NO174053B

NO174053B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive r(-) 3-kinuklidinol-derivater

Info

Publication number: NO174053B
Application number: NO90902710A
Authority: NO
Inventors: Enzo Cereda; Arturo Donetti; Giuseppe Bietti; Antonio Schiavone; Giovanni Battista Schiavi; Henri Nico Doods
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia
Priority date: 1989-06-20
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1993-11-29
Also published as: JPH0331279A; FI903077A0; NZ234157A; EP0404737A3; ZA904736B; AU634787B2; NO902710L; FI94131B; US5164386A; PT94408A; PL164218B1; RU2034843C1; IE902208L; IE902208A1; IT8920929A0; YU47356B; IT1230881B; NO902710D0; YU120290A; HU903908D0

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye farmakologisk aktive R(-) 3-kinuklidinol-derivater. De nye forbindelsene er muskarinreseptor-blokkerende midler og kan brukes til forebygging og behandling av mave-tarm- og luftvei-forstyrrelser som oppstår på grunn av overstimulering av muskarinreseptorer.

Det er kjent at administrering av muskarinreseptor-blokkerende midler gir opphav til en rekke farmakologiske virkninger som nedsatt bevegelse i mave-tarm-kanalen, hemning av syreutskillelse, bronkodilatasjon, tørr munn, mydriase, urinretensjon, nedsatt svetting, takykardi. Videre kan antimuskarin-midler med tertiære aminstrukturer gi opphav til sentrale virkninger på grunn av deres gjennomtrengning av blod-hjerne-barrieren. Mangelen på selektivitet blant disse virkninger gjør det vanskelig å rette terapien mot én spesifikk indikasjon, og dette ga opphav til kjemisk modifikasjon av disse midlene. En vesentlig forbedring i denne retning ble oppnådd med oppdagelsen av pirenzipin, som er i stand til å binde seg med stor affinitet til muskarinreseptorer (Mx-type) lokalisert i nervenev (hjerne, ganglier) i tarmenes nervesystem og lungevev; for tiden brukes pirenzipin terapeutisk som et antisekresjons- og antiulcus-middel [(R. Hammer et al. - Nature 283, 90, 1980; N.J.M. Birdsall et al. - Scand. J. Gastroenterol: 15, (Suppl.66) 1, 1980)], dessuten er dets bruk ved behandling av brokokonstriksjon krevd patentert (patentanmeldelse WO 8608278). Reseptorene med liten affinitet til pirenzipin (M2-type) hovedsakelig, men ikke utelukkende til stede i effektor-organer, ble videre delt i henhold til de forskjellige emner utvalgte antagonister har med å hemme muskarin-responser i vevspreparater så som langsgående ileum fra marsvin og "paced" venstre forkammer fra marsvin [(R.B. Barlow et al. - British J. Pharmacol. 89, 837 (1986); R. Micheletti et al. - J. Pharmacol.

Exp. Ther. 241, 628 (1987); R.B. Barlow et al. - British Pharmacol. 58, 613 (1976)]. Forbindelsen AF-DX-116 (ll-2-{[2-(dietylamino)metyl-l-piperidin-yl]acetyl])5,ll-dihydro-6H- pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on) kan anses å være prototypen på kardioselektive forbindelser, mens 4-DAMP (4-difenylacetoksy-N-metylpiperidinmetobromid) er prototypen på selektive forbindelser for glatt muskulator.

Vi har nå syntetisert, og dette er formålet med den foreliggende oppfinnelse, en ny type R(-) 3-kinuklidinol-derivater som har god affinitet og selektivitet med hensyn på Mx-reseptorer sammenlignet med M2-reseptorer.

Dessuten, til forskjell fra pirenzepin, er disse nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i stand til sterkt og selektivt å motvirke de funksjonelle muskarin-responser i utvalgt glatt muskulator. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor benyttes ved behandling av mave-tarm-

forstyrrelser, så som peptisk ulcus-sykdom, irritabel tarm-syndrom, spastisk forstoppelse, hjertekrampe, pyrolus-spasme, uten medfølgende virkninger på hjertehastighet og uten andre atropin-lignende bivirkninger.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også benyttes ved behandling av obstruktive, akutte og kroniske spastiske forstyrrelser i luftveiene, så som bronko-

konstriksjon, kronisk bronkitt, emfysem og astma, uten atropin-lignende bivirkninger, særlig på hjertet.

Videre kan de benyttes ved behandling av spasmer i urin-og galle-veier og ved behandling av urin-inkontinens. Ifølge den foreliggende oppfinnelse, fremstiller vi forbindelser med generell formel (I)

hvor

R betegner en ^-03alkyl-gruppe, eller den er fraværende; X betegner klor, brom eller jod, eller den er fraværende

når R er fraværende;

Rx betegner H, en rett eller forgrenet Cj^- C^ alkyl-gruppe eller en acyl-gruppe av typen R2-CO, der R2er H eller en

rett eller forgrenet C-^- C^ alkyl-gruppe;

A betegner cykloheksyl, fenyl eller en pyridin- eller

tiofenring;

Y og Z er begge oksygen, eller en av dem er oksygen eller svovel og den annen er fraværende, idet, når Y eller Z eller begge er fraværende, er de erstattet med hydrogen;

n er 1, 2 eller 3;

A og 3-kinuklidinyl-estergruppene er bundet på det samme karbonatom i ringen og gir opphav til en dobbel-substitusjon, diastereoisomer blanding av disse og enkle

diastereoisomerer av disse.

Uttrykket "syreaddisjonssalter" omfatter salter enten med uorganiske eller organiske syrer. Fysiologisk forenlige syrer som kan benyttes i saltdannelse, omfatter f.eks. maleinsyre, sitronsyre, saltsyre, tartarsyre, hydrogenbromid-syre, fumar-syre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre eller hydrogen-jodidsyre.

Det må være klart at i de ovenfor nevnte forbindelser med formel (I), kan A og 3-kinuklidinyl-etergruppene føres inn i alle posisjoner på ringen som ikke har substitusjon fra før, og de føres alltid inn sammen på samme karbonatom og gir opphav til en dobbel-substitusjon. Forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har et annet kiralt senter som representeres ved karbonatomet som tvilling-substituentene A og 3-kinuklidinyl-ester er bundet til, og derfor kan de være i sentrum av en blanding av to diastereomerer som er innen selve oppfinnelsens ramme. Det må være klart at når blandinger av diastereoisomerer er til stede, kan de skilles i de rene enkle komponenter ifølge vanlige oppløsnings-metoder basert på deres forskjellige fysikalck-kjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografisk adskillelse med en egnet blanding av oppløsnings-middel. Derfor er også de enkle komponenter av den diastereomere blanding og bruk av disse ved forebygging og ved behandling av de før nevnte mave-tarm-, luftveis-, urinveis- eller gallevei-forstyrrelser innen rammen av den foreliggende oppfinnelse.

En foretrukket gruppe forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er den dannet av forbindelsene med generell formel (I) der Rx er H, Z er oksygen eller svovel, n er 1, 2 eller 3, og A er en fenyl eller tiofenring. Slike forbindelser har god affinitet til Mi-muskarinreseptor-undertyper.

Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved den følgende fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser med generell formel (I) der R og X er fraværende og A, Y, Z, Rx og n er som definert tidligere, dannes ved omsetning av R(-) 3-kinuklidinol med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel (II)

hvor Rx, Z, Y, n og A er som definert tidligere og L betegner en egnet utgående gruppe. Egnede utgående grupper er halogener, lavere alkoksygrupper, fenoksygrupper, imidazol-1-yl, etylkarbonyldioksy, mesi^oksy og (benzotriazol-l-yl)oksy, fortrinnsvis klor, etoksy, imidazol-l-yl. Utbyttet ved reaksjonene kan hensiktsmessig forbedres ved å tilsette reaksjonsblandingen basiske substanser som katalysatorer så som Na-stykker, NaH, 4-dimetylaminopyridin (DMAP), NEt3, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) eller pyridin.

Omsetningen gjennomføres i et vann-fritt inert oppløsningsmiddel valgt fra diklormetan, kloroform, benzen, toluen, etylacetat, THF, DMF eller en blanding av disse. Reaksjonstemperaturen holdes vanligvis mellom0° og 100°C, fortrinnsvis ved 50°C.

Utgangsforbindelsene med formel (II) der L er en lavere alkoksygruppe, brukt som utgangsmateriale i reaksjonen beskrevet ovenfor, dannes ifølge allerede kjente fremgangsmåter [Arch. Pharmazie 314, 657, 1981; J. Am. Chem. Soc. 81, 737, 1959;

J. Chem. Soc. (c) 802, 1966], eller når det gjelder nye utgangsforbindelser, ved å la et aminoderivat med formel (III)

hvor A, Z og n er som definert ovenfor og R3er en C1-C3-alkylgruppe, gjennomgår ringdannelse intramolekylært. Ringdannelsesreaksjonen gjennomføres i fravær eller i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis valgt fra dietyleter, benzen eller etylacetat ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur. Utgangsforbindelsene med formel (II) når L er forskjellig fra lavere alkoksygrupper, kan dannes ved å hydrolysere en cyklisk ester med formel (II) der L er en lavere alkoksygruppe, til den tilsvarende karboksylsyre og ved å overføre den til de andre oppførte reaktive derivater som nevnt ovenfor. Det intermediære amin med formel (III) fremstilles ved reduksjon av et cyano-derivat med formel (IV) eller ved fjerning av beskyttelsen av en maskert aminogruppe i en forbindelse med formel (V)

hvor Z, R3, n og A er som definert her tidligere og P betegner en egnet aminobeskyttende gruppe så som en benzyliden- eller en ftaloylgruppe. Reduksjonsreaksjonen gjennomføres ifølge vanlig fremgangsmåte, f.eks. ved hydrogenering av forbindelsen med formel (IV) i nærvær av C/Pd, Raney/Ni, Ru/C, som katalysatorer, fortrinnsvis Raney/Ni. Metanol, etanol, etylacetat og 2-propanol er de foretrukne oppløsningsmidler; trykket kan variere fra 1,01 til 5,06 bar (1-5 Atm), fortrinnsvis 1,01 bar

(1 Atm.). Fjerning av beskyttelsen på forbindelser med formel (V) kan gjennomføres ifølge vel kjente fremgangsmåter så som omsetning av disse med hydrazinhydrat i et alkoholisk oppløs-ningsmiddel eller med en fortynnet vandig saltsyreoppløsning.

Forbindelser med formel (IV) og (V) fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av en forbindelse med formel (VI)

hvor A og R3er som definert tidligere og W betegner en cyano-eller en P = N-gruppering, der P er som definert her tidligere, med et reaktivt halogenderivat med formel (VII) hvor Hal betegner klor- eller bromatomer og n, Z og R3er som definert tidligere. Denne reaksjon gjennomføres i nærvær av en sterk base, så som EtONa, MetONa, NaH, K-t-butylat, i et polart oppløsningsmiddel så som EtOH, MetOH, DMF eller toluen, ved en temperatur mellom 15° og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. I noen spesielle tilfeller kan utgangsforbindelsene med formel (II), der Rx er en rett eller forgrenet lavere alkyl-gruppe eller en acylgruppe av typen R2- CO, hensiktsmessig fremstilles ved alkylering eller acylering av en forbindelse med formel (VIII)

hvor Z, Y, n, A og L er som definert her tidligere, med et rett eller forgrenet lavere alkylhalogenid eller med et acylhalogenid så som R2COCl i nærvær av MetONa, NaH, pyridin eller NEt3. Reaksjonen gjennomføres ved å benytte DMF, benzen, toluen, THF, CH2C12eller etylacetat som oppløsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra 15° til 130°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

I et annet spesielt tilfelle, når Y er fraværende og Z betegner et svovelatom og R1(n, A og L er som definert tidligere i forbindelsen med formel (II), kan de fremstilles ved omsetning av en utgangsforbindelse med formel (IX)

hvor Rlfn, A og L er som definert her tidligere, med et sulfuriseringsmiddel så som P2S5eller Lawessons reagens [2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-2-4-ditiokso-l,3,2,4-ditiadi-fosfetan]. Oppløsningsmidlet for denne reaksjon velges fra benzen, toluen eller DMF ved en temperatur mellom 40°C og 130°C, fortrinnsvis 80°C.

Når R og X er til stede i forbindelsene med formel (I), fremstilles de ved omsetning av forbindelser med formel (I) der R og X er fraværende og Z, Y, Rlfn og A er som definert her tidligere, på vanlig måte med et alkyleringsmiddel så som et rett eller forgrenet lavere alkylhalogenid, et cykloalkyl-Cj-Cz-alkylhalogenid, et arylalkylhalogenid eller dimetylsulfat, fortrinnsvis metylbromid,

cyklopropylmetylbromid, dimetylsulfat.

Reaksjonen gjennomføres i et polart oppløsningsmiddel valgt fra acetonitril, metanol, etanol, fortrinnsvis acetonitril, ved en temperatur varierende fra 30° til 70°C, fortrinnsvis 50°C.

Forbindelsene med generell formel (I) der R og X er fraværende, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, kan, om ønsket, overføres til de tilsvarende fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter med en uorganisk eller organisk syre, f.eks. ved vanlige fremgangsmåter så som ved omsetning av forbindelsene som baser med en oppløsning av den tilsvarende syre i et egnet oppløsningsmiddel. Særlig foretrukne syrer omfatter f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre eller tartarsyre.

Særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, er de følgende: Pyrrolidin-2-okso-4-fenyl-4[(R)-1-azabicyklo(2.2.2)-oktyl]-karboksylat (forbindelse 2)

Piperidin-2,6-diokso-3-fenyl-3-[(R)-1-azabicyklo-(2.2.2)-oktyl]-karboksylat (forbindelse 4)

Pyrrolidin-2-okso-5-fenyl-5-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2)-oktyl]-karboksylat (forbindelse 6)

Azepin-2-okso-6-fenyl-6-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2)-oktyl]-karboksylat, én diastereoisomer (forbindelse 11)

Som allerede nevnt her tidligere, har de nye forbindelser med formel (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, interessante farmakologiske egenskaper på grunn av deres evne til å motvirke de fysiologiske muskarin-virkninger hos varm-blodige dyr.

Derfor er de nye forbindelsene terapeutisk nyttige i forebygging eller ved behandling av forstyrrelser der muskarin-reseptorer er innblandet, særlig til forstyrrelser forbundet med for sterk syreutskillelse, endret tarm-aktivitet og

obstruktive spastiske forstyrrelser i luftveiene, uten å vise noen virkning på hjertehastigheten. Den følgende analyse viser at forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har gunstige egenskaper i dette henseende.

FARMAKOLOGI

Antimuskarin- aktivitet og selektivitet

Antimuskarin-aktivitet og selektivitet ble undersøkt in vitro ved reseptor-bindingsundersøkelser for to vev med Mxog M2muskarinreseptorer (hjernebark, hjerte).

Reseptor- bindingsundersøkelser in vitro

Muskarin Mi-aktivitet ble bestemt ved undersøkelse av erstatning av<3>H-pirenzepin fra hjernebark-homogenat ifølge fremgangsmåten angitt nedenfor.

Hjernebark-donorene var CD-COOBBS-hannrotter, 220-250 g kroppsvekt. Homogeniseringen ble gjennomført i et Potter-Evelhjem-apparat i nærvær av Na<+>/Mg<++>HEPES-buf f er; pH 7,4 (100mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES) ; ved filtrering av suspensjonen gjennom to lag osteklede.

Bindingskurver for forbindelsene som ble undersøkt, fremkom indirekte ved konkurrerende eksperimenter mot 0,5 nM<3>H-pirenzepin-merking av muskarinreseptorene på hjernebarken. 1 ml av homogenatet ble inkubert i 45 min. ved 30°C i nærvær av en markeringsligand og forskjellige konsentrasjoner av den ikke-merkede ligand, under forhold der ekvilibrium ble nådd, bestemt ved passende tilknytningseksperimenter. Inkuberingen ble avsluttet ved sentrifugering (12.000 rpm i 3 min.) ved rom-temperatur ved bruk av en Eppendorf mikrosentrifuge. Den resulterende pellets ble vasket to ganger med 1,5 ml saltoppløsning for å fjerne den frie radioaktivitet, og den fikk tørke.

Tuppene på rørene som inneholdt pelleten ble skåret av og

200 ul av vevsoppløsningsvæske (Lumasolve, Lumac) ble tilsatt og det fikk stå over natten. Radioaktiviteten ble deretter tellet etter tilsetning av 4 ml flytende

scintillasjonsblanding

(dimilume/toluen 1+10 vol:vol, Packard).

Analysen ble gjennomført med tre eller fire paralleller og den ikke-spesifikke binding ble definert som radioaktiviteten bundet eller innfanget i pelleten når inkubasjonsmediet inneholdt 1 fj, M atropinsulfat. Ikke-spesif ikk binding utgjorde gjennomsnittlig mindre enn 30%.

KD-verdier (dissosiasjonskonstanter) fremkom ved ikke-lineær regresjonsanalyse på grunnlag av en bindingposisjons-modell med TOPFIT-farmakokinetisk programpakke (G. Heinzel "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques" red. G. Bolzer and J.M. Van Rossum; s.207, G. Fisher, New York, 1982) etter korrigering med hensyn på den radioaktive ligands posisjonsforflytning ifølge ligningen KD= IC50/1 +<*>C/<A>KD, hvor "C og<*>KDbetegner henholdsvis konsentrasjonen og dissosiasjonskonstantene for

den radioaktive ligand.

Muskarin M2-aktivitet ble undersøkt ved å studere erstatning av<3>H-NMS fra totalt hjertehomogenat ifølge en fremgangsmåte identisk med den allerede beskrevet her tidligere for muskarin-Mi-aktivitet.

Resultatene er angitt i følgende tabell I:

Farmasøytiske blandinger kan inneholde som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I), som definert tidligere, eller et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt av denne i forbindelse med ett eller flere farmasøytiske bærestoffer, fortynningsmidler eller eksipienter. Til farmasøytisk administrering kan forbindelsene med generell formel (I) og deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter innlemmes i vanlige farmasøytiske preparater enten i fast eller flytende form. Blandingene kan f.eks. fremlegges i en form egnet til oral, rektal eller parenteral administrering. Foretrukne former omfatter f.eks. kapsler, tabletter,

.overtrukne tabletter, ampuller, stikkpiller og orale dråper. Den aktive ingrediens kan blandes i eksipienter eller

bærestoffer som vanligvis benyttes i farmasøytiske blandinger så som f.eks. talk, gummi arabicum, laktose, gelatin, magnesium-stearat, maisstivelse, vandige eller ikke-vandige hjelpestoffer, pblyvinylpyrrolidon, halvsyntetiske glycerider av fettsyrer, sorbitol, propylenglykol, sitronsyre, natriumcitrat.

Blandingene tillages hensiktsmessig i doseringsenheter, der hver doseringsenhet er tilpasset til å gi én enkelt dose av den aktive ingrediens. Hver doseringsenhet kan hensiktsmessig inneholde fra 0,01 mg til 100 mg og fortrinnsvis fra 0,05 mg til 50 mg.

De følgende eksempler 1-13 illustrerer fremstilling av mellomprodukter, mens eksemplene 14 - 19 illustrerer fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsé, men eksemplene er ikke betraktet som på noen måte begrensende for omfanget av selve oppfinnelsen:

Eksempel 1

Piperidin- 2- okso- 6- fenyl- 6- etylkarboksylat

a) en suspensjon av a-fenyl-glycinmetylester (6,3 g) , benzaldehyd (4,05 g) og MgSOA(20 g) i CH2C12(80 ml) ble

rørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og dampet inn til tørrhet i vakuum. Fra den urene rest fremkom etter destillering (kokepunkt 166-164 °C, 0,05 mm Hg) 6,8 g av det rene mellomprodukt N-benzyliden-a-fenyl-glycinmetylester.

b) 4-brometylbutyrat (6,1 g) ble sakte dryppet i en godt rørt løsning av Shiff-base-forbindelsen ovenfor (7,2 g)

og 80% NaH i vannfritt DMF. Temperaturen ble holdt under 30°C under røring over natten; deretter ble reaksjonsblandingen helt i isvann. Oljefasen ble ekstrahert flere ganger i etyleter; de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørret over MgS0Aog

dampet inn til tørrhet.

c)Mellomproduktet ovenfor ble løst opp i 10% HC1 og rørt i 1 time; den vandige oppløsning ble justert til pH 7,5 med

10% NaOH og ekstrahert med etyiacetat. De organiske

ekstrakter ble vasket med vann, tørret over MgSOA, filtrert og dampet inn til tørrhet. Fra den urene rest fremkom etter krystallisering fra lettbensin den rene tittelforbindelse. 2,8 g. Smp. 122-124°C

MS (CI.) = 248 m/e [M+H] .

Eksempel 2

Piperidin- 2- okso- 3- cvkloheksvl- 3- etylkarboksvlat

En oppløsning av dietyl-(2-cyanoetyl)fenylmalonat (72,5

g) i etanol (720 ml) ble hydrogenert i en Parr-rister ved romtemperatur og 2,76 bar (40 psi) trykk over platinadioksyd

(7g) i nærvær av 17% saltsyre i etanol (160 ml). Når teoretisk mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Den urene rest ble tatt opp i etylacetat; denne oppløsningen ble vasket først med en 17% Na2C03-oppløsning, etterpå med vann og deretter tørret over Na2S04. Etter inndamping av etylacetatet, fremkom den rene tittelforbindelse ved krystallisering fra dietyleter.

36,5 g. Smp. 85-87°C.

MS (CI.) = 254 m/e [M+H].

Eksempel 3

Piperidin- 2- okso- 3- cvkloheksyl- 3- kaliumkarboksvlat

En oppløsning av piperidin-2-okso-3-cykloheksyl-3-etylkarboksylat (14,5 g) og 85% KOH (7,5 g) i 95% etanol (55 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Det utskilte kalium-saltet ble filtrert fra og tørret. 8,6 g. Smp. 140-145°C (dek.).

M.S. (CI.) = 276 m/e [M+H].

Eksempel 4

Piperidin- 2- okso- 4- fenyl- 4- etvlkarboksylat

a) En oppløsning av acetylklorid (6,3g) i benzen (40 ml) ble dryppet i en godt rørt suspensjon av 4-fenyl-4-karbetoksypiperidin (17 g) og Na2C03(7,8 g) i benzen (190 ml) og vann (115 ml). Etter to timers røring ble det organiske laget skilt fra, vasket med vann flere ganger og tørret. Fra benzenoppløsningen etter inndamping til tørrhet og krystallisering fra lettbensin, fremkom 4-fenyl-4-karbetoksy-l-acetylpiperidin som et

hvitt faststoff. 18,5 g. Smp. 84-85°C.

b) Mellomproduktet ovenfor (16,5g) ble løst opp i etylacetat (225 ml) og 10% NaIOAvandig oppløsning (585

ml) ble tilsatt. Tofase-suspensjonen ble rørt i tre dager ved romtemperatur i nærvær av rutenium(IV)oksydhydrat (260 mg). Det organiske lag ble skilt fra, vasket med vandig oppløsning av natriumbisulfitt, med vann, og tørret over MgSGv Fra den inndampede oppløsning fremkom det rene mellomprodukt 4-fenyl-4-karbetoksy-2-okso-l-acetylpiperidin etter krystallisering fra lettbensin som

et hvitt faststoff. 10,8 g. Smp.45-46°C.

c) Forbindelsen beskrevet ovenfor (9 g) ble løst opp i THF (90 ml) og rørt i fem dager ved romtemperatur i nærvær av

noen få dråper 10% HC1. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet og resten ble skilt mellom vann og etylacetat. Fra den tørrede og inndampede oppløsning av etylacetat fremkom tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i ren form etter krystallisering fra dietyleter.

6,7 g. Smp. 137-138°C.

MS (CI.) = 248 m/e [M+H].

Eksempel 5

2. 6- diokso- 3- fenyl- 3- karbetoksypiperidin

En oppløsning av 2-cyano-2-fenyldietylglutarat (14,6 g) i iseddik (24 ml) og svovelsyre (24 ml) ble varmet ved 0°C i 3 0 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på is og vann. Det hvite faststoff som skiltes ut ble filtrert fra, vasket med vann og tørret og ga den rene tittelforbindelse.

10 g. Smp. 135-138°C (dek.).

MS (CI.) = 262 m/e [M+H].

Eksempel 6

Piperidin- l- metyl- 2- okso- 3- fenvl- 3- etvlkarboksylat

En oppløsning av2-okso-3-fenyl-3-etylkarboksylatpiperidin (4 g) i vannfritt THF (40 ml) ble dryppet i en avkjølt suspensjon av 80% NaH (0,6 g) i vannfritt THF (4 ml). Etter 30 min. røring ble metyljodid (2,3 g) ført inn i reaksjonsblandingen ved romtemperatur og røringen fortsatte over natten. Blandingen ble dampet inn til tørrhet, resten skilt mellom vann og etylacetat; det organiske lag ble tørret og dampet inn. Mellomproduktet som er

tittelforbindelsen fremkom i ren form etter

kolonnekromatografering (til utvasking: 97-3, CH2C12- etanol). 2,6 g. Smp. 92-93°C.

MS (CI.) = 250 m/e [M+H].

Eksempel 7

Pyrrolidin- 2- okso- 4- fenvl- 4- etvlkarboksvlat

a) Etylfenylcyanoacetat (25 g) ble tilsatt til en avkjølt, rørt oppløsning av natrium (3 g) i etanol (85 ml).

Blandingen ble rørt i 1 time, deretter behandlet med 2-brometylacetat (22 g), dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur; avkjølt, filtrer og konsentrert. Den oljeaktige rest ble renset ved destillering og ga 2-cyano-2-fenyldietylsuksinat.

17,2 g. Kokepkt. 131-134°C (0,3 mm Hg).

b) Det ovenfor beskrevne mellomprodukt (7,6 g) løst opp i EtOH (75 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av Raney-nikkel (0,6 g). Når den teoretiske mengde hydrogen var tatt opp, ble blandingen filtrert og dampet inn til tørrhet. Den oljeaktige rest fikk stå i to dager under en 1-1 blanding av dietyleter og lettbensin. Den rene tittelforbindelse fremkom som et hvitt faststoff. 2,8 g. Smp. 108-110°C

MS (CI.) = 234 m/e [M+E] .

Eksempel 8

Pvrrolidin- 2- okso- 5- fenvl- 5- etylkarboksvlat

a) En suspensjon av 2-fenyl-2-cyano-dietylglutarat (80 g) i konsentrert H2SOA(18 0 ml) og vann (7,5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten; suspensjonen ble deretter fortynnet med vann og is og ekstrahert i etylacetat. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørret og dampet inn til tørrhet. 2-fenyl-2-karbamyldietylglutarat fremkom som et hvitt faststoff etter gnidning med lettbensin. 42 g. Smp. 78-79°C. b) Mellomproduktet beskrevet ovenfor (4,2 g) ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av bis(trifluoracetoksy)-jodbenzen (7,2 g) i acetonitril (18 ml) og vann (18 ml). Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 90 min., deretter ble den fortynnet med vann (220 ml) og konsentrert saltsyreoppløsning (22 ml) og rørt videre i 2 timer. Den vandige sure oppløsning ble vasket med lettbensin og nøytralisert med 17% Na2C03-oppløsning. Oljen som skiltes ut ble ekstrahert i etylacetat og vasket med vann. Den organiske oppløsning ble dampet inn til tørrhet og etterlot en tykk olje hvorfra tittelforbindelsen fremkom som et hvitt faststoff etter henstand i flere dager. 0,85g.

MS (CI.) = 234 m/e [M+H].

Eksempel 9

Azepin- 2- okso- 6- fenyl- 6- etvlkarboksylat

a) Etylfenylcyanoacetat (56,7 g) ble dryppet i en avkjølt oppløsning av Na (6,9 g) i absolutt etanol (200 ml) etter 3 0 min. røring ble 4-brometylbutyrat (58,5 g) tilsatt,

temperaturen ble holdt mellom 15 og 20°C. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, deretter ble den dampet inn til tørrhet. Resten ble skilt mellom dietyleter og vann, den organiske oppløsning ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, deretter tørret. Etter inndamping til tørrhet, fremkom mellomproduktet 2-cyano-2-fenyldietyladipat etter destillering av den urene rest.

79 g. Kokepkt. 152-155"C (0,06 mm Hg).

b) En oppløsning av mellomproduktet beskrevet ovenfor (20 g) i absolutt etanol (200 ml) og 30% saltsyre i etanol (23 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i nærvær av C/Pd som katalysator (6,5 g). Når den teoretiske mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert fra og oppløsningen dampet inn til tørrhet. Resten ble løst opp i vann og vasket med dietyleter. Fra den vandige oppløsning, etter nøytralisering med 5% NaOH-oppløsning og ekstraksjon av oljen som ble skilt ut med etylacetat, fremkom tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. 7,2 g.

Smp. 140-142°C.

MS (CI.) = 262 m/e [M+H].

Eksempel 10

Piperidin- 2- tiokso- 3- fenvl- 3- etylkarboksylat

En suspensjon av piperidin-2-okso-3-fenyl-3-etylkarboksylat (10 g) og fosforpentasulfid (2,6 g) i toluen (600 ml) ble varmet ved 100°C i 6 timer. Den avkjølte oppløsning ble vasket med fortynnet saltsyre og vann og deretter dampet inn til tørrhet. Tittelforbindelsen fremkom som et gult faststoff etter krystallisering av den urene rest fra dietyleter. 6,4 g.

Smp. 151-152°C

MS (CI.) = 263 m/e [M+H].

Eksempel 11

Piperidin- 2okso- 3-( tiofen- 2- yl)- 2- etylkarboksylat

a) 2-(tiofen-2-yl9-dietylmalonat (32 g) ble sakte tilsatt til

en oppløsning av Na (3,65 g) i absolutt etanol (160 ml) ved en temperatur på 45°C Etter 30 min. røring ble reaksjonsblandingen avkjølt ved romtemperatur og en oppløsning av 1,3-dibrompropan (34,7 g) i toluen ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble varmet ved 110°C i 4 timer, avkjølt ved romtemperatur og vasket med vann. Den organiske oppløsning ble dampet inn til tørrhet; den urene oljeaktige rest ble destillert og ga 18,2 g

2-(tiofen-2-yl)-2-(3-brompropyl)-dietylmalonat.

Kokepkt. 145-155°C, 0,02 mm Hg.

b) En oppløsning av dette mellomprodukt (10,5 g), natriumazid (3,75 g) og tetrabutylammoniumbromid (0,93 g)

i benzen (8 0 ml) og DMF (120 ml) ble varmet ved 100 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i kaldt vann. Det mellomværende azid-derivat som ble skilt ut, ble raskt ekstrahert i benzen og fikk reagere med trietylfosfitt (6 ml) ved romtemperatur. Etter 5 timers røring ble gassformet saltsyre ført inn i reaksjonsblandingen i 2 timer. Suspensjonen ble deretter dampet inn til tørrhet og resten ble skilt mellom dietyleter og 10% NaOH vandig oppløsning. Det organiske lag ble skilt fra og dampet inn til tørrhet. Den rene tittelforbindelse fremkom som et hvitt faststoff fra den urene rest etter krystallisering fra diisopropyl-

eter. 5, 75 g.

Smp. 102-103°C.

MS (CI.) = 245 m/e [M+H].

Eksempel 12

Piperidin- 2- okso- 5-( pyridin- 2- yl)- 5- etylkarboksylat

a) Etyl-(2-pyridyl)-cyanoacetat (16,4 g) ble tilsatt til en rørt oppløsning av natrium (1,98 g) i etanol (65 ml).

Etter 1 times røring ved romtemperatur ble etyl-3-brom-propionat (15, 6 g) tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, avkjølt, filtrert og dampet inn til tørrhet. Resten ble vasket ut over silikagel (rundt toluen-etylacetat 8:2 til utvasking) og ga dietyl-2-cyano-(2-pyridyl)-glutarat (11,6 g) som en tykk olje.

b) En oppløsning av forbindelsen beskrevet ovenfor (5 g) i etanol (55 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og

atmosfærisk trykk over Raney-nikkel (0,5 g). Når den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble reaksjons-blandingen filtrert og dampet inn til tørrhet. Resten ble renset ved utvasking med metylenklorid-metanol 95:5 på silikagel og ga 3,64 g av tittelforbindelsen som en

farveløs olje.

MS (CI.) = 249 m/e [M+H].

Eksempel 13

Piperidin- l- acetyl- 3- fenyl- 3- etylkarboksylat

Til en blanding av 3-fenylpiperidin-3-karboksylsyre-etylester (6,8 g) i benzen (75 ml) og natriumkarbonat (3,1 g) i vann (45 ml) ble en oppløsning av acetylklorid (2,52 g) i benzen (20 ml) tilsatt under røring. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, deretter ble det organiske lag vasket med vann, tørret og dampet inn til tørrhet og ga 7,98 g av tittelforbindelsen som en tykk olje.

MS (CI.) = 275 m/e [M+H].

Eksempel 14

Piperidin- 2- okso- 4- fenvl- 4- f( R)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2) oktyl]-karboks<y>lat

( Forbindelse 1)

En oppløsning av 2-okso-4-fenyl-4-piperidinkarboksylsyre (1,09 g) og 1,1-karbonyldiimidazol (0,81 g) i vannfritt DMG (12 ml) ble dryppet i en godt rørt oppløsning av R(-)-3-kinukledinol (0,64 g) og 80% NaH (0,15 g) i vannfritt DMF. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, deretter ble DMF fjernet i vakuum. Resten ble skilt mellom vann og etylacetat; det organiske lag ble vasket med vann, tørret og Na2S0,,, filtrert og dampet inn til tørrhet. Resten ble kromatografert på silikagel (til utvasking: 90-10-1, CH2Cl2-MetOH-NH4OH; Rf 0,3). Tittelf orbindelsen fremkom som en 1:1 diastereomer blanding. 0,72 g. Smp. 177-179°C (fra dietyleter).

MS (Cl.) = 329 m/e [M+H] .

HPLC: Diaster. A, tr 6.11. Diaster. B, tr 6,73.

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking:

CH3CN, 60-H3CO4/NEt3, 40; T = 40 °C]

Analyse

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, er de følgende forbindelser fremstilt: Pyrrolidin- 2- okso- 4- fenvl- 4- r CR)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2) oktyl1-karboksylat

( Forbindelse 2)

Smp. 90-94°C (dek.) (fra dietyleter)

MS (CI.) = 315 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 8,67. Diaster. B, tr 9,08

[Nukleosil C8-kolonne, til utvasking CH3CN, 15-H3P(VNEt3,

40-H2O, 45; T = 40 °C]

Analyse

Eksempel 15

Pyrrolidin- 2- okso- 3- fenvl- 3- r( R)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)- oktvl1-karboksylat

( Forbindelse 3)

(R)(-)3-kinuklidinol (1 g) ble løst opp i benzen (50 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 30 min. med bruk av et Dean-Stark-tilbakeløpshode for å fjerne spor av vann. Rene biter av Na-metall (0,18 g) ble tilsatt og suspensjonen ble tilbakeløps-behandlet i 60 min. Pyrrolidin-2-okso-3-fenyl-3-etylkarboksylat (1,6 g) løst opp i tørr benzen (20 ml) ble tilsatt og reaksjons-blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Den avkjølte oppløsning ble dampet inn til tørrhet i vakuum, resten ble tatt opp i etylacetat og vann og vasket med vann. Det organiske lag ble tørret over Na2S0A, dampet inn til tørrhet og ga en blek gul rest. Denne ble kromatografert på silikagel (til utvasking: 90-10-1, CH2Cl2-MetOH-NHAOH, Rf 0,27) og ga den rene tittelforbindelse som en 1:1 diastereoisomer blanding. 0,64 g.

Smp. 142-143°C

MS (CI.) = 315 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 9,25. Diaster. B, tr 11,42

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 15-H3POOA/-

NEt3, 50-H2O, 35; T = 40°C]

Analyse

Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan de følgende forbindelser fremstilles: Piperidin- 2, 6- diokso- 3- fenyl- 3- f( R)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)-oktyl1- karboksylat

( Forbindelse 4)

Smp. 160-163°C

MS (CI.) = 343 m/e [M+H]

HPCL: Diaster. A, tr 8,63. Diaster B, tr 9,04

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 40-H3PO<,/-

NEt3, 40-H2O, 20; T = 40°C]

Analyse

Piperidin- 2- okso- 6- fenyl- r( R)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)- octyl]-karboksylat

( Forbindelse 5)

Smp. 144-150°C (dek.) (som hydrokloridsalt, fra dietyleter) MS (CI.) = 329 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 22,40. Diaster. B, tr 24,06

[DNB-Leu-kolonne, til utvasking: n-C6H1A, 88-i-PrOH,

10-CH3OH, 2; T = 25°C]

Analyse

Pvrrolidin- 2- okso- 5- fenyl- r( R)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)- oktyl1-karboks<y>lat

( Forbindelse 6)

Smp. 125-12VC (dek.) (som hydrokloridsalt fra dietyleter) MS (CI.) = 315 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 4,40. Diaster. B, tr 4,90

[Supelcosil LC8DB-kolonne, til utvasking: CH3CN, 30-H3POA(0,01 M + 0,02% NEt3, pH = 3), 40-H2O, 30; T = 40°C] Analyse

Piperidin- l- acetyl- 3- fenyl- 3 f( R)- 1- azabicvklo 12 . 2 . 2 )- oktvll-karboksylat

( Forbindelse 7)

Tykk olje

MS (CI.) = 357 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 4,45. Diaster. B, tr 4,77

[Nucleosil C8-kolonne, til utvasking; CH3CN, 40-H3PO4, 40-H20, 20; T = 40°C]

Analyse

Piperidin- 2- okso- 5-( pyridin- 2- yl)- 5- f( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)-oktvl1- karboksylat

( Forbindelse 8)

Smp. 160-163°C

MS (CI.) = 330 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 6,93. Diaster. B, tr 7,51.

[Nucleosil C8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 10-H3PO4,

40-vann, 50; T = 40°C]

Analyse

Piperidin- 2- tiokso- 3- fenvl- 3- f( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)- oktyl1-karboks<y>lat

( Forbindelse 9)

Smp. 111-113°C

MS (CI.) = 345 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 15,70. Diaster. B, tr 18,00

[DNB Leu-kolonne, til utvasking: n-C6H14, 85-CH3OH,

7-i-PrOH, 8; T = 25°C]

Analyse

Piperidin- 2- okso- 3-( tiofen- 2- yl)- 3-[ fR)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)-oktyl1- karboksylat

( Forbindelse 10)

Smp. 132°C

MS (CI.) = 335 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 20,40. Diaster. B, tr 22,00

[DNB Leu-kolonne, til utvasking: n-C6Hu, 88-CH3OH,

6-i-PrOH, 6; T = 30°C]

Analyse

Pi peridin- 2- okso- 3- fenyl- 3- f ( R) - 1- azabicvklo ( 2. 2. 2) - oktyl" 1-karboksylat

( Forbindelse 19)

Smp. 153-156°C (fra lettbensin)

MS (CI.) = 329 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 14,8. Diaster. B, tr 16,5

[DNB Leu-kolonne, til utvasking: n-C6H1<(, 88-i-PrOH,

6-CH3OH, 6; T = 25°C]

Analyse

Piperidin- 2- okso- 5- fenyl- 5- r( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)- oktyl1-karboksylat

( Forbindelse 20)

Smp. 181-184°C (fra lettbensin)

MS (CI.) = 329 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 9,6. Diaster. B, tr 11,1

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 15 - HP3POA/NEt3(pH3) , 50-H2O, 35; T = 40°C]

Analyse

Eksempel 16

Azepin- 2- okso- 6- fenvl- 6- r( R)- 1- azabicvklo( 2. 2 . 2 )- oktyl]-karboks<y>lat

( Én diastereoisomer, forbindelse 11)

og

azepin- 2- okso- 6- fenyl- 6- r( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)- oktyl]-karboks<y>lat

( Én diastereoisomer. forbindelse 12)

En suspensjon av R(-)-3-kinuklidinol (0,95 g) og Na (0,17 g) i vannfritt THF ble tilbakeløpsbehandlet i 30 min., deretter ble den avkjølt. En oppløsning av azepin-2-okso-6-fenyl-6-etyl-karboksylat (1,6 g) og 1,1-karbonyldiimidazol (1,1 g) vannfritt THF (30 ml) ble deretter ført inn og den resulterende reaksjonsblanding ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Etter avkjøling ble noen dråper iseddik tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble dampet inn til tørrhet.Lynkromatografering på silikagel (til utvasking CH2Cl2-MetOH-NHAOH 95:5:0,5) skilte l:l-paret av diastereoismerer i en ren øvre (Rf 0,3) på en ren nedre (Rf 0,25) komponent. Hver komponent ble dampet inn til tørrhet og ga den adskilte diastereoisomer som et hvitt faststoff (etter gnidning med dietyleter).

Azepin- 2- okso- 6- fenvl- 6 r( R)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)- oktyl]-karboks<y>lat

( Øvre komponent, forbindelse II)

Smp. 171-175°C (dek.) (fra dietyleter)

MS (CI.) = 343 m/e [M+H]

HPLC: tr 4,78

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 3 0-H3PO<,/- NEt3, 40-H2O, 30; T = 40°C]

Analyse

Azepin- 2- okso- 6- fenvl- 6- r fR)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)- oktyl1-karboksylat

( nedre komponent, forbindelse 12)

Smp. 156-159°C (dek.) (fra dietyleter)

MS (I.C.) = 343 m/e [M+H]

HPLC: tr 5,63

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking; CH3CN, 30-H3POA/-NEt3, 40-H2O, 30; T = 40°C]

Analyse

Eksempel 17

Piperidin- l- metyl- 2- okso- 3- fenvl- 3- r( R)- 1- azabicyklo( 2. 2. 2)-oktyl1- karboksylat

( Forbindelse 13)

Natrium (0,4 g) og metanol (7 ml) ble ført inn i vannfritt heptan (400 ml). Når all Na var oppløst, ble overskudd av metanol destillert av ogR(-)-3-kinuklidinol (2,54 g) og piperidin-l-metyl-2-okso-3-fenyl-3-etylkarboksylat (4,98 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet og oppløsningsmidlet ble destillert av i løpet av 3 timer (300 ml). Etter avkjøling ble 2N saltsyre (40 ml) dryppet til, og fra det adskilte, vandige lag fremkom etter nøytralisering med 10% NaOH, ekstraksjon i etylacetat og inndamping, den urene tittelforbindelse som en klar olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografering (til utvasking: CH2Cl2-MetOH-NHAOH 90:10:1). 2,8 g.

Smp. 58-64°C (dek.) (som lyofilisert kloridsalt)

MS (CI.) = 343 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 13,53. Diaster. B, tr 14,76

[DNB-Leu-kolohne, til utvasking; n-C6H1A, 90-i-PrOH,

4-CH3OH, 6; T = 2 5°C]

Analyse

Eksempel 18

Piperidin- 2- okso- 2- cvkloheksyl- 3- r fR)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)-oktvl1- karboksylat

( Forbindelse 14)

Piperidin-2-okso-3-cykloheksyl-3-kaliumkarboksylat (1 g) blir tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av tionylklorid (10 ml) i vannfri benzen (10 ml). Suspensjonen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter dampet inn til tørrhet. Til denne urene rest suspendert i vannfri THF (20 ml), ble det under røring tilsatt R(-)-3-kinuklidinol (0,96 g). Reaksjons-blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter dampet inn til tørrhet. Fra denne urene rest ble den rene tittelforbindelse isolert som en klar tykk olje etter rensing ved kolonnekromatografering på silikagel (til utvasking: CH2Cl2-MetOH-NH4OH 90:10:1, Rf. 0,22). 0,6 g. Smp. 58-62°C (dek.) (som et lyofiliserthydrokloridsalt).

MS (CI.) = 335 m/e [M+H]

HPLC: Diaster. A, tr 8,73. Diaster. B, tr 10,28.

[DNB-Leu-kolonne, til utvasking: n-C6H14, 88-i-PrOH,

6-CH3OH, 6; T = 25 °C]

Analyse

Eksempel 19

Azepin- 2- okso- 6- fenyl- 6- r( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)- oktyl]-karboksylatmetylbromid

( Forbindelse 15)

En oppløsning av azepin-2okso-6-fenyl-[(R)-1-azabicyklo-(2.2.2)-oktyl]-karboksylat (0,5 g) og metylbromid (2M oppløsning i dietyleter) (1,53 ml) i acetonitril (7 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 dager. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet og ga etter lyofilisering den rene tittelforbindelse.

0,55g. Smp. 60-68°C (dek.) (etter lyofilisering)

HPLC: Én diastereoisomer, tr 3,80

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 3 0-H3PO4

(0,01M + 0,02% NEt3, pH 3), 40-H2O, 30; T = 40°C] Analyse

Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor å benytte det passende mellomprodukt, kan de følgende forbindelser fremstilles: Azepin- 2- okso- 6- r( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)- oktyl]- karboksylat, metylbromid

( Én diastereoisomer, forbindelse 16)

Smp. 67-72°C (dek.) (etter lyofilisering)

HPLC: Én diastereoisomer, tr 4,10

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 40-H3PO4

(0,01M + 0,02% NEt3, pH 3), 40-H2O, 20; T = 40°C] Analyse

Piperidin- 2- okso- 5- fenyl- 5-[( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)- oktyl]-karboksylat, c<y>klopropylmetvlbromid

( Forbindelse 17)

Smp. 65-70°C (dek.) (etter lyofilisering)

HPLC: Diastereoisomer blanding, tr 10,10

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 2 0-H3PO4

(0,01 M + 0,025% NEt3, pH 3), 60-H2O, 20; T = 40°C] Analyse

Piperidin- 2- okso- 5- fenyl- 5- r( R)- 1- azabicvklo( 2. 2. 2)- oktyl]-karboksylat, met<y>lbromid

( Forbindelse 18)

Smp. 112°C (dek.)

HPLC: Diaster. A, tr 8,85. Diaster. B, tr 9,34

[Supelcosil LC8-kolonne, til utvasking: CH3CN, 15-H3POA/-

NEt3, 50-H2O, 35; T = 40 °C]

Analyse

De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske blandinger:

Eksempel A

Tabletter

Fremgangsmåte for tilberedning: den aktive ingrediens, laktose og maisstivelse ble blandet og homogent fuktet med vann. Etter sikting av den fuktige massen og tørring i en brett-tørrer, ble blandingen igjen sendt igjennom en sikt og magnesiumstearat ble tilsatt. Deretter ble blandingen presset til tabletter som hver veide 2 50 mg. Hver tablett inneholder 10 mg av den aktive ingrediens.

Eksempel B

Kapsler

Fremgangsmåte for tilberedning: Den aktive ingrediens ble blandet med tilsetningsstoffene og blandingen ble siktet og blandet homogent i en passende anordning. Den resulterende blanding ble fylt i harde gelatinkapsler (200 ml pr. kapsel); hver kapsel inneholder 10 mg aktiv ingrediens.

Eksempel C

Ampuller

Fremgangsmåte for tilberedning: Den aktive ingrediens og natriumklorid ble løst opp i en passende mengde vann til injeksjon. Den resulterende oppløsning ble filtrert og fylt i ampuller under sterile forhold.

Eksempel D

Stikkpiller:

Fremgangsmåte for tilberedning: De halvsyntetiske glycerider av fettsyrer ble smeltet og den aktive ingrediens ble tilsatt under røring til det var homogent. Etter avkjøling til passende temperatur ble massen helt i former for stikkpiller med vekt 1200 mg hver. Hver stikkpille inneholder 25 mg aktiv ingrediens.

Eksempel E

Orale dråper

Fremgangsmåte for tilberedning: Den aktive ingrediens, sitronsyre og natriumcitrat ble løst opp i en blanding av en

passende mengde vann og propylenglykol. Deretter ble sorbitol tilsatt og den endelige oppløsning ble filtrert. Oppløsningen inneholder 1% aktiv ingrediens og administreres ved bruk av en passende dråpeteller.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I) hvor R betegner en C2-C3alkyl-gruppe, eller den er fraværende; X betegner klor, brom eller jod, eller den er fraværende når R er fraværende; Rx betegner H, en rett eller forgrenet C-^- C^ alkyl-gruppe eller en acyl-gruppe av typen R2-CO, der R2er H eller en rett eller forgrenet C^- C^ alkyl-gruppe; A betegner cykloheksyl, fenyl eller en pyridin- eller tiofenring; Y og Z er begge oksygen, eller en av dem er oksygen eller svovel og den annen er fraværende, idet, når Y eller Z eller begge er fraværende, er de erstattet med hydrogen; n er 1, 2 eller 3; A og 3-kinuklidinyl-estergruppene er bundet på det samme karbonatom i ringen og gir opphav til en dobbel-substitusjon, diastereoisomer blanding av disse og enkle diastereoisomerer av disse, karakterisert vedat når R og X er fraværende, omsettes R(-) 3-kinuklidinol med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel (II)

hvor RlfZ, Y, n og A er som definert ovenfor og L er en utgående gruppe, i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0° og 100°, mens når R og X er til stede omsettes forbindelsene med formel (I) som dannet ovenfor, der R og X er fraværende, med et alkyleringsmiddel i et polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 30° og 70"C.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsen pyrrolidin-2-okso-4-fenyl-4[(R)-1-azabicyklo (2.2.2)-oktyl]-karboksylat, karakterisert vedat tilsvarende utgangs-materialer brukes.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav1for fremstilling av forbindelsen piperidin-2,6-diokso-3-fenyl-3-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2)-oktyl]-karboksylat,karakterisert vedat tilsvarende utgangs-materialer brukes.

4.Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsen pyrrolidin-2-okso-5-fenyl-5-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2)-oktyl]-karboksylat,karakterisert vedat tilsvarende utgangs-materialer brukes.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsen azepin-2-okso-6-fenyl-6-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2)-oktyl]-karboksylat, én diastereoisomer,karakterisert vedat tilsvarende utgangs-materialer brukes.