PL138523B1 - Process for preparing novel substituted dibenzodiazepinones - Google Patents
Process for preparing novel substituted dibenzodiazepinones Download PDFInfo
- Publication number
- PL138523B1 PL138523B1 PL1983240437A PL24043783A PL138523B1 PL 138523 B1 PL138523 B1 PL 138523B1 PL 1983240437 A PL1983240437 A PL 1983240437A PL 24043783 A PL24043783 A PL 24043783A PL 138523 B1 PL138523 B1 PL 138523B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- general formula
- oct
- dibenzo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- -1 (1-methyl-4-piperidinyl)methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n-(2-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2NCCC1=CC=CC=C1 NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPEAVAKINJAQCS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2Cl BPEAVAKINJAQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)acetate Chemical compound CN1CCC(CC(O)=O)CC1 KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPFHRRIDAJCDS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC(C(Cl)=O)=CC1 MNPFHRRIDAJCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJHSHPEWFGEOP-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1,2-dimethylpiperidin-4-yl)acetyl]-7,8-dihydro-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)C(C)CC1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C=CCC2 JYJHSHPEWFGEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUNGHUFTOYUKI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetyl chloride Chemical compound CN1CCC(CC(Cl)=O)=CC1 WCUNGHUFTOYUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C=C1OC GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGNOSZSCQGCGV-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical class C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 OMGNOSZSCQGCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- WYDXLRCXNISJSA-UHFFFAOYSA-M [K+].[O-]C(=O)CC1CCNCC1 Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1CCNCC1 WYDXLRCXNISJSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001034 bromopride Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[5-[2-[[1-(methylamino)-2-nitroethenyl]amino]ethylsulfanylmethyl]furan-2-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- JXKRSRWKOKDVQC-UHFFFAOYSA-M potassium 2-(1,3-dimethylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound [K+].CN1CC(C(CC1)CC(=O)[O-])C JXKRSRWKOKDVQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3,4-dione Chemical class O=C1CNNC1=O CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych dibenzodiazepinonów.W ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr DE-OS 1 795176 przedstawione sa pewne dibenzo- diazepinony o dzialaniu hamujacym powstawnie wrzodów i hamujacym wydzielanie. Z opisu paten¬ towego St. Zjedn. Am. 3 953 430 znane sa podsta¬ wione dibenzodiazepiny o dzialaniu przeciwdepre- syjnym i przeciwbólowym. Stwierdzono, ze dibenzo- diazepinony zawierajace nowego rodzaju grupy aminoacylowe wykazuja w porównaniu do wyzej wspomnianych zwiazków ciekawsze i przewyzsza¬ jace je dzialania farmakologiczne.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chloru a R oznacza ewentualnie podstawiona w heterocyklicznym pierscieniu szes- cioczlonowym przez jedna albo dwie dalsze grupy metylowe grupe (l-metylo-4-piperydynylo)-metylo- wa, (l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynylo)-mety- lowa, l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynylowa, (l-metylo-4-piperydynylideno)-metylowa, (2,3-dehyd- ro-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)- metylowa, (8-metylo-8-aza - bicyklo[3,2,l]okt-3-ylideno)-metylo- wa albo grupe endo- lub egzo-(8-metylo-8-aza-bi- cyklo[3,2,l]-okt-3-ylo-metylowa.Dla wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1 dibenzodiazepinony o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie pochod¬ nymi kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym R 10 25 30 ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe ule¬ gajaca latwo eliminacji, wzglednie odrywajaca sie grupe.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z pochod¬ nymi kwasów o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w znany sposób. Odrywajaca sie grupa Z jest grupa, która razem z grupa karbonylowa, z która jest po¬ laczona, tworzy reaktywna pochodna kwasu kar- boksylowego. Jako reaktywne pochodne kwasów karboksylowych wymienia sie przykladowo bez¬ wodniki kwasowe, jakie tworza sie z soli odpowied¬ niego kwasu (Z=OH) i chlorków kwasowych: jak tlenochlorku fosforu, tetrachlorku kwasu pirofosfo- rowego albo estru kwasu chloromrówkowego, albo sole N-alkilo-2-acylóksypirydyniowe powstajace przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3 (Z=OH) z so¬ lami N-alkilo-2-chlorowcopirydyniowymi.Korzystnie prowadzi sie reakcje z mieszanymi bezwodnikami silnych kwasów mineralnych, zwlasz¬ cza kwasu dichlorofosforowego. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas (akceptora protonów). Jako odpowiednie akceptory protonów stosuje sie przykladowo weglany lub wo¬ doroweglany metali alkalicznych jak: weglan sodo¬ wy lub wodoroweglan potasowy; trzeciorzedowe aminy organiczne, jak pirydyne, trietyloamine, ety- lodiizopropyloamine lub 4-dimetyloaminopirydyne; albo wodorek sodowy. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze —25-—|-130°C, w obojetnym rozpusz¬ czalniku. Jako obojetne rozpuszczalnik; mozna sto- 138 5233 138 523 4 sowac przykladowo chlorowane weglowodory alifa¬ tyczne, jak chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan; etery lancuchowe lub cykliczne, jak eter dietylowy, tejrahydrofuran lub 1,4-dioksan; aromatyczne we¬ glowodory, jak benzen, toluen, ksylen, o-dichloro- benzen; polarne rozpuszczalniki aprotonowe, jak acetonitryl, dimetyloformamid lub heksametylo- triamid kwasu fosforowego; albo ich mieszaniny.Czas prowadzenia reakcji zalezy od ilosci oraz ro¬ dzaju uzytego srodka acylujacego o wzorze ogól¬ nym 3 i wynosi od 15 minut do 80 godzin. Zwiazki o wzorze ogólnym 3 nie musza byc wytwarzane w czystej postaci, a raczej mozna je wytwarzac w mieszaninie reakcyjnej w znany sposób in situ.Czesc wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku dibenzodiazepinonów o wzorze ogólnym 1 zawiera jeden albo dwa asymetryczne atomy wegla w gru¬ pie R. Z tego wzgledu zwiazku te moga wystepo¬ wac w dwu diastereoizomerycznych odmianach cis i trans albo kazdorazowo jako enancjomeryczne od¬ miany (+) i (—). Wynalazek obejmuje poszczególne izomery tak samo jak ich mieszaniny.Rozdzielenie kazdorazowo diastereoizomerów pro¬ wadzi sie na podstawie róznych wlasciwosci fizyko- -chemicznych, np. przez frakcjonowane przekrysta- lizowanie z odpowiednich rozpuszczalników albo metoda chromatograficzna. Kazdorazowo otrzymuje sie tylko jeden diastereoizomer, jezeli opisana wy¬ zej synteze prowadzi sie tylko z jednym diastereo- izomerem o wzorze ogólnym 3. Rozszczepienie ewen¬ tualnych racematów zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie znanymi sposobami, na przyklad przy zastosowaniu optycznie czynnego kwasu, jak kwas (+)- albo (—)-winowy, albo jego pochodnej, jak kwasu (+)- albo (—)-diacetylowinowego, (+)- albo (—)-winianu monometylowego albo kwasu (+)-kam- forosulfónowego.Stosujac zwykle sposoby rozdzielania izomerów racemat zwiazgu o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku z opisanymi wyzej op¬ tycznie czynnymi kwasami w równomolowej ilosci i otrzymane krystaliczne, optycznie czynne sole roz¬ dziela sie wykorzystujac ich rózna rozpuszczalnosc.Reakcje te mozna prowadzic w kazdym rozpusz¬ czalniku, jak dlugo wykazuje on wystarczajaca róz¬ nice w rozpuszczalnosci soli. Przewaznie stosuje sie metanol, etanol albo ich mieszaniny, przyklado¬ wo w stosunku objetosciowym 50 : 50. Potem kazda z optycznie czynnych soli rozpuszcza sie w wodzie, zobojetnia i tak otrzymuje sie odpowiedni wolny zwiazek w postaci (+) lub (—). Kazdorazowo otrzy¬ muje sie tylko jeden enancjomer w ten sposób, ze wyzej opisana synteze a) prowadzi sie z tylko jed¬ nym enancjomerem o wzorze ogólnym 3.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna droga reakcji z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami prze¬ prowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole. Od¬ powiednimi do tego celu kwasami sa przykladowo kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, fumarowy, cytrynowy, maleinowy, burszty¬ nowy, glukonowy, jablkowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy albo kwas amidosulfonowy. Wy¬ magane jako substancje wyjsciowe 5,10-dihydro- -HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-ony o wzorze ogólnym 2 sa znane z literatury, np. F, Hunziker i inni, Arzneim. Forsch, 13, 324 (1963).Zwiazki o wzorze ogólnym 3 sa znane albo mozna je wytwarzac przez analogie do znanych sposobów 5 wytwarzania. Przykladowo w reakcji soli sodowej kwasu 4-hydroksy-1 -metylo-4-piperydynooctowego z chlorkiem tionylu otrzymuje sie mieszanine chlor¬ ku kwasu l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydyno- -octowego i chlorku (l-metylo-4-piperydynylideno)- -acetylu, która bez rozdzielania mozna poddac re¬ akcji sposobem a) z dibenzodiazepinonem o wzorze ogólnym 2 otrzymujac mieszanine pozadanych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe (l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynylo)-metylowa i grupe (l-metylo-4-piperydynylideno)-metylowa. Te mieszanine izomerów podwójnych wiazan mozna nastepnie ewentualnie rozlozyc na skladniki zwyk¬ lymi sposobami, przykladowo przez frakcjonowana krystalizacje, chromatografie kolumnowa albo przez cieczowa chromatografie cisnieniowa. - - Poza tym kwas tropano-3a-octowy i kwas tro- pano-3/?-octowy otrzymuje sie kazdorazowo wolny od innego izomeru wedlug W. Schneider i inni, Arch. Pharm. 308, 365—375 (1975) wzglednie Ch. L. Zirkle i inni. J. Org. Chem. 27, 1279—1285 (1962). Jako reaktywne pochodne kwasowe tych zwiazków mozna stosowac chlorki kwasowe, które mozna wytworzyc w zwykly sposób z wymienio¬ nych kwasów karboksylowych przez przeprowadze¬ nie w sól potasowa i nastepne traktowanie oczysz¬ czonym chlorkiem tionylu.Ewentualnie podstawione jedna lub dwiema gru¬ pami metylowymi kwasy 4-pirydynooctowe albo kwasy izonikotynowe sa do nabycia albo mozna je zsyntetyzowac przez analogie do wzglednie przez reakcje Arndt-Eisferfa poprzez podstawione kwasy izonikotynowe, opisane przez D. Jerchel i inni, Liebig* Ann. Chem. 613, 153—170 (1958) wzglednie przez R. Lukes i inni, Collect. Czechoslov. Chem.Commun. 23, 1083—1089 (1958); 27, 2220—2222 (1962).Jako reaktywne pochodne kwasów mozna stosowac przykladowo chlorowodorki chlorków kwasowych, które otrzymuje sie wedlug albo przez analogie do H. Leditschke, Arch. Pharm. 295, 328 (1962).Podstawione dibenzodiazepinony o wzorze ogól¬ nym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami, wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, które czynia je uzy¬ tecznymi zawodowo, zwlaszcza odznaczaja sie dosko¬ nalym dzialaniem ochronnym zoladka i jelit u zwie¬ rzat cieplokrwistych. Hamuja one np. tworzenie sie wrzodów zoladka. Poza tym wykazuja, dzieki malej toksycznosci i braku znacznych dzialan ubocznych korzystny zakres dzialania leczniczego.Wykazuja one zwlaszcza dzialania przeciwwrzodo- we i hamujace wydzielanie kwasu zoladkowego,, jak równiez korzystne dzialanie przy róznych in¬ nych schorzeniach przewodu pokarmowego; z któ¬ rych mozna szczególnie podkreslic Colon irritabile.Dla leczniczego zastosowania substancji jest szczególnie wazna korzystna relacja miedzy dziala¬ niami przeciwwrzodowymi i przeciwwydzielniczymi z jednej strony, a wystepujacymi przede wszystkim przy leczeniu antycholinergicznymi skladnikami czynnymi niepozadanymi dzialaniami na szerokosc 1S 20 25 30 38 40 45 80 55 601&&S zrenicy oraz Wydzielanie lez i sliny z drugiej stro¬ ny. Dalej podane doswiadczenia dowodza, ze zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 wykazuja odnosnie tego niespodziewanie korzystne relacje.Doskonala skutecznosc podstawionych dibenzodi- azepinonów o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmako¬ logicznie, to znaczy biologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, umozliwia stosowanie ich w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej do leczenia i profilaktyki schorzen zoladka i jelit. Przykladowo mozna nimi leczyc ostre i przewlekle wrzody zo¬ ladka i dwunastnicy, niezyt zoladka albo nadkwa- sowe podraznienie zoladka u ludzi i zwierzat^ Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sluzia do wytwarzania leków, które zawieraja jeden lub kilka tych zwiazków. Stosuje sie je w postaci preparatów farmaceutycznych takich jak: roztwory, czopki, tabletki, drazetki, kapsulki albo „herbatki". Dla uzyskania pozadanego wyniku dzienna dawka wynosi na ogól 0,01—5, zwlaszcza 0,02—2,4, a szczególnie 0,05—1,0 mg/kg ciezaru ciala, przy czym dawke te podaje sie ewentualnie w kilku, przewaznie 1—3 dawek jednorazowych.Jezeli otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i/albo farmakologicznie dopuszczalne ich sole addycyjne z kwasami maja byc uzyte do leczenia wyzej podanych schorzen, wówczas preparaty farmaceutyczne moga zawierac równiez jeden albo kilka farmakologicznie czyn¬ nych skladników innych grup srodków leczniczych, a mianowicie takie, jak srodki zobojetniajace kwa¬ sy, przykladowo wodorotlenek glinowy, glinian magnezowy; srodki hamujace wydzielanie, jak H2- -blokery, np. Cimetidin, Ranitidin; srodki leczace zoladek i jelita, np. Metoclopramid, Bromoprid, Tiaprid; srodki odprezajace, jak benzodiazepiny, przykladowo Diazepam, Oxazepam; srodki rozkur¬ czowe, np. Bietamiverin, Camylofin; srodki anty- cholinergiczne, np. Oxyphencyclimin, Phencarba- mid; glukokortykoidy, jak Prednisolon,Fluocorto- lon, Betamethason; niesteroidalne srodki przeciw¬ zapalne, jak kwasy arylooctowe i arylopropionowe, kwasy heteroarylooctowe i heteroarylopropionowe, ditlenki benzotiazynokarboksyamidu, pirazolidyno- diony, chinazolinony, np. Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Fenbufen, Flurbiprofen, Indometacin, Lonazolac, Sudoxicam, Piroxicam, Phenylobutazon, Bumadizon-Calcium, Proauazon; srodki do znie¬ czulen miejscowych, przykladowo Tetracaina, Pro- caina, ewentualnie takze fermenty, witaminy, ami¬ nokwasyitd. , Badanie na selektywnosc dzialania przeciwmus- karynowego Cel: Oksotremoryna, charakterystyczny agonista muskarynowych receptorów, wywoluje u szczurów uszkodzenia blony sluzowej zoladka i zwieksza wy¬ dzielanie sliny. Wybrano ten model doswiadczalny, aby mór. poznac selektywne dzialanie przeciwmus- karynowej substancji na zoladek.Metoda: Do badania na kazda grupe leczona za¬ stosowano 10 szczurów albinosów rodzaju zenskiego (szczep Crl:COBS-CD (SD) BR) o ciezarze ciala 120<—150 g, które przy wolnym postepie do wody pitnej na 24 godziny przed rozpoczeciem doswiad¬ czenia byly bez pozywienia.Aby w doswaidczeniu Wstepnym stwierdzic "mus- karynowe dzialanie oksotremoryny na kazdy z ba¬ danych objawów, kazdorazowo z co najmniej trze¬ ma dawkami na kazdy objaw utworzono krzywa 5 dzialania dawki.Przy badaniu przeciwmuskarynowych substancji wybrano taka dawke oksotremoryny, która w ba¬ daniach wstepnych u 90—100°/o zwierzat wyzwalala dajacy na siebie oddzialywac objaw, a mianowicie 10 uszkodzenie blony sluzowej zoladka — 0,62 mg/kg dozylnie, wydzielanie sliny — 0,083 mg/kg dozylnie.Kazda przeciwmuskarynowa substancje podawano dozylnie w proporcjonalnie stopniowanych dawkach 15 15 minut przed podaniem oksotremoryny. Grupy kontrolne zamiast badanej substancji otrzymywaly w odpowiedniej ilosci rozpuszczalniki i srodek^ roz¬ praszajacy. Bezposrednio po podaniu oksotremory¬ ny obserwowano zwierzeta przez 15 minut w szkla- 20 nej klatce.Badanie na wplyw wydzielania sliny indukowa¬ nego przez oksótremoryne przeprowadzono na sle¬ po, to znaczy osoba badajaca nie wiedziala, jak zwierzeta potraktowano wstepnie. Wyniki wyrazano 25 jako procentowe hamowanie skutecznosci oksotre¬ moryny (procentowy udzial zwierzat bez odpowied¬ niego objawu). Wartosc ED5o ustalano wedlug me¬ tody Litchfield'a i Wilcoxon*a, J. Pharmacol. Exp.Ther. 96, '99, (1949). 30 Dzialania na uszkodzenie blony sluzowej zoladka przeprowadzono w nastepujacy sposób. Uszkodzenia blony sluzowej zoladka wywolano przez dozylne wstrzykniecie 0,62 mg/kg oksotremoryny w 30 minut po doustnym podaniu 1 mg/kg Neostygminy (inhi- 35 bitor cholinesterazy). Po uplywie 60 minut od po¬ dania neostygminy zwierzeta zabito, pobrano zo¬ ladki, otworzono je i zbadano na< obecnosc uszko¬ dzen blony sluzowej. Ochronne dzialanie badanych substancji wyrazono jako procentowe hamowanie 40 (udzial procentowy zwierzat bez uszkodzen). War¬ tosc ED5o wzglednie ED70 ustlono wedlug metody Litchfield'a i Wilcoxon'a, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, (1949).Rozszerzenie zrenicy. Dzialanie badanych sub- 4« stancji na szerokosc zrenicy u szczurów badano w nastepujacy sposób. Grupom kazdorazowo po 10 zwierzat podawano dozylnie substancje w co naj¬ mniej trzech proporcjonalnie stopniowanych daw¬ kach. Nastepnie przez 10 minut obserwowano szertP- 50 kosc zrenicy na ewentualne zmiany (wystepowanie rozszerzenia zrenicy albo zwezenia zrenicy), a mia¬ nowicie znowu na slepo, to znaczy osoba- badajaca kazdorazowo nie znala wstepnego traktowania zwierzat. Ustalono procentowy udzial badanych 55 zwierzat, u których wystepowalo rozszerzenie zre¬ nicy. Wartosc ED50 znowu okreslano wedlug Litch- field'a, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949).' Badanie wiazania muskarynowych receptorów Oznaczanie wartosci IC50. Jako dawcy narzadów 6o sluzyly szczury rodzaju meskiego Sprague-Dawley o ciezarze ciala 180—220 g. Po pobraniu serca, zo¬ ladka i kory mózgowej wszystkie dalsze etapy pro¬ wadzono w lodowato zimnym Hepes-HCL-buforze (pH 7,4; 100 mmolowy NaCl, 10 mmolowy MgCla). 65 Miesnie gladkie dna zoladka preparowano od blony138 523 & sluzowej zoladka i Wstepnie homogenizowano. Cal¬ kowite serce rozdrobniono nozyczkami. Wszystkie narzady homogenizowano nastepnie w naczyniu glinianym.Do testu wiazania rozcienczono zhomogenizowane narzady w nastepujacy sposób: miesnie gladkie zoladka 1 :100 calkowite serca 1 : 250 kora mózgowa 1 : 3000.Inkubacje zhomogenizowanych narzadów prowa¬ dzono przy okreslonym stezeniu radioligandów i szeregu stezen nieradioaktywnych substancji ba¬ danych w rurce wirówkowej Eppendorfa w tempe¬ raturze 30°C. Czas inkubacji wynosil 45 minut.Jako radioligand zastosowano 0,3 mmolowa 8H-N- -metyloskópolamine (aH-NMS). Po zakonczeniu in¬ kubacji przez wirowanie przy 14 000 g oznaczano w pastylce radioaktywnosc. Przedstawia ona sume charakterystycznego i niecharakterystycznego wia¬ zania 8H-NMS. Udzial niecharakterystycznego wia¬ zania okreslano jako taka radioaktywnosc, któi^a zostala zwiazana w obecnosci 1 /^molowego chi- 10 15 ceptory róznych tkanek. To wynika ze 2nacznie nizszych wartosci IC5o przy badaniu preparatów z kory mózgowej w stosunku do wartosci IC5o uzy¬ skanych przy badaniu miesni gladkich zoladka i serca.Z farmakologicznych danych tablicy wynika w pelnej zgodzie z testem wiazania receptorów, ze powstawanie indukowanych oksotremoryna uszko¬ dzen blony sluzowej zoladka hamowane jest przez wymienione zwiazki juz przy dozowaniu, przy któ¬ rym jeszcze nie obserwuja sie zadnego ogranicze¬ nia wydzielania sliny i zadnego rozszerzenia zre¬ nicy.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wed¬ lug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-l,2,5,6- -tetrahydro-4-pirydynylo)-acetylo]-llH-dibenzo[b,e]- [l,4]diazepin-ll-on.Do zawiesiny 14,0 g (0,072 mola) soli potasowej kwasu l-metylo-l,2,5,6,-tetrahydro-4-pirydynoocto- Tabela Wyniki Substan¬ cja A B C Testy wiazania receptorów IC5o [nmoli litr-1] kora mózgowa 30 28 15 miesnie gladkie dna zoladka 100 170 200 serce 250 200 55 Testy oksotremorynowe t"g/kg] i.v. dzialanie, wrzo¬ dowe ED50 3,1 4,4 1,1 przeciw- wrzo- dowe ED70 6,5 8,4 3,8 hamo¬ wanie slinotoku ED50 80 230 105 1 Rozszerze¬ nie zrenicy ED50 [//g/kg] i.v. 36,6 138 54 nuklidynylobenzilanu. Oznaczania przeprowadzano zawsze czterokrotnie. Wartosci IC50 nie znaczonych substancji testowych oznaczano graficznie. Przed¬ stawiaja one takie stezenie substancji testowej, przy którym charakterystyczne wiazanie 8H-NMS rhuskarynowych receptorów w róznych narzadach zostalo zahamowane o 50°/o.Wedlug powyzszych danych zbadano przyklado¬ wo nastepujace zwiazki: A = 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-l,2,5,6 - tetrahydro - 4- -pirydynylo)-karbonylo]-HH - dibenzo[b,e] [1,4]- diazepin-11-on, B = 6-chloro-5,10-dihydro-5-[(l-metylo-4 - piperydy- nylo) - acetylo] - UH jdibenzo[b,e] [l,4]diazepin- -XI-on oraz C = endo-5,10- dihydro-5-[(8-metylo-8-aza - bicyklo/- 3,2,l/-okt-3-ylo)-acetylo]-llH - dibenzo[b,e] [1,4]- diazepin*U-on.Uzyskane wyniki badan przedstawione sa w nizej podanej tabeli." Dane zawarte w tabeli dowodza, ze wymienione zwiazki generalnie wykazuja wysokie powinowa¬ ctwo do muskarynowych receptorów. Poza tym z danych mozna wywnioskowac, ze nowe zwiazki O wzorze ogólnym 1 rozrózniaja muskarynowe re- 40 45 50 55 60 65 wego w 150 ml bezwodnego chloroformu wkrapla sie przy zewnetrznym chlodzeniu i utrzymywaniu temperatury reakcji +15°C 5,8 ml (0,081 mola) chlorku tionylu rozpuszczonego w 20 ml chlorofor¬ mu. Miesza sie dalej przez 20 minut, zateza mie¬ szanine pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Otrzymana pozostalosc wprowadza sie do zawie¬ siny 8,4 g (0,04 mola) 5,10-dihydro-llH-dibenzo(b,e)- (l,4)-diazepin-ll-onu w mieszaninie zlozonej z 300 ml absolutnego dioksanu i 20 ml bezwodnej pirydyny.Calosc ogrzewa sie przy silnym mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu saczy sie i pozostalosc przenosi do wody. Alkalizuje sie stalym weglanem sodowym i ekstrahuje faze wodna wyczerpujaco chloroformem. Polaczone wy¬ ciagi chloroformowe suszy sie i uwalnia od roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie na zelu krzemionkowym droga chromatografii kolumnowej przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny octan etylu/metanol o stosun¬ ku objetosciowym 9:1. Substancje wyodrebnia sie jako bezpostaciowy produkt z wydajnoscia 3^5 a, co odpowiada 25°/o wydajnosci teoretycznej.C2iH2iN802 (347-^2) obliczono: C 72,6 H 6,09 N 120,9 znaleziona: 71,9 6,31 12,129 138 523 10 Widmo IR (KBr): C = 0 1660, przegiecie 1680 crrf-i Widmo UV (etanol:przegiecie przy ^ = 270 nm (etanol/KOH): ^max290 nm (E = 0,08), przegiecie przy ,2 = 260 nm (E = 0,105).Widmo iH-NMR (d6-DMSO, 80 MHz): d = 7,1—7,9 (8H-m, aromatyczny H), 5,02 szeroki (1H, olefinowy H), 2,95 szeroki (2H, C= C-CH2-N) 2,68(2H, N-CH2), 2,15—2,5 (2H-m; CO-CH2), 2,18 (3H-s; NCH3), 1,84 szeroki (2H; C=C-CH2), 12,00 szeroki (lH-s; wymienialny H).Przyklad II. 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-l,2,5,6- -tetrahydro-4-pirydynylo)-acetylo] -1 lH-dibenzo[b,e]- [l,4]diazepin-ll-on i 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-4- -piperydynylideno)acetylo]-HH - dibenzo[b,e] [l,4]di- azepin-11-on.Do zawiesiny 16,8 g (0,08 mola) soli potasowej kwasu 4-hydroksy-l-metylo-4-piperyd'ynooctowego w 300 ml chloroformu wkrapla sie przy zewnetrz¬ nym chlodzeniu i utrzymywaniu temperatury re¬ akcji 15°C roztwór 14,2 g (0,12 mola) chlorku tio- nylu w 50 ml chloroformu. Miesza sie przez 20 mi¬ nut i nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wprowadza sie do zawiesiny 8,4 g (0,04 mola) 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]- diazepin-11-onu w mieszaninie zlozonej z 400 ml bezwodnego dioksanu i 20 ml suchej pirydyny. Przy energicznym mieszaniu ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu odsacza sie osad i przenosi go do wody. Wodny roztwór alka- lizuje sie stalym weglanem sodowym i potem eks¬ trahuje wyczerpujaco chloroformem. Polaczone ekstrakty suszy sie zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromato¬ grafii kolumnowej na tlenku glinowym (stopien aktywnosci 1) przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny octan etylu/metanol w stosunku objetoscio¬ wym 99 :1. Otrzymuje sie 2,5 g, co odpowiada 18% wydajnosci teoretycznej, 5,10-dihydro-5-[(l-metylo- -l,2,5,6-tetrahydro-4 - pirydynylo)- acetylo] - UH - di- benzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-onu, który wedlug chro- matogramu cienkowarstwowego, widma IR oraz widma NMR jest calkowicie identyczny z prepara¬ tem wytworzonym wedlug przykladu I, oraz 0,2 g, co odpowiada 1,4% wydajnosci teoretycznej, 5,10- -dihydro-5-[(l-metylo-4 - piperydynylideno)-acetylo]- -HH-dibenzo-[b,e] [l,4]diazepin-ll-onu o temperatu¬ rze topnienia 200—201°C.Odpowiednio otrzymuje sie: 6-chloro-5,10-dihyd- ro-5-[(l- metylo - 1,2,5,6 - tetrahydro - 4 - pirydynylo)- -acetylo] - UH - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin - 11 - on i G-chloro-5,10-dihydro-5-[(l-metylo - 4 - piperydynyli- deno)-acetylo]-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin - 11 -on przez reakcje kwasu 4-hydroksy-l-metylo-4-pipery- dynooctowego i 6-chloro-5,10-dihydro-llH-dibenzo- [b,e] [l,4]diazepin-ll-onu, z wydajnoscia 31% wy¬ dajnosci teoretycznej, 6-chloro-5,10-dihydro-5-[(l- -metylo-l,2,5,6-tetrahydro - 4 - pirydynylo) - acetylo]- -HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on powstaje jako bezpostaciowy proszek o temperaturze rozkladu 180°C.C21H20CIN3O2 (381,87) obliczono: C 66,05 H 5,28 Gl 9,28 N 11,01 znaleziono: 66,12 5,07 9,00 11;20 Widmo iH-NMR (CDClj, 80 MHz): d = 7,9 (lH-m; aromatyczny H w pozycji 1), 6,9—7,6 (6H-m; aromatyczny H), 4,9 i 5,15 (1H, olefinowy H), 2,8—3,05 (4H-m; 2CH2), 2,4^-2,65 (2H-m, CH2), 2,3 i 2,35 (3H, N-CH3), 2,05 (2H, CH2). 5 Obok tego powstaje 6-chloro-5,10-dihydro75-[(l-me- tylo-4-piperydynylideno)acetylo]- UH - dibenzo[b,e]- [l,4]diazepin-ll-on z wydajnoscia 10% wydajnosci teoretycznej w postaci bezpostaciowej proszku o temperaturze rozkladu 155°C. 10 C21H20ClN3O2 (381,87) obliczono: C 66,05 H 5,28 Cl 9,28 N 11,01 znaleziono: 66,15 5,32 9,09 11,03 Widmo iH-NMR (CDC13): d = 7,9—8,1 (lH-m, aromatyczny H w pozycji 1), 15 6,9—7,65 (6H-m, aromatyczny H), 5,4 i 5,55 (1H, olefinowy H), 2,8—3,05 (2H-m, CH2), 1,95—2,55 (6H-m; 3CH3), 2,2 (3H, N-CH3).Przyklad III. Wytwarzanie endo-5,10-dihyd- ro-5-L(8-metylo-8 - aza-bicyklo[3,2,l]okt-3-ylo)-acety- lo]-HH-dibenzo[b,e] [l,4Jdiazepin-ll-onu.Wytwarza sie analogicznie do przykladu II z soli potasowej kwasu tropano -3a-octowego i 5,10-di- hydro-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-onu, z wy- 25 dajnoscia 33% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia 226—227°C (octan etylu).Odpowiednio otrzymano: endo-6-chloro-5,10-di- hydro -5-[(8-metylo - 8 - azabicyklo[3,2,l]okt - 3 - ylo)- -acetylo]-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on przez * reakcje soli potasowej kwasu tropano-3a-oc- towego i 6-chloro-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e]- [l,4]diazepin-ll-onu z wydajnoscia 27% wydajnosci teoretycznej, jako bezpostaciowy proszek.C23H24C1N302 (409,93) 35 obliczono: c 67,39 H 5,90 Cl 8,65 N 10,25 znaleziono: 67,42 5,85 8,60 10,08 Widmo iH-NMR (CDCI3): <5 = 7,8—8,0 (lH-m; aromatyczny H w pozycji 1), 7,0—7,6 (6H-m, aromatyczny H); 1,3—3,2 16H-m; * CH, CH2 i N-CH3 przy 2,2); Widmo IR (KBr): C=0 1665, przegiecie 1675 cnrt Przyklad IV. 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-4-pi- perydynylo)-acetylo]-HH - dibenzo[b,e] [e,4]diazepin- -11-on. 45 Wytwarza sie analogicznie do przykladu II z soli potasowej kwasu l-metylo-4-piperydynooctowegó i 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-onu, z wydajnoscia 26% wydajnosci teoretycznej. Sub¬ stancja woskopodobna o temperaturze topnienia 50 95°C.C2iH23N302 (349,43) obliczono: C 72,18 H 6,63 N 12,03 znaleziono: 71,72 7,07 14,90 Widmo MS: 5L =349 (210; 140; 96). 55 Widmo IR (CH2C12): NH 3375, CO 1660 i 1676 cm"i.Widmo UV (etanol: przegiecie przy X 270 nm.Widmo UV (etanol/KOH): ^max29Q nm (E=0,095; przegiecie przy X 256 nm (E = 0,12). 60 Widmo iH-NMR (CDC13/D20; 80 MHZ): d = 7,7—8,0 (lH-m, aromatyczny H); 7,0—7,6 (7H-m; aromatyczny H); 2,5—2,9 (2H-m); 0,8—2,4 (12H-m), z tego przy d = 2,12 (3H-s; N-CH)3. 65 Odpowiednio otrzymuje sie: 5,10-dihydro-5-[(l,3-42 188 5Z3 42 -dimet?yia-4vr piperydynylo)«- acetylo] - 11H - dibenzo- [b,e] [l,4]diazepin-ll-on z 5t,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l1-onu i soli potasowej kwasu l,3-dimetylo-4-piperydyno- octowego, z wydajnoscia 45% wydajnosci teoret}Xz- nej, temperatura topnienia 175°C.Widmo MS:- =363, e 5,10-dihydro-5-[(l,2 -dimetylo-4 - piperydynylo)acety- lo]-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on z 5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-onu i soli potasowej kwasu l,2-dimetylo-4-piperydyno- octowego, z wydajnoscia 38% wydajnosci teore¬ tycznej; Witfmo MS:- =363 Widmo IR (KBr): C = 0 1665 cmi; egzo-5,10-dihydro-5-[(8-metylo-8- aza - bicyklo[3,2,l]- okt-3-ylo) - acetylo] - UH - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin- -11-on z 5,10-dihydro-llH - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin - 11- -onu i soli potasowej kwasu tropano-3-/?-oetowego, z wydajnoscia 48% wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia 148—150°C; i egzo-6-chloro-5,10- -dihydro-5-[(8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,l]okt-3-ylo)- -acetylo]-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on z 6-chloro-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [l,4]diaze- pino-11-onu i soli potasowej kwasu tropano-3-/?- -octowego, z wydajnoscia 51% wydajnosci teore¬ tycznej; .C23H24C1N302 (409,93) obliczono: C 67,39 H 5,90 Cl 8,65 N 10,25 znaleziono: 67,30 5,82 8,91 10,09 Widmo IR Przyklad V. 6-chloro-5,10-dihydro-5-[(l-mety- lo-4-piperydynylo)- acetylo] - UH - dibenzo[b,e] [14- diazepin-11-on.Do zawiesiny 1,8 g (7 mmoli) 6-chloró-5,10-di- ,hydro-llH-dibenzo[b,e3 [l,4]diazepin-l1-onu i 7,0 g (2B mmoli) chlorowodorku chlorku kwasu 1-metylo- -4-piperydynooctowego w 200 ml dioksanu wkra- pla sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 minut mieszanina 1,7 g (21 mmoli) pirydyny i 30 ml dio¬ ksanu. Calosc miesza sie przez 7 godzin w tempe¬ raturze pokojowej i nastepnie saczy. Stale sklad¬ niki dzfeli sie miedzy chloroform i wodny roztwór we.gjanu pojtasowego. Faze organiczna suszy sie siarczanem magnezowym, traktuje weglem kost¬ nym, saczy i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionko¬ wym (Macherey i Nagel MN 60) stosujac jako elu- ent mieszanine chloroform/octan etylu/metanol o stosunku objetosciowym 1:1:1. Po roztarciu z cykloheksanem otrzymuje sie 0,85 g, czyli 32% wydajnosci teoretycznej, 6-chloro-5,10-dihydro-5- -[(l-metylo-4-piperydynylo)- acetylo] - UH - dibenzo- [b,e] [l,4]diazepin-l1-onu.C2iH22ClN302 (383,88) obliczono: C 65,71 H 5,78 Cl 9,24 N 10,95 znaleziono: 65,90 6,02 8,78 10,90 Widmo iH-NMR (CDC13; 80 MHZ): 8 = 7,8—8,0 (IH-m, 1 aromatyczny H w pozycji 1); 7,0—7,6 (6H-m; aromatyczny H); 2,2 (3H-s); N-CH3); 2,6—2,9 i 1,1—2,3 (llH^m; alifatyczny H).Widmo IR (CH2C12): NH 3400 i 3200 cra^; C = 0 1670 i przegiecie 1690 cm-1; Widmo UV (etanol): 1=270 hm; (etano/KOH): ^ = 259 hm i 289 nm. 6-chloro-5,10 dihydro-5-[(l-metylo-4-piperydyny- 5 lo)-acetylo]HH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on krys¬ talizuje z octanu etylu z 1/2 mola octanu etylu; temperatura topnienia 147°C.Przyklad VI. Pólwodzian 5,10 - dihydró - 5- -[(l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4 - pirydynylo) - karbo- io nylo]-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on.Mieszanine zlozona z 10,65 g (0,051 mola) 5,10--di- hydro-HH-dibenzo[b,e] [l,4diazepin-ll-onu, 19,6 g (0,10 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 1-metylo- -1,2,5,6-tetrahydróizonikotynowego, 20,7 g (0,15 mola) 15 weglanu potasowego i 200 ml bezwodnego toluenu utrzymuje sie przez 24 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy dobrym mieszaniu. Po ochlodzeniu miesza sie z 500 ml lodowatej wody, oddziela jiaze organiczna, a faze wodna ekstrahuje so wyczerpujaco octanem etylu. Polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie siarczanem sodowym, po czym za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej raz na zelu krzemionkowym o uziarnieniu 0,1—0,4 mm 25 przy uzyciu jako eluentu mieszaniny 1,2-dichloro- etan/metanol o stosunku objetosciowym 9 :1 i raz na zelu krzemionkowym o uziarnieniu 0,05—0,2 mm, stosujac jako eluent mieszanine 1,2-dichloroetan/me- tanol o stosunku objetosciowym 85:5. Po prze- 30 robieniu odpowiednich frakcji w zwykly sposób otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 233—234°C [eter diizopropylowy/octan etylu]. Wydajnosc 2,4 g, czyli 14% wydajnosci teo¬ retycznej. 35 Przyklad VII. 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-l,2,- 5,6-tetrahydro-4-pirydynylo)- acetylo]-11Ó - dibenzo- [b,e] [1,4]diazepin-11-on.Mieszanine 0,97 g (6,25 mmoli) kwasu l-metylo- -l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynooctowego i 0,20 g 40 (6,25 mmoli) 75l3/o wodorku sodowego (w oleju pa¬ rafinowym) w 16 ml dimetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze 50—80°C tak dlugo, az zakon¬ czy sie wydzielanie wodoru (2—3 godzin). Do tak wytworzonej soli sodowej kwasu dodaje sie 1,312 g 45 (6,24 mmoli) 5,10-dihydro-ilH-dibenzo[b,e] l,4]diaze- pin-11-onu i wkrapla w temperaturze —10°C w ciagu 10 minut 0,99 g 98% tlenochlorku fosforu.Nastepnie miesza sie przez 4 godziny w tempera¬ turze —10°C, przez 4 godziny w temperaturze 0°C 50 i przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Calosc miesza sie z 200 g potluczonego lodu, lugiem sodo¬ wym, ustawia pH na 3,5 i wytrzasa raz z chlorkiem metylenu, potem ustawia sie pH fazy wodnej na 9 i ekstrahuje wyczerpujaco chlorkiem metylenu, 55 Faze organiczna przemywa sie woda, suszy ja siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Po oczyszczeniu droga chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanin^ octan etylu/metanol o stosunku go objetosciowym 9 :1, otrzymuje sie 0,63 g, czyli 29% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnego, bezpostacioL wego produktu, który wedlug chromatograniii cien-*- kowarstwowego, analizy, elementarnej i widma IR jest identyczny & preparatem wytworzonym wedlug g5 przykladu I.13 138 523 14 Odpowiednio otrzymuje sie: endo-5,10-dihydro- -5-[(8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,l]-okt-3-ylo)-acetylo]- -11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-l 1-on, egzo-5,10-dihydro -5-[(8-metylo-8-aza - bicyklo[3,2,l]- okt-3-ylo) - acetylo] - UH - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin- -11-on, 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-4-piperydynylo) - acetyloj- -HH-dibenzo[b,e] [1.4]diazepin-ll-on, 6-chloro-5,10-dihydro-5-[(l-metylo-4 - piperydynylo)- -acetylo]-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on oraz pólwodzian 5,10-dihydro--5-[(l-metylo-l,2,5,6-tetra- hydro-4-pirydynylo)- karbonylo] - UH - dibenzo[b,e]- [1,4]diazepin-l1-onu.Przyklad VIII. 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-l,2,- 5,6-tetrahydro-4-pirydynylo)- acetylo]-UH - dibenzo- [b,e] [l,4]diazepin-ll-on.Do zawiesiny 1,552 g (10 mmoli) kwasu 1-metylo- -l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynooctowego w 20 ml bez¬ wodnego tetrahydrofuranu wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C 1,1 g (10,14 mmoli) chloroweglanu ety¬ lu. Do utworzonej mieszaniny dodaje sie 2,10 g (10 mmoli) 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [l,4]diaze- pin-11-onu, miesza sie jeszcze przez godzine w tem¬ peraturze 0°C i nastepnie przez 4 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Potem przy zewnetrznym chlodzeniu lodem dodaje sie 160 ml 2N lugu sodo¬ wego, ekstrahuje wyczerpujaco dichlorometanem i odparowuje faze organiczna do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po oczyszczeniu droga chroma¬ tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny octan ety¬ lu/metanol o stosunku objetosciowym 9 : 1 otrzy¬ muje sie 0,87 g, czyli 25% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnego bezpostaciowego produktu, który wed¬ lug chromatogramu cienkowarstwowego oraz widm IR i NMR jest calkowicie identyczny z preparatem otrzymanym wedlug przykladu I.Analogicznie otrzymuje sie z 5,10-dihydro-llH- -dibenzo[b,e] [l,41diazepin-llonu i kwasu 1-metylo- -1,2,5,6-tetrahydroizonikotynowego pólwodzian 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-l,2,5,6-tetra- hydro-4-pirydynylo)- karbonylo] - UH - dibenzo[b,e]- [l,4]diazepin-ll-onu o temperaturze topnienia 233— —234°C (eter diizopropylowy/octan etylu); z 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-onu i kwasu tropano-3a-octowego endo-5,10-dihydro-5-[(8-metylo-8-aza - bicyklo[3,2,1]- okt-3 - ylo)-acetylo] - UH - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin- -11-on o temperaturze topnienia 226—227°C (octan etylu); z 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepinrll-onu i kwasu l-metylo-4-piperydynooctowego 5,10-dihydro-5-[(l-metylo-4 - piperydynylo)-acetylo]- -HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on, który wedlug chromatogramu cienkowarstwowego, widm IR oraz iH-NMR jest identyczny z preparatem wytworzo¬ nym wedlug przykladu IV; z 6-chloro-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [l,4]diaze- pin-11-onu i kwasu l-metylo-4-piperydynooctowe- go 6-chloro-5,10-dihydro-5-[(l-metylo-4 - piperydynylo)- -acetylo]-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on, który wedlug chromatogramu cienkowarstwowego oraz widma IR i NMR jest identyczny z preparatem wytworzonym wedlug przykladu V.Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych dibenzodiazepinonów o wzorze ogólnym^ 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub chloru, a R ozna¬ cza ewentualnie podstawiona w heterocyklicznym pierscieniu przez jedna lub dwie dalsze grupy me- 10 tylowe grupe (l-metylo-4-piperydynylo)-metylowa, (l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynylo)-metylowa, l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynylowa, (1-me- tylo-4-piperydynylideno)-metylowa, albo grupe endo- lub egzo-(8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]-okt-3- 15 -ylo)-metylowa, oraz ich soli addycyjnych z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze dibenzodiazepinony o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie acylowaniu pochodnymi kwasów o wzorze ogól- 20 nym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe latwo ulegajaca eliminacji, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze —25— |-130°C i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 o ile wystepuje w postaci ra- 25 cematu rozszczepia sie i/lub przeprowadza nastepnie w sole z nieorganicznymi lub organicznym kwasa¬ mi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu o wzorze ogólnym 3 stosuje 30 sie halogenek kwasowy, ester, bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik kwasowy albo sól N-alkilo-2- acyloksypirydyniowa a zwlaszcza mieszany bez¬ wodnik z silnym kwasem mineralnym, szczególnie z kwasem dichlorofosforowym, i reakcje prowadzi 35 sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci srodka wiazacego kwas. 3. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych dibenzodiazepinonów o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub chloru, a R ozna- 40 cza ewentualnie podstawiona w heterocyklicznym pierscieniu przez jedna lub dwie dalsze grupy me¬ tylowe grupe (2,3-dehydro-8-metylo-8-aza-bicyklo- [3,2,1]-okt-3-ylo)-metylowa i (8-metylo-8-aza-bicy- klo[3,2,l]-okt-3-ylideno)-metylowa, oraz ich soli 45 addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze dibenzodiazepinony o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie acylowaniu pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wy- 50 zej podane znaczenie, a Z oznacza grupe latwo ule¬ gajaca eliminacji, w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze —25 |-130oC i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 o ile wy¬ stepuje w postaci racematu rozszczepia sie i/lub 55 przeprowadza nastepnie w sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. 4. Sposób wedlug zastrz, 3, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu o wzorze ogólnym 3 stosuje sie halogenek kwasowy, ester, bezwodnik kwasowy, 60 mieszany bezwodnik kwasowy albo sól N-alkilo-2- -acyloksypirydyniowa, ale zwlaszcza mieszany bez¬ wodnik z silnym kwasem mineralnym, szczególnie z kwasem dichlorofosforowym, i reakcje prowadzi sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku w 65 obecnosci srodka wiazacego kwas. ,138 523 H O WZdR 2 Z— C—R II O WZdR 3 ÓZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 841 (85+15) 3.87 Cena 10) zl PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych dibenzodiazepinonów o wzorze ogólnym^ 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub chloru, a R ozna¬ cza ewentualnie podstawiona w heterocyklicznym pierscieniu przez jedna lub dwie dalsze grupy me- 10 tylowe grupe (l-metylo-4-piperydynylo)-metylowa, (l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynylo)-metylowa, l-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-4-pirydynylowa, (1-me- tylo-4-piperydynylideno)-metylowa, albo grupe endo- lub egzo-(8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]-okt-3- 15 -ylo)-metylowa, oraz ich soli addycyjnych z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze dibenzodiazepinony o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie acylowaniu pochodnymi kwasów o wzorze ogól- 20 nym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe latwo ulegajaca eliminacji, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze —25— |-130°C i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 o ile wystepuje w postaci ra- 25 cematu rozszczepia sie i/lub przeprowadza nastepnie w sole z nieorganicznymi lub organicznym kwasa¬ mi.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu o wzorze ogólnym 3 stosuje 30 sie halogenek kwasowy, ester, bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik kwasowy albo sól N-alkilo-2- acyloksypirydyniowa a zwlaszcza mieszany bez¬ wodnik z silnym kwasem mineralnym, szczególnie z kwasem dichlorofosforowym, i reakcje prowadzi 35 sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci srodka wiazacego kwas. 3. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych dibenzodiazepinonów o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub chloru, a R ozna- 40 cza ewentualnie podstawiona w heterocyklicznym pierscieniu przez jedna lub dwie dalsze grupy me¬ tylowe grupe (2,3-dehydro-8-metylo-8-aza-bicyklo- [3,2,1]-okt-3-ylo)-metylowa i (8-metylo-8-aza-bicy- klo[3,2,l]-okt-3-ylideno)-metylowa, oraz ich soli 45 addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze dibenzodiazepinony o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie acylowaniu pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wy- 50 zej podane znaczenie, a Z oznacza grupe latwo ule¬ gajaca eliminacji, w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze —25 |-130oC i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 o ile wy¬ stepuje w postaci racematu rozszczepia sie i/lub 55 przeprowadza nastepnie w sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. 4. Sposób wedlug zastrz, 3, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu o wzorze ogólnym 3 stosuje sie halogenek kwasowy, ester, bezwodnik kwasowy, 60 mieszany bezwodnik kwasowy albo sól N-alkilo-2- -acyloksypirydyniowa, ale zwlaszcza mieszany bez¬ wodnik z silnym kwasem mineralnym, szczególnie z kwasem dichlorofosforowym, i reakcje prowadzi sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku w 65 obecnosci srodka wiazacego kwas. ,138 523 H O WZdR 2 Z— C—R II O WZdR 3 ÓZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 841 (85+15)
3.87 Cena 10) zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823204157 DE3204157A1 (de) | 1982-02-06 | 1982-02-06 | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL240437A1 PL240437A1 (en) | 1984-10-08 |
| PL138523B1 true PL138523B1 (en) | 1986-09-30 |
Family
ID=6155013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983240437A PL138523B1 (en) | 1982-02-06 | 1983-02-04 | Process for preparing novel substituted dibenzodiazepinones |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447434A (pl) |
| EP (1) | EP0085892B1 (pl) |
| JP (1) | JPS58146581A (pl) |
| KR (1) | KR900005278B1 (pl) |
| AT (1) | ATE17002T1 (pl) |
| AU (1) | AU557463B2 (pl) |
| CA (1) | CA1189507A (pl) |
| CS (1) | CS241138B2 (pl) |
| DD (1) | DD207200A1 (pl) |
| DE (2) | DE3204157A1 (pl) |
| DK (1) | DK48983A (pl) |
| ES (5) | ES8403120A1 (pl) |
| FI (1) | FI75818C (pl) |
| GB (1) | GB2115411B (pl) |
| GR (1) | GR78060B (pl) |
| HK (1) | HK90189A (pl) |
| HU (1) | HU190708B (pl) |
| IE (1) | IE54552B1 (pl) |
| IL (1) | IL67836A (pl) |
| NO (1) | NO158623C (pl) |
| NZ (1) | NZ203192A (pl) |
| PL (1) | PL138523B1 (pl) |
| PT (1) | PT76198B (pl) |
| SU (1) | SU1301314A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA83774B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3402060A1 (de) * | 1984-01-21 | 1985-08-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| US4719149A (en) | 1986-02-28 | 1988-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Method for priming hard tissue |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3738980A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von ischaemischen herzerkrankungen |
| DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
| BRPI0006503B1 (pt) * | 2000-02-04 | 2017-05-09 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda | composição em forma de gel, creme, aerosol, spray, líquida e liofilizada de substância carreadora de produtos à base de papaína |
| CA2508956A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
| CN103980212A (zh) * | 2014-05-15 | 2014-08-13 | 南京工业大学 | 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL61642A0 (en) * | 1979-12-20 | 1981-01-30 | Beecham Group Ltd | Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| DE3028001A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-02-06 DE DE19823204157 patent/DE3204157A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-01-26 EP EP83100677A patent/EP0085892B1/de not_active Expired
- 1983-01-26 DE DE8383100677T patent/DE3361504D1/de not_active Expired
- 1983-01-26 AT AT83100677T patent/ATE17002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 US US06/462,149 patent/US4447434A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-01 FI FI830337A patent/FI75818C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 PT PT76198A patent/PT76198B/pt unknown
- 1983-02-04 NZ NZ203192A patent/NZ203192A/en unknown
- 1983-02-04 SU SU833550248A patent/SU1301314A3/ru active
- 1983-02-04 PL PL1983240437A patent/PL138523B1/pl unknown
- 1983-02-04 ZA ZA83774A patent/ZA83774B/xx unknown
- 1983-02-04 DK DK48983A patent/DK48983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-04 AU AU11123/83A patent/AU557463B2/en not_active Ceased
- 1983-02-04 KR KR1019830000430A patent/KR900005278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 IE IE219/83A patent/IE54552B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 IL IL67836A patent/IL67836A/xx unknown
- 1983-02-04 CA CA000420920A patent/CA1189507A/en not_active Expired
- 1983-02-04 JP JP58017291A patent/JPS58146581A/ja active Granted
- 1983-02-04 CS CS83784A patent/CS241138B2/cs unknown
- 1983-02-04 GB GB08303102A patent/GB2115411B/en not_active Expired
- 1983-02-04 ES ES519531A patent/ES8403120A1/es not_active Expired
- 1983-02-04 HU HU83396A patent/HU190708B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 GR GR70419A patent/GR78060B/el unknown
- 1983-02-04 NO NO830386A patent/NO158623C/no unknown
- 1983-02-04 DD DD83247724A patent/DD207200A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-25 ES ES526727A patent/ES526727A0/es active Granted
- 1983-10-25 ES ES526728A patent/ES526728A0/es active Granted
- 1983-10-25 ES ES526729A patent/ES526729A0/es active Granted
- 1983-10-25 ES ES526726A patent/ES526726A0/es active Granted
-
1989
- 1989-11-16 HK HK901/89A patent/HK90189A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910006986B1 (ko) | 치환된 5,11-디하이드로-6H-디벤즈[b,e]아제핀-6-온의 제조방법 | |
| PL138523B1 (en) | Process for preparing novel substituted dibenzodiazepinones | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0085893B1 (de) | Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0086981B1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| HU203754B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0086980B1 (de) | Substituierte Dibenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DD207200A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter dibenzodiazepinone |