JP2016507500A - Ｇｉ管障害を治療するための方法 - Google Patents

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Abstract

腸神経系障害の治療のための方法、組成物、およびキットが、本明細書において提供される。そのような方法は、有効量のフェノチアジン化合物、末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤、および／またはｈＥＲＧチャネルを実質的に阻害しない、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを対象に投与することを含んでいてもよい。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１２月２４日に提出された米国仮出願特許出願第６１／７４５，７３４号明細書の利益を主張し、この出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
腸神経系（ＥＮＳ）は、胃腸系の管壁中に埋めこまれた約１億のニューロンを含む。ＥＮＳは、食道、胃（たとえば胃小区）、および腸を含む胃腸系を神経支配する。ＥＮＳの運動ニューロンは、胃の筋肉収縮性、蠕動、および腸の内容物の撹拌をコントロールする。身体のドーパミンの約５０％はＥＮＳにおいて見つけられることが推定されてきた。
多くの人々が胃腸（ＧＩ）管障害に冒されている。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腸がＧＩ管の筋肉または神経の機能不全により異常に機能している障害であるが、成人人口の１０〜１５％が冒されている。ＩＢＳの症状は、便秘、下痢、および腹痛を含む。機能性消化不良（上部ＧＩ管に関連する筋肉または神経の機能不全によって引き起こされる消化不良）は、成人人口の１０〜２０％が冒されている。胃不全麻痺は、胃による食物の不十分な細砕および胃排出遅延を引き起こす障害であるが、１０％までの一般人口を冒している。胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＧＥＲＤ）は、胃酸および／または胆汁が食道の中に逆流する場合に起こる慢性消化疾患であるが、３５％までの生後数ヶ月の乳児が冒されることが推定されてきた。
そのうえ、胃腸障害は、多くの他の疾患に関連し得る。たとえば、ドーパミンニューロンの神経変性によって特徴付けられる障害であるパーキンソン病の最も初期の症状のいくつかは、たとえば、おそらくＥＮＳドーパミンニューロンの変性または機能不全による便秘および他の胃腸症状を含む。他の例については、慢性高血糖が、腸神経系を調整する迷走神経に損傷を与え得るので、糖尿病は、胃不全麻痺の最も一般的な原因の１つとなる。多発性硬化症は、たとえば胃不全麻痺などのようなＥＮＳ障害に関連する他の疾患である。片頭痛は、胃内容うっ滞に一般に関連する。化学療法誘発性の悪心および／または嘔吐は、化学療法を受けている癌患者の８５％が冒されることが推定されてきた、また、治療の中断をもたらし得る。化学療法誘発性の悪心および／または嘔吐が適切に管理されない場合、それは、脱水症および低いクオリティー・オブ・ライフを引き起こし得、化学療法の中断をもたらし得る。
ＥＮＳ機能不全は、上記に記載される障害のいくつかに結びつけられてきた。たとえば、障害性のまたは機能不全のＥＮＳニューロンシグナル伝達は、胃不全麻痺についての原因因子として強く結びつけられてきた。
これらの障害のための適切な治療は現在ない。たとえば、ＩＢＳ治療、ルビプロストンおよびリナクロチドは、便秘を治療するために感染性下痢を模倣するために使用されるが、これらの作用物質は、根底にあるＥＮＳ機能不全を正さず、わずかに有効であるだけである。ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、ドンペリドンおよびメトクロプラミドは、悪心および嘔吐の治療について以前に示されたが、それらの使用は、深刻な安全性の問題により控えられている。２つの深刻な安全性の懸念は、（１）たとえば、心臓活動電位に関与するイオンチャネルとの作用物質の相互作用によって引き起こされる望まれない心臓の副作用および（２）血液脳関門を横断して脳の中に入るドーパミンアンタゴニストの作用によって引き起こされる望まれない運動機能不全に関する。たとえば、多くのドーパミン受容体アンタゴニストがｈＥＲＧチャネル（カリウムチャネルの一種）を阻害し、異常な心臓活動電位リズムによって特徴付けられる心臓の状態である、薬剤誘発性のＱＴ延長症候群を引き起こすことが確証されてきた。ＱＴ延長症候群は、心臓突然死に至るかもしれない心不整脈の危険性を増加させ得る。実際に、ドーパミンＤ２アンタゴニスト、ドンペリドンは、ｈＥＲＧ活性を阻害し、ＱＴ延長症候群の危険性を増加させ、心臓突然死の危険性を増加させることが示されてきた。これにより、ＦＤＡが米国におけるドンペリドンの使用を禁止し、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙがドンペリドン使用の安全性についての検討に着手した。メトクロプラミドは、１２週間以上服用することができず、不随意反復身体運動によって特徴付けられる、治療するのが困難であり、多くの場合、不治の障害である遅発性ジスキネジアなどのようなＣＮＳ関連性の副作用についての黒枠警告を有する。
本発明の態様は、障害、たとえば胃腸（ＧＩ）管の機能障害および運動障害を治療するための方法に関する。そのような方法は、たとえば、腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを含んでいてもよい。たとえば、本発明は、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限される（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）ドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与し、腸神経系（ＥＮＳ）を調整することによって、ＧＩ管の機能障害および運動障害を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、メトピマジン、メトピマジン酸（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ ａｃｉｄ）、またはそのプロドラッグの組成物の有効量を投与し、ＥＮＳを調整し、胃不全麻痺を治療することによって、胃不全麻痺を治療するための方法をも提供する。
本発明はまた、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与し、ＥＮＳを調整することによって、ＧＩ管障害に関連する嘔吐および悪心を治療するための方法をも提供する。
本発明は、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与し、ＥＮＳを調整することによって、胃排出を改善するための方法を提供する。
本発明は、カルビドパの有効量を投与し、ＥＮＳを調整することによって、胃排出を改善するための方法をさらに提供する。
本発明は、ＧＩ管の機能障害および運動障害を治療するための方法であって、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストである組成物の有効量を投与すること；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＧＩ管障害が、ＩＢＳ／腹痛、機能性消化不良、胃不全麻痺、周期性嘔吐症、化学療法誘発性の悪心および嘔吐からなる群から選ばれる。本発明はまた、胃不全麻痺を治療するための方法であって、メトピマジン、メトピマジン酸、およびそのプロドラッグからなる群から選ばれる化合物の有効量を投与すること；腸神経系（ＥＮＳ）を調整すること；ならびに胃不全麻痺を治療することを含む方法をも提供する。
本発明はまた、ＧＩ管障害に関連する嘔吐および悪心を治療するための方法であって、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与すること；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを含む方法をも提供する。
本発明はまた、胃排出を改善するための方法であって、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与すること；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを含む方法をも提供する。
前述の方法のいずれかにおいて、化合物が、メトピマジンおよびメトピマジン酸ならびにそのプロドラッグからなる群から選ばれてもよい。いくつかの実施形態では、化合物が、エチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート、［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート、２−ジメチルアミノエチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート、１−（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート、および２−［［１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボニル］アミノ］プロパン酸からなる群から選ばれるメトピマジン酸のプロドラッグである。いくつかの実施形態では、組成物が、４時間ごとに１０ｍｇ〜６０ｍｇで投与される。
本発明はまた、胃排出を改善するための方法であって、カルビドパの有効量を投与すること；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを含む方法をも提供する。いくつかの実施形態では、方法は、メトピマジン、メトピマジン酸（ＭＰＺＡ）、およびそのプロドラッグからなる群から選ばれる、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与することをさらに含む。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、５日間超の間、対象に、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグの有効用量を対象に投与することを含む方法をも、その必要性のあるヒト対象において提供する。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、７日間超の間、対象に、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグの有効用量を対象に投与することを含む方法をも、その必要性のある対象において提供する。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグおよびドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を対象に併用投与することを含む方法をも、その必要性のある対象において提供する。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を対象に投与することを含む方法をも、その必要性のある対象において提供する。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、対象の血液脳関門を横断しない。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、ベンセラジド、メチルドーパ、またはα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ（ＤＦＭＤ、ＤＦＭ−ＤＯＰＡ）からなる群から選択される。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、１２週間超の間、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグである化合物を対象に投与することを含み、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、ドンペリドンでもなく、式（Ｙ）の化合物でもなく：
Figure 2016507500
ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である方法をも、その必要性のあるヒト対象において提供する。いくつかの実施形態では、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、最小限のｈＥＲＧ阻害しか示さない。
前述の方法のいずれかにおいて、化合物が、式Ｉの構造を含んでいてもよく、
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩの構造を有し、
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩＩの化合物である。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＶのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｖのものであり、
Figure 2016507500
ここで、Ｘは、ＯまたはＮＨであり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅであり；ＹおよびＺは、両方とも、水素であるまたはともにカルボニル酸素とすることができ；Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩのものであり：
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルであり；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、フェニル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩＩのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＸのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｘのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＸＩのものである。
Figure 2016507500
本明細書において記載される方法のいくつかの実施形態では、対象が、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物が、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象が、成人ではない。いくつかの実施形態では、腸神経系障害が、慢性障害である。いくつかの実施形態では、腸神経系障害が、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、リソソーム蓄積症、腸の運動不全、神経節性神経腫、多発性内分泌腺腫２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、胃腸神経障害、および腸ニューロン異形成からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、腸神経系障害が、胃不全麻痺である。いくつかの実施形態では、障害が、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲低下、および便秘からなる群から選択される症状を有する。いくつかの実施形態では、症状が、強皮症、パーキンソン病、胃食道逆流疾患、メネトリエ病、前庭障害、化学療法、癌、薬剤使用、および機能性消化不良に関連する。
前述の方法のいずれかにおいて、化合物は、経口的に、避腸的に、経腸的に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、局部的に、非経口的に、噴霧剤を介して、皮下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、動脈内に、注入によって、または鞘内に投与されてもよい。前述の方法のいずれかにおいて、化合物は、生理学的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物中で製剤されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、錠剤、カプセル、クリーム、ローション、油、外用薬、ゲル、パスタ、粉剤、懸濁剤、シロップ、浣腸剤、乳剤または溶液剤、放出制御製剤として製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、シロップ、浣腸剤、または錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤が、経口崩壊錠剤である。いくつかの実施形態では、方法が、１日当たり３０ｍｇ超の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法が、１２週間超の間、化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法が、１日当たり４回化合物を投与することを含む。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与は、対象が有害な心臓性の副作用を被るであろう確率を増加させない。いくつかの実施形態では、投与は、対象が対象において有害な錐体外路の副作用を被るであろう確率を増加させない。いくつかの実施形態では、化合物が、血液脳関門を有効に横断しない。たとえば、いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、血液脳関門を横断しない。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法が、さらなる治療剤を併用投与することを含む。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤が、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、オピオイド受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、カルシウムチャネル遮断薬、およびソマトスタチンアナログからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、併用投与が、その化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と、単一の組成物中のさらなる治療剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用投与が、その化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と連続してさらなる治療剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用投与が、その化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と同時にさらなる治療剤を投与することを含む。
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量：
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい；ならびに（ｂ）前述の方法のいずれかを実行するための説明書を含むキットをも提供する。いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩの構造を有し：
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩＩの化合物である。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＶのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｖのものであり、
Figure 2016507500
ここで、Ｘは、ＯまたはＮＨであり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅであり；ＹおよびＺは、両方とも、水素であるまたはともにカルボニル酸素とすることができ；Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩのものであり：
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルであり；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、フェニル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩＩのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＸのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｘのものである。
Figure 2016507500
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＸＩのものである。
Figure 2016507500
本発明はまた、（ａ）ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量；および（ｂ）前述の方法のいずれかを実行するための説明書を含むキットをも提供する。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、対象の血液脳関門を横断しない。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、ベンセラジド、メチルドーパ、またはα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ（ＤＦＭＤ、ＤＦＭ−ＤＯＰＡ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、キットが、本明細書において記載される式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つの化合物を含む組成物の少なくとも１つの剤形をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、障害、たとえば腸神経系障害の治療のための医薬の調製における前述の化合物のいずれかの使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬が、５日間超の間の投与のために調製される。
参照による組み込み
本明細書において言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照によって組み込まれるように明確にかつ個々に示されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書において組み込まれる。
本発明の新規な特色は、添付の特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明の特色および利点についてのよりよい理解は、本発明の本質が利用されている、例証となる実施形態について記載する以下の詳細な説明および添付の図面に対する参照によって得られるであろう。
メトピマジンの化学構造を示す図である。 メトピマジン、カルビドパ、およびドーパミンにより治療したイヌ科の動物における胃運動アッセイ（ｇａｓｔｒｉｃ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ）からの結果を示す図である。 メトピマジンおよびメトクロプラミドにより治療したげっ歯動物における胃排出アッセイからの結果を示す図である。
一般的な技術：
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当技術分野の技術の範囲内にある免疫学、生化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、ゲノム科学、および組換えＤＮＡの従来の技術を用いるであろう。たとえば、参照によってこれによって組み込まれるＳａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）；ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（１９８７））；シリーズＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５））、およびＣＵＬＴＵＲＥ ＯＦ ＡＮＩＭＡＬ ＣＥＬＬＳ：Ａ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ ＢＡＳＩＣ ＴＥＣＨＮＩＱＵＥ ＡＮＤ ＳＰＥＣＩＡＬＩＺＥＤ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（２０１０）を参照されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈が明白にその他に指示しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、複数形の指示内容を含む。たとえば、用語「細胞」は、複数の細胞を含み、その混合物を含む。
定義
本明細書において使用される用語「アゴニスト」は、特異的な受容体に結合し、細胞において応答の引き金となる、化合物、薬剤、酵素活性化因子、またはホルモン修飾因子などのような分子を一般に指す。アゴニストは、同じ受容体に結合する内因性のリガンド（たとえばドーパミンなど）の作用を一般に模倣する。
本明細書において使用される用語「アンタゴニスト」は、アゴニストによって活性化される受容体に対する細胞の応答を小さくする、阻害する、または予防する化合物などのような分子を指す。アンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、部分的アゴニスト、およびインバースアゴニストを含むことができるが、これらに限定されない。競合的アンタゴニストは、内因性のリガンドまたはアゴニストと同じ結合部位（活性部位）で受容体に可逆的に結合することができ、受容体を必ずしも活性化するわけではない。非競合的アンタゴニスト（アロステリックアンタゴニストとしても知られている）は、アゴニストと明らかに別々の結合部位に結合し、他の結合部位を介してその受容体に対するそれらの作用を及ぼすことができる。非競合的アンタゴニストは、結合についてアゴニストと一般に競合しない。受容体への非競合的アンタゴニストの結合は、その受容体に対するアゴニストの親和性の減少をもたらしてもよい。その代わりに、受容体への非競合的アンタゴニストの結合は、アゴニスト媒介性の受容体活性化に必要な、受容体における立体構造的な変化を予防してもよい。不競合的アンタゴニストは、それらが別々のアロステリック結合部位に結合し得る前に、アゴニストによる受容体活性化を必要としてもよい。部分的アゴニストは、所与の受容体で、それらが最大の受容体占有の後に誘起する機能的な応答の大きさが異なり得る分子を指すことができる。それらはアゴニストであるが、部分的アゴニストは、完全アゴニストと併用投与された場合、それが完全アゴニストと受容体占有について競合するので、競合的アンタゴニストとして作用し、完全アゴニスト単独で観察される受容体活性化において最終的な減少をもたらし得る。インバースアゴニストは、アンタゴニストに類似する効果を有するが、全く異なる傾向の下流の生物学的応答を引き起こす。本来のまたは基本的な活性を示す恒常的に活性な受容体は、古典的なアンタゴニストのように、結合しているアゴニストの効果を遮断するだけではなく、受容体の基本的な活性を阻害するインバースアゴニストを有し得る。
本明細書において使用されるように、「末梢に限られる」化合物は、対象の無傷の血液脳関門を実質的に横断しない化合物を一般に指す。この用語はまた、無傷の血液脳関門を横断し得るが、対象への投与に際して、対象の無傷の血液脳関門を実質的に横断しない形態に速やかに代謝される化合物をも包含する。化合物は、対象への投与に際して、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満の化合物しか、対象の無傷の血液脳関門を横断しない場合、「末梢に限られる」と見なされてもよい。
本明細書において使用されるように、用語「治療」または「治療すること」は、区別なく本明細書において使用される。これらの用語は、治療上の有益性および／または予防的な有益性を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の有益性は、治療されている、根底にある障害の根絶または回復を意味することができる。また、治療上の有益性は、根底にある障害に関連する、生理学的症状の１つ以上の根絶または回復により実現することができ、改善が対象において観察される、それにもかかわらず、対象は、なお、根底にある障害を罹患していてもよい。予防的な効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の発症を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を遅らせること、停止させること、もしくは逆転させること、またはその任意の組み合わせを含む。予防的な有益性のために、たとえ、この疾患の診断がなされ得ないとしても、組成物は、特定の疾患を発症する危険性のある対象にまたは疾患の生理学的症状の１つ以上を訴える対象に投与されてもよい。
作用物質の「治療量以下の（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）量」は、その作用物質についての有効量未満の量である。有効量または治療量以下の量の１つ以上のさらなる作用物質と組み合わせられた場合、治療量以下の量は、たとえば、結果として生じる利き目のある効果の相乗効果または副作用の低下により、医師によって所望される結果をもたらすことができる。
「相乗的に有効な」治療量または「相乗的に有効な」量の作用物質または療法は、有効なまたは治療量以下の量の１つ以上のさらなる作用物質と組み合わされた場合に、作用物質のどちらかが単独で使用される場合よりも大きな効果をもたらす量である。いくつかの実施形態では、相乗的に有効な治療量の作用物質または療法が、組み合わされて使用された場合に、単独で使用された場合の個々の作用物質のいずれかの相加効果よりも大きな効果をもたらす。用語「より大きな効果」は、治療されることになっている障害の症状の低下だけではなく、副作用プロファイルの改善、耐用性の改善、患者コンプライアンスの改善、効能の改善、または任意の他の臨床成績の改善をも包含する。
本明細書において使用される用語「併用投与」、「と組み合わせて投与される」、およびそれらの文法上の等価物は、両方の作用物質および／またはそれらの代謝物質が同時に対象において存在するような、動物への２つ以上の作用物質の投与を包含する。併用投与は、別々の組成物中での同時の投与、別々の組成物中での異なる時間での投与、または両方の作用物質が存在する組成物中での投与を含む。
用語「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「判断すること」、「アッセイすること」、および「分析すること」は、測定の任意の形態を指すために区別なく本明細書において使用され、エレメントが存在するかどうかを決定することを含む。これらの用語は、量的および／または定性的な決定の両方を含む。判断は、相対的なものであっても、絶対的なものであってもよい。「〜の存在を判断すること」は、存在するものの量を決定することおよびそれが存在するか不在であるかどうかを決定することを含む。
本明細書において開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝された場合に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性な代謝物質」は、化合物が代謝された場合に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書において使用される用語「代謝された」は、特定の物質を生物が変化させるプロセスの概要を指す（加水分解反応および酸化反応などのような酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）。したがって、酵素は、ある化合物への特異的な構造の変化をもたらしてもよい。たとえば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒するが、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。代謝についてのさらに詳しい情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得られてもよい。本明細書において開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与および宿主由来の組織サンプルの分析によってまたはインビトロにおける肝細胞との化合物のインキュベーションおよび結果として生じる化合物の分析によって、同定することができる。両方の方法は、当技術分野においてよく知られている。いくつかの実施形態では、化合物の代謝物質が、酸化プロセスによって形成され、類似のヒドロキシ含有化合物に相当する。いくつかの実施形態では、化合物が、薬理学的に活性な代謝物質に代謝される。
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて親薬剤に変換される作用物質を一般に指す。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、示される数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。たとえば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、基がその中に１〜４（１および４を含む）の炭素原子を有することを示す。同様に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、基がその中に１〜１０（１および１０を含む）の炭素原子を有することを示す。アルキルは、非置換であってもよいまたは１つ以上の置換基により置換されてもよい。
本明細書において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、炭素環式脂肪族環構造、たとえば４〜７炭素環式構造を指す。シクロアルキルは、非置換であってもよいまたは１つ以上の置換基により置換されてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環式環」は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する、置換または非置換３、４、５、６、または７員飽和環または部分的不飽和環を指す；ヘテロシクロアルキルは、非置換であってもよいまたは１つ以上の置換基により置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルは、他のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールに融合されていてもよい。たとえばベンゾ基に。
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式（たとえばベンジル、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）である、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する６〜１０の環原子を有する芳香族ラジカルを指す（たとえばＣ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）。用語は、単環式基または融合環多環式基を含む。アリール成分は、非置換であるまたは１つ以上の置換基により置換される。
本明細書において使用される用語「シアノ」は、三重結合によって窒素に連結された炭素、すなわち−Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、ＮＯ２置換基を指す。
本明細書において使用される用語「アジド」は、Ｎ３置換基を指す。
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体をもたらしてもよい。本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、およびその薬学的に許容され得る塩をすべて含む。
概要
あるフェノチアジン化合物は、有害な心臓性の症状の危険性を増加させることなくまたは対象において有害な運動症状の危険性を増加させることなく、対象に安全に投与することができる。したがって、本発明は、５日間超の間、対象に、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効に投与することが、対象における障害を治療する。障害は、たとえば胃腸障害および／またはＥＮＳ障害とすることができる。本発明はまた、ＥＮＳ障害を治療するための方法であって、１２週間超の間、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグである化合物を対象に投与することを含む方法をも、その必要性のあるヒト対象において提供する。いくつかの実施形態では、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、ドンペリドンでもなく、式（Ｙ）の化合物でもなく：
Figure 2016507500
ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である。
いくつかのドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤は、胃運動を有効に促進することができる。したがって、本発明は、ＥＮＳ障害を治療するための方法であって、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を対象に投与することを含む方法を、その必要性のある対象において提供する。いくつかの実施形態では、方法は、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグおよびドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を対象に併用投与することを含む。
例示的な対象
化合物は、障害の治療に、その必要がある対象において使用することができる。対象は、障害に罹患していてもよい、障害と診断されてもよい、障害の症状を示していてもよい、または障害を有することが疑われてもよい。障害は、胃腸障害、腸神経系障害、または他の障害とすることができる。障害は、胃腸管の少なくとも１つの部分の低運動によって特徴付けられてもよい。たとえば、障害は、胃および／または腸の低運動によって特徴付けることができる。低運動は、異常なＥＮＳニューロンシグナル伝達によって、たとえば、異常なドーパミンシグナル伝達活性によって、引き起こされてもよい。
いくつかの実施形態では、腸神経系障害が、胃不全麻痺である。用語「胃不全麻痺」および「胃排出遅延」は、たとえば、胃から小腸への食物の移動を遅らせるまたは止める障害を指すために区別なく本明細書において使用される。通常、胃の筋肉は、迷走神経によってコントロールされるが、収縮して食物を分解し、胃腸（ＧＩ）管を通してそれを移動させる。たとえば、迷走神経が病気または傷害によって損傷を与えられる場合、胃不全麻痺が起こり得、胃筋肉が正常に働くのを止めてしまう。胃不全麻痺を有する対象では、食物は、胃から小腸までゆっくり移動し得るまたは全く移動するのを止めてしまうかもしれない。したがって、対象は、胃不全麻痺に罹患していてもよい、胃不全麻痺と診断されてもよい、胃不全麻痺の症状を示していてもよい、または胃不全麻痺を有することが疑われてもよい。
対象は、対象が胃不全麻痺の症状を示すまたは示したことがある場合に、胃不全麻痺を有することが疑われてもよい。胃不全麻痺の症状は、酸逆流または酸吐逆（ａｃｉｄ ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）とも呼ばれる胃食道逆流（ＧＥＲ）を含むことができる。胃食道逆流は、胃内容物が食道の中に逆に流れる状態を一般に指す。胃不全麻痺に関連する他の症状は、胃領域における痛みおよび／または灼熱感、腹部膨満、食欲不振、無食欲、栄養失調、悪心、ならびに嘔吐を含むが、これらに限定されない。胃不全麻痺の症状は、軽度また重度となり得、頻繁にまたは希に起こり得る。胃不全麻痺の症状は、同じ対象においてある期間にわたって重症度において変化し得る。したがって、対象は、ＧＥＲ、胃領域における痛みおよび／または灼熱感、腹部膨満、食欲不振、無食欲、栄養失調、悪心、ならびに／または嘔吐を示してもよいまたは示したことがある。
対象は、胃不全麻痺と診断されてもよい。胃不全麻痺は、当業者らに知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって診断されてもよい。胃不全麻痺は、たとえば理学的検査、病歴、血液検査、ＧＩ管における遮断または構造的な問題を除外するための試験、胃排出アッセイ、およびＧＩ収縮活性のアッセイを通して診断されてもよい。試験はまた、栄養障害または基礎疾患を同定してもよい。胃不全麻痺を診断するのに有用な試験は、上部胃腸（ＧＩ）内視鏡検査、上部ＧＩ造影、超音波検査、胃排出シンチグラフィー、胃排出呼気試験、幽門洞マノメトリー（ａｎｔｒａｌ ｍａｎｏｍｅｔｒｙ）、胃電図、および／または胃腸電図（ｅｌｅｃｔｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｇｒａｐｈｙ）を含むが、これらに限定されない。
上部ＧＩ内視鏡検査は、胃排出遅延（たとえば物理的な閉塞など）をもたらし得る他の状態を除外するために使用することができる。上部ＧＩ内視鏡検査は、典型的に、たとえば食道、胃、および十二指腸（小腸の最初の部分）を含む上部ＧＩ管を視覚化するために内視鏡（たとえばライトを有する小さく可塑性のチューブ）の使用を含む。内視鏡は、胃および／または十二指腸を画像化するために一般に使用される。内視鏡に取り付けられた小さなカメラは、モニターにビデオ画像を送ることができ、腸の管壁の詳細な検査を可能にする。上部ＧＩ内視鏡検査は、上部ＧＩ管の物理的な遮断、たとえば大きな胃石（たとえば食物、粘液、植物繊維、毛、または他の材料の固体の集合体）を示してもよい。いくつかの実施形態では、対象は、対象が胃不全麻痺の症状を示し、上部ＧＩ内視鏡検査が、胃排出遅延を引き起こす物理的な遮断を明らかにしない場合、胃不全麻痺と診断される。
上部ＧＩ造影は、小腸を見るために実行されてもよい。試験は、Ｘ線技術者によって病院または外来患者センターで実行されてもよく、画像は、放射線技師によって分析されてもよい。手順の間に、対象は、Ｘ線機械の前に立ってもよく、座ってもよく、粉っぽい液体であるバリウムを飲む。バリウムは、小腸をコーティングし、胃不全麻痺のサインをＸ線でより明らかに見えるようにする。胃不全麻痺は、Ｘ線が絶食後の胃中の食物を明らかにする症例において指摘されてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、上部ＧＩ造影が絶食後の胃中の食物を明らかにする場合、胃不全麻痺と診断される。
超音波は、胃不全麻痺と共通した症状を共有し得る他の症候群を除外するのに有用になり得る。他のそのような症候群は、胆嚢疾患および膵炎を含む。超音波は、器官から安全で無痛の音波をはね返らせて、それらの構造の画像を生成する、トランスデューサーと呼ばれるデバイスを一般に使用する。手順は、特別に訓練された技術者によって、医療提供者のオフィス、外来患者センター、または病院において実行することができる。超音波画像は、放射線技師によって分析されてもよい。対象は、対象が、胃不全麻痺の症状を示し、たとえば胆嚢疾患、膵炎などのような他の症候群がたとえば超音波によって除外される場合、胃不全麻痺と診断されてもよい。
胃排出シンチグラフィーは、対象における胃不全麻痺を診断するために使用することができる。胃排出シンチグラフィーは、少量の放射性物質を含有する刺激がない食物−卵または卵代用物など−の摂取を必要とし得る。放射性物質は、９９−Ｍテクネチウム（ＴＣ）硫黄コロイドまたは他の放射性リガンドであってもよい。試験は、放射線科センターまたは病院において実行されてもよい。外部カメラは、腹部における放射活性を検出するおよび／または測定するために使用されてもよい。放射活性は、定期間隔で、たとえば、食事の１、２、３、および４時間後に、測定されてもよい。胃不全麻痺は、４時間で胃内に食事の１０パーセント以上を示す対象において陽性と同定されてもよい。胃排出の他の測定値は、食事の５０％が胃から出された時間を含むが、これらに限定されない。たとえば、参照によってこれによって組み込まれるＴｈｏｍｆｏｒｄｅ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃ ｔｅｓｔ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ，３６ Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．９３（１９９５）を参照されたい。いくつかの実施形態では、対象が、胃排出シンチグラフィーを介して胃不全麻痺と診断される。
胃排出を判断するのに有用な呼気試験は、放射能標識された食物（たとえば、Ｃ１３オクタン酸により標識）を利用することができる。食物由来のＣ１３は、それが小腸に到達すると、吸収され得る。次いで、吸収されたＣ１３は、肝臓において速やかに代謝され、１３ＣＯ２を産生することができる。次いで、生成された１３ＣＯ２は、対象の呼気において検出されてもよい。対象の呼気は、定められた間隔で収集され、サンプリングされてもよい。サンプルは、当技術分野において知られている任意の手段によって、１３ＣＯ２について分析されてもよい。呼気中の１３ＣＯ２の出現の速度は、胃排出の速度を示すために使用することができる。Ｃ１３オクタン酸呼気試験を実行する例示的な方法は、参照によってこれによって組み込まれるＧｈｏｏｓ，Ｙ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，１０４ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １６４０−１６４７（１９９３）において記載される。いくつかの実施形態では、対象が、呼気試験を介して胃不全麻痺と診断される。
マノメトリーは、内腔における圧力変化の評価を一般に指す。幽門洞マノメトリーは、幽門洞十二指腸（ａｎｔｒｏ−ｄｕｏｄｅｎａｌ）マノメトリーとも呼ぶことができるが、遠位の胃および十二指腸における収縮活性の評価のための技術を一般に指す。胃および／または十二指腸の管腔内圧は、カテーテルを介して内腔の中に導入される圧力センサーによって測定することができる。測定値は、管腔内圧変化を判断するために、ある期間にわたって記録されてもよい。記録は、任意の時間、続けられてもよい。管腔内圧変化は、胃および／または十二指腸における収縮パターンを示すために使用することができる。管腔内圧変化は、絶食状態でおよび／または食事の摂取の後に（食後に）測定されてもよい。食後の収縮性の低運動は、対象における胃不全麻痺を示し得る。したがって、対象は、マノメトリーによって決定されるように、食後の胃の低運動を示してもよい。
胃電図は、胃の電気的活動を記録するための技術および方法を一般に指す。同様に、胃腸電図は、胃および小腸の電気的活動を記録するための技術および方法を指す。そのような電気的活動は、胃腸粘膜、漿膜、または外皮表面（皮膚で）から記録することができる。胃腸粘膜は、ＧＩ管の粘膜層を指すことができる。胃腸漿膜は、漿液を分泌する細胞の薄い層および薄い上皮層を含むことができる。記録は、絶食状態の間および食事の摂取後になすことができる（通常６０分間）。電気的活動の正常頻度からの乖離は、胃活動緩慢および／または胃頻活動を含むことができる。コントロール対象は、ＧＩ運動の増加を示す、食事後の電気的活動における増加を典型的に示す。異常なＧＩ運動を有する対象は、活動における異常なリズムおよび／または食後の増加の欠陥を示し得る。ＧＩの電気的活動の正常頻度は、たとえば毎分３サイクルとすることができる。正常から減少している、たとえば、少なくとも１分間、毎分２サイクル未満であるＧＩの電気的活動の頻度であると特徴付けることができる胃活動緩慢は、胃不全麻痺を示し得る。いくつかの実施形態では、対象が、胃活動緩慢を示してもよい。心電図において使用されるものに類似する皮膚電極により電気的活動を測定する胃電図（ＥＧＧ）もまた、胃不全麻痺を診断するために使用することができる。参照によってこれによって組み込まれる（Ｓｔｅｒｎ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．ＥＧＧ：Ｃｏｍｍｏｎ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，２４ Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ５５−６４（１９８７））。したがって、対象は、胃電図によって決定されるように、胃不全麻痺と診断されてもよい。
対象は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）に罹患していてもよい、胃食道逆流疾患と診断されてもよい、胃食道逆流疾患の症状を示していてもよい、または胃食道逆流疾患を有することが疑われてもよい。ＧＥＲＤは、胃食道逆流をもたらす慢性状態とすることができる。ＧＥＲＤの症状は、たとえば、胸やけ、乾性で慢性の咳、喘鳴、喘息、再発性の肺炎、悪心、嘔吐、咽頭炎、えん下困難、胸または上腹部における痛み、歯の侵食、口臭、吐き出しを含む。ＧＥＲＤは、試験を用いて診断されてもよい。ＧＥＲＤの診断において有用な試験は、たとえば、本明細書において記載される上部ＧＩ造影、上部内視鏡検査、食道ｐＨモニタリング、および食道マノメトリーを含む。
対象は、耳の前庭障害に関連する腸神経系障害に罹患していてもよい、その障害と診断されてもよい、その障害の症状を示していてもよい、またはその障害を有することが疑われてもよい。耳の前庭障害は、メネトリエ病とすることができる。メネトリエ疾患は、胃の管壁における巨大ひだを形成する、胃壁の内部に沿った隆線（本明細書において皺とも呼ばれる）の拡大によって特徴付けることができる。メネトリエ疾患はまた、酸を生成する壁細胞の減少から結果として生じる胃酸の減少をも引き起こし得る。メネトリエ疾患の症状は、単なる例としてであるが、重度の胃痛、悪心、頻繁な嘔吐、およびその他同種のものを含む。
対象は、周期性嘔吐症（ＣＶＳ）に罹患していてもよい、周期性嘔吐症と診断されてもよい、周期性嘔吐症の症状を示していてもよい、または周期性嘔吐症を有することが疑われてもよい。周期性嘔吐症は、無症状の期間と交互に起こる重度の悪心および嘔吐のエピソードまたはサイクルによって特徴付けることができる。そのようなエピソードは数時間またはさらに数日間続き得る。エピソードは、１日の同じ時間にスタートし得る、同じ時間続き得る、また、同じ症状および同じレベルの強度で起こり得る。エピソードは非常に重度となり得るので、人は何日間も床についていなければならず、学校または仕事に行くことができない。周期性嘔吐症の他の症状は、たとえば、嘔吐エピソードの間の腹痛、下痢、発熱、めまい、および光に対する敏感性を含む。継続的な嘔吐は、生命をおびやかすものになり得る重度の脱水症を引き起こすかもしれない。脱水症の症状は、口渇の減少を含む。周期性嘔吐症は、少なくとも３か月間、以下の症状を経験した対象において診断されてもよい：１時間当たりに数回、重度の嘔吐によりスタートし、かつ１週間未満続く嘔吐エピソード、過去１年以内の嘔吐の別々の３回以上のエピソード、およびエピソードの間に悪心または嘔吐がないこと。
対象は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に罹患していてもよい、過敏性腸症候群と診断されてもよい、過敏性腸症候群の症状を示していてもよい、または過敏性腸症候群を有することが疑われてもよい。ＩＢＳは、対象が再発性または慢性胃腸症状を経験する症候群を一般に指す。ＩＢＳの症状は、たとえば腹痛、腹部不快感、便秘、下痢、排便中の粘液、腹部膨満、または上記のもののいずれかの組み合わせを含むことができる。人が、痛みについて説明することができる他の疾患または傷害を伴うことなく、過去３か月の間、月に少なくとも３回、腹痛または不快感を有した場合に、ＩＢＳと診断されてもよい。ＩＢＳの痛みまたは不快感は、排便の頻度または硬さにおける変化と共に起こり得るまたは便通によって緩和され得る。ＩＢＳは、対象の通常の排便の硬さに基づいて４つのサブタイプに分類することができる。ＩＢＳの４つのサブタイプは：便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、および分類不能型ＩＢＳ（ｕｎｓｕｂｔｙｐｅｄ ＩＢＳ）（ＩＢＳ−Ｕ）である。ＩＢＳ−Ｃを有する対象は、その時の少なくとも２５パーセント、固いもしくはかたまりの排便を有していてもよい、その時の２５パーセント未満、緩いもしくは水様の排便を有していてもよい、またはその２つの組み合わせであってもよい。ＩＢＳ−Ｄを有する対象は、その時の少なくとも２５パーセント、緩いもしくは水様の排便を、その時の２５パーセント未満、固いもしくはかたまりの排便を有していてもよい、またはその２つの組み合わせであってもよい。ＩＢＳ−Ｍを有する対象は、その時の少なくとも２５パーセント、固いもしくはかたまりの排便を、かつその時の少なくとも２５パーセント、緩いもしくは水様の排便を有していてもよい。ＩＢＳ−Ｕを有する対象は、その時の２５パーセント未満、固いもしくはかたまりの排便を、その時の２５パーセント未満、緩いもしくは水様の排便を有していてもよい、またはその２つの組み合わせであってもよい。ＩＢＳに関連する便秘は、遅い胃運動または胃運動の遅延によるものかもしれない。いくつかの実施形態では、ＩＢＳを有する対象が、便秘を経験したことがある。ＩＢＳは、当技術分野において知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって対象において診断することができる。たとえば、ＩＢＳは、医療提供者によって診断されてもよい。医療提供者は、理学的検査を行い、対象の病歴を得てもよい。対象が少なくとも３、４、５、または６か月の間、ＩＢＳの１つ以上の症状を示し、１つ以上の症状が前の３か月の間に月に少なくとも３回起こる場合、ＩＢＳと診断されてもよい。ＩＢＳの診断において有用となり得るさらなる試験は、排便試験、下部ＧＩ造影、軟性Ｓ状結腸鏡検査、または結腸鏡検査を含むが、これらに限定されない。
対象は、機能性消化不良（たとえば障害性の消化）に罹患していてもよい、機能性消化不良と診断されてもよい、機能性消化不良の症状を示していてもよい、または機能性消化不良を有することが疑われてもよい。消化不良の症状は、たとえば、上腹部における慢性または再発性の痛み、上腹部膨満、鼓脹、おくび、悪心、および胸やけを含む。機能性消化不良（たとえば非潰瘍性消化不良）は、おそらく消化不良の症状について説明するであろう器質性疾患の証拠を伴わない消化不良を一般に指す。機能性消化不良の例は、潰瘍がない消化不良である。機能性消化不良は、西側の諸国における一般人口の約１５％が冒されていることが推定される。他の例示的なＥＮＳ障害は、たとえば腸の運動不全、神経節性神経腫、多発性内分泌腺腫２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、胃腸神経障害、および腸ニューロン異形成を含む。
対象は、他の基礎疾患によって引き起こされる腸神経系障害に罹患していてもよい、その腸神経系障害と診断されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよい、またはその腸神経系障害を有することが疑われてもよい。たとえば、腸神経系障害は、パーキンソン病誘発性のＥＮＳ障害とすることができる。パーキンソン病誘発性のＥＮＳ障害は、ドーパミンＥＮＳニューロンの変性に関係し得る。パーキンソン病誘発性のＥＮＳ障害の症状は、たとえば便秘、悪心、嘔吐、およびその他同種のものを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療されることになっている対象が、パーキンソン病と診断され、パーキンソン病の症状に罹患しており、パーキンソン病を有することが疑われ、本明細書において記載されるＥＮＳ障害の症状をさらに示す。
対象は、強皮症に関連し得る腸神経系障害に罹患していてもよい、その腸神経系障害と診断されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよい、またはその腸神経系障害を有することが疑われてもよい。強皮症は、皮膚および結合組織の硬化および緊張（ｔｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、対象が、強皮症に関連する胃不全麻痺に罹患している、その胃不全麻痺と診断されてもよい、その胃不全麻痺の症状を示していてもよい、またはその胃不全麻痺を有することが疑われてもよい。
対象は、糖尿病関連性の腸神経系障害に罹患していてもよい、その腸神経系障害と診断されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよい、またはその腸神経系障害を有することが疑われてもよい。糖尿病関連性の腸神経系障害は、糖尿病関連性の胃不全麻痺とすることができる。対象は、多発性硬化症に関連する腸神経系障害に罹患していてもよい、その腸神経系障害と診断されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよい、またはその腸神経系障害を有することが疑われてもよい。
胃不全麻痺などのような腸神経系障害を引き起こし得る他の疾患および臨床症状は、たとえば癌、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、副腎機能障害（アジソン病）、胃潰瘍、胃炎、たとえば迷走神経切断術（迷走神経の切除）、幽門洞切除術（胃の幽門洞に対して遠位の胃の一部の切除）、胃亜全摘術（胃腫瘍の切除）、胃空腸吻合術（胃の近位のセグメントおよび小腸のセグメントなどのようなＧＩ管の２つの内腔を結びつける外科手技）、胃底ひだ形成術（胃の上方部分を食道の下方末端に巻き付ける外科手技）などのような、胃の外科手術後、多発筋炎（筋力低下を引き起こし得る持続的な炎症筋肉疾患）、筋ジストロフィー（進行性の筋力低下を引き起こし得る疾患）、アミロイドーシス（胃腸管においてなどのような対象の組織または器官におけるアミロイドの蓄積によって特徴付けられる）、偽性腸閉塞（腸閉塞に関連する症状を引き起こすが、腸閉塞が全く見つけられない状態）、皮膚筋炎（筋肉炎症によって特徴付けられる疾患）、全身性エリテマトーデス（神経系を含む身体の様々な組織が冒され得る全身性の自己免疫性疾患）、たとえば無食欲および過食症などのような摂食障害、うつ、腫瘍随伴症候群、ならびに上位頸髄機能傷害（たとえば脊髄Ｃ４以上での機能傷害）を含む。
対象は、腸神経系障害の症状を被っていてもよい。例示的な症状は、本明細書において記載される。いくつかの実施形態では、症状が、悪心および／または嘔吐である。いくつかの実施形態では、症状の原因が、知られていない（たとえば未解明の悪心）。いくつかの実施形態では、症状が、慢性または再発性の症状である。対象は、たとえば、３日間超、５日間超、１週間超、２週間超、４週間超、１か月間超、２か月間超、３か月間超、４か月間超、５か月間超、６か月間超、７か月間超、８か月間超、９か月間超、１０か月間超、１１か月間超、１２か月間（１年）超、１．５年間超、２年間超、３年間超、４年間超、５年間超、６年間超、７年間超、８年間超、９年間超、または１０年間超の間、症状を経験してもよい。対象は、月に１、２、３、４、５、６、７、８、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、または３１回超、症状を経験してもよい。
いくつかの実施形態では、症状が、薬剤投与および／または治療レジメンの副作用である。治療レジメンは、癌についての治療レジメンとすることができる。腸神経系障害の症状を誘発することが知られている、癌についての例示的な治療レジメンは、化学療法を含む。対象において悪心および／または嘔吐を誘発することができる例示的な化学療法剤は、シスプラチン、シクロホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、メクロレタミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、メトトレキサート、およびダカルバジンを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、症状を引き起こす、投与される薬剤が、麻酔薬である。麻酔薬は、全身麻酔とすることができる。例示的な全身麻酔薬は、プロポフォール、フェンタニール、ロクロニウム、亜酸化窒素、フィゾスチグミン、およびオピオイドを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物が、術後の悪心および／または嘔吐（ＰＯＮＶ）の治療において使用される。
対象は、たとえばマウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、イヌ、ネコ、たとえばサルなどのような霊長動物、またはヒトであってもよい。いくつかの実施形態では、対象が、ヒトである。対象は、成人、子供、または乳児であってもよい。対象は、任意の年齢とすることができる。
化合物の使用
本明細書において記載される化合物は、対象に安全に投与することができる。本明細書において記載される化合物は、有毒性の心臓性の副作用を起こす危険性を必ずしも増加させることなく投与することができる。たとえば、本明細書において記載される化合物は、心臓活動電位を調整する危険性を増加させないかもしれないおよび／またはＱＴ延長症候群を誘発する危険性を増加させないかもしれないおよび／または心停止の危険性を増加させないかもしれないおよび／または心停止による急死の危険性を増加させないかもしれない。
対象は、無制限の時間、本明細書において記載される化合物の有効量を安全に投与されてもよい。対象は、急性的にまたは慢性的に、化合物の有効量を安全に投与されてもよい。たとえば、対象は、１日間、２日間以上、３日間以上、４日間以上、５日間、５日間超の間、６日間超の間、７日間（１週間）超の間、２週間超の間、３週間超の間、４週間超の間、５週間超の間、６週間超の間、７週間超の間、８週間超の間、９週間超の間、１０週間超の間、１１週間超の間、１２週間超の間、３か月間超の間、４か月間超の間、５か月間超の間、６か月間超の間、７か月間超の間、８か月間超の間、９か月間超の間、１０か月間超の間、１１か月間超の間、１２か月（１年）間超の間、２年間超の間、５年間超の間、または１０年間超の間に一度、化合物の有効量を安全に投与されてもよい。
本明細書において記載される化合物の投与は、対象が望まれない心臓性の副作用を起こすという、許容され得る危険性を与えるかもしれない。そのような望まれない心臓性の副作用を起こすことについての化合物投与の危険性は、当技術分野において知られているまたは本明細書において記載される任意の手段によって決定することができる。たとえば、危険性は、化合物を投与されていないコントロール対象の集団における急死の発生率と比較して、化合物を投与した対象の集団における急死の発生率を比較することによって決定することができる。危険性は、望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与した対象の数および望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与した対象の数を追跡することによって決定することができる。たとえば、ａ＝望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与した対象の数、ｂ＝望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与した対象の数である場合、化合物を投与することによって与えられた望まれない心臓性の副作用を経験する危険性は、ａ／（ａ＋ｂ）として計算することができる。相対危険度（ＲＲ）は、化合物を投与されていない対象の集団における望まれない心臓性の副作用を起こす危険性と、化合物の投与によって与えられた望まれない心臓性の副作用を起こす危険性を比較するために使用されてもよい。たとえば、ａ＝望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与した対象の数、ｂ＝望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与した対象の数、ｃ＝望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与しなかった対象の数、ｄ＝望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与しなかった対象の数である場合、化合物の投与によって与えられるＲＲは、ａ／（ａ＋ｂ）／（ｃ／（ｃ＋ｄ）として計算することができる。他の例については、危険性は、オッズ比を計算することによって決定することができる。
心臓突然死と本明細書において記載される化合物の投与のＲＲは、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満とすることができる。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジンの投与のＲＲが、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジン酸の投与のＲＲが、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とカルビドパの投与のＲＲが、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
心臓突然死と本明細書において記載される化合物の投与のオッズ比は、許容され得るオッズ比とすることができる。オッズ比（ＯＲ）という用語は、曝露（たとえば薬剤に対する曝露）および転帰（たとえば心臓突然死）の間の関連性の尺度を一般に指す。ＯＲは、転帰が、特定の曝露の非存在下において起こる転帰の見込みと比較した、その曝露を考慮して起こるであろうという見込みに相当し得る。オッズ比は、ケースコントロール研究ならびに横断研究およびコホート研究デザイン研究において使用することができる。たとえば、ａ＝望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与した対象の数、ｂ＝望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与した対象の数、ｃ＝望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与しなかった対象の数、ｄ＝望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与しなかった対象の数である場合、化合物の投与によって与えられるＯＲは、ａｄ／ｂｃとして計算することができる。
心臓突然死と本明細書において記載される化合物の投与のＯＲは、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満とすることができる。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジンの投与のＯＲが、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジン酸の投与のＯＲが、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とカルビドパの投与のＯＲが、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
ＥＮＳの治療について以前に示された他のドーパミン調整薬剤と異なり、ＥＮＳの治療における使用について本明細書において記載される化合物は、末梢に限られる化合物である。したがって、そのような化合物は、脳ドーパミン作動性シグナル伝達によって媒介される運動関連性の機能不全を起こす、対象における危険性を増加させることなく、対象に安全に投与することができる。たとえば、そのような化合物は、錐体外路の副作用を起こす、対象における危険性を増加させることなく、対象に安全に投与することができる。例示的な錐体外路の副作用は、たとえば遅発性ジスキネジア（筋肉の不随意性で非対称性の運動）、ジストニー（持続性の筋収縮によって特徴付けられる）、無動症（運動の欠如）、アカシジア（運動不穏状態の感じ）、運動緩徐（緩徐な運動）、硬直、および振戦、ねじれ（ｔｗｉｓｔｉｎｇ）および／または反復運動、異常姿勢、筋痙攣、たとえば頸部の筋痙攣（斜頸）、眼の筋痙攣（注視発作）、舌痙攣、あごの痙攣、ならびにその他同種のものを含む。錐体外路の症状は、当技術分野において知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって判断することができる。たとえば、錐体外路の症状は、Ｓｉｍｐｓｏｎ−Ａｎｇｕｓ Ｓｃａｌｅ（ＳＡＳ）および／またはＢａｒｎｅｓ Ａｋａｔｈｉｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＡＲＳ）を使用して判断されてもよい。いくつかの実施形態では、錐体外路の副作用の発生率と、腸神経系障害の治療において使用するための本明細書において記載される化合物の投与のオッズ比が、４未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。いくつかの実施形態では、錐体外路の副作用の発生率と、メトピマジンの投与のオッズ比が、４未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。いくつかの実施形態では、錐体外路の副作用の発生率と、メトピマジン酸の投与のオッズ比が、４未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。いくつかの実施形態では、錐体外路の副作用の発生率と、カルビドパの投与のオッズ比が、４未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
本発明の化合物は、対象への投与に際して胃運動を促進することができる。そのような化合物は、たとえば、対象の腸ニューロンにおけるドーパミンＤ２受容体媒介性のシグナル伝達を低下させることによって、胃運動を促進してもよい。たとえば、メトピマジンおよびメトピマジン酸は、対象の腸ニューロンにおけるドーパミンＤ２受容体をアンタゴナイズすることができる。他の例については、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤、たとえばカルビドパは、末梢のドーパミン合成を低下させることができ、したがって、腸ニューロンのドーパミン神経伝達を低下させてもよい。
胃運動は、当業者らに知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって判断することができる。たとえば、胃運動は、幽門洞マノメトリーまたは胃不全麻痺の診断において有用な方法によって判断することができる。胃不全麻痺の診断において有用な例示的な方法は、本明細書において記載される。
本明細書において記載される化合物の投与は、コントロール対象および／またはコントロール集団と比較して、胃運動を改善することができる。コントロール対象は、本明細書において記載される化合物を投与されていない個人とすることができる。コントロール集団は、本明細書において記載される化合物を投与されていない複数の個人とすることができる。コントロール対象は、ＥＮＳ障害に罹患している、ＥＮＳ障害と診断されたことがある、ＥＮＳ障害を有することが疑われたことがある、またはＥＮＳ障害の症状を示している、本明細書において記載される化合物を投与されていない対象とすることができる。コントロール対象は、必ずしも、異なる個人である必要はないが、本明細書において記載される化合物のある用量を受ける前の時点の同じ対象であってもよい。コントロール対象は、十分な時間が経過し、化合物が対象においてもはや作用しなくなった後の、本明細書において記載される化合物のある用量を受けた後の時点の同じ対象であってもよい。コントロール対象は、異なる対象とすることができる。いくつかの実施形態では、化合物の投与が、コントロール対象と比較して、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、または１００％超、胃運動を増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物の投与が、対象における腸神経系障害の症状を治療するのに有効である。例示的な症状は、本明細書において記載される。症状は、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲低下、体重減少、および便秘からなる群から選択されてもよい。特定の症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、対象における悪心を低下させる。本明細書において記載される化合物の投与は、本明細書において記載される症状のいずれかの重症度を低下させてもよい。いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、１〜５％、２〜１０％、５〜２０％、１０〜３０％、２０〜５０％、４０〜７０％、５０〜８０％、７０〜９０％、８０〜９５％、９０〜１００％、症状の重症度を低下させる。いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％超、症状の重症度を低下させる。
本明細書において記載される化合物の投与は、症状の発症の頻度を低下させてもよい。いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、１〜５％、２〜１０％、５〜２０％、１０〜３０％、２０〜５０％、４０〜７０％、５０〜８０％、７０〜９０％、８０〜９５％、９０〜１００％、症状発症の頻度を低下させる。いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％超、症状発症の頻度を低下させる。いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、１日に１回未満のエピソード、１週間に１回未満のエピソード、月に２回未満のエピソード、月に１回未満のエピソード、２か月ごとに１回未満のエピソード、３か月ごとに１回未満のエピソード、４か月ごとに１回未満のエピソード、５か月ごとに１回未満のエピソード、６か月ごとに１回未満のエピソード、７か月ごとに１回未満のエピソード、８か月ごとに１回未満のエピソード、９か月ごとに１回未満のエピソード、１０か月ごとに１回未満のエピソード、１１か月ごとに１回エピソード未満、または１２か月（１年）ごとに１回未満のエピソードまで、症状発症の頻度を低下させる。
例示的な化合物
本明細書において記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られている）、または本明細書において記載される化合物の薬学的に許容され得る塩および同じタイプの活性を有する化合物の活性代謝物質の使用を含む。いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体はすべて、本明細書において示される化合物の範囲内に含まれる。そのうえ、本明細書において記載される化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノール、およびその他同種のものなどのような薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態で存在することができる。本明細書において示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書において開示されると見なされる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物が、プロドラッグとして調製される。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが親薬剤よりも投与するのがより容易となり得るので、有用であることが多い。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤に対して、医薬組成物中での溶解性が改善されていてもよい。プロドラッグの例は、限定を伴うことなく、水溶解性が移動性にとって不利益となる細胞膜を横切る送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与され、一旦、水溶性が有益となる細胞の内部に入ったら、次いで、活性な要素であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本明細書において記載される化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、ペプチドは代謝されて、活性な成分を示す。ある実施形態では、インビボにおける投与に際して、プロドラッグが、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療上活性な形態に化学的に変換される。ある実施形態では、プロドラッグが、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療上活性な形態に１つ以上のことまたはプロセスによって酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物がインビボにおける投与に際して再生されるように、修飾することができる。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性もしくは輸送特質を改変する、副作用もしくは毒性をマスクする、薬剤の香味を改善する、または薬剤の他の特質もしくは特性を改変するようにデザインすることができる。インビボにおける薬力学的プロセスおよび薬物代謝についての知識のおかげで、当業者らは、一旦薬学的に活性な化合物が認められたら、化合物のプロドラッグをデザインすることができる。（たとえばＮｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ ３５２−４０１、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。
プロドラッグがインビボにおいて代謝されて、本明細書において記載される誘導体を産生する、本明細書において記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書において記載される化合物のいくつかは、他の誘導体または活性化合物のプロドラッグであってもよい。
プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが親薬剤よりも投与するのがより容易となり得るので、有用となり得る。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親はそうではない。プロドラッグは、親薬剤に対して、医薬組成物中での溶解性が改善されていてもよい。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬剤輸送を増強するためのモディファイヤーとして使用するために可逆的薬剤誘導体としてデザインされてもよい。いくつかの実施形態では、プロドラッグのデザインが、有効な水溶解性を増加させる。たとえば、すべてそれらの全体が本明細書において組み込まれるＦｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照されたい。
式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に対して感受性になり得、そのため、単なる例としてであるがハロゲンなどのような、芳香環構造上への適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低下させる、最小限にする、または排除することができる。本明細書において記載される化合物は、本明細書において示される様々な式および構造で詳述されるものと同一であるが、実際、１つ以上の原子が、通常自然界において見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と交換されている同位体標識化合物を含む。本発明の化合物の中に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどのような、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体を含む。本明細書において記載されるある同位体標識化合物、たとえば、３Ｈおよび１４Ｃなどのような放射性同位体が組み込まれるものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのような同位体との置換は、より大きな代謝安定性、たとえば、インビボにおける半減期の増加または投薬必要量の低下から結果として生じる、ある治療上の利点をもたらすことができる。
付加的なまたはさらなる実施形態では、本明細書において記載される化合物が、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすように次いで使用される代謝物質を産生する必要がある生物への投与に際して、代謝される。
本明細書において記載される化合物は、薬学的に許容され得る塩として形成されてもよいおよび／または使用されてもよい。医薬の許容され得る塩のタイプは、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、およびその他同種のものなどのような薬学的に許容され得る無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、およびその他同種のものなどのような有機酸と、化合物の遊離塩基形態を反応させることによって形成される酸付加塩；親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（たとえばマグネシウムもしくはカルシウム）、またはアルミニウムイオンと交換される；または有機塩基と配位結合する場合に形成される塩を含むが、これらに限定されない。許容され得る有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびその他同種のものを含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびその他同種のものを含む。
薬学的に許容され得る塩の対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析法、またはその任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、様々な方法を使用して分析され、同定されてもよい。
塩は、以下の技術の少なくとも１つを使用することによって回収することができる：ろ過、ろ過が後続する、非溶媒による沈降、溶媒の蒸発、または水溶液の場合には凍結乾燥。
薬学的に許容され得る塩への言及は、その溶媒追加形態または結晶形態、特に溶媒和化合物または多形体を含むことが理解されたい。溶媒和化合物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール、およびその他同種のものなどのような薬学的に許容され得る溶媒との結晶のプロセスの間に形成されてもよい。溶媒が水である場合、水酸化物が形成される、または溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。本明細書において記載される化合物の溶媒和化合物は、本明細書において記載されるプロセスの間に好都合に調製するまたは形成することができる。そのうえ、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態と等価であると見なされる。
塩への言及は、その溶媒追加形態または結晶形態、特に溶媒和化合物または多形体を含むことが理解されたい。溶媒和化合物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール、およびその他同種のものなどのような薬学的に許容され得る溶媒との結晶のプロセスの間に形成されることが多い。溶媒が水である場合、水酸化物が形成される、または溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学および電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶の速度、および貯蔵温度などのような様々な因子は、単結晶形態が優位を占めるようにし得る。
本明細書において記載される化合物は、無定形形態、粉砕された形態、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態をしていてもよい。そのうえ、本明細書において記載される化合物は、多形体としても知られている結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学および電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶の速度、および貯蔵温度などのような様々な因子は、単結晶形態が優位を占めるようにし得る。
薬学的に許容され得る塩、多形体、および／または溶媒和化合物のスクリーニングおよび特徴付けは、熱分析、Ｘ線回析、分光法、蒸気吸着、および顕微鏡検査法を含むが、これらに限定されない様々な技術を使用して達成されてもよい。熱分析方法は、多形転移を含むが、これに限定されない熱化学分解または熱物理プロセスを扱い、そのような方法は、多形形態の間の関係を分析する、重量減少を決定する、ガラス転移温度を見つけるために、または賦形剤適合性研究のために使用される。そのような方法は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量測定（ＴＧＡ）、ならびに熱重量および赤外分析法（ＴＧ／ＩＲ）を含むが、これらに限定されない。Ｘ線回折法は、単結晶および粉剤回折計ならびにシンクロトロン放射源を含むが、これらに限定されない。使用される様々な分光学的技術は、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体状態）を含むが、これらに限定されない。様々な顕微鏡検査法技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）による走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸによる環境走査型電子顕微鏡（気体または水蒸気雰囲気で）、ＩＲ顕微鏡検査法、およびＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含むが、これらに限定されない。
本明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定した成分および化合物を提供するために当業者によって選ぶことができる。
本明細書における構造のいずれも、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在によって異なる化合物を包含することができる。たとえば、本明細書における構造を有する化合物は、重水素および／または三重水素による１つ以上の水素の置換を除いて、本発明の範囲内にある。他の例については、本明細書における構造を有する化合物は、１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素による１つ以上の炭素の置換を除いて、本発明の範囲内にある。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で原子の同位体の非天然部分を含有してもよい。
本発明の実施形態において利用される化合物は、フェノチアジン基を含んでいてもよい、対象への投与に際して末梢に限られてもよい、また、ｈＥＲＧチャネルを実質的に阻害しなくてもよい。フェノチアジン基を含む化合物は、「フェノチアジン」または「フェノチアジン化合物」と本明細書において呼ばれてもよい。対象への投与に際して末梢に限られ、ｈＥＲＧチャネルを実質的に阻害しないフェノチアジン化合物は、式Ｉの化合物であってもよく：
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからからなる群から選択され；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリール、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物であってもよく：
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい。
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩの化合物である。
Figure 2016507500
式ＩＩＩの化合物は、「メトピマジン」または１−［３−［２−（メチルスルホニル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］プロピル］−ピペリジン−４−カルボキサミドと本明細書において呼ばれる。メトピマジンおよびメトピマジンを作製する方法は、参照によってこれによって組み込まれるＤＥ１０９２４７６において記載される。メトピマジンは、様々な商業的供給源から得ることができる（ＣＡＳ登録番号００１４００８−４４−７）。単なる例としてであるが、メトピマジンは、ＡＢＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（＃ＡＣ２Ａ０５ＨＦＨ）、ＡＫｏｓ（＃ＡＫＯＳ００５０６５９１４）、Ｂｉｏｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒ（＃ＢＣＰ９０００７１６）、Ｍｏｌｐｏｒｔ（＃ＭｏｌＰｏｒｔ−００３−８０８−７０３）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（＃ｓｃ−２１１９０１）、およびＴｒａｃｔｕｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ（＃ＴＸ−０１３４４３）から得ることができる。
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物である。
Figure 2016507500
式（ＩＶ）の化合物は、「メトピマジン酸」と呼ぶことができる。メトピマジン酸は、たとえばＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（カタログ＃ＳＣ２１１９０２）、ＴＬＣ Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍ（＃Ｍ−３６３）、ＣａｃｈｅＳｙｎ（＃ＣＳＴＭ３６３）、およびＴｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（＃Ｍ３３８７６７）などのような、様々な商業的供給源から得ることができる。
メトピマジンおよび／またはメトピマジン酸のプロドラッグもまた、本明細書において提供される。例示的なプロドラッグは、本明細書において記載される。
本発明のプロドラッグは、メトピマジンおよび／またはメトピマジン酸のエステル、アミド、またはアミノ酸プロドラッグ形態を含むことができる。いくつかの実施形態では、メトピマジン酸のプロドラッグが、式（Ｖ）の化合物であり：
Figure 2016507500
ここで、Ｘは、ＯまたはＮＨであり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅであり；ＹおよびＺは、両方とも、水素であるまたはともにカルボニル酸素とすることができ；Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルである。
その代わりに、メトピマジン酸のプロドラッグは、アセタールおよび／またはアミナール成分を含むことができる。たとえば、メトピマジン酸のプロドラッグは、式（ＶＩ）によって記載することができ：
Figure 2016507500
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルであり；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、フェニル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである。
その代わりに、メトピマジン酸のプロドラッグは、エステル成分を含むことができる。メトピマジン酸の例示的なエステルプロドラッグは、エチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート（式ＶＩＩ）である。
Figure 2016507500
メトピマジン酸の他の例示的なエステルプロドラッグは、［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート（式ＶＩＩＩ）である。
Figure 2016507500
メトピマジン酸の他の例示的なエステルプロドラッグは、２−ジメチルアミノエチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート（式ＩＸ）である。
Figure 2016507500
メトピマジン酸のプロドラッグは、アミノ酸成分を含むことができる。メトピマジン酸の例示的なアミノ酸プロドラッグは、１−（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート（式Ｘ）である。
Figure 2016507500
メトピマジン酸の他の例示的なプロドラッグは、２−［［１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボニル］アミノ］プロパン酸（式ＸＩ）である。
Figure 2016507500
ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤
本発明の実施形態において利用される化合物は、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでいてもよい。ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤は、末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤とすることができる。いくつかの実施形態では、末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである。カルビドパは、Ｓ−カルビドパであってもよい。カルビドパは、Ｌ−カルビドパであってもよい。カルビドパは、Ｓ−カルビドパおよびＬ−カルビドパの混合物であってもよい。カルビドパについてのＩＵＰＡＣ体系名は、（２Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドラジノ−２−メチルプロパン酸である。カルビドパは、たとえばＡｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．などのような、様々な商業的供給業者から入手可能である。カルビドパを含む医薬組成物は、単なる例としてであるが、Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．、Ｍｅｄｉｓｃａ，Ｉｎｃ．、およびＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙなどのような、様々な製薬会社によって製造することができる。いくつかの実施形態では、末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、ベンセラジド、メチルドーパ、またはα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ（ＤＦＭＤ、ＤＦＭ−ＤＯＰＡ）である。ベンセラジドを含む医薬組成物は、単なる例としてであるが、Ｒｏｃｈｅなどのような、様々な製薬会社によって製造することができる。メチルドーパを含む医薬組成物は、単なる例としてであるが、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙなどのような、様々な製薬会社によって製造することができる。α−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡは、その全体が参照によってこれによって組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１（４）：９２７−９３２において記載される。
末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト
本発明の実施形態において利用される化合物は、最小限のｈＥＲＧチャネル阻害しか示さない、末梢に限られるＤ２受容体アンタゴニストを含んでいてもよい。化合物は、当業者らに知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストであるとして同定されてもよい。ある場合には、化合物は、機能的アンタゴニストアッセイを介してＤ２受容体アンタゴニストとして同定することができる。典型的な機能的アンタゴニストアッセイは、推定上のアンタゴニストが、アゴニストによって媒介される受容体シグナル伝達を阻害する能力を測定する。たとえば、化合物がＤ２受容体媒介性シグナル伝達を阻害する場合、化合物はＤ２受容体アンタゴニストとして同定することができる。例示的なＤ２受容体媒介性シグナル伝達事象は、ｃＡＭＰシグナル伝達、ＥＲＫリン酸化、およびβ−アレスチン移動を含むが、これらに限定されない。そのようなＤ２受容体媒介性シグナル伝達事象は、当技術分野において知られている方法を使用してアッセイすることができる。たとえば、Ｄ２受容体媒介性ｃＡＭＰシグナル伝達は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．）を使用して判断することができる。他の例については、Ｄ２受容体媒介性ＥＲＫリン酸化は、たとえばウエスタンブロット分析によって決定することができる。ある場合には、化合物は、放射性リガンド結合アッセイを介してＤ２受容体アンタゴニストとして同定することができる。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、ドンペリドンではない。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、式（Ｙ）の化合物ではなく：
Figure 2016507500
ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である。
本発明の方法において利用されるＤ２受容体アンタゴニストは、効力を有することができる。効力は、そのＩＣ５０値によって定義することができ、これは、アゴニストの最大の生物学的応答の阻害の半分を誘起するのに必要とされるアンタゴニストの濃度を意味する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストのＩＣ５０が、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍである。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、Ｄ２／Ｄ３受容体アンタゴニストである。
Ｄ２受容体アンタゴニストは、当技術分野において知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって、末梢に限られる分子として（たとえば、無傷の血液脳関門を横断しないとして）同定することができる。たとえば、標識化合物は、対象に末梢的に投与され、前脳または中脳脳組織における標識化合物の検出のためにモニターされてもよい。前脳または中脳脳組織における標識化合物の検出は、非限定的な例としてであるが、ＰＥＴ画像化、免疫組織化学的検査、放射性リガンド結合、およびその他同種のものなどのような、当業者らに知られているエクスビボおよび／またはインビボにおける方法によって決定することができる。他の例については、血液脳関門を横断する分子の能力は、インビトロアッセイによって決定することができる。例示的なインビトロアッセイは、参照によってこれによって組み込まれる米国特許第８４１７４６５号明細書において記載される。
ｈＥＲＧチャネル阻害は、当技術分野において知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって、決定することができる。ｈＥＲＧチャネル阻害は、たとえば、ｈＥＲＧ発現培養細胞を利用することによって、インビトロにおいて判断することができる。ｈＥＲＧチャネル阻害を判断するためのｈＥＲＧ発現培養細胞は、たとえばＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、およびその他同種のものなどのような、多くの商業的供給業者から入手可能である。ｈＥＲＧチャネル阻害は、たとえば電位固定法、ｈＥＲＧ結合アッセイ、およびその他同種のものを含む、当技術分野において知られている様々な手段によって判断することができる。電位固定法は、市販で入手可能なハイスループットシステムの使用を用いることができる。例示的なハイスループットシステムは、たとえば、参照によってこれによって組み込まれる米国特許第８，３２９，００９号明細書および米国特許出願公開第２００２０１６４７７７号明細書において記載される。ｈＥＲＧ結合アッセイは、３Ｈドフェチリドを使用する競合および／または飽和結合アッセイを含むことができる。そのようなアッセイは、参照によってこれによって組み込まれるＪ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；５０（３）：１８７−９９において記載される。ｈＥＲＧチャネル阻害は、インビボにおける研究によって、たとえば、大型動物モデル、たとえばイヌ科の動物における心臓活動電位の評価によって、決定することができる。
最小限のｈＥＲＧ阻害は、０．１μＭよりも高い、０．２μＭよりも高い、０．３μＭよりも高い、０．４μＭよりも高い、０．５μＭよりも高い、０．６μＭよりも高い、０．７μＭよりも高い、０．８μＭよりも高い、０．９μＭよりも高い、１μＭよりも高い、２μＭよりも高い、３μＭよりも高い、４μＭよりも高い、５μＭよりも高い、６μＭよりも高い、７μＭよりも高い、８μＭよりも高い、９μＭよりも高い、１０μＭよりも高い、１５μＭよりも高い、２０μＭよりも高い、３０μＭよりも高い、４０μＭよりも高い、５０μＭよりも高い、６０μＭよりも高い、７０μＭよりも高い、８０μＭよりも高い、９０μＭよりも高い、または１００μＭよりも高いＩＣ５０によって証拠づけることができる。
最小限のｈＥＲＧ阻害はまた、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流の阻害％を任意の投与量の薬剤で測定することによって証拠づけることができる。ｈＥＲＧ媒介性のテール電流は、電位固定法によって、たとえばパッチクランプ法によって測定することができる。たとえば、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流は、試験作用物質との細胞の接触の前にｈＥＲＧ発現細胞において測定することができる。次いで、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流は、ある用量の試験作用物質との接触の後にｈＥＲＧ発現細胞において測定することができる。試験作用物質の投与前および後のｈＥＲＧ媒介性のテール電流の間の差異は、試験作用物質がｈＥＲＧ媒介性のテール電流を阻害した度合いを決定するために使用することができる。本発明で使用するための適した作用物質は、１μＭ用量で、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流を、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０．１％未満、阻害し得る。本発明で使用するための適した作用物質は、１００ｎＭ用量で、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流を、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０．１％未満、阻害し得る。いくつかの実施形態では、メトピマジンが、３μＭ用量で、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流を、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０．１％未満、阻害し得る。いくつかの実施形態では、メトピマジン酸が、１０μＭ用量以上で、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流を、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０．１％未満、阻害し得る。
例示的な医薬組成物
一般に、本発明の方法は、腸神経系障害の治療のための本明細書において記載される化合物の１つ以上を含む医薬組成物を利用する。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式ＩＶの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式Ｖ〜ＸＩのいずれかの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、カルビドパを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、ｈＥＲＧ活性を阻害しない、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、組成物が、腸神経系障害の治療のための、本明細書において記載される化合物のいずれかの治療有効量を含む。
本発明の方法において利用される医薬組成物は、薬学的に許容され得るキャリヤを含んでいてもよい。本発明の組成物についての薬学的に許容され得るキャリヤは、アミノ酸、ペプチド、生物学的ポリマー、非生物学的ポリマー、単糖またはデンプン、無機塩類、およびゴムを含むが、これらに限定されず、これらは、単独でまたはその組み合わせで存在してもよい。許容され得るキャリヤにおいて使用されるペプチドは、たとえばゼラチンおよび／またはアルブミンを含んでいてもよい。セルロースまたはその誘導体は、薬学的に許容され得るキャリヤにおいて使用されてもよい。許容され得るキャリヤにおいて使用される糖は、ラクトースおよび／またはグルコースであってもよい。医薬組成物において利用されてもよい他の有用な糖は、フルクトース、ガラクトース、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、メレジトース、ミオイノシトール、パラティネート（ｐａｌａｔｉｎａｔｅ）、ラフィノーゼ、スタキオース、スクロース、トレハロース、キシリトール、その水酸化物、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されない。バインダーは、薬学的に許容され得るキャリヤにおいて含まれてもよい。バインダーの例は、デンプン（たとえばコーンスターチまたはジャガイモデンプン）、ゼラチン；アラビアゴムなどのような天然または合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント粉末、グアーガム、セルロース、またはセルロース誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース）；結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、およびその混合物を含むが、これらに限定されない。許容され得るキャリヤにおいて使用される無機塩類は、マグネシウム塩、たとえば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムであってもよい。他の無機塩類は、たとえばカルシウム塩が使用されてもよい。カルシウム塩の例は、塩化カルシウム、硫酸カルシウムを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容され得るキャリヤにおいて使用されてもよい物質の他の例は、ラッカセイ油、綿実油、オリーブ油、コーン油などのような植物油；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのようなポリオール；発熱物質不含水、等張食塩水、リン酸バッファー溶液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）などのような乳化剤；湿潤剤、潤滑剤、着色剤、調味料、保存剤を含むが、これらに限定されない。
用語「湿潤剤」は、「界面活性剤」と区別なく使用されてもよく、液体の表面張力を低下させ、したがって、液体がより容易に広がるのを可能にする物質を指す。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびその混合物を含むが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよい、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
適した親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有してもよいが、適した親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有していてもよい。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用されてもよい有用なパラメーターは、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より疎水性であり、油中でより大きな溶解性を有するが、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより大きな溶解性を有する。親水性界面活性剤は、一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物およびＨＬＢ比率が一般に適用可能ではないアニオン化合物、カチオン化合物、または両性イオン化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物であると考えられる。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬、および化粧用の乳剤の製剤を可能にするために一般に使用される粗い指針を単に提供するのみである。
親水性界面活性剤は、イオンまたは非イオン性であってもよい。適したイオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩、アミノ酸の脂肪酸誘導体、アミノ酸のグリセリド誘導体、フシジン酸塩、オリゴペプチドおよびポリペプチド、オリゴペプチドおよびポリペプチド、レシチンおよび水添レシチン、リゾレシチンおよび水添リゾレシチン、リン脂質およびその誘導体、脂肪酸塩、リゾリン脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸の塩、ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｕｓａｔｅ）、アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。
前述の群内で、イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、脂肪酸塩、アルキル硫酸の塩、ドクサートナトリウム、アシルアクチレート、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。
イオン性界面活性剤は、脂肪酸のラクチルエステル、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、ステアロイル−２−ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、リシノール酸、ラウリル硫酸、テラセシルサルフェート（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物のイオン化形態であってもよい。
親水性非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド、アルキルチオグルコシド、アルキルマルトシド、ラウリルマクロゴルグリセリド（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのようなポリオキシアルキルエンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのようなポリオキシアルキルエンアルキルフェノール、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのようなポリオキシアルキルエンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよびその混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのようなポリオキシアルキルエンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル転移反応産物、ポリオキシエチレンステロールおよびその誘導体または類似体、ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにトリグリセリド、植物油、および硬化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル転移反応産物を含んでいてもよいが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカリドであってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤は、限定を伴うことなく、ＰＥＧ−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−１２ラウリン酸、ＰＥＧ−１２オレイン酸、ＰＥＧ−１５オレイン酸、ＰＥＧ−２０オレイン酸、ＰＥＧ−２０ラウリン酸、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸、ＰＥＧ−３２ラウリン酸、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸、ＰＥＧ−３２オレイン酸、ＰＥＧ−２００オレイン酸、ＰＥＧ−４００オレイン酸、ＰＥＧ−１５ステアリン酸、ＰＥＧ−３２ジステアリン酸、ＰＥＧ−４０ステアリン酸、ＰＥＧ−１００ステアリン酸、ＰＥＧ−２０ジラウリン酸、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パームナッツ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグルセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール（ｓｏｙａ ｓｔｅｒｏｌ）、ＰＥＧ−４０オレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００コハク酸、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグルセリル−１０オレイン酸、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアリン酸、スクロースモノラウリン酸、スクロースモノパルミチン酸、ＰＥＧ １０〜１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ １５〜１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーを含む。
適した親油性界面活性剤は、脂肪族アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エーテル、糖エステル、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル転移反応産物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。この群内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物を含む、または植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル転移反応産物である。
医薬組成物において使用されてもよい潤滑剤は、寒天、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石、硬化植物油（たとえばラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、またはその混合物を含むが、これらに限定されない。付加的な潤滑剤は、例として、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝結エアロゾル、またはその混合物を含む。潤滑剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で追加することができてもよい。
組成物は、化合物の良好な可溶化を確実にし、かつ本発明の化合物の沈殿を低下させるための可溶化剤を含んでいてもよい。可溶化剤は、化合物もしくは他の活性成分の溶解性を増加させるために使用されてもよい、または均一な溶液または分散液として組成物を維持するために使用されてもよい。適した可溶化剤の例は、エタノール、イソプロパノール、ポリビニルアルコールなどのようなアルコールおよびポリオール、ゼラチン、マンニトール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、ポビドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、ＰＥＧなどのような平均して約２００〜約６０００分子量のポリエチレングリコールエーテル、アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドンなどのような他の窒素含有化合物、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルトリブチルクエン酸、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノ酢酸、プロピレングリコールジ酢酸、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのようなエステル、ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、水などのような当技術分野において知られている他の可溶化剤、またはその混合物および／もしくは組み合わせを含むが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物もまた、使用されてもよい。可溶化剤の例は、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜１００、トランスクトール、プロピレングリコール、グリコフロール、およびジメチルイソソルビドを含むが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールを含む。
含むことができる可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容され得る（ｂｉｏａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）量に限定されてもよく、これは、当業者によって容易に決定されてもよい。いくつかの状況では、たとえば薬剤の濃度を最大限にするために生物学的に許容され得る量をはるかに超える量の可溶化剤を含むことは有利であってもよく、過剰な可溶化剤は、蒸留または蒸発などのような従来の技術を使用して対象に組成物を提供する前に除去される。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬剤および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づいて、重量で１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、または約２００重量％までの重量比とすることができる。所望の場合、５％、２％、１％、０．５％、またはそれ以下などのような非常に少量の可溶化剤もまた、使用されてもよい。典型的に、可溶化剤は、重量で約１％〜約１００％、より典型的には約５％〜約２５％の量で存在してもよい。
組成物は、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、酸化防止剤、ポリマー、保存剤、キレート剤、臭気物質、乳白剤、懸濁化剤、増量剤、可塑剤、またその混合物を含んでいてもよいが、これらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得るキャリヤが、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、１０％超、９％超、８％超、６％超、５％超、４％超、３％超、２％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超、または０．０００１％超の医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、組成物中の化合物の濃度が、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満、０．０００２％未満、または０．０００１％未満の医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、化合物の濃度が、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約２０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％の医薬組成物の範囲にある。
いくつかの実施形態では、化合物の濃度が、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、約０．０００１％〜約５％、約０．００１％〜約４％、約０．０１％〜約２％、約０．０２％〜約１％、または約０．０５％〜約０．５％の医薬組成物の範囲にある。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の化合物の量が、約０．００００１ｍｇ、０．０００１ｍｇ、０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、または１０ｇである。
医薬組成物のいくつかの非限定的な例を下記に記載する。
経口投与のための医薬組成物
化合物の有効量を含む医薬組成物は、経口投与のために製剤することができる。いくつかの実施形態では、経口投与のための化合物の有効量を含む医薬組成物が、固体の医薬組成物である。いくつかの実施形態では、固体の医薬組成物が、個別の（たとえば単位）経口剤形として与えられてもよい。個別の経口剤形の非限定的な例は、錠剤、カプセル、カプレット、ゼラチンカプセル、徐放性製剤、ロゼンジ、薄いフィルム、ロリポップ、チューインガムを含む。いくつかの実施形態では、個別の経口剤形が、たとえば経口崩壊錠剤などのような経口崩壊経口剤形である。
錠剤などのような個別の経口剤形は、胃腸管における吸収を遅延させるまたは延ばし、したがって、より長い期間の持続性の作用をもたらすために、知られている技術によってコーティングされてもよい。いくつかの実施形態では、化合物が、炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウムなどのような１つ以上の不活性固体希釈剤と混合される。いくつかの実施形態では、化合物が、軟ゼラチンカプセルとして与えられ、化合物は、水またはたとえばラッカセイ油またはオリーブ油などのような油媒体と混合される。
いくつかの実施形態では、経口投与のための化合物の有効量を含む医薬組成物が、液体医薬組成物である。経口投与のための液体組成物の非限定的な例は、親水性懸濁剤、乳剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、溶液剤、エリキシル剤、ソフトゲル、チンキ、およびヒドロゲルを含む。いくつかの実施形態では、経口投与のための化合物の有効量を含む固体または液体組成物が、様々な甘味料もしくは調味料または着色剤を含む。着色剤の例は、Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．色素として知られているものおよびブドウ皮抽出物、テンサイ赤色粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ウコン、パプリカなどのような天然の着色剤などのような食物に適した色素を含む。上記の有色化合物のいずれかの誘導体、類似体、および異性体もまた、使用されてもよい。
そのような剤形は、たとえば薬局において、当業者らによく知られている方法によって調製されてもよい。そのような方法は、化合物を薬学的に許容され得るキャリヤと関連させることを含むであろう。
本発明は、水が化合物の分解を容易にし得るので、有効量の化合物を含む無水医薬組成物および剤形をさらに包含する。いくつかの実施形態では、本発明の無水医薬組成物および剤形が、無水または低水分含有成分を使用して調製される。いくつかの実施形態では、本発明の無水医薬組成物および剤形が、低湿度または低水分条件下で調製される。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物は、製造、パッケージ、および／または保存の間に水分および／または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水にされてもよい。有効量の化合物を含む無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、保管されてもよい。たとえば、無水組成物は、それらが適した処方集キット中に含むことができるように、水への曝露を予防することが知られている材料を使用してパッケージされてもよく、この例は、空気を通さないように密封されたホイル、プラスチック、またはその他同種のもの、単位用量容器、ブリスター包装、およびストリップ包装を含むが、これらに限定されない。
注射または非経口投与のための医薬組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、非経口投与のために製剤される。「非経口投与」は、一般に、胃腸管以外の投与のルートを指す。非経口投与の例は、静脈内注射、動脈内注射、髄腔内注射（脊髄の中に）、扁桃内（ｉｎｔｒａｔｏｎｓｉｌｌａｒｙ）注射、皮下注射、筋肉内注射、注入、または移植を含むが、これらに限定されない。注入は、皮内もしくは皮下または経皮移植片を通してのものであってもよい。非経口投与のための例示的な医薬組成物は、参照によってこれによって組み込まれる以下の参考文献において開示される：すべて参照によってこれによって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０２８７２２１号明細書、米国特許第５２４４９２５号明細書、米国特許第４３０９４２１号明細書、米国特許第４１５８７０７号明細書、および米国特許第５１６４４０５号明細書。
非経口投与のために製剤される組成物は、注射および／または注入に一般に使用される水溶液および／またはバッファーを含んでいてもよい。一般に使用される水性バッファーおよび／または溶液は、約０．９％の塩化ナトリウム溶液、リン酸バッファー、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、リン酸緩衝食塩水、クエン酸バッファー、Ｔｒｉｓバッファー、ヒスチジンバッファー、ＨＥＰＥＳバッファー、グリシンバッファー、Ｎ−グリシルグリシンバッファー、およびにその他同種のものを含むが、これらに限定されない。非経口投与のための他の薬学的に許容され得るキャリヤは、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、植物油、ならびにその他同種のものを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、注射および／または注入のための医薬組成物が、微生物汚染または分解を有効に予防するまたは低下させる量で存在する保存剤を含有する。様々な作用物質、たとえばフェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、メトトレキサート、ソルビン酸、チメロゾール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、エチルヒドロキシベンゾアート、三臭化石炭酸ビスマス、メチルヒドロキシベンゾアート、バシトラシン、プロピルヒドロキシベンゾアート、エリスロマイシン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ミトキサントロン、リファマイシン、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムは、汚染を予防するまたは低下させるために使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、滅菌溶液は、必要に応じて本明細書において記載される様々な他の成分と共に、適切な溶媒中で必要とされる量で化合物を組み込み、その後、ろ過滅菌（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）することによって、調製される。一般に、分散液は、塩基性分散媒および上記に列挙される成分からの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルの中に、様々な滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製のある方法は、そのあらかじめ滅菌ろ過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を産出する真空乾燥および凍結乾燥技術を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、局所および／または経皮送達のために製剤される。本発明の組成物は、局所的または局所投与に適した液体、半固体、または固体形態をした調製物に製剤することができる。局所または局所的投与に適した形態の例は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁剤、気泡、粉末、スラリー、外用薬、油、パスタ、坐剤、溶液剤、噴霧剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液剤を含むが、これらに限定されない。一般に、より高い密度のキャリヤは、活性成分に長期に曝露されるエリアをもたらすことができる。対照的に、溶液製剤は、選ばれたエリアへの活性成分のより即時の曝露をもたらしてもよい。
医薬組成物は、皮膚の角質層バリアを横切る治療用分子の透過の増加を可能にするまたは送達を支援する化合物である、適した固体またはゲル相キャリヤを含んでいてもよい。局所製剤について当業者らに知られている、多くのこれらの透過増強分子がある。そのようなキャリヤおよび賦形剤の例は、アルコール（たとえばエタノール）、脂肪酸（たとえばオレイン酸）、保湿剤（たとえば尿素）、グリコール（たとえばプロピレングリコール）、界面活性剤（たとえばイソプロピルミリスチン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）、グリセロールモノラウリン酸、スルフォキシド、ピロリドン、テルペン（たとえばメントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのようなポリマーを含むが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される他の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、さらなる作用物質と共にまたはなしで、コントロールされた量で、本明細書において記載される化合物の連続的または非連続的な注入を提供するために使用されてもよい。医薬品の送達のための経皮パッチの構築物および使用は、当技術分野においてよく知られている。たとえば、参照によって本明細書において組み込まれる米国特許第５，０２３，２５２号明細書；米国特許第４，９９２，４４５号明細書；および米国特許第５，００１，１３９号明細書を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明は、経皮送達のための本明細書において記載される有効量の化合物および吸入による送達に適した医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供する。吸入のための組成物は、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒中の溶液剤および懸濁剤またはその混合物ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、本明細書において記載される適した薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。組成物は、全身性の効果のために経口または経鼻呼吸器系ルートによって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、好ましくは薬学的に許容され得る溶媒中の組成物が、不活性ガスの使用によって霧状にされてもよい。いくつかの実施形態では、霧状にされた溶液剤が、噴霧デバイスから直接吸入されてもよい。他の実施形態では、噴霧デバイスが、フェースマスクテント（ｆａｃｅ ｍａｓｋ ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧呼吸機械に付けられてもよい。溶液剤、懸濁剤、または粉末組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与されてもよい。
他の医薬組成物．
本発明において用いられる医薬組成物は、眼内（目）、直腸、舌下、頬、または鼻内（たとえば肺内）投与のために製剤されてもよい。眼内投与に適した製剤は、点眼剤を含み、活性成分は、活性成分に適したキャリヤ、とりわけ水性溶媒中に溶解されるまたは懸濁される。活性成分は、好ましくは、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。舌下投与に適した製剤は、典型的に、口への配置に際して速やかに溶解し、活性成分が舌下で血管を介して吸収されるのを可能にするように製剤される。例示的な舌下製剤は、たとえば、風味をつけたベース、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどのような不活性ベース中に活性成分を含む香錠；適した液体キャリヤ中に活性成分を含むうがい薬；たとえば口への配置の９０秒未満で崩壊してもよい経口崩壊錠剤；ならびに薄いフィルムを含む。そのような分解は、インビトロ溶出試験によって測定することができる。頬投与のための製剤は、たとえばバッカル錠剤、生体接着性粒子、ウェーハ、ロゼンジ、薬用チューインガム、接着性ゲル、パッチ、フィルムを含むことができ、これらは、２〜３例を挙げると、水溶液、パスタ、外用薬、またはエアロゾルとして送達されてもよい。直腸内投与のための製剤は、たとえばカカオバターまたはサリチラートを含む適したベースを有する坐剤として与えられてもよい。肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に到達するように鼻腔を通しての急速な吸入または口を通しての吸入によって投与されるたとえば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有することができる（０．５、１、および３０ミクロン、３５ミクロンなどのようなミクロン刻みの０．１〜５００ミクロンの間の範囲の粒径を含む）。適した製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたはドライパウダー投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、下記に記載される癌の感染症の治療または予防処置においてこれまで使用されてきた化合物などのような他の治療剤と共に送達されてもよい。本発明の薬理学的製剤は、様々なビヒクル、補助剤、添加剤、および希釈剤などのような任意の適合性のキャリヤを含有する注射用の製剤において患者に投与することができる；または本発明において利用される化合物は、緩効性皮下移植片もしくはモノクローナル抗体、ベクター送達（ｖｅｃｔｏｒｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、イオン導入、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアなどのような標的送達系の形態で、患者に避腸的に投与することができる。本発明において有用な送達系の例は、５，２２５，１８２；５，１６９，３８３；５，１６７，６１６；４，９５９，２１７；４，９２５，６７８；４，４８７，６０３；４，４８６，１９４；４，４４７，２３３；４，４４７，２２４；４，４３９，１９６；および４，４７５，１９６を含む。他の多くのそのような移植片、送達系、およびモジュールは、当業者らによく知られている。
そのような医薬組成物についての調製物は、たとえば、すべてそれらの全体が本明細書において参照によって組み込まれるＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）において記載される。
投与の例示的なモード
本明細書において記載される医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって実行することができる。組成物は、経口的に、避腸的に、経腸的に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、局部的に、非経口的に、噴霧剤を介して、皮下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、動脈内に、注入によって、または鞘内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、組成物が、経口的に投与される。ある場合には、経口投与が、本明細書において記載される経口剤形のいずれかの投与を含んでいてもよい。投与される化合物の有効量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与の速度、化合物の性質、および処方する医師の判断に依存性であろう。
対象は、腸神経系障害の治療のために本明細書において記載される化合物の一日投薬量を投与することができる。一日投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇとすることができる。ヒトについての一日投薬量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇとすることができる。いくつかの実施形態では、一日投薬量が、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、９５ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、５００ｍｇ／日超、６００ｍｇ／日超、７００ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、１０００ｍｇ／日超である。ヒトについてのメトピマジンの一日投薬量は、たとえば、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、９５ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超とすることができる。ヒトについてのメトピマジン酸の一日投薬量は、たとえば、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、９５ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、５００ｍｇ／日超、６００ｍｇ／日超、７００ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、または１０００ｍｇ／日超とすることができる。ヒトについての末梢に限られるドーパミンカルボキシラーゼ阻害剤（たとえばカルビドパ）の一日投薬量は、たとえば、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、９５ｍｇ／日超、または１００ｍｇ／日超とすることができる。いくつかの実施形態では、一日投薬量が、３０〜５０ｍｇ／日、４０〜６０ｍｇ／日、５０〜８０ｍｇ／日、８０〜９０ｍｇ／日、７０〜１００ｍｇ／日、９０〜１５０ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、１５０〜３００ｍｇ／日、または２００〜５００ｍｇ／日である。化合物は、１つ以上の単位剤形で投与することができ、また、毎日１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜２回、または毎日１回投与することもできる。たとえば、化合物は、毎日４回投与することができる。単位剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
いくつかの実施形態では、投与が、注入を含んでいてもよい。ある場合には、注入は、長期で一定の投薬を含んでいてもよい。たとえば制御ポンプによる長期で一定の投薬のためのデバイスは、当技術分野において知られている（例は、参照によって本明細書において組み込まれる米国特許第７３４１５７７号明細書、米国特許第７３５１２３９号明細書、米国特許第８０５８２５１号明細書において記載されるであろう）。
化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。いくつかの実施形態では、化合物が、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間超、投与される。特定の実施形態では、化合物が、５日間超投与される。いくつかの実施形態では、化合物が、１２週間超投与される。いくつかの実施形態では、化合物が、１か月間超、２か月間超、４か月間超、６か月間超、１年間超、２年間超、または５年間超投与される。いくつかの実施形態では、化合物が、５日間未満投与される。
例示的な併用療法
いくつかの実施形態では、方法が、さらなる作用物質の併用投与を含む。さらなる作用物質は、小分子、栄養補助食品、ビタミン、たとえばビタミンＤ、薬剤、プロドラッグ、生物製剤、ペプチド、ペプチドミメティック（ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｉｍｅｔｉｃ）、抗体、抗体断片、細胞または組織移植体、ワクチン、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子（すなわちｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ）、薬剤にコンジュゲートされた抗体、毒素、融合タンパク質であってもよい。作用物質は、プラスミドベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、リポソーム製剤、ナノ粒子製剤、毒素、治療用放射性同位体などを含むが、これらに限定されないベクターによって送達されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の方法が、末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤および式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物の併用投与を含む。たとえば、本発明方法は、カルビドパおよび式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物の併用投与を含んでいてもよい。ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式ＩＩＩまたはＩＶの化合物の併用投与を含む。ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式ＩＩＩの化合物の併用投与を含む。ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式ＩＶの化合物の併用投与を含む。ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式Ｖ〜ＸＩのいずれかの化合物の併用投与を含む。末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤および最小限のｈＥＲＧ阻害しか示さない、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストの併用投与を含む方法もまた、本発明において企図される。
さらなる作用物質は、腸神経系障害の治療で使用される作用物質とすることができる。いくつかの実施形態では、さらなる作用物質が、さらなる制吐剤（たとえば、悪心および／または嘔吐の治療に使用される）である。さらなる制吐剤は、単なる非限定的な例としてであるが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン剤、ステロイド、または他の制吐薬とすることができる。例示的な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、オダンセトロン（Ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、およびメトクロプラミドを含むが、これらに限定されない。例示的なドーパミン受容体アンタゴニストは、たとえばドンペリドン（モティリウム）、オランザピン（ジプレキサ）ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、スルピリド、およびメトクロプラミドを含む。例示的なＮＫ１受容体アンタゴニストは、たとえばアプレピタントまたはカソピタントを含む。例示的な抗ヒスタミン薬は、たとえばシクリジン、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）、ジメンヒドリナート（グラボル、ドラマミン）、ドキシラミン、メクロジン（ボニン、アンティヴァート）、プロメタジン（ペンタジン（Ｐｅｎｔａｚｉｎｅ）、フェネルガン、プロマコット（Ｐｒｏｍａｃｏｔ））、およびヒドロキシジン（ビスタリル（Ｖｉｓｔａｒｉｌ））を含む。例示的なカンナビノイドは、たとえばカンナビス、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、ドロナビノール、およびナビロンなどのような合成カンナビノイドを含む。例示的なベンゾジアゼピンは、たとえばミダゾラムまたはロラゼパムを含む。例示的な抗コリン剤は、たとえばスコポラミンを含む。他の例示的な制吐薬は、たとえばトリメトベンズアミド、ショウキョウ、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、エリスロマイシン、ムシモール、ボツリヌス毒素Ａ（たとえば、幽門筋を弛緩するために胃に注射される）、およびアジョワン（Ａｊｗａｉｎ）を含む。
さらなる作用物質は、胃不全麻痺に関連する他の疾患または臨床的な症候群の治療のための作用物質とすることができる。例示的な他の疾患および臨床的な症候群は、本明細書において記載される。さらなる作用物質は、糖尿病の治療のための作用物質とすることができる。糖尿病の治療のための例示的な作用物質は、たとえばインスリンを含む。糖尿病の治療のための他の作用物質は、すべて参照によってこれによって組み込まれる、たとえば米国特許第６２７４５４９号明細書、米国特許第８３４９８１８号明細書、米国特許第６１８４２０９号明細書、米国特許出願公開第２００７０１２９３０７号明細書、および国際公開第２００４／０８２６６７号パンフレットにおいて記載される。
さらなる作用物質は、パーキンソン病に関連する上部および下部運動不全障害の治療のためのものとすることができる。さらなる作用物質は、パーキンソン病の治療のためのものとすることができる。パーキンソン病の治療のための例示的な作用物質は、たとえばドーパミン作動性作用物質、ＭＡＯ−Ａ阻害剤またはたとえばセレギリンなどのようなＭＡＯ−Ｂ阻害剤、エンタカポンなどのようなＣＯＭＴ阻害剤、アマンタジン、幹細胞移植体、および神経保護作用物質を含む。例示的なドーパミン作動性作用物質は、レボドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール（ｒｏｐｉｎｏｒｏｌｅ）、アポモルヒネ、またはその組み合わせを含むが、これらに限定されない。
さらなる作用物質は、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、または副甲状腺機能亢進症の治療のためのものとすることができる。そのような疾患の治療のための例示的な作用物質は、たとえばベータ−アドレナリン遮断薬（「ベータ遮断薬」）、レボチロキシンカルシウム受容体作動薬、エストロゲン、プロゲステロン、ビスホスホネートを含む。
さらなる作用物質は、副腎機能障害の治療のためのものとすることができる。副腎機能障害の治療のための例示的な作用物質は、たとえばコルチコステロイドホルモン（たとえばアルドステロン、フルドロコルチゾン、およびコルチゾール）を含む。
さらなる作用物質は、胃食道逆流の治療のためのものとすることができる。たとえば、胃食道逆流の治療のための例示的な作用物質は、たとえば、オメプラゾールなどのようなプロトンポンプ阻害剤、ラニチジンなどのようなＨ２受容体アンタゴニスト、制酸薬、モサプリド、スクラルファート、およびバクロフェンなどのような制酸薬を含む。
さらなる作用物質は、強皮症の治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、Ｄ−ペニシラミン、コルヒチン、ＰＵＶＡ、リラキシン、シクロスポリン、およびＥＰＡ（オメガ−３油誘導体）、たとえばメトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびミコフェノラートなどのような免疫抑制薬とすることができる。さらなる作用物質は、多発筋炎の治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、コルチコステロイド、たとえばプレドニゾンとすることができるまたは免疫抑制薬とすることができる。
さらなる作用物質は、筋ジストロフィーの治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、たとえばグルココルチコイド受容体アンタゴニストとすることができる。例示的なグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストン、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン、４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロパ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール、ならびに（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソ−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを含むが、これらに限定されない。
さらなる作用物質は、アミロイドーシスの治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、アミロイドベータシート模倣物、酸化防止剤、分子シャペロン、または他の作用物質とすることができる。アミロイドーシスの治療のための例示的な作用物質は、たとえば国際公開第２００８／１４１０７４号パンフレットにおいて記載される。例示的な分子シャペロンは、たとえばＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ１００、ＢｉＰ、ＧＲＰ９４、ＧＲＰ１７０、カルネキシンおよびカルレティキュリン、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、ペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼ（ＰＰＩ）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、ベタイン、グリシンベタイン、グリセロ−ホスホリルコリン、たとえばグリセロール、ソルビトール、アラビトール、ミオイノシトール、およびトレハロースなどのような炭水化物、コリン、４−フェニル酪酸、ならびにタウリンコンジュゲートウルソデオキシコール酸を含む。
さらなる作用物質は、慢性特発性偽閉塞の治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、プルカロプライド、ピリドスチグミン、メトクロプラミド、シサプリド、リナクロチド、オクトレオチド、カンナビノイド、およびエリスロマイシンとすることができる。
さらなる作用物質は、皮膚筋炎の治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、プレドニゾロン、メトトレキサート、ミコフェノラート（セルセプト／マイフォーティック）、静脈内免疫グロブリン、アザチオプリン（イムラン）、シクロホスファミド、リツキシマブ、およびアクタールゲル（Ａｃｔｈａｒ Ｇｅｌ）とすることができる。
さらなる作用物質は、全身性エリテマトーデスの治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、腎移植、コルチコステロイド、免疫抑制薬、ヒドロキシクロロキン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸、免疫抑制薬、鎮痛剤、静脈内免疫グロブリン、およびその他同種のものとすることができる。
さらなる作用物質は、無食欲および／または過食症の治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、オランザピン、三環系抗うつ薬、ＭＡＯ阻害剤、ミアンセリン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばフルオキセチン、炭酸リチウム、トラドゾン、およびブプロピオン、フェニトイン、カルバマゼピン、ならびにバルプロ酸、たとえばナロキソンおよびナルトレキソンなどのようなオピエートアンタゴニスト、ならびにトピラマートとすることができる。
さらなる作用物質は、うつの治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ブプロピオン、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ならびにその他同種のものとすることができる。さらなる作用物質は、腫瘍随伴症候群の治療のためのものとすることができる。さらなる作用物質は、上位頸髄機能傷害の治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、コルチコステロイドまたは他の抗炎症性医薬品とすることができる。さらなる作用物質は、多発性硬化症の治療のためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、テリフルノミド、またはクラドリビンとすることができる。
さらなる治療剤は、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、オピオイド受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、カルシウムチャネル遮断薬、およびソマトスタチンアナログからなる群から選択することができる。
腸神経系障害の治療において使用するための本明細書において記載されるさらなる作用物質および化合物の投薬量は、用いられるさらなる治療剤のタイプ、治療されている疾患または状態などに依存して、変動し得る。さらなる作用物質および化合物の１つまたは両方の治療量以下の量を使用することができる。さらなる作用物質および化合物の１つまたは両方の治療量以下の量は、相乗的に有効な量とすることができる。さらなる作用物質および化合物の１つまたは両方の治療有効量を使用することができる。化合物およびさらなる作用物質は、同時にまたは連続して投与されてもよい。連続して投与される場合、主治医または保護者は、化合物およびさらなる治療剤を投与する適切な順序を決めることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物のいずれかを投与することを含む方法が、さらなる治療用レジメンとの併用療法をさらに含む。さらなる治療用レジメンは、医療デバイスの移植を含むことができる。医療デバイスは、胃および／または腹部中に、たとえば十二指腸中に移植することができる。医療デバイスは、電気デバイスとすることができる。医療デバイスは、ペースメーカーとすることができる。そのようなペースメーカーは、胃および／または十二指腸の収縮を誘発し、それによって胃腸の運動を促進するために電流を利用することができる。そのような医療デバイスおよびそれらを使用する方法は、参照によってこれによって組み込まれる米国特許第８，０９５，２１８号明細書において開示される。
本発明は、以下の実施例への参照によってさらに詳細に記載される。これらの実施例は、例説のみの目的のために提供され、別段の定めがない限り、限定するようには意図されない。したがって、本発明は、以下の実施例に限定されるとして決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含するように解釈されるべきである。
［実施例１］：メトピマジンおよびメトピマジン酸は、選択的で効力のあるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである
メトピマジン、メトピマジン酸（ＭＰＺＡ）、ドンペリドン、およびメトクロプラミドの薬理学的プロファイルは、放射性リガンド結合および機能的アンタゴニストアッセイによって判断した。放射性リガンド結合アッセイについては、ドーパミンＤ２受容体発現細胞の細胞膜を、バッファー中で［３Ｈ］スピペロンおよび競合剤と共にインキュベートした。アッセイは、急速ろ過法によって終結させ、結合放射性シグナルは、液体シンチレーション計数によって決定した。リガンド結合アッセイからの結果を下記の表１に示す。
Figure 2016507500


機能的アンタゴニストアッセイは、参照によってこれによって組み込まれるＰａｙｎｅ，Ｓ．Ｌ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８２：１１０６−１１１７において記載されるように実行した。詳細には、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、ＧＤＰおよび薬剤を補足したバッファー中でドーパミンＤ２受容体発現細胞由来の膜をインキュベートすることによって実行した。定められたプレインキュベーション期間の後に、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを反応混合物に追加した。アッセイは、インキュベートし、次いで、放射性リガンド結合アッセイにおいて記載されるように終結させた。表２は、Ｄ２機能的アンタゴニストアッセイからの結果を示す。
Figure 2016507500

これらの研究は、メトピマジンおよびメトピマジン酸が、強力で選択的なＤ２受容体アンタゴニストであることを初めて実証した。さらに、メトピマジンおよびメトピマジン酸は、末梢に限られる作用物質として作用することが実証された。治療用血漿濃度は、メトピマジンについて５０〜２００ｎＭおよびメトピマジン酸について３００〜９００ｎＭであった。
［実施例２］：メトピマジンおよびメトピマジン酸はｈＥＲＧチャネルと相互作用しない
化合物メトピマジン、メトピマジン酸、およびドンペリドンがｈＥＲＧチャネルを阻害する能力について判断した。手短かに言えば、様々な濃度の薬剤中でインキュベートしたｈＥＲＧ発現培養細胞を、電位固定アッセイにかけた。細胞を−７０ｍＶの静止膜電位で保持した。ｈＥＲＧ電流は、＋４０ｍＶまでの脱分極を使用して、単一パルスコマンド電圧（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｕｌｓｅ ｃｏｍｍａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ）プロトコールにより誘起した。誘起されたｈＥＲＧ電流を測定した。下記の表３は、研究からの実験結果を示す。
Figure 2016507500
結果は、ｈＥＲＧチャネルによって媒介されるテール電流の５０％を阻害するのに必要な濃度が、それぞれ、メトピマジン、メトピマジン酸、およびドンペリドンについて、およそ３□Ｍ、＞１０□Ｍ、および０．１□Ｍであったことを実証した。メトピマジンおよびメトピマジン酸が、ｈＥＲＧチャネルを阻害する効力は、ドンペリドンに比べて、それぞれ３０分の１および１００分の１未満でしかないことが分かった。
［実施例３］：メトピマジンおよびカルビドパはイヌ科の動物において胃運動を促進する
インビボにおける胃運動に対するメトピマジンおよびカルビドパの効果は、イヌ科の動物において幽門洞マノメトリーを使用して判断した。健康な雌の２匹の猟犬（２４〜２８ｋｇ）をこの研究に含めた。動物に、固形飼料の食餌（ＬａｂＤｉｅｔ（登録商標））を自由摂取により与えた。一晩の絶食の後に、イヌは、ペントサル（チオペンタールナトリウム、１１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）により麻酔をかけ、気管内挿管の後に人工呼吸器から送達される酸素（１Ｌ／分）キャリヤガス中２〜４％イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で維持した。幽門洞運動の評価のためにカニューレを幽門に対して２０ｃｍ遠位の空腸中に置いた。イヌを、２週間、それらの個々のケージにおいて回復させた。実験はすべて、イヌが外科手技から完全に回復した後に実行した。研究は、実験動物の使用についてＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って実行し、Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ、ＴＸのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＢｒａｎｃｈのＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。
幽門洞マノメトリーに対する薬剤の効果を調査するために、それぞれの薬剤用量に関する研究は、１缶の固形ドッグフードの消費の後に別々の日に３回の無作為化したセッションで行った：
１）コントロールセッション：動物はビヒクルのみを受けた；２）用量Ｉセッション：低用量の薬剤を使用した；および３）用量ＩＩセッション：高用量の薬剤を使用した（薬剤用量については表を参照してください）。薬剤の投与は、下記の表４に従って実行した。
Figure 2016507500

幽門洞マノメトリーを以下のように実行した。一晩の絶食後に、管腔内水潅流マノメトリーカテーテルを、空腸カニューレを通して幽門洞の中に挿入した。幽門洞マノメトリー記録を１缶の固形食の消費の後に始め、３時間継続した。カテーテルは、１ｃｍ間隔で３つのマノメトリーセンサーを含有した。イヌを、記録のスタート前に、１０分間、順応させた。データ分析のために、１時間当たりのベースラインおよび収縮の間の積分面積（曲線下面積−ＡＵＣ）として定義される運動指数（ＭＩ）を、計算した。
統計分析のために、スチューデントのｔ検定を、コントロールと比較した群（高用量、低用量のそれぞれの薬剤）の間の個々の差異の評価に使用した−Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌ ２００２）。値はすべて、平均±ＳＥＭとして表現する。ｐ値が≦０．０５であった場合、有意性が考えられた。
結果を図２に示す。結果は、試験したチャネルの３つすべてにおいて１ｍｇ／ｋｇのＳ−カルビドパがＭＩを強く増加させたことを実証する（ｐ＝０．０５）。１ｍｇ／ｋｇのメトピマジンは、コントロールまたは低用量と比較して、３つのチャネルすべてにおいてＭＩを増加させた（ｐ＝０．０６）。対照的に、塩酸ドーパミン（５０ｍｇ／イヌ科の動物）は、すべてのチャネルにおいてＭＩを減少させた（ｐ＝０．０６）。さらに、運動機能不全は、メトピマジンまたはカルビドパが投与されたイヌ科の動物において観察されなかった。これらの結果は、メトピマジンおよびカルビドパが両方ともインビボにおいて胃運動を増強するのに有効であることを示す。
［実施例４］：げっ歯動物における胃排出に対するカルビドパの効果
動物：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂから購入した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、自動１２時間明／暗サイクルで、２２〜２４□、５５％相対湿度で維持した、Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの動物施設に収容した。動物は、標準的な実験用ラット固形飼料および水道水を自由摂取で受けた。ラットは、胃排出研究において使用した時、１４週齢で約４００ｇであった。
薬剤：Ｓ−カルビドパはＳｉｇｍａ（＃：Ｃ１３３５）から購入した。Ｓ−カルビドパの原液は、溶媒としてＤＭＳＯを使用し、５ｍｇ／ｍｌで調製した。８０μｌの原液を、１ｍｌ蒸留水中にさらに希釈し、０．４ｍｇ／ｍｌを作製した。固体胃排出に対するＳ−カルビドパ（１ｍｇ／ｋｇ）の効果を研究した。
手順：雄のＳＤラットをこの研究に含めた。ラットは、２４時間、金属の針金をめぐらしたメッシュを有するケージ中で絶食させ、水は自由に利用できた。Ｓ−カルビドパ（１ｍｇ／ｋｇ）は、経口胃管栄養法によってラットに投与した。コントロールラットはＳ−カルビドパを投与しなかった。投与の１５分後に、ラットに、１０分間、２ｇのラット固形飼料ペレットを利用可能とした。ラットはすべて、１０分間の時間枠内で固形飼料を完全に摂取した。ラットは、摂食の９０分後にナトリウムペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）の過剰投与によって屠殺した。胃は外科的に単離し、摘出した。胃内容物を胃から回収し、４８時間風乾し、次いで計量した。固体胃排出は、以下の式に従って計算した：胃排出（％）＝［１−（乾燥胃内容物のグラム）／２ｇ］×１００。値はすべて、平均±ＳＥＭとして表現する。ｐ値が＜０．０５であった場合、有意性が考えられた。
結果：げっ歯動物胃排出研究からの結果を下記の表５において示す。カルビドパを投与しなかった８匹の正常ラットでは、胃排出は５７．４±４．７％であった。表５において示されるラットはすべて、カルビドパを投与した。
Figure 2016507500
最初の結果は、カルビドパが投与されなかったコントロールラットと比較して、カルビドパが、ラットにおいて固体胃排出を改善することを示した。さらに、運動機能不全は、カルビドパが投与された対象において観察されなかった。
［実施例５］：げっ歯動物における胃排出に対するメトピマジンの効果
胃排出に対するメトピマジン（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ用量）、メトクロプラミド（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはビヒクル投与の効果を、実施例４において記載されるプロトコールに従って判断した。３ｍｇ／ｋｇメトピマジンが、ビヒクルコントロールと比較して約１８％、胃排出を増加させ、１０ｍｇ／ｋｇメトピマジンが、ビヒクルコントロールと比較して約４０％、胃排出を増加させたことを実証する予備的な結果を図３において示す。メトピマジンの全体的な効果（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ用量をプールすることによって）は、ビヒクルコントロールと比較して約２０％の胃排出における増加であった。これらの結果は、メトピマジンがインビボにおいて胃排出を増加させることを初めて示す。
［実施例６］：インビボにおける心臓活動電位に対するメトピマジン、メトピマジン酸の効果
イヌ科の動物の心臓活動電位に対するインビボにおけるメトピマジン、メトピマジン酸、およびカルビドパの効果を、心電図記録法および遠隔測定によって判断する。
遠隔測定デバイスおよびＥＣＧリード線の外科的な移植。麻酔をイヌに導入する。バランスのとれたガス麻酔を、外科手技の全体にわたって使用する。一旦麻酔をかけたら、動物は、右の鼠径部領域、胸、および右の外側腹部の手術の部位を含めて、毛をそり、外科的に手洗いする。外科手技の全体にわたって、動物は、生命徴候の連続的な評価のためにモニターされる。切開は、鈍的切開によって露出させた右の内側の大腿および大腿動脈に沿って行う。もう一つの切開は、トンネル針が内側の大腿の切開から腰部の切開まで皮下に通過するように、腸骨稜に対して頭側の外側腰部エリアにおいて行う。血圧カテーテルを、腰部の切開から針を通して通過させ、針を除去する。大腿動脈は、遠位で結紮し、切開され、カテーテルを挿入し、先端が大腿動脈／腹部大動脈中に存在するようになるまで進める。次いで、カテーテルは、結紮によって固定される。腰部エリアにおける切開を大きくし、トランスミッターボディを保持するために左の背側腰部エリアにおいて皮下ポケットを作る。トランスミッター（たとえばＤａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｔ Ｐａｕｌ、ＭＮ、ＵＳＡ）を、皮下ポケットの中に挿入し、身体に固定する。心電図記録法（ＥＣＧ）リード線を置く。切開を閉鎖する。手術後の回復はたとえば約２週間かかり、この間に、補足の鎮痛剤／抗生物質が必要に応じて投与される。一旦、手術後の回復期間が終了したら、動物は、スタッフ獣医によって研究受容性について検査され、移植したトランスミッターのシグナルが確認される。
研究デザイン。対象は、経口胃管栄養法によって、ビヒクル、メトピマジン、メトピマジン酸、カルビドパ、または０．３ｍｇ／ｋｇドフェチリド（ポジティブコントロールとして）を投与する。ＥＣＧ、心拍数、および動脈血圧データは、化合物および／またはビヒクル投与の１時間前ならびに次いで、その後、少なくとも６時間続けて記録する。化合物血漿濃度の決定のための血液サンプルは、投薬のおよそ６時間後にすべての対象から収集する。
ＥＣＧ分析。全モニター期間の間のＥＣＧ波形形態評価は、たとえば安全性薬理学者または獣医心臓病専門医によって、それぞれのイヌについて完了させる。標準ＥＣＧ間隔（ＰＲ、ＲＲ、ＱＲＳ、およびＱＴ）は、データ取得システムによって自動的に測定され、たとえば１０分間の平均として報告される。シグナルは、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓハードウェアにより収集される。ＰＲおよびＱＴの人手によるオーバーリードは必要に応じて行われる。人手による測定は、３０分間の間隔で５０ｍｍｓ−１トレーシングから完了させる。時点当たり３つの波形の平均を報告する。ＱＴ間隔は、たとえば、Ｆｕｎｃｋ−Ｂｒｅｔａｎｏ ａｎｄ Ｊａｉｌｌｏｎ（１９９３）による式を使用して心拍数（ＱＴｃ）値に対して補正する。
統計分析。体血圧および心拍数データラジオテレメトリーは、それぞれの動物について投与後６時間の期間に連続１０分間の時間間隔にわたって平均する。安定した１０分間の期間のベースラインを投薬のスタート前に選択する。それぞれの動物についてのベースライン測定値を、動物の投薬の１０分後の平均からそれぞれの投薬日に差し引く。用量レベル平均（およびベースライン調整１０分間平均の付随する標準偏差（ｓ．ｄ．）を、研究動物にわたって計算する。ＡＮＯＶＡ（たとえば反復測定ＡＮＯＶＡ）をベースライン調整済平均に適用する。ビヒクルに比べた用量レベルの有意差の存在を同定するために、ペアワイズｔ−検定をＡＮＯＶＡ内で適用する。これらのｔ−検定は、０．０５／２＝０．０２５有意性レベルで実行し、所与の間隔における比較にわたる総エラー率（ｏｖｅｒａｌｌ ｅｒｒｏｒ ｒａｔｅ）は、０．０５以下となる。ＥＣＧ間隔データ（３０分間の間隔で報告される）は、上記に記載される全身血圧および心拍数データと同様の反復測定ＡＮＯＶＡ技術を使用して分析する。
ＱＴｃ間隔は、１〜６時間の投薬後の期間の全体にわたって、ドフェチリドを投与されたイヌにおいて増加する。ドフェチリド投与はまた、心室期外収縮、Ｔ波異常、および右脚ブロックの発生率をも増加させる。対照的に、ＱＴｃ間隔におけるビヒクルを投与した動物と比較した有意な増加は、メトピマジン、メトピマジン酸、またはカルビドパを投与したイヌにおいては見つけられない。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書において示され、記載されたが、そのような実施形態が単なる例として提供されることが当業者らにとって明白であろう。多数の変形、変更、および置換が、今や、本発明から逸脱することなく、当業者らに思い浮かぶであろう。本明細書において記載される本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられてもよいことが理解されたい。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定め、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物が、それによって包含されることが意図される。

Claims (45)

  1. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とするヒト対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、５日間超の間、前記対象に、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質の有効用量を前記対象に投与することを含む方法。
  2. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、７日間超の間、前記対象に、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質の有効用量を前記対象に投与することを含む方法。
  3. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質およびドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を前記対象に併用投与することを含む方法。
  4. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を前記対象に投与することを含む方法。
  5. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、前記対象の血液脳関門を横断しない、請求項３または４に記載の方法。
  6. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項５に記載の方法。
  7. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とするヒト対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、１２週間超の間、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質である化合物を前記対象に投与することを含み、前記末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、ドンペリドンでもなく、式（Ｙ）の化合物でもなく：
    Figure 2016507500
     ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である方法。
  8. 前記末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、最小限のｈＥＲＧ阻害しか示さない、請求項７に記載の方法。
  9. 前記化合物が、式Ｉの構造を有し、
    Figure 2016507500
     ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい、請求項１〜３または７のいずれかに記載の方法。
  10. 前記化合物が、式ＩＩの構造を有し、
    Figure 2016507500
     ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい、請求項９に記載の方法。
  11. 前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、請求項９に記載の方法。
    Figure 2016507500
  12. 前記化合物が、式ＩＶのものである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
    Figure 2016507500
  13. 前記対象が、哺乳動物である、請求項２〜７のいずれかに記載の方法。
  14. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記対象が、成人ではない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  16. 前記腸神経系障害が、慢性障害である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  17. 前記腸神経系障害が、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、リソソーム蓄積症、腸の運動不全、神経節性神経腫、多発性内分泌腺腫２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、胃腸神経障害、および腸ニューロン異形成からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  18. 前記腸神経系障害が、胃不全麻痺である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  19. 前記腸神経系障害が、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲低下、および便秘からなる群から選択される症状を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  20. 前記症状が、強皮症、パーキンソン病、胃食道逆流疾患、メネトリエ病、前庭障害、化学療法、癌、薬剤使用、および機能性消化不良に関連する、請求項１９に記載の方法。
  21. 経口的に、避腸的に、経腸的に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、局部的に、非経口的に、噴霧剤を介して、皮下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、動脈内に、注入によって、または鞘内に投与することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  22. 前記化合物が、生理学的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物中で製剤される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  23. 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、クリーム、ローション、油、外用薬、ゲル、パスタ、粉剤、懸濁剤、シロップ、浣腸剤、乳剤または溶液剤、放出制御製剤として製剤される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記医薬組成物が、シロップ、浣腸剤、または錠剤である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記錠剤が、経口崩壊錠剤である、請求項２３に記載の方法。
  26. １日当たり３０ｍｇ超の前記化合物を投与することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  27. １２週間超の間、前記化合物を投与することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  28. １日当たり４回前記化合物を投与することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  29. 前記投与は、前記対象が有害な心臓性の副作用を被るであろう確率を増加させない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  30. 前記投与は、前記対象が前記対象において有害な錐体外路の副作用を被るであろう確率を増加させない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  31. 前記化合物が、血液脳関門を有効に横断しない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  32. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、血液脳関門を横断しない、請求項３または４に記載の方法。
  33. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項３または４に記載の方法。
  34. さらなる治療剤を併用投与することを含む、請求項１〜３３のいずれかに記載の方法。
  35. 前記さらなる治療剤が、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、オピオイド受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、カルシウムチャネル遮断薬、およびソマトスタチンアナログからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と、単一の組成物中の前記さらなる治療剤を投与することを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と連続して前記さらなる治療剤を投与することを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  38. 前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と同時に前記さらなる治療剤を投与することを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  39. ａ）式Ｉの化合物を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量：
    Figure 2016507500
     ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい；ならびに
    ｂ）請求項１〜３または７のいずれかに記載の方法を実行するための説明書
    を含むキット。
  40. 前記化合物が、式ＩＩの構造を有し：
    Figure 2016507500
     ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい、請求項３９に記載のキット。
  41. 前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、請求項３９に記載のキット。
    Figure 2016507500
  42. 前記化合物が、式ＩＶのものである、請求項３９に記載のキット。
    Figure 2016507500
  43. ａ）ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量；および
    ｂ）請求項３に記載の方法を実行するための説明書
    を含むキット。
  44. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、前記対象の血液脳関門を横断しない、請求項４３に記載のキット。
  45. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項４３に記載のキット。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9107815B2 (en) * 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
AU2013370966A1 (en) 2012-12-24 2015-06-18 Neurogastrx, Inc. Methods for treating GI tract disorders
WO2015200369A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Neurogastrx, Inc. Prodrugs of metopimazine
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
CN109053716B (zh) * 2018-09-26 2021-01-08 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种制备美托哌丙嗪的新工艺
US10836757B1 (en) 2020-04-02 2020-11-17 Neurogastrx, Inc. Polymorphic forms of metopimazine
WO2022146970A1 (en) * 2020-12-29 2022-07-07 Neurogastrx, Inc. Methods of metabolizing metopimazine and its salts

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122198B1 (en) * 1999-11-30 2006-10-17 Panacea Biotec Limited Fast dissolving composition with prolonged sweet taste
WO2011107653A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Orion Corporation Method for treating parkinson's disease
US20120115910A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-10 Clera Inc. Compositions and methods for treating parkinson's disease

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1092476B (de) 1958-04-24 1960-11-10 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
BE786583A (fr) 1971-07-21 1973-01-22 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
IT1202370B (it) 1976-07-12 1989-02-09 Hoffmann La Roche Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti
DE2914788A1 (de) 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4412999A (en) 1982-04-14 1983-11-01 Merck & Co., Inc. Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
GB8424709D0 (en) 1984-10-01 1984-11-07 Minnesota Mining & Mfg Azine redox dyes and leuco azine dyes
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4925678A (en) 1987-04-01 1990-05-15 Ranney David F Endothelial envelopment drug carriers
US5080646A (en) 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5244925A (en) 1987-12-18 1993-09-14 Kabi Pharmacia Aktiebolag Emulsion for parenteral administration
BE1003647A5 (fr) 1989-02-28 1992-05-12 Syntex Inc Composition pharmaceutique de nicardipine pour administration parenterale.
IT1230881B (it) 1989-06-20 1991-11-08 Angeli Inst Spa Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo
US5167616A (en) 1989-12-14 1992-12-01 Alza Corporation Iontophoretic delivery method
DK203990D0 (da) 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
US5225182A (en) 1991-10-31 1993-07-06 Sharma Yash P Vectored drug delivery system using a cephaloplastin linking agent and a methed of using the system
US5434174A (en) 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
US5437291A (en) 1993-08-26 1995-08-01 Univ Johns Hopkins Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
ATE252913T1 (de) 1995-06-30 2003-11-15 Novo Nordisk As Vorbeugung einer krankheit mit diabetes charakter
GB9606076D0 (en) 1996-03-22 1996-05-22 Univ Birmingham Diabetes treatment
US6756056B2 (en) * 1997-04-08 2004-06-29 Alan A. Rubin Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa
US7098232B1 (en) 1999-10-22 2006-08-29 Athpharma Limited Treatment and prevention of gastrointestinal disease using antagonists of partial agonists of 5HT1a receptors
US20030176421A1 (en) 1999-12-30 2003-09-18 Watson John W. Prokinetic agents for treating gastric hypomotility and related disorders
US6239122B1 (en) 2000-01-05 2001-05-29 Joy Ann Steele Method of treatment of nausea, vomiting, and other disorders using estrogens
CN1486183A (zh) 2000-11-15 2004-03-31 ����ҽҩƷ���޹�˾ 使用阿朴吗啡治疗抗抑郁药引发的性功能障碍
US20020108869A1 (en) 2001-02-09 2002-08-15 Alex Savtchenko Device and technique for multiple channel patch clamp recordings
US20070129307A1 (en) 2001-06-22 2007-06-07 The University Of British Columbia Insulin epitopes for the treatment of type 1 diabetes
GB2389791B (en) 2002-04-30 2006-12-13 Steven Gill Implantable drug delivery pump
FR2845914B1 (fr) 2002-10-18 2005-11-04 Schwarz Pharma Lab Compose antiemetique a desagregation rapide
US7618948B2 (en) 2002-11-26 2009-11-17 Medtronic, Inc. Devices, systems and methods for improving and/or cognitive function through brain delivery of siRNA
CN100353946C (zh) 2003-01-13 2007-12-12 戴诺吉药品有限公司 治疗功能性肠病的方法
US20040172084A1 (en) 2003-02-03 2004-09-02 Knudson Mark B. Method and apparatus for treatment of gastro-esophageal reflux disease (GERD)
BRPI0408500A (pt) 2003-03-17 2006-03-07 Pfizer Prod Inc tratamento do diabetes do tipo 1 com inibidores de pde5
CA2521369A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. The use of peripheral opiois antagonists, especially methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome
US8815950B2 (en) * 2003-08-29 2014-08-26 Janssen Biotech, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
US7358271B2 (en) 2003-09-05 2008-04-15 Williamsburg Holdings Llc Sulpiride pharmaceutical compositions
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
DK1789067T3 (da) 2004-08-12 2012-08-27 Helsinn Healthcare Sa Anvendelse af væksthormonsekretionsfremkaldere til stimulering af mave-tarm-systemets motilitet
US7659306B2 (en) 2004-11-03 2010-02-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Method of increasing gastric emptying
MX2007007626A (es) * 2004-12-22 2008-01-28 Johnson & Johnson Moduladores delta-opioides triciclicos.
WO2006102069A2 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of hypertension and gastrointestinal disorders
US20070016262A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Betastim, Ltd. Gi and pancreatic device for treating obesity and diabetes
US20090253634A1 (en) 2005-08-19 2009-10-08 Microbia, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Gastrointestinal Disorders
WO2008002971A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2008232954A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Tioga Pharmaceuticals Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant and alternating irritable bowel syndrome
EP2142176A1 (en) * 2007-04-26 2010-01-13 Craig A. Aronchick Compositions and methods for transmucosal delivery of domperidone
WO2008141074A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Salk Institute For Biological Studies Identification of compounds that protect against amyloid diseases
US7930033B2 (en) 2007-08-17 2011-04-19 Jianfeng Chen Appendicular and rectal stimulator device for digestive and eating disorders
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2011050163A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preventing type 1 diabetes
US8417465B2 (en) 2009-11-04 2013-04-09 Cfd Research Corporation Synthetic microfluidic blood-brain barrier
US8329009B2 (en) 2010-04-09 2012-12-11 Molecular Devices, Llc High throughput screening of ion channels
NZ605431A (en) 2010-06-18 2015-06-26 Altos Therapeutics Llc D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
US20120053121A1 (en) 2010-08-31 2012-03-01 Nationwide Children's Hospital, Inc. Administration of HB-EGF for the Protection of Enteric Neurons
US20120101089A1 (en) 2010-10-26 2012-04-26 Ashwani Agarwal Anti-Emetic Substance
WO2013028909A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Sova Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of sleep-related breathing disorders
FR2980976B1 (fr) 2011-10-10 2015-10-16 Mohamed Skiba Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de la metopimazine
AU2013370966A1 (en) 2012-12-24 2015-06-18 Neurogastrx, Inc. Methods for treating GI tract disorders
IN2013MU02528A (ja) 2013-07-31 2015-06-26 Centaur Pharmaceuticals Private Ltd
WO2015200369A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Neurogastrx, Inc. Prodrugs of metopimazine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122198B1 (en) * 1999-11-30 2006-10-17 Panacea Biotec Limited Fast dissolving composition with prolonged sweet taste
US20120115910A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-10 Clera Inc. Compositions and methods for treating parkinson's disease
WO2011107653A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Orion Corporation Method for treating parkinson's disease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMERICAN JOURNAL OF CANCER, 2006, VOL.5, NO.2, P.123-136, JPN6017005415, ISSN: 0003548475 *
IL FARMACO - EDIZIONE PRATICA, 1980, VOL.35, NO.10, P.516-523, JPN6017005412, ISSN: 0003548474 *

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