PT94408A - Processo para preparacao de novos derivados do r(-) 3-quinuclidinol e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEKRINGER INGELHEIM IQ3ALIA S.p.A. italiana, indistrial e comercial com sede em via Pelli-eceria n.10, Eirenza Itália, (inven tores: Dr. Enzo Oereda, Dr. Arturo Donetti, Dr, Giuseppe Bietti, Dr, Antonio Schiavone, Dr, Giovanni Battista Schiavi, residentes na Itália e Dr, Henri Hico Doods, residente na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO R(-) 3-QUINUCLIDIROL· E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QJJE OS GOITÊM"

DESCSIQiO A presente invenção refere-se a novos derivados do R(-)-3-quinuclidinol farmacologicamente activos, a um processo para a sua preparação e a composições farmaceut ticos que. os contêm. Os novos compostos sao agentes bloquea-dores dos receptores muscarínicos e podem ser utilizados na prevenção e tratamento de perturbações do tracto gastro-intes_ tinal e respiratório resultantes de uma hiperestimulação dos receptores muscarínicos.

Sabe-se que a administração de agentes bloqueadores dos rece£ tores muscarínicos provoca uma slrie de efeitos farmacológicos tais como motilidade gastro-intestinal diminuída, inibição da

secreção ácida, dilatação bronquiea, secura da boca, midríase, retenção urinária, sudorese diminuída, taquicárdia* Para alem disso, os agentes anti-muscarínicos com estrutura de aminas terciárias podem provocar efeitos centrais devido à sua penetração através da barreira sanguínea cerebral* A falta de se-leetividade entre estas aeções tornam difícil dirigir a terapêutica contra uma indicação específica, o.que levou à modifi cação química destes agentes· Uma grande melhoria nesse sentido foi conseguida através da descabeis da pirenzepina, que e susceptível de se ligar com grande afinidade aos receptores mus carínicos (tipo ?·! ) localizados nos tecidos neuronais (cérebro, ganglios), no sistema nervoso entérico e nos tecidos pulmonares. Actualmente, a pirenzepina I utilizada terapeuticamente como um agente anti-seeretor e anti-ulceroso (S. Hammer et al., Nature 283 « 90, 1980j 1. J. II* Birdsall et al., Scand. J. Oas-troenterol. $ 1£ (Supl. 66), 1, 1980}5 para alem disso, foi rei vindicada a sua utilização no tratamento da eoastricção bron-quica (Pedido de Patente W 8608 278). Os receptores com baixa afinidade com a pirenzepina (tipo Hg), presentes sobretudo, mas nao exclusivamente em orglos efectores, foram ainda subdivididos de acordo com as diferentes capacidades de antagonistas seleccionados de inibirem as respostas muscarínicas em pre parações tecidulares, tais como o íleo longitudinal do porquinho da Índia e o ventrículo esquerdo do porquinho da índia (a* B. Barlow et al,, British J. Phamacol. 8¾ 837 (1986)j 'R* iliche" letti et al*, J. Pharmacol, Sxp. íher» 241, 628 (1987); Fu B* Barlow et al*, British J. Pharmacol. j53, 613 (1976))« G eompojs to AP-BX-16 (11-2-2-(dietilamino )metil-l-piperidinil 7ace-tilj-5,11-dihidr 0- 6I-pirido- ( 2,3-b )(1,4 )benzodiazepina- β-ona ) pode ser considerado como o prototipo dos compostos cardio-se-lectivos, enquanto que ο 4-ΜΙΊΡ (4-dif enil-aee toxi-U-me t i lpipjs ridina metobrometo) é o prototipo dos compostos seleetivos da musculatura lisa*

Sintetizámos agora, o que constitui 0 objecto da presente invenção, uma nova classe de derivados do E(-)-3-quinuclÍdinol • que possuem uma boa afinidade e selectividade para os reeepto- - 2

res Γ!^, em comparaçao com os reeeptores I-Ã,*

Para alem disso, e ao contrário da pirenzepiaa, estes aovos compostos são capazes de antagonizar de forma potente e selec-tiva, as respostas muscarfnicas funcionais em músculos lisos seleccionados. Assim, os novos compostos podem ser utilizados no tratamento de perturbações gastro-intestinais, tais como a úlcera peptiea, o síndrome do cólon irritável, a obstipação espástica, o cárdio-espasmo, o espasmo do piloro, sem efeitos concomitantes sobre o índice cardíaco e sem outros efeitos colaterais do tipo da atropina*

Os compostos objectos da presente invenção podem tamisem ser u-tilizados no tratamento de perturbações espásticas obstructi-vas, agudas ou crónicas, do tracto respiratório, tais como aoim trição bronquiea, bronquite crónica, enfisema e asma, sem os e feitos secundários semelhantes aos da atropina, em especial os efeitos sobre o coração.

Para alem disso, podem ser utilizados no tratamento de espasmos dos tractos urinário e biliar, e no tratamento da incontinência urinária. De acordo com a presente invenção podem ser obtidos compostos da fórmula geral I

na qual . A. representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, - 3 - 1 ?

um grupo cicloalquil-alquilo ou im grupo aralouilo, ou es tá ausente, j representa o anião de um ácicio orgânico ou inorgânico, ou es tá ausente, guando E está ausente, representa H, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifica da ou um grupo acilo do tipo Rg-CQ, em que Rg e II ou um gru po alquilo de cadeia linear ou ramificada, A representa cieloalquilo, um anel aromático ou um anel liete-rocíclico com 5 ou 6 membros, 'íe Z podem estar simultaneamente ou alternativamente presentes ou ausentes; quando estiverem simultaneamente presentes, eles representam oxigénio ; quando apenas um deles estiver presente, e oxigénio ou enxofre, n é 1, 2 ou 3 A e os grupos ester de 3-quinuclidinilo são inseridos simultaneamente no mesmo átomo de carbono cio anel para. darem origem a uma. substituição geminai.

Para uso farmacêuticos, os compostos da formula geral I podem ser utilizados como tais quando E e X se encontram ausentes, ou sob a forma dos seus sais de adição a ácidos fisiologicamen te compatíveis. A designação Hsais de adição a ácidos” refere--se tanto a ácidoo inorgânicos como orgânicos. Os ácidos fisio logicamente compatíveis que podem ser utilizados na formação de sais incluem, por exemplo os ácidos maléico, cítrico, clorj[ drieo, tartárico, bromídrico, fumárico, nítrico, sulf urieo, me tano-sulfonico ou iodídrico. quando nos compostos áa fórmula geral 1, E, E^ e Eg representam grupos alquilo de cadeia curta linear ou ramificada, estes podem por exemplo ser grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono. Quando A representa um grupo ciclo-alquilo, este pode ter, por exemplo, 5 a 7 átomos de carbono; quando x representa um anel aromático, este pode ser por exemplo um anel fenilo. wuando A representa um anel beterocíelico com 5 ou 6 elementos, este pode ser por exemplo um anel tiofeno, piridino ou piperi-* dino. quando X representa o anião de um ácido orgânico ou inor - 4 gânico, pode ser por exemplo Cl, 3r, <J Deve compreender-se que aos compostos , OU Giri^^sO^» acima referido da fórum la geral I, L e os grupos Is ter 3-quiauclidiiiilo podem ser in-seridos em qualquer posição do anel livre para substituições, e que são sempre introduzidos no mesmo átomo de carbono de modo a obter-se uma substituição geminai* Be acordo com a presen te invenção, os compostos da fórmula geral I apresentam um segundo centro quirálico, representado pelo átomo de carbono ao qual estão ligados os substituintes geminais A e o éster 3-qui nuelidinilo, e portanto podem apresentar-se sob a forma de uma mistura dos dois diastereómeros, que também estão abrangidos pela presente invenção *

Deve compreender-se que quando na presença de misturas de dias tereómeros, estes podem ser separados nos seus componentes puros de acordo com os métodos de resolução clássicos, baseados por exemplo, nas suas diferentes propriedades físicas e químicas* Por exemplo através de cristalização fraecionada ou através de separação cromatográfica com uma mistura de solventes adequada. Assim, fazem igualmente parte da presente invenção os componentes isolados da mistura diastereomériea, e seu uso na prevenção e tratamento das perturbações gastro-intestinais, respiratórias, do tracto urinário ou biliar acima mencionadas*

Um dos grupos de compostos preferidos de acordo com a presente invenção é constituído pelos compostos da fórmula geral I, na qual representa H, 2 representa oxigénio ou enxofre, n representa 1, 2 ou 3, e â representa um anel fenilo ou tio feno, R não se encontra presente ou representa um grupo alquilo de cadeia curta linear ou ramificada ou um grupo ciclo alquil-alquilo tendo o radical alquilo G1-G2, 1 não se encontra presente ou representa lialogénio. Sais compostos tem uma boa a finidade com os subtipos dos reeeptores muscarínieos.

Os compostos da fórmula geral I pode por exemplo, ser preparados través do seguinte processo, que constitui um outro ob;jee-to da presente invenção.

Os compostos da fórmula geral I na qual S e 1 se encontram au-

sentes, e A, Ϊ, 3, 11^ e n tem as definições anteriores, podem ser 0¾tidos fazendo reagir S(~) 3-quinucIidinol com um derivado reaetivo de um ácido earboxílico da formula geral II

OO-L (II)

na qual R^» 2, I, n e A tem as definições anteriores e ϊι repre senta um grupo de eliminação adequado. Grupos de eliminação a-dequados são halogénio,s, grupo alcoxi de cadeia curta, grupos fenoxi, imidazol-l-ilo, etilcarbonil-dioxi, mesiloxi e (benzo-triazol-l-il)áxi, de preferencia cloreto, etóxi, imidazol-1--ilo. Os rendimentos do processo podem ser convenientemente me Ihorados adicionando à mistura de reacção substâncias básicas como catalizadores, tais como pedaços de iía, lait, 4-dimetilami no-piridina (2>:íAP), ISt^* l,8-diazabieiclo/“5.4.0jTundec-7-eno (DBU) ou piridina. A reacção I realizada num solvente inerte, anidro, seleceionado de entre dicloro-metano, cloroformio* ben zeno, tolueno, acetato de etilo, ΪΙ1, Mf ou uma mistura deles. Á temperatura de reacção e geralmente mantida entre 0o e 100°0, de preferencia a 50°C. Os compostos intermediários da formula geral II, quando I» representa um grupo alcoxi de cadeia curta utilizados como material de partida no processo acima descrito, são obtidos de acordo com processos em si 3®· conhecidos (i;rch. Pharmazie 314 . 657» 1981; J* iim. Oiiem* Soo. 81, 737, 1959» d. Ohem. Soc* (c) 802, 1966), ou no caso de novos compostos inier raediários, fazendo reagir um derivado amino da formula geral III - 6 - \

(III) na qual a, 2 e n te® as definições acima referidas, e repre senta um grupo alquilo com 01-03» de forma a este ciclizar in-tramolecularmente* 1 reacção de cielização e realizada na ausência ou presença de u® solvente inerte, de preferência selec cionado entre êter dietllieo, benzeno ou acetato de etilo, a uma temperatura entre 0o e o ponto de ebulição do solvente, de preferência à temperatura ambiente*

Os compostos intermediários da formula geral II, quando 1 não representa um grupo alcóxi de cadeia curta, podem ser obtidos hidrolizando um éster cíclico da fórmula geral II, na qual 1 representa um grupo alcóxi de cadeia curta, de modo a obter o acido carboxílico correspondente, e convertendo-os nos outros derivados reactivos referidos, conforme acima mencionado* A amina intermediária da fórmula geral III pode ser preparada reduzindo um derivado ciano da fórmula geral II ou desprotegeu do um grupo amino mascarado num composto da fórmula geral 1

nas quais 2, ly a e i têm as definições inicialmente apresentadas, e P representa um grupo de protecção de amino adequado, tal como benzilideno ou um grupo ftaloilo* 0 processo de redu-• ção é realizado de acordo com os métodos convencionais, por e- 7 i \

xemplo através de hidrogenação de ura composto da fórmula geral 17 na presença de O/M, Hl de .laney, lia/G como catalisadores, de preferência li de Raney* letaaol, etanol, acetato de etilo a 2-propanol são os solventes preferidos; a pressão pode variar entre 1 e 5 atm., de pre ferênoia 1 atm* k desprotecção dos compostos da fórmula geral 7 pode ser realizada de acordo com processos bem conhecidos, tais como fazendo-os reagir com hidrato de hidrazina num solvente alcoólico ou com uma solução aquosa de ácidos clorídrico diluí do. Os compostos das fórmulas 17 e 7 são convenientemeate preparados fazendo reagir um composto da fórmula geral 72

OOGíL· 5 (71)

na qual A e ii^ têm as definições anteriores e \i representa um grupo ciano ou 3? » II, ao qual Έ tem as definições anteriores, com um derivado reaetivo de halogenio da fórmula geral TII s

Hal - (GH2)a - 0 - GRj (TII) na qual Hal representa átomos de cloro ou bromo, e n, &, e têm as definições anteriores. Este processo I realizado na pre senca de uma base forte, tal como EtOIa, -íetOHa, Ilall, t-butila to de K, num solvente polar tal corno Et OH, >-IetOH, Si-IF ou tolue no, a uma temperatura entre 15a e 100°G, de preferência à temperatura ambiente.

Em alguns casos especiais, os compostos intermediários áa fórmula geral II, na qual representa um grupo alquilo de ca» , deia curta linear ou ramificada, ou um grupo acilo do tigo flg- — Í3 —

-00, podem ser eonvenientemente preparados alquilando ou acilau do um composto da fórmula geral ΤΠ1 %

(YIIí) 21a qual 2, I, η, A e Sr tem as definições anteriores, com um ha leto de alquilo de cadeia curta, linear ou ramificada, ou com ura haleto de acilo, tal como EgCOOl, na presença de tletGlIa, NáH, piridina ou á reaeção I realizada utilizando 2¾ benzeno, tolueno, ϊΗΙ*!, GHgGlg ou aeetato de etilo como solvente, a uma temperatura entre 15° e 13ô°0, de preferencia à temperatura ambiente.

Wura outro caso especial, quando nos compostos da fórmula geral II, I se encontra ausente e 2 representa usi átomo de enxofre e itp n, k e Ij tem as definições anteriores, aqueles podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário da fórmula geral IX

na qual n, Aon tem as definições anteriores, com um agem te de sulfurização, tal como PgS,- ou com o reagente de lawes-son 4-bis-(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-l,2,3,4-dÍtiadifosfe tano_J7. 0 solvente para esta reaeção é seleeeionado entre 0 benzeno, tolueno ou $i!P, a uma temperatura entre 4£)°0 e 130°G, . de preferência a 80°G. 9

Quando nos compostos da fórmula geral I il e S se encontram presentes» estes podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula geral I, na qual B e 1 se encontram ausentes» e 2» Ϊ, Rj, n e 1 tem as definições anteriores, pelos processos usuais com um agente de alquilação tal como um hale-to de alquilo de cadeia curta» linear ou ramificada» um haleto de ciclo alquil-alquilo, tendo o radical alquilo 01-02, um liale to de ar-alquilo ou dimetil-sulfato, de preferencia com brometo de metilo, brometo de eielapropil-metilo, ou dimetil-sulfato· n reacção ó realizada num solvente polar, seleeeionado entre acetonitrilo, metanol, etaaol, de preferencia, acetonitrilo, a uma temperatura entre 30°G e 10°Q, de preferência a 50°G. os compostos da fórmula geral I na qual E e Z se encontram ausentes e preparados de acordo com o processo acima descrito» podem» se desejado, ser convertidos nos correspondentes sais de adição a ácidos fisiclogicamente compatíveis, com ácidos ar ganicos ou inorgânicos» por exemplo através de processos conven cionais tais como fazendo reagir os compostos como bases, com uma solução do ácido correspondente, aum solvente adequado. Os ácidos particularmente preferidos incluem, por exemplo» os áci dos clorídrico, bromíárico» sulfurico, metano-sulfónico ou tar tárico·

Compostos especialmente preferidos de acordo com a presente in vençio são os seguintes: ã?irrolidina-2-oxo-4-fenil-4”*carboxilato de (E)-l-acabiciclo (2·- 2.2) -oetilo (composto 2)

Piperidina-2,6-diozo-3~£onil*3-corbQxilatG de (ZO-l-azabiciclo-(2.2.2)-oetilo (composto 4)

?iperidina-2-oxo-S-fenil-6-carboxilato de (a )-l-asabiciclo (S 2.2) -octilo (composto 5)

Pirrolidina-2-oxo-5-fenil-5-oerboxilato de (il )-l-asabieielo* (2*2.2)-oetilo (composto 6)

Zzepina-2-oxo-6-fenil-6-carboxilato de (R)-l-azabieicloi -octilo, diastereóaero simples (composto 11) ii.zepina-2-oxo-6-fenil-6-earboxilato de (it )-l-asabiciclo (2.2.2j -octilo, diastereomero simples (composto 12) - 10 -

Piperidina^-oxo-J-íe^l^^e^boxilata de (B )-l-azabieielo (2 2.2)-octilo (composto 13) fiperidina-2-oxo-5-fenil-5-ero?bQxilsbo cie (II }-l-azabicielo (2.2. 2)-octilo (composto 20)* donforme já referido ant eriormente, os novos compostos da formula geral Ϊ de acordo com a presente invenção, possuem interessantes propriedades farmacológicas devidas à sua capacidade de antagonizar os efeitos muscaríaicos fisiológicos em animais de sangue quente. iissim, os novos compostos são ierapenticamente úteis na preven ção ou no tratamento de perturbações, nas quais estão envolvidos os receptores muscarínicos, em especial de perturbações re lacionadas com uma secreção excessiva de ácido, motilidade in-testinal alterada e perturbações espásticas obstruotivas do tracto respiratório sem revelarem qualquer efeito sobre o ínôi ce cardíaco, ús seguintes ensaios revelam que os compostos de acordo com a presente invenção possuem característiess favoráveis aquele respeito. ftíii-IAOOIiõSIÁ Áctividade anti-muscarínica e selectividade A aetividade anti-muscarínica e a selectividade f£ ram estudadas in vitro através eis estudos da ligação dos receja tores em dois tecidos dotados com receptores muscarínicos í-ϊ- e

MM .·,2 (curtex cerebral, coração), .tstndoe de ligação Ao receptor ia vitro A aotividade muscarínica i-L foi determinada estu- •z * dando o deslocamento de 'il-pirenzepina do homogeneizado de cor fcex cerebral de acordo cora o processo abaixo descritos us dadores do córtex cerebral fosaa ratos mochos ul)-y*J0BB2, com 220-250 g de peso corporal. 0 processo de homogeneização foi realizado num aparelho de í?otter-fveHijen, na presença de tampão HiSPES Ha^/fcg*** PH 7.4 (100 bê! HaOl, 10 m MgOlg» 20 mf - 11

!v2?i3S}f filtrando a suspensão atrases de duas ©amadas de um ©e daço de gaze de queijo. is curvas de ligação para os compostos em estudo foram derivadas indirectamentô dos ensaios de competição contra 0.5 iil de %-pirenzepina, mareando os reeeptores aaecarínicos do cortes cerebral. Incubou-se 1 ml de homogeneizado durante 45 minutos a 30 ΰ, na presença de um agente de ligaçao e diferentes concentrações do ligante frio, condições nas quais ae atingiu o equilíbrio conforme determinadas-através de ensaios de experimentação adequados* A incubação foi terminada por centrifugação (12»υύΟ rpm durante 3 minutos) a ma temperatura de 200 ra» utilizando uma microcentrífuga Sppendorf. 0 pellet resultante foi lavado duas vezes eosi 1,5 ml de solução salina por forma a remover a radioaotividade livre e deixou—se secar. Oortaram-se as pontas dos tubos contendo os pelleis e adioioneran-so 2Jú μΐ de solubilizador de tecidos (Iromasolve, lumae), deixando-se repousar durante a noite. 2m seguida mediu-se a radioaetivida-de após adição de 4 ml de mistura de líquido de cintilação (M milume/tolueno 1+10 vsv, Pacliard). Os ensaios foram realizados em triplicado ou quadruplicado, e a ligação não específica foi definida como a radioaotividade ligada ou presa no pellet quan do o meio de incubação continha 1 μΜ de sulfato de atropina. A ligação não específica foi em média inferior a 30#·

Os valores de (constantes de dissociação) foram obtidos a-través de análise de regressão não linear com base no modelo de um local de ligação, coei o programa fanaaoocinético fOPPIi’ (:}* Heinzel nBiarraacokiaeties Baring jDrug Developments Bata Analysis and Bvaluation feelrniques” Bd, 0·. Bolzer e J*1-2* 7an Hossum; pág. 207, IPischer, Sew $>rk, 1982), após oorrecção do desvio de ocupaçao do liganto radioactivo de acordo com a equação: » ICi^/l + *0/*!^, em que x0 e representam a concentração e a constante de dissoaciação do ligante radioactivo, respeetivamente utilizado. J· actividade muscarínioa ll0 foi examinada, estudando o deslocí »2 Cm β mento de 'H-lií-IS do homogeneizado de coração total, de ©cordo com um processo- idêntico ao já descrito anterior-mente para. a 12 -

actividade muscarínica &j*

Os resultados sao apresentados as, 'Mbela I çnie se segues 1AB2U I estudos de Ligaçao dos Eeceptores Iluscaránâeos (nn) Composto (córtex) tl2 (coração) 1 50 1370 2 2*9 57 3 48 300 4 3 40 5 25 530 6 4«4 133 7 90 1130 a 60 3470 9 50 930 11 11 120 12 2 39 16 30 800 19 13 450 20 13 430

De acordo com um outro ponto da presente invenção são abrangidas composições farmacêuticas contendo como ingrediente aetivo pelo menos um composto da formula geral Σ, conforme acima definida, ou um dos seus sais de adição a ácidos [ fisiologicamente aceitáveis, em associação com um ou raais exei 13 -

pientes farmacêuticos ou diluentes. Para administração farmacêutica, os compostos da formula geral I e os seus sais de adi ção a ácidos fisiologicamente aceitáveis podem ser incorporados nas preparações farmacêuticas convencionais, quer sol) a forma solida, quer líquida, ás composições farmacêuticas podem, por exemplo, ser apresentadas numa forma adequada para adminis tração oral, rectal ou parenteral. m formas preferidas incluam por exemplo, cápsulas, comprimidos, drageiac, ampolas, supositórios e gotas orais.

Js ingredientes activos podem ser incorporados en exeipientes ttormalraente utilizados em composições farmacêuticas, tais como, por exemplo» talco, goma arábica, lactose, gelatina, estcarato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinil-pirrolidona, gliclridos semi-sintéticos de ácidos gordos, sorbitol, propileno-glicol, acido cítrico ou citrato de sódio. È vantajoso formula;? as composições farmacêuticas em unidades de dosagem, sendo cada unidade de dosagem adaptada por forma a fornecer uma dose única de ingrediente aetivo. Gada unidade do dosagem pode conter convenientemente, entre 0,01 mg e 100 mg, de preferência entre 0*05 ag e 50 mg de composto aetivo.

Os exemplos seguintes ilustram alguns dos novos compostos de acordo com a presente invenção, mas não podem ser de forma alguma considerados limitativos cio âmbito cia própria invenção *

JiiMPIO 1 fiperidina-2-οχο-6«fenil-6-carboziiato de etilo a) Agitar durante 48 horas ã temperatura ambiente uma suspensão de OÉ-fenil-gliciiiato de me tilo (6*3 g), benzaldeido (4«05 g) e KgSO. (20 g) em GH«C1 (80 ml). liltror a mistu-ra de reacçao e evaporar a secura no vácuo. ngus aesvila— ção (p. e. 166-160°0, 0.05 mnásg) obtêm-se do resíduo bruto 6.8 g do composto intermediário puro J-bensilidoao-oG-fenil — 14· **

-glieinato de metilo b) Juma solução da base de Sliiff intermediária acima referida (7*2 g) e SaH a 80% em $>:& anidro, deitar gota a gota, len-taraente, butirato de 4-bromo-etilo (6.1 g), agitando muito bem. ílanter a temperatura abaixo dos 3Q°U e claixar a agitar durante a noite* depois vazar a mistura de reaeção em água com gelo* Extrair a fa.se oleosa várias vezes com éter dietí licoj lavar os extractos orgânicos combinados com água, .secar sobre ilgSG^ 3 evaporas? à secura. c) Dissolver 0 composto intermediário acima referido em HG1 a 10% e agitar durante uma nora* Acertar o pH da solução aquo sa a 7*5 com SaGH a 10% e extrair com acetato de etilo. lavar os extractos orgânicos com água, secar sobre AgSõ^, fil trar e evaporar â secura. A partir do resíduo bruto obtlm- . -se após recristalizaçlo áe éter de petróleo de baixa ponto de ebulição, o composto em epígrafe puro )2,8 g$ p.f.í 122--124°0). IÍS (G.I.) * 248 m/e (M) AMPLO 2

Piperidina-2-oxo-3-eicloliexil-3-oarboxilato de etilo

Iram agitador de Parr Mdrogenar & temperatura ambiente e 40 psi de pressão, uma solução de málonato de dietil--(2-eiano-etil;-fenil (72*5 g) em etanol (720 ml), com áióxic.o de platina (7 g) na presença de ácido clorídrico a 17X em etanol (160 ml). Quando foi absorvida a quantidade teórica de hidrogénio, remover o catalisador por meio de filtração e evaporar a solução à secura* Eetomar 0 resíduo bruto em acetato de etilo* Lavar esta solução primeiro com solução de Wa^GO^ a 17%. e depois cor? Igua e secar sobre lagS0^. Após evaporação do aqe tato de etilo, obtém-se 0 composto em epígrafe puro por meio de cristalização com éter dietílieo* (36*5 gl p.f. 35-87°0). .'3 (G.I*) * 234 m/e (Γ-Ι+Η)· 15

'JAJLTLO 3 -il per idina- 2-oxo-3-eieloho:dLl-3«carbo:2llsto cie po tas o lo

Agitar & tôs^eratura ambiente durante a □oito ursa solução de piperidina-2-02ia-3~elGlohexil-3^CGrbo3;:ilatQ de ©tilo (14.5 g) e IiôH 1 S5$$ (7.5 g) cm etsnol a 95ti (55 ml), 311- trar o sal de potássio precipitado s secar. (3.6 g; p.f. 140--143°0 (decomposição)). ãS (Q.If) « 276 m/e ;,Kí. PIO 4

Piperidina-2-02»-4-^®ail-4-carbozilato de etilo a) íuma suspensão de 4-fenil-4-oarb@tó:dL-piperidiaa (17 g) o izzúj go

IféuGO- -(7*3 g) em homem (190 m3) e água (115 ml) vai ta a gota uma solução de cloreto cie acetilo (6,3 g) em bens ano (40 ml), agitando muito bem. Pepois de agitar durante duas horas, separar a fase orgânica, lavar várias veses com água e ss ear. A partir da solução beaséaiea obtém-se, após evaporação à secura e eristaliaaçao coa eter de petroleo de baixo ponto de ebulição, 4-fenil-4-carbe1»xi-l«acetil-piperidina sob a forma de um composto sólido branco. (13,5 g| p.f. 34-S5°G). b) Dissolver 0 composto intermediário acima referido (16,5 &) em acetato de etilo (225 ml) e Juntar solução aquosa de HaJCL a 10>'á (585 ml). Agitar durante tres dias à temperatura ' M, / / ^ ^ ambiente a suspensão bifasica, na presença de oxido de rutenio (17) hidratado (260 mg). Separar & fase orgânica, lavar com u-ma solução aquosa do Mssulfito de sódio, e coa água, e secar sobre HgSO^. Jvaporar a solução, crístalisar coa éter de petró leo de baixo ponto de ebulição* Obtém-se assim o composto intermediário puro 4-fenil**4-carbetóxi»2-oxo-l-acetil piperidina, sob a forma de composto sólido branco (10. 8 s; p.£. 45-46°0). c) Dissolver 0 composto acima descrito (9 g) m AHP (90 nl) e agitar durante 5 dias à temperatura ambiente na presença do algumas gotas de H01 a 10$á. Evaporar a solução á eooura e áis- 16

tribuir o resíduo entre ágm e acetato de etílo» Oeear e evapo rsr a solução de acetato de etilo, e após eristaJLissaçao com !«. ter dietílieo obtlm-se ua composto sólido puro. (6,7 gl ρ·£. 137-133¾). (0.1.) « 248 a/e (fvlí). liiblflO 5 2, 6-bioxo~3-f enll-S-carbetóxi-piperidina

Aquecer a 1G0°0 durante 30-alantos uma solução de glutarato de 2-eiaao-2-£enil~dietilo (14,6 g) em ácido acético glacial (24 ml) e ácido sulfurioo (24 ml)· Arrefecer a mistura de reacção, @ vasar sobre água com gelo# filtrar o composto só lido branco precipitado, lavar com água e secar de modo a obter o composto em epígrafe* 10 gj p.f. 135-138°0 (dee*) ϋ (ϋ.ϊ.) = 262 a/e (a*H). '&ÍKWL0 6

Piperidina-l-aetil~2-ox0-3-iaaii-3*carboxilata de etilo

Beitar gota a gota uma solução de piperidins^E--oxo-3-£enil-3-carboxilato de etilo (4 g) em fHE anidro (40 ml) numa suspensão arrefecida de 3aH a 30>S (0,6 g) em rSE aai-dro (4 ml)· Bepois de agitar durante 30 minutos, adicionar iode to de metilo (2,3 g) à mistura de reacção, à temperatura ambiente, e agitar durante a noite* Evaporar a mistura à secura, distribuir o resíduo entre água e acetato de etilo$ secar a ía se orgânica e evaporar* 0 composto intermediário em epígrafe foi obtido sob forma pura após eromatografia em coluna (eluen-teí 3H2ai2: etaaol 97í3)* 2,6 g; p.f* 92-93¾. - (9*1.) « 250 m/e C-K-H). iLUPl·) 7 - irrolidina-2-o:;o-4-feni 1-4-carboxilato de etilo a) n uma solução arrefecida de sodio (3 g) em etanol (3? ml), 17 -

η-··'

adicionar sob agitaçao eiamo-acetato de etil-feailo (25 g). Λ* gitar a mistura droraate uma hora, e depois adicionar gota a go ta acetato de 2-bromo-etilo (22 g). ágitar a mistura -de reao-ção durante a noite a temperatura ambiente} arrefecer, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo oleoso por meio de destilação, de modo a obter 2-eiaiio-2-íenil-dietil-succinato. 17.2 gj p.e. 131-134°0 (0,3 iam 3g). b) dissolver o composto intermediário (7,6 g) acima descrito em 3tÔ3 (75 ai) e liidrogeaar à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, na presença de niquel de ãagej {0,6 g). íapoia de absorvida a quantidade teórica de hidrogénio, filtrat a mistura e evaporar â secura. Deixar o resíduo oleoso durante dois dias sob uma mistura Xsl de ater dietílico e éter de petróleo de baixo ponto de ebulição. 0 composto em epígrafe puro foi oh tido sob a forma de um composto sólido branco. 2,3 gj p.f .i 1ϋ·3 - 110°d. ..J (θ*Ζ·) — 234 β/3 .lajL-WÍ 3

Pirrolidiua-2-oxo-5“fenil*-5-oarbosilato de etilo a) ágitar durante a noite à temperatura ambiente uma suspensão de glutarato de 2-feail-2-eiaao-dietilo (30 g) em 3.,30 4 ooncen trado (130 ml) s agua (7,5 ml); depois diluir a suspensão com água e gelo, e extras? oom acetato ds etilo. lavar a solução or gânica com água, secar e evaporar & secura. Obtem-se glutarato de 2-f enil-2-carbami1-dietilo sob a forma de composto sólido branco, após trituração som éter de petróleo. 42 gj p.f.s 73--79^0 o) ádicionsr pouco a pouco o composto intermediário (4,2 g) s-cima descrito, a uma solução de Ms(trifluoracctóxiyioao-bense no (7,2 g) em aeetoni trilo (18 ml) & água (18 ml), ágitar a so lução à temperatura ambiente durante 90 minutos, depois diluir com água (223 ml) e solução ooacentrada de ácido clorídrico (22 ml) e agitar durante mais 2 horas, lavar a solução aquosa 18 - i y fc

acida com éter de petróleo leve, © aeuiralissr com solução de .'fagvO^ a 17>5· 0 óleo separado e estraido com acetato de etilo e lavado com água* Evaporar a solução orgástica à secura ds modo a obter um óleo espesso, a partir do qual se obtém o composto em epígrafe sob a forma de composto sólido branco depois de deixar repousar durante vários dias* 0,85 g* - .o (0*11} = 234 m/e (u+iij!* jCía.E iHjU 9 iizepina-2-oxo-6-fenil-6-earboxilato de atilo a) i. uma solução arrefecida cie Ha (6,9 g) em etaaoi absoluto* (200 ml) adicionar gota a gota ciaas-aeetato de etil-feaiXo (56,7 g)· depois de agitar durante 30 minutos, adicionar buti-rato de 4~bromo-etilo (58,5 g), mantendo a temperatura entre 15-2ΰ0ϋ* Agitar a mistura âe reaeção durante a noite ã tenrjera tura ambiente, e depois evaporar à secura.

Distribuir o resíduo entre éter dietílieo e água, lavar a solu ção orgânica com ácido clorídrico diluído e água, e depois secar* Depois de evaporar à secura obtea-se o composto iaternediá rio adipato de 2-ciano-2-fenil-áietilo a partir do resíduo bru to, após destilação. 79 gi p*e*f 152-*155°0 (0,06 maHg)» b) Hidrogenar à temperatura ambiente e pressão normal, uma solução do composto intermediário acima descrito (20 g) em eta-nol absoluto (200 ml) e ácido clorídrico a 30$ em etanol (23 ml), na presença de 0/M como catalisador (6,5 g). Depois de absorvida a quantidade teórica de hidrogénio, filtrar o catali zador e evaporar a solução à secura* Dissolver o resíduo em água e lavar com éter dietílieo. Após neutralização da solução aquosa com HaOS a 5$* e extraeeão do óleo que se separa com a-cetato de etilo, obtém-se o composto ea epígrafe sob © forma de um composto sólido branco. 7,2 g; p.f*: 140-142°0* :13 (0.1.) a 262 m/e (M). 19

ΡΙιϋ 10 .3iperidinE-2-tioxo-3»fenil-3“esrDo3silato cie ©tilo ,-·ί!

Aquecer uma suspensão de x>iperA<Uaa~2-o:;o-3-£e -3-earboxilato de etilο £lu g) Q peutaesulfureto cie fósforo g) em toluenc (6uG ml) a 100°ϋ durante 6 hoscs. Χηνετ £ solução arrefecida com ácido clorídrico diluído e e &e- pois evaporar á secura. úbteisvse o composto ea epírráf^ sob a forma de um composto solido amarelo, após cristalização do resíduo bruto eora eter dietílieo, 6,4 g| u.f. I51-.152°G. -*j \ o. X · ) 55 2o4 rn/e ι.ϊ*ϊ·ίι* AAIIPLu 11 x-iperidina-2-oxo-3-{tiQfen0-2-iI)-3-osrboxilato de etilo a) j-dioionsr leat&meate maio nato de 2-(tiofeayo-2-il i-dietilo v3^ is) a uma solução de _7a (o, 65 g) em etauol absoluto (16'j ml) a uma temperatura de 45° 0* Bepols de agitar durante 30 minutos* arrefecer a mistura de reaecão ã temperatura ambiente, e adicionar uma solução de l#3-dibromo-prQpQiio (34,7 g) em talueno* ..quecer a suspensão reaultante a 110°G durante 4 lioras, arrcf® cer à temperatura ambiente e lavar com água. Evaporar a solução organica à secura$ destilar o resíduo oleoso bruto cie modo a obter 13,2 g de malonato de 2-(tiofeao-2-il)-2-(3-broíaopropilJ -dietilo. P.e* i 145~155°C, 0,02 mmilg. b) Aquecer durante 4 liaras a 100°0 uaa solução deste composto intermediário (10,5 g), asicla de sódio (3,75 g) e brometo de tetrabutil-amonia (0,93 g) ea benzeno (80 ml) e luf (120 ml)· *.«rre£ecer a mistura de reaeção e vasar em água fria. 0 derivado da azlda intermediário que se separa e rapidamente extraído com nfenzeno e deixa-se reagir com trietil-fosfAto (6 isl) a tem # peratura ambiente, áo fim de 5 lioras de agitação introduzir &-eido clorídrico gasoso na mistura de reaeção durante 2 lioras. .„,vaporar então a suspensão ã secura e distribuir o resíduo en tre eter dietílieo e solução acraosa de HaOH a reparar a fase organica e evaporar a secura. Gbtem-se o composto «m epi- — 20 —

grafe puro a partir do resíduo bruto, após cristalização com éter diisopropílico, sob a fonaa de «a composto sólido branco. 5,75 g; P.f. 102-1Q3°0. i.g (d.l.) a 254 m/e ! 12

Piperidina-2-oxo»5*- (piridia-2-il)-5-earbo:silato de etilo a) ^ uma solução de sódio (1,93 g) θβ ©tsaol (65 ml) adicionei eiaao-acetato cie etil-(2-piridilo) (16,4 g), agitando sempre. ,,/ôpois de agitar durante vsm liara à temperatura anbiontô, adicionar 3“bromo»propionato de etilo (3-5,6 g). Agitar a mistura durante ε noite, arrefecer, filtrar e evaporar à secura. Aluir 0 resíduo sobre silieagel (tolueno - acetato de otilo 3:2 como elueate), de modo a obter 2-eiauo-2-52-piridil)-glutarato do dietilo (11,6 g) sob a forma de um óleo espesso. b) Hidrogenar è temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, uma solução do composto acima descrito ( 5 g) em etanol (55 ml), com niquel de Eaney (0,5 g)* Sapo is de absorvida a cuanti dade teórica de hidrogénio, filtrar a mistura de reaeção e eva por ar à secura* iíurifiear o resíduo através de eluição com cio reto da metileao * metanol (9555) sobre silieagel, de modo a obter 5,64 g do composto em epígrafe, sob a forma de óleo inco lor.

Mj (Ο.Ϊ.) * 249 ffi/e £l*H). 2'llJPI.O 13

Piperidina-l-acetil-^-fcnil-^-carfcoxilai» de etilo â uma mistura áe 3-fsnil-piperidiiia,-3-carbo2:ilato de etilo (6,3 g) em bcazeno (75 ml) s carbonato cie sódio (3,1 g) em água. (45 ml),adicionar uma solução de cloreto de acetilo (2,52 g) em benzeno (20 ml), agitando sempre. Agitar a mistura de reaeção durante a noite ε temperatura ambiente, depois lavar a fase orgânica com água, secar e evaporar a secura, de modo a obter 7,98 g do composto eia epígrafe sob a forma de um - 21 -

:¾

oleo espesso. (6.1.) » 27β m/e (ivtòiji· ·ώ,*!χΡ lã 1*4* J?iperidina-2-*02©-4-'fc5ail«4-ôQ2?bosilato de (il)-l«-S3&l 2.2)octilo (Composto 1)

Adicionar gota a gota uma solução de acido 2-02:0--4-fenil-4-piperidina-carbonílicQ (1,09 g) 0 1.l-cc.rboail-dii-midazol (o,81 g) em Sai? anidro (12 ml), a uma solução de À(-j--3»quinuclidlaol (0,64 g) e laS a 80^ (0,15 g) em ZA1 anidro, agitando bem* Agitar a mistura de reacção durante a noite a temperatura ambiente, depois evaporar o BIIjF no vácuo· Distribuir 0 resíduo entre água e acetato de etilo 5 lavar a fase orgânica com agua, secar sobre líapSú^, filtrar e evaporar a secu ra* Oromatografar 0 resíduo sobre silicagel (elueate: CIígGlg % í AetOH i ϊϊΗ^ΟΗ ($0:10:1) Hf * 0,3)· Obtera-se o composto em e-pígfafe sob a forma de mistura diastereomérica 1:1. 0,72 g; p.f*: 177-179°0 (com éter dietílico). 'ϊ (C.X.) = 329 m/e (ΐ·ϊ·<Ή). HPIiOi dias ter. A, tr 6.11. Dias ter. 3, tr 6,73 (coluna ãupel-cosil D08, eluentes; GH^CH 60-H^GO^/SSt^ 40| f = 40°0)

Análise: G19H24!Í2°3 G 69.41 H 7.40 Έ 8.49

Calculado?; G 69.49 H 7.37 E 8.53

De acordo cosi. 0 processo acima descrito foi obtido 0 seguinte composto:

Pirroliâina-2-oxo-4“fenil-4-carbo3eilato de (H)-l-asobieiclo (IA 2.2)octilo (Composto 2) j?.f.s 9C-94°C (decomp.) (com éter dietílico) ,.S (G.I.) * 315 m/e (I^H) .,-0- ' ss Αυ u; APLu: Biaster. A, tr 8.67? diaster. B, tr 9.08 (coluna Irucleo-sil 08, eluentes Ol^CH 40-H20 45?

Análise: - 22 -

O 68.71 O 63.77 H 7.12 II 7.03 í.-í 3*90 ir 8*91 ,JX3iA22 J2°3

ObtidoSá

Oalculado>j bxbiplo 15

Birrolidina-2»o:x©-3-fenil-3~csrbor:ilato de (E)~l-a3abieiclo-(2.2.2)octilo (composto 3)

Dissolvei5 B(-)-3-quinueiidxnol (1 g) em beazeno (50 ml) e aquecer sob refluxo durante 30 minutos utilizando u-ma cabeça de refluxo de Dean-Stark para remover vestígios de agua. Adicionar pedaços polidos de Ha metálico (0,18 g) e agua cer a suspensão sob refluxo durante 60 minutos. Adicionar gir-rolidina-2-oxo-3~feniX~3-carboxilata de etilo (1,6 g) em benze no anidro (20 ml), e aquecer a mistura de reacoão sob refluxo durante 6 lioras. Evaporar a solução arrefecida a secura, no vá cuo, retomar o resíduo com acetato de etilo e água, e lavar com água* Secar a fase orgânica sobre ííagSO^, evaporar ã secura de modo a obter um resíduo amarelo claro* Este e cromatogra fado sobre silicagel (eluentes; GHg^lp: MetOH : ΠΙϊ^ύΗ 90+10+1; if 0,27) de modo a obter o composto em epígrafe puro, sob a forma de uma mistura de diastereomeros 1:1. 0,64 g; p.f.i 142» -1*3°0. .13 (0.1.) - 315 m/e (THH) HP1G; Diaster A, tr 9.25| diaster. B, tr 11.42 (coluna Supel» cosil DOS; eluentes: GH^GH 50-HgO 35; Ϊ - 40°Q).

Análise: °18H22^2°3

Obtido^ 0 63.70 H 7.21 II 8.83

Oalculado^ G 68.7? H 7*05 U 8.91

Be acordo com o processo acima descrito podem ser preparados os seguintes compostos: I-iper idina-2,6-dioxo-3-fenil-3-carboxilato de (R)-l»®sabiciolo (2.2.2)octilo (composto 4) P.f.: 160-1β3σ0; ng (0.1.) * 343 m/e (i5+H) HPIiGí Dias ter. A, tr 8,63? diaster* B, tr 9*04 (coluna lupel» cosil LQS, eluentes: GH^GM 40»H^BG^/ííSt^ 4G-H20 20; i = 40°G) 23 -

-vaálise : ^19^22^2^4 0 66*57 E 6.51 ií 3.22

Calculado í6 0 66.65 H 6.43 IT 8.18 itiperidina-S-ozo-ô-fenil-õ-cerbozil&to de (H)-l-a2aMeicXo(2 2.2)-oetilo (Gonposto ‘3) P.f.í 144-150°0 (deeoap.) (sob a foraa de cloridrato* de éter dietílico) .:>J {’Jm£·) ** 3^9 a/e (í-í<*i1} :L?LG: Siaster. A, tr 22.401 dias ter 3, tr 24.06 (coluna IuB~ ΛΜ 2? 3 - 25o0) Ξ 6*99 3 7*60 H 6.91 3 7*63 -leu, elueates s a-O^H^ 33-i-5rOH ID-GH^ ^19¾01¾¾

Obtido % G 62*28

Oaloulado 0 62*54 2irrolidiaa-2-os:o-5-í©aÍl-5-oea:b03llato áe ( H)-l-azabioiclo- ;2.2«2)-ootilo (Composto 6} 3.f.: 125-127°tí (deeoap.) (sob a forma de oloridroto, de eter diôtíliCO) i (0*1.) * 315 m/s (;í*H)

JrlGí Piaster. A, tr 4*40? dias ter. 3, tr 4 »90 (coluna Oupsleo sil 13333, eluentesi GiI^OH 30-H^P0^ (0.01 .-I * y,02 4· ãfiStj, pia = 3) 46-H20 30? 3 = 40°0) .análise : ,18ίί23’

Obbiáo A G 61.03 Η 6.70 3 7*32

Calculado A 0 61.62 H 6.61 3 7.93 '.riperidina-l-seetil-3-fQail-3-earbo2âlato de (rO-l-azaMoiclc-(2*2.2)-octilo (Oosposto 7) íleo espesso .> (0.1.) a $57 m/e (3+3) ΠΙΟ; fiaster. A, tr 4*45? dlester. 3, tr 4*77 (ooluns Eueleo- 5?S04 40-!£0 201 t = 4*0 o; oil 03, elueates: 03^63 40--lálise :;Λ1Ζ^0ί* Obtido % 0 70.50 H 7.97 3 7*72 li tl p

Galetilsclo 1· 0 70*76 A 7.92 5 7.3$ — 24 —

...nólise a19^24'"2u3

:tt3·

Obtido /5 0 69 «61 Oalculado >S ΰ 69*49 7.41 7.37 3*44 3.53 elo 2iperiáina-2-02^5-feail-5-carIx>:idLlato de (2.3.2)-oc tilo (Composto 20) J,£,s 131-134°3 (de ster de petróleo leve)* (¾) 9 · 61 dias ter* B, ta r li 7-T .7(.7 * —+4»»* ‘~»~u «- 15 -n^PO^/Oij (pli r/ /» Q 69*80 H 7*30 -ο (0.1.) * 329 m/e (,-+1) .131 j: Zdastar. n, sil :303, elaentesí 3 » 40°0) análise ν19!24'2υ3

Obtido Calculado >5 ΰ 69.49 i 7*: 3 · 46 .i. Xo kzepine~2-ox.a-6-*feail-õ-earboxilato de (il)-3í-a2abiciolo (2.2. j -octilo (diasiereomero simples, composto 11) e 4zepiaa-2*»oxo-6*feail-6-asrl30silato de (ll-l^^aõieielo-Cg.a.g) -octilo (diastereóaero simples, composto 12)

Iqueeer sob refluxo durante 30 minutos, uma suspoa são de lw(— )-3-quiiraelidinol (0.95 g) e 2a (0.17 g) em iHF anidro, e depois arrefecer. Introduzir depois uma solução cie aze-pina-2-oxo-Ê-.fenil-6-oarboxilato de etilo (1,6 g) e 1,1-carbo-nildiimidazol (1,1 g) em 1611 anidro (30 ml) e aquecer sob refluxo a mistura de reacgao resultante durante 4 noras. Depois 0 # de arrefecer, adicionar gota a gota algumas gotas de acido aee tico glacial e evaporar a mistura de reaoção h secura. Oromato grafia rapida sobre silieagel (eluente 0H9ulo - l.etol - 11^-6: 95:5:0.5) separa o par de diastereómeros Isl num composto puro superior (df 0,3) e noutro composto puro inferior {&£ 0,25/. -6d& componente foi evaporado à secura de modo a obter o dias-tereomero simples isolado, sob a forma de na composto solido» 26

branco (após trititcagao com eter diotílico). --zspina-2-oxo-6-f8iiil«»6«carboxÍlato àe (âJ-l-ozabiciclo (2*2.2) -ootilo (Composta superior 11} p.f.s 173-175°C {dooomp*) (de éter dietílioo)s ,6 (0.1.) = 343 m/e IPIiO; tr 4.78 (colada Ssoeloosil £08, eiueatess OH^uiJ 33-H,d?0^ AHt- 40 - Eo0 30$ l1 « 40°G) -

Analise GMido ?S 0 70.01 H 7.67 o 3.24 Oalculsdo /0 ϋ 70*15 n if .65 -J 6.13 π ·* ,r.r n 2=0^26^2 ;? o o o .iZenina-2-02:o-6-fenil-6-o©3s?bo3d.lato de (H J-X-asabieielo (— -octilo (Composto inferior 12) ?.f.: 156 - 159°0 (deooap. de éter ãietilieo) , 6i (0.1.) = 343 m/e Cl*K) ,T'?liO: tr 5.63 (colima Supeleosil 108» eluentess UL·^: yj -- 40 - H2° 301 ‘2 * 40°0) ..-nálise <íí ^ 0,, H.v0?,vOa Obtido ^ 0 70.24 1 7*61 x: 3.22

Calculado p Q 70*15 H 7.65 J 3.18 „£3n?a> 17 X^periáina-X-mstil-S-ciiG-S-fsarl' ciclo(2.2.2)-oetilo (Composto 13) latrodusir sódio (0,4 s) e aetaaol (7 ol) em Hepta no anidro (400 ml). Espois d© todo o soâio^estar dissolvido, destilar o escesso de metanol e adicionar i;(- ;->*oimi^oliainol (2,54 S) e piperidiaer-l-He^l-^-oso-S-feail^-ee^boslle/® de e-d.lo (4,93 g). latieeor a misturado reacçao e destilou 0 sol-vente durante 3 horas (eerea de 5o0 al). .ue^ois ae srroiGeer, Cvrnter gota a gota acido clorídrico 27 (40 ml), e separa a xa re sçuosa. jeuti^lissr eom iT&Ofl a 1145, «noair coa^acstato ae etilo, e ereuorsr. Obtém-se assim 0 composto em epígrafe bratq sob a forma do mm íleo límpido* 2sto é purificado por meio de • 27 -

croaatografia era colima (eluentes OlIgUlg - JetOH - 93? 2,3 gj p.f. : 5β-64°0 (decamp.) (soo a forma de elori-dr&to liofiliando ). 33 (3.1.) « 343 o/e (>>H) ::J1US Piaster. 3, te 13.53| diaster. 3, te 14*76 (colina Pju--Deu, elueatss2 90 - i-2r3Il 4 « uíl^GZ 6| J =* 25°3j

Análise j20J27011‘2í53 55 0 63.20 H 7.22 H 7.29

Calculado ;$ 0 63»39 3 7.18 2 7.39 ..4:^:30 13 9iperidiiia-2-axo-3-oiGlobeãd.X-3-osrbQrllato de Çã)-l-asabici-clo(2.2.2)~oc tilo (Composto 14)

Idieioaar pouco a pouco p±peridinaj-2-ozQ-3-oiolo:.i3 xil-3-carboxilata d© potássio (1 g) a uma solução arrefecida de cloreto de tionilo (10 ml) em benseno anidro (10 ml). .Agitar α suspensão durante a noite à temperatura ambiente, e depois evaporar à secara. Jste resíduo bruto, suspenso m illr anidro (20 ml), I adicionado a, 3(-)-3-tuimielidiiiol (0,96 g), aditando sempre* agitar a mistura de reaocão durante 4 liorac a temperatura ambiente e depois evaporar à secura, Rpos purifica gão por cromatografia em coluna sobre silieagel (elueates jigOIí- I-letGH - RH^CH SOslQsl, gf 0*22), isola-se deste resíduo bruto o composto en epígrafe puro, sob a forma de um óleo espesso, 0,6 g% p.f.s 53-62°C (decomp.) (sob a forma de cloridra to lioíilizado). :j (Cí.I.) a 335 a/s (“>E) 4913: Dias ter. 4, tr 3.731 diaster* B, te 10.23 (eolima ZAT3-leu, eluentess n-G^H1^ 33 - i-PrOH 6 - 03*03 6$ t a 25°0) análise ^19½01%¾ Obtido Í5 0 61.41 H 8,50 4 7.50

Calculado íõ 0 61.52 íl 3.42 3 7.55 j. :4-:914 19 nzepiiia-2-oxo-6-feail«-6-earbo2ilato de (R )-l-asabieiolo (2.2.2)* - 2S -

I

-ootilo, brometo de aetilo (Composto 15)

Agitar à temperatura ambiente durante 2 dias uma solução de asepina-^oxo-â-ienil-S-earboxilato de (Ay-l-asabi*· cio lo (2. £.2)-oe tilo (0,5 g) e brometo de metilo (solução 26 em eter dietíliôo) (1,53 ml) em acôtonitrilo (7 ml). -ivapàrar a solução à secura de modo a obter o composto em epígrafe puro, após liofilização. 0,55 g« P.f.s 6Q-630G (deeomp.) (agoe liofi lização) dilvi diastereómero simples, t» 3*30 (coluna Supelcosil a03,

Analise 21^23" 'ôHjOíT 3 50 - 3J?QÂ O • O l.H Q9Q2yi Ett^, :?E 3) — 5 e 40c 5 . ·, e 2U3 Obtido 'f 0 57.00 Π 6*83 E 6. 15 Calcula ,do % 0 57.67 Π 6.68 .5 6* 4u

Be acordo com o processo acima, descrito e utilizan do os compostos intermediários adecjuados, podem ser preparados os seguintes compostos: ^egÍna-2-oxo-6-carboxilato de (â)*l-azabicielQ(2.2.2)-octilo, metilbrometo {.Cias ter eomero simples, composto 16) 57-72°0 (decomp.) (após liofilisação) | iPiO: diastereómero simples, ta? 4*10 (coluna, bupelcosil luts, eluentes: OE-OE 40-Η«Ρ0^ (0.01 A * Q,02&> ESt-, gH 3/ 40 -25 j Ϊ s 40°5) 0 56.35 E b.33 17 6.12 0 57.07 E 6.63 E S.4Í

Analise "2Γ^29 νΓ“;2υ3 uorrdo Calculado í-5 :Jipsridina,-2-om-5-fenil-5-cerboxi3ni» de (E)-l-esabiciclo-(2.2.2)-octilo, ciclopropilaetil-brometo (Composto 17) r.f.: 65-73°0 (deeomp.) (após liofilisação) -EHiC: Eistura de diastereómeros, tr 10.10 (coluna Supelcosil — 29 —

U8, eluentes; õo - Ho0 20} i ΟΗ,ΰϊΤ 20 — i 3 0 * 40 0 V°4 (0.01 1 *i“ J £ Ufj* } X). análise ?3 *31 0 ^3 ubtrclo 0 39*48 í.í ó*79 5 Calculado >j ϋ 59.61 li 5*74· o*^>5 3 iperidina- 2-oso- 3- fonil- 3~ ca·: rooxllato de (j.·..)—1— ss abicielo- (2.2.2 /-octilof aetilferoEiGto (Composto 18) ?·£.: 112°0 (decomp.) RPid; Piaster. A, tr 8.85} diaster. 3 ir 9.34 (col una Ciipele* sil 138, eluentess 0£L(M 15 - j 50 - Π20 35} 1 = 40' Análise 0ο^1ργΒτ1Το0^ Obtido >5 U 58.80 E 6*33 a 6.63 Calculado % 0 56.74 H 6.43 n o* oh Referem-se ainda os seguintes exemplos não limite- tivos de eoraposiçoes vençaoj farmacêuticas de acordo aos a presente ia OZKj&L0 20 Comprimidos -Ingrediente activo -lactose - amido de milho -estearato de magnésio 10 mg 20? ag 30 mg ..etodo de preparação: misturar o ingrediente aeti-yo, a lactose e o amido de milho e humedecer homogeneamente com agua. cpois de tamisar a massa húmida e de secar em tabuleiros de secagem, tamisar de noτο e adicionar o estearato de magnésio. Comprimir ?. massa em comprimidos com um peso de 250 mg cada. Oada conpri , * raido contem 10 mg de ingrediente aetrso. jU irliO 21Capsulas — 30 — 10 !3g 183 mg 2 ag -Ingrediente activo -lactose -estearato de magnésio - e wOdo de prepsr&çac s aisturar o ingrediente aetivG c-Cr, juvmites, e temssr & toietura e misturas? Izor^geneaneu·^ aparelhagem adequada. Go® a mistura resultante enelier de gelatina dura (200 ai por cápsula) | cada eapsnla oq-,, mg de ingrediente activo. "' ^ 22 ijnpolas -Ingrediente actiiro 2 mg -cloreto de sódio 9 og . .etodo de preparaçaos Dissolves? o ingrediente sctivo e o olor» to de sodio numa, quantidade adequada de água para ingseção, nitrar a solução assim obtida e enolier em recipientes apropriados, em condições assépticas, aiii-itlidlU 25 supositórios -Ingrediente aetivo 25 mg -glieeridos semisinteticos de ácidos gordos 1175 mg .•etodo de preparaçãos Derreter os glieáridds seai-sintoticos de ácidos gordos 0 adicionar 0 ingrediente setivo, 02201^00 £*« vai agitando homogeneamente. Depois de arrefecer a ursa tora adequada, vazar a massa ea formas pre-κοIdedas I3SX>^ sitórios,pesando cada um 1200 mg* Goda supositorio contem mg de ingrediente activo* ,.,otae orais

350 ms 200 mg 1 mg 3 ad 1 ::.il -Ingrediente aoiivo -sorbitol -propileno-glicol -ácido cítrico -citrato de sódio -água desmineralisada rátodo de preparação: Dissolver o ingrediente aetivo, o áoido cítrico s o citrato de sódio numa mistura do uma quantidade expropriada de água e de propilsno-glieol. Depois adicionar a sorbitol e filtra; *» 0 C$ uoão final, k solução contem líS de in grediente activo e s administrada utilizando um coiita-got* propriado,

Claims (1)

1. íLiLZC Λ Ο 0 Β 8

   na qual «ί representa um grupo alquilo de cadeia curta» linear ou ramificada, um grupo eicXoalquil-aXçmilo tendo o radical alquilo 01-02 ou um grupo ar&lquilo, ou não se encontra presente % - - representa o mnião de um ácido orgânico ou inorgânico, ou não se encontra presente se E estiver ausentei '1 representa li, um grupo alquilo de cadeia curta» linear ou ramificada, ou uo groso aeiXo do tipo F -GO, no qual U0 re- c. c. presenta E ou um grupo alquilo de cadeia curta linear ou ra mificada; representa um grupo ciclo-alquilo, um anel aromático ou un anel úeteroefelico eos 3 ou 6 elementos| e E podem eneontrar-se siaultaaea ou alternadamente presentes ou ausentes| quando se oaooatram simultaneamente preson tes, representará osiglaio, quando apenas usa deles as encontra presente representam oxigénio ou enxofrei

   - tj

   Λ?* U r?pE?-3S31lt?, 1, - JU 35 grupo .-. 9 o estes? S-cuiaucliãinilo sso inseridos simultanca-nento no noono átomo de carbono ão anel, dando lugar a una subs tituloao gsninal, as suas misturas diastereoisomericas ou aos ·:.o\w dine.tereoisoaeros isolados, oar-aoteriCc-.do por, se 11 e Z estiveres ausentes, se faser reagir Z{-} 3-qid.nuclidí ao 1 com um derivado reaetivo de um acido oerboidílico da formula geral 11

   y -i·-.. oual , 1, 1, n e Z teia as definições anteriores e 1 ropre •"enta mm grupo cls eliminação, aus solveato iaerte, a uma osnpa ratara eirore ύ^ΰ e luú°d, vXiiiueato qae sg a c estiverem presentes, se xsssron reagir compostos da formula geral I acima obtidos, aos quais a e n eg ,f~o ausentes, eoo uai agente de alquilagao nua solveaiG polar a uno temperatura entre 3òau e YOuu* - 2^ - Processo ue acordo com a reivindicação 1, carente- riiudo por o grupo de elisiinaçao ser seleeeionado de entre Oo grupos cloro, etori, iaidasol-l-ilo, e o agente de alquilação er selocoioiiaãv) entre os grupos brometo de raeGilo, brome cg âa ciclopropil-netilo o clinetilsulfato» dí;- rroeesso de acordo com a reivindicação 1, caraoce-

   jlizcão por se obtereis epapostoo da fórmula geral I aa qual ί:Ί ropreceatr- d, Z representa origenio 011 eir;ofros a represente 1, 2 ou. 3* e íí representa ua anel fenil ou tio feno» 1 se eneon tra ausente ou representa ma grupo alquilo de oaásia curta li-^eur ou i'â::iificaclc9 ou um grupo eielo^alquilo tendo o radio- 1 alquilo GX—j2, d se encontra ausente ou representa aaloglnio, bon cone as suas ais Puras diaetereoisonoricas ou ϋϊ'ί a; 3ll:J ίΐη-ΰ.η'*0* úoreoisómoros isolados · Processo de acordo coa as reivindicações antsrio-J52, caracterisado por se obtereis sais de adição cls coidos ãos composta? -la fórmula geral I, ss i e Z estiverem ausentes · - õz - Processo de acordo eoai a reivindicação anterior, oaraoterizado por se obterem nomeadaaente os sais forrados com acido nidroclorídrico, nidrobrómico, suliurioo, netauo-aulíóni go ou tartárieo* Processo de acordo com as reivindicações anteriores, earuotsrisado por bq obterem aoseaelameate os seguintes Kj '~j Π1D 0 c..· oO - Z « piperidiua-2, i-dio;:o-3-f ôuil-3-/Uí )-l-s.sabieiclo 12. z«2 J-oc til7 -varboxilc- to piperiúiiis-í-ozo- £- ieail- &£* {u )-l-agabieielo {2 · 2 * £ j-o q tilJT--cerboxilato .iiri-o lidiua- 2-ozo-4-f euil-4'‘*/"’ (ϋ )~1—asabieielo(2.2*2 )-oetdl_7*--oaroozilato olor o lidiua-2-ozo-!3-fenil-õ-/" (£. )*»l“asabicielo (2*2.2 -c-arborilato 35 az: opina- 2-oi:o-*6«f©iii 1- )-*l«asabioiGlo (2 * 2 *2 )~oebilJ7^Gar*- borcilato diasterGO-isoiiero isolado ^iperidiiia-S-ozo-S^Aeail-S-/- (L i-X-asaMeiolo (2.2.2 ;-oetilJ7“ -carbord-lato -=- /“-V

   pipei5iáia£-2-02^-5*-fenil--5-*/~CS.)“l-ss£.Moielo -CcJ?^02illciu0 * Processo gore preparação go conposigoes faroseeiròi cas, careeterisa&o por se incorporar como ingrediente- aotlsc pelo menos um dos compostos da formula geral I, preparado de acordo oon a reivindicação 1, ou uma das suas mis miras filasue-rocisomeras ou um dos seus dleistereo-isoaeros isolados» ea 003 àunto com os adjuvantes» diluentes ou ezeiglGntes fsrmacclogicamente toleráveis. ii requerente reivindica a prioridade do podido lua liano apresentado os 20 de Jualio de 1389» sol) 0 P- 2υ923 -.-../09 * Lisboa, 19 de Junho de 1990 D ... a::s; m.. egooj.::::: sns asi;cesílil