RU2034843C1 - Производные r(-)-3-хинуклидинола в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастериомеров или их солей - Google Patents
Производные r(-)-3-хинуклидинола в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастериомеров или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2034843C1 RU2034843C1 SU925011061A SU5011061A RU2034843C1 RU 2034843 C1 RU2034843 C1 RU 2034843C1 SU 925011061 A SU925011061 A SU 925011061A SU 5011061 A SU5011061 A SU 5011061A RU 2034843 C1 RU2034843 C1 RU 2034843C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diastereomers
- trace
- diastereomer
- lower alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical class C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FSNYTEYOTCTPSO-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-ol Chemical compound C1CN2[C@H](O)CC1CC2 FSNYTEYOTCTPSO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LIUAALCHBQSCCX-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CN2[C@@H](C(=O)O)CC1CC2 LIUAALCHBQSCCX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FSNYTEYOTCTPSO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-ol Chemical compound C1CN2C(O)CC1CC2 FSNYTEYOTCTPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVWONIPATMTTNN-UHFFFAOYSA-N CCNNC(C)CC=C Chemical compound CCNNC(C)CC=C FVWONIPATMTTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N magnesiosodium Chemical compound [Na].[Mg] NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CN(C)C1=CN=CN=C1 JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в фармакологии, в частности в качестве физиологически активных веществ. Сущность изобретения: продукт - производные R(-)-3-хинуклидинола ф-лы I (см. чертеж), где R - не- или разветвленный низший алкил, C3-C7 -цикло- C1-C2 -алкил; R1 - водород или не- или разветвленный низший алкил или ацил ф-лы: R2-C(O)-, где R2 - водород или не- или разветвленный низший алкил; А - C5-C7 - циклоалкил, фенил, тиенил, пиридил; Х - анион не- или органической кислоты; Y и Z - оба - кислород, или один из них кислород или сера; m и m′ = 0 или 1; n = 1-3; р = p′ = 1, или р и p′ различный равны 0 или 1, причем А и группа 3-хинуклидинового эфира находятся в геминальном положении. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, имеющим ценные свойства, в частности к производным R(-)-3-хинуклидинола общей формулы I
R1-N
где R неразветвленный или разветвленный низший алкил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-2 атомами углерода в алкильной части;
R1 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил или ацил формулы R2-СО, в которой R2 означает водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил;
А циклоалкил с 5-7 атомами углерода, фенил, тиофен, пиридин;
Х анион органической или неорганической кислоты,
Y и Z оба означают кислород, или каждый из них означает кислород или серу;
m и m' одинаковы и означают целое число 0 или 1;
n целое число 1, 2 или 3;
р и р' одинаковы и означают l, или различны и означают 0 и 1, причем А и группа 3-хинуклидинового эфира находятся в геминальном положении, в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастереомеров или их солей, обладающим, в частности, фармакологической активностью, в особенности антимускариновой активностью.
R1-N
R1 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил или ацил формулы R2-СО, в которой R2 означает водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил;
А циклоалкил с 5-7 атомами углерода, фенил, тиофен, пиридин;
Х анион органической или неорганической кислоты,
Y и Z оба означают кислород, или каждый из них означает кислород или серу;
m и m' одинаковы и означают целое число 0 или 1;
n целое число 1, 2 или 3;
р и р' одинаковы и означают l, или различны и означают 0 и 1, причем А и группа 3-хинуклидинового эфира находятся в геминальном положении, в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастереомеров или их солей, обладающим, в частности, фармакологической активностью, в особенности антимускариновой активностью.
Новые соединения общей формулы I, где m и m' означают О, а A, Y, Z, R1, n, p и р' имеют указанные значения, получают, например, путем взаимодействия R(-)-хинуклидинола с получаемым, в случае необходимости, на месте соединением общей формулы II
R1-N
где R1, Z, Y, A, n, p и p' имеют указанные значения, а L означает пригодную удаляемую группу.
R1-N
Пригодными удаляемыми группами являются, например, атом галогена, низший алкоксил, феноксигруппа, имидазол-1-ил, этилкарбонилокси-группа, мезилокси-группа, и (бензотриазол-1-ил)-окси-группа, предпочтительно атом хлора, этокси-группа, имидазол-1-ил.
Выход продукта реакции можно простым образом повысить путем добавления к реакционной смеси основного вещества, как, например, катализатора, например, кускового металлического натрия, гидрата натрия, 5-диметил-аминопиридина, триэтил- амина, 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ена или пиридина. Реакцию осуществляют в среде безводного инертного растворителя, например, дихлорметана, хлороформа, бензола, толуола, этилацетата, тетрагидрофурана, диметилформамида или их смеси. Обычно реакцию проводят при температуре 0-100оС, предпочтительно при 50оС.
Соединения общей формулы I, где m и m' означают I, а R, X, R1, A, Y, Z, n, p и p' имеют указанные значения, получают путем взаимодействия с соединением общей формулы III
R1-N
где R1, Y, Z, A, n, p и p' имеют указанные значения, с пригодным алкилирующим агентом, например, неразветвленным или разветвленным низшим алкилгалогенидом, галоидным циклоалкилом с 1-2 атомами углерода в алкильной части, алкилгалогенидом, аралкилгалогенидом или диметил- сульфатом, предпочтительно метилбромидом, метилбромидом циклопропила или диметилсульфатом. Реакцию осуществляют в среде полярного растворителя, напр. ацетонитрила, метанола, этанола, предпочтительно ацетонитрила, при 30-70оС, предпочтительно 50оС.
R1-N
Соединения общей формулы I, где m и m' означают 0, в случае необходимости можно переводить в соответствующие физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, напр. путем реакции с неорганической или органической кислотой известным методом, напр. путем реакции соединений в виде основания с раствором или соответствующей кислоты в среде пригодного растворителя. Особенно предпочтительными кислотами является, напр. хлористоводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота или винная кислота.
Радикалы А и сложные 3-хинуклидиниловые эфиры могут вводиться в соединения формулы I в любом положении кольца, свободным для замещения. Но они всегда находятся вместе на том же атоме углерода, чем получается геминальное замещение. Соединения формулы I согласно изобретению имеют второй центр хиральности, которым является атом углерода, с которым связаны геминальные заместители А и сложный 3-хинуклидиниловый эфир, и поэтому они могут иметься в виде смеси двух диастереомеров.
В случае наличия смеси диастереомеров ее можно разделять на чистые индивидуальные компоненты известными методами разделения на основе их различных физических и химических свойств, например, путем фракционной кристалли- зации или хроматографии с использованием соответствующей смеси растворителей.
Получение соединений формулы I поясняется следующими примерами.
П р и м е р 1. Пиперидин-2-оксо-4-фенил-4-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил] -карбо-ксилат (соединение 1).
Раствор 1,09 г 2-оксо-4-фенил-2-пиперидинкарбоксильной кислоты и 0,81 г 1,1-карбонилдиимидазола в 12 мл безводного диметилформамида каплями добавляют к хорошо размешиваемому раствору 0,64 г R(-)-3хинуклидинола и 0,15 г 80% -ного раствора гидрида натрия в безводном диметилформамиде. Реакционную смесь размеши- вают при комнатной температуре в течение ночи, затем диметилформамид удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом: органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 90:10:1). Целевой продукт получают в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1. Выход: 0,72 г. Т.п. 177-179оС (из простого диэтилового эфира). МС 329 m/e [М + Н]
Колоночная жидкостная хроматография под давлением (далее: "КЖХ"):
Диастереомер А. след 6.11. Диастереомер В= след 6,73.
Колоночная жидкостная хроматография под давлением (далее: "КЖХ"):
Диастереомер А. след 6.11. Диастереомер В= след 6,73.
[Элюенты: ацетонитрил и фосфат триэтиламмония в соотношении 60:40 при 40оС]
Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53.
Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53.
С19Н24N2O3
Найдено, С 69,41; Н 7,40; N 8,49.
Найдено, С 69,41; Н 7,40; N 8,49.
Описанным в примере 1 образом получают еще следующее соединение:
Пирролидин-2-оксо-4-фенил-4-[(R)-1-аза- бицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 2).
Пирролидин-2-оксо-4-фенил-4-[(R)-1-аза- бицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 2).
Т. п. 90-94оС (разложение) (из простого диэтилового эфира). МС=315 m/е [М+Н]
КЖХ: Диастереомер А, след 8,67. Диастереомер В, след 9,08.
КЖХ: Диастереомер А, след 8,67. Диастереомер В, след 9,08.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфат триэтиламмония и вода в соотношении 15:40: 45, при температуре 40оС]
Вычислено, С 68,77; Н 7,05; N 8,91;
С18Н22N2O3.
Вычислено, С 68,77; Н 7,05; N 8,91;
С18Н22N2O3.
Найдено, С 68,71; Н 7,12; N 8,90.
П р и м е р 2. Пирролидин-2-оксо-3-фенил-3-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил]-карбо-ксилат (соединение 3).
1 г (R)(-)-хинуклидинола растворяют в 50 мл бензола и в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником с целью полного удаления воды. Добавляют 0,18 г кускового металлического натрия и полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин. Добавляют раствор 1,6 г пирролидин-2-оксо-3-фенил-3-этилкарбоксилата в 20 мл сухого бензола, затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Охлажденный раствор в вакууме упаривают досуха, остаток поглощают этилацетатом и водой и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный при этом желтоватый остаток подвергают хроматографии на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 90: 10:1, Rf 0,27). Целевой продукт получают в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1. Выход 0,64 г, т.пл. 142-143оС.
МС 315 m/e [М + Н]
КЖХ: диастереомер А. след 9,25. Диастереомер В. след 11, 42.
КЖХ: диастереомер А. след 9,25. Диастереомер В. след 11, 42.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфат триэтиламмония и вода в соотношении 15:50: 35, при температуре 40оС]
Вычислено, С 68,77; Н 7,05; N 8,91.
Вычислено, С 68,77; Н 7,05; N 8,91.
С18Н22N2O3
Найдено, С 68,70; Н 7,21; N 8,83.
Найдено, С 68,70; Н 7,21; N 8,83.
Описанным в примере 2 образом получают еще следующие соединения.
Пиперидин-2,6-диоксо-3-фенил-3-[(R)-1- азабицикло(2.2,2)октил] -карбоксилат (соединение 4).
Т.пл. 160-163оС.
МС 343 m/e [М+Н]
КЖХ: Диастереомер А, след 8,63. Диастереомер В, след 9,04.
КЖХ: Диастереомер А, след 8,63. Диастереомер В, след 9,04.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфат триэтиламмония и вода в соотношении 40:40: 20, при температуре 40оС]
Вычислено, С 66,65; Н 6,48; N 8,18.
Вычислено, С 66,65; Н 6,48; N 8,18.
С19Н22N2O3.
Найдено, С 66,57; Н 6,51; N 8,22. Пиперидин-2-оксо-6-фенил-[(R)-1-аза-бицикло(2,2,2)октил]-карбоксилат (соединение 5).
Т.пл. 144-150оС (разложение) (в виде хлористоводородной соли, из простого диэтилового эфира).
МС 329 m/e [М + Н]
КЖХ: диастереомер А, след 22,40. Диастереомер В, след 24,06.
КЖХ: диастереомер А, след 22,40. Диастереомер В, след 24,06.
[Элюенты: n-гексан, изопропанол и метанол в соотношении 88:10:2, при температуре 25оС]
Вычислено, С 62,54; Н 6,91; N 7,68.
Вычислено, С 62,54; Н 6,91; N 7,68.
С19Н25ClN2O3
Найдено, С 62,28; Н 6,99; N 7,60.
Найдено, С 62,28; Н 6,99; N 7,60.
Пирролидин-2-оксо-5-фенил-5-[(R)-1-аза- бицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 6).
Т.пл. 125-127оС (разложение) (в виде хлористоводородной соли из простого диэтилового эфира).
МС 315 m/e [М + Н]
КЖХ: диастереомер А, след 4,40. Диастереомер В, след 4,90.
КЖХ: диастереомер А, след 4,40. Диастереомер В, след 4,90.
[Элюенты: ацетонитрил, 0,01 молярная фосфорная кислота с 0,02% триэтиламина (рН 3) и вода в соотношении 30:40:30 при температуре 40оС]
Вычислено, С 61,62; Н 6,61; N 7,98.
Вычислено, С 61,62; Н 6,61; N 7,98.
С18Н23ClN2O3
Найдено, С 61,03; Н 6,70; N 7,82.
Найдено, С 61,03; Н 6,70; N 7,82.
Пиперидин-1-ацетил-3-фенил-3[(R)-1- азабицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 7).
Густое масло.
МС 357 m/e [М+Н).
КЖХ: диастереомер А, след 4,45. Диастереомер В, след 4,77.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфорная кислота и вода в соотношении 40:40:20, при температуре 40оС]
Вычислено, С 70,76; Н 7,92; N 7,86.
Вычислено, С 70,76; Н 7,92; N 7,86.
С21Н28N2O3
Найдено, С 70,50; Н 7,97; N 7,72.
Найдено, С 70,50; Н 7,97; N 7,72.
Пиперидин-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)-5- [(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат- (соединение 8).
Т.пл. 160-163оС.
МС 330 m/e [М+Н]
КЖХ: диастереомер А, след 6,93. Диастереомер В, след 7,51.
КЖХ: диастереомер А, след 6,93. Диастереомер В, след 7,51.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфорная кислота и вода в соотношении 10:40:50, при температуре 40оС]
Вычислено, С 65,63; Н 7,04; N 12,76.
Вычислено, С 65,63; Н 7,04; N 12,76.
С18Н23N3O3
Найдено, С 65,48; Н 7,06; N 12,69.
Найдено, С 65,48; Н 7,06; N 12,69.
Пиперидин-2-тиоксо-3-фенил-3-[(R)-1- азабицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 9).
Т.пл.111-113оС.
МС 345 m/e [М+Н]
КЖХ: диастереомер А, след 15,70. Диастереомер В, след 18,00;
[Элюенты: n-гексан, метанол и изопропанол в соотношении 85:7:8 при температуре 25оС]
Вычислено, С 66,24; Е 7,02; N 8,13.
КЖХ: диастереомер А, след 15,70. Диастереомер В, след 18,00;
[Элюенты: n-гексан, метанол и изопропанол в соотношении 85:7:8 при температуре 25оС]
Вычислено, С 66,24; Е 7,02; N 8,13.
С19Н24N2O2S.
Найдено, С 65,88; Н 6,95; N 8,00.
Пиперидин-2-оксо-3-(тиофен-2-ил)-3- [(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 10).
Т.пл. 132оС.
МС 335 m/e [М+Н]
КЖХ: диастереомер А, след 20,40. Диастереомер В, след 22,00;
[Элюенты: n-гексан, метанол и изопропанол в соотношении 88:6:6, при температуре 30оС]
Вычислено, С 61,05; Н 6,63; N 8,38.
КЖХ: диастереомер А, след 20,40. Диастереомер В, след 22,00;
[Элюенты: n-гексан, метанол и изопропанол в соотношении 88:6:6, при температуре 30оС]
Вычислено, С 61,05; Н 6,63; N 8,38.
С17Н22N32O3S.
Найдено, C 60,45; Н 6,67; N 8,17.
Пиперидин-2-оксо-3-фенил-3-[(R)-1-аза- бицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 11).
Т.пл. 153-156оС (из петролейного эфира).
МС 329 m/e [М+Н]
КЖХ: диастереомер А, след 14,8. Диастереомер В, след 16,5.
КЖХ: диастереомер А, след 14,8. Диастереомер В, след 16,5.
[Элюенты: n-гексан, изопропанол и метанол в соотношении 88:6:6 при температуре 25оС]
Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53.
Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53.
С19Н24N2O3.
Найдено, С 69,61; Н 7,41; N 8,44.
Пиперидин-2-оксо-5-фенил-5-[(R)-1-аза- бицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат (соединение 12).
Т.пл. 181-184оС (из петролейного эфира).
МС 329 m/e [М+Н]
КЖХ: диастереомер А, след 9,6. Диастереомер В, след 11,1.
КЖХ: диастереомер А, след 9,6. Диастереомер В, след 11,1.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфат триэтиламмония (рН 3) и вода в соотношении 15:50:35, при температуре 40оС]
Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53.
Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53.
С19Н24N2O3.
Найдено, С 69,80; Н 7,30; N 8,46.
П р и м е р 3. Азепин-2-оксо-6-фенил-6-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил]-карбоксилат.
Суспензию 0,95 г R(-)-3-хинуклидинола и 0,17 г натрия в безводном тетрагидрофуране в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают. Вводят раствор 1,6 г азепин-2-оксо-6-фенил-6-этилкарбоксилата и 1,1 г 1,1-карбонилдиимидазола в 30 мл безводного тетрагидрофурана, и полученную реакционную смесь в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь упаривают досуха. Путем флеш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 95:5:0,5 разделяют пару диастереомеров на чистый верхний (Rf 0,3) и чистый нижний (Rf 0,25) компоненты. Компоненты упаривают досуха, вследствие чего получают индивидуальные диастереомеры А и В в виде белого твердого вещества (после обработки простым диэтиловым эфиром).
Диастереомер А (соединение 13).
Т.пл. 171-175оС (разложение) (из простого диэтилового эфира).
МС 343 m/e [М+Н]
КЖХ: след 4,78.
КЖХ: след 4,78.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфат триэтиламмония и вода в соотношении 30:40: 30, при 40оС]
Вычислено, С 70,15; Н 7,65; N 8,18.
Вычислено, С 70,15; Н 7,65; N 8,18.
С20Н26N2O3.
Найдено, С 70,01; Н 7,67; N 8,24.
Диастереомер В (соединение 14).
Т.пл. 156-159оС (разложение) (из простого диэтилового эфира).
МС 343 m/e [М + Н]
КЖХ: след 5,63.
КЖХ: след 5,63.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфат триэтиламмония и вода в соотношении 30:40: 30, при 40оС]
Вычислено, С 70,15; Н 7,65; N 8,18.
Вычислено, С 70,15; Н 7,65; N 8,18.
С20Н26N2O3.
Найдено, С 70,24; Н 7,61; N 8,22.
П р и м е р 4. Пиперидин-1-метил-2-оксо-3-фенил-3-[(R)-1-азабицикло(2.2.2(октил] -карбоксилат (соединение 15).
0,4 г натрия и 7 мл метанола подают в 400 мл безводного гептана. Когда весь натрий растворен, отгоняют избыточным метанолом и добавляют 2,54 г R(-)-3-хинукли- динола и 4,98 г пиперидин-1-метил-2-оксо-3-фенил-3-этилкарбоксилата. Реакционную смесь нагревают и примерно 300 мл раствора в течение 3 ч перегоняют. После охлаждения каплями добавляют 40 мл хлористо- водородной кислоты (2 N), отделенный органический слой нейтрализуют 10%-ной гидроокисью натрия, экстрагируют этилацетатом и упаривают. Получают сырой целевой продукт в виде прозрачного масла, который подвергают очистку путем хроматографии на колонне с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 90:10:1. Выход: 2,8 г, т.пл. 58-64оС (разложение) (в виде лиофилизированной хлористоводородной соли).
МС 343 m/e [М + Н]
КЖХ: диастереомер А, след 13,53. Диастереомер В, след 14,76.
КЖХ: диастереомер А, след 13,53. Диастереомер В, след 14,76.
[Элюенты: n-гексан, изопропанол и метанол в соотношении 90:4:6, при 25оС]
Вычислено, С 63,39; Н 7,18; N 7,39.
Вычислено, С 63,39; Н 7,18; N 7,39.
С20Н27ClN2O3.
Найдено, С 63,20; Н 7,22; N 7,29.
П р и м е р 5. Пиперидин-2-оксо-3-циклогесил-3-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил]-кар- боксилат (соединение 16).
1 г калиевой соли пиперидин-2-оксо-3-циклогексил-3-карбоновой кислоты порциями добавляют к охлаждаемому раствору 10 мл тионилхлорида в 10 мл безводного бензола. Суспензию размешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривают досуха. Полученный сырой остаток суспендируют в 20 мл безводного тетрагидрофурана, затем при размешивании добавляют 0,96 г R(-)-3-хинуклидинола. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем упаривают досуха. Полученный сырой остаток подвергают очистке путем хроматографии на колонне на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 90:10:1 (Rf 0,22). Получают 0,6 г чистого целевого продукта в виде прозрачного густого масла. Т.пл. 58-62оС (разложение) (в виде лиофилизированной хлористоводородной соли).
МС 335 m/e [М + Н]
КЖХ: диастереомер А, след 8,73. Диастереомер В, след 10,28.
КЖХ: диастереомер А, след 8,73. Диастереомер В, след 10,28.
[Элюнты: n-гексан, изопропанол и метанол в соотношении 88:6:6, при 25оС]
Вычислено, С 61,52; Н 8,42; N 7,55.
Вычислено, С 61,52; Н 8,42; N 7,55.
С19Н31ClN2O3.
Найдено, С 61,41; Н 8,50; N 7,50.
П р и м е р 6. Метилбромид азепин-2-оксо-6-фенил-6-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил] карбоксилата (соединение 17).
Раствор 0,5 г азепин-2-оксо-6-фенил-6-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил]-карбоксилата и 1,53 мл метилбромида (2-молярного раствора в простом диэтиловом эфире) в 7 мл ацетонитрила размешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученный раствор упаривают досуха и путем лиофилизации получают 0,55 г чистого целевого продукта в виде прозрачного густого масла. Т.пл. 60-68оС (разложение) (после лиофилизации).
КЖХ: диастереомер А, след 3,80.
[Элюенты: ацетонитрил, 0,01-молярная фосфорная кислота с 0,02% триэтиламина и вода в соотношении 30:40:30, при температуре 40оС]
Вычислено, С 57,67; Н 6,68; N 6,40.
Вычислено, С 57,67; Н 6,68; N 6,40.
С21Н29BrN2O3.
Найдено, С 57,00; Н 6,89; N 6,15.
Описанным в примере 6 методом из соответствующих промежуточных соединений можно получать еще следующие соединения.
Циклопропилметилбромид пиперидин-2-оксо-5-фенил-5-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)ок- тил]-карбоксилата (соединение 18).
Т.пл. 65-70оС (разложение) (после лиофилизации).
КЖХ: смесь диастереомеров, след 10,10.
[Элюенты: ацетонитрил, 0,01-молярная фосфорная кислота с 0,02% триэтиламина (рН 3) и вода в соотношении 20:60:20, при 40оС]
Вычислено, С 59,61; Н 6,74; N 6,05.
Вычислено, С 59,61; Н 6,74; N 6,05.
С23Н31BrN2O3.
Найдено, С 59,48; Н 6,79; N 6,00.
Метилбромид пиперидин-2-оксо-5-фенил-5-[(R)-1-азабицикло(2.2.2)октил]-карбо-ксилата. (соединение 19).
Т.пл. 112оС (разложение).
КЖХ: диастереомер А, след 8,85. Диастереомер В, след 9,34.
[Элюенты: ацетонитрил, фосфат триэтиламмония и вода в соотношении 15:50: 35 при 40оС]
Вычислено, С 56,74; Н 6,43; N 6,62.
Вычислено, С 56,74; Н 6,43; N 6,62.
С20Н27BrN2O3.
Найдено, С 56,80; Н 6,38; N 6,68.
Фармакология
Антимускариновая активность и селективность.
Антимускариновая активность и селективность.
Антимускариновую активность и селективность определяли in vitro в опытах по связыванию рецепторов на двух видах ткани, содержащей мускариновые рецепторы М1 м М2, а именно коры головного мозга и сердца, и в функциональных опытах на изолированных кишке и левом предсердце морской свинки.
Опыты in vitro по связыванию рецепторов.
Антимускариновую активность М1 определяли анализом вытеснения 3Н-пирензепина из гомогенизированной коры головного мозга, проведенным нижеследующим образом.
Для опыта использовали кору головного мозга крыс-самцов массой 220-250 г. Процесс гомогенизации осуществляли в среде натриево-магниевого HEPES с рН 7,4 (100 ммоль хлористого натрия, 10 ммоль хлористого магния и 20 ммоль HEPES) фильтрованием суспензии через двухслойную марлю. Кривые по активности исследуемых соединений составляли косвенно по результатам контрольного опыта с 0,5 нмоль 3Н-пирензепина, маркирующего мускариновые рецепторы коры головного мозга. 1 мл гомогенной массы инкубировали при температуре 30оС в течение 45 мин в присутствии маркирующего лиганда и холодных лигандов в разных количествах, в этих условиях достигали того равновесия, как и в соответствующих параллельных опытах. Инкубацию заканчивали центрифугированием (12000 об/мин в течение 3 мин). Для удаление свободной радиоактивности центрифугат дважды промывали 1,5 мл солевого раствора. Отрезали концы трубок, содержащих центрифугат, добавляли 200 мкл солюбилизатора ткани и оставляли стоять в течение ночи. Затем добавляли 4 мл сцинтиллирующей жидкости (димилум в толуоле в объемном соотношении 1:10) и измеряли радиоактивность.
Опыты проводили по три и четыре раза и неспецифическую связь определяли как связанную или заключенную в центрифугате радиоактивность, когда среда инкубации содержала 1 мкмоль сульфата атропина. Неспецифическая связь составляла в среднем менее 30% Значение КD (постоянную диссоциации) определяли анализом нелинейной регрессии согласно Г.Гайнцель, "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques", под ред. Г.Болцера и Ж.М. фан Россума, стр. 207, изд. Г.Фишер, Нью-Йорк, 1982.
Антимускариновую активность М2 определяли анализом вытеснения 3Н-NMS из гомогенизированного сердца в соответствии с описанной методикой.
Результаты исследований приведены в таблице.
Данные таблицы свидетельствуют о том, что новые соединения являются более селективными, чем торговый продукт пирензепин (5,II-дигидро-II-[(4-метил-I-пиперизинил)-ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-он), опубликованный в Rote Liste 1986, изд. Едитио контор, DE, стр.57, и препарат Nо 59123).
Новые соединения относятся к категории среднетоксичных веществ.
Claims (2)
1. Производные R(-)-3-хинуклидинола общей формулы
где R неразветвленный или разветвленный низший алкил, C3 - C7-цикло-C1-C2-алкилалкил;
R1 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил или ацил общей формулы R2 CO, где R2 водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил;
A C5 C7-циклоалкил, фенил, тиенил, пиридил;
X анион органической или неорганической кислоты,
Y и Z оба кислород или один из них кислород или сера,
m и m′ одинаковы и означают целое число 0 или 1; n 1,2 или 3;
p и p′ одинаковы и означают 1 или различны и означают 0 и 1,
причем А и группа 3-хинуклидинового эфира находятся в геминальном положении,
в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастереомеров или их солей.
где R неразветвленный или разветвленный низший алкил, C3 - C7-цикло-C1-C2-алкилалкил;
R1 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил или ацил общей формулы R2 CO, где R2 водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил;
A C5 C7-циклоалкил, фенил, тиенил, пиридил;
X анион органической или неорганической кислоты,
Y и Z оба кислород или один из них кислород или сера,
m и m′ одинаковы и означают целое число 0 или 1; n 1,2 или 3;
p и p′ одинаковы и означают 1 или различны и означают 0 и 1,
причем А и группа 3-хинуклидинового эфира находятся в геминальном положении,
в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастереомеров или их солей.
2. Производные R(-)-3-хинуклидинола общей формулы
где R неразветвленный или разветвленный низший алкил, C3 - C7-цикло-C1 C2-алкилалкил;
R1 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил или ацил общей формулы R2 CO, где R2 водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил;
A C5 C7 циклоалкил, фенил, тиенил, пиридил;
X -анион органической или неорганической кислоты;
Y и Z оба кислород или один из них кислород или сера;
m и m′ одинаковы и означают 0 или 1;
n 1,2 или 3;
p и p′ одинаковы и означают 1 или различны и означают 0 и 1,
причем A и группа 3-хинуклидинового эфира находятся в геминальном положении, в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастереомеров или их фармакологически переносимых солей, обладающие антимускариновой активностью.
где R неразветвленный или разветвленный низший алкил, C3 - C7-цикло-C1 C2-алкилалкил;
R1 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил или ацил общей формулы R2 CO, где R2 водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил;
A C5 C7 циклоалкил, фенил, тиенил, пиридил;
X -анион органической или неорганической кислоты;
Y и Z оба кислород или один из них кислород или сера;
m и m′ одинаковы и означают 0 или 1;
n 1,2 или 3;
p и p′ одинаковы и означают 1 или различны и означают 0 и 1,
причем A и группа 3-хинуклидинового эфира находятся в геминальном положении, в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастереомеров или их фармакологически переносимых солей, обладающие антимускариновой активностью.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8920929A IT1230881B (it) | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
| IT20929A/89 | 1989-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2034843C1 true RU2034843C1 (ru) | 1995-05-10 |
Family
ID=11174223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011061A RU2034843C1 (ru) | 1989-06-20 | 1992-03-10 | Производные r(-)-3-хинуклидинола в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастериомеров или их солей |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164386A (ru) |
| EP (1) | EP0404737A3 (ru) |
| JP (1) | JPH0331279A (ru) |
| KR (1) | KR910000720A (ru) |
| AU (1) | AU634787B2 (ru) |
| CA (1) | CA2019251A1 (ru) |
| DD (1) | DD300105A5 (ru) |
| FI (1) | FI94131C (ru) |
| HU (1) | HUT54151A (ru) |
| IE (1) | IE902208A1 (ru) |
| IL (1) | IL94763A (ru) |
| IT (1) | IT1230881B (ru) |
| NO (1) | NO174053C (ru) |
| NZ (1) | NZ234157A (ru) |
| PL (1) | PL164218B1 (ru) |
| PT (1) | PT94408A (ru) |
| RU (1) | RU2034843C1 (ru) |
| YU (1) | YU47356B (ru) |
| ZA (1) | ZA904736B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9106571D0 (en) * | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| AU7618991A (en) * | 1990-05-14 | 1991-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel tricyclic compounds |
| US5202318A (en) * | 1990-05-14 | 1993-04-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic compounds acting at serotonin receptor subtypes |
| AU652407B2 (en) * | 1991-01-10 | 1994-08-25 | Pfizer Inc. | N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| UA75626C2 (en) | 2000-12-28 | 2006-05-15 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| ES2955693T3 (es) | 2012-12-24 | 2023-12-05 | Neurogastrx Inc | Métodos para el tratamiento de trastornos del tracto GI |
| US9844554B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-12-19 | Neurogastrx, Inc. | Prodrugs of metopimazine |
| KR102423577B1 (ko) | 2017-04-07 | 2022-07-21 | 삼성전자주식회사 | 가전기기 |
| US10836757B1 (en) | 2020-04-02 | 2020-11-17 | Neurogastrx, Inc. | Polymorphic forms of metopimazine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3290316A (en) * | 1962-08-03 | 1966-12-06 | Hoffmann La Roche | Alpha-3-pyridylmandelic acid and derivatives thereof |
| DE3429830A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-07 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide |
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| ZA886585B (en) * | 1987-09-08 | 1990-05-30 | Lilly Co Eli | Specific 5-ht,antagonists |
| US4921982A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists |
| IT1231413B (it) * | 1987-09-23 | 1991-12-04 | Angeli Inst Spa | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
| US4975437A (en) * | 1989-12-14 | 1990-12-04 | Marion Laboratories, Inc. | Isomers of 1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-nitropyridine-3-carboxylate |
-
1989
- 1989-06-20 IT IT8920929A patent/IT1230881B/it active
-
1990
- 1990-06-18 PL PL90285669A patent/PL164218B1/pl unknown
- 1990-06-18 IL IL9476390A patent/IL94763A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-18 DD DD341777A patent/DD300105A5/de unknown
- 1990-06-19 ZA ZA904736A patent/ZA904736B/xx unknown
- 1990-06-19 IE IE220890A patent/IE902208A1/en unknown
- 1990-06-19 HU HU903908A patent/HUT54151A/hu unknown
- 1990-06-19 JP JP2161192A patent/JPH0331279A/ja active Pending
- 1990-06-19 FI FI903077A patent/FI94131C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 CA CA002019251A patent/CA2019251A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-19 PT PT94408A patent/PT94408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 YU YU120290A patent/YU47356B/sh unknown
- 1990-06-19 KR KR1019900008991A patent/KR910000720A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 EP EP19900830281 patent/EP0404737A3/en not_active Withdrawn
- 1990-06-19 NO NO902710A patent/NO174053C/no unknown
- 1990-06-20 US US07/541,106 patent/US5164386A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 AU AU57649/90A patent/AU634787B2/en not_active Ceased
- 1990-06-20 NZ NZ234157A patent/NZ234157A/xx unknown
-
1992
- 1992-03-10 RU SU925011061A patent/RU2034843C1/ru active
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Заявка на Европейский патент N 0301729, кл. C 07D453/02, 1989. * |
| Заявка на Европейский патент N 0302697, кл. C 07D453/02, 1989. * |
| Патент США N 4820715, кл. A 61K 31/445, 1989. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL94763A (en) | 1994-08-26 |
| CA2019251A1 (en) | 1990-12-20 |
| US5164386A (en) | 1992-11-17 |
| IT1230881B (it) | 1991-11-08 |
| FI94131B (fi) | 1995-04-13 |
| NZ234157A (en) | 1992-09-25 |
| KR910000720A (ko) | 1991-01-30 |
| IL94763A0 (en) | 1991-04-15 |
| HU903908D0 (en) | 1990-11-28 |
| ZA904736B (en) | 1992-02-26 |
| PT94408A (pt) | 1991-02-08 |
| IT8920929A0 (it) | 1989-06-20 |
| PL164218B1 (pl) | 1994-07-29 |
| FI903077A0 (fi) | 1990-06-19 |
| HUT54151A (en) | 1991-01-28 |
| PL285669A1 (en) | 1991-03-11 |
| NO902710D0 (no) | 1990-06-19 |
| AU5764990A (en) | 1991-01-03 |
| IE902208L (en) | 1990-12-20 |
| JPH0331279A (ja) | 1991-02-12 |
| EP0404737A3 (en) | 1992-03-11 |
| YU120290A (sh) | 1992-12-21 |
| NO902710L (no) | 1990-12-21 |
| EP0404737A2 (en) | 1990-12-27 |
| NO174053B (no) | 1993-11-29 |
| NO174053C (no) | 1994-03-16 |
| DD300105A5 (de) | 1992-05-21 |
| AU634787B2 (en) | 1993-03-04 |
| YU47356B (sh) | 1995-01-31 |
| FI94131C (fi) | 1995-07-25 |
| IE902208A1 (en) | 1991-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| EP0297651B1 (en) | Anellated indole derivatives | |
| RU2034843C1 (ru) | Производные r(-)-3-хинуклидинола в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастериомеров или их солей | |
| KR20010108028A (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| WO1993014084A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| EP0362695A1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| WO1992017467A1 (en) | Substituted azacyclic compounds, process for their preparation and their use as analgesics | |
| EP0218541B1 (de) | 3-Vinyl- und 3-Ethinyl-beta-carbolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| JP7198387B2 (ja) | ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法 | |
| SK160899A3 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| PL149903B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole | |
| EP0130833A1 (en) | Coumarin compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69101330T2 (de) | Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide. | |
| JPH07103122B2 (ja) | イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬 | |
| PT90269B (pt) | Processo para a preparacao de carboxamidas hetero-alifaticas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| Mataka et al. | [3.3] Orthocyclophanes with facing benzene and naphthalene rings | |
| EP0289365A2 (en) | Novel nitrogen-containing compound | |
| JPS63310882A (ja) | ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法 | |
| WO1994002472A1 (en) | Thiazoline derivative | |
| DE3705934A1 (de) | Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| PL154813B1 (en) | Method of obtaining s enantiomeric derivatives of glutar amide | |
| CN103242214B (zh) | 一种吲哚衍生物及其制备方法 | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav |