JPS58146574A - 新規置換ジベンゾジアゼピノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規置換ジベンゾジアゼピノン、その製造方法
およびこれらの化合物を含有する薬剤組成物に関する。

ドイツ公開公報ＤＥ　−Ｏ８１７９５１７６には潰瘍・
抑制および分路−抑制活性ジ有する特別なジベンゾへジ
アゼピノンが記載されている。米国特許第５．９５３．
４３０号から、抑うつおよび鎮痛活性を有する置換ジベ
ンゾジアゼピンが知られている。

新規なアミノアシル基を有するジベンゾジアゼピノンは
上記化合物よりも優れた有用な薬理学的本発明は １）一般式■ Ｑ＝Ｑ 〔式中Ｘは酸素原子、−ＮＨ又は−ＮＯＨ３−基を表わ
し、またＲは１−メチル−４−ピペリジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル又は３α−もしくは３β−トロパ
ニル基（場合によってはもう一つのメチル基によって置
換されていてもよい）を表わす〕 なる置換ジベンゾジアゼピノンおよびその酸付加塩に関
する。

一般式■なる化合物をさらに無機もしくは有機酸と反応
させた後にそれらの生理学上相客れる塩の形態で得ても
よい。適当な酸としては、たとえば、塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酒石酸、フマール酸、クエン酸
、マレイン酸、コノ１り酸、グルコン酸、リンゴ酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はアミドス
ルホン酸が挙げられる。

次の化合物は本発明の物質を例証するために例として述
べるものである： ５．１０−ジヒドロ−５−（［（１−メチル−４−ピペ
リジニル）オキシ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ｅｌ（１，４）ジアゼピン−１１−オン、 シス−５，１０−ジヒドロ−５−［（（１，２−ジメチ
ル−゛４−ピペリジニル）オキン〕−カルボニル〕−１
１Ｈ−ジヘンゾ［ｂ、ｅｌ（１，４］ゾアゼピン−１１
−オン、 トランス−５，１０−ジヒドロ−５−（（（１゜２−ジ
メチル−４−ピペリジニル）−オキシ〕−カルＭ＝ｈ”
Ｊ　−１１Ｂ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１゜４］ゾアゼビ
ン−１１−オン、 シス−５，１０−ジヒドロ−５−（［（１，３−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カルボニル）−１１
８−ジベンゾ（ｂ、ｅｌ（１，４１ゾアゼピンー１１−
オン、 トランス−５，１０−ジヒドロ−５−〔［（１゜３−ジ
メチル−４−ピペリジニル）−オキシ〕−カルカニル］
−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１゜４］ジアゼピン−
１１−オン、 ５．１０−ジヒＰロー５−（：［（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル］−１１ＦＩ−ジベン
ゾ（ｂ、θ］［１，４］ジアゼωンー１１−オン、 シス−５，１０−ジヒドロ−５−（（（１，２−ジメチ
ル−４−ビペリジニ、ν）アミノコ−カルボニル］−１
１）１−ジベンｒｃ　ｂ　＊　ｅ　）　〔１，４〕ジア
ゼピン−１１−オン、 トランス−５，１０−ジヒドロ−５−［（（１゜２−ジ
メチル−４−ピペリジニル）アミノコ−カルボニル）−
１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、θ〕〔１゜４〕ジアゼピン−１
１−オン、 シス−５，１０−ジヒドロ−５−［［（１，３−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）アミノコ−カル）３？ニル’］
−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ：］［］１．４］ジアゼピ
ンー１１−オン トランス−５，１０−ジヒドロ−５−［［（１゜３−ジ
メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カルボニル］−
１１Ｅ−ジベンゾ［ｂ、θ］〔１゜４〕ジアゼピン−１
１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［（（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−アミノ〕カルボニル〕−１１Ｈ−ジベンゾ
［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピノ−１１−オン ５．１０−ジヒドロ−５−（［（３，４−ジメチル−１
−ピペラジニル）−７ミノ〕−カルボニル］−１１Ｈ−
ジベンゾ（ｂ、ｅ）〔１，４］ジアゼピン−１１−オン
、 ５．１０−ジヒドロ−５−（（（２，４−ジメチル−１
−ピペラジニル）アミノ〕−カルボニル〕−１１Ｈ−ジ
ベンゾ（ｂ、θ）［：１．４］ジアゼピン−１１−オン
、 ５．１０−ジヒドロ−５−［［（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）オキシ〕カルボニル］　−１１Ｈ−ジベンゾ
［ｂ、ｅｌ（１，４１ジアゼピン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−（［（５，４−ジメチル−１
−ビペラゾニル）オキシ］カルボニル〕−１１Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ、Ｉ］［１，４１ジアゼピン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−（［（２，４−ジメチル−１
−ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕−１１Ｈ−ジベ
ンゾ［ｔ）、１］［：１．４］ジアゼピン−１１−オン
、 エンド−５，１０−ジヒドロ−５−（（（８−メチル−
８−アずビシクロ［３，２，１１オクト−３−イル）−
オキシ〕−カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ
（１，４１ジアゼピン−１１−オン、 エキソ−５，１，０−ジヒドロ−５−（（（８−メチル
−８−７デビシクロ（３，２，１）−オクト−３−イル
）−オキシ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ
ｌ［１，ａ〕ジアゼピン−１１−オン、 工ｙＦ−５．１０−ジヒ）”ｏ−５−（［（８−メチル
−８−アザビシクロ［３，２，１）オクト−、ヤイル）
−オキシ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、８１
［１，４］ジアゼピン−１１−オン、 エキソ−５，１０−シヒーロー５−（［（８−メチル−
８−アゾビシクロ［３，２，１）−オクト−３−イル）
−アミノ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、θ”
］［］１．４］ジアゼピンー１１−オ ン、１０−ジヒドロ−５−ｅ［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−アミノ〕−カルボニル］
−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、θ］［１，４１ジアゼピン−
１１−オン、 シス−５，１０−ジヒＰロー５−（［Ｎ−メチル−Ｎ−
（１，２−ジメチル−４−ピペリジニル）−アミノ〕カ
ルメニル］−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−オン、トランス−５
，１０−ジヒドロ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２
−ジメチル−４−ピペリジニル）−アミノコカルボニル
）−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、θ］（１，４）ジアゼピン
−１１−オン、シス−５，１０−ジヒドロ−５−（（Ｎ
−メチル−Ｎ−（１，５−ジメチル−４−ピペリジニル
）−アミノ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂＩθ
）（１，４）ジアゼピン−１１−オン、トランス−５，
１０−ジヒドロ−５−［［Ｎ−メチル−に！　−（１、
５−ジメチル−４−ピペリジニル）−アミノ〕カルビニ
ル］−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）（１，４）−ジアゼ
ピン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−Ｃ（Ｎ−メチル−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−アミノコ−カルボニル）−１
１Ｈ−ジベンゾ［ｂ　、　８〕（１゜４〕ジアゼピン−
１１−オン 本発明はさらに ｂ）一般式■なる１種もしくは２種以上のシベンゾゾア
ゼピノン又はその生理学上相客れる塩を含む薬剤組成物
に関する。

これＫは、一般式■なる化合物をそれ自体知られている
方法で一般的な薬剤形態、たとえば液触坐剤、錠剤、被
接錠剤、カプセル剤又は冷浸剤中に包含させることがで
きる。−日投与量は通常０．０１と５との間、好ましく
は０．０５と２．５との間、より好ましくは０．１と１
．５〜／体重ゆとの間であり、これを数回に分けて、好
ましくは１ないし３回に分けて投与し、所望の結果を得
る。

一般式■なる置換ジベンゾシアゼビノイおよびその酸付
加塩は市場に出せる有用な特性を有しており、特に温血
動物における冑および腸に対する卓越した保饅効果に特
徴を有する：たとえば、それらは胃潰瘍の形成を抑制す
る。さらに、それらは有用な治療範囲を有し、毒性が低
く、又は何らの重篤な副作用もみられないことは有難い
。

一般式■なる置換ジベンゾジアゼピノンおよびそれらの
薬理学上、すなわち生物学上、相客れる酸付加塩の着倒
な活性により、これを人間および獣医学の両面における
胃又は腸の疾患に基づ（疾病の治療および予防に用いる
ことができる。これらを、たとえば、人間および動物に
おける急性および慢性の胃および十二指腸潰瘍、胃炎な
らびに両過酸症に用いてもよい。

もしも本発明の一般式■なる置換ジベンゾジアゼピノン
および（又は）薬理学上相客れるその酸付加塩を上記疾
病の治療に用いようとするなら、この製剤に他の医薬群
、たとえば制酸剤、たとえば水酸化アルミニウムもしく
はアルミン酸マグネシウム；分泌−抑制剤、たとえばＨ
２遮断剤、たとえばシメチジンもしくはラニチジン：胃
および腸治療薬、たとえばメトクロプラミド、プロモグ
リドおよびチアプリド：トランキライザーたとえばベン
ゾジアゼピン、たとえばジアゼパムおよびオキサゼパム
：筋弛緩剤、たとえばビエタミベリン、カミロフィン；
抗コリン剤、たとえばオキシ７エンーサイクリミンおよ
びフェンカルバミド：グルココルチコイドたとえばプレ
ドニソロン、フルオコートロンお工びベタメサゾン：非
ステロイド抗炎症剤たとえば了り−ル酢酸およびアリー
ルプロピオン酸、ヘテロアリール酢酸およびペテロアジ
ールプロビオン酸、ベンゾ−チアジンカルボキシアミド
ジオキシド、ピラゾリジンジオン、キナゾリノン、たと
えはりデプロフエン、ナシセキセン、ジクロフェナック
、フェンデフエン、フルールビゾロフェン、インドメタ
シン、ロナゾラツク、ストキシカム、ピロキシカム、フ
ェニルブタ・エン、デマジゾンーカルシウム、ブロクア
ゾン：局′所麻酔剤たとえばテトラカインおよびゾロカ
イン；ならびに場合によってはさらに酵素剤、シタミン
剤、アミノ酸剤等、からの１種もしくは２種以上の薬理
学上活性な成分を含有させてもよい。

本発明はさらに Ｑ＝Ｑ −Ｒ （式中ＸおよびＲは上記の定義と同じである）なる置換
ジベンゾジアゼピノンおよびその酸付加塩の製造方法に
関する。

一般式Ｉなる化合物は次の如（製造され得る：ａ）一般
式１ａ 〔式中Ｙはハロエン原子、好ましくは臭素もしくは塩素
原子、又はＯＲ１基を表わし、但しＲｏ　　は場合によ
っては１ないし５個の炭素原子を有するハロゲン−置換
アルキル基、場合によってはハロエンもしくはニトロに
よって置換されていてもよいフェニル基又は７ないし１
５個の炭素原子を有するアルアルキル基を表わす（Ｒ１
は、たとえは、メチル、エチル、ｎ−エチル、イソエチ
ル、ペンシル、９−フルオレニルメチル、フェニル、４
−二トロフェニル、２．２．２−）ジクロローエチル、
２．４．５−）リクロロフェニルもしくは２．２．２−
）リクロロ−ｔ＠ｒｔ　、エチル基を表ゎす）〕 なるシベンゾジアゼビノンを一般式■ Ｈ−Ｘ　−Ｒ（ＩＩ） （ＸおよびＲは上記の定義と同じである）なる化合物と
反応させる。本反応は不活性溶媒、たとえば水、トルエ
ンもしくはアルコールたとえばメタノール、エタノール
もしくはイソゾロパノール、の不存在下に、又は好まし
くは、存在下に行ってもよいが、好ましくは非プロトン
性極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、１．４−ジ
オキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、又はその混合物の存在下Ｋ、０℃と反応混合物
の沸点との間の温度で、好ましくは４０と１００℃との
間の温度で行われる。

さらに無機もしくは有機塩基、たとえばアルカリもしく
はアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシドもしくは炭
ｌ１１、たとえば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、カリウムｔａｒｔ、デトキシド、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム：第三アミン、／ｌ／７ミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリンもしくはピリジンを用い、かつ反応を
過剰の一般式■なる化合物の存在１に行うのが望ましい
ことが判明した。

好結果はさらに一般式１ａなるジベンゾゾアゼビノンを
一般式１１ａ Ｍ　−Ｘ　−Ｒ（Ｉ［ａ） （式中Ｍはアルカリ金属原子又は１当量のアルカリ土類
金属原子を表わす） なる金属化合物と反応させることによって得られる。一
般式１［ａなる金属化合物は容易にその場で式■なる化
合物からアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属と、た
仁えはナトリウム、カリウムもしくはバリウムと、又は
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物と、た
とえばす）　ＩＪウム、カリウムもしくはカルシウム水
素化物と反応させることによって、又はアルカリもしく
はアルカリ土類金属 −リチウムもし《はフェニルリチウムと、反応させるこ
とによって製造され得る。

ｂ）本発明の一般式！なる化合物をさらに５。

１０−ジヒドＤ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ，ｅ）［１．４
１ジアゼビン−１１−オンは一般式■なるクロロカルポ
ン酸誘導体と、 又は一般式ＩＶａ Ｏ　＝　Ｏ　＝　Ｎ　−　Ｒ　　　　　　（■ａ）（式
中ＸおよびＲは上記の定義と同じである）なるインシア
ネートと反応させることによっても製造され得る。本反
応は不活性有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素たとえば
トルエンもしくはキシレン、中にて、エーテルたとえは
シイソプロビルエーテル、テトラヒドロフランもしくは
ジオキサン中にて、ケトンたとえばペンタンー３−オン
中にて、塩素化脂肪族炭化水素、たとえば１．２−ジク
ロロエタン、中にて、又は他の溶媒たとえばアセトニト
リルもしくはジメチルホルムアミド中にて、又はその混
合物中にて、場合によっては第三有機塩基たとえばピリ
ジンの存在下に、反応混合物の沸点までの温度で、好ま
しくは＋３０と＋１００℃との間の温度で、行われる。

（！）５．１０−ジヒドロ−１１８ーシベンゾ（ｂ，ａ
）［１．４］ジアゼビン−１１−オンをリチウム−アル
キルもしくはアリールと反応させてそのシーリチウム塩
なつくり、次にシリチウム塩を一般式■ １ Ｒ　Ｏ　−　ｃ　−　ｘ　−　Ｒ　　　　　　（Ｖ）（
式中ＸおよびＲは上記の定義と同じであり、またＲ２　
は１ないし１０個の炭素原子、好まし《は１ないし６個
の炭素原子、を有するアルキル基、又は７ないし１３個
の炭素原子を有するアルアルキルＪＬ好ｔＬ＜は−ｙエ
ニルメチル、フェニルエチルもしくはフェニルプロピル
基、を表わし、Ｘは好ましくは酸素原子を表わす） なる化合物と反応させることによる。

５、１’０−ジヒドロー１１Ｈ−ジヒドロ［ｂ。

ｅ］［１．４］シアゼピン−１１−オンのそのシーリチ
ウム塩への変換はりチウムアルキルで行つてもよいが、
より好ましくはｎ−ブチルリチウム、テトラメチルエチ
レンジアミンの存在下でのｎ−ブチル−リチウム、　ｔ
ｅｒｔ、ジチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
Ｆ、リチウムジシクロヘキシルアミドで又はリチウムア
リールで、たとえはリチウムフェニルで行うとよい。リ
チウム塩への変換および一般式Ｖなる化合物との次の反
応は有機溶媒中にて一６０℃と０℃との間の温度で、し
かし好ましくは一１０℃で行われる。用いる有機溶媒は
りチウムアルキルもしくはリチウムアリールとの反応に
通常用いられる溶媒、たとえばテトラヒドロフランもし
くはエーテルたとえばジエチルエーテル、脂肪族炭化水
素たとえばヘキサンもしくはこれら溶媒の混合物であり
、また補助溶媒たとえばヘキサメチルホスホルアミドを
、所望ならば、添加してもよい。リチウムアルキルもし
くはリチウムアリールの添加が完了したらすぐに、化学
量論量又はわずかに過剰の一般式■なるエステルを添加
し、そして反応混合物をゆつ（りと環境温度にまで戻し
、たとえば２時間内に、そしてた一般式■なる化合物を
続いてその塩に変換させることができる。

こうして得られた一般式■なる塩基を次にその酸付加ｆ
７５に変換するか、又は得られたいずれかの酸付加塩を
遊離塩基又は他の薬理学上相客れる酸付加塩に変換させ
てもよい。

本発明の一般式■なるジベンゾゾアゼビノンのあるもの
は１個又は２個の不斉炭素原子を＠拳Ｊ１３０−Ｘ−Ｒ
に有している。これらの化合物はそれゆえ２つのジアス
テレオマーシスおよびトランス形をとり得るか又はエナ
ンチオマー（＋）および（−）形として現われる。本発
明は各異性体およびその混合物を含む。

ジアステレオマーはそれらの異った物理化学的特性に基
づいて、たとえば適当な溶媒からの分別再結晶によって
、高圧液体クロマトグラフィーに′： よって又はガスクロマトグラフィーによって分離され得
る。唯一のジアステレオマーは上記合成法が一般式■又
はＩ［ａなる唯一のシアステレオマ−で行われた時に得
られる。

一般式！なる化合物のいずれのラセミ体も知られている
方法によって、たとえば光学活性酸たとえば（＋）もし
くは（−）−酒石酸又はその誘導体、たとえば（＋）−
もしくは（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）−もしくは
（−）−モノメチル酒石酸塩又は（＋）−カンファース
ルホン酸を用いて、分離され得る。

異性体を分離する一般的な方法では、一般式！なる化合
物のラセミ体を等モル量の上記光学活性酸の１つと溶媒
中で反応させ、得られた結晶性光学活性塩をそれらの異
った溶解度に基づいて分離する。この反応はいかなる型
の溶媒中で行ってもよいが、但し塩がその溶−媒中で十
分に異った溶解度を有していなければならない。好まし
くはメタノール、エタノールもしくはその混合物を、た
とえば５０　：　５０の容量比で、用いるのがよい。次
に各光学活性、塩を水中に解かし、塩基たとえば炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウムで中和し、こうして相当
する遊離化合物を（＋）もしくは（−）形として得る。

唯一のエナンチオマーは上記合成法が一般式■又はＩ［
ａなる唯一のエナンチオマーで行われた時に得られる。

出発物質として必要な一般式１ａなる化合物は、５．１
０−ジヒドロ−１１Ｂ−ジベンゾ［：ｂ、ｅ］［１，４
）ゾアゼビンー１１−オン（文献から知られている）を
一般式ｍ ＨＩＬｌ−０−Ｙ　　　　　　（Ｉ［Ｉ）１ （式中Ｈａｌは臭素又は、好ましくは、塩素原子を表わ
し、Ｙは上記の定義と同じである）なるハロカルざン酸
誘導体と反応させることによって得られる。本反応は不
活性有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばトル
エン、クロロベ゛ンゼンもしくはオキシレン；開鎖もし
くは環状エーテル、たとえばジイソゾロビルエーテル、
テトラヒドロフランもしくはジオキサン：開鎖もしくは
瑠状脂肪族ケトン、たとえはペンタン−３−オン：塙素
化脂肪族炭化水素、たとえば１．２−ジクロミニタンも
しくは他の溶媒たとえばアセトニトリルもしくはジメチ
ルホルムアミド又はその混合物、中にて、そして好まし
くは第三有機塩基、好ましくはピリジン、の存在下で、
温度は、最高で、溶媒もしくは溶媒の混合物の沸点まで
、好ましくは＋６０と＋８０℃との間の温度で行われる
。

こうして、次の化合物が、たとえば、得られる＝５−／
クロカルボニル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベン
ゾ（ｂ、θ］［１，４］−ジアゼピン−１１−オン、ｍ
、ｐ、　　：２６７−２６８℃（Ｄ）。

一般式■なる出発化合物は知られているか又は文献から
知られている方法と同様にして製造され得る。たとえば
、１−ヒドロキシ−４−メチル−ピペラジンはニス、エ
ム、リバ（８，Ｍ、Ｒｌｂａ　）、ニー、ニス、イサ（
Ａ、８．１８８ａ）およびライ。ニー、ベルタギー（Ｂ
ｅｌｔａｇ７　）、ファーマシ−（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ
　）　３５．７１１（１９７８）によって記載されてい
る如く、ビス［Ｎ−（２−クロロエチル）〕−メチルア
ミンをヒドロキシルアミン虐嘴塩と水性エタノール性溶
液中にて、炭酸カリウムの存在下に反応させることによ
って得られ、３α−アミノトロパンおよび３α−メチル
アミノトロパンはニス、アーチャー（日、Ａｒｃｈｅｒ
　）等、ジエー、アメル、ケム、ササ、　（Ｊ、Ａｍｅ
ｒ、Ｃｈｅｗ。

ｓｏｃ、）７９．４１９４−４１９８（１９５７）Ｋ従
って得られ：６β−アミノトロパンはアール。

ウィルシュテラター（Ｒ，ＷｉｌｌｓｔＫｔｔｅｒ　）
等、ヘル。

デシュ、ゲｘ　（Ｂｅｒ、ｄｔｓｃｈ、Ｏｈｅｍ、Ｇｅ
ｓ　）　６１．１２０２（１８９８）Ｋ従って得られ：
シュウドトロビンはシエー、シエー、ツファリエロ（Ｊ
ｏ、Ｔ。

Ｔｕｆａｒｉｅｌｌｏ　　）　岬、シエー、アメル、ケ
ム、ササ。

（Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、　）　１０１
．２４３５−２４４２（１９７９）によって記載されて
いる如く得られる。一般式■なるハロカルボン酸誘導体
は知られている。

一般式■なるクロロカルボン酸誘導体および一般式ＩＶ
ａなるイソシアネートは知られているか又は文献〔たと
えばアイ、ダブリ二−、マチソン（工、Ｗ、　Ｍａｔｈ
ｉｓｏｎ　）等、シュー。ファーム、サイ。

（：ｒ、　Ｐｈａｒｍ、　８ａｉ、　）　　６２．１５
８［１９６３）：エイチ、ホフ（ａ、　Ｈｏｐｆｆ　）
およびエイチ、オーリンガ−（Ｈ，Ｏｈｌｉｎｇａｒ　
）　、アンダー、ケム。

（Ａｎｇｅｗ、　Ｏｈｅｍ、　）６１　、　１８３［１
９４９］　：タブリュウー、シフケン（ｗ、　８１ｅｆ
ｋｅｎ　　）、ジービグス　アン、ケＡ　、　（Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、）５６２．７５［１９
４９１：ハウベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ
ｌ　）　Ｎ、　　１１７　：ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ
　）　Ｖ’、　　７２　：　エル、　シ、レイホル１？
（Ｌ、０６Ｒａｉ’Ｏｒｄ　　）およびケー、アレキサ
ンダー（Ｋ、　Ａｌｅｘａｎａｅｒ　）　　、ジエー、
オーグ、ケム。

（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　５．３０６（１９
４０１：エイチ、エイチ、サウンダーズ（Ｈ８Ｈ０８ａ
ｕｎｄｅｒｓ　）オヨヒアール、ジエ、−、スロコム（
Ｒ１，ｒ。

ｓｌｏｃｏｍｂｅ　）　　、タム。レゾ、（Ｃｈ＠ｗ、
　Ｒｅｖ、　）４６．２０３［１９４８］　：アール、
ジエー、スロコム、（Ｒ，Ｊ、　８１ｏｃｏｍｂｅ　）
、イー、イー、ハープイー（ＬＬ　Ｈａｒｄｙ　）　　
、ゾエー、エイ≠、サウンダース（Ｊ、Ｈ０８ａｕｎｄ
ｅｒｓ　）およびアール、エル。

ジエンキｙス（Ｒ，Ｌ、　、；ｒ＠ｎｋｉｎｓ＋　　）
、ジエー、アメル、ケム、ササ、（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　
Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、　）　７２．１８８８（１９５０
１：エイチ、ハバド（ＨｏＨａｂａｄ　）およびニー、
シー、ずイラー（Ａ、Ｇ。

Ｚｅｉｌｅｒ　　）、タム。レゾ、　（Ｃｈｅｗ、　Ｒ
ｅｖ、　　）　７３．７５（１９７３））から知られる
方法を用いて得られ得る。

一般式■なるエステルは文献から知られているか又は文
献から知られている方法を用いて製造され得る。

すでに上述の如く、一般式■なる新規化合物は有用な薬
理学的特性を有しており；特Ｋ、それらは抗潰瘍形成効
果を有し、かつ胃酸の分泌を阻止し、そして胃腸管（特
に興奮性結腸を含む）の色色な他の疾患に対して好作用
を有する。

一方において抗潰瘍形成および抗−分泌効果、そして他
方において瞳孔の大きさならびに涙およ唾液の分泌に対
する所望しない効果（これは特に抗コリン性成分を有す
る治療剤で起こる）は本物質を治療に用いる際にｑ＃に
重要である。次の試験から本発明の化合物がこの点にお
いて％に好ましい特性を有することが判明した。

抗ノ・スカリン活性の選択性に関する研究目　　　的　
： ムスカリン受容体の特異アゴニスト（ａｇｏｎｌｓｔ）
であるオキソトレモリンはラットの胃粘膜に病変を生じ
させ、かつそれらの唾液分泌を増大させる。

この試験方法は胃に対する抗ムスカリン物質のいかなる
選択活性をも同定できるように選択された。

方法： 体重１２０ないし１５０ｇの１０匹の雌アルピノラット
（（ｒｌ　：Ｃ０ＢＢ　−ＣＤ　（ＳＤ）　ＢＲ＠　）
を各治療群とも用い、これらを試験開始前２４時間は貴
重を与えずに飲料水だけ自由に摂取させておく。

予備試験では、各症候に対するオキソトレモリンのムス
カリン効果を測定するために、投与量／活性曲線を各症
候毎に少くとも３つの投与量で作成する。

抗ムスカリン物質を試験する時には、予備試験で９０な
いし１００参の動物に当症候を引き起こ１オキソトレモ
リン投与量を用いる。

胃粘膜における病変：　　０．６２Ｎ９／に９静、注。

各抗ムスカリン物質を、オキソトレモリンを投与する１
５分前に均一計量した投与量にて静脈注射する。対照群
には試験物質の代わりに相当量の溶媒と懸濁剤を与える
。

オキソトレモリンを投与後すぐに、動物をｆラスのケー
ス中に１５分間入れて観察する。

オキソトレモリンが誘発する唾液分泌に対する作用試験
は盲検法、すなわち試験者はその動物が与えられた処置
を知らない状態で行われる。

結果をオキソトレモリン作用の百分率阻害（当症候を示
さない動物の百分率）として表わす。

１１：Ｄ、。　　値をリッチフィールド（Ｌ工ＴＯＨＦ
工ＩＬＤ　）およびウイルコキソン（Ｗ工ＬＯＯＸＯＮ
　）　　Ｋよって記載された方法を用いて測定する（ジ
エー、ファーマコル、エキスプ、サー、　（Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｉ！Ｊｉｐ。

Ｔｈｅｒ、　）　９６．９９．１９４９）。

胃粘膜の病変に対する作用は次の如く評価する二胃粘膜
の病変を１１ｖ／に９のネオスチグミン（コリンエステ
ラーゼ阻害剤）の経口投与３０分後に０．６２ｗ９／ｋ
Ｉｉのオキソトレモリンを静脈注射することによって引
き起こす。ネオスチグミンを投与してから６０分後に動
物を殺し、胃を取り出し、開き、そして粘膜に何らかの
病変があるかどうかを調べる。試験物質の保護作用を百
分率阻害（病変のない動物の百分率）として表わす。１
１ｉＤ５ｏ　　およびＥＤフ０　値をリッチフィールド
およびウイルコキソンの方法（上記参照）を用いて測定
する。

散瞳 ラツ）Ｋおける瞳孔の大きさに対する試験物質の効果を
次の如く調べる： 本物質を１０匹からなる動物群に、少くとも３つの均一
に計量した投与量にて静脈注射する。瞳孔の大きさを次
［１０分間観察してそこに何らかの変化（散瞳又は縮瞳
）があるかどうかを調べ、再び試験を盲検法にて、すな
わち試験者は動物が何の前処置を受けたか知らない状態
で、行う。散瞳が起こった試験動物の百分率を測定する
。ＥＤ５０値をリッチフィールドおよびウイルコキソン
の方法（上記参照）を用いて測定する。

２、ムスカリン受容体への結合研究 臓器供給体は体重１８０ないし２２０９の雄スプラグー
ダウレイ（８ｐｒａｇｕｓ　−Ｄａｗｌｅｙ　）　　ラ
ットである。心臓、胃および大脳皮質を取り出した後、
手術の残りは水冷ヘペスーＨＣｊ緩衝液（ｐＨ７，４：
１００ミリモルＮａｃｊ、１０ミリ％　／’　Ｍｇｃｌ
ｚ　）中にて行う。両底の平滑筋を胃粘膜から分離し、
前もってホモシエネートする。全心臓−にハサミで切り
裂く。すべての臓器を次にボッター装置内にてホモシエ
ネートする。

結合試験にはホモシエネートした臓器を次の如く希釈す
る： 両底の平滑筋　　１：１００ 全心臓　１：２５０ 大脳皮質　１：３０００ ホモシェネートした臓器標本を放射性りｄンドの特異濃
度で、かつ非−放射活性試験物質の系列濃度にてエツペ
ンＦルフ遠心管中で３０℃にてインキュベートする。イ
ンキュベートを４５分間続ケル。０．５　ｎモル３Ｉ（
−Ｎ−メチルスコポラミン（３Ｈ−ＮＭ８）を放射性リ
ガンドとして用いる。

１４．０００　、ｒで遠心分離することによりインキュ
ベートが完了したら、ペレツ）　（ｐｅｌｌｅｔ　）　
　中の放射活性を測定する。それを３Ｈ−ＮＭ８　の特
異的および非特異的結合の総計を表わす。非特異的結合
の割合を１μモルのキヌクリジニルベンジレートの存在
下に結合する放射活性として定める。各場合毎に４回の
測定を行う。非−標識試験物質のＩＣ５ｏ　　値をグラ
フから測定する。これらは稲々の臓器におけるムスカリ
ン受容体への３Ｈ−１２ＭＢノ特異結合が５０１６だけ
阻害された試験物質濃度を表わす。

次の化合物を、たとえば、次の如く試験する：Ａ＝５．
１０−ジヒドロー５−（（（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）オキシ〕カルボニル〕−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、
θ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン Ｂ＝５．１０−ジヒドロ−５−（［（１−メチル−４−
ピペリジニル）アミン〕カルボニル〕−ンー１１−オン ０＝５　、１０−ジヒドロ−５−［［（４−メチル−１
−ビペラゾニル）アミノ〕カルボニル〕−１１Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−オン 上記表の結果から上述化合物は一般的にムスカリン受容
体と強い親和力を有していることがわかる。さらに、こ
の結果は一般式Ｉなる化合物が色合な型の組織中のムス
カリン受容体間で燈違を生ずることを示している。これ
＋１大脳皮質からの標本での試験における工Ｃ５ｏ値が
胃の平滑筋および心臓のそれと比べてかなり低い値であ
ることから明白である。

上表の条理学的データは一受容体結合試験と完全に一致
して一胃粘膜におけるオキソトレモリン誘発病変の形成
は、唾液の抑制および散瞳が何ら見られない投与量でさ
え、上記化合物により阻害されることを示している。

次的は本発明を例証するものである。［Ｍ、ｐ−Ｊは融
点を示し、「Ｄ」は分解を示す。

例　　１ ５．１０−ジヒげロー５−［［（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アミン〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ｅｌ（１，４］ジアゼピン−３．２　ｇ（０，０１
２モル）の５−クロロカルボニル−５，１Ｑ−ジヒドロ
−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｅ］［１，４ｍｌジアゼピン−１１−オンおよび２．１
　、？　（０，０２モル）の炭酸ナトリウムを１００ｍ
１のアセトニトリル中にて、２．３　Ｍ（０，０２モル
）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンと一緒に１５
分間攪拌しながら還流する。混合物を熱いうちにろ過し
、ろ液をシリカゲルカラム（溶出剤ニアセトニトリル：
次に塩化メチレン＋酢酸エテル＋シクロヘキサン＋メタ
ノール＋アンモニア＝１７５＋７５＋２３＋２３＋３）
上ニテｆｆ１ｇする。

所望の分画を減圧下に蒸発によって濃縮し、残留物を５
０％水性アセトニトリルから再結晶させる。

Ｍ、ｐ、　＋　１２８−１３０°Ｃ０収量：理論値の５
６俤。

次の化合物は同様にして得られる： シスー５，１Ｑ−ジヒドロー５−［（（１，２−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カルボニル］−１１
Ｈ−ジペンゾ［ｂ、ｅ）［１，４）ジアゼピン−１１−
オン トランス−５，１０−ジヒＶローへ−［（（１。

ルボニル］−１１Ｈ−ジペンゾ［ｂ、８］［１゜４］ジ
アゼピン−１１〜オン シス−５，１０−ジヒｒロー５−［（（１，３−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）アミン〕−カルボニル］−１１
Ｈ−ジペンゾ［ｂ、ｅ］（１，４］ジアゼピン−１１−
オン トランス−５，１ｏ−ジヒｒロー５−［［（１゜６−ジ
メテルー４−ピペリジニル）アミノＪ−カルボニル］−
１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］［１゜４］ジアゼピン−１
１−オン エキソ−５，１０−ジヒｒロー５−［［（８−メチル−
８−ずビシクロ（３，２，１）オクト−６−イル）−ア
ミノコカルボニル］　−１１Ｈｌ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）
［１，４］ジアゼピン−１１−オン、ｍ−ｐ、２０９−
２１１℃（ペンタン−６−オン）。

例　　２ ５．１０−ジヒげロー５−ＣＣＮ−メチル−Ｎ−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−アミノコ−カルボ−”’
］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］［１゜４］ジアゼピン
−１１−オン ９．０．９　（０，０３３モル）の５−クロロカルボニ
ル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂｔｅ］
〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン、５．３１！（０，
０５モル）の炭酸ナトリウムおよび５．２　ｌＩ（０，
０３６モル）の１−メチル−４−メチルアミノ−ピペリ
ジンを１５０ｍ１のアセトニトリル中にて１５分間攪拌
しながら還流する。混合物を熱い間にろ過し、次にろ液
をシリカデルカラム上に置き、アセトニトリルで、次に
塩化メチレン＋酢酸エチル＋シクロヘキサン＋メタノー
ル＋アンモニア＝１７５＋　７５＋２３＋２３＋３の混
合物で抽出する。所望の分画を減圧下に蒸発によって濃
縮し、残留物をアセトニトリルから再結晶させる。

Ｍ、ｐ、　＝　２３２−２３４℃。収ｔ：埋端値の６２
チ。

次の化合物は同様にして得られる二 ンスー５．１０−ジヒｒロー５−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（１，２−ジメテ、ルー４−ピペリジニル）アミン〕カ
ルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕［１，４］ジアゼピン−１１−オン、トラｙスー５
．１０−ジｔ：）Ｆｏ−５−（トｒ−１チル−Ｎ−（１
，２−ジメチル−４−ピペリジニル）−アミノコカルボ
ニル−１１Ｈ−ジペン・戸［ｂ、ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン−１１−オン、シス５　＃　１０−ジヒ、ｅロー５
　　（（Ｎ−メチ）Ｌ’−Ｎ−（１，３−ジメチル−４
−ピペリジニル）−アミノ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ。

ｅ〕（１，４］ジアゼピン−１１−オン、トランス−５
，１０−ジヒ「ロー５−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３
〜ジメチル−４−ピペリジニル）−アミノ〕カルボニル
］−１１Ｈ−ジベン′ゾ［’ｂ、ｅ］［：１，４］ジア
ゼピン−１１−オン、−！−ン）’−５．１０−ジヒド
ｅ＋−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ヂピシクロ〔６゜２．１〕オクト−３−イル）アミノ〕
カルボニル〕−１１Ｈ−ジベンゾ−（：ｂ、ｅ）［１，
４）ジアゼピン−１１−オン、ｍ、ｐ、２４２　２４５
℃（アセトニトリル）、 エキソ−５，１０−ジヒドロ−５−［［Ｊ−メチル−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−アミノコカルボニル
）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４）ジアゼピン
−１１−オン、 ５．１０−ジｌ＝）”ｏ−５−［［：Ｎ−メチル−（４
−メチル−１−ピペラジニル）アミノ］−カルボニル］
−１１Ｈ−ジベン・戸［ｂ、ｅｌ［１゜４〕ジアゼピン
−１１−オン、ｍ、ｐ、２９７℃（メタノール／酢酸エ
チル１：２）。

ｌＵ３ ５．１０−ジヒｒロー５−ＣＣ（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アミノ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジペンゾ［
ｂ、ｅｌ［１ｅ４］ジアゼピン−１１−オン ５．５　、ＩＦ　（０，０２０２モル）の５−クロロカ
ルボニル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−オン、８．６．９
　（０，０７５モル）の１−アミノ−４−メチルビペラ
ジンおよび２００　Ｉｌｌの無水ジオキサンを３０分間
、蒸気浴上にて加熱し、次に２ｇの活性炭を祷られた濁
った反応混合物へそれがまだ熱い液を減圧下に蒸発によ
って濃縮する。残留物を、ジクロロメタン、メタノール
および製水性アンモニア（容量比８００：２００：５）
を用いた３００Ｉのシリカゲル上にてカラムクロマトグ
ラフィーにかけて精製する。溶出液を濃縮した後に得ら
れる残留物を５００ＩＬｔの酢酸エチル中に溶かし、次
に１１の活性炭を添加し、得られた混合物を沸騰させ、
ろ過し、そして蒸発＃縮させる。次１ｃ　３００ゴのメ
タノールを添加し、得られた混合物を熱いうちにろ過し
、そして蒸発させて乾燥させる。エタノールから再結晶
後に、１．８　ｇ（環５ｉｉＩ値の２５チ）の無色結晶
を得る。ｍ、ｐ、　２１３−２１４’Ｇ（Ｄ）。

次の化合物が同様にして得られる： ５．１０−ジヒドロ−５−［［（３，４−ジメチル−１
−に！’ぺ５ジニル）アミノコ−力ル♂ニル〕−１１Ｈ
−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４）ジアゼピン−１１−オ
ン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［［（２，４−ジメチル−１
−ピペラジニル）アミノ〕−カルボニル〕−１１Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−オン、 ｘｙ）”−５，ＩＱ−ＩＦヒ）Ｆｏ−５ＣＣＮ−１チル
−Ｎ−（８−メチル−８−アゾビシクロ−［３，２，１
）オクト−３−イル）アミノコカル、ｆｅニル−１１１
（−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４］−ジアゼピン−１１
−オン、ｍ、ｐ、　２４２　２４５’（Ｅ（アセトニト
リル）、 ５．１０−ジヒげｏ−ｓ−〔ｃＮ−メチル−Ｎ−（１−
メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル］−１
１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｅｌ〔１゜４〕−ジアゼピン−１
１−オン、ｍ、ｐ、’　２３２−２６６”’Ｃ（アセト
ニトリル）。

例　４ ５．１０−ジヒドロ−５−［［（１−メチル−４−ピペ
リジニル）オキシ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−オン ４、Ｉ　Ｅ　（０，０１５モル）の５−クロロカルボニ
ル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｅ（−ジベンゾ［ｂ。

反応溶液を２００Ｍの酢酸エチルの添加により希釈し、
次に１５％塩化水素酸で完全に抽出する。

合併抽出物を炭酸カリウムで中和し、クロロホルムで数
回抽出し、合併クロロホルム抽出物を蒸発させて減圧下
に乾燥させる。酢酸エチルから再結晶させることによっ
て、無色結晶を得る、ｍ、ｐ。

２０３−２０４℃、　ｉ［ｔ：　１．２Ｉ！（理ｔａ値
〕２３優）。

次の化合物は同様にして得られる： シスー５，１０−ジヒｒロー５−（［（１，２−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）オキシ〕カルボニル］−１１Ｈ
−ジペンゾ［ｂ　ｅ　ｅ　］　（１，４］］ジアゼピン
ー１１−オン トランス−５，１０−ジヒげロー５−４［（１゜２−ジ
メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カルボニル）−
１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１゜４］ジアゼピン−１
１−オン、 シス−５，１０−ジヒｒロー５−［［（１，３＝ジメチ
ル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カルボニル］−１１
Ｈ−ジペンプ［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−
オン、 トランス−５，１０〜ジヒげロー５−［［（１゜３−ジ
メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−カルボニル］−
１１Ｈ−ジペンゾ〔ｂ、ｅｌ〔１゜４〕ジアゼピン−１
１−オン、 ５．１Ｑ−ジヒドロ−５−［［（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）オキシ〕カルボニル〕−゛１１Ｈ−ジベンゾ
［ｂ、ｅｌ（１，４）ジアゼピン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−［［（３，４−ジメチル−１
−ピペラジニル）オキシ］カルボニル〕−１１Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４）ジアゼピン−１１−オン、 ５．１０−ジヒドロ−５−１１：（２，４−ジメチル−
１−ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕−１１Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−オン、 メチル−８−アゾビシクロ［３，２，１〕−オクト−３
−イル）−オキシ〕カルボニル）−１１Ｈ−ジペンゾ［
ｂ　＝　ｅ　］　Ｃ１ｅ　４　］］ジアゼピンー１１−
オ ンｆ値０−５５　（溶出剤：塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／アンモニア６８：１５：１５：２、
既製シリｈ　／ｒ’　ル板６０　Ｆ２５４　）、エキソ
−５，１Ｑ−ジヒドロ−５−ＣＣ（８−メチル−８−ア
ゾビシクロ［３，２，１）−オクト−６−イル）−オキ
シ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ［１，
４］ジアゼピン＝１１−オン、 ５．１０−ジヒｒロー５−［［（４−メチル−４−ピペ
リジニル）オキシ〕カルボニル〕−１１Ｈ−ジベンｒ［
ｂ、ｅｌ（１，４］ジアゼピン−１１−オン、ｍ−ｐ、
　１７８−１７９℃（ジエチルエーテル）。

例　　５ ５．１０−ジヒｒロー５−［［（１−メチル−４−ピペ
リジニル）オキシ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジベンデ〔
ｂ、ｅｌ〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン ４．９　Ｎ　（０，０４２５モル）の１−メチル−４−
ピペリシノールを、２２．５４！／のトルエン中ホスゲ
ンの２０％溶液、１（）Ｑ＊Ａ’のジオキサンおよび４
．７５．９（０，０４５モル）の無水炭酸ナトリウムか
らなる混合物へ滴下添加し、氷でその間外部冷却する。

混合物をさらに６０分間環境温度で攪拌し、次に９．０
．９　（０，０４２８モル）の５．１０−ジヒーｏ−１
１Ｈ−ジペンゾ［ｂ、４３］［：１，４］ジアゼピン−
１１−オンを反応混合物へ添加し１、これを次に４時間
還流する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下に蒸発濃縮し
、得られた粗生成物を５００Ｉｉのシリカゲル上カラム
クロマトグラフィーによってＭ！ｌｌ！する（溶出剤と
して酢酸エテル／メタノール（容量比ＩＱ：１）を用い
る）。酢酸エチルから再結晶させると、無色結晶は２０
３−２０４℃で融解し、混合融点、薄層りａマドグラム
およびＩＲスペクトルにより、例４に従って製造した生
成物に一致する。収量：　７．６．９　（ｆＭＭｌＭの
５１係）。

次の化合物は同様処して製造される： ５．１０−ジヒドロ−５−［（（４−メチル−１−ヒヘ
５　ｙニル）オキシ〕カルボニル）−１１Ｈ−ジペンゾ
（ｂ、ｅｌ［１，４）ジアゼピン−１１−オン、 エンド−５，１０−ジヒｐａ−ｓ−ｒ、ｒ＜８−メチル
−８−アゾビシクロ［３，２，１］−オクト−３−イル
）−オキーシ〕カルボニル］−１１Ｈ−ジペンゾ（ｂ、
ｅ）［１，４］−ジ−アゼピン−１１−オン、 Ｒｆ（１：　０．５５　（既製シリカｐｙ’ｓ、板６　
、ＯＦ２＋４、溶出剤：塩化メチレン／シクロヘキサン
／メタノール／アンモニア６８：１５：１５：２）。

例　　６ エンドー５，１Ｇ−ジヒげロー５−［（（８−メチル−
８−アゾビンクロ［３，２，１１−オクト−３−イル）
−アミノコカルボニル）−１１Ｈ−ジペンゾ［ｂ　＊　
ｅ　］　Ｃ１ｅ　４］−ジアゼビンー１１−オン 例１と同様にして５−クロロ−カルボニル−５゜１０−
ジヒ）Ｆｏ−１１Ｈ−ジペンゾ［：ｂ、ｅｌ〔１，４）
ジアゼピン−１１−オンおよびエンド−６−アミノ−８
−メチル−８−アずビシクロ［３，２，１］−オクタン
から、理論値の５８％の収量にて製造する。無色結晶、
ｍ、ｐ、２６４−２６６℃（アセトニトリル）。

Ｃ２゜Ｈ２４Ｎ、０２（３７６，４６）計算値：Ｃ７０
，１９Ｈ６，４３Ｎ１４．８８実演＋１１直　：　　　
　６９．９０　　　　　６．５３　　　　　１４．９４
ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　ＮＨ６４５０／Ｃｍ、　６
６７０／Ｃｌ１ｌ；　Ｃｏ　１６６０オヨび１６７５／
ｃｌｌ＋ ＴＪＶ（！タフーｎ、）Ｈシａルダーλ２３５　（Ｅ＝
０．１７　）オ、！：びλ２７２ｎｍ（Ｅ＝０．０７５
） （エタノール／ＫＯＨ）：　ショルダーλ２５０ｎｍ（
Ｆ：＝０．１０５）；λｍａｘ２８８ｎｍ（Ｆ：＝０−
０７５）（Ｃ＝５０ｍｙ／ｌ　；層の厚さ８２１１１ｍ
）”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝９．３５　（Ｉ
　Ｈ−ｓ　；交換し得るＨ）；７．９６（ＩＨ−ａｄ； Ｊ＝５および２　Ｈｚ　；　ａｒ、Ｈ）　；７．０−　
７．７　　（７Ｈ−ｍ　　；　　ａｒ、Ｈ）：４．９　
４　　（Ｉ　　Ｈ−ｄ　　；　　Ｊ＝５Ｈｚ；交換し得
るＨ　）　；　３．７−４．１（Ｉ　Ｈ−ｍ　　）　　
；　　２−８−３．１　５　　（２Ｈ−ｍ）　　；　　
２．２　１　　（３Ｈ−ｓ　　：Ｎ　　　ＣＨ３）　　
；　　１．０　　２．２　ｐｐｍ（８Ｈ−ｍ）。

例　　７ ５．１０−ジヒドロ−５−［［（１−メチル−４−４’
ペリジニル）オキシ］カルボニル］−１１Ｈ−ジペンゾ
［ｂ、ｅｌ［１，４］ジアゼピン−１１−オン ３２１１１７（０，０５モル）のＮ−ブチル−リチウム
（ｎ−ヘキサン中１５憾を、攪拌しながら、１５０ｄの
テトラヒｒロフラン中に５．９　（０，０２４モル）の
５，１０−ジヒＶロー５Ｈ−ジペン・戸［ｂ　、　ｅｌ
［１，４）シア讐ビンー１１−オンを含む溶液へ、＋１
０℃で滴下添加する。混合物をさら釦０．５時間環境温
度で攪拌し、次に２５１１／の乾燥テトラヒｒロフラン
中に５．６．９　（０，０３モル）のエチル１−メチル
−ピペリジン−４−オキシ−カルボキシレートを含む溶
液を滴下添加し□再び１０℃で−そして得られた混合物
を２時間環境温度で攪拌する。反応混合物を次に減圧下
に蒸発させておよそｌろの容量にまでし、かつ氷／水と
混合する。

祷られた混合物を６回酢酸エチルで抽出する。水性酸性
部を固体炭酸カリウムで、冷状趨下に、アルカリ性とし
、酢酸エチルでもう６回抽出する。

これらの抽出物を乾燥させ、減圧下に蒸発濃縮する。残
留物をエタノールから再結晶して６．４ｇ（理論値の４
０％）の５　、’１０−ジヒｒロー５−［［（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）オキシ〕カルボニル］−１１Ｈ
−ジペンｒｃｂ＋ｅ〕（１゜４〕ジアゼピン−１１−オ
ン、ｍ、ｐ、２０３−２０４℃、を得るが、この化合物
はその物理的特性において例４とによって得られる生成
物と一致する。

いくつかの製剤の製造をここに実例を示して記載する： 例　　Ｉ ５〜の５，１ｏ−ジヒドロ−５−［［（１−メチル−４
−ピペリジニル）−アミノ〕−カルボニル〕−１１Ｈ−
ジペンゾ［ｂ、ｅ）Ｅｌ　、４］−シア組　成： １錠剤は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　５．０ｒＩ＃９乳　　４
１１　　　　　　　　　　　　　　　　１４８．Ｏｗジ
ャガイモデンプン　　　　　６５．０ｍ９ステアリン酸
マグネシウム　　　　２．０Ｉｎ９２２０．０ダ 製造方法： １０％粘質物をジャガイモデンプンを加熱してつくる。

活性物質、乳糖および残りのジャガイモデンプンを一緒
に混合し、粘質物と１．５門のメツシュ大のフルイを通
して顆粒状とする。顆粒を４５℃で乾燥させ、再びフル
イな通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ圧
縮して錠剤とする。

錠剤の重量：２２０ダ パンチ：　　　　　　９　ｉｕ＋ 例　　■ ５〜の５，１０−ジヒｒロー５−［（（１−メチル−４
−ピペリジニル）−アミノ〕カルボニル〕−１１Ｈ−ジ
ペンゾ（ｂ　、ｅ　）　Ｃ１ｅ　４　］−シア１＋ＩＩ
Ｉによって製造した錠剤を知られている方法により本質
的には楯およびタルクからなる外皮で破覆する。完成し
た被侵錠剤をミツロウで１！１（。

Ｎ１橿錠剤の重量＝６００〜 例　■ １〜の５．１０−ジヒドロ−５−（（（１−メチル−４
−ピペリジニル）−アミノ〕−カルボニル］−１１Ｈ−
ジベンゾ［ｂ、ｅ〕［１，４］ジアゼビｙ−ｉｉ−、オ
ン［酸塩を含むアンプル剤組　成： １アンプル剤は次の成分を有する： 活性物質　　　　　　　　　　１．Ｏｒｔｈｅ塩化ナト
リウム　　　　　　　　８．０〜製造方法 活性物質および塩化す）　＋７ウムを蒸留水中に溶かし
、次に上記容量とする。ｍ液をろ過により殺菌して１ｄ
アンプル中に移す。

殺　菌＝　　１２０℃で２０分 例　　■ ５ＩＩ＃９の５，１０−ジヒＦロー５−［［（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カルボニル〕−１１
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−
オンを含む坐剤 組　成； １坐剤は次の成分を有する： 活性物質　　　　　　　　　　５．０ダ坐剤塊　　　　
　　　　　１６９５・０ダ（たとえばウイテプソール （Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　ｗ　４５　”　）製造方法： 細粉活性物質を４０℃まで冷却しである融解坐剤塊中に
合濁させる。３７℃で塊をわずかに冷やした坐剤鋳型中
へ注ぐ。

坐剤の重量：　　　１．７．９ 例　　■ ５．１０〜ジヒドロ−５−［：［（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）−丁ミノ］−カルボニル〕−１１Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ、ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンを１
００ｄの溶液当り０．５Ｉの活組　成； １００ａの滴剤溶液は次の成分を含む：メチルｐ−ヒド
ロキシ安、ｌ香酸０．０３５１１プロピルｐ−ヒＹロキ
シ安息香酸０．０１５９アニソール　　　　　　　　０
．０５　．９メントール　　　　　　　　　０．０６　
１梢製エタノール　　　　　　１０．０　　Ｎ活性物質
　　　　　　　　　　０．５９ナトリウムシクラメー）
　　　　　１．０　．９グリセロール　　　　　　　１
５．０．９蒸留水　　　　　　全量　　１００．０　ｄ
製造方法： 活性物質およびナトリウムシクラメートをおよそ７０ａ
／の水中に溶かし、グリセロールをそこへ添加する。ｐ
−ヒドロキ７安息香酸、アニソールおよびメントールを
エタノール中に溶かし、この溶液を水性溶液へ攪拌しな
がら添加する。最後に、混合物を水で全量１００ｄとし
、かつろ過していかなる懸濁粒子をも除去する。

代理人　　浅　村　　　皓 外４名 第１頁の続き ０発　　明　者　ギュンター・シュミットドイツ連邦共
和国ビベラツハ１ ヨハンーセブーバツハーストラ ーセ２７ ０発　明　者　ウオルフガング・エベルラインドイツ連
邦共和国ビベラツハ１ オベレ・アラ６ ｏ発　明　者　ルドルフ・ハメル イタリア国ミラノ・ビア・ファ ビオ・フイルジ３３ ０発　明　者　ピエロ・デル・ソルダトイタリア国モン
ザ・ビア・イー ・トツテイ２２

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 〔式中Ｘは＃Ｉ素原子、−ＮＨ−又は一１ｌＩＣＨ３−
   基を表わし、またＲは１−メチル−４−ピペリジニル、
   ４−メチル−１−ビペラゾニル、エンド−８−メチル−
   ８−アずビシクロ［３，２，１）オクト−６−イル又は
   エキソ−８−メチル−８−アずビシクロ［５，２，１１
   オクト−６−イル基（場合によってはもう一つのメチル
   基によって置換されていてもよい）を表わす〕 なる置換ジベンゾジアゼピノンならびに場合によっては
   そのジアステレオマーおよびエナンチオマーならびに生
   理学上相客れる無機もしくは有機酸とのその酸付加塩。
2. （２）ｘが酸素原子又は−ＭＨ−基を表わし、そしてＲ
   が１−メチル−４−ピペリジニル又は４−メチル−１−
   ピペラジニル基を表わすことを特徴とする特許請求の範
   囲第１項の一般式■なる置換ジベンゾジアゼピノンおよ
   び生理学上相客れる無機又は有機酸とのその酸付加塩。
3. （３）　　特許請求の範囲第１および２項の一般式■な
   る１ｍもしくは２種以上の化合物を、一般的な担体およ
   び（又は）賦形剤と一緒に含有する薬剤組成物。
4. （４）　　一般式 〔式中Ｘは酸素原子、−ＮＨ−又は−ＮＯＨ３−基を表
   わし、そしてＲは１−メチル−４−ピペリジニル、４−
   メチル−１−ピペラジニル、エンＦ−８−メチルー８−
   アずビシクロ［３，２，１］オクト−６−イル又はエキ
   ソ−８−メチル−８−アずビシクロ（３，２，１１オク
   ト−３−イル基（場合によってはもう一つのメチル基に
   よって置換されていてもよい）を表わす〕 なる新規置換ジベンゾゾアゼビノンならびに無機もしく
   は有機酸とのその酸付加塩の製造において、ａ）一般式 〔式中Ｙはハロゲン原子１、好ましくは塩素もしくは臭
   素原子又はＯＲ１基（但しＲ１は場合によってはハロゲ
   ンで置換されていてもよい１ないし５個の炭素原子を有
   するアルキル基、場合によってはハロゲンもしくはニト
   ロによって置換されていてもよいフェニル基又は７ない
   し１５個の炭素原子を有するアルアルキル基を表わす）
   を表わす〕 なるシベンゾシアゼビノンを、一般式 ％式％（） （［） （式中ＲおよびＸは上記の定義と同じであり、またＭは
   アルカリ金属原子又は１当量のアルカリ土類金属原子を
   表わす） なる化合物と、場合によっては溶媒の存在下でもよく０
   ℃と反応混合物の沸点との間の温度で反応させるか、又
   は ｂ）５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］
   、（１，４１ジアゼピン−１１−オンを一般式 ％式％（） なるクロロカルボン酸誘導体と、又は一般式０＝ｌ：１
   ＝Ｎ−Ｒ（ＩＶａ） （式中Ｒおよび又は上記の定義と同じである）なるイソ
   シアネートと、有機溶媒中にて、場合によっては第三有
   機塩基の存在下でもよく、３０℃と反応混合物の沸点と
   の間の温度で反応させるか、又は ｃ）５．１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ□（：、ｂ
   、ｅ〕（，１，４１ジアゼピン−１１−オンを有機溶媒
   中にて、最初に少くとも２当量のりチウムアルキルもし
   くはりチウムアリールと−６０と０℃との間の温度で、
   次に一般式Ｖ１ Ｒ２０−０−Ｘ−Ｒ（Ｖ） （式中ＸおよびＲは上記の定義と同じであり、そしてＲ
   ２は１ないし１０個の炭素原子を有するアルキル基又は
   ７ないし１６個の炭素原子を有するアルアルキル基を表
   わす） なるエステルと反応させ、終末生成物を単離し、そして
   所望ならばこうして得られた一般式■なる化合物を次に
   無機もしくは有機酸とのその塩に変換することからなる
   その製造方法。
5. （５）　　一般式ＩＩＬなるシベンゾシアゼビノンヲ一
   般式■なる化合物と水、トルエン、アルコールの存在下
   Ｋ、好ましくは非プロトン性極性溶媒の存在下に又はか
   かる溶媒の混合物中で４０ないし１００℃の温度で、お
   よび無機もしくは有機塩基の存在下に又は過剰な一般式
   ■なる化合物の存在下に反応させることを特徴とする特
   許請求の範囲−Ｒ４＆項の方法。
6. （６）反応を芳香族炭化水素中で、アセトニトリル、ジ
   メチル−ホルムアミド中で又はこれらの溶媒の混合物中
   で、３ｏと１００”ｃとの間の温度で行われることを特
   徴とする特許請求の範囲第４ｂ項の方法。
7. （７）　　反応を一１０℃で行うことを特徴とする特許
   請求の範囲第４ｃ項の方法。
8. （８）用いるリチウムアルキルもしくはりチウムアリー
   ルがｎ−ブチルリチウム、場合によってはテトラメチレ
   ンジアミンの存在下でもよく、七〇ｒｔ。 ブチル−リチウム、リチウムジイソプロビルアミド、リ
   チウムジシクロへキシルアミドもしくはリチウムフェニ
   ルであり、また用いる溶媒がエーテルたとえばジエチル
   エーテル、テトラヒげロフラン、脂肪族炭化水素たとえ
   ばヘキサｙ、又はこれらの溶媒の混合物であり、そして
   、所望ならば、ヘキサメチルホスホルアミドを補助溶媒
   として用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項又
   は２項のいずれか１つの方法。