melegvérű állatokban a fiziológiás muszkarin hatásokat antagonizálni képesek.

Ezért az uj vegyületek a gyógyászatban olyan rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére használhatók, amelyeknél a muszkarin receptorok szerepet játszanak, ilyen rendellenességek elsősorban a túlzott savkiválasztással, megváltozott bélmotilitással kapcsolatos rendellenességek és a légutak elzáródásos görcsös rendellenességei, ugyanakkor a vegyületek a szivfrekvenciára semmilyen hatást nem gyakorolnak. A következő vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek ebből a szempontból kedvező tulajdonságuak.

44

Muszkarin-ellenes aktivitás és szelektivitás

A muszkarin-ellenes hatást és szelektivitást in vitro vizsgáltuk két olyan szövetben (cerebrális cortex és szív) tanulmányozva a receptor kötődést, amely és E₂ muszkarin receptorokat tartalmaz.

A muszkarin aktivitást a H-pirenzepin

J.

cerebrális cortex homogenizátumból való kiszorításának vizsgálatával határoztuk meg, a következő eljárással:

A cerebrális cortex donorok 220 - 250 g testtömegű him CD-COOBBS patkányok voltak. A homogenizélést I7a-f-/I'g⁺⁺ HEPSS puffer jelenlétében (pH = 7,4, 100 mH KaCl, 10 ml-.I MgClg, 20 mii HEPES) Potter-Evelhjem készülékben végeztük, a szuszpenziót két réteg gézen szűrtük ét.

A vizsgálandó vegyületek kötési görbéit közvetett utón határoztuk meg a cerebrális cortex muszkarin receptorjait jelző 0,5 nLI ^H-pirenzepinnel végzett kompetíciós kísérletekben. 1 ml homogenizátumot 45 percig egy jelző ligandum és a hideg” ligandum különböző koncentrációi jelenlétében inkubáltunk 30°C-on, olyan körülmények között, amelyek között a megfelelő előkisérletek eredménye szerint egyensúly áll be. Az inkubálás után Eppendorf mikrocentrifugában 3 percig 12 000 fordulattal centrifugáltuk a mintát. A kapott pelletet két alkalommal 1,5 ml sóoldattal mostuk a szabad radioaktivitás eltávolítására, majd, száradni hagytuk. A csövek végeit, amelyek a pelletet tartalmazták, levágtuk és 200 yul szövet szolubilizálót adtunk hozzájuk (Lumasolve, Lumac), és 1 éjszakán át állni hagytuk a mintákat. 4 - 4 ml folyadék-szcintillációs elegy (Dimilume/'toluol 1+10 v:v, Packard) hozzáadása után számoltuk a radioaktivitást.

A meghatározásokhoz három vagy négy párhuzamos kísérletet végeztünk, és a nem-specifikus kötést a pellethez kötött vagy a pelletbe zárt radioaktivitásként definiáltuk, amikor az inkubációs közeg 1 /uM atropin-szulfátot tartalmazott. A nem-specifikus kötés átlagosan 30 íá-nál kevesebb volt.

A K-q disszociéciós állandó értékeket az egy kötődési hely model alapján végzett nem-lineáris regreszsziós analízissel kaptuk a TOPÉIT farmakokinetikai programcsomag felhasználásával [C-. Heinzel Pharmacokinetics During Drug Development: Pata Analysis and Evaluation Techniques (Eds. C-. Bolzer és J. M. Van Rossum; 207. oldal, G. Fisher, New York (1982)], miután a radioligand kötődésváltozását a következő egyenletnek megfelelően korrigáltuk:

^KD ~ Ι^5₀/1 + ^xcj/'^Kr)>

ahol

C és *K_D az alkalmazott radioligand koncentrációját és disszociéciós állandóját jelenti ···: .·· * · » · » · D • ··

- 17 Az Mg muszkarinaktivitást teljes sziv-homo3 genizátumban vizsgáltuk a H-NIúS kiszorításának tanulmányozásával, az előzőekben az muszkarin-aktivitás vizsgálatára leirt eljárással.

Az eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze:

·· • 4 ··· ·· ···· «4 ♦ · . · ··· • · · • 44

I. TÁBLÁZAT

Muszkarin receptor kötődési vizsgálatok (nií)

Vegyület	Lí (Cortex)	M (Szív)
1	50	1870
2	2.9	57
3	48	800
4	3	40
5	25	530
6	4.4	133
7	90	1130
8	60	3470
9	50	930
11	11	120
12	2	89
16	30	800
19	13	450
20	13	480

A jelen találmány további tárgyát gyógyászati készítmények képezik, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóját egy vagy több gyógyszerészeti hordozóval, hígítóval vagy segédanyaggal együtt tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat a gyógyászati felhasználás céljára a szokásos szilárd vagy fo lyékony gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A ké szítmények lehetnek például orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában. Az előnyös gyógyszerformák például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, ampullák, kúpok és cseppek.

A hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításához szokásosan alkalmazott segédanyagokkal vagy hordozókkal, például talkummal, arabmézgával, laktózzál, zselatinnal, magnézium-sztearáttal, kukorica-keményítővel, vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, polivinil-pirrolidinnel, zsírsavak félszintetikus gliceridjeivel, szorbittal, propilén-glikollal, citromsavval, nátrium-citráttal kombinálhatjuk.

A készítményeket előnyösen dózisegységekké alakítjuk, minden dózisegység a hatóanyag egyetlen dózisát tartalmazó részekre bontható. Egy dózisegység ·· ·*·· «· • · • ··· • · · • ··

- 20 0,01 és 100 mg közötti, előnyösen 0,05 és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

Á következő példák néhány uj, találmány szerinti vegyületet mutatnak be, de a találmány köret semmiképpen nem korlátozzák.

I··· • » · · · · · • 9 · ··· · ··· ···· 9 · ·· ·· · · *· · ··

- 21 1, példa

Piperidin-2-oxo-6-fenil-6-etil-karboxilát

a) 6,3 g a-fenil-glicin-metil-észter, 4,05 g benzaldehid és 20 g magnézium-szulfát 80 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékból desztillációval 6,8 g, 0,05 Hgmm nyomáson 166 - i64°0-on forró tiszta közbenső terméket, az íl-benzilidén-a-fenil-glicin-metil-észtert különítünk el.

b) A fenti Schiff-bázis 7,2 g-ját és 80 $ nátrium-hidridet tartalmazó vízmentes dimetil-formemidos oldathoz 6,1 g 4-bróm-etil-butiratot csepegtetünk intenzív keverés közben. As elegyet 30°C alatti hőmérsékleten és 1 éjszakán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Az olajos fázist néhány alkalommal éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extrakturaokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk.

c) A fenti közbenső terméket 10 #-os sósavban oldjuk, és 1 órán át keverjük: a vizes oldatot, miután 10 $-os nátrium-hidroxiddal pH = 7,5-re lugositottuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük

és szárazra pároljuk. A nyers maradékból petroléterből történő kristályosítás után 2,8 g, 122 - 124°C-on olvadó tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk.

MS /C.I./ = 248 m/e (M+H).

2. példa

Piperidin-2-oxo-3-ciklohexil-3-etil-karboxilát

72,5 g dietil-(2-ciano-etil)-fenil-malonát

720 ml etanollal készült oldatát Parr rázólombikban szobahőmérsékleten és 40 psi nyomáson 7 g platina-oxid jelenlétében 160 ml 17 £-os etanolos hídrogén-klorid-oldatban hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A nyers maradékot etil-acetátban felvesszük; az igy kapott oldatot először 17 í-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és azután nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetát lepárlása után a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, igy 36,5 g tiszta vegyületet kapunk, amely 85 - 87°C-on olvad.

MS (C.I.) = 254 m/e (Lí+H).

- 23 3. példa

Piperidin-2-ozo-3-ciklohexil-3-kálium-karboxilát

14,5 g piperidin-2-oxo-3-ciklohexil-3-etil- $-os etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten /1 és szárítjuk keverjük. A kivélt káliumsót kiszűrjük így 8,6 g sóhoz jutunk, amely 14C - 145°C-on bomlás közben olvad.

ES (C.I.; = 276 m/e (E+H).

4. példa

Piperidin-2-oxo-4-fenil-4-etil-karbonilát

a) 17 g 4-fenil-4-eto?:i-karbonil-pipe- ridin és 7,8 g nátrium-karbonát 190 ml benzollal és 115 ml vízzel készült szuszpenziójához élénk keverés közben 6,3 g acetil-klorid 40 ml benzollal kézült oldatát csepegtetjük. 2 órás keverés után a szerves réteget elválasztjuk, néhányszor vízzel mossuk, majd szárítjuk. A benzolos oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot könnyű petroléterből kristályosítjuk, igy 18,5 g

4-fenil-4-etoxi-karbonil-l-acetíl-piperidint kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 84 - 85°C-on olvad.

• · · · ·· ·· ···· ·· • · · « · * · • · · ··· · ··· • · · * ·· · · ·· ·· ·« · · ·

A fentebb kapóit közbenső termékből 16,5 g-ot

225 ml etil-acetátban oldunk, és 585 ml 10 ^-os, vizes nátrium-perjodát-oldatot adunk hozzá kétfázisú szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük

260 mg ruténium(±V)-oxid-hidrát jelenlétében. A szerves réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-szulfit ion száritjuk. Az oldatot bepéroljuk, a maradékot könnyű petroléterből átkristslyositjuk, igy 10,8 g tiszta 4-fe nil-4-etoxi-karbonil-2-ozo-l-acetil-piperidint kapunk olvad.

c; Az előző lépés szerint előállított vegyületből 9 g-ot 90 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot néhány csepp 10 <p-os sósav jelenlétében. Szárazra párlás után a maradékot viz és etil-acetát között megosztjuk. A szárított oldatból az etil-acetátot lepároljuk, a maradékot dietil-éterből átkristályositjuk, igy 6,7 g tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk-fehér, szilárd anyag formájában, amely 137 - 138°C-on olvad.

LIS (C.I.) = 248 m/e (M+H)

- 25 5. példa ···· ♦♦ ·· ···· ·* • · · · 4 · · • · · ··· · ·· · • · · · · · · «· ·· ·· · ··

2,6-Dioxo-3-fenil-3-etoxi-karbonil-piperidin

14,6 g 2-ciano-2-fenil-dietil-glutarát 24 ml jégecettel és 24 ml kénsavval késsült oldatát 30 percig 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és ezu-

anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. így g tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk, amely 135 - 138°C-on bomlás közben olvad.

KS (C.I.) = 262 m/e (Li+H).

6. példa

PiperidinJ.

-metil-2-oxo-3-fenil-3-etil-karboxilát g 2-oxo-3-fenil-3-etil-karboxilát-piperidin ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,6 g £-os nátrium-hidrid h ml vízmentes tetrahidrofuránnal

szuszpenziój óhoz

ces keverés után 2,3 g metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot viz és etil-acetát között megosztjuk; a szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etanol • · · ·

- 26 • · · · · · · • ♦ · ··· · »«· • · · · ·· · · ·· ·· ·· · ·· : 3 térfogatarányú elegyét használjuk, igy 2,6 g tiszta, cim szerinti közbenső terméket kapunk, amely 92 - 93°C-on olvad..

MS (C.I.) = 250 m/e (M+H).

7. példa

Pirrolidin-2-oxo-4-fenil-4-etil-karboxilát

a) g nátrium 85 ml etanollal készült hütött, kevert oldatához 25 g etil-fenil-ciano-acetstot adunk.

Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 22 g 2-bróm-etil-acetátot csepegtetünk hozzá. A reakcióélegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük májd hütjük, szürjük és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk, igy

17,2 g 2-ciano-2-fenil-clietil-szukcinátot kapunk, amely 0,3 Hgmm nyomáson 131 - 134°C-on forr.

b) Az előző lépésben kapott közbenső termékből

7,6 g-ot 75 ml etanolban oldunk, és 0,6 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomá son hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén fel vétele után az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk

Az olajos maradékot 1 liter dietil-éter és könnyű petroléter elegy alatt állni hagyjuk 2 napon át.

···· 9· ·· ···· ·♦ • · · ♦ · « · • · · ··· · ·«· ·· ·· ······· ··

2,8 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, amely 108 - 110°C-on olvad.

MS ( C.I. ) = 234 m/e (M+H).

8. példa

Pirrolidin-2-oxo-5-fenil-5-etil-karfaoxilát

a) 80 g 2-fenil-2-ciano-dietil-glutarát 180 ml tömény kénsawal és 7,5 ml vízzel készült szuszpenzióját egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük; a szuszpenziót ezután vízzel és jéggel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldolgozzuk, igy 2-fenil-2-karbamoil-dietil-glutarátot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, amely 78 - 79°C-on olvad.

b) Az előző lépésben kapott közbenső termékből

4,2 g-ot részletekben 7,2 g bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzol 18 ml acetonitrillel és 18 ml vízzel készült oldatához adunk. Az oldatot 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 220 ml vízzel és 22 ml tömény sósavval hígítjuk, és további 2 órán át keverjük. A vizes savas oldatot könnyű petroléterrel mossuk, majd 17 $-os ···· • · ··· ·· • · · ···· • · • · ·· ··

- 28 nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, Az elkülönülő olajat etil-acetattal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk. A szerves oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó siirü olajból néhány napos állás után 0,85 g cim szerinti vegyületet különítünk el fehér, szilárd anyag formájában.

MS (C.I.) = 234 m/e (M+H).

9. példa

Azepin-2-oxo-6-fenil-6-etil-karboxilát

a) 6,9 g nátrium 200 ml abszolút etanollal készült és hütött oldatához 56,7 g etil-fenil-ciano-acetátot csepegtetünk. 30 perces keverés után 58,5 g 4-bróm-etil-butirátot adunk az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 15 és 20°C között tartjuk. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk.

A maradékot dietil-éter és viz között megosztjuk, a szerves oldatot hig sósavval és vízzel mossuk, majd megszáritjuk. Szárazra párlás után a nyers maradék desztillációjával 78 g 2-ciano-2-fenil-dietil-adipát közbenső terméket kapunk, amely 0,06 Hgmm nyomáson 152 - 155°C-on forr., ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · ·«· · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· · ··

- 29 b) Az előző lépésben kapott közbenső termék g-ját 200 ml abszolút etanolban és 23 ml 30 ^-os etanolos hidrogén-klorid-oldatban 6,5 g szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson. Az elméleti menynyiségü hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot 5 $-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk az elkülönülő olajat. 7,2 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 140 - 142°C-on olvad.

MS (C.I.) = 262 m/e (M+H).

10. példa

Pip eridin-2-tioxo-3-f enil-3-etil-karboxilá t g piperidin-2-oxo-3-fenil-3-etil-karboxilát és 2,6 g foszfor-pentaszulfid 600 ml toluollal készült szuszpenzióját 6 órán át 100°C-on melegítjük. Lehűtés után az oldatot híg sósavval és vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A nyers maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, igy 6,4 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amely 151 - 152°C-on olvad.

MS (C.I.) = 264 m/e (M+H) ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · ··♦ · · · · • · · · ·· · · ·· ·· ·· · ··

- 30 V

11. példa

Piperidin-2-oxo-3-(tiofén-2-il)-3-etil-karboxilát

a) 3,65 g nátrium 160 ml abszolút etanollal készült oldatához 45°C-on lassan 32 g 2-(tiofén-2-il)-dietil-malonátot adunk. 30 perces keverés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 34,7 g

1,3-dibróm-propán toluolos oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 4 órán át 110°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük és vízzel mossuk. A szerves oldatot szárazra pároljuk; a nyers olajos maradékot desztilláljuk, így 18,2 g 2-(tiofén-2-il)-2-(3-bróm-propil)-dietil-malonátot kapunk, amely 0,02 Hgmm nyomáson 145 - 155°C-on forr.

b) A kapott közbenső termékből 10,5 g-ot,

3,75 g nátrium-azidot és 0,93 g tetrabutil-ammónium-bromidot 80 ml benzolban és 120 ml dimetil-formamidban oldunk és 4 órán át 100°C-on melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és hideg vízbe öntjük. A kiváló azid közbenső terméket gyorsan benzollal extraháljuk és szobahőmérsékleten 6 ml trietil-foszfittal reagáltatjuk. 5 órás keverés után 2 órán át hidrogén-klorid gázt vezetünk a reakcióelegybe. A szuszpenziót ezután szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éter és 10 $-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves réteget ···· ·« ·* ··<·· ·· • · · * ·t 9 • · · ·«· ·9 · · • · · · ·· · · ·♦ ·· «4 ···

- 31 elválasztjuk és szárazra pároljuk. A nyers maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, igy 5,75 g tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 102 - 103°0-on olvad.

MS (C.I.) = 254 m/e (Iví+H).

12. példa

Piperidin-2-οζο-5-(piridin-2-il)-5-etil-karboxilát

a) 1,98 g nátrium 65 ml etanollal készült oldatához keverés közben 16,4 g etil-(2-piridil)-ciano-acetátot adunk. 1 órás szobahőmérsékleten való keverés után

15,6 g etil-3-bróm-propionátot adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át keverjük. A hűtés, szűrés és beparlás után kapott maradékot kovasavgélről toluol és etil-acetát 8 : 2 térfogatarányu elegyével eluáljük, igy 11,6 g 2-ciano-2-(2-piridil)-glutarétot kapunk sűrű olaj alak- j ában.

b) Az előző lépésben kapott termékből 5 g-ot ml etanolban oldunk és 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélről metilén-klorid és metanol 95 : 5

- 32 ···· ·· ·· ·♦·· ·· • · · · 9 * · • ♦ * ·«« · ··« ···· ·· · · ·· ·· ·· · ·· térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, igy

3,64 g cim szerinti vegyüüet kapunk színtelen olaj alakjában.

MS (C.I.) = 249 m/e (1M).

13. példa

6,8 g 3-fenil-piperidin-3-karbonsav-etil-ész- tér 75 ml benzollal készült oldatának és 3,1 g nátrium adjuk keverés közben szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves réteget /iz eim szerinti vegyületet kapunk sürü olaj alakjában *»··

14. példa

Pip eridin-2 -oxo -4-f enil - [ (R ) -1 -az abic iklo [ 2.2.2] o kt il] -karboxilát (1. vegyület)

1,09 g 2-oxo-4-fenil-4-piperidin-karbonsav és

0,81 g 1,1-karbonil-diimidazol 12 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 0,64 g (R)-(-)-3-kinuklidinol és 0,15 g 80 $-os nátrium-hidrid vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk intenzív keverés közben. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd belőle a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot viz és etil-acetát között megosztjuk; a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 90 : 10 : 1 térfogatarányu elegyét használjuk. A cim szerinti vegyületet, amelynek az R^-értéke a fenti elegyben 0,3, 1 : 1 diasztereoizomer elegy formájában kapjuk. A termék mennyisége 0,72 g, olvadáspontja dietil-éterből végzett kristályosítás után 177 - 179°C.

MS (C.I.) = 329 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 6,11;

B diasztereoizomer: retenciós idő 6,73.

•••V ··

- 34 \ (Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CH^CIi : H^PO^/KEt^ = = 60 : 40; T = 4O°C).

Elemanalizis a összegképlet alapján:

talált: C: 69,41, H: 7,40, N: 8,49;

számított: 0:69,49, H: 7,37, II: 8,53 %·

A fentebb leirt eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő:

pirrolidin-2-oxo-4-fenil-4-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (2. vegyület)

Op.: 90 - 94°C (bomlik) /dietil-éterből kristályosítva/.

MS (C.I.) = 315 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 8,67

B diasztereoizomer: retenciós idő 9,08.

(Ilucleosil C8 oszlop, eluens: CH^CII : H^PO^/IIEt^ : H^O = = 15 : 40 : 45; T = 40°C).

Elemanalizis a ^χθ^22^^Τ2θ3 összegképlet alapján:

talált: C: 68,71, H: 7,12, N: 8,90;

számított: C: 68,77, H: 7,05, II: 8,91 ···· ·· ·· ·*>·* »· • · · 9 99 9

9 9 999 9999

9 9 9 9 9 99

99 *· ·99

15. példa

Pirrolidin-2-oxo-3-fenil-3-[(R)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilst (3. vegyület) g (R)-(-)-3-kinuklidinolt 50 ml benzolban oldunk, és 30 percig Dean-Stark feltét alkalmazásával forralunk a víznyomók eltávolítása céljából. Az oldathoz 0,18 g-nyi tiszta fém-nátrium-darabokat adunk, és a szuszpenziót 60 percen át forraljuk. 1,6 g pirrolidin-2-oxo-3-fenil-3-etil-karboxilátot 20 ml száraz benzolban oldunk, és a fenti szuszpenzióhoz adunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban és vízben felvesszük. A szerves réteget vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, igy halványsárga maradékot kapunk. Ezt kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és anunónium-hidroxid 90 : 10 s 1 térfogatarányu elegyét használjuk. 0,64 g (R^-értéke 0,27) tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk 1 í 1 diasztereoizomer elegy alakjában, amely 142 - 143°C-on olvad·

MS (C.I.) = 315 m/e (M+H)·

HPLC: A diasztereoizomer retenciós idő 9,25

B diasztereoizomer retenciós idő 11,42.

I ···· ·· «· ««·ν ·· • * · · · · · • · · ··· · ··« • < · · · · ·· ·· ·· ♦· · ··

- 36 \ (Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CH^Clí :' H^PO^/NEt^ : HgO = = 15 : 50 : 35; T = 40°C).

Elemanalizis a θΕ^Ι^θ3 °^sszeSképlet alapján:

talált: C: 68,70, H: 7,21, N: 8,83;

számított: C: 6s,77, H: 7,05, N: 8,91 $>.

A fentebb leirt eljárást követve a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

Piperidin-2,6-dioxo-3-fenil-3-[(R)-1-azabioiklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (4. vegyület)

Op.: 160 - 163°C.

MS (C.I.) = 343 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 8,63

B diasztereoizomer: retenciós idő 9,04.

(Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CH^CIfcH^PO^/NEt^ : HgO = 40 : 40 : 20; T = 40°C).

Elemanalizis a C^H^NgO^ összegképlet alapján:

C: 66,57, H: 6,51, H: 8,22;

C: 66,65, H: 6,48, N: 8,18./%.

talált: számított:

Piperidin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2] oktil]

-karboxilát (5. vegyület)

Op.: 144 - 150°C (bomlik) (hidroklorid-só, dietil-éterből kristályosítva) (DUB-leu oszlop, eluens: n-C^H^:i-PrOH:MeOH = 88 : 10 : 2; T = 25°C).

C: 62,28, Hí 6,99, N: 7,60;

számított:

C: 62,54, H: 6,91, 1'1: 7,6βΛ.

Pirrolidin-2-oxo-5-f enil-5- [(R)-l -azabiciklo [2.2.2] oktil] -karboxilát (6. vegyület)

Op.: 125 - 127°C (bomlik) (hidroklorid-só, dietil-éterből (kristályosítva).

MS (C.I.) = 315 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 4,40

B diasztereoizomer: retenciós idő 4,90.

(Supelcosil LC8DB oszlop, eluens:

CH^CM^PO^/OjOl I.: -ίο, 02 % NEtp pH = 3/ : H₂0 = 30 : 40 : 30; T = 40°C).

Elemanalizis a C₁ gHg^CH^O^ összegképlet alapján: talált: C: 61,03, Ξ: 6,70, II: 7,82;

számított: C: 61,62, H: 6,61, II: 7,98

Piperidin-1 -acetil-3-fenil-3-[(R)-l-azabiciklo [2.2.2]oktil]-karboxilát (7. vegyület)

Sürü olaj.

LIS (C.T.) = 357 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 4,45:.

B diasztereoizomer: retenciós idő 4,77.

(Iíucleosil 08 oszlop, eluens: ΟΗ^ΟΝΗί^ΡΟ^ίΙ^Ο = 40 : 40 : 20; T = 40°C).

Elemanalizis a ^C21^H28^2⁰3 összegképlet alapján:

talált: G: 70,50, H: 7,97, B: 7,72;

számított: C: 70,76, H: 7,92, II: 7,86

Piperidin-2-oxo-5-(piridin-2-il)-5-[(R)-l-azabiciklo~ [2.2.2] oktil] -karboxilát (8. vegyület)

Op.: 160 - 163°C.

- 39 MS (C.I.) = 330 m/e (E+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 6,93

B diasztereoizomer: retenciós idő 7,51. (Nucleosil C8 oszlop, eluens: CH^CI'iíCH^PO^xHgO = 10: 40 : 50; T = 40°C).

Elemanalizis a 6^3^23^3^3 összegképlet alapján:

talált: C: 65,48, Pl: 7,06, 1(: 12,69;

számított: C: 65,63, H: 7,04, K: 12,76

Piperidin-2-tioxo-3-fenil-3-[(R)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil] -karboxilét (9. vegyület).

Op.: 111 - 113°C.

MS (C.I.) = 345 m/e (I.Í+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 15,70

B diasztereoizomer: retenciós idő 18,00.

(DNB-Leu oszlop, eluens: n-CgH^ ^:I.IeOH:i-PrOH = 85 : 7 : 8; T = 25°C).

Elemanalizis a C₁ összegképlet alapján:

talált: C: 65,88, H: 6,95, H: 8,00;

C: 66,24, számított

H: 7,02,

1Ί: 8,13

t

- 40 Piperidin-2-oxo-3-(tiofén-2-il)-3-[(R)-1-azabiciklo- [2.2.2]oktil] -karboxilát (10. vegyület)

Op.: 132°C.

HS (C.I.) = 335 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 20,40.

B diasztereoizomer: retenciós idő 22,00.

(DlTB-heu oszlop, eluens: n-CgH^:

IíeOH: i-PrOH = : 6 : 6; T = 30°C).

Elemanalizis

egképlet alapján:

talált: C: 60,45, H: 6,67, II: 8,17;

számított: C: 61,05, H: 6,63, II: 8,38.

Piperidin-2-οχο-3-fenil-3-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil] -karboxilát (19. vegyület).

Op.: 153 - 156°C (könnyű petrol-éterből kristályosítva).

MS (C.I.) = 329 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 14,8

B diasztereoizomer: retenciós idő 16,5.

(DNB-Leu oszlop, eluens: n-CgH^:i-Pr0H:MeOIí = : 6 : 6; T = 25°C).

Elemanalizis a ^Cj_9^H24^2°3 alapján:

talált: C: 69,61, H: 7j4i» H: 8,44;

számított: C: 69,49, H: 7,37,

II: 8,53 · . -i · ·; .·· * * · · ·* · · . .

• · · · · · * » ·· ·· ·· · ··

- 41 Piperidin-2-oxo-5-fenil-5-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2] oktil]-karboxilát (20. vegyület).

Op.: 181 - 184°C (könnyű petroléterből kristályosítva).

MS (C.I.) = 329 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 9,6

B diasztereoizomer: retenciós idő 11,1.

(Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CH^Cí^H^PO^/NEt-^/pH 3/:H₂0 = 15 : 50 : 35; T = 40°C).

Elemanalizis a C., összegképlet alapján:

talált:

számított:

C: 69,80, H: 7,30, N: 8,46;

C: 69,49, H: 7,37, K: 8,53.

• ·

16, példa

Azepin-2-οχο-6-fenil-6-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (Tiszta diasztereoizomer, 11. vegyület) és azepin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (tiszta diasztereoizomer, 12. vegyület)

0,95 g (R)-(3-kinuklidinol és 0,17 g nátrium vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 30 percig forraljuk, majd lehűtjük, és 1,6 g azepin-2-oxo-6-fenil-6-etil-karboxilát és 1,1 g 1,1-karbonil-diimidazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 4 órán ét forraljuk. Hűtés után néhány csepp jégecetet csepegtetünk hozzá, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 95 : 5 s 0,5 térfogatarányu elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, és az 1 í 1 diasztereoizomer párt egy tiszta felső (R_f-érték = 0,3) és egy tiszta alsó (R^-érték = 0,25) komponensre választjuk szét. A komponenseket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel

• · · \

eldolgozzuk, igy az egyes elkülönített diasztereoizomereket fehér, szilárd anyag formájában kapjuk.

Azepin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (A felső komponens, 11. vegyület)

Op.: 171 - 175°C (bomlik) (dietíl-éterből kristályosítva).

MS (C.I.) = 343 m/e (M+H).

HPLC: retenciós idő 4,78.

(Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CHy^H^PO^/NEt^sE^O = 30 : 40 : 30; T = 40°C).

Elemanalizis a θ20^26^2θ3 öss^S^éplet alapján:

talált: C: 70,01, H: 7,67, N: 8,24;

számított: C: 70,15, H: 7,65, 1T: 8,18.

Azepin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (Az alsó komponens, 12. vegyület).

Op.: 156 - 159°C (bomlik) (dietil-éterből kristályosítva).

MS (C.I.) = 343 m/e (M+H).

HPLC: retenciós idő 5,63.

(Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CHyiNíH^PO^/NEt-jSHgO = : 40 : 30; T = 40°C).

• ·

Elemanalizis a θ20^26^2θ3 összegképlet alapján talált:

C: 70,24

H: 7,61

IxT: 8,22 számított

C: 70,15

H: 7,65

N: 8,18.

17. példa

Piperidin-l-metil-2-oxo-3-fenil-3-[(R)-l-azabiciklo- [2.2.2]oktil]-karboxilát (13. vegyület)

400 ml vízmentes heptánhoz 0,4 g nátriumot és ml metanolt adunk. A nátrium-teljes feloldódása után a metanol feleslegét desztillációval eltávolítjuk, és

2,54 g (R)-/-/-3-kinuklidinolt és 4,98 g piperidin-1-metil-2-oxo-3-fenil-3-etil-karboxilátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet melegítjük, és 3 óra alatt körülbelül 300 ml oldószert desztillálunk ki belőle. Ezután lehűtjük, és 40 ml 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, a vizes réteget elválasztjuk, 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist bepároljuk; a nyers, cim szerinti vegyület tiszta olaj alakjában marad vissza. Ezt a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 90 : 10 : 1 • 9 • · • · • · ·· «

\ ·· • · térfogatarényu elegyét használjuk. így 2,8 g liofilizált hidroklorid-sót kapunk, amely 58 - 64°C-on bomlás közben olvad.

MS (C.I.) = 343 m/e (M+H).

HPLG: A diasztereoizomer: retenciós idő 13,53

B diasztereoizomer: retenciós idő 14,76.

(DIIB-leu oszlop, eluens: n-Cg^^ji-PrOHíIíeOH 90 : 4 : 6; T = 25°C).

Elemanalizis a ^20^27^^2^^3 összegképlet alapján: talált: C: 63,20, H: 7,22, N: 7,29;

számított: C: 63,39, H: 7,18, N: 7,39

18. példa

Piperidin-2-οχο-3-ciklohexil-3-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (14. vegyület) ml tionil-klorid 10 ml vízmentes benzollal készült és lehűtött oldatához 1 g piperidin-2-oxo-3-ciklohexil-3-kslium-karboxilátot adunk részletekben.

A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A kapott nyers maradékot • « ··«· ·· • · • ·· · • · •

ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és keverés közben 0,96 g (R)-/-/-3-kinuklidinolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid : metanol és aramónium-hidroxid 90 : 10 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta, cim szerinti vegyületet (R^-érték 0,22) 0,6 g tiszta, sürü olaj alakjában különítjük el. A liofilizált hidroklorid-só 58 - 62°C-on bomlás közben olvad.

MS (C.I.) = 335 m/e (M+H).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 8,73

B diasztereoizomer: retenciós idő 10,28.

(DlTB-leu oszlop, eluens: n-CgH₁ ^:i-PrOH:MeOH = : 6 : 6; T = 25°C).

Elemanalizis a összegképlet alapján:

talált: C: 61,41, H: 8,50, K: 7,50;

számított: C: 61,52, H: 8,42, I\^T: 7,55.

- 47 \

19. példa

Azepin-2-oxo-6-f enil-6- [ (R) -1 -azabiciklo [2.2.2] okt il] -karboxilát-metil-bromid (15. vegyület)

0,5 g azepin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-l-azabiciklo [2. 2. 2] oktil] -karboxilát és 1,53 ml 2 mólos dietil-éteres metil-bromid 7 ml acetonitrillel készült oldatát szobahőmérsékleten két napon át keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, liofilizálás után 0,55 g tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 60 - 68°C (bomlik) (liofilizálás után)

HPBC: tiszta diasztereoizomer, retenciós idő 3,80.

(Supelcosil LC8 oszlop, eluens: ΟΗ^ΟΝίΗ^ΡΟ^/Ο,ΟΙ M + 0,02 % NEtj, pH 3/: Η_£0 = 30 : 40 : 30;

T = 40°C).

Elemanalizis a Cg^Hg^Br^O-j összegképlet alapján: talált: C: 57,00, H: 6,89, N: 6,15;

számított: C: 57,67, H: 6,68, N: 6,40 %.

• ·

- 48 A fenti eljárást követve és a megfelelő közbenső termékeket alkalmazva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

Azepin-2-oxo-6- [(R)-1 -azabiciklo [2.2.2] oktil] -karboxilát-metil-bróraid (Tiszta diasztereoizomer, 16. vegyület).

Op.: 67 - 72°C (bomlik) (liofilizálás után).

HPLC: tiszta diasztereoizomer, retenciós idő 4,10.

(Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CH-jCIJ:H^PO^/0,01 M + 0,02 NEt^, pH = 3/: H₂0 = 40 : 40 : 20;

T = 40°C).

Elemanalizis a C^H^Brl^O^ összegképlet alapján:

talált: Cs 56,85, H: 6,83, N: 6,18;

számított: C: 57,67, Η: 6,6δ, N: 6,40

Piperidin-2-oxo-5-fenil-5-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát-ciklopropil-metil-bromid (17. vegyület).

Op.: 65 - 70°C (bomlik) (liofilizálás után).

HPLC: diasztereoizomer elegy, retenciós idő 10,10. (Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CH^CN:H-^PO^/ 0,01 M + 0,02 % KEt^, pH = 3/: H₂0 = 20 : 60 : 20; T = 40°C).

Elemanalizis a Cg^H^BrNgO-} összegképlet alapján talált:

számított

C: 59,48, Hí 6,79,

0: 59,61, H: 6,74,

Ns 6,00;

II: 6,05

Pipericlin-2-ozo-5-fenil-[ (R)-1 -azabiciklo [2.2.2] oktil] -karboxilát-metil-bromid (18. vegyület).

Op.: 112°C (bomlik).

HPLC: A diasztereoizomer: retenciós idő 8,85

B diasztereoizomer: retenciós idő 9,34.

(Supelcosil LC8 oszlop, eluens: CH^CNíH^PO^/NEt^í
1¾⁰ =	15 : 50 : 35; T = 40°C).
Elemanalizis	a CgQHgyBrl^O^ összegképlet	alapján:
talált:	C: 56,80, H: 6,38,	N: 6,68;
számított:	C: 56,74, Hí 6,43,	N: 6,62 $·

- 50 A következő, nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti gyógyászati készítményeket mutatják be:

20. példa

TABLETTÁK

hatóanyag	10	mg
tejcukor	207	mg
kukorica-keményítő	30	mg
magnézium-sztearát	3	mg.

Előállítás: a hatóanyagot, a tejcukrot és a kukorica-keményítőt összekeverjük, és azután vízzel egyenletesen megnedvesitjük, A nedves masszát szitáljuk, majd tálcás száritón szárítjuk, ismét szitáljuk, és hozzáadjuk a magnéziun-sztearátot. Az elegyet 250 mg-os tablettákká préseljük. Minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartal maz • · · • · ·

V 21. példa ;
KAPSZULÁK
hatóanyag	10	mg
tejcukor	188	mg
magnézium-sztearát	2	mg

Előállítás: a hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket egy szitán engedjük át, majd elkeverjük homogénen egy alkalmas készülékben. A kapott keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük (200 mg per kapszula); minden kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz .

22. példa
AMPULLÁK
hatóanyag	2	mg
nátrium-klorid	9	mg

Előállítás: a hatóanyagot és a nátrium-kloridot megfelelő térfogatú injekciós vízben oldjuk. A kapott oldatot szűrjük, és steril körülmények között fiolákba töltjük.

- 52 23. példa

KÚPOK hatóanyag 25 mg félszintetikus zsirsav-gliceridek 1175 mg

Előállítás: a íélszintetikus zsirsav-glicerideket me go Ívasz íjul:, és a hatóanyaggal homogénen elkeverjük. A megfelelő hőmérsékletre való hűtés után az anyagot 1200 mg-os kúpokhoz készült formákba öntjük. Minden egyes kúp 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

24. példa

ORÁLIS CSEPPEK

hatóanyag	5 mg
szorbit	350 mg
propilén-glikol	200 mg
citromsav	1 mg
nátrium-citrát	3 mg
sómentesitett viz q.s.	1 ml

i ·· · · ·· • · · · ·· ···· ··

- 53 Előállítás: a hatóanyagot, citromsavat és a nátrium-citrátot megfelelő mennyiségű viz és propilén-glikol elegyében oldjuk. Ezután a szorbitot adjuk az oldathoz, majd az igy kapott oldatot szűrjük, amely végül 1 % hatóanyagot tartalmaz, és amelyet alkalmas cseppentővei adagolunk.

Claims

''SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R egyenes vagy elágazó szénláncu, kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkil-(l-2 szénatomos )-alkil-csoport vagy araiki1csopőrt, vagy nincs jelen;

X egy szerves vagy szervetlen sav anionja, vagy ha R nincs jelen, X sincs jelen;

Rj hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu, kevés szénatomos alkilcsoport vagy Rg-COáltalános képletű acilcsoport, amelyben

Rg hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport;

A cikloalkilcsoport, aromás vagy 5- vagy 6-tagu heterociklusos gyűrű;

Y és Z egyidejűleg vagy váltakozva lehet jelen vagy távol; ha egyidejűleg jelen vannak, akkor oxigénatomot jelentenek; ha csak az egyik van jelen, az oxigénatom vagy kénatom;

n értéke 1, 2 vagy 3;

- 55 A és a 3-kinuklidinil-észter-osoport egyidejűleg ugyanahhoz a gyürüszénatomhoz kapcsolódik, igy a szubsztitúció geminális, a vegyületek diasztereoizomer elegye és az egyes diasztereoizomer jei.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R^ hidrogénatom,

Z oxigénatom vagy kénatom, n értéke 1, 2 vagy 3, és

A fenil- vagy tioféngyürü,

R nincs jelen vagy egyenes vagy elágazó szénláncu, kevés szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport,

X nincs jelen vagy halogénatom, a vegyületek diasztereoizomer elegyei és az egyes diasztereoizomer jei.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható savaddiciós sói, amikor R és X nincs jelen.
4. A 3. igénypont szerinti sók, amelyek a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, metán-szulfonsav vagy borkősav sói.

····

- 56 \
5. A következő (I) általános képletű vegyületek: piperidin-2,6-dioxo-3-fenil-3-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát, piperidin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát, pirrolidin-2-oxo-4-fenil-4-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil] -karboxilát, pirrolidin-2-oxo-5-fenil-5-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil] -karboxilát, azepin-2-οχο-6-f enil-6-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (tiszta diasztereoizomer), azepin-2-oxo-6-fenil-6-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát (tiszta diasztereoizomer), piperidin-2-οχο-3-fenil-3-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil]-karboxilát, piperidin-2-oxo-5-fenil-5-[(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil] -karboxilát.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületek előállítására, amelyekben R és X nincs jelen, az /R/-/-/-3-kinuklidinolt egy (II) általános képletű ···· ·«·· • · · · · · · • · · ··· · ··· ···· ·» ·· ·* ·· ·· · <«

- 57 karbonsav reakcióképes származékával reagaItatjuk, a képletben

Rz, , Z, Y, n és A jelentése az 1. igénypontban megadott és kilépőcsoport, közömbös oldószerben 0 és í00°C közötti hőmérsékleten, és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R és X jelen van, az előzőekben kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben

R és X nincs jelen, valamely alkilezőszerrel poláros oldószerben, 30 és 70°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben a kilépőcsoport klóratom, etoxi- vagy imidazol-l-il-csoport és az alkilezőszer metil-bromid, ciklopropil-metil-bromid vagy dimetil-szulfát.
8. Gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy, az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy diasztereoizomer elegyét vagy az egyes diasztereoizomer jeit gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy segédanyagokkal együtt tartalmazzák.