ES2955693T3

ES2955693T3 - Métodos para el tratamiento de trastornos del tracto GI

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Publication number: ES2955693T3
Application number: ES13869541T
Authority: ES
Inventors: Colle Cyril De; Pankaj Pasricha
Original assignee: NEUROGASTRX Inc
Current assignee: NEUROGASTRX Inc
Priority date: 2012-12-24
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2023-12-05
Anticipated expiration: 2033-12-19
Also published as: HK1216848A1; JP2016507500A; CN104884064A; CA3178035A1; CA2893427A1; EP2934540A4; AU2013370966A1; EP2934540A1; US20150342958A1; US9132134B2; JP2021088575A; US20190314384A1; CA2893427C; US20240058353A1; US11147820B2; JP2019048848A; US20150087638A1; JP2017186355A; WO2014105655A1; JP6154025B2

Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos, composiciones y kits para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso entérico. Dichos métodos pueden comprender administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fenotiazina, un inhibidor de la dopamina descarboxilasa restringido periféricamente y/o un antagonista del receptor D2 de dopamina restringido periféricamente que no inhibe sustancialmente los canales hERG. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para el tratamiento de trastornos del tracto GI

Antecedentes de la invención

El sistema nervioso entérico (SNE) comprende aproximadamente cien millones de neuronas incrustadas en el revestimiento del sistema gastrointestinal. El SNE inerva el sistema gastrointestinal, incluyendo el esófago, el estómago (por ejemplo, el área gástrica) y los intestinos. Las motoneuronas del SNE controlan la contractilidad muscular estomacal, el peristaltismo y el batido del contenido intestinal. Se ha estimado que aproximadamente el 50 % de la dopamina del cuerpo se encuentra en el SNE.

Los trastornos del tracto gastrointestinal (GI) afectan a muchas personas. El síndrome del intestino irritable (SII), un trastorno en el que el intestino funciona anómalamente debido a una disfunción de los músculos o nervios del tracto GI, afecta a del 10 al 15 % de la población adulta. Los síntomas del SII incluyen estreñimiento, diarrea y dolor abdominal. La dispepsia funcional (dispepsia provocada por una disfunción de los músculos o nervios asociados con la porción alta del tracto GI) afecta a del 10 al 20 % de la población adulta. La gastroparesia, un trastorno que provoca una trituración inadecuada de los alimentos por parte del estómago y un vaciado gástrico retardado, afecta a hasta el 10 % de la población general. Se ha estimado que el trastorno por reflujo gastroesofágico (ERGE), una enfermedad digestiva crónica que se produce cuando la bilis y/o el ácido estomacal regresan al esófago, afecta a hasta el 35 % de los bebés en los primeros meses de vida.

Además, los trastornos gastrointestinales pueden estar asociados con varias otras enfermedades. Por ejemplo, algunos de los síntomas más tempranos de la enfermedad de Parkinson, un trastorno caracterizado por la neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas, incluyen, por ejemplo, estreñimiento y otros síntomas gastrointestinales, probablemente debido a la degeneración o disfunción de las neuronas dopaminérgicas del SNE. Como otro ejemplo, la diabetes es una de las causas más habituales de gastroparesia, ya que la hiperglucemia crónica puede dañar el nervio vago que modula el sistema nervioso entérico. La esclerosis múltiple es otra enfermedad que está asociada con trastornos del SNE tales como, por ejemplo, la gastroparesia. Las jaquecas están asociadas habitualmente con la estasis gástrica. Se ha estimado que las náuseas y/o los vómitos inducidos por quimioterapia afectan al 85 % de los pacientes con cáncer que se someten a quimioterapia y pueden dar como resultado la interrupción del tratamiento. Si las náuseas y/o los vómitos inducidos por quimioterapia no se tratan de manera apropiada, pueden provocar deshidratación y una mala calidad de vida y pueden dar como resultado la interrupción de la quimioterapia.

La disfunción del SNE se ha visto implicada en varios de los trastornos descritos anteriormente. Por ejemplo, una señalización neuronal del SNE alterada o disfuncional se ha visto fuertemente implicada como factor causante de la gastroparesia.

En la actualidad no existen tratamientos adecuados para estos trastornos. Por ejemplo, los tratamientos del SII, lubiprostona y linaclotida, se usan para imitar a la diarrea infecciosa con el fin de tratar el estreñimiento; sin embargo, estos agentes no corrigen la disfunción del SNE subyacente y son marginalmente eficaces. Los antagonistas de receptores de dopamina D2, domperidona y metoclopramida, se han indicado previamente para el tratamiento de náuseas y vómitos, sin embargo, su uso está desalentado debido a problemas significativos de seguridad. Dos preocupaciones significativas de seguridad se relacionan con (1) efectos secundarios cardiacos no deseados provocados por, por ejemplo, la interacción de los agentes con los canales iónicos implicados en los potenciales de acción cardiacos, y (2) disfunción motora no deseada provocada por las acciones de los antagonistas de dopamina que atraviesan la barrera hematoencefálica hacia el cerebro. Por ejemplo, se ha establecido que muchos antagonistas de receptores de dopamina inhiben los canales de hERG (un tipo de canal de potasio) para provocar el síndrome de QT largo inducido por fármacos, una afección cardiaca caracterizada por ritmos anómalos de potenciales de acción cardiacos. El síndrome de QT largo puede aumentar el riesgo de arritmias cardiacas, lo que puede conducir a la muerte súbita de origen cardiaco. De hecho, se ha demostrado que el antagonista de dopamina D2, domperidona, inhibe la actividad de hERG y aumenta el riesgo de síndrome de QT largo, y aumenta el riesgo de muerte súbita de origen cardiaco. Esto ha dado como resultado una prohibición del uso de domperidona en los Estados Unidos por parte de la FDA y una revisión iniciada de la seguridad del uso de domperidona por parte de la Agencia Europea de Medicamentos. La metoclopramida no puede ingerirse durante más de 12 semanas y tiene una advertencia de recuadro negro para efectos secundarios relacionados con el SNC tales como la discinesia tardía, un trastorno difícil de tratar y a menudo incurable caracterizado por movimientos corporales involuntarios y repetitivos.

Henry P. Parkman, et al., “Domperidone Treatment for Gastroparesis: Demographic and Pharmacogenetic Characterization of Clinical Efficacy and Side-Effects”, Digestive Diseases And Sciences, vol. 56, n.º 1, 10 de noviembre de 2010, págs.115-124, describen la caracterización demográfica y farmacogenética de la eficacia clínica y los efectos secundarios del tratamiento con domperidona para la gastroparesia. Las características genéticas asociadas con la respuesta a la terapia con domperidona incluían polimorfismos en el gen transportador de fármacos ABCB1, el gen de canales de potasio KCNH2 y el gen de α_ID-adrenoceptor ADRAID.

Agrawal S., et al., “University of Miami division of clinical pharmacology therapeutic rounds: Update on diagnosis and treatment of gastroparesis”, American Journal of Therapeutics, vol. 6, n.º 2, 1 de marzo de 1999, págs. 97-109, describen el diagnóstico y el tratamiento de la gastroparesia y revisan la fisiopatología, la presentación clínica, la evaluación y el tratamiento de pacientes con gastroparesia con agentes procinéticos.

Sumario de la invención

La invención se define en las reivindicaciones. Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para su uso en métodos de tratamiento de gastroparesia, un trastorno funcional y de motilidad del tracto gastrointestinal (GI), comprendiendo el método administrar por vía oral a un sujeto humano una dosis eficaz de un compuesto, en la que el compuesto es metopimazina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma. Tales métodos pueden comprender, por ejemplo, modular el sistema nervioso entérico (SNE). Por ejemplo, un método de este tipo puede incluir administrar una cantidad eficaz de metopimazina que no tiene efectos cardiacos adversos sobre un individuo y modular el sistema nervioso entérico (SNE).

Un ejemplo de método de tratamiento de gastroparesia puede incluir administrar una cantidad eficaz de una composición de metopimazina, y modular el SNE.

El método puede tratar los vómitos y las náuseas asociados con la gastroparesia mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de receptores de dopamina D2 periféricamente restringido, es decir metopimazina, en el que la cantidad eficaz no tiene efectos cardiacos adversos sobre un individuo, y la modulación del SNE.

El método puede mejorar el vaciado gástrico mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de receptores de dopamina D2 periféricamente restringido, es decir metopimazina, en el que la cantidad eficaz no tiene efectos cardiacos adversos sobre un individuo, y la modulación del SNE.

En algunas realizaciones, la composición se administra a de 10 mg a 60 mg cada cuatro horas.

El método puede mejorar el vaciado gástrico al incluir las etapas de: administrar una cantidad eficaz de carbidopa; administrar una cantidad eficaz del compuesto, en el que la cantidad eficaz no tiene efectos cardiacos adversos sobre un individuo; y modular el SNE.

El método incluye administrar por vía oral al sujeto la cantidad eficaz al sujeto durante más de 5 días.

El método puede incluir administrar al sujeto la dosis eficaz del compuesto durante más de 7 días.

El método puede incluir coadministrar al sujeto un inhibidor de dopamina descarboxilasa.

En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa no atraviesa la barrera hematoencefálica del sujeto. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa es carbidopa. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en benserazida, metildopa o αdifluorometil-DOPA (DFMD, DFM-DOPA).

El compuesto es un compuesto de fórmula III

La gastroparesia es un trastorno crónico. En algunas realizaciones, el trastorno presenta un síntoma que se selecciona del grupo que consiste en náuseas, vómitos, vaciado gástrico retardado, diarrea, dolor abdominal, gases, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, reducción del apetito y estreñimiento.

El compuesto se formula para su administración por vía oral, por ejemplo, por vía bucal o por vía sublingual. En cualquiera de los métodos anteriores, el compuesto puede formularse en una composición farmacéutica que comprende un vehículo fisiológicamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como un comprimido, una cápsula, un polvo, una suspensión, un jarabe, una emulsión o una disolución. La composición farmacéutica puede formularse como una formulación de liberación controlada. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un jarabe o un comprimido. En algunas realizaciones, el comprimido es un comprimido que se disgrega por vía oral. En algunas realizaciones, el método comprende administrar más de 30 mg del compuesto al día. En algunas realizaciones, el método comprende administrar el compuesto durante más de 12 semanas. En algunas realizaciones, el método comprende administrar el compuesto cuatro veces al día. En algunas realizaciones, la administración no aumenta la probabilidad de que el sujeto padezca un efecto secundario cardiaco adverso. En algunas realizaciones, la administración no aumenta la probabilidad de que el sujeto padezca un efecto secundario extrapiramidal adverso en el sujeto. En algunas realizaciones, el compuesto no atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se coadministra al sujeto un inhibidor de dopamina descarboxilasa que no atraviesa la barrera hematoencefálica. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa es carbidopa.

En algunas realizaciones, el método comprende coadministrar un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agonistas de serotonina, antagonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, anticonvulsivos, agonistas de receptores opioides, antagonistas de receptores de bradiquinina, antagonistas de receptores NK, agonistas de receptores adrenérgicos, benzodiazepinas, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, bloqueadores de los canales de calcio y análogos de somatostatina. En algunas realizaciones, la coadministración comprende administrar el agente terapéutico adicional en una única composición con el compuesto y, opcionalmente, un inhibidor de dopamina descarboxilasa. En algunas realizaciones, la coadministración comprende administrar el agente terapéutico adicional secuencialmente con el compuesto y, opcionalmente, un inhibidor de dopamina descarboxilasa. En algunas realizaciones, la coadministración comprende administrar el agente terapéutico adicional simultáneamente con el compuesto y, opcionalmente, un inhibidor de dopamina descarboxilasa. La composición farmacéutica puede proporcionarse en un kit, que comprende: (a) al menos una dosificación unitaria de la composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula:

en el que la composición farmacéutica se formula para administración oral como un comprimido, una cápsula, un polvo, un jarabe, una emulsión o una disolución. El kit también incluye instrucciones para el uso de la composición farmacéutica que comprende administrar la al menos una dosificación del compuesto durante más de 5 días. El kit también puede incluir al menos una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de dopamina descarboxilasa. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa no atraviesa la barrera hematoencefálica del sujeto. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa es carbidopa. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en benserazida, metildopa o α-difluorometil-DOPA (DFMD, DFM-DOPA).

El compuesto puede usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de gastroparesia.

Breve descripción de los dibujos

Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente divulgación por referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la presente divulgación y los dibujos adjuntos en los que:

la figura 1 representa un dibujo de la estructura química de la metopimazina;

la figura 2 representa los resultados de un ensayo de motilidad gástrica en caninos tratados con metopimazina, carbidopa y dopamina; y

la figura 3 representa los resultados de un ensayo de vaciado gástrico en roedores tratados con metopimazina y metoclopramida.

Descripción detallada

Técnicas generales

La práctica de la presente divulgación empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de inmunología, bioquímica, química, biología molecular, microbiología, biología celular, genómica y de ADN recombinante, que están dentro de la habilidad de la técnica. Véanse, por ejemplo, Sambrook, Fritsch y Maniatis, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 4ª edición (2012); CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, et al. eds., (1987)); la serie METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames y G. R. Taylor eds. (1995)), y CULTURE OF ANIMAL CELLS: A MANUAL OF BASIC TECHNIQUE AND SPECIALIZED APPLICATIONS, 6ª edición (R. I. Freshney, ed. (2010).

Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, el término “una célula” incluye una pluralidad de células, incluyendo mezclas de las mismas.

Definiciones

El término “agonista”, tal como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o un modulador hormonal que se une a un receptor específico y desencadena una respuesta en la célula. Un agonista imita generalmente la acción de un ligando endógeno (tal como, por ejemplo, la dopamina) que se une al mismo receptor.

El término “antagonista”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula, tal como un compuesto, que disminuye, inhibe o impide una respuesta celular a un receptor activado por un agonista. Los antagonistas pueden incluir, pero no se limitan a, antagonistas competitivos, antagonistas no competitivos, antagonistas acompetitivos, agonistas parciales y agonistas inversos. Los antagonistas competitivos pueden unirse reversiblemente a los receptores en el mismo sitio de unión (sitio activo) que el ligando o agonista endógeno, sin activar necesariamente el receptor. Los antagonistas no competitivos (también conocidos como antagonistas alostéricos) pueden unirse a un sitio de unión claramente independiente del agonista, ejerciendo su acción en ese receptor a través del otro sitio de unión. Los antagonistas no competitivos generalmente no compiten con los agonistas por la unión. La unión de un antagonista no competitivo al receptor puede dar como resultado una afinidad disminuida de un agonista por ese receptor. Alternativamente, la unión de un antagonista no competitivo a un receptor puede impedir un cambio conformacional en el receptor requerido para la activación del receptor mediada por el agonista. Los antagonistas acompetitivos pueden requerir la activación del receptor mediante un agonista antes de unirse a un sitio de unión alostérico independiente. Los agonistas parciales pueden referirse a moléculas que, en un receptor dado, pueden diferir en cuanto a la amplitud de la respuesta funcional que provocan después de la ocupación máxima del receptor. Aunque son agonistas, los agonistas parciales pueden actuar como antagonista competitivo si se coadministran con un agonista completo, ya que compite con el agonista completo por la ocupación del receptor y produce una disminución neta en la activación del receptor observada con el agonista completo solo. Un agonista inverso puede tener efectos similares a un antagonista, pero provoca un conjunto distinto de respuestas biológicas posteriores. Los receptores constitutivamente activos que muestran actividad intrínseca o basal pueden tener agonistas inversos, que no sólo bloquean los efectos de agonistas de unión como un antagonista clásico, sino que también inhiben la actividad basal del receptor.

Tal como se usa en el presente documento, un compuesto que está “periféricamente restringido” se refiere generalmente a un compuesto que no atraviesa sustancialmente una barrera hematoencefálica intacta de un sujeto. El término también engloba compuestos que pueden atravesar una barrera hematoencefálica intacta, pero tras la administración a un sujeto, se metaboliza rápidamente para dar una forma que no atraviesa sustancialmente una barrera hematoencefálica intacta del sujeto. Un compuesto puede considerarse “periféricamente restringido” si, tras la administración a un sujeto, menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,1 % del compuesto atraviesa una barrera hematoencefálica intacta del sujeto.

Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento” o “tratar” se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo, pero sin limitarse a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Un beneficio terapéutico puede significar la erradicación o mejora del trastorno subyacente que está tratándose. Además, un beneficio terapéutico puede lograrse con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el sujeto, a pesar de que el sujeto todavía puede estar afligido por el trastorno subyacente. Un efecto profiláctico incluye retardar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retardar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un sujeto con riesgo de desarrollar una enfermedad particular o a un sujeto que notifica uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

Una “cantidad subterapéutica” de un agente es una cantidad menor que la cantidad eficaz para ese agente. Cuando se combina con una cantidad eficaz o subterapéutica de uno o más agentes adicionales, la cantidad subterapéutica puede producir un resultado deseado por el médico, debido, por ejemplo, a la sinergia en los efectos eficaces resultantes o a los efectos adversos reducidos.

Una cantidad terapéutica “sinérgicamente eficaz” o cantidad “sinérgicamente eficaz” de un agente o una terapia es una cantidad que, cuando se combina con una cantidad eficaz o subterapéutica de uno o más agentes adicionales, produce un efecto mayor que cuando cualquiera de los agentes se usa solos. En algunas realizaciones, una cantidad terapéutica sinérgicamente eficaz de un agente o una terapia produce un efecto cuando se usa en combinación mayor que los efectos aditivos de cualquiera de los agentes individuales cuando se usa solo. El término “efecto mayor” engloba no sólo una reducción en los síntomas del trastorno que va a tratarse, sino también un perfil de efectos secundarios mejorado, una tolerabilidad mejorada, un cumplimiento por parte del paciente mejorado, una eficacia mejorada, o cualquier otro desenlace clínico mejorado.

El término “coadministración”, “administrado en combinación con” y sus equivalentes gramaticales, tal como se usa en el presente documento, engloba la administración de dos o más agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el sujeto al mismo tiempo. La coadministración incluye la administración simultánea en composiciones independientes, la administración en momentos diferentes en composiciones independientes o la administración en una composición en la que están presentes ambos agentes. Los términos “determinar”, “medir”, “valorar”, “evaluar”, “someter a ensayo” y “analizar” se usan indistintamente en el presente documento para referirse a cualquier forma de medición, e incluyen determinar si un elemento está presente o no. Estos términos incluyen determinaciones cuantitativas y/o cualitativas. La evaluación puede ser relativa o absoluta. “Evaluar la presencia de” incluye determinar la cantidad de algo presente, así como determinar si está presente o ausente.

Un “metabolito” de un compuesto dado a conocer en el presente documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término “metabolito activo” se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término “metabolizado”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero sin limitarse a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas, tales como, reacciones de oxidación) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidantes y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuronil transferasas catalizan la transferencia de una molécula activada de ácido glucurónico para dar alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Puede obtenerse información adicional sobre el metabolismo a partir de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, McGraw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden identificarse o bien mediante la administración de los compuestos a un huésped y el análisis de muestras tisulares del huésped, o bien mediante la incubación de los compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos se conocen bien en la técnica. En algunas realizaciones, los metabolitos de un compuesto se forman mediante procesos oxidativos y corresponden al compuesto que contiene hidroxilo correspondiente. En algunas realizaciones, un compuesto se metaboliza para dar metabolitos farmacológicamente activos.

El término “profármaco”, tal como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo.

El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo que es una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, grupo alquilo C₁-C₄indica que el grupo tiene desde 1 hasta 4 (inclusive) átomos de carbono en el mismo. De manera similar, grupo alquilo C₁-C₁₀indica que el grupo tiene desde 1 hasta 10 (inclusive) átomos de carbono en el mismo. El alquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes.

El término “halo” o “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura cíclica de anillos alifáticos de carbono, por ejemplo, una estructura cíclica de 4-7 carbonos. El cicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes.

El término “heterocicloalquilo” o “anillo heterocíclico” se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; el heterocicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con otro cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo. Por ejemplo, con un grupo benzo.

“Aromático” o “arilo” se refiere a un radical aromático con de seis a diez átomos de anillo (por ejemplo, aromático C₄-C₁₀o arilo C₆-C₁₀) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico (por ejemplo, bencilo, fenilo, fluorenilo y naftilo). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados. Un resto arilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes.

El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un carbono unido a un nitrógeno mediante un triple enlace, es decir, -C≡N.

El término “nitro”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente NO₂.

El término “azido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente N₃.

Los compuestos descritos pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente divulgación incluye la totalidad de tales diastereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Visión general

Determinados compuestos de fenotiazina pueden administrarse de manera segura a un sujeto humano sin aumentar el riesgo de un síntoma cardiaco adverso ni aumentar el riesgo de un síntoma motor adverso en el sujeto. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método que comprende administrar a un sujeto un compuesto que comprende metopimazina o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma al sujeto durante más de 5 días. En algunas realizaciones, la administración trata eficazmente la gastroparesia, un trastorno del SNE. La invención también proporciona un método de tratamiento de gastroparesia en un sujeto humano que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto que es metopimazina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, durante más de 12 semanas.

Algunos inhibidores de dopamina descarboxilasa pueden fomentar eficazmente la motilidad gástrica. Por consiguiente, el método puede comprender coadministrar al sujeto un inhibidor de dopamina descarboxilasa.

Sujetos a modo de ejemplo

Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de gastroparesia en un sujeto que lo necesita. El sujeto puede estar padeciendo, puede ser diagnosticado de, puede estar mostrando un síntoma de o puede sospecharse que padece el trastorno. La gastroparesia es un trastorno del sistema nervioso entérico, y puede estar caracterizada por hipomotilidad de al menos una porción del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, el trastorno puede estar caracterizado por hipomotilidad del estómago y/o intestino. La hipomotilidad puede estar provocada por una señalización neuronal del SNE aberrante, por ejemplo, por una actividad de señalización de dopamina aberrante.

Los términos “gastroparesia” y “vaciado gástrico retardado” se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un trastorno que, por ejemplo, ralentiza o detiene el movimiento de los alimentos desde el estómago hasta el intestino delgado. Normalmente, los músculos del estómago, que son controlados por el nervio vago, se contraen para descomponer los alimentos y moverlos a través del tracto gastrointestinal (GI). La gastroparesia puede producirse, por ejemplo, cuando el nervio vago se encuentra dañado por enfermedad o lesión, lo que provoca que los músculos del estómago dejen de funcionar normalmente. En sujetos con gastroparesia, los alimentos pueden moverse lentamente desde el estómago hasta el intestino delgado o pueden dejar de moverse por completo. Por consiguiente, el sujeto puede estar padeciendo, puede ser diagnosticado de, puede estar mostrando un síntoma de o puede sospecharse que padece gastroparesia.

Puede sospecharse que un sujeto padece gastroparesia si el sujeto muestra o ha mostrado un síntoma de la gastroparesia. Los síntomas de la gastroparesia pueden incluir reflujo gastroesofágico (RGE), también denominado reflujo ácido o regurgitación ácida. Reflujo gastroesofágico se refiere generalmente a una afección en la que el contenido estomacal regresa al esófago. Otros síntomas asociados con la gastroparesia incluyen, pero no se limitan a, dolor y/o sensación de ardor en la zona estomacal, distensión abdominal, falta de apetito, anorexia, desnutrición, náuseas y vómitos. Un síntoma de la gastroparesia puede ser leve o grave, y puede producirse de manera frecuente o infrecuente. Un síntoma de la gastroparesia puede variar en cuanto a gravedad a lo largo del tiempo en el mismo sujeto. Por consiguiente, el sujeto puede mostrar o ha mostrado RGE, dolor y/o sensación de ardor en la zona estomacal, distensión abdominal, falta de apetito, anorexia, desnutrición, náuseas y/o vómitos.

La gastroparesia puede diagnosticarse mediante cualquier medio conocido por los expertos en la técnica o de otro modo descrito en el presente documento. La gastroparesia puede diagnosticarse, por ejemplo, a través de examen físico, historial médico, análisis de sangre, pruebas para descartar bloqueo o problemas estructurales en el tracto GI, pruebas de vaciado gástrico y pruebas de actividad contráctil del GI. Las pruebas también pueden identificar un trastorno nutricional o una enfermedad subyacente. Las pruebas que son útiles en el diagnóstico de gastroparesia incluyen, pero no se limitan a, endoscopia de la porción alta del tracto gastrointestinal (GI), tránsito gastroduodenal, ensayos por ecografía, gammagrafía de vaciado gástrico, prueba del aliento de vaciado gástrico, manometría antral, electrogastrografía y/o electrogastroenterografía.

La endoscopia de la porción alta del tracto GI puede usarse para descartar otras afecciones que podrían dar como resultado un vaciado gástrico retardado (tales como, por ejemplo, una obstrucción física). La endoscopia de la porción alta del tracto GI implica normalmente el uso de un endoscopio (por ejemplo, un tubo flexible pequeño con una luz) para visualizar la porción alta del tracto GI, incluyendo, por ejemplo, el esófago, el estómago y el duodeno (la primera parte del intestino delgado). El endoscopio se usa generalmente para obtener imágenes del estómago y/o duodeno. Una pequeña cámara montada en el endoscopio puede transmitir una imagen de vídeo a un monitor, lo que permite un examen minucioso del revestimiento intestinal. La endoscopia de la porción alta del tracto GI puede mostrar un bloqueo físico de la porción alta del tracto GI, por ejemplo, un bezoar grande (por ejemplo, acumulaciones sólidas de alimentos, moco, fibra vegetal, cabello u otro material). En algunas realizaciones, el sujeto es diagnosticado de gastroparesia si el sujeto muestra un síntoma de la gastroparesia y la endoscopia de la porción alta del tracto GI no revela ningún bloqueo físico que provoque un vaciado gástrico retardado.

Un tránsito gastroduodenal puede realizarse para observar el intestino delgado. La prueba puede realizarla un técnico de rayos X en un hospital o centro ambulatorio, y un radiólogo puede interpretar las imágenes. Durante el procedimiento, el sujeto puede estar de pie o sentado enfrente de una máquina de rayos X e ingerir bario, un líquido blanquecino. El bario puede recubrir el intestino delgado, lo que hace que los signos de la gastroparesia se muestren más claramente en los rayos X. La gastroparesia puede estar indicada en casos en los que los rayos X muestran alimentos en el estómago después del ayuno. En algunas realizaciones, el sujeto es diagnosticado de gastroparesia si un tránsito gastroduodenal revela alimentos en el estómago después del ayuno.

La ecografía puede ser útil para descartar otros síndromes que pueden compartir síntomas en común con la gastroparesia. Tales otros síndromes incluyen colecistopatía y pancreatitis. La ecografía generalmente usa un dispositivo, denominado transductor, que hace rebotar ondas sonoras seguras e indoloras en los órganos para crear una imagen de su estructura. El procedimiento puede realizarlo un técnico especialmente capacitado en un consultorio de proveedor de atención médica, centro ambulatorio u hospital. Un radiólogo puede interpretar las imágenes de ecografía. El sujeto puede ser diagnosticado de gastroparesia si el sujeto muestra un síntoma de la gastroparesia y se descartan otros síndromes tales como, por ejemplo, colecistopatía y pancreatitis, por ejemplo, mediante ecografía.

La gammagrafía de vaciado gástrico puede usarse para diagnosticar gastroparesia en un sujeto. La gammagrafía de vaciado gástrico puede implicar la ingesta de una comida insípida, tal como huevos o un sustituto del huevo, que contiene una pequeña cantidad de material radiactivo. El material radiactivo puede ser azufre coloidal-tecnecio (TC) 99-M u otro ligando radiactivo. La prueba puede realizarse en un centro de radiología u hospital. Puede usarse una cámara externa para detectar y/o medir la radiactividad en la región abdominal. La radiactividad puede medirse a intervalos de tiempo, por ejemplo, a las 1, 2, 3 y 4 horas después de la comida. La gastroparesia puede identificarse positivamente en sujetos que muestran más del 10 % de la comida dentro del estómago a las 4 horas. Otras medidas de vaciado gástrico incluyen, pero no se limitan a, el tiempo al que el 50 % de la comida se ha vaciado fuera del estómago. Véase, por ejemplo, Thomforde, G. M. et al., Evaluation of an inexpensive screening scintigraphic test of gastric emptying, 36 J. Nucl. Med. 93 (1995). En algunas realizaciones, el sujeto es diagnosticado de gastroparesia a través de gammagrafía de vaciado gástrico.

Una prueba del aliento útil para evaluar el vaciado gástrico puede utilizar alimentos radiactivamente marcados (por ejemplo, marcados con ácido C¹³-octanoico). El C¹³de los alimentos puede absorberse cuando llega al intestino delgado. Entonces, el C¹³absorbido puede metabolizarse rápidamente en el hígado para producir ¹³CO₂. Entonces, el ¹³CO₂producido puede detectarse en el aliento del sujeto. Puede recogerse el aliento del sujeto y tomarse muestras a intervalos definidos. Las muestras pueden analizarse para detectar el ¹³CO₂mediante cualquier medio conocido en la técnica. La tasa de aparición de ¹³CO₂en el aliento puede usarse para indicar la tasa de vaciado gástrico. Un método a modo de ejemplo para realizar una prueba del aliento de ácido C¹³-octanoico se describe en Ghoos, Y. S., et al., 104 Gastroenterology 1640-1647 (1993). En algunas realizaciones, el sujeto es diagnosticado de gastroparesia a través de una prueba del aliento.

Manometría se refiere generalmente a la evaluación de los cambios de presión en una luz. Manometría antral, que también puede denominarse manometría antroduodenal, se refiere generalmente a técnicas para la evaluación de la actividad contráctil en el duodeno y el estómago distal. Puede medirse la presión intraluminal del estómago y/o el duodeno a través de sensores de presión que se introducen en la luz a través de un catéter. Las mediciones pueden registrarse a lo largo del tiempo con el fin de evaluar los cambios de presión intraluminal. Los registros pueden durar cualquier cantidad de tiempo. Los cambios de presión intraluminal pueden usarse para indicar patrones contráctiles en el estómago y/o el duodeno. Los cambios de presión intraluminal pueden medirse en ayunas y/o después de la ingesta de una comida (de manera posprandial). La hipomotilidad contráctil posprandial puede ser indicativa de gastroparesia en un sujeto. Por consiguiente, un sujeto puede mostrar hipomotilidad contráctil posprandial, tal como se determina mediante manometría.

Electrogastrografía se refiere generalmente a técnicas y métodos para registrar la actividad eléctrica del estómago. Del mismo modo, electrogastroenterografía se refiere a técnicas y métodos para registrar la actividad eléctrica del estómago y el intestino delgado. Tal actividad eléctrica puede registrarse a partir de la mucosa gastrointestinal, la serosa o la superficie exterior cutánea (por vía cutánea). La mucosa gastrointestinal puede referirse a la capa de membrana mucosa del tracto GI. La serosa gastrointestinal puede comprender una capa delgada de células que secretan fluido seroso y una capa epitelial delgada. Los registros pueden realizarse en ayunas y después de la ingesta de una comida (habitualmente 60 minutos). Las desviaciones a partir de la frecuencia normal de actividad eléctrica pueden incluir bradigastria y/o taquigastria. Los sujetos de control muestran normalmente un aumento en la actividad eléctrica después de una comida, lo que es indicativo de una motilidad GI aumentada. Los sujetos con motilidad GI aberrante pueden mostrar ritmos anómalos en la actividad y/o deterioros en el aumento posprandial. Una frecuencia normal de la actividad eléctrica GI puede ser, por ejemplo, 3 ciclos por minuto. La bradigastria, que puede estar caracterizada como una frecuencia de la actividad eléctrica GI que disminuye con respecto a la normal, por ejemplo, es decir, menos de 2 ciclos por minuto durante al menos un minuto, puede ser indicativa de gastroparesia. En algunas realizaciones, un sujeto puede mostrar bradigastria. También puede usarse electrogastrografía (EGG), que mide la actividad eléctrica con electrodos cutáneos similares a los usados en los electrocardiogramas, para diagnosticar la gastroparesia (Stem, R. N. et al. EGG: Common issues in validation and methodology, 24 Psychophysiology 55-64 (1987). Por consiguiente, un sujeto puede ser diagnosticado de gastroparesia tal como se determina mediante electrogastrografía.

El sujeto puede estar padeciendo, puede ser diagnosticado de, puede estar mostrando un síntoma de o puede sospecharse que padece gastroparesia asociada con esclerodermia. La esclerodermia puede estar caracterizada por el endurecimiento y estiramiento de la piel y los tejidos conjuntivos.

El sujeto puede estar padeciendo, puede ser diagnosticado de, puede estar mostrando un síntoma de o puede sospecharse que padece gastroparesia asociada con diabetes. El sujeto puede estar padeciendo, puede ser diagnosticado de, puede estar mostrando un síntoma de o puede sospecharse que padece gastroparesia asociada con esclerosis múltiple.

Otras enfermedades y afecciones clínicas que pueden provocar gastroparesia incluyen, por ejemplo, cáncer, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison), úlcera gástrica, gastritis, cirugía posgástrica tal como, por ejemplo, vagotomía (resección del nervio vago), antrectomía (resección de una porción del estómago distal al antro del estómago), gastrectomía subtotal (resección de un tumor gástrico), gastroyeyunostomía (un procedimiento quirúrgico que conecta dos luces del tracto GI, tales como un segmento proximal del estómago y un segmento del intestino delgado), fundoplicatura (un procedimiento quirúrgico que envuelve la parte alta del estómago alrededor del extremo inferior del esófago), polimiositis (una enfermedad muscular inflamatoria persistente que puede provocar debilidad muscular), distrofia muscular (una enfermedad que puede provocar debilidad muscular progresiva), amiloidosis (caracterizada por la acumulación de amiloide en un tejido u órgano del sujeto, tal como en el tracto gastrointestinal), seudoobstrucción intestinal (una afección que provoca síntomas que están asociados con la obstrucción intestinal pero en la que no se encuentra obstrucción intestinal), dermatomiositis (una enfermedad caracterizada por inflamación muscular), lupus eritematoso sistémico (una enfermedad autoinmunitaria sistémica que puede afectar a diversos tejidos del cuerpo, incluyendo el sistema nervioso), trastornos alimentarios tales como, por ejemplo, anorexia y bulimia, depresión, síndrome paraneoplásico y lesiones de la parte alta de la médula espinal (por ejemplo, lesiones en la C4 de la médula espinal o superiores).

El sujeto puede estar padeciendo un síntoma de la gastroparesia. En el presente documento se describen síntomas a modo de ejemplo. En algunas realizaciones, el síntoma son náuseas y/o vómitos. En algunas realizaciones, la causa del síntoma es desconocida (por ejemplo, náuseas inexplicables). En algunas realizaciones, el síntoma es un síntoma crónico o recurrente. Por ejemplo, el sujeto puede experimentar el síntoma durante más de 3 días, más de 5 días, más de 1 semana, más de 2 semanas, más de 4 semanas, más de 1 mes, más de 2 meses, más de 3 meses, más de 4 meses, más de 5 meses, más de 6 meses, más de 7 meses, más de 8 meses, más de 9 meses, más de 10 meses, más de 11 meses, más de 12 meses (1 año), más de 1,5 años, más de 2 años, más de 3 años, más de 4 años, más de 5 años, más de 6 años, más de 7 años, más de 8 años, más de 9 años o más de 10 años. El sujeto puede experimentar el síntoma 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 o más de 31 veces al mes.

En algunas realizaciones, el síntoma es un efecto secundario de la administración de un fármaco y/o un régimen de tratamiento. El régimen de tratamiento puede ser un régimen de tratamiento para el cáncer. Regímenes de tratamiento para el cáncer a modo de ejemplo que se sabe que inducen un síntoma de un trastorno del sistema nervioso entérico incluyen quimioterapia. Agentes quimioterápicos a modo de ejemplo que pueden inducir náuseas y/o vómitos en un sujeto incluyen, pero no se limitan a, cisplatino, ciclofosfamida, carmustina, dicarbazina, actinomicina D, mecloretamina, carboplatino, doxorrubicina, epirrubicina, irinotecán, metotrexato y dacarbazina. En algunas realizaciones, el fármaco administrado que provoca el síntoma es un fármaco anestésico. El fármaco anestésico puede ser un anestésico general. Fármacos anestésicos generales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, propofol, fentanilo, rocuronio, óxido nitroso, fisostigmina y opioides. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se usan en el tratamiento de náuseas y/o vómitos posoperatorios (PONY).

El sujeto puede ser, por ejemplo, un ratón, una rata, un hámster, un jerbo, un perro, un gato, un primate tal como, por ejemplo, un mono o un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. El sujeto puede ser un adulto, un niño o un bebé. El sujeto puede tener cualquier edad. Sin embargo, fuera del alcance de las reivindicaciones, la composición puede usarse en un método para tratar a otros sujetos, por ejemplo, un ratón, una rata, un hámster, un jerbo, un perro, un gato u otro primate tal como, por ejemplo, un mono.

Uso de los compuestos

Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse de manera segura a un sujeto. Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse sin aumentar necesariamente el riesgo de desarrollar un efecto secundario cardiaco perjudicial. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento no pueden aumentar el riesgo de modular el potencial de acción cardiaco y/o no pueden aumentar el riesgo de inducir síndrome de QT largo y/o no pueden aumentar el riesgo de parada cardiaca y/o no pueden aumentar el riesgo de muerte súbita por parada cardiaca.

Al sujeto puede administrársele de manera segura una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento durante una cantidad ilimitada de tiempo. Al sujeto puede administrársele de manera segura una cantidad eficaz del compuesto de manera breve o prolongada. Por ejemplo, al sujeto puede administrársele de manera segura una cantidad eficaz del compuesto una vez, durante un día, durante 2 días o más, durante 3 días o más, durante cuatro días o más, durante cinco días, durante más de cinco días, durante más de seis días, durante más de siete días (1 semana), durante más de 2 semanas, durante más de 3 semanas, durante más de 4 semanas, durante más de 5 semanas, durante más de 6 semanas, durante más de 7 semanas, durante más de 8 semanas, durante más de 9 semanas, durante más de 10 semanas, durante más de 11 semanas, durante más de 12 semanas, durante más de 3 meses, durante más de 4 meses, durante más de 5 meses, durante más de 6 meses, durante más de 7 meses, durante más de 8 meses, durante más de 9 meses, durante más de 10 meses, durante más de 11 meses, durante más de 12 meses (1 año), durante más de 2 años, durante más de 5 años o durante más de una década.

La administración de un compuesto descrito en el presente documento puede conferir un riesgo aceptable de que el sujeto desarrollará un efecto secundario cardiaco no deseado. El riesgo de la administración de compuesto sobre el desarrollar de tal efecto secundario cardiaco no deseado puede determinarse mediante cualquier medio conocido en la técnica o tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el riesgo puede determinarse comparando la incidencia de muerte súbita en una población de sujetos a los que se les administraron los compuestos en comparación con la incidencia de muerte súbita en una población de sujetos de control a los que no se les han administrado los compuestos. El riesgo puede determinarse rastreando el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado y el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que no experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado. Por ejemplo, si a = el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado y b = el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que no experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado, el riesgo de experimentar el efecto secundario cardiaco no deseado conferido por la administración del compuesto puede calcularse como a/(a + b). Puede usarse el riesgo relativo (RR) para comparar el riesgo de desarrollar un efecto secundario cardiaco no deseado conferido por la administración del compuesto con respecto al riesgo de desarrollar el efecto secundario cardiaco no deseado en una población de sujetos a los que no se les ha administrado el compuesto. Por ejemplo, si a = el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado, b = el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que no experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado, c = el número de sujetos a los que no se les administró el compuesto que experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado y d = el número de sujetos a los que no se les administró el compuesto que no experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado, el RR conferido por la administración del compuesto puede calcularse como a/(a + b)/(c/(c + d). Como otro ejemplo, el riesgo puede determinarse calculando la razón de posibilidades.

El RR de la administración de un compuesto descrito en el presente documento con muerte súbita de origen cardiaco puede ser de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

En algunas realizaciones, el RR de la administración de metopimazina con muerte súbita de origen cardiaco es de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

En algunas realizaciones, el RR de la administración de ácido de metopimazina con muerte súbita de origen cardiaco es de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 24, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

En algunas realizaciones, el RR de la administración de carbidopa con muerte súbita de origen cardiaco es de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

La razón de posibilidades de la administración de un compuesto descrito en el presente documento con muerte súbita de origen cardiaco puede ser una razón de posibilidades aceptable. El término razón de posibilidades (OR) se refiere generalmente a una medida de la asociación entre una exposición (por ejemplo, exposición a un fármaco) y un desenlace (por ejemplo, muerte súbita de origen cardiaco). La OR puede representan las posibilidades de que el desenlace se produzca dada una exposición particular, en comparación con las posibilidades de que el desenlace se produzca en ausencia de esa exposición. Las razones de posibilidades pueden usarse en estudios de casos y controles, así como en estudios de diseño de estudios de cohortes y transversales. Por ejemplo, si a = el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado, b = el número de sujetos a los que se les administró el compuesto que no experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado, c = el número de sujetos a los que no se les administró el compuesto que experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado y d = el número de sujetos a los que no se les administró el compuesto que no experimentaron el efecto secundario cardiaco no deseado, la OR conferida por la administración del compuesto puede calcularse como ad/bc.

La OR de la administración de un compuesto descrito en el presente documento con muerte súbita de origen cardiaco puede ser de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

En algunas realizaciones, la OR de la administración de metopimazina con muerte súbita de origen cardiaco es de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

En algunas realizaciones, la OR de la administración de ácido de metopimazina con muerte súbita de origen cardiaco es de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

En algunas realizaciones, la OR de la administración de carbidopa con muerte súbita de origen cardiaco es de menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1, menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

A diferencia de otros fármacos moduladores de la dopamina previamente indicados para el tratamiento del SNE, los compuestos descritos en el presente documento para su uso en el tratamiento del SNE son compuestos periféricamente restringidos. Por consiguiente, tales compuestos pueden administrarse de manera segura a un sujeto sin aumentar el riesgo de que el sujeto desarrolle disfunción motora mediada por señalización dopaminérgica cerebral. Por ejemplo, tales compuestos pueden administrarse de manera segura a un sujeto sin aumentar el riesgo de que el sujeto desarrolle un efecto secundario extrapiramidal. Los efectos secundarios extrapiramidales a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, discinesia tardía (movimientos asimétricos involuntarios de los músculos), distonía (caracterizada por contracciones musculares sostenidas), acinesia (falta de movimiento), acatisia (sensación de inquietud motora), bradicinesia (movimientos ralentizados), rigidez y temblor, torsión y/o movimientos repetitivos, posturas anómalas, espasmos musculares, por ejemplo, espasmos musculares del cuello (tortícolis), espasmos musculares de los ojos (crisis oculógira), espasmos de la lengua, espasmos de la mandíbula, y similares. Los síntomas extrapiramidales pueden evaluarse mediante cualquier medio conocido en la técnica o de otro modo descrito en el presente documento. Por ejemplo, los síntomas extrapiramidales pueden evaluarse usando la escala de Simpson-Angus (SAS) y/o la escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS). En algunas realizaciones, la razón de posibilidades de la administración de los compuestos descritos en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso entérico con incidencia de un efecto secundario extrapiramidal es de menos de 4, menos de 3,9, menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1,menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1. En algunas realizaciones, la razón de posibilidades de la administración de metopimazina con incidencia de un efecto secundario extrapiramidal es de menos de 4, menos de 3,9, menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1,menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1. En algunas realizaciones, la razón de posibilidades de la administración de ácido de metopimazina con incidencia de un efecto secundario extrapiramidal es de menos de 4, menos de 3,9, menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1,menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1. En algunas realizaciones, la razón de posibilidades de la administración de carbidopa con incidencia de un efecto secundario extrapiramidal es de menos de 4, menos de 3,9, menos de 3,8, menos de 3,7, menos de 3,6, menos de 3,5, menos de 3,4, menos de 3,3, menos de 3,2, menos de 3,1, menos de 3,0, menos de 2,9, menos de 2,8, menos de 2,7, menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2,0, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1,menos de 1,05, aproximadamente 1 o menos de 1.

Los compuestos de la presente divulgación pueden fomentar la motilidad gástrica tras su administración al sujeto. Tales compuestos pueden fomentar la motilidad gástrica, por ejemplo, reduciendo la señalización mediada por receptores de dopamina D2 en una neurona entérica del sujeto. Por ejemplo, la metopimazina y el ácido de metopimazina pueden antagonizar los receptores de dopamina D2 en una neurona entérica del sujeto. Como otro ejemplo, un inhibidor de dopamina descarboxilasa, por ejemplo, carbidopa, puede reducir la síntesis de dopamina periférica y, por tanto, puede reducir la neurotransmisión de dopamina de una neurona entérica.

La motilidad gástrica puede evaluarse mediante cualquier medio conocido por los expertos en la técnica o de otro modo descrito en el presente documento. Por ejemplo, la motilidad gástrica puede evaluarse mediante manometría antral o mediante métodos útiles en el diagnóstico de gastroparesia. En el presente documento se describen métodos a modo de ejemplo útiles en el diagnóstico de gastroparesia.

La administración de los compuestos tal como se describe en el presente documento puede mejorar la motilidad gástrica en comparación con un sujeto de control y/o una población de control. El sujeto de control puede ser un individuo al que no se le ha administrado un compuesto descrito en el presente documento. Una población de control puede ser una pluralidad de individuos a los que no se les ha administrado un compuesto descrito en el presente documento. El sujeto de control puede ser un sujeto que está padeciendo, que ha sido diagnosticado con, se sospecha que padece o muestra un síntoma de un trastorno del SNE, al que no se le administra un compuesto tal como se describe en el presente documento. No es necesario que el sujeto de control sea un individuo diferente, sino que puede ser el mismo sujeto en un punto de tiempo antes de recibir una dosis de un compuesto tal como se describe en el presente documento. El sujeto de control puede ser el mismo sujeto en un punto de tiempo posterior a recibir una dosis de un compuesto tal como se describe en el presente documento, después de que haya transcurrido un tiempo suficiente de manera que el compuesto ya no actúe en el sujeto. El sujeto de control puede ser un sujeto diferente En algunas realizaciones, la administración del compuesto aumenta la motilidad gástrica en al menos el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 100 % o más del 100 % en comparación con un sujeto de control.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto descrito en el presente documento es eficaz en el tratamiento de un síntoma de un trastorno del sistema nervioso entérico en el sujeto. En el presente documento se describen síntomas a modo de ejemplo. El síntoma puede seleccionarse del grupo que consiste en náuseas, vómitos, vaciado gástrico retardado, diarrea, dolor abdominal, gases, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, reducción del apetito, adelgazamiento y estreñimiento. En casos particulares, la administración de un compuesto descrito en el presente documento reduce las náuseas en el sujeto. La administración de un compuesto tal como se describe en el presente documento puede reducir la gravedad de cualquiera de los síntomas descritos en el presente documento. En algunos casos, la administración de un compuesto tal como se describe en el presente documento reduce la gravedad de un síntoma en el 1-5 %, el 2-10 %, el 5-20 %, el 10-30 %, el 20-50 %, el 40-70 %, el 50-80 %, el 70-90 %, el 80-95 %, el 90-100 %. En algunos casos, la administración de un compuesto tal como se describe en el presente documento reduce la gravedad de un síntoma en al menos el 1 %, el 2 %, el 3 %, el 4 %, el 5 %, el 6 %, el 7 %, el 8 %, el 9 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % o más del 90 %.

La administración de un compuesto tal como se describe en el presente documento puede reducir la frecuencia de aparición de un síntoma. En algunos casos, la administración de un compuesto tal como se describe en el presente documento reduce la frecuencia de aparición de un síntoma en el 1-5 %, el 2-10 %, el 5-20 %, el 10-30 %, el 20-50 %, el 40-70 %, el 50-80 %, el 70-90 %, el 80-95 %, el 90-100 %. En algunos casos, la administración de un compuesto tal como se describe en el presente documento reduce la frecuencia de aparición de un síntoma en al menos el 1 %, el 2 %, el 3 %, el 4 %, el 5 %, el 6 %, el 7 %, el 8 %, el 9 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % o más del 90 %. En algunos casos, la administración de un compuesto tal como se describe en el presente documento reduce la frecuencia de aparición de un síntoma hasta menos de 1 episodio al día, menos de 1 episodio a la semana, menos de 2 episodios al mes, menos de 1 episodio al mes, menos de 1 episodio cada 2 meses, menos de 1 episodio cada 3 meses, menos de 1 episodio cada 4 meses, menos de 1 episodio cada 5 meses, menos de 1 episodio cada 6 meses, menos de 1 episodio cada 7 meses, menos de 1 episodio cada 8 meses, menos de 1 episodio cada 9 meses, menos de 1 episodio cada 10 meses, menos de 1 episodio cada 11 meses o menos de 1 episodio cada 12 meses (1 año).

Compuestos a modo de ejemplo

Los métodos y las formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento, que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. También se considera que en el presente documento se dan a conocer las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento.

En algunas composiciones fuera del alcance de las reivindicaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como profármacos. Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, pueden administrarse más fácilmente que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles mediante administración oral, mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto descrito en el presente documento, que se administra como un éster (el “profármaco”) para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que luego se hidroliza metabólicamente para dar el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez en el interior de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en el que el péptido se metaboliza para revelar el resto activo. En determinados ejemplos, fuera del alcance de las reivindicaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Un profármaco puede metabolizarse enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos para dar la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo puede modificarse de manera que el compuesto activo se regenere tras la administración in vivo. El profármaco puede diseñarse para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y el metabolismo de fármacos in vivo, los expertos en esta técnica, una vez que se conoce un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto. (véanse, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol.4, pág.1985).

Las formas de profármaco de los compuestos descritos en el presente documento, en las que el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado tal como se expone en el presente documento, están fuera del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos fuera del alcance de las reivindicaciones, algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo.

Los profármacos pueden ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden administrarse más fácilmente que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles mediante administración oral mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Los profármacos pueden diseñarse como derivados de fármacos reversibles, para su uso como modificadores para potenciar el transporte del fármaco a tejidos específicos del sitio. Por ejemplo, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad efectiva en agua. Véanse, por ejemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol.14 de la serie de simposios de la A.C.S.; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Los sitios en la porción de anillos aromáticos de los compuestos de cualquiera de las fórmulas I-XI pueden ser susceptibles a diversas reacciones metabólicas, por tanto la incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras de anillos aromáticos, tales como, a modo de ejemplo únicamente, halógenos, puede reducir, minimizar o eliminar esta ruta metabólica. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los mencionados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número atómico diferente de la masa atómica o el número atómico habitualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, respectivamente. Determinados compuestos isotópicamente marcados descritos en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ³H y ¹⁴C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, ²H, puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos.

En ejemplos adicionales fuera del alcance de las reivindicaciones, los compuestos descritos en el presente documento se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que se usa luego para producir un efecto deseado, incluyendo un efecto terapéutico deseado.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden formarse y/o usarse como sales farmacéuticamente aceptables. El tipo de las sales farmacéuticamente aceptables incluye, pero no se limita a: (1) sales de adición de ácido formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4-metilenbis-(3-hidroxi-2-eni-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio) o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares.

Los contraiones correspondientes de las sales farmacéuticamente aceptables pueden analizarse e identificarse mediante el uso de diversos métodos incluyendo, pero sin limitarse a, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía iónica, electroforesis capilar, plasma acoplado inductivamente, espectroscopía de absorción atómica, espectrometría de masas, o cualquier combinación de los mismos.

Las sales pueden recuperarse mediante el uso de al menos una de las siguientes técnicas: filtración, precipitación con un no disolvente seguido de filtración, evaporación del disolvente o, en el caso de disoluciones acuosas, liofilización. Debe entenderse que la referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente o las formas cristalinas de la misma, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades o bien estequiométricas o bien no estequiométricas de un disolvente, y pueden formarse durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse o formarse de manera conveniente durante los procedimientos descritos en el presente documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas así como en solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.

Debe entenderse que la referencia a una sal incluye las formas de adición de disolvente o las formas cristalinas de la misma, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades o bien estequiométricas o bien no estequiométricas de un disolvente, y a menudo se forman durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen habitualmente patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad diferentes. Diversos factores tales como el disolvente de recristalización, la tasa de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden hacer que predomine una única forma cristalina.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en diversas formas incluyendo, pero sin limitarse a, formas amorfas, formas molidas y formas de nanopartículas. Además, los compuestos descritos en el presente documento incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen habitualmente patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad diferentes. Diversos factores tales como el disolvente de recristalización, la tasa de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden hacer que predomine una única forma cristalina.

La selección y caracterización de las sales farmacéuticamente aceptables, los polimorfos y/o los solvatos pueden lograrse mediante el uso de una variedad de técnicas incluyendo, pero sin limitarse a, análisis térmico, difracción de rayos X, espectroscopía, adsorción de vapor y microscopía. Los métodos de análisis térmico abordan la degradación termoquímica o procesos termofísicos incluyendo, pero sin limitarse a, las transiciones polimórficas, y tales métodos se usan para analizar las relaciones entre las formas polimórficas, determinar la pérdida de peso, hallar la temperatura de transición vítrea o para estudios de compatibilidad de excipientes. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, calorimetría diferencial de barrido (DSC), calorimetría diferencial de barrido modulada (MDCS), análisis termogravimétrico (TGA) y análisis termogravimétrico y por infrarrojos (TG/IR). Los métodos de difracción de rayos X incluyen, pero no se limitan a, difractómetros de monocristal y polvo y fuentes de sincrotrón. Las diversas técnicas espectroscópicas usadas incluyen, pero no se limitan a, Raman, FTIR, UVIS y RMN (estado líquido y sólido). Las diversas técnicas de microscopía incluyen, pero no se limitan a, microscopía de luz polarizada, microscopía electrónica de barrido (SEM) con análisis de rayos X de dispersión de energía (EDX), microscopía electrónica de barrido ambiental con EDX (en atmósfera de gas o vapor de agua), microscopía IR y microscopía Raman.

Cualquiera de las estructuras en el presente documento puede englobar compuestos que difieren por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen una estructura en el presente documento, excepto por la sustitución de uno o más hidrógenos por un deuterio y/o itrio, están dentro del alcance de la invención. Como otro ejemplo, los compuestos que tienen una estructura en el presente documento, excepto por la sustitución de uno o más carbonos por carbono enriquecido en ¹³C o ¹⁴C, están dentro del alcance de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación también pueden conocer porciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de átomos que constituyen tales compuestos.

Los compuestos utilizados en las realizaciones de la presente divulgación comprenden metopimazina, pueden estar periféricamente restringidos tras su administración a un sujeto y pueden no inhibir sustancialmente un canal de hERG. Los compuestos que comprenden un grupo fenotiazina, tales como la metopimazina, pueden denominarse en el presente documento “fenotiazinas” o “compuestos de fenotiazina”. Un compuesto de fenotiazina que está periféricamente restringido tras su administración a un sujeto y no inhibe sustancialmente un canal de hERG puede ser un compuesto de fórmula I:

en la que R₁y R₂se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, ciano, nitro, azido, halo, -CF₃, alquilo C₁-C₄no sustituido, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R_4,-NR₄R₄, -OR₄y alquilo C₁-C₄sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR₄, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄u -OR₄; cada R₄se selecciona independientemente de H y alquilo C₁-C₄; L es un enlace o alquilo C₁-C₁₀opcionalmente sustituido con -OR₄o NR₄R₄; y R₃es H, -NR₄R₄o heterocicloalquilo C₃-C₇que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S en el anillo, en la que el grupo heterocicloalquilo, si está presente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, R₄, -CO₂H, -CO₂R₄, -C(O)NR₄R₄y alquilo C₁-C₄opcionalmente sustituido con -OR₄o -NR₄R₄.

El compuesto de fórmula I puede ser un compuesto de fórmula II:

en la que R₁es H, halo, -CF₃, alquilo C₁-C₄no sustituido, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄u -OR₄; cada R₄se selecciona independientemente de H y alquilo C₁-C₄; L es un enlace o alquilo C₁-C₆; y R₃es H, -NR₄R₄o heterocicloalquilo C₃-C₇que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S en el anillo, en la que el grupo heterocicloalquilo, si está presente, está opcionalmente sustituido con -CO₂H, -CO₂R₄, -C(O)NR₄R₄o alquilo C₁-C₄opcionalmente sustituido con -OR₄o -NR₄R₄.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula III:

El compuesto de fórmula III se denomina en el presente documento “metopimazina” o 1-[3-[2-(metilsulfonil)-10H-fenotiazin-10-il]propil]-piperidin-4-carboxamida. La metopimazina, y los métodos para preparar la metopimazina, se describen en el documento DE1092476. La metopimazina puede obtenerse a partir de una variedad de fuentes comerciales (número de registro de CAS 0014008-44-7). A modo de ejemplo únicamente, la metopimazina puede obtenerse a partir de ABI Chemicals (n.º AC2A05HFH), AKos (n.º AKOS005065914), Biochempartner (n.º BCP9000716), Molport (n.º MolPort-003-808-703), Santa Cruz Biotechnology (n.º sc-211901) y Tractus Company Limited (n.º TX-013443).

En una composición fuera del alcance de las reivindicaciones, el compuesto de fórmula II puede ser un compuesto de fórmula IV:

Un compuesto de fórmula (IV) puede denominarse “ácido de metopimazina”. El ácido de metopimazina puede obtenerse a partir de una variedad de fuentes comerciales, tales como, por ejemplo, Santa Cruz Biotechnology, Inc., (n.º de catálogo SC211902), TLC Pharmachem (n.º M-363), CacheSyn (n.º CSTM363) y Toronto Research Chemicals (n.º M338767).

En el presente documento también se proporcionan composiciones fuera del alcance de las reivindicaciones en las que los compuestos son profármacos de metopimazina y/o ácido de metopimazina. En el presente documento se describen profármacos a modo de ejemplo.

Tales profármacos pueden incluir formas de profármaco de éster, amida o aminoácido de metopimazina y/o ácido de metopimazina. En algunas realizaciones, el profármaco de ácido de metopimazina es un compuesto de fórmula (V):

en la que X es O o NH; R₅es alquilo C₁-C₆lineal o ramificado, bencilo, CH₂OH, CH₂CH₂OH o CH₂CH₂SMe; Y y Z son ambos hidrógeno o juntos pueden ser un oxígeno de carbonilo; R₆es OH, OR₇o NR₈R₉; y R₇, R₈y R₉son independientemente alquilo C₁-C₄lineal o ramificado.

Alternativamente, el profármaco de ácido de metopimazina puede comprender un resto acetal y/o aminal. Por ejemplo, un profármaco de ácido de metopimazina puede describirse mediante la fórmula (VI):

en la que R₁₀es alquilo C₁-C₄lineal o ramificado; y R₁₁es alquilo C₁-C₆lineal o ramificado, fenilo o cicloalquilo C₄-C₇. Alternativamente, el profármaco de ácido de metopimazina puede comprender un resto éster. Un profármaco de éster a modo de ejemplo de ácido de metopimazina es 1-[3-(2-metilsulfonilfenotiazin-10-il)propil]piperidin-4-carboxilato de etilo (fórmula VII):

Otro profármaco de éster a modo de ejemplo de ácido de metopimazina es 1-[3-(2-metilsulfonilfenotiazin-10-il)propil]piperidin-4-carboxilato de [2-(dimetilamino)-2-oxoetilo] (fórmula VIII)

Aún otro profármaco de éster a modo de ejemplo de ácido de metopimazina es 1-[3-(2-metilsulfonilfenotiazin-10-il)propil]piperidin-4-carboxilato de 2-dimetilaminoetilo (fórmula IX):

El profármaco de ácido de metopimazina puede comprender un resto aminoácido. Un profármaco de aminoácido a modo de ejemplo de ácido de metopimazina es 1-[3-(2-metilsulfonilfenotiazin-10-il)propil]piperidin-4-carboxilato de 1-(2-metilpropanoiloxi)etilo (fórmula X):

Otro profármaco a modo de ejemplo de ácido de metopimazina es ácido 2-[[1-[3-(2-metilsulfonilfenotiazin-10-il)propil]piperidin-4-carbonil]amino]propanoico (fórmula XI):

Inhibidores de dopamina descarboxilasa

Los compuestos utilizados en las realizaciones de la presente divulgación pueden coadministrarse con un inhibidor de dopamina descarboxilasa. El inhibidor de dopamina descarboxilasa puede ser un inhibidor de dopamina descarboxilasa periféricamente restringido. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa periféricamente restringido es carbidopa. La carbidopa puede ser S-carbidopa. La carbidopa puede ser L-carbidopa. La carbidopa puede ser una mezcla de S-carbidopa y L-carbidopa. El nombre sistemático de la IUPAC para la carbidopa es ácido (2S)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidrazino-2-metilpropanoico. La carbidopa está disponible a partir de una variedad de proveedores comerciales, tales como, por ejemplo, Aton Pharma, Inc. Las composiciones farmacéuticas que comprenden carbidopa pueden fabricarlas una variedad de empresas farmacéuticas, tales como, a modo de ejemplo únicamente, Aton Pharma, Inc., Bristol-Myers Squibb Co., Medisca, Inc., y Merck & Company. En algunas realizaciones, el inhibidor de dopamina descarboxilasa periféricamente restringido es benserazida, metildopa o α-difluorometil-DOPA (DFMD, DFM-DOPA). Las composiciones farmacéuticas que comprenden benserazida pueden fabricarlas una variedad de empresas farmacéuticas, tales como, a modo de ejemplo únicamente, Roche. Las composiciones farmacéuticas que comprenden metildopa pueden fabricarlas una variedad de empresas farmacéuticas, tales como, a modo de ejemplo únicamente, Merck and Company. α-Difluorometil-DOPA se describe en Journal of Neurochemistry 31(4):927-932.

Antagonistas de receptores de dopamina D2 periféricamente restringidos

Los compuestos utilizados en las realizaciones de la presente divulgación pueden coadministrarse con antagonistas de receptores D2 periféricamente restringidos que muestran una inhibición de canales de hERG mínima. Los compuestos pueden identificarse como antagonistas de receptores de dopamina D2 mediante cualquier medio conocido en la técnica o de otro modo descrito en el presente documento. En algunos casos, un compuesto puede identificarse como un antagonista de receptores D2 a través de un ensayo de antagonista funcional. Un ensayo de antagonista funcional típico mide la capacidad de un supuesto antagonista para inhibir la señalización de receptores mediada por un agonista. Por ejemplo, un compuesto puede identificarse como un antagonista de receptores D2 si el compuesto inhibe la señalización mediada por receptores D2. Los eventos de señalización mediada por receptores D2 a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, señalización de cAMP, fosforilación de ERK y translocación de β-arrestina. Tales eventos de señalización mediada por receptores D2 pueden someterse a ensayo usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la señalización de cAMP mediada por receptores D2 puede evaluarse usando el ensayo de cAMP GloSensor^™(Promega, Inc.). Como otro ejemplo, la fosforilación de ERK mediada por receptores D2 puede determinarse, por ejemplo, mediante análisis de inmunotransferencia de tipo Western. En algunos casos, un compuesto puede identificarse como un antagonista de receptores D2 a través de un ensayo de unión de radioligandos. En algunas realizaciones, el antagonista de receptores de dopamina D2 no es domperidona. En algunas realizaciones, el antagonista de receptores de dopamina D2 no es un compuesto de fórmula (Y):

en la que X es -CH=CH-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH₂-S-, -S- u -O-, y R es un anillo heterocíclico de nitrógeno de 5 ó 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo.

El antagonista de receptores D2 utilizado en un método de la presente divulgación puede tener una potencia. La potencia puede definirse por su valor de CI₅₀, que indica la concentración de antagonista necesaria para provocar una inhibición hasta la mitad de la respuesta biológica máxima de un agonista. En algunas realizaciones, la CI₅₀del antagonista de receptores de dopamina D2 es de 10^-12M a 10^-5M. En algunas realizaciones, el antagonista de receptores de dopamina D2 es un antagonista de receptores D2/D3.

Un antagonista de receptores D2 puede identificarse como una molécula periféricamente restringida (por ejemplo, que no atraviesa una barrera hematoencefálica intacta) mediante cualquier medio conocido en la técnica o de otro modo descrito en el presente documento. Por ejemplo, un compuesto marcado puede administrarse periféricamente a un sujeto y monitorizarse para la detección del compuesto marcado en un tejido cerebral prosencefálico o mesencefálico. La detección del compuesto marcado en un tejido cerebral prosencefálico o mesencefálico puede determinarse mediante métodos ex vivo y/o in vivo conocidos por los expertos en la técnica, tales como, a modo de ejemplo no limitativo, obtención de imágenes por TEP, inmunohistoquímica, unión de radioligandos, y similares. Como otro ejemplo, la capacidad de una molécula para atravesar una barrera hematoencefálica puede determinarse mediante un ensayo in vitro. Un ensayo in vitro a modo de ejemplo se describe en la patente estadounidense n.º 8417465.

La inhibición de canales de hERG puede determinarse mediante cualquier medio conocido en la técnica o de otro modo descrito en el presente documento. La inhibición de canales de hERG puede evaluarse in vitro, por ejemplo, utilizando células cultivadas que expresan hERG. Las células cultivadas que expresan hERG para los propósitos de evaluar la inhibición de canales de hERG están disponibles a partir de varios proveedores comerciales, tales como, por ejemplo, Life Technologies, Cyprotex, y similares. La inhibición de canales de hERG puede evaluarse mediante una variedad de medios conocidos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, estudios de fijación de voltaje, ensayos de unión de hERG, y similares. Los estudios de fijación de voltaje pueden emplear el uso de sistemas de alto rendimiento disponibles comercialmente. Se describen sistemas de alto rendimiento a modo de ejemplo en, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 8.329.009 y la publicación de solicitud de patente estadounidense n.º 20020164777. Los ensayos de unión de hERG pueden incluir ensayos de unión de competencia y/o saturación que usan ^3Hdofetilida. Tales ensayos se describen en J Pharmacol Toxicol Methods. Noviembre-diciembre de 2004;50(3):187-99. La inhibición de canales de hERG puede determinarse mediante estudios in vivo, por ejemplo, mediante la evaluación de los potenciales de acción cardiacos en modelos de animales grandes, por ejemplo, caninos.

La inhibición de hERG mínima puede evidenciarse por una CI₅₀que es mayor de 0,1 μM, mayor de 0,2 μM, mayor de 0,3 μM, mayor de 0,4 μM, mayor de 0,5 μM, mayor de 0,6 μM, mayor de 0,7 μM, mayor de 0,8 μM, mayor de 0,9 μM, mayor de 1 μM, mayor de 2 μM, mayor de 3 μM, mayor de 4 μM, mayor de 5 μM, mayor de 6 μM, mayor de 7 μM, mayor de 8 μM, mayor de 9 μM, mayor de 10 μM, mayor de 15 μM, mayor de 20 μM, mayor de 30 μM, mayor de 40 μM, mayor de 50 μM, mayor de 60 μM, mayor de 70 μM, mayor de 80 μM, mayor de 90 μM o mayor de 100 μM.

La inhibición de hERG mínima también puede evidenciarse mediante la medición, a cualquier dosis dada de un fármaco, del % de inhibición de la corriente de cola mediada por hERG. La corriente de cola mediada por hERG puede medirse mediante estudios de fijación de voltaje, por ejemplo, mediante estudios de fijación en parche. Por ejemplo, la corriente de cola mediada por hERG puede medirse en una célula que expresa hERG antes del contacto de la célula con un agente de prueba. La corriente de cola mediada por hERG puede medirse entonces en la célula que expresa hERG después del contacto con una dosis del agente de prueba. Las diferencias entre la corriente de cola mediada por hERG antes y después de la administración del agente de prueba pueden usarse para determinar el grado en que el agente de prueba inhibió la corriente de cola mediada por hERG. Un agente adecuado para su uso en la presente divulgación, a una dosis de 1 μM, puede inhibir la corriente de cola mediada por hERG en menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,4 %, menos del 0,3 %, menos del 0,25 %, menos del 0,2 %, menos del 0,15 % o menos del 0,1 %. Un agente adecuado para su uso en la presente divulgación, a una dosis de 100 nM, puede inhibir la corriente de cola mediada por hERG en menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,4 %, menos del 0,3 %, menos del 0,25 %, menos del 0,2 %, menos del 0,15 % o menos del 0,1 %. En algunas realizaciones, la metopimazina, a una dosis de 3 μM, puede inhibir la corriente de cola mediada por hERG en menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,4 %, menos del 0,3 %, menos del 0,25 %, menos del 0,2 %, menos del 0,15 % o menos del 0,1 %. En una composición fuera del alcance de las reivindicaciones, cuando el compuesto es ácido de metopimazina, el ácido de metopimazina, a una dosis de 10 μM o mayor, puede inhibir la corriente de cola mediada por hERG en menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,4 %, menos del 0,3 %, menos del 0,25 %, menos del 0,2 %, menos del 0,15 % o menos del 0,1 %.

Composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo

En general, los métodos de la presente divulgación utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula III descrito en el presente documento para el tratamiento de gastroparesia. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende carbidopa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un antagonista de receptores de dopamina D2 periféricamente restringido que no inhibe la actividad de hERG. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula III descrito en el presente documento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso entérico.

Las composiciones farmacéuticas utilizadas en los métodos de la presente divulgación pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable para las presentes composiciones puede incluir, pero no se limita a, aminoácidos, péptidos, polímeros biológicos, polímeros no biológicos, almidones o azúcares sencillos, sales inorgánicas y gomas, que pueden estar presentes individualmente o en combinaciones de los mismos. Los péptidos usados en el portador aceptable pueden incluir, por ejemplo, gelatina y/o albúmina. Pueden usarse celulosa o sus derivados en el portador farmacéuticamente aceptable. El azúcar usado en el portador aceptable puede ser lactosa y/o glucosa. Otros azúcares útiles que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, fructosa, galactosa, lacticol, maltitol, maltosa, manitol, melezitosa, mioinositol, palatinato, rafinosa, estaquiosa, sacarosa, trehalosa, xilitol, hidratos de los mismos y combinaciones de los mismos. Pueden incluirse aglutinantes en el portador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de patata), gelatina; gomas naturales o sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa o derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa); celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, y mezclas de los mismos. Las sales inorgánicas usadas en el portador aceptable pueden ser una sal de magnesio, por ejemplo, cloruro de magnesio o sulfato de magnesio. Pueden usarse otras sales inorgánicas, por ejemplo, sales de calcio. Los ejemplos de las sales de calcio incluyen, pero no se limitan a, cloruro de calcio, sulfato de calcio. Otros ejemplos de sustancias que pueden usarse en el portador farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de maíz; polioles tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol; agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, disoluciones de tampón fosfato; emulsionantes tales como Tween^®; agentes humectantes, lubricantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, conservantes.

El término “agentes humectantes” puede usarse indistintamente con “tensioactivos”, y se refiere a sustancias que reducir la tensión superficial de un líquido, permitiendo de ese modo que el líquido se extienda más fácilmente. El tensioactivo que puede usarse para formar las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la presente divulgación incluye, pero no se limita a, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos, y mezclas de los mismos. Es decir, puede emplearse una mezcla de tensioactivos hidrófilos, puede emplearse una mezcla de tensioactivos lipófilos o puede emplearse una mezcla de al menos un tensioactivo hidrófilo y al menos un tensioactivo lipófilo. Un tensioactivo hidrófilo adecuado puede tener generalmente un valor de HLB de al menos 10, mientras que los tensioactivos lipófilos adecuados pueden tener generalmente un valor de HLB de o menor de aproximadamente 10. Un parámetro útil que puede usarse para caracterizar la hidrofilia e hidrofobia relativas de compuestos anfífilos no iónicos es el equilibrio hidrófilo-lipófilo (valor de “HLB”). Los tensioactivos con valores de HLB más bajos son más hidrófobos y tienen una mayor solubilidad en aceites, mientras que los tensioactivos con valores de HLB más altos son más hidrófilos y tienen una mayor solubilidad en disoluciones acuosas. Se considera generalmente que los tensioactivos hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor de HLB mayor de aproximadamente 10, así como compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales la escala de HLB no es generalmente aplicable. De manera similar, se considera generalmente que los tensioactivos lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tienen un valor de HLB igual a o menor de aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un tensioactivo simplemente proporciona una guía aproximada usada generalmente para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.

Los tensioactivos hidrófilos pueden ser o bien iónicos o bien no iónicos. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio, derivados de ácidos grasos de aminoácidos, derivados de glicéricos de aminoácidos, sales, oligopéptidos y polipéptidos del ácido fusídico, oligopéptidos y polipéptidos, lecitinas y lecitinas hidrogenadas, lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas, fosfolípidos y derivados de los mismos, sales de ácidos grasos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos, sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina, sales de alquilsulfatos, docusato de sodio, acilactilatos, ésteres del ácido tartárico monoacetilado y diacetilado de monoglicéridos y diglicéridos, monoglicéridos y diglicéridos succinilados, ésteres del ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos, y mezclas de los mismos.

Dentro del grupo mencionado anteriormente, los tensioactivos iónicos incluyen, pero no se limitan a, lecitinas, lisolecitinas, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos, sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina, sales de ácidos grasos, sales de alquilsulfatos, docusato de sodio, acilactilatos, ésteres del ácido tartárico monoacetilado y diacetilado de monoglicéridos y diglicéridos, monoglicéridos y diglicéridos succinilados, ésteres del ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos, y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos iónicos pueden ser las formas ionizadas de ésteres lactílicos de ácidos grasos, lecitina, lisolecitina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilserina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoílo, monoglicéridos succinilados, ésteres del ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicéridos, ésteres del ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, linoleato, linolenato, estearato, ricinoleato, laurilsulfato, teracecilsulfato, docusato, lauroilcarnitinas, palmitoilcarnitinas, miristoilcarnitinas, y sales y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos no iónicos hidrófilos pueden incluir, pero sin limitarse a, alquilglucósidos, alquiltioglucósidos, alquilmaltósidos, laurilmacrogolglicéridos, alquil éteres de polioxialquileno tales como alquil éteres de polietilenglicol, polioxialquilen-alquilfenoles tales como polietilenglicol-alquilfenoles, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicolglicerol, ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen-alquilofenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno y mezclas de los mismos, ésteres de ácidos grasos de polioxialquilensorbitano tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-sorbitano, productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos, y esteroles, polioxietilen-esteroles y derivados o análogos de los mismos, vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-sorbitano y productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.

Otros tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, laurato de PEG-20, dilaurato de PEG-32, laurato de PEG-32, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, gliceril-trioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril-laurato de PEG-20, trioleato de PEG-20, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-estearato de PEG-20, gliceriloleato de PEG-20, gliceril-oleato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino de PEG-40, aceite de ricino de PEG-35, aceite de ricino de PEG-60, aceite de palmiste de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, aceite de maíz de PEG-60, glicéridos de capratelcaprilato de PEG-6, glicéridos de capratelcaprilato de PEG-8, poligliceril-10-laurato, colesterol de PEG-30, fitoesterol de PEG-25, sojaesterol de PEG-30, oleato de PEG-40-sorbitano, laurato de PEG-80-sorbitano, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril éter de POE-9, lauril éter de POE-23, oleil éter de POE-10, oleil éter de POE-20, estearil éter de POE-20, succinato de tocoferil-PEG-100, colesterol de PEG-24, poligliceril-10-oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, la serie de PEG 10-100-nonilfenol, la serie de PEG 15-100-octilfenol y poloxámeros.

Los tensioactivos lipófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado, ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicolsorbitano, esteroles y derivados de esteroles, esteroles polioxietilados y derivados de esteroles, alquil éteres de polietilenglicol, éteres de azúcares, ésteres de azúcares, productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, esteroles y ácidos grasos, vitaminas/derivados de vitaminas solubles en aceite, derivados del ácido láctico de monoglicéridos y diglicéridos, y mezclas de los mismos. Dentr de este grupo, los tensioactivos lipófilos preferidos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, y mezclas de los mismos, o son productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.

Los lubricantes que pueden usarse en la composición farmacéutica incluyen, pero no se limitan a, agar, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, a modo de ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética, o mezclas de los mismos. Un lubricante puede añadirse opcionalmente en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición farmacéutica.

La composición puede incluir un solubilizador para garantizar una buena solubilización del compuesto y para reducir la precipitación del compuesto de la presente divulgación. Un solubilizador puede usarse para aumentar la solubilidad del compuesto u otros componentes activos, o puede usarse para mantener la composición como una dispersión o disolución homogénea. Los ejemplos de solubilizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes y polioles tales como etanol, isopropanol, poli(alcohol vinílico), gelatina, manitol, carboximetilcelulosa de sodio (CMCNa), povidona, propilenglicol, polietilenglicol, polivinilpirolidona, glicerina, ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas, éteres de polietilenglicol de peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000 tal como PEG, amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, épsilon-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona, ésteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol,-caprolactona e isómeros de la misma,-valerolactona e isómeros de la misma, β-butirolactona e isómeros de la misma, y otros solubilizadores conocidos en la técnica, tales como dimetilacetamida, dimetilisosorbida, N-metilpirrolidonas, monooctanoína, monoetil éter de dietilenglicol, agua, o mezclas y/o combinaciones de los mismos.

También pueden usarse mezclas de solubilizadores. Los ejemplos de solubilizadores incluyen, pero sin limitarse a, oleato de etilo, caprilato de etilo, triacetina, citrato de trietilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, transcutol, propilenglicol, glicofurol y dimetilisosorbida. Los solubilizadores particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.

La cantidad de solubilizador que puede incluirse no está limitada particularmente. La cantidad de un solubilizador dado puede estar limitada a una cantidad bioaceptable, que puede determinarla fácilmente un experto en la técnica. En algunos casos, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizadores muy superiores a las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, retirándose el solubilizador en exceso antes de proporcionar la composición a un sujeto usando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Por tanto, si está presente, el solubilizador puede estar en una razón en peso del 10 %, el 25 %, el 50 %, el 75 %, el 100 % o hasta aproximadamente el 200 % en peso, basado en el peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, también pueden usarse cantidades muy pequeñas de solubilizador, tales como el 5 %, el 2 %, el 1 %, el 0,5 % o incluso menos. Normalmente, el solubilizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 100 %, más normalmente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 % en peso.

La composición puede incluir uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, que pueden incluir, pero no se limitan a, agentes antiadherentes, agentes antiespumantes, agentes tampón, antioxidantes, polímeros, conservantes, agentes quelantes, fragancias, opacificantes, agentes de suspensión, cargas, plastificantes, y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable comprende más del 90 %, más del 80 %, más del 70 %, más del 60 %, más del 50 %, más del 40 %, más del 30 %, más del 20 %, más del 10 %, más del 9 %, más del 8 %, más del 6 %, más del 5 %, más del 4 %, más del 3 %, más del 2 %, más del 1 %, más del 0,5 %, más del 0,4 %, más del 0,3 %, más del 0,2 %, más del 0,1 %, más del 0,09 %, más del 0,08 %, más del 0,07 %, más del 0,06 %, más del 0,05 %, más del 0,04 %, más del 0,03 %, más del 0,02 %, más del 0,01 %, más del 0,009 %, más del 0,008 %, más del 0,007 %, más del 0,006 %, más del 0,005 %, más del 0,004 %, más del 0,003 %, más del 0,002 %, más del 0,001 %, más del 0,0009 %, más del 0,0008 %, más del 0,0007 %, más del 0,0006 %, más del 0,0005 %, más del 0,0004 %, más del 0,0003 %, más del 0,0002 % o más del 0,0001 % de la composición farmacéutica en p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, la concentración del compuesto en la composición comprende menos del 100 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,4 %, menos del 0,3 %, menos del 0,2 %, menos del 0,1 %, menos del 0,09 %, menos del 0,08 %, menos del 0,07 %, menos del 0,06 %, menos del 0,05 %, menos del 0,04 %, menos del 0,03 %, menos del 0,02 %, menos del 0,01 %, menos del 0,009 %, menos del 0,008 %, menos del 0,007 %, menos del 0,006 %, menos del 0,005 %, menos del 0,004 %, menos del 0,003 %, menos del 0,002 %, menos del 0,001 %, menos del 0,0009 %, menos del 0,0008 %, menos del 0,0007 %, menos del 0,0006 %, menos del 0,0005 %, menos del 0,0004 %, menos del 0,0003 %, menos del 0,0002 % o menos del 0,0001 % de la composición farmacéutica en p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, la concentración del compuesto está en el intervalo de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 29 %, de aproximadamente el 0,03 % a aproximadamente el 28 %, de aproximadamente el 0,04 % a aproximadamente el 27 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 26 %, de aproximadamente el 0,06 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 0,07 % a aproximadamente el 24 %, de aproximadamente el 0,08 % a aproximadamente el 23 %, de aproximadamente el 0,09 % a aproximadamente el 22 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 21 %, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 19 %, de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente el 18 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 17 %, de aproximadamente el 0,6 % a aproximadamente el 16 %, de aproximadamente el 0,7 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente el 0,8 % a aproximadamente el 14 %, de aproximadamente el 0,9 % a aproximadamente el 12 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente el 10 % de la composición farmacéutica en p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, la concentración del compuesto está en el intervalo de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 1 % o de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,5 % de la composición farmacéutica en p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto en la composición farmacéutica es de aproximadamente 0,00001 mg, 0,0001 mg, 0,001 mg, 0,005 mg, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg,40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1 g, 1,1 g, 1,2 g, 1,3 g, 1,4 g, 1,5 g, 1,6 g, 1,7 g, 1,8 g, 1,9 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g o 10 g.

A continuación se describen algunos ejemplos no limitativos de composiciones farmacéuticas.

Composiciones farmacéuticas para administración oral

La composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula III puede formularse para administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto para administración oral es una composición farmacéutica sólida. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica sólida puede presentarse como formas de dosificación oral discretas (por ejemplo, unitarias). Los ejemplos no limitativos de formas de dosificación oral discretas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina, formulaciones de liberación sostenida, pastillas para chupar, películas delgadas, piruletas, chicle. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral discreta es una forma de dosificación oral que se disgrega por vía oral, tal como, por ejemplo, un comprimido que se disgrega por vía oral.

Las formas de dosificación oral discretas tales como comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar o prolongar la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de ese modo una acción sostenida de un periodo de tiempo más largo. En algunas realizaciones, el compuesto se mezcla con uno o más diluyentes sólidos inertes, tales como carbonato de calcio o fosfato de calcio. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III se presenta como cápsulas blandas de gelatina, en las que el compuesto se mezcla con agua o un medio oleaginoso, tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, por ejemplo.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula III para administración oral, es una composición farmacéutica líquida. Los ejemplos no limitativos de composiciones líquidas para administración oral incluyen suspensiones hidrófilas, emulsiones, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, disoluciones, elixires, geles blandos, tinturas e hidrogeles. En algunas realizaciones, las composiciones sólidas o líquidas, que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de fórmula III para administración oral, comprenden diversos agentes edulcorantes o aromatizantes o agentes colorantes. Los ejemplos de agentes colorantes incluyen tintes adecuados para alimentos tales como aquellos conocidos como tintes F.D. y C. y agentes colorantes naturales tales como extracto de piel de uva, polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, anato, carmín, cúrcuma, pimentón, y así sucesivamente. También pueden usarse derivados, análogos e isómeros de cualquiera de los compuestos coloreados anteriores.

Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, en una farmacia. Tales métodos comprenderían poner el compuesto en asociación con el portador farmacéuticamente aceptable.

La presente divulgación engloba además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de fórmula III, puesto que el agua puede facilitar la degradación de los compuestos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la presente divulgación se preparan usando componentes anhidros o de bajo contenido de humedad. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la presente divulgación se preparan en condiciones de baja humedad o baja humectación. Puede hacerse que las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación que contienen lactosa sean anhidras si se espera un contacto sustancial con humectación y/o humedad durante la fabricación, el acondicionamiento y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra que comprende una cantidad eficaz de un compuesto puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por ejemplo, las composiciones anhidras pueden acondicionarse usando materiales que se sabe que impiden la exposición al agua de manera que pueden incluirse en kits de formulario adecuados, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, láminas de aluminio, plástico o similares herméticamente sellados, recipientes de dosis unitaria, envases de tipo blíster y envases de tipo tiras.

Composiciones farmacéuticas para inyección o administración parenteral

En algunos ejemplos fuera del alcance de las reivindicaciones, la composición farmacéutica se formula para administración parenteral. “Administración parenteral” se refiere generalmente a vías de administración distintas del tracto gastrointestinal. Los ejemplos de administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, inyección intravenosa, inyección intraarterial, inyección intratecal (en la médula espinal), inyección intraamigdalina, inyección subcutánea, inyección intramuscular, infusión o implantación. La infusión puede ser intradérmica o subcutánea o a través de un implante transdérmico. Se dan a conocer composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo para administración parenteral en las siguientes referencias: publicación de solicitud de patente estadounidense n.º 2006/0287221, patentes estadounidenses n.^os5244925, 4309421, 4158707 y 5164405.

Las composiciones formuladas para administración parenteral pueden incluir disoluciones y/o tampones acuosos habitualmente usados para inyección y/o infusión. Las disoluciones y/o los tampones acuosos habitualmente usados pueden incluir, pero no se limitan a, disoluciones de cloruro de sodio de aproximadamente el 0,9 %, tampones fosfato, solución de lactato de Ringer, solución de acetato de Ringer, solución salina tamponada con fosfato, tampones citrato, tampones Tris, tampones histidina, tampones HEPES, tampones glicina, tampones N-glicilglicina, y similares. Otros portadores farmacéuticamente aceptables para administración parenteral pueden incluir etanol, glicerol, propilenglicol, ciclodextrina y derivados de ciclodextrina, aceites vegetales, y similares.

Tales composiciones farmacéuticas para inyección y/o infusión fuera del alcance de las reivindicaciones contienen conservantes presentes en cantidades que impiden o reducen eficazmente la contaminación o degradación microbiana. Pueden usarse diversos agentes, por ejemplo, fenol, m-cresol, alcohol bencílico, parabenos, clorobutanol, metotrexato, ácido sórbico, timerosol, hidroxibenzoato de etilo, tribromofenato de bismuto, hidrobenzoato de metilo, bacitracina, hydioxibenzoato de propilo, eritromicina, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, mitoxantrona, rifamicina, clorocresol, cloruros de benzalconio, para impedir o reducir la contaminación.

Pueden prepararse disoluciones estériles incorporando el compuesto en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos otros componentes tal como se describe en el presente documento, según sea requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos componentes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás componentes requeridos además de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, determinados métodos de preparación incluyen, pero no se limitan a, técnicas de secado a vacío y secado por congelación que proporcionan un polvo del componente activo más cualquier componente deseado adicional a partir de una disolución previamente esterilizada por filtración del mismo.

En algunos otros ejemplos fuera del alcance de las reivindicaciones, la composición farmacéutica se formula para administración tópica y/o transdérmica. Las composiciones de la presente divulgación pueden formularse en preparaciones en formas líquidas, semisólidas o sólidas adecuadas para administración local o tópica. Los ejemplos de formas adecuadas para administración tópica o local incluyen, pero no se limitan a, geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensiones espesas, pomadas, aceites, pastas, supositorios, disoluciones, pulverizaciones, emulsiones, soluciones salinas, disoluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los portadores con densidades más altas pueden proporcionar un área con una exposición prolongada a los componentes activos. En cambio, una formulación en disolución puede proporcionar una exposición más inmediata del componente activo al área elegida.

La composición farmacéutica puede comprender portadores en fase de gel o sólidos adecuados, que son compuestos que permiten una mayor penetración de, o ayudan en la administración de, moléculas terapéuticas a través de la barrera de estrato córneo de la piel. Los expertos en la técnica de la formulación tópica conocen muchas de estas moléculas potenciadoras de penetración. Los ejemplos de tales portadores y excipientes incluyen, pero no se limitan a, alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), tensioactivos (por ejemplo, miristato de isopropilo y laurilsulfato de sodio), monolaurato de glicerol, sulfóxidos, pirrolidonas, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.

Otra formulación a modo de ejemplo fuera del alcance de las reivindicaciones emplea dispositivos de administración transdérmica (“parches”). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto tal como se describe en el presente documento en cantidades controladas, con o sin un agente adicional. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.^os5.023.252; 4.992.445; y 5.001.139.

En algunos ejemplos fuera del alcance de las reivindicaciones, una composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento para administración transdérmica y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración por inhalación. Las composiciones para inhalación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como se describe en el presente documento. Las composiciones pueden administrarse por vía oral o respiratoria nasal para lograr un efecto sistémico. Las composiciones, preferiblemente en disolventes farmacéuticamente aceptables, pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente a partir del dispositivo de nebulización. Alternativamente, el dispositivo de nebulización puede conectarse a una mascarilla de tipo tienda facial o a un respirador de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en disolución, suspensión o polvo, preferiblemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.

Otras composiciones farmacéuticas

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula III puede formularse para administración sublingual o bucal. En otros ejemplos, fuera del alcance de las reivindicaciones, las composiciones farmacéuticas empleadas en la presente divulgación pueden formularse para administración intraocular (oftálmica), rectal o intranasal (por ejemplo, intrapulmonar). Las formulaciones adecuadas para la administración intraocular incluyen colirios en los que el componente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el componente activo. El componente activo está presente preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20 %, ventajosamente del 0,5 al 10 %, en particular aproximadamente el 1,5 % p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración sublingual se formulan normalmente para disolverse rápidamente tras su colocación en la boca, lo que permite que el componente activo se absorba a través de los vasos sanguíneos bajo de la lengua. Las formulaciones sublinguales a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, pastillas para chupar que comprenden el componente activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el componente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; colutorios que comprenden el componente activo en un portador líquido adecuado; comprimidos que se disgregan por vía oral que, por ejemplo, pueden disgregarse en menos de 90 segundos tras su colocación en la boca; y películas delgadas. Tal disgregación puede medirse mediante una prueba de disolución in vitro. Las formulaciones para la administración bucal pueden incluir, por ejemplo, comprimidos bucales, partículas bioadhesivas, sellos, pastillas para chupar, chicles medicados, geles adhesivos, parches, películas, que pueden administrarse como una disolución acuosa, una pasta, una pomada o un aerosol, por nombrar algunos. Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal pueden tener un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como de 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administran mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales o mediante inhalación a través de la boca para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen disoluciones acuosas u oleaginosas del componente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración mediante aerosol o polvo seco pueden prepararse según métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos usados hasta la fecha en el tratamiento o la profilaxis de infecciones cancerosas tal como se describe a continuación. Una formulación farmacológica de la presente divulgación puede administrarse al paciente en una formulación inyectable que contiene cualquier portador compatible, tal como diversos vehículos, adyuvantes, aditivos y diluyentes; o los compuestos utilizados en la presente divulgación pueden administrarse por vía parenteral al paciente en forma de implantes subcutáneos de liberación lenta o sistemas de administración dirigida tales como anticuerpos monoclonales, administración de vectores, iontoforesis, matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Los ejemplos de sistemas de administración útiles en la presente divulgación incluyen los descritos en los documentos US 5.225.182; US 5.169.383; US 5.167.616; US 4.959.217; US 4.925.678; US 4.487.603; US 4.486.194; US 4.447.233; US 4.447.224; 4.439.196; y US 4.475.196. Los expertos en la técnica conocen bien muchos otros de tales implantes, sistemas de administración y módulos.

Las preparaciones para tales composiciones farmacéuticas se describen en, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, novena edición, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición, McGraw Hill, 2001; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigesimosegunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999).

Modos de administración a modo de ejemplo

En algunas realizaciones, la administración de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula III se realiza mediante cualquier método de administración oral que permita la administración del compuesto al sitio de acción. En algunos ejemplos, la composición puede administrarse por vía oral, a través de pulverización, por vía bucal o por vía sublingual. En algunos casos, la administración oral puede comprender la administración de cualquiera de las formas de dosificación oral tal como se describe en el presente documento. La cantidad eficaz de un compuesto administrado dependerá del sujeto que esté tratándose, la gravedad del trastorno o la afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y el juicio del médico prescriptor.

A un sujeto humano puede administrársele una dosificación diaria de un compuesto tal como se describe en el presente documento para el tratamiento de gastroparesia. La dosificación diaria puede ser de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal al día. Una dosificación diaria para un ser humano puede ser de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 0, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180. 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ó 1000 mg. En algunas realizaciones, la dosificación diaria es mayor de 30 mg/día, mayor de 35 mg/día, mayor de 40 mg/día, mayor de 45 mg/día, mayor de 50 mg/día, mayor de 55 mg/día, mayor de 60 mg/día, mayor de 65 mg/día, mayor de 70 mg/día, mayor de 75 mg/día, mayor de 80 mg/día, mayor de 85 mg/día, mayor de 90 mg/día, mayor de 95 mg/día, mayor de 100 mg/día, mayor de 150 mg/día, mayor de 200 mg/día, mayor de 300 mg/día, mayor de 400 mg/día, mayor de 500 mg/día, mayor de 600 mg/día, mayor de 700 mg/día, mayor de 800 mg/día, mayor de 900 mg/día o mayor de 1000 mg/día. Una dosificación diaria de metopimazina para un ser humano puede ser, por ejemplo, mayor de 30 mg/día, mayor de 35 mg/día, mayor de 40 mg/día, mayor de 45 mg/día, mayor de 50 mg/día, mayor de 55 mg/día, mayor de 60 mg/día, mayor de 65 mg/día, mayor de 70 mg/día, mayor de 75 mg/día, mayor de 80 mg/día, mayor de 85 mg/día, mayor de 90 mg/día, mayor de 95 mg/día, mayor de 100 mg/día, mayor de 150 mg/día, mayor de 200 mg/día, mayor de 300 mg/día. Fuera del alcance de las reivindicaciones, una dosificación diaria de ácido de metopimazina para un ser humano puede ser, por ejemplo, mayor de 30 mg/día, mayor de 35 mg/día, mayor de 40 mg/día, mayor de 45 mg/día, mayor de 50 mg/día, mayor de 55 mg/día, mayor de 60 mg/día, mayor de 65 mg/día, mayor de 70 mg/día, mayor de 75 mg/día, mayor de 80 mg/día, mayor de 85 mg/día, mayor de 90 mg/día, mayor de 95 mg/día, mayor de 100 mg/día, mayor de 150 mg/día, mayor de 200 mg/día, mayor de 300 mg/día, mayor de 400 mg/día, mayor de 500 mg/día, mayor de 600 mg/día, mayor de 700 mg/día, mayor de 800 mg/día, mayor de 900 mg/día o mayor de 1000 mg/día. Una dosificación diaria de un inhibidor de dopamina descarboxilasa periféricamente restringido (por ejemplo, carbidopa) para un ser humano puede ser, por ejemplo, mayor de 30 mg/día, mayor de 35 mg/día, mayor de 40 mg/día, mayor de 45 mg/día, mayor de 50 mg/día, mayor de 55 mg/día, mayor de 60 mg/día, mayor de 65 mg/día, mayor de 70 mg/día, mayor de 75 mg/día, mayor de 80 mg/día, mayor de 85 mg/día, mayor de 90 mg/día, mayor de 95 mg/día o mayor de 100 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación diaria es de 30-50 mg/día, 40-60 mg/día, 50-80 mg/día, 80-90 mg/día, 70-100 mg/día, 90-150 mg/día, 100-200 mg/día, 150-300 mg/día o 200-500 mg/día. El compuesto puede administrarse en una o más formas de dosificación unitarias y también puede administrarse de una a diez, de una a ocho, de una a seis, de una a cuatro, de una a dos veces al día, o una vez al día. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse cuatro veces al día. Una forma de dosificación unitaria puede comprender aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 0, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ó 1000 mg del compuesto.

En algunas realizaciones, administración puede comprender infusión. En algunos casos, la infusión puede implicar una dosificación constante prolongada. En la técnica se conocen dispositivos para una dosificación constante prolongada, por ejemplo, mediante una bomba controlada (cuyos ejemplos pueden describirse en los documentos US 7341577, US7351239, US8058251).

La administración del compuesto puede continuar siempre que sea necesario. En algunas realizaciones, el compuesto se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ó 28 días. En realizaciones particulares, el compuesto se administra durante más de 5 días. En algunas realizaciones, el compuesto se administra durante más de 12 semanas. En algunas realizaciones, el compuesto se administra durante más de 1 mes, más de 2 meses, más de 4 meses, más de 6 meses, más de 1 año, más de 2 años o más de 5 años. En algunas realizaciones, el compuesto se administra durante menos de cinco días.

Terapias de combinación a modo de ejemplo

En algunas realizaciones, el método comprende la coadministración de un agente adicional. Los agentes adicionales pueden ser: moléculas pequeñas, productos nutricéuticos, vitaminas, por ejemplo, vitamina D, fármacos, profármacos, productos biológicos, péptidos, peptidomiméticos, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, trasplantes de células o tejidos, vacunas, polinucleótidos, moléculas de ADN, moléculas de ARN (es decir, ARNip, miARN), anticuerpos conjugados con fármacos, toxinas, proteínas de fusión. Los agentes pueden administrarse mediante vectores, incluyendo, pero sin limitarse a: vectores plasmídicos, vectores virales, vectores no virales, formulaciones liposómicas, formulaciones de nanopartículas, toxinas, radioisótopos terapéuticos, etc.

En algunas realizaciones, un método de la presente divulgación comprende la coadministración de un inhibidor de dopamina descarboxilasa periféricamente restringido y un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-XI. Por ejemplo, un método de la presente divulgación puede comprender la coadministración de carbidopa y un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IV. En algunos casos, un método de la presente divulgación comprende la coadministración de carbidopa y un compuesto de fórmula III o IV. En algunos casos, un método de la presente divulgación comprende la coadministración de carbidopa y un compuesto de fórmula III. En algunos casos, un método de la presente divulgación comprende la coadministración de carbidopa y un compuesto de fórmula IV. En algunos casos, un método de la presente divulgación comprende la coadministración de carbidopa y un compuesto de cualquiera de las fórmulas V-XI. También se contempla en la presente divulgación un método que comprende la coadministración de un inhibidor de dopamina descarboxilasa periféricamente restringido y un antagonista de receptores de dopamina D2 periféricamente restringido que muestra una inhibición de hERG mínima.

El agente adicional puede ser un agente para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso entérico. En algunas realizaciones, el agente adicional es un agente antiemético adicional (por ejemplo, usado para el tratamiento de náuseas y/o vómitos). El agente antiemético adicional puede ser, a modo de ejemplo no limitativo únicamente, un antagonista de receptores 5-HT3, un antagonista de receptores de dopamina, un antagonista de receptores NK1, un antihistamínico, un cannabinoide, una benzodiazepina, un agente anticolinérgico, un esteroide u otro antiemético. Los antagonistas de receptores 5-HT3 incluyen, pero no se limitan a, odansetrón, tropisetrón, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón y metoclopramida. Los antagonistas de receptores de dopamina a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, domperidona (Motilium), olanzapina (Zyprexa), droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, alizaprida, proclorperazina, sulpirida y metoclopramida. Los antagonistas de receptores NK1 a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, aprepitant o casopitant. Los antihistamínicos a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, ciclizina, difenhidramina (Benadryl), dimenhidrinato (Gravol, Dramamine), doxilamina, meclozina (Bonine, Antivert), prometazina (Pentazine, Phenergan, Promacot) e hidroxizina (Vistaril). Los cannabinoides a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, cannabis, Sativex, tetrahidrocannabinol, dronabinol y cannabinoides sintéticos tales como nabilona. Las benzodiazepinas a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, midazolam o lorazepam. Los agentes anticolinérgicos a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, escopolamina. Otros antieméticos a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, trimetobenzamida, jengibre, emetrol, propofol, menta piperita, eritromicina, muscimol, toxina botulínica A (por ejemplo, inyectada en el estómago para relajar el músculo pilórico) y ajwain.

El agente adicional puede ser un agente para el tratamiento de otra enfermedad u otro síndrome clínico asociado con la gastroparesia. En el presente documento se describen otras enfermedades y otros síndromes clínicos a modo de ejemplo. El agente adicional puede ser un agente para el tratamiento de la diabetes. Los agentes a modo de ejemplo para el tratamiento de la diabetes incluyen, por ejemplo, insulina. Otros agentes para el tratamiento de diabetes se describen en, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.^os6274549, 8349818, 6184209, la publicación de solicitud de patente estadounidense n.º US20070129307 y la publicación de solicitud PCT n.º WO/2004/082667A1.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de trastornos de dismotilidad superior e inferior asociados con la enfermedad de Parkinson. El agente adicional puede ser para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los agentes a modo de ejemplo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen, por ejemplo, agentes dopaminérgicos, inhibidores de MAO-A o B tales como, por ejemplo, selegilina, inhibidores de COMT tales como entacapona, amantadina, trasplante de células madre y agentes neuroprotectores. Los agentes dopaminérgicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, levodopa, bromocriptina, pergolida, pramipexol, cabergolina, ropinorol, apomorfina o una combinación de los mismos.

El agente adicional puede ser para el tratamiento del hipotiroidismo, el hipertiroidismo o el hiperparatiroidismo. Los agentes a modo de ejemplo para el tratamiento de tales enfermedades incluyen, por ejemplo, bloqueadores betaadrenérgicos (“bloqueadores beta”), calcimiméticos de levotiroxina, estrógeno, progesterona, bisfosfonatos.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal. Los agentes a modo de ejemplo para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal incluyen, por ejemplo, hormonas corticosteroides (por ejemplo, aldosterona, fludrocortisonas y cortisol).

El agente adicional puede ser para el tratamiento del reflujo gastroesofágico. Los agentes a modo de ejemplo para el tratamiento del reflujo gastroesofágico incluyen, por ejemplo, antiácidos tales como, por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol, antagonistas de receptores H2 tales como ranitidina, antiácidos, mosaprida, sucralfato y baclofeno.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la esclerodermia. Por ejemplo, el agente adicional puede ser D-penicilamina, colquicina, PUVA, relaxina, ciclosporina y EPA (derivado de aceite omega-3), inmunosupresores tales como, por ejemplo, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina y micofenolato. El agente adicional puede ser para el tratamiento de la polimiositis. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un corticosteroide, por ejemplo, prednisona, o puede ser un inmunosupresor.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la distrofia muscular. Por ejemplo, el agente adicional puede ser, por ejemplo, un antagonista de receptores de glucocorticoides. Los antagonista de receptores de glucocorticoides a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, mifepristona, 11 β-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17 αpropinil-17 β-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, 17 β-hidroxi-17 α-19-(4-metilfenil)androsta-4,9(11)-dien-3-ona, 4 α-(S)-bencil-2(R)-prop-1-inil-1,2,3,4,4 α,9,10,10 α(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol y 4 α-(S)-bencil-2(R)-cloroetinil-1,2,3,4,4 α,9,10,10 α(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol y (11 β,17 β)-11-(1,3-benzodioxo-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la amiloidosis. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un mimético de la lámina beta amiloide, un antioxidante, chaperona molecular u otro agente. Los agentes a modo de ejemplo para el tratamiento de la amiloidosis se describen en, por ejemplo, el documento WO/2008/141074. Las chaperonas moleculares a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100, BiP, GRP94, GRP170, calnexina y calreticulina, proteína disulfuro isomerasa (PDI), peptidil prolil cis-trans-isomerasa (PPI), N-óxido de trimetilamina (TMAO), betaína, glicina-betaína, glicerofosforilcolina, hidratos de carbono tales como, por ejemplo, glicerol, sorbitol, arabitol, mioinositol y trehalosa, colina, ácido 4-fenilbutírico y ácido ursodesoxicólico conjugado con taurina.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la seudoobstrucción idiopática crónica. Por ejemplo, el agente adicional puede ser prucaloprida, piridostigmina, metoclopramida, cisaprida, linaclotida, octreotida, cannabinoides y eritromicina.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la dermatomiositis. Por ejemplo, el agente adicional puede ser prednisolona, metotrexato, micofenolato (CellCept/Myfortic), inmunoglobulinas intravenosas, azatioprina (Imuran), ciclofosfamida, rituximab y gel Acthar.

El agente adicional puede ser para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Por ejemplo, el agente adicional puede ser trasplante renal, corticosteroides, inmunosupresores, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, ácido micofenólico, inmunosupresores, analgésicos, inmunoglobulinas intravenosas, y similares.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la anorexia y/o la bulimia. Por ejemplo, el agente adicional puede ser olanzapina, un antidepresivo tricíclico, un inhibidor de MAO, mianserina, un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, por ejemplo, fluoxetina, carbonato de litio, trazodona y bupropión, fenitoína, carbamazepina y ácido valproico, antagonistas opiáceos tales como, por ejemplo, naloxona y naltrexona, y topiramato.

El agente adicional puede ser para el tratamiento de la depresión. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, un inhibidor de la reabsorción de serotonina y norepinefrina, bupropión, un antidepresivo tricíclico, un inhibidor de monoamino oxidasas, y similares. El agente adicional puede ser para el tratamiento del síndrome paraneoplásico. El agente adicional puede ser para el tratamiento de una lesión de la parte alta de la médula espinal. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un corticosteroide u otro medicamento antiinflamatorio. El agente adicional puede ser para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Por ejemplo, el agente adicional puede ser interferón beta-1b, interferón beta-1a, acetato de glatiramero, mitoxantrona, natalizumab, fingolimod, teriflunomida o cladribina.

El agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en agonistas de serotonina, antagonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, anticonvulsivos, agonistas de receptores opioides, antagonistas de receptores de bradiquinina, antagonistas de receptores NK, agonistas de receptores adrenérgicos, benzodiazepinas, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, bloqueadores de los canales de calcio y análogos de somatostatina.

Las dosificaciones del agente adicional y de un compuesto descrito en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso entérico pueden variar dependiendo del tipo de agente terapéutico adicional empleado, de la enfermedad o afección que esté tratándose, y así sucesivamente. Pueden usarse cantidades subterapéuticas de uno o ambos del agente adicional y el compuesto. La cantidad subterapéutica de uno o ambos del agente adicional y el compuesto puede ser una cantidad sinérgicamente eficaz. Pueden usarse cantidades terapéuticamente eficaces de uno o ambos del agente adicional y el compuesto. El compuesto y el agente adicional pueden administrarse o bien simultáneamente o bien secuencialmente. Si se administran secuencialmente, el médico tratante o cuidador puede decidir la secuencia de administración apropiada del compuesto y el agente terapéutico adicional.

En algunas realizaciones, un método que comprende administrar el compuesto de fórmula III descrito en el presente documento comprende además la terapia de combinación con un régimen terapéutico adicional. El régimen terapéutico adicional puede comprender la implantación de un dispositivo médico. El dispositivo médico puede implantarse en el estómago y/o el abdomen, por ejemplo, en el duodeno. El dispositivo médico puede ser un dispositivo eléctrico. El dispositivo médico puede ser un marcapasos. Un marcapasos de este tipo puede utilizar corriente eléctrica para inducir contracciones estomacales y/o duodenales, fomentando de ese modo la motilidad gastrointestinal. Tales dispositivos médicos, y los métodos de uso de los mismos, se dan a conocer en la patente estadounidense n.º 8.095.218.

La presente divulgación se describe adicionalmente en detalle mediante referencia a los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1: La metopimazina y el ácido de metopimazina son antagonistas de receptores de dopamina D2 selectivos y potentes.

Se evaluó el perfil farmacológico de metopimazina, ácido de metopimazina (MPZA), domperidona y metoclopramida mediante unión de radioligandos y mediante un ensayo de antagonista funcional. Para el ensayo de unión de radioligandos, se incubaron membranas celulares de células que expresan receptores de dopamina D2 con [3H]espiperona y fármacos competidores en tampón. El ensayo se terminó mediante filtración rápida, y la señal radiactiva unida se determinó mediante recuento de centelleo líquido. Los resultados del ensayo de unión de ligandos se representan en la tabla 1 a continuación.

TABLA 1: Perfil farmacológico: afinidad de unión de radioligandos (Ki, nM)

El ensayo de antagonista funcional se realizó tal como se describe en Payne, S.L et al.(2002) J. Neurochem., 82: 1106-1117. Específicamente, se realizaron ensayos de unión de [³⁵S]GTPS incubando membranas de células que expresan receptores de dopamina D2 en un tampón complementado con GDP y los fármacos. Después de un periodo de preincubación definido, se añadió [³⁵S]GTPS a la mezcla de reacción. Se incubó el ensayo y luego se terminó tal como se describe en el ensayo de unión de radioligandos. La tabla 2 representa los resultados del ensayo de antagonista funcional de D2.

TABLA 2: Perfil farmacológico: antagonismo de receptores de dopamina D2.

Estos estudios demostraron por primera vez que la metopimazina y el ácido de metopimazina son antagonistas de receptores D2 potentes y selectivos. Además, se demostró que la metopimazina y el ácido de metopimazina actúan como agentes periféricamente restringidos. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas fueron de 50-200 nM para la metopimazina y de 300-900 nM para el ácido de metopimazina.

EJEMPLO 2: La metopimazina y el ácido de metopimazina no interaccionan con los canales de hERG.

Se evaluó la capacidad de los compuestos metopimazina, ácido de metopimazina y domperidona para inhibir los canales de hERG. Brevemente, se sometieron células cultivadas que expresan hERG incubadas en diversas concentraciones de los fármacos a un ensayo de fijación de voltaje. Las células se mantuvieron a un potencial de membrana en reposo de -70 mV. Se provocaron corrientes de hERG con un protocolo de voltaje de comando de pulso único usando una despolarización hasta 40 mV. Se midieron las corrientes de hERG provocadas. La tabla 3 a continuación representa los resultados experimentales del estudio.

TABLA 3: Actividad de hERG (% de inhibición de la corriente de cola)

Los resultados demostraron que la concentración necesaria para inhibir el 50 % de las corrientes de cola mediadas por los canales de hERG era de aproximadamente 3 μM, >10 μM y 0,1 μM para la metopimazina, el ácido de metopimazina y la domperidona, respectivamente. Se halló que la metopimazina y el ácido de metopimazina eran 30 veces y > 100 veces menos potentes, respectivamente, que la domperidona en la inhibición de los canales de hERG.

EJEMPLO 3: La metopimazina y la carbidopa fomentan la motilidad gástrica en caninos.

Se evaluaron los efectos de la metopimazina y la carbidopa sobre la motilidad gástrica in vivo usando manometría antral en caninos. En este estudio participaron dos perras de caza sanas (24-28 kg). Los animales se alimentaron con una dieta de pienso a voluntad (LabDiet^®). Después de ayunar durante la noche, las perras se anestesiaron con pentotal (tiopental sódico, 11 mg/kg por vía i.v.; Abbott Laboratories, North Chicago, IL) y se mantuvieron bajo isoflurano al 2-4 % (Abbott Laboratories) en gases portadores de oxígeno (1 l/min) administrados con un ventilador después de la intubación endotraqueal. Se colocó una cánula en el yeyuno 20 cm distal con respecto al píloro para la evaluación de la motilidad antral. Se permitió que las perras se recuperaran en sus jaulas individuales durante 2 semanas. Todos los experimentos se realizaron después de que las perras completaran su recuperación a partir del procedimiento quirúrgico. El estudio se realizó según las pautas de los Institutos Nacionales de Salud sobre el uso de animales de laboratorio y fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston, TX.

Para investigar el efectos de los fármacos sobre la manometría antral, se realizó el estudio de cada dosis de fármaco en tres sesiones aleatorizadas en días separadas después de la ingesta de una lata de pienso sólido para perros: 1) una sesión de control, en la que los animales recibieron el vehículo únicamente; 2) sesión de dosis I, en la que se usó la dosis más baja del fármaco; y 3) sesión de dosis II, en la que se usó la dosis más alta del fármaco (por favor, hágase referencia a la tabla para las dosis de fármaco). La administración del fármaco se realizó según la tabla 4 a continuación.

Tabla 4: Protocolo de administración de fármaco en caninos

Se realizó manometría antral de la siguiente manera. Después de ayunar durante la noche, se insertó un catéter de manometría intraluminal con perfusión de agua en el antro a través de la cánula yeyunal. Se inició el registro de manometría antral después de la ingesta de una lata de pienso sólido y se continuó durante 3 horas. El catéter contenía 3 sensores manométricos a un intervalo de 1 cm. Las perras recibieron 10 minutos de adaptación, antes del inicio del registro. Para el análisis de datos, se calculó el índice de motilidad (MI), definido como el área integrada (área bajo la curva - AUC) entre el nivel inicial y las contracciones por hora.

Para el análisis estadístico, se usó la prueba de la t de Student para la evaluación de las diferencias individuales entre grupos (dosis alta, dosis baja de cada fármaco) en comparación con el control - Microsoft^®Excel 2002). Todos los valores se expresan como media ± EEM. Se consideró significación cuando el valor de p era ≤0,05.

Los resultados se muestran en la figura 2. Los resultados demuestran que 1 mg/kg de S-carbidopa aumentó en gran medida el MI en los tres canales sometidos a prueba (p=0,05).1 mg/kg de metopimazina aumentó el MI en los tres canales en comparación con el control o la dosis más baja (p=0,06). En cambio, el clorhidrato de dopamina (50 mg/canino) disminuyó el MI en todos los canales (p=0,06). Además, no se observó disfunción motora en caninos a los que se les administró metopimazina o carbidopa. Estos resultados indican que la metopimazina y la carbidopa son ambos eficaces en la potenciación de la motilidad gástrica in vivo.

EJEMPLO 4: Efecto de la carbidopa sobre el vaciado gástrico en roedores.

Animales: Se alojaron ratas Sprague-Dawley macho, adquiridas del laboratorio Charles River, en la instalación para animales de la Veterans Research Education Foundation, que se mantuvo a 22-24 ºC, humedad relativa del 55 %, con un ciclo automático de luz/oscuridad de 12 h. Los animales recibieron un pienso convencional para ratas de laboratorio y agua del grifo a voluntad. Las ratas pesaban alrededores de 400 g a las 14 semanas de edad cuando se usaron en el estudio de vaciado gástrico.

Fármacos: Se adquirió S-carbidopa de Sigma (n.º: C1335). Se preparó una disolución madre de S-carbidopa a 5 mg/ml usando DMSO como disolvente. Se diluyeron adicionalmente 80 μl de disolución madre en 1 ml de agua destilada para obtener 0,4 mg/ml. Se estudio el efecto de la S-carbidopa (1 mg/kg) sobre el vaciado gástrico de sólidos.

Procedimientos: En este estudio participaron ratas SD macho. Las ratas se mantuvieron en ayunas en jaulas de malla de alambre metálico durante 24 horas con libre acceso a agua; se administró S-carbidopa (1 mg/kg) a las ratas mediante alimentación por sonda gástrica. A las ratas de control no se les administró S-carbidopa. 15 minutos después de la administración, a las ratas se les permitió el acceso a 2 g de gránulos de pienso para ratas durante diez minutos. Todas las ratas ingirieron completamente el pienso en el período de 10 minutos. Las ratas se sacrificaron mediante una sobredosis de pentobarbital sódico (100 mg/kg) 90 min después de la ingesta. Se aisló y extirpó quirúrgicamente el estómago. Se recuperó el contenido gástrico del estómago, se secó al aire durante 48 horas y luego se pesó. Se calculó el vaciado gástrico de sólidos según la siguiente fórmula: Vaciado gástrico (%) = [1- (contenido gástrico seco en g) / 2 g] × 100. Todos los valores se expresan como media ± EEM. Se consideró significación cuando el valor de p era <0,05.

Resultados: Los resultados del estudio de vaciado gástrico en roedores se muestran en la tabla 5 a continuación. En 8 ratas normales a las que no se les administró carbidopa, el vaciado gástrico era del 57,4±4,7 %. A todas las ratas representadas en la tabla 5 se les administró carbidopa.

Tabla 5: Efecto de la S-carbidopa (1 mg/kg) sobre el vaciado gástrico de sólidos

Los resultados iniciales indicaron que la carbidopa mejora el vaciado gástrico de sólidos en ratas en comparación con las ratas de control a las que no se les administró carbidopa. Además, no se observó disfunción motora en sujetos a los que se les administró carbidopa.

EJEMPLO 5: Efecto de la metopimazina sobre el vaciado gástrico en roedores.

Se evaluaron los efectos de la administración de metopimazina (dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg), metoclopramida (10 mg/kg) o vehículo sobre el vaciado gástrico según el protocolo descrito en el ejemplo 4. Los resultados preliminares se muestran en la figura 3, que demuestran que 3 mg/kg de metopimazina aumentó el vaciado gástrico en aproximadamente el 18 % en comparación con el control de vehículo y que 10 mg/kg de metopimazina aumentó el vaciado gástrico en aproximadamente el 40 % en comparación con el control de vehículo. El efecto global de la metopimazina (al agrupar las dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg) fue un aumento en el vaciado gástrico de aproximadamente el 20 % en comparación con el control de vehículo. Estos resultados indican por primera vez que la metopimazina aumenta el vaciado gástrico in vivo.

EJEMPLO 6: Efecto de la metopimazina, el ácido de metopimazina sobre los potenciales de acción cardiacos in vivo En este ejemplo, fuera del alcance de las reivindicaciones, se evaluaron los efectos de la metopimazina, el ácido de metopimazina y la carbidopa in vivo sobre los potenciales de acción cardiacos en caninos mediante electrocardiografía y telemetría.

Implantación quirúrgica del dispositivo de telemetría y derivaciones de ECG. Se introdujo anestesia a los perros. Se usa anestesia gaseosa equilibrada durante todo el procedimiento quirúrgico. Una vez anestesiados, los animales se depilan y lavan quirúrgicamente, abarcando los sitios quirúrgicos del área inguinal derecha, el pecho y el abdomen lateral derecho. Durante todo el procedimiento quirúrgico, los animales se monitorizan para la evaluación continua de las constantes vitales. Se realiza una incisión a lo largo del muslo medial derecho y se expone la arteria femoral mediante disección roma. Se realiza otra incisión en el área lumbar lateral craneal a la cresta ilíaca para hacer pasar una aguja de tunelización de manera subcutánea desde la incisión en el muslo medial hasta la incisión lumbar. Se hace pasar un catéter de presión arterial a través de la aguja desde la incisión lumbar y se retira la aguja. Se liga la arteria femoral de manera distal y se realiza una incisión para insertar un catéter que se hace avanzar hasta que la punta reside en la arteria femoral/aorta abdominal. Luego se fija el catéter mediante ligadura. Se agranda la incisión en el área lumbar y se crea una bolsa subcutánea en el área lumbar dorsal izquierda para mantener el cuerpo del transmisor. Se inserta el transmisor (por ejemplo, Data Sciences International, St Paul, MN, EE.UU.) en la bolsa subcutánea y se fija el cuerpo. Se posicionan derivaciones de electrocardiografía (ECG). Se cierra la incisión. La recuperación posoperatoria dura, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas durante las cuales se administran analgésicos/antibióticos complementarios según sea necesario. Una vez completado el periodo de recuperación posoperatoria, el veterinario examina al animal para la aceptabilidad en el estudio y se verifica la señal del transmisor implantado.

Diseño del estudio. A los sujetos se les administra vehículo, metopimazina, ácido de metopimazina, carbidopa o 0,3 mg/kg de dofetilida (como control positivo) mediante alimentación por sonda gástrica. Se registran datos de ECG, frecuencia cardiaca y presión arterial 1 hora antes y luego de manera continua durante al menos 6 horas después de la administración de compuesto y/o vehículo. Se extrae una muestra de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas del compuesto de todos los sujetos aproximadamente 6 h después de la dosis. Análisis de ECG. Para cada perro, por ejemplo, un farmacólogo de seguridad o un cardiólogo veterinario completa la evaluación de la morfología de la forma de onda de ECG durante todo el periodo de monitorización. El sistema de adquisición de datos mide automáticamente intervalos de ECG convencionales (PR, RR, QRS y QT) y los notifica como, por ejemplo, promedios de 10 min. Las señales se recopilan con el hardware Data Sciences International Systems. Se llevan a cabo sobrelecturas manuales de PR y QT según sea apropiado. Las mediciones manuales se completan a partir de trazados de 50 mm s^-1a intervalos de 30 min. Se notifica una media de las tres formas de onda por punto de tiempo. Los intervalos de QT se corrigen según los valores de frecuencia cardiaca (QT_c), por ejemplo, usando la fórmula de Funck-Bretano y Jaillon (1993).

Análisis estadístico. La radiotelemetría de datos de frecuencia cardiaca y presión arterial sistémica se promedia en intervalos de tiempo de 10 min consecutivos durante el periodo de 6 h después de la administración de dosis para cada animal. Se selecciona un nivel inicial de un periodo de 10 min estable antes del inicio de la administración de dosis. La medida del nivel inicial para cada animal se resta en cada día de administración de dosis a partir de los promedios de 10 min después de la administración de dosis de los animales. Los promedios de nivel de dosis (y las desviaciones estándar (d.e.) acompañantes de estos promedios de 10 min ajustados con respecto al nivel inicial se calculan en todos los animales del estudio. Se aplica ANOVA (por ejemplo, ANOVA de medidas repetidas) a estos promedios ajustados con respecto al nivel inicial. Se aplican pruebas de la t para datos emparejados dentro del ANOVA para identificar la presencia de diferencias significativas de los niveles de dosis en relación con el vehículo. Estas pruebas de la t se realizan a un nivel de significación de 0,05/2=0,025, de modo que la tasa de error global en todas las comparaciones en un intervalo dado no es mayor de 0,05. Los datos de intervalos de ECG (notificados a intervalos de 30 min) se analizan usando, por ejemplo, técnicas de ANOVA de medidas repetidas similares a los datos de frecuencia cardiaca y presión arterial sistémica descritos anteriormente.

Los intervalos de QT_caumentan en perros a los que se les administró dofetilida durante todo el periodo después de la dosis de 1-6 horas. La administración de dofetilida también aumenta la incidencia de contracciones ventriculares prematuras, anomalías de la onda T y bloqueo de la rama derecha del haz. En cambio, no se hallan aumentos significativos en los intervalos de QT_cen perros a los que se les administró metopimazina, ácido de metopimazina o carbidopa, en comparación con los animales a los que se les administró vehículo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de gastroparesia en un sujeto humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral al sujeto una dosis eficaz de un compuesto de fórmula III

o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo durante más de 5 días.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende administrar al sujeto una dosis eficaz del compuesto durante más de 7 días.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende administrar el compuesto durante más de 12 semanas.

4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende administrar el compuesto cuatro veces al día.

5. Composición farmacéutica para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la composición farmacéutica se formula como un comprimido, una cápsula, un polvo, una suspensión, un jarabe, una emulsión o una disolución.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica es un jarabe o un comprimido.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que el comprimido es un comprimido que se disgrega por vía oral.

8. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, formulada como una formulación de liberación controlada.