PL164218B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych R/-/3-chinuklidynolu PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych R/-/3-chinuklidynolu PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164218B1 PL164218B1 PL90285669A PL28566990A PL164218B1 PL 164218 B1 PL164218 B1 PL 164218B1 PL 90285669 A PL90285669 A PL 90285669A PL 28566990 A PL28566990 A PL 28566990A PL 164218 B1 PL164218 B1 PL 164218B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- absent
- formula
- group
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- -1 3-quinuclidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical class C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical group BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWJHRSCUAQPFQO-UHFFFAOYSA-M 4-DAMP methiodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WWJHRSCUAQPFQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVLMWCBEAXEKAD-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVLMWCBEAXEKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 claims 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 claims 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTYCPMNYDBBKNW-UHFFFAOYSA-M [O-]C(C(CCCN1)(C2CCCCC2)C1=O)=O.[K+] Chemical compound [O-]C(C(CCCN1)(C2CCCCC2)C1=O)=O.[K+] BTYCPMNYDBBKNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAZXAQJHGDHACF-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCC(C(OCC)=O)(C1=CC=CC=C1)C#N)=O Chemical compound CCOC(CCC(C(OCC)=O)(C1=CC=CC=C1)C#N)=O MAZXAQJHGDHACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylcyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1=CC=CC=C1 SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OIJPSMYQMUNKSB-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CS1 OIJPSMYQMUNKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWJELJENLIOLJ-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-3-phenylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCC(=O)NC1 ITWJELJENLIOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical group NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- YDMJVZCWMDKDSQ-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC(=O)N1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC(=O)N1 YDMJVZCWMDKDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJQIYRRBWXLDZ-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNC(=O)C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNC(=O)C1 LTJQIYRRBWXLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNMMDMWZFZLOCI-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CNC(=O)C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CNC(=O)C1 YNMMDMWZFZLOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVZQOBUIPLKKNO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CCCN1)(C2CCCCC2)C1=O)=O Chemical compound CCOC(C(CCCN1)(C2CCCCC2)C1=O)=O DVZQOBUIPLKKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWASPQZSASCGU-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CCCN1C)(C2=CC=CC=C2)C1=O)=O Chemical compound CCOC(C(CCCN1C)(C2=CC=CC=C2)C1=O)=O XTWASPQZSASCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007205 Muscarinic M2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008407 Muscarinic M2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- IOIUDPNHMGQVIE-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.[P] Chemical compound O.O.O.O.O.[P] IOIUDPNHMGQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- ROZSPJBPUVWBHW-UHFFFAOYSA-N [Ru]=O Chemical compound [Ru]=O ROZSPJBPUVWBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YMBBAZTUKIDXBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-3-phenylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCNC1=O YMBBAZTUKIDXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVBXAZVXNMBJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenyl-2-sulfanylidenepiperidine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCNC1=S YYVBXAZVXNMBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASJWDPFBRPJNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-ethoxycarbonylanilino)methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCNC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 HASJWDPFBRPJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXLKWWJQOUDDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-2-phenylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCC(=O)N1 NBXLKWWJQOUDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób w ytw arzania nowych pochodnych R(-)3- chinuklidynolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilow a o lancuchu prostym lub rozgale- zionym, grupe cykloalkilo-C 1-2alkilow a, lub grupe ary- loalkilowa lub jest nieobecne, X oznacza anion kwasu organicznego lub nieorganicznego, lub jest nieobecne jezeli R jest nieobecne, R 1 oznacza atom w odoru lub prosta lub rozgaleziona nizsza grupe alkilowa, lub grupe acylowa typu R2-C O , w której R2 oznacza atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona nizsza grupe alkilowa; A oznacza grupe cykloalkilow a, pierscien arom atyczny lub 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny; Y 1 Z moga byc jednoczesnie lub niejednoczesnie obecne lub nie- obecne, przy czym jezeli sa równoczesnie obecne to wtedy oznaczaja atom tlenu, a jezeli tylko jeden z nich jest obecny to wtedy oznacza atom tlenu lub siarki; n oznacza 1 albo 2 albo 3, a grupy A i estru 3-chinuklidynylu w pro- wadza sie rów noczesnie na ten sam atom wegla w pier- scieniu uzyskujac podstaw ienie geminalne; w postaci m ieszanin diastereoizom erów , a takze pojedynczych dia- stereoizom erów, oraz ich fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych, znamienny tym , ze R(-)-3-chinuklidynol poddaje sie reakcji z reaktyw na pochodna kwasu karbo- ksylowego o w zorze 2 w którym R 1, Z, Y, n i A m aja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe opuszczajaca w obojetnym rozpuszczalniku w tem peraturze od 0°C do 100°C i otrzym uje sie zw iazek o wzorze 1 w którym R i X sa nieobecne, a R 1, Z, Y, n ............................ WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej klasy pochodnych R(—) 3-chinuklidynolu, które wykazują dobre powinowactwo i selektywność w stosunku do receptorów Mi w porównaniu z receptorami M 2. Ponadto, w przeciwieństwie do Pirenzepiny, te nowe związki mają zdolność silnie i selektywnie antagonizować odpowiedzi muskarynowe w wybranych mięśniach gładkich. Stąd też te nowe związki mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych takich jak wrzód trawienny, zespół podrażnienia jelit, spastyczne zaparcia, skurcz wpustu żołądka, skurcz odźwiernika, nie powodując przy tym zaburzeń tętna, ani innych efektów ubocznych typu działania atropiny.
Związki bądące przedmiotem wynalazku mogą również być stosowane w leczeniu ostrych zaburzeń obturacyjnych i chronicznych zaburzeń spastycznych dróg oddechowych, takich jak zwężenia oskrzeli, chroniczne zapalenie ostrzeli, rozedma i astma, nie wywołując przy tym podobnych do działania atropiny działań ubocznych, zwłaszcza na serce. Ponadto związki te mogą być stosowane w leczeniu stanów spastycznych dróg moczowych i żółciowych a także w niemożliwości utrzymania moczu.
Według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę cykloalkilo-C1- 2alkilową, lub grupę aryloalkilową, lub jest nieobecne; X oznacza anion kwasu organicznego lub nieorganicznego, lub jest nieobecne jeżeli R jest nieobecne; R1 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową, lub grupę acylową typu R2-CO w której R2 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową; A oznacza grupę cykloalkilową, pierścień aromatyczny lub 5- lub 6członowy pierścień heterocykliczny; Y i Z mogą być jednocześnie lub niejednocześnie obecne lub nieobecne, przy czym jeżeli są równocześnie obecne to wtedy oznaczają atom tlenu, a jeżeli tylko jeden z nich jest obecny to wtedy oznacza atom tlenu lub siarki; n oznacza 1 albo 2 albo 3, a grupy A 1 estru 3-chinuklidynylu wprowadza się równocześnie na ten sam atom węgla w pierścieniu powodując podstawienie geminalne.
W celach farmaceutycznych związki o wzorze ogólnym 1, w którym R i X są nieobecne, mogą być używane jako takie lub w postaci zgodnych fizjologicznie soli addycyjnych z kwasami. Określenie „sole addycyjne z kwasami“ oznacza sole albo z kwasami nieorganicznymi, albo z nieorganicznymi. Fizjologicznie zgodne kwasy, które mogą być stosowane do tworzenia soli mogą oznaczać na przykład kwasy meleinowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, metanosulfonowy lub jodowodorowy.
Jeżeli w związku o wzorze ogólnym 1 R, R1 i R 2 oznaczają niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, to mogą to być na przykład grupy alkilowe zawierające od 1 do 3 atomów węgla. Jeżeli A oznacza grupę cykloalkilową to może ona na przykład zawierać od 5 do 7 atomów węgla; jeżeli A oznacza pierścień aromatyczny, to może to być na przykład pierścień fenylowy. Jeżeli A oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, to może to być na przykład tiofen, pirydyna lub piperydyna. Jeżeli X oznacza anion kwasu organicznego lub nieorganicznego, to może to być na przykład Cl, Br, J lub CH3SO4.
Jest zrozumiałe, ze w wyżej wymienionych związkach o wzorze 1., grupy A 1 estru 3chinuklidynylu mogą być wprowadzone w każdą wolną dla podstawienia pozycję pierścienia, przy czym zawsze wprowadza się je razem, na ten sam atom węgla uzyskując podstawienie geminalne. Związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają drugie centrum chiralności, które stanowi atom węgla z którym połączone są geminalne podstawniki A 1 ester 3chinuklidynylu. Dlatego też według wynalazku wytwarza się związek o wzorze 1 który może być mieszaniną dwóch diastereoizomerów. Jest zrozumiałe, że mieszanina taka może być rozdzielona na poszczególne diastereoizomery klasycznymi metodami opartymi na różnicach własności fizykochemicznych na przykład przez frakcyjną krystalizację, lub chromatograficznie za pomocą odpo4
164 218 wiedniej mieszaniny rozpuszczalników. Przedmiotem wynalazku jest więc również sposób wytwarzania każdego ze składników mieszaniny diastereoizomerów, które także mogą być stosowane w leczeniu wspomnianych powyżej zaburzeń żołądkowojelitowych, oddechowych, oraz dróg moczowych i żółciowych.
Szczególnie korzystnie według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, Z oznacza atom tlenu lub siarki, n równe jest 1 lub 2 lub 3 A oznacza pierścień fenylowy lub tiofenowy, R jest nieobecne lub oznacza prosty lub rozgałęziony niższy alkil, lub cykloalkilo-C1-2alkil, X jest nieobecny lub oznacza halogen. Takie związki mają dobre powinowactwo do receptorów muskarynowych podtypu M1.
Według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, w którym X jest nieobecne i Rjest nieobecne, a A, Y, Z i R1 oraz n mają wyżej podane znaczenie wytwarza się przez poddanie reakcji R(-)3chinuklidynolu z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym R1, Z, Y, n i A mają wyżej podane znaczenie a L oznacza odpowiednią grupę opuszczającą. Odpowiednimi grupami opuszczającymi są halogeny, niższe grupy alkoksylowe, grupy fenoksy, imidazoI-1-yl, etylokarbonylodioksy, mezyloksy i (benzo triazol- 1-yl)oksy, a korzystnie chlor, etoksyl i imidazol1-yl. Dodatek do mieszaniny reakcyjnej katalizatorów w postaci substancji alkalicznych takich jak sód w kawałkach, NaH, 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), trietyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) lub pirydyna według wynalazku podnosi wydajność procesu. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku bezwodnym takim jak dichlorometan, chloroform, benzen, toluen, octan etylu, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), lub w mieszaninie tych rozpuszczalników. Temperatura reakcji mieści się w zakresie od 0°C do 100°C, korzystnie wynosi 50°C.
Używane jako substancje wyjściowe półprodukty o wzorze 2, w których L oznacza niższą grupę alkoksylową wytwarza się znanymi metodami [Arch. Pharmazie 314, 657, 1981; J. Am. Chem. Soc. 81, 737, 1959; J. Chem. Soc. (c) 802, 1966] lub w przypadku nowych półproduktów przez wewnątrzcząsteczkową cyklizację aminopochodnej o wzorze 3, w którym A, Z i n mają podane wyżej znaczenie, a R 3 oznacza nizszą grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla. Cyklizację przeprowadza się w obecności lub nieobecności obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie wybranego spośród eteru, benzenu lub octanu etylu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Półprodukty o wzorze 2, w którym L jest inne niż niższa grupa alkoksylową wytwarza się przez hydrolizę cyklicznego estru o wzorze 2, w którym L oznacza niższą grupę alkoksylową do odpowiedniego kwasu karboksylowego 1 przeprowadzenie go w którąkolwiek z wyżej wymienionych reaktywnych pochodnych.
Pośrednią aminę o wzorze 3 wytwarza się przez zredukowanie cyjanopochodnej o wzorze 4, lub przez usunięcie zabezpieczeń grupy aminowej w związku o wzorze 5, w którym Z, R3 ,n i A mają podane wyżej znaczenie a P oznacza odpowiednią zabezpieczającą grupę aminową grupę taką jak benzyliden lub ftaloil. Redukcję prowadzi się znanymi metodami na przykład przez uwodornienie związku o wzorze 4 w obecności katalizatorów takich jak pallad na węglu, nikiel Raney'a, lub Ru/C, korzystnie wobec niklu Raney'a. Korzystnymi rozpuszczalnikami są metanol, etanol, octan etylu i 2-propanol; stosowane ciśnienie wynosi od 1 do 5 atm., korzystnie 1 atm. Usunięcie zabezpieczeń w związkach o wzorze 5 przeprowadza się znanymi metodami na przykład przez działanie wodzianem hydrazyny w rozpuszczalniku alkoholowym, lub rozcieńczonym kwasem solnym w roztworze wodnym.
Związki o wzorach 41 5 wytwarza się dogodnie przez reakcję związku o wzorze 6. w którym A i R3 mają podane wyżej znaczenie, a W oznacza ugrupowanie cyjanowe lub P = N-, w którym P ma podane wyżej znaczenie, z reaktywną pochodną chlorowcową o wzorze 7, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a n, Z1 R 3 mają poprzednio podane znaczenie. Proces prowadzi się wobec silnej zasady takiej jak C 2H5ONa, CH3ONa, NaH, t-C4H9ONa w polarnym rozpuszczalniku takim jak C 2 H 5OH, CH 3 OH, dimetyloformamid (DMF) lub toluen w temperaturze od 15°C do 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
W niektórych szczególnych przypadkach związki pośrednie o wzorze 2, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową, lub grupę acylową typu R2-CO wytwarza się
164 218 korzystnie przez alkilowanie lub acylowanie związku o wzorze 8, w którym Z, Y, n, A i L mają wyżej podane znaczenie, za pomocą halogenu alkilowego, przy czym jest to niższy alkil prosty lub rozgałęziony, lub za pomocą halogenku acylowego takiego jak R2COCl w obecności CH3ONa, NaH, pirydyny lub trietyloaminy. Proces prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak DMF, benzen, toluen, THF, dichlorometan lub octan etylu, w zakresie temperatur od 15°C do 130°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
W innych szczególnych przypadkach związki o wzorze 2, w którym Y jest nieobecne, a Z oznacza atom siarki, a R1, n, A i L mają podane wyżej znaczenie wytwarza się przez reakcję pośredniego związku o wzorze 9, w którym R1, n, A i L mają podane wyżej znaczenie, z odczynnikiem sulfuryzującym takim jak P2S5 lub odczynnik Lawesson'a (2,4-bis-(4-metoksyfenylo)-2,4ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan). Proces prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak benzen, toluen, lub DMF w temperaturach od 40°C do 130°C, korzystnie w temperaturze 80°C.
Związki o wzorze 1, w którym R i X są obecne wytwarza się w znany sposób ze związków o wzorze 1, w którym R i X są nieobecne, a Z, Y, R1, n i A mają podane wyżej znaczenie przez alkilowanie odczynnikiem alkilującym takim jak niższy alkilowy halogenek o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, halogenek cykloalkilo-C1-2alkilowy, halogenek aryloalkilowy, lub siarczan dimetylu, korzystnie bromek metylu, bromek cyklopropylometylu, siarczan dimetylu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym wybranym spośród acetonitrylu, metanolu, etanolu, korzystnie w acetonitrylu, w temperaturach od 30°C do 70°C, korzystnie w temperaturze 50°C.
Wytworzone powyższym sposobem związki o wzorze 1, w którym R i X są nieobecne można w razie potrzeby przeprowadzić w odpowiednie fizjologicznie zgodne sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi na przykład znaną metodą przez poddanie związku w postaci zasady reakcji z roztworem odpowiedniego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Szczególnie korzystnymi kwasami są na przykład kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy lub winowy. Według wynalazku szczególnie korzystnie wytwarza się następujące związki: pirolidyno-2-okso-4-fenylo-4[(R)-1-azabicyklo(2.2.2))oktylo[-karboksylan (związek B) piperydyno-2-diokso-3-fenylo-3-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2))Oktylo]-karboksylan (związek D) piperydyno-2-okso-6-fenylo-6-[(R}-1-azabicykIo(2.2.2))Oktylo]-karboksylan (związek E) pirolidyno-2-okso-5-fenylo-5-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2))OktyIo]-karboksylan (związek F) azepino-2-okso-6-fenylo-6-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2)-oktylo]-karboksylan, pojedynczy diastereoizomer (związek K) azapino-2-okso-6-fenylo-6-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2))Oktylo]-karboksylan, pojedynczy diastereoizomer (związek L) piperydyno-2-okso-3-fenylo-3-[(R)-1-azabicyklo(2.2.2))oktylo]-karboksylan (związek S) piperydyno-2-okso-5-fenylo-5- /(R--1-azabicyklo(2.2.2)-oktylo/-karboksylan, (związek T).
Jak juz wspomniano nowe związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku wykazują interesujące własności farmakologiczne związane z ich zdolnością antagonizowania fizjologicznych efektów muskarynowych u zwierząt ciepłokrwistych. Dlatego tez te nowe związki są użyteczne terapeutycznie w zapobieganiu 1 leczeniu zaburzeń, w których odgrywają rolę receptory muskarynowe, zwłaszcza w zaburzeniach związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu, z pogroszeniem motoryki jelit, oraz przy zaburzeniach spastycznych układu oddechowego; stosowanie tych nowych związków nie powoduje żadnych zmian tętna. Korzystne w tej dziedzinie właściwości związków według wynalazku przedstawione są w niżej podanych próbach. FARMAKOLOGIA — Aktywność antymuskarynowa oraz selektywność.
— Aktywność antymuskarynową 1 selektywność oznacza się in vitro badając wiązanie z receptorami muskarynowymi M1 i M2 znajdującymi się w dwóch tkankach - korze mózgowej i sercu.
— Badanie wiązania z receptorami in vitro.
— Aktywność w stosunku do receptora muskarynowego M1 oznacza się badając wypieranie 3H-pirenzepiny z homogenatu kory mózgowej niżej opisaną metodą.
Dawcami kory mózgowej były szczury - samce CD-COOBBS o masie ciała 220-250 g. Proces homogenizacji prowadzi się w aparacie Potter-Evelhjem'a w obecności Na+/Mg++ buforu HEPES; pH 7,4 (100mM NaCl, DmM MgCl2, 20mM HEPES); zawiesinę sączy się przez dwie warstwy odpowiedniej tkaniny.
164 218
Krzywe wiązania dla badanych związków uzyskuje się metodą pośrednią w próbkach kompetytywnego wypierania znakowanej 3H-pirenzepiny (stężenie 0,5 nM) z receptorów muskarynowych kory mózgowej. 1 ml homogenatu inkubuje się w ciągu 45 minut w temperaturze 30°C ze znakowanym ligandem i z nieznakowanym ligandem o różnych stężeniach w warunkach w których osiąga się stan równowagi. Warunki te wyznacza się w dodatkowych próbach. Inkubację kończy się przez odwirowanie (12000 obrotów na minutę w ciągu 3 minut) w temperaturze pokojowej przy użyciu mikrowirówki Eppendorfa. Uzyskaną peletkę przemywa się dwukrotnie używając po 1,5 ml soli fizjologicznej w celu usunięcia nie związanego materiału radioaktywnego i następnie pozostawia do wysuszenia. Końce próbek zawierających peletki odcina się, dodaje się 200pl płynu do rozpuszczania tkanek (Lumasolve, Lumac) i pozostawia na noc. Radioaktywność liczy się po dodaniu 4 ml płynnej mieszaniny scyntylacyjnej (Dimilume/toluen 1 + 10 v:v, Packard).
Próby prowadzono w 3 lub 4 seriach; wiązanie niespecyficzne oznacza się jako radioaktywność związaną lub wychwyconą w peletce uzyskanej w czasie inkubacji w podłożu zawierającym 1 μΜ siarczanu atropiny. Wiązanie niespecyficzne stanowi średnio mniej niż 30%.
Wartości Kd (stała dysocjacji) wylicza się metodą nieliniowej analizy regresji na podstawie modelu pojedynczego miejsca wiążącego stosując zestaw programów farmakokinetycznych TOPFIT (G. Heizel „Pharmakokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques“ Eds. G. Bolzerand J. M. Van Rossum;p. 207, G. Fisher, New York, 1982)po korekcie na przemieszczenie radioligandu („radiologand occupancy shift“) według równania: Kd = IC50(1 + + xC)xKd gdzie XC i xKd oznaczają odpowiednio stężenie i stałe dysocjacji radioligandu.
Aktywność w kierunku receptorów muskarynowych M2 oznacza się badając wypieranie 3H-NMS z całego homogenatu serca metodą opisaną poprzednio dla badania aktywności w kierunku receptorów M1. Uzyskane wyniki zestawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Badanie wiązania z receptorem muskarynowym KD(nM) | ||
| A | 50 | 1870 |
| B | 2.9 | 57 |
| C | 48 | 800 |
| D | 3 | 40 |
| E | 25 | 530 |
| F | 4.4 | 133 |
| G | 90 | 1130 |
| H | 60 | 3470 |
| I | 50 | 930 |
| K | 11 | 120 |
| L | ·» | 89 |
| P | 30 | 800 |
| S | 13 | 450 |
| T | 13 | 480 |
Ponadto według wynalazku wytwarza się farmaceutyczne kompozycje zawierające jako składnik czynny co najmniej jeden związek o wzorze 1, w którym podstawniki mają podane wyżej znaczenie, lub też fizjologicznie zgodną sól tego związku z kwasem w mieszaninie z jednym lub większą ilością nośników, rozcieńczalników lub zarobek. W celu nadania postaci farmaceutycznej ze związków o wzorze 1. lub ich fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych z kwasami sporządza się powszechnie przyjęte preparaty farmaceutyczne, albo w postaci stałej, albo ciekłej. Kompozycje mogą na przykład mieć postać odpowiednią do stosowania doustnego, doodbytniczego, lub pozajelitowego. Szczególnie korzystnymi postaciami są na przykład kapsułki, tabletki, tabletki powlekane, ampułki, czopki oraz krople doustne.
Składnik czynny może być wprowadzany do powszechnie stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych zarobek lub nośników takich jak talk, guma arabska, laktoza, żelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, wodne lub niewodne podłoża, poliwinylopirolidon, półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, sorbitol, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, cytrynian sodowy.
164 218
Korzystnie kompozycje sporządza się w odpowiednich do dawkowania jednostkach w ten sposób, że każda jednostka preparatu zawiera pojedynczą dawkę substancji czynnej. Dawka tak wynosi od 0,01 mg do 100 mg, korzystnie od 0,05 mg do 50 mg.
Poniższe przykłady ilustrują sposób wytwarzania niektórych nowych związków według wynalazku, nie ograniczając jednak jego zakresu.
Przykład I. 2-Okso-6-fenylo-6-piperydynokarboksylan etylu.
a/ Zawiesinę estru metylowego α fenyloglicyny (6,3 g), benzaldehydu (4,05 g) i siarczanu magnezu (20 g) w dichlorometanie (80 ml) miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odsącza się i przesącz odparowuje do sucha pod próżnią. Surową pozostałość destyluje się zbierając frakcję w temperaturze 166-164°C przy 0,05 mm Hg. Otrzymuje się w ten sposób 6,8 g czystego związku pośredniego - estru metylowego N-benzylidenoα-fenyloglicyny.
b/ Do intensywnie mieszanej powyższej zasady Shiffa (7,2 g) i 80% wodorku sodowego w bezwodnym dimetyloformamidzie wkrapla się powoli 4-bromomaślan etylu (6,1 g). W czasie mieszania przez noc temperaturę utrzymuje się poniżej 30°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodowatej wody. Warstwę oleistą ekstrahuje się kilkakrotnie eterem etylowym, połączone ekstrakty przemywa wodą, suszy nad siarczenem magnezu i odparowuje do sucha.
c/ Wyżej otrzymany związek pośredni rozpuszcza się w 10% roztworze HCl i miesza w ciągu 1 godziny, a następnie dodaje się 10% roztwór NaOH do uzyskania pH = 7,5 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha. Surową pozostałość krystalizuje się z lekkiej frakcji eteru naftowego i uzyskuje się 2,8 g czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 122-124°C.
MS (C. I.) = 248 m/e [M + H].
Przykład II. 2-Okso-6-cykloheksylo-3-piperydynokarboksylan etylu. Roztwór malonianu dietylo-(2-cyjanoetylo)-fenylu (72,5 g) w etanolu (720 ml) uwodornia się we wstrząsanym aparacie Parr'a w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 2,7216 atm. nad tlenkiem platyny (7g) w obecności 17% kwasu solnego w etanolu (160 ml). Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru ktalizator odsącza się i roztwór odparowuje do sucha. Surową pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, roztwór przemywa 17% roztworem Na2CO3 a następnie wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowniu octanu etylu pozostałość krystalizuje się z eteru etylowego i uzyskuje się w ten sposób 36,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 85-87°C.
MS (C. I.) = 254m/e [M + H].
Przykład III. 2-Okso-3-cykloheksylo-3-piperydynokarboksylan potasu. Roztwór 2-okso3- cykloheksylo-3-piperydynokarboksylanu etylu (14,5 g) i 85% wodorotlenku potasowego (7,5 g) w 95% etanolu (55 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Wydzieloną sól potasową odsącza się i suszy. Otrzymuje się 8,6g tytułowego związku ó temperaturze topnienia b4^-145°C z rozkładem.
MS (C. I.) = 276 m/e [M + H].
Przykład IV. 2-Okso-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etylu.
a/ Roztwór chlorku acetylu (6,3 g) w benzenie (40 ml) wkrapla siędo intensywnie mieszanej zawiesiny 4-fenylo-4-karbetoksypiperydyny (17 g) i węglanu sodowego (7,8 g) w mieszaninie benzenu (190 ml) i wody (115 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu dwóch godzin, a następnie warstwę organiczną oddziela się, przemywa kilka razy wodą i suszy. Benzenowy roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość krystalizuje z lekkiej frakcji eteru naftowego. Uzyskuje się w ten sposób 18,5 g
4- fenylo-4-karbetoksy-1-acetylopiperydyny w postaci białej substancji o temperaturze topnienia
84-85°C. ' b/ Wyżej otrzymany półprodukt (16,5 g) rozpuszcza się w octanie etylu (225 ml) i dodaje się 10% wodny roztwór NaJO4 (585 ml). Dwufazową zawiesinę miesza się w ciągu trzech dni w temperaturze pokojowej w obecności wodzianu /IV (tlenu rutenu) 260 mg/. Następnie warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodnym roztworem kwaśnego siarczynu sodowego, wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu roztwór odparowuje się i pozostałość krystalizuje z lekkiej frakcji eteru naftowego. Otrzymuje się 10,8 g związku pośredniego - 4-fenylo-4-karbetoksy2-okso-1-acetylopiperydyny w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 45-46°C.
164 218 c/ Powyższy związek (9 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (90 ml) i miesza w ciągu pięciu dni w temperaturze pokojowej z dodatkiem kilku kropli 10% kwasu solnego. Roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość rozpuszcza się w wodzie i octanie etylu. Warstwę octanu etylu suszy się, odparowuje i krystalizuje z eteru etylowego. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 137-138°C. Wydajność 6,7 g.
MS (C. I.) = 248 m/e (M + H).
Przykład V. 2,6-Diokso-3-fenylo-3-karbetoksypiperydyna. Roztwór 2-cyjano-2-fenyloglutaranu dietylu (14,6 g) w lodowatym kwasie octowym (24 ml) i kwasie siarkowym (24 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 30 minut. Następnie mieszanię reakcyjną oziębia się i wylewa do lodowatej wody. Wydzielony biały osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Uzyskuje się w ten sposób 10g czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 135-138°C z rozkładem.
MS (C. I.) = 262 m/e [M + H].
Przykład VI. 1-Metylo-2-okso-3-fenylo-3-piperydynokarboksylan etylu. Roztwór 2-okso3-fenylo-3-pipeiydynokarboksylanu etylu (4g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) wkrapla się do schłodzonej zawiesiny 80% wodorku sodowego (0,6 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (4 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie wprowadza się jodek metylu (2,3 g) utrzymując mieszaninę w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuuje się przez noc, po czym odparowuje się tetrahydrofuran, a suchą pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i wodzie. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje, a czysty związek tytułowy uzyskuje się przez chromatografię kolumnową (eluent: dichlorometan - etanol 97:3). Wydajność 2,6 g; temperatura topnienia 92-93°C.
MS (C. I.) = 250 m/e [M + H].
Przykład VII. 2-Okso-4-fenylo-4-pirolidynokarboksylan etylu.
a/ Cyjanofenylooctan etylu (25 g) dodaje się do schłodzonego roztworu sodu (3 g) w etanolu (85 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodaje się do niej kroplami bromooctan etylu (22 g)i dalej miesza całość przez noc w temperaturze pokojowej. Po schłodzeniu, odsączeniu i zagęszczeniu oleistą pozostałość destyluje się zbierając frakcję w temperaturze 131-134°C (0,3 mm Hg). Otrzymuje się w ten sposób 17.2 g czystego 2-cyjano-2fenylobursztynianu dietylu.
b/ Otrzymany powyżej półprodukt (7,6 g) rozpuszcza się w etanolu (75 ml) i uwodarnia pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej w obecności niklu Raney'a (0,6 g). Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru mieszaninę odsącza się i odparowuje do sucha. Oleistą pozostałość zadaje się mieszaniną eteru etylowego i lekkiej frakcji eteru naftowego w stosunku 1: J i pozostawia na dwa dni. Uzyskuje się 2,8 g czystego związku tytułowego w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 108-110°C.
MS (C. I.) = 234 m/e (M + H).
Przykład VIII. 2-Okso-5-fenylo-5-pirolldynokarboksylan etylu.
a/ Zawiesinę 2-cyjano-2-fenyloglutaranu dietylu (80 g) w stężonym kwasie siarkowym (180 ml) i wodzie (7,5 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńcza wodą z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Uzyskany roztwór organiczny przemywa się wodą, suszy i odparowuje do sucha. Pozostałość zadaje się eterem naftowym i otrzymuje się 42 g 2-fenyIo-2karbamyloglutaranu dietylu w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 78-79°C.
b/ Otrzymany powyżej półprodukt (4,2 g) dodaje się porcjami do roztworu bis(trifluoroacetoksv)jodobenzenu (7,2 g) w acetonitrylu (18 ml) i wodzie (18 ml). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 90 minut, a następnie rozcieńcza się wodą (220 ml), dodaje stężony roztwór kwasu solnego (22 ml) i miesza w ciągu dalszych 2 godzin. Kwaśny roztwór wodny przemywa się lekką frakcją eteru naftowego i zobojętnia za pomocą 17% roztworu węglanu sodowego. Wydzielony olej przenosi się do octanu etylu przez ekstrakcję, ekstrakt przemywa się wodą i odparowuje do sucha. Pozostałość w postaci gęstego oleju pozostawia się na kilka dni i uzyskuje się 0,85 g tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS (C. I.) = 234 m/e (M + H).
164 218
Przykład IX. 2-Okso-6-fenylo-6-azepinokarboksylan etylu.
a/ Cyjanofenylooctan etylu (56,7 g) wkrapla się do oziębionego roztworu sodu (6,9 g) w absolutnym etanolu (200 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, a następnie dodaje się
4-bromomaślan etylu (58,5 g) utrzymując temperaturę mieszaniny między 15°C a 20°C. Całość miesza się dalej przez noc w temperaturze pokojowej po czym odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i wodzie, warstwę eterową przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i wodą i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika surową pozostałość destyluje się zbierając frakcję w temperaturze 152-155°C przy 0,06 mmHg. Otrzymuje się w ten sposób 79 g 2-cyjano-2fenylo-adypinianu dietylu.
b/ Roztwór powyższego związku pośredniego (20 g) w absolutnym etanolu (200 ml) z dodatkiem 30% kwasu chlorowodorowego w etanolu (23 ml) uwodornia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności palladu na węglu jako katalizatora (6,5 g). Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru katalizator odsącza się, roztwór odparowuje się do sucha, pozostałość rozpuszcza się w wodzie i roztwór przemywa eterem etylowym. Warstwę wodną zobojętnia się 5% roztworem wodorotlenku sodowego i po ekstrakcji octanem etylu uzyskuje się 7,2 g tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 140-142°C.
MS (C. I.) = 262 m/e (M + H).
Przykład X. 2-Tiokso-3-fenylo-3-piperydynokarboksyIan etylu. Zawiesinę 2-okso-3-fenyIo3-piperydynokarboksylanu etylu (10 g) i pięciosirrczau fosforu (2,6 g) w toluenie (600 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 6 godzin. Następnie roztwór oziębia się, przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i wodą i odparowuje do sucha. Suchą pozostałość krystalizuje się z eteru etylowego i uzyskuje się 6,4 g tytułowego związku w postaci żółtego osadu w temperaturze topnienia 151-152°C.
MS (C. I.) = 264 m/e (M + H).
Przykład XI. 2-Okso-3-(tiofen-2-nlo)-3-piperydynoksarboksylan etylu, a/ 2-(Tiofen-2-ylo)-malonian dietylu (32 g) dodaje się wolno do roztworu sodu (3,65 g) w absolutnym etanolu (160 ml) w temperaturze 45°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, oziębia do temperatury pokojowej i dodaje roztwór 1,3-dibromopropanu (34,7 g) w toluenie. Uzyskaną zawiesinę ogrzewa się w temperaturze 110°C w ciągu 4 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej i przemywa wodą. Roztwór organiczny odparowuje się do sucha, a surową oleistą pozostałość destyluje się zbierając frakcję w temperaturze 145-155°C przy 0,02 mmHg. Uzyskuje się w ten sposób 18,2 g 2-(tiofrn-2-nlo)-2-(3-bromopΓopylo)-malonianu dietylu.
b/ Mieszaninę powyższego półproduktu (10,5 g), azydku sodowego (3,75 g) i bromku tetrabutyloamoniowego (0,93 g) w benzenie (80 ml) i dimetyloformamidzie (120 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C w ciągu 4 godzin, a następnie ochłodzono i wylano do zimnej wody. Wydzielony półprodukt będący pochodną azydową ekstrahuje się szybko benzenem i poddaje reakcji z fosforynem trietylu (6 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin, a natępnie w ciągu 2 godzin przepuszcza się przez nią gazowy chlorowodór. Zawisinę odparowuje się do sucha i rozpuszcza w eterze etylowym i 10% wodnym roztworze wodorotlenku sodowego. Warstwę organiczną oddziela się i odparowuje do sucha. Pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego i otrzymuje się 5,75 g czystego związku tytułowego w postaci białego osadu. Temperatura topnienia 102-103°C.
MS (C I ) = 254 m/e [M + H],
Przykład XII. 2-Okso-5-(pirndnno-2-nlo)-5-plperydynokarboksnlan etylu, a/ (2-pirndnlo)-cnjanooctαn etylu (16,4 g) dodaje się do mieszanego roztworu sodu (1,98 g) w etanolu (65 ml), miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodaje się 3-bromopropionian etylu (15,6 g). Całość miesza się przez noc, ochładza, odsącza i odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje się na silikazelu; elucja mieszaniną toluenu i octanu etylu 8:2 daje 2-cyJano-2-(2-plΓndylo)glutαrαn dietylu jako gęsty olej. Wydajność 11,6 g.
b/ Roztwór otrzymnego powyżej związku (5 g) w etanolu (55 ml) uwodarnia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym wobec niklu Raney'a (0,5 g). Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru mieszaninę sączy się i przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym eluując właściwy produkt mieszaniną dichlorometanu i metanolu 95:5. Po odparowaniu uzyskuje się 3,64 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS (C. I.) = 249 m/e (M + H).
so
164 218
Przykład XIII. 1nAnetylon3-fenylo-3-pipeΓydynokadboCsylap etylu. Do mleszaplnn estru etylowego kwasu 3-fenylo-3-pipeIdjdynokarboCsnlowego (6,8 g) w benzenie (75 ml) i węglanu sodowego (3,1 g) w wodzie (45 ml) dodaje się podczas mieszania roztwór chlorku acetylu (2,52 g) w benzenie (20 ml). Mieszanie kontynuuje się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym warstwę organindpą oddziela się, przemywa wodą, suszy i odparowuje do sucha. Uzyskuje się w ten sposób 7,89 g tytułowego związku w postaci gęstego oleju.
MS (C. I.) = 276 m/e (M + H).
Przykład XIV. 2-Okrkn4-fenylo-4-piperydynokarboksnlan (R)-1-azabicyklo-(2,2,2)oktylu - Związek A.
Roztwór kwasu 2-oksk-4-fennlon4-pimedndynokarboksylowegk (1,09g) i 1,1-kadbonylodiimidazolu (0,81 g) w bezwodnym dimetnlcfodmαmidzib (12 ml) wkrapla się do intbpsnwpie mieszanego roztworu R(-)-3-chinuklidynolu (0,64 g) i 80% NaH (0,15 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie. Mieszanie kontynuuje się przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie dimetnlon formamid kddertylowsje się w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i octanie etylu, warstwę odgapiczpo przemywa się wodą i suszy siarczanem sodowym. Po odsączeniu i odparowaniu do sucha pozostałość nhromatografsje się na żelu krzemionkowym eluując właściwy produkt mieszaniną dinhlkdombtap-metanol-NH4OH w stosunku 90-10-1; Rf 0,3. Uzyskuje się 0,72 g tytułowego związku w postaci mibrzanipy diartereoizomerów w stosunku 1: 1, temperatura tkppienia 177-179°C (kryst. z eteru etylowego).
MS (C. I.) = 329 m/e (M + H).
HPLC: diastereoizomer „a“ - czas retencji 6,11 diartbdbklzkmbr „b“ - czas retencji 6,73 (Kolumna rurelcosil LC 8, eluenty: CH 3CN 60 - H 3PO 4(NEt3 40; temperatura 40°C).
Analiza dla: C19H24N2O3 otrzymano % C 69,1; ; H 7,40; N 8,49;
oblindkPk % C 69,49; H 7,37; N 8,53;
Postępując jak w wyżej kpirapnm przykładzie wytworzono następujący związek: 2-Oksk-4-fennlo4-pirolidnPkkarękkrylap (R^1-azaęicnklk-(2,2,2)okiylu - Związek B.
Temperatura topnienia po krystalizacji z eteru etylowego 90-94°C z rozkładem.
MS (C. I.) = 315m/e (M + H).
HPLC: diastereoizomer „a“ - czas retencji 8,67 dlartedeklzkmer „b“ - czas retencji 9,08 (Kolumna ρ^Ιι^Ι C 8, eluenty: CH 3CN 15 - H 3PO 4(NEt3 40 - H 2O 45; temperatura 40°C).
Analiza dla: C18H22N2O3 otrzymano % C 68,71 ; H 7,12; N 8,90;
oblinzopk % C 68J7; H 7,(05; N 8,91;
Przykład XV. 2-Okso-3-fenylo-3-plrohdynokadękksnlap (R)-1-azaęicnklk(2.2.2)-kkinlu ZwIozjC C.
(R)(-)-3-nhmkklidnPkl (1 g) rozpuszcza się w benzenie (50 ml) i ogrzewa do wrzenia w ciągu 30 miput rikrujon nasadkę Deap'a Stark'a w celu usunięcia śladów wody. Następnie dodaje się kcznrdndkPb kawałki mbtalindPbgk sodu (0,18 g) i dawibrinlu ogrzewa do wrzenia przez dalsze 60 minut Z kolei dodaje się roztwór 2-okro-3-fepylk-3-plrolldynokarękkrnlapu etylu (1.6g) w suchym ębPdemb (20 ml) i kkPinnuuJb ogrzewanie do wrzenia w ciągu 6 godzin. Po schłodzeniu roztwór odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśmemem, rkdkrtałośe rozpuszcza się w octanie etylu i wodzie, rozdziela warstwy, organiczną przemywa wodą, suszy siarczanem sodowym 1 odparowuje do sucha. Jaspożółtą pozostałość chrkmatkgΓafujb się na żelu krzemionkowym eluując właściowy produkt mieszapipą dinhlkdkmetan-metanol-NH4OH 90-10-1; Rf 0,27. Uzys164 218 11 kuje się 0,64 g czystego związku tytułowego w postaci mieszaniny diastereoizomerów w stosunku 1:1. Temperatura topnienia 142-143°C.
MS (C. I.) = 315 m/e (M + H).
HPLC: diastereoizomer „a“ - czas retencji 9,25 diastereoizomer „b“ - czas retencji 11,42 (Kolumna supelcosil LC8, eluenty: CH3CN 15 - H3 POą(NEt3 50 - H 2O 35; temperatura 40°C).
Analiza dla: C18H 22N 2O 3 otrzymano % C 68,71; H 7,12; N 8,90;
obliczono % C 68/77 ; H 7,05; N 8,911
Postępując jak w wyżej opisanym przykładzie wytwarza się następujące związki: 2,6-Diokso-3fenyIo-3-piperydynokarboksylan (R)-1-azabicyklo-(2,2,2)oktylu - Związek D.
Temperatura topnienia 160-163°C.
MS (C. I.) = 343 m/e (M + H).
HPLC: diastereoizomer „a“ - caas retencj i 8,63 diastereoizomer „b“ - czas retencji 9,04 (Kolumna supe^si! LC8, e^enty: CH3CN 40 - HzPO3(NES3 40 - H2O 20; temperatura 40°C).
Analiza dla: C19H22N2O4 otrzymano % C 66,57; H 6,51; N 8,22;
obliczono % C 66,65; H 6,48; N 88 18;
2-Okso-6-fenylo--6pipetydynokarboksylan (R)-1-azabinyklo-(2,2,2)okSylu - Związek E. Temperatura topnienia 144-150°C z rozkładem (jako chlorowodorek z eteru etylowego).
MS (C. 1.) = 329m/e ( M + H).
HPLC: diastereoizomer „a“ ; czar ^εηη S 22,40 diastereoizomer „b“ - czas retencji 24,06 (Kolumna DNB-leu, eluenty: n-CeH^ 88 - 1Z0-C3H7OH 10 - CH3OH 2; temperatura 25 °C).
Analiza dla: C19H25CIN2O3 otrzymano % C 62^8 ; H 6.99; N 7,60;
obliczono % C 62,54; H 6,91; N 7,68;
2-Okso-5-ffnylo-5-pijolldynokarbokaylae (R)-1-azabinyklo-(2,2,2)oktylu - Związek F. Temperatura topnienia 125-127°C z rozkładem (jako chlorowodorek z eteru etylowego).
MS (C. I.) = 315 m/e (M + H).
HPLC: diastereoizome r „a “ - zzss retencji 4,00 diastereoizomer „b“ - czas retencji 4.90 (Kolumna supelcosil LC 8 DB, e^enty: CH 3CN 30 - H 3 PO4 (0,01 M + 0,02% NEt3, pH = 3) 40 - H 2O 30; temperatura 40°C).
Analiza dla: C18H 23ON 2O3 otrzymano % C61,03; H 6,70; N 7,82;
obliczono % C61,62; H 6,61; N 77)8;
1-Acetylo-3-fenylo-3-piperydynokarboksylan (R)-1-zzabicyk!o-(2,2,2)oksy!u - Związek G.
Gęsty olej;
MS (C. I-I = 357 nZe (M + H).
HPLC: diastereoizomes ; cza; i 4^/55 diassrrroicomrr „b“ - czas retencji 4,77 (Kolumna n^kosil C8, el^nty: CH3CN 40 - H3PO4 40 - H2O 20; temperatura 40°C).
164 218
Analiza dla: C 21H 28N 2O 3 otrzymano % C 70,50;
obliczono % C 70,76;
H 7,^^; N 7,27;
H 7,92; N 7,86;
2-Okso-5-(pirydyno-2-ylo>-5-pipeirydynokarboksylan (R)-1-azabicyklo-(2,2,2)oktylu - Związek H. Temperatura topnienia 1(60-163°C.
MS (C. I.) = 330 m/e (M + H).
HPLC: diastereoizomer „a“ - czas retencj 1 6,93 diastereoizomer „b“ - czas retencji 7,51 (Kolumna nucleosil C 8, eluenty: CH 3CN 10 - H 3 PO4 40 - woda 50; temperatura 40°C).
Analiza dla: C18 H 23N 3O 3 otrzymano % C 65,48; H 7,06; N 12,69;
obliczono % C 65,63; H 7,04; N 12,76;
2-Tiokso-3^1^^i^;^ll^-^;^-I^ii^{^ir^(^)^i^<^l^i^irboksylan (R)-1-azabicyklo-(2,2,2)oktylu - Związek I. Temperatura topnienia 111-1130C.
MS (C. I.) = 345 m/e (M + H).
HPLC: diiHttereoZ^omeΓ „a“ - czas ^εηςίί 15,70 diastereoizomer „b“ - czas retencji 18,00 (Kolumna DNB Leu, eluenty: n-CeH14 85 - CH3OH 7 - izo-C3H7OH 8; temperatura 25°C).
Analiza dla: C19H24N2O2S otrzymano % C 66588; H 6,95; N 8,00;
obliczono % C-6,24; H 7,02; N 8,13;
2-Okso-3-(tiofenylo-2-ylo)-3-pipeeydynokarboksylan (R)-1-azabicyklo-(2,2,2)oktylu - Związek J. Temperatura topnienia 132°C.
MS (C. I.) = 335 m/e (M + H).
HPLC: diastrreoizomrr „a “ - zaas rreencji 22,44 diastereoizomer „b“ - czas Γetencji 22,00 (Kolumna DNB Leu, eluenty: n-CeH™ 88 - CH3OH 6 - 1ZO-C3H7OH 6; temperatura 30°C).
Analiza dla: C17H22N2O3S otrzymano % C 60,45; H 6^7 ; N 8J7;
obliczono % C 61,05; H 6,63; N 838;
4-Okao-3-f^^2^1l^^;^^I^ii^^Ir^d^nol^^^boksylan (Rhhazabicyklo-^^^^ktylu - Związek S. Temperatura topnienia 153-156°C (z lekkiej frakcji eteru naftowego).
MS (C. 1.) = 3299ΐ^Μ + Η).
HPLC: dałs^^^^o^^t^n^^r „a“ - czar reteneji Μ,8 diastereoizomer „b“ - czas reteneii 11,5 (Kolumna DNB Leu, eluenty: n-CeH14 88 - IZ0-C3H7OH 6: temperatura 25°C).
Analiza dla: C19H24N2O3 otrzymano % C 66,, 1; H 7,41- N 8,44;
obliczono % C 69,49; Η Ί^Ί- N 8,53;
4-Okso-5-fenylo-5-piperyciyΓjokarbokaylan (R)-1-azabicyklo-{2,2,2)okeylu - Związek T. Temperatura topnienia 181-184°C (z lekkiej frakcji eteru naftowego).
MS (C. I.) = 329 m/e (M + H).
164 218
HPLC: diastereoizomer „a“ - czas retencji 9,6 diastereoizomer „b“ - czas retencji 11,1 (Kolumna supelcosil LC 8, eluenty: CH 3CN 15 - H 3PO 4(NEt3 (pH 3) 50 - H 2O 35; temperatura 40°C).
Analiza dla: C19H24N2O3 otrzymano % C 69,80; H 7,30; N 8,46;
obliczono % C 69,49; H 7,37; N 8,53;
Przykład XVI. 2-Okso-6-fenylo-6-azepinokarboksylan (R--1-azabicyklo(2,2,2--oktylu Związek K - pojedynczy diastereoizomer i 2-okso-6-fenylo-(6-zepinokaΓboksylan (R)-1-azabicyklo(2,2,2)-oktylu - Związek L - pojedynczy diastereoizomer.
Zawiesinę R(-)-3-chinuklidynolu (0,95 g) i sodu (0,17 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie ogrzewa się do wrzenia w ciągu 30 minut i chłodzi. Następnie dodaje się roztwór 2-okso-6-fenylo-6azepinokarboksylanu etylu (1,6 g) i 1, 1 -karbonylo-diimidazolu (1,1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) i mieszaninę ogrzewa do wrzenia w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się powoli kilka kropli lodowatego kwasu octowego i mieszaninę odparowuje do sucha. Mieszaninę dwóch diastereoizomerów w stosunku jeden do jednego rozdziela się przez chromatografię na kolumnie ciśnieniowej („flash) z żelem krzemionkowym, przy czym czysty górny izomer ma Rf 0,3, a dolny -Rf 0,25. Każdy składnik odparowuje się do sucha i po zadaniu eterem etylowym uzyskuje się pojedynczy diastereoizomer w postaci białego osadu.
2-Okso-6-fenylo-<6azepinokarboksyIan (R)-1-azabicyklo-(2,2,2)oktylu - składnik górny,
Związek K.
Temperatura topnienia 171-175°C z rozkładem (z eteru etylowego).
MS (C. I.) = 343 m/e (M + H).
HPLC: czas retencji 4,78 (Kolumna supelcosil LC 8, eluenty: CH 3CN 30 - H3PO4(NEt3 40 H.O 30;
temperatura 40°C).
Analiza dla: C20H 26N 2O3 otrzymano % C 70,01; H 7,77; N 8,24;
obliczono % C 70,15; H7,65; N 8,18;
2-Oksc-6-fenylo-6-azepinokarboksylan (R)-1-azabicyklo-(2,2,2)oktylu - składnik dolny,
Związek L.
Temperatura topnienia 15(6-159°C z rozkładem (z eteru etylowego).
MS (C. I.) = 343 m/e (M + H).
HPLC: czas retenci i ^663 (Kolumna supelcoiil L388 , eluenty : CH3CN 30 - H3PO4(NEt3 40 H.O 30;
temperatura 40°C).
Analiza dla: C20H 26N 2O 3 otrzymano % C 70,24; H 7,6;; N 8,22;
obliczono % C 70,15; H 7J5 ; N 8.18;
Przykład XVII. 1 -Metylo-2-oksc-3-fenylc-3-pιpeΓydynokarbcksylan (R)-1 -azabicyklo(2,2,2)oktylu - Związek M. Sód (0,4g) i metanol (7 ml) dodaje się do bezwodnego heptanu (400 ml). Po całkowitym rozpuszczeniu sodu nadmiar metanolu cddestylcwsje się i dodaje się R(-)-3chlnsklldyncl (2,54 g) i 1 -metylc-2-okso-3-fenylc-6-plperydynokarbcksylan etylu (4,98 g). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się i oddestylowuje rozpuszczalnik w ciągu 3 godzin (około 300 ml). Po ochłodzeniu wkrapla się 2 N kwas solny (40 ml), oddziela warstwę wodną, zobojętniają 10% roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty odparowuje się i uzyskuje się surowy związek tytułowy w postaci klarownego oleju. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników o następującym
164 218 składzie dichlorometan-metanol-NELiOH 90:10:1. Wydajność 2,8 g; temperatura topnienia 58-64°C z rozkładem (jako liofilizowany chlorowodorek).
MS (C. 1.)=343 m/e (M+H).
HPLC: diastereoizomer „a“ - czas retencji 13,53 diastereoizomer „b“ - czas retencji 14,76 (Kolumna DNB-leu, eluenty: CeHi4 90 - 1ZO-C3H7OH 4-CH3OH 6; temperatura 25°C).
Analiza dla: C20H27CIN2O3 otrzymano % C 63,20; H 7,22; N 7,29;
obliczono % C 63,39; H 7,18; N 7,39;
Przykład XVIII.2-Okso-3-cykloheksylo-3-piperydynokarboksylan(R)-l-azabicyklo(2,2,2)oktylu - Związek N. 2-Okso-3-cykloheksylo-3-piperydynokarboksylan potasu (lg) dodaje się porcjami do ochłodzonego roztworu chlorku tionylu (10 ml) w bezwodnym benzenie (10 ml). Zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i następnie odparowuje do sucha. Surową suchą pozostałość zawiesza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i do uzyskanej zawiesiny dodaje się podczas mieszania R(-)-3-chinuklidynol (0,96 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odparowuje do sucha. Surową pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-CH3OH-NH4OH 90:10:1, Rf 0,22) i uzyskuje się 0,6 g czystego związku tytułowego w postaci klarownego gęstego oleju. Temperatura topnienia 58-62°C z rozkładem (jako liofilizowany chlorowodorek).
MS (C. I.) = 335 m/e (M + H).
HPLC: diastereoizomer „a“ - czas retencji 8,73 diastereoizomer „b“ - czas retencji 10,28 (Kolumna DNB-leu, eluenty: n-CeHi4 88 - 1ZO-C3H7OH 6 - CH3OH 6; temperatura 25°C).
Analiza dla: C19H31CIN2O3 otrzymano % C 61,41; H 8,50; N 7,50;
obliczono % C 61,52; H 8,42; N 7,55;
Przykład XIX. 2-Okso-6-fenylo-6-azepinokarboksylan (R)-l-azabicyklo(2,2,2)-oktyIu, metylobromek - Związek O. Roztwór 2-okso-6-fenylo-6-azepinokarboksylanu(R)-l-azabicyklo(2,2,2)oktylu (0,5 g) i bromku metylu (1,53 ml 2M roztworu w eterze etylowym) w acetonitrylu (7 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni. Roztwór odparowuje się do sucha 1 po liofilizacji uzyskuje się 0,55 g czystego związku tytułowego. Temperatura topnienia 60-68°C z rozkładem (po liofilizacji).
HPLC: pojedynczy diastereoizomer - czas retencji 3,80 (Kolumna supelcosil LC8, eluenty: CH3CN 30 - H3PC>4(0,01M + 0,02% NEt3, pH 3)
- H2O 30;
temperatura 40°C).
Analiza dla: C2iH29BrN2O3 otrzymano % C 57,00; H 6,89; N 6,15;
obliczono % C 57,67; H 6.68; N 6,40;
Postępując jak opisano w powyższym przykładzie 1 stosując odpowiedni związek pośredni wytwarza się następujące związki: 2-Okso-6-azepinokarboksylan (R)-l-azabicyklo(2,2,2)oktylu, metylobromek - pojedynczy diastereoizomer, Związek P.
Temperatura topnienia 67-72°C z rozkładem (po liofilizacji).
164 218
HPLC: pojedynczy diassereojcomer - czas retencji 4,10 (Kolumna supelcosil LC8, duraty: CH3CN 40 - H3PO4(0,01M + 0,02% NEt3, pH 3) 40 - H2O 20;
temperatura 40°C).
Analiza dla: C21H29BrN2O3 otrzymano % C 56,85; H 6,83; N 618;
obliczono % C 57,67 ; H 6,68; N 640);
2-Okso-5-fenyl^-5'^]^i^^i^ir^(dyi^okarboksylan (R)-1 -azabicyklo-(2,2,2)oktylu, cyklopropylometylobromek - Związek Q.
Temperatura topnienia 65-70°C z rozkładem (po liofilizacji).
HPLC: mieszanina dizssereoizomerów - czas retencji 10,10 (Kolumna supelcosil LC 8, eluenty: CH3CN 20 - H 3 PO4(0,01M + 0,02% NES3, pH 3)
- H2O 20;
temperatura 40°C).
Analiza dla: C 23 H 31 BrN2O 3 otrzymano % C ^^,8-;; H 6,79; N ć>,00;
obliczono % C 59,6; ; H 6,74; N 6,0;;
2-Okso-5-fenylo-5-piperydynokarboksylan (Rld-azabicyklo-^^^Joktylu, metylobromek - Związek R.
Temperatura topnienia 112°C z rozkładem.
HPLC: diaaSereoizomer „a“ - czas retencji 8,85 diastereoizomer „b“ - czas retencji 9,34 (Kolumna supel^s^ LC8, eluenty: CH3CN 15 - H3PO4(NEt3 50 - H2O 35; temperatura 40°C).
Analiza dla: C20H 27 BrN 2O3 otrzymano % C 56,80; H 6,38; N 6,68;
obliczono % C 56.74 ; H 6,43; N 6,62;
Związki o wzorze 1, w którym podstawniki mają podane uprzednio znaczenie, wytwarzane sposobem według wynalazku służą do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.
Tabletki
- składnik czynny 10 mg
- laktoza 207 mg
- skrobia kukurydziana 30 mg
- stearynian magnezu 3 mg
Sposób wytwarzania: składnik czynny, laktozę i skrobię kukurydzianą miesza się i równomiernie zwilża wodą. Wilgotną masę przesiewa się przez sito, suszy w suszarce tacowej, ponownie przesiewa przez sito i dodaje stearynian magnezu. Mieszaninę prasuje się w tabletki ważące po 250 mg każda; zawartość składnika czynnego w tabletce wynosi 10 mg.
Kapsułki
- składnik czynny 10 mg
-laktoza 188 mg
- stearynian magnezu 2 mg
Sposób wytwarzania: składnik czynny miesza się z produktami pomocniczymi, mieszaninę przesiewa przez sito i miesza na jednorodną masę za pomocą odpowiedniego urządzenia. Otrzymaną mieszaniną napełnia się twarde żelatynowe kapsułki (200 mg na kapsułkę) przy czym każda z kapsułek zawiera 10 mg składnika czynnego.
Ampułki
- składnik czynny
- chlorek sodu mig 9 mg
164 218
Sposób wytwarzania: składnik czynny i chlorek sodu rozpuszcza się w odpowiedniej ilości wody do iniekcji, a otrzymany roztwór przesącza się i rozlewa do fiolek w warunkach sterylnych. Czopki
- składnik czynny 25 mg
- półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych 1175 mg
Sposób wytwarzania: półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych stapia się, a następnie dodaje się składnik czynny stale mieszając składniki na jednolitą masę. Po schłodzeniu do odpowiedniej temperatury masę wylewa się do przygotowanej uprzednio formy na czopki ważące po 1200 mg każdy. Zawartość substancji czynnej w czopku wynosi 25 mg.
Krople oczne
- składnik czynny 5 mg
- sorbitol 350 mg
- glikol propylenowy 200 mg
- kwas cytrynowy 1 mg
- cytrynian sodu 3 mg
- woda demineralizowana q, s . 1 ml
Sposób wytwarzania: składnik cr/nny , kwas cytrynowy i cyrrynian sodu rozpuszcza iię w mieszaninie odpowiedniej ilości wody i glikolu propylenowego. Następnie dodaje się sorbitol i końcowy roztwór przesącza. Roztwór zawiera 1% składnika czynnego i podawany jest za pomocą odpowiedniego kroplomierza.
Ri
WZ0R 1
SHCH2)n ’N
WZÓR 2
V-(CH2)n KZ
R30 h2N·^' coor.
WZÓR 3
RqÓ
HCH2>n λ;
NC c00r3
WZÓR 4 pCH2)n R3°
COORP=N
WZÓR 5
COORWZÓR 6
II
Hal-(CH2)n-C-OR3
WZÓR 7
Z
Wn
HN
WZÓR 8
O
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych R(-)3-chinuklidynolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę cykloalkilo-C1- 2alkilową, lub grupę aryloalkilową lub jest nieobecne; X oznacza anion kwasu organicznego lub nieorganicznego, lub jest nieobecne jeżeli R jest nieobecne, R1 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową, lub grupę acylową typu R2-CO, w której R2 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową; A oznacza grupę cykloalkilową, pierścień aromatyczny lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny; Y i Z mogą być jednocześnie lub niejednocześnie obecne lub nieobecne, przy czym jeżeli są równocześnie obecne to wtedy oznaczają atom tlenu, a jeżeli tylko jeden z nich jest obecny to wtedy oznacza atom tlenu lub siarki; n oznacza 1 albo 2 albo 3, a grupy A i estru 3-chinuklidynylu wprowadza się równocześnie na ten sam atom węgla w pierścieniu uzyskując podstawienie geminalne; w postaci mieszanin diastereoizomerów, a także pojedynczych diastereoizomerów, oraz ich fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych, znamienny tym, że R(-)-3-chinuklidynol poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2 w którym R1, Z, Y, n i A mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę opuszczającą w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od 0°C do 100°C i otrzymuje się związek o wzorze 1 w którym R i X są nieobecne, a R1, Z, Y, n i A mają wyżej podane znaczenie 1 związek ten poddaje się reakcji z odczynnikiem alkilującym w polarnym rozpuszczalniku w temperaturze od 30°C do 70°C i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R i X są obecne i mają wyżej podane znaczenie, i R1, Z, Y, n i A mają wyżej podane znaczenie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa opuszczająca wybrana jest spośród chloru, grupy etoksylowej lub imidazol-1-ylowej, a odczynnik alkilujący wybrany jest spośród bromku metylu, bromku cyklopropylometylu lub siarczanu dimetylu.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych pochodnych R(-)3-chinuklidynolu. Nowe związki są blokerami receptora muskaryny i mogą być stosowane do leczenia i zapobiegania zaburzeń funkcjonowania przewodu pokarmowego 1 dróg oddechowych powstałych na tle nadmiernego· pobudzenia receptorów muskarynowych.Wiadomo, ze podawanie blokerów receptora muskarynowego powoduje wiele efektów farmakologicznych jak obniżenie czynności motorycznych żołądka i jelit, hamowanie wydzielania kwasów, rozszerzenie oskrzeli, suchość w ustach, rozszerzenie źrenic, zatrzymanie moczu, zwiększone pocenie i tachycardia. Ponadto czynniki przeciwmuskarynowe ze strukturą III-rzędowej aminy mogą powodować objawy ze strony ośrokowego układu nerwowego spowodowane przechodzeniem związków przez barierę krew-mózg. Brak selektywności tych działań utrudnia ukierunkowanie terapii na jedno określone schorzenie i to stało się przyczyną wprowadzenia chemicznych modyfikacji tych związków. Zasadniczą poprawę w tej dziedzinie osiągnięto dzięki odkryciu Pirenzepmy, która dzięki silnemu powinowactwu ma zdolność łączenia się z receptorem muskarynowym (typu M1) znajdującym się w tkankach nerwowych (mózg, zwoje nerwowe), w układzie nerwowym jelit i w tkankach płuc; obecnie Pirenzepinę szosuje się w lecznictwie jako środek przeciwwrzodowy i przeciwwydzielniczy (R. Hammer i wsp. - Nature 283, 90, 1980; N. J. M. Birdsall i wsp. - Scand. J. Gastroenterol.: 15(Suppl. 66/1,1980). Ponadto zgłoszono jej zastosowanie w leczeniu zwężeń oskrzeli (Zgłoszenie Patentowe WO 8 608 278). Receptory o niskim powinowactwie do Pirenzepiny (typu M 2) obecne głównie, ale nie wyłącznie w efektorach, dzielą się dalej pod względem zróżnicowanych zdolności wybranych antagonistów do hamowania muskarynowej odpowiedzi w preparatach tkankowych takich jak warstwa podłużna mięśniówki krętnicy i ścianka164 218 lewego przedsionka pobranych od świnek morskich [R. B,. Barlow i wsp.- British J. Pharmacol. 89, 837 (1986); R. Micheletti i wsp. - J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 628 (1987); R. B. Barlow i wsp. British J. Pharmacol. 58, 613 (1976)]. Związek AF—DX-116 (11-2-{[2-(dietyloamino)metylo-1piperydyno-ylo]acetylo}-5,11-dihydro-6H-pirydo-(2,3-b)(1,4-benzodiazepin-6-on) można uznać za prototyp związku kardioselektywnego, podczas gdy 4-DAMP (4-difenyloacetoksy-N-metylopiperydyno methobromek) jest prototypem związku selektywnego w stosunku do mięśni gładkich.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8920929A IT1230881B (it) | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL285669A1 PL285669A1 (en) | 1991-03-11 |
| PL164218B1 true PL164218B1 (pl) | 1994-07-29 |
Family
ID=11174223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90285669A PL164218B1 (pl) | 1989-06-20 | 1990-06-18 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych R/-/3-chinuklidynolu PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164386A (pl) |
| EP (1) | EP0404737A3 (pl) |
| JP (1) | JPH0331279A (pl) |
| KR (1) | KR910000720A (pl) |
| AU (1) | AU634787B2 (pl) |
| CA (1) | CA2019251A1 (pl) |
| DD (1) | DD300105A5 (pl) |
| FI (1) | FI94131C (pl) |
| HU (1) | HUT54151A (pl) |
| IE (1) | IE902208A1 (pl) |
| IL (1) | IL94763A (pl) |
| IT (1) | IT1230881B (pl) |
| NO (1) | NO174053C (pl) |
| NZ (1) | NZ234157A (pl) |
| PL (1) | PL164218B1 (pl) |
| PT (1) | PT94408A (pl) |
| RU (1) | RU2034843C1 (pl) |
| YU (1) | YU47356B (pl) |
| ZA (1) | ZA904736B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9106571D0 (en) * | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| US5202318A (en) * | 1990-05-14 | 1993-04-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic compounds acting at serotonin receptor subtypes |
| AU7618991A (en) * | 1990-05-14 | 1991-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel tricyclic compounds |
| EP0566589A1 (en) * | 1991-01-10 | 1993-10-27 | Pfizer Inc. | N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| ATE334128T1 (de) | 2000-12-28 | 2006-08-15 | Almirall Prodesfarma Ag | Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten |
| CN104884064A (zh) | 2012-12-24 | 2015-09-02 | 纽洛佳斯特拉斯公司 | 用于治疗胃肠道病症的方法 |
| WO2015200369A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Neurogastrx, Inc. | Prodrugs of metopimazine |
| KR102423577B1 (ko) | 2017-04-07 | 2022-07-21 | 삼성전자주식회사 | 가전기기 |
| US10836757B1 (en) | 2020-04-02 | 2020-11-17 | Neurogastrx, Inc. | Polymorphic forms of metopimazine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3290316A (en) * | 1962-08-03 | 1966-12-06 | Hoffmann La Roche | Alpha-3-pyridylmandelic acid and derivatives thereof |
| DE3429830A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-07 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide |
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| ZA886585B (en) * | 1987-09-08 | 1990-05-30 | Lilly Co Eli | Specific 5-ht,antagonists |
| US4921982A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists |
| IT1231413B (it) * | 1987-09-23 | 1991-12-04 | Angeli Inst Spa | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
| US4975437A (en) * | 1989-12-14 | 1990-12-04 | Marion Laboratories, Inc. | Isomers of 1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-nitropyridine-3-carboxylate |
-
1989
- 1989-06-20 IT IT8920929A patent/IT1230881B/it active
-
1990
- 1990-06-18 PL PL90285669A patent/PL164218B1/pl unknown
- 1990-06-18 DD DD341777A patent/DD300105A5/de unknown
- 1990-06-18 IL IL9476390A patent/IL94763A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 YU YU120290A patent/YU47356B/sh unknown
- 1990-06-19 FI FI903077A patent/FI94131C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 ZA ZA904736A patent/ZA904736B/xx unknown
- 1990-06-19 JP JP2161192A patent/JPH0331279A/ja active Pending
- 1990-06-19 IE IE220890A patent/IE902208A1/en unknown
- 1990-06-19 KR KR1019900008991A patent/KR910000720A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 PT PT94408A patent/PT94408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 CA CA002019251A patent/CA2019251A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-19 NO NO902710A patent/NO174053C/no unknown
- 1990-06-19 EP EP19900830281 patent/EP0404737A3/en not_active Withdrawn
- 1990-06-19 HU HU903908A patent/HUT54151A/hu unknown
- 1990-06-20 AU AU57649/90A patent/AU634787B2/en not_active Ceased
- 1990-06-20 US US07/541,106 patent/US5164386A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 NZ NZ234157A patent/NZ234157A/xx unknown
-
1992
- 1992-03-10 RU SU925011061A patent/RU2034843C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0331279A (ja) | 1991-02-12 |
| YU120290A (sh) | 1992-12-21 |
| IT8920929A0 (it) | 1989-06-20 |
| CA2019251A1 (en) | 1990-12-20 |
| EP0404737A2 (en) | 1990-12-27 |
| FI903077A0 (fi) | 1990-06-19 |
| DD300105A5 (de) | 1992-05-21 |
| FI94131C (fi) | 1995-07-25 |
| FI94131B (fi) | 1995-04-13 |
| EP0404737A3 (en) | 1992-03-11 |
| IE902208A1 (en) | 1991-01-02 |
| NO902710D0 (no) | 1990-06-19 |
| AU5764990A (en) | 1991-01-03 |
| NO174053C (no) | 1994-03-16 |
| HU903908D0 (en) | 1990-11-28 |
| US5164386A (en) | 1992-11-17 |
| ZA904736B (en) | 1992-02-26 |
| PL285669A1 (en) | 1991-03-11 |
| AU634787B2 (en) | 1993-03-04 |
| PT94408A (pt) | 1991-02-08 |
| YU47356B (sh) | 1995-01-31 |
| IL94763A0 (en) | 1991-04-15 |
| NO174053B (no) | 1993-11-29 |
| HUT54151A (en) | 1991-01-28 |
| KR910000720A (ko) | 1991-01-30 |
| RU2034843C1 (ru) | 1995-05-10 |
| IL94763A (en) | 1994-08-26 |
| IE902208L (en) | 1990-12-20 |
| IT1230881B (it) | 1991-11-08 |
| NZ234157A (en) | 1992-09-25 |
| NO902710L (no) | 1990-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5591749A (en) | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 -antagonists | |
| US5216165A (en) | N-substituted aminoquinolines as analgesic agents | |
| KR101132208B1 (ko) | 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자 | |
| CZ287272B6 (en) | Quaternary basic amide, process of its preparation and pharmaceutical composition in which the amide is comprised | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| KR20070092286A (ko) | 트리사이클릭 델타-오피오이드 조절제 | |
| PL164218B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych R/-/3-chinuklidynolu PL PL PL PL PL PL PL | |
| US4954509A (en) | Isoquinoline derivatives and their use as analgesics | |
| DE69828284T2 (de) | Naphthyridinderivate oder salze davon | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| CN101119992A (zh) | 三环δ阿片样物质调节剂 | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US4447434A (en) | Substituted dibenzodiazepinones | |
| EP0575362A1 (en) | TETRAHYDROTHIENO(2,3-c)PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| US5733917A (en) | Heterocyclic compound | |
| WO1996034865A1 (en) | Novel heterocyclic chemistry | |
| WO1993001186A1 (en) | Hydroisoquinoline derivatives | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0483836A1 (en) | Pyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid derivatives, their preparation process and their use | |
| BG62403B1 (bg) | Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| WO1993020063A1 (en) | Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US4886821A (en) | 2-pyridinecarbothioamides and pharmaceutical compositions comprising the same useful as anti ulcer agents | |
| HU199452B (en) | Process for producing substituted dibenzo- and pyridobenzazepinones and pharmaceutical compositions comprising same |