CS241138B2 - Method of dibenzodiazepinone's new substituted derivatives preparation - Google Patents
Method of dibenzodiazepinone's new substituted derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS241138B2 CS241138B2 CS83784A CS78483A CS241138B2 CS 241138 B2 CS241138 B2 CS 241138B2 CS 83784 A CS83784 A CS 83784A CS 78483 A CS78483 A CS 78483A CS 241138 B2 CS241138 B2 CS 241138B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- formula
- tetrahydro
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- -1 (1-methyl-4-piperidinyl)methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 9
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHHDNPKLRASHU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetic acid Chemical compound CN1CCC(CC(O)=O)=CC1 NGHHDNPKLRASHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)acetate Chemical compound CN1CCC(CC(O)=O)CC1 KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N (2s,4s,5r,6r)-5-acetamido-2-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-{[(2r,3r,4r,5r)-5-acetamido-1,2-dihydroxy-6-oxo-4-{[(2s,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexan-3-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydrox Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFVFXDVOCHMQDU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNC=C1 PFVFXDVOCHMQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEAVAKINJAQCS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2Cl BPEAVAKINJAQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUNGHUFTOYUKI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)acetyl chloride Chemical compound CN1CCC(CC(Cl)=O)=CC1 WCUNGHUFTOYUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2C HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPJNPJOFBBENC-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC.OC1=CC=C(C(=O)OCCC)C=C1.OC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC.OC1=CC=C(C(=O)OCCC)C=C1.OC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 MVPJNPJOFBBENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100452003 Caenorhabditis elegans ape-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MXIDXSOFBPMGKG-UHFFFAOYSA-N ClC1(CCN(CC1)C)Cl Chemical compound ClC1(CCN(CC1)C)Cl MXIDXSOFBPMGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBWADIKARMIWNM-UHFFFAOYSA-N N-3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl-1,4-benzoquinone imine Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1N=C1C=CC(=O)C=C1 FBWADIKARMIWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- ULPMKEIMEHJKBF-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound [Na+].OC1(CCN(CC1)C)CC(=O)[O-] ULPMKEIMEHJKBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy nových substituovaných dibenzodiazepinonů.
V německém patentním spisu DE-OS 1 795 176 jsou popsány určité dibenzodiazepinony s účinkem brzdicím vývoj žaludečních vředů a snižujícím sekreci. Z USA patentu č. 3 953 430 jsou známé substituované dibenzodiazepiny s antidepresivním a analgetickým účinkem.
Nyní byly nalezeny dibenzodiazepinony s novými aminoacylovými zbytky, které na rozdíl od výše uvedených sloučenin mají zajímavé a výhodnější farmakologické vlastnosti.
Předložený vynález se týká substituovaných dibenzodiazepinonů obecného vzorce I
/1/ kde
Rx je atom vodíku nebo chloru a
R je /l-methyl-4-piperidinyl/-methyl, případně substituovaný další methylskupinou v piperidinovém kruhu, /1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl/-methyl, /1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl, /1-methyl-4-piperidinyliden/-methyl, endo- nebo oxo-/8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1.]-okt.-3-yl/-methyl a jejich soH s tyseHnami.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou po reakci s anorganickými nebo organickými kyselinami vyskytovat ve formě fyziologicky snášitelných solí. Jako kyseliny, které jsou vhodné, je možno například uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu vinnou, kyselinu fumarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu jablečnou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu methansulfonovou nebo kyselinu arnidosulfonovou.
Sloučeniny obecného vzorce I se zpracovávají známým způsobem na běžné farmaceutické formy, například roztoky, čípky, tablety, dražé, kapsle a nálevy. Denní dávka se obecně pohybuje v rozmezí od 0,01 do 5, s výhodou od 0,02 do 2,5, zejména od 0,05 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, která se případně podává ve formě více, s výhodou 1 až 3 jednotlivých dávek.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy substituovaných dibenzodiazepinonů obecného vzorce I
/1/ kde R a
R1 mají výše uvedený význam, vyznačený tím, že se dibenzodiazepinony obecného vzorce II a
jejich sol í
kde
Rj má výše uvedený význam, acylují deriváty kyselin obecné'·-· ' ---1.-/II/
241133 /III/
II kde R má výše uvedený význam a
Z je nukleofugní skupina, případně odstupující skupina.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s deriváty kyselin obecného vzorce III se provádí známým způsobem. Odstupující skupina Z je skupina, která spolu s karbonylskupinou, na kterou je vázána, tvoří reaktivní derivát karboxylové kyseliny.
Jako reaktivní derivát karboxylové kyseliny je možno například jmenovat halogenid kyseliny, ester kyseliny, anhydrid kyseliny nebo smíšený anhydrid, které se tvoří ze solí odpovídající kyseliny /Z = OH/ a chloridů kyselin, jako je fosforoxychlorid, chloridpyrofosforečné kyseliny nebo ester chlormravenčí kyseliny, nebo N-alkyl-2-acyloxypyridinové sole, které vznikají reakcí sloučeniny III /Z = OH/ s N-alkyl-2-halogenpyridiniovými solemi.
Výhodné jsou reakce se smíšenými chlorfosforečnou kyselinou. Reakce liny /akceptory protonů/.
se anhydridy silných minerálních kyselin, zejména s dipřípadně provádí v přítomnosti činidel vázajících kysenapříklad možno jmenovat uhličitany alkalických kovů
Jako vhodné akceptory protonů nebo kyselé uhličitany alkalických selný, terciární organické aminy, jako je pyridin, triethylaminu, ethyldiisopropylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo hydrid sodný.
je kovů, jako je uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan draReakce se provádějí při teplotách mezi. -25 °C a 130 °C v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jako inertní rozpouštědlo přicházejí například v úvahu chlorované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, necyklické nebo cyklické ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, polární aprotická rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylformamid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny nebo jejich směsi.
mezi veny in šitu.
Reakční doby se pohybují v závislosti na použitém acylačním činidlu obecného vzorce III 15 minutami a 80 hodinami. Není nutné, aby sloučeniny obecného vzorce v čisté formě, v mnoha případech se mohou známým způsobem připravovat
III byly připrav reakční násadě
Část dibenzodiazepinonů obecného vzorce I podle předloženého vynálezu obsahuje jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku ve zbytku R. Tyto sloučeniny se mohou proto vyskytovat ve dvou diastereomerních cis- a trans-formách nebo jako enantiomery /+/- a /-/-formy. Předložený vynález zahrnuje jednotlivé isomery, jakož i jejich směsi.
Dělení vlastností, Jestliže se připraví se jednotlivých diastereomerů se provádí na podkladě rozličných fyzikálně chemických například frakční krystalisací z vhodných rozpouštědel nebo chromatografií. ' provede výše popsaná syntéza pouze s jedním diastereomerem obecného vzorce III, pouze jeden diastereomer. Dělení případných racemátů sloučenin obecného vzorce I se může provádět známým způsobem, například použitím opticky aktivní kyseliny, jako je /+/- nebo /-/-vinná ho derivátu, jako je /+/- nebo /-/-diacetylvinná kyselina nebo /+/- nebo trát nebo /+/-kafrsulfonová kyselina.
kyselina nebo její/-/-monomethyltarPodle běžného způsobu dělení isomerů se racemát sloučeniny obecného vzorce I nechá reagovat s výše popsanou opticky aktivní kyselinou v ekvimolárním množství v rozpouštědle a získané krystalické opticky aktivní soli se dělí na základě jejich rozličné rozpustnosti.
Tato reakce se může provádět v kterémkoli rozpouštědle, pokud tato rozličným způsobemrozpouštějí soli. S výhodou se používají methanol, ethanol nebo jejich směsi /například 50 : 5o obj/obj/. Pak se každá z opticky aktivních solí rozpustí ve vodě, neutralizuje se a získá se odpovídající volná sloučenina v /+/- nebo /-/-formě.
Rovněž se připraví pouze jeden enantiomer, jestliže se při výše popsané synthese vychází pouze z jednoho enantiomeru obecného vzorce III.
Jako výchozí materiály používané 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][.l, 4-diazepin-ll-ony obecného vzorce II jsou známé z literatury /např. f. Hunziker aj., Arzneim. Forsch. 13, 324 1963/].
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou připravit analogicky podle známých postupů. Například se připraví reakcí sodné soli 4-hydroxy-l-methyl-4-piperidinoctové kyseliny s thionylchloridem směs chloridu 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinoctové kyseliny a /l-methyl-4-piperidinyliden/acetylchloridu, který se bez dělení nechá reagovat s dibenzodiazepinonem obecného vzorce II a získá se směs požadovaných sloučenin vzorce I, kde R je /1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl/methyl a /l-methyl-4-piperidinyliden/methyl.
Tato směs isomerů na dvojné vazbě se pak může případně běžným způsobem rozdělit na složky, například frakční krystalizaci a chromatografii na sloupci nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
Dále se získají tropan-3alfa-octová kyselina a tropan-3beta-octová kyselina vždy ve formě prosté jiných isomerů podle W. Schneider aj., Arch. Pharm. 308, 365-375 /1975, popřípadě CH. L. Zirkle aj., J. Org. Chem. 27, 1279-1285 /1962/.
Jako reaktivní deriváty hěchto sloučenin je možno uvést chlorid kyseliny, který se běžným způsobem může připravit z jmenovaných karboxylových kyselin převedením na draselnou sůl a pak zpracováním s vyčištěným thionylchloridem.
Případné methyl nebo dimethylderiváty 4-pyridinoctové kyseliny nebo isonikotinové kyseliny jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit postupem analogickým Arndt-Eistert-reakci podle D. Jerchel aj., Liebigs Ann. Chem. 613, 153-170 /1958/, resp. R. Lukeš aj., Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 23, 1083-1089 /1958/, 27, 2220-2222 /1962/, kde je popsána synthesa substituovaných isonikotinových kyselin.
Jako reaktivní deriváty kyselin přicházejí například v úvahu hydrochloridy chloridů kyselin, které se mohou připravit postupem podle H. Leditschke, Arch. Pharm. 295, 328 /1962/.
Jak již bylo výše uvedeno, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, zejména vykazují vlastnosti snižující tvorbu žaludečních vředů a sekreci žaludečních šťáv, jakož i mají mírné účinky na jiná onemocnění žaludečního a střevního _ traktu.
Příznivá reakce mezi účinkem bránicím vzniku žaludečních vředů a snižováním sekrece žaludečních šťáv na jedné straně a mezi nežádoucími účinky na rozšiřování zornic, sekreci slz a slin na druhé straně, které jsou běžné u léčiv s anticholinergickými účinky, je pro therapeutickou použitelnost sloučenin zvlášť důležitá.
Následující pokusy ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají tuto reakci překvapivě výhodnou.
Selektivita antimuskarinového účinku
Cíl:
Oxotremorin, specifický agonist muskarinových receptorů způsobuje u krys zranění sliz-
241138/ nice žaludku a zvyšuje sekreci žaludečních šťáv. Tento pokusný model byl zvolen pro zjištění selektivního účinku antimuskarinových látek na žaludek.
Metodika:
Bylo použito 10 samic Albino-krys /kmenu Crl: COBS-CD /SD/ BR/ s tělesnou hmotností 120-150 g, na každou pokusnou skupinu krysám byl 24 hodin před pokusem umožněn volný přístup к vodě a nebyla podávána potrava.
Aby byl v předpokusech stanoven muskarinový účinek oxotremorinu, byla vypracována na na každý sledovaný symptom křivka závislosti dávek na účinek, přičemž pro každý symptom byly použity alespoň 3 dávky.
Pro testování antimuskarinových látek byla zvolena dávka oxotremorinu, která v předpokusech vyvolala sledovaný symptom u 90 až 100 % zvířat.
poškození sliznice žaludku 0,62 mg/kg i.v.
sekrece slin 0,083 mg/kg i.v.
Každá antimuskarinová látka byla ve stejnoměrně odstupňovaných dávkách intravenosně aplikována 15 minut před podáním oxotremorinu. Kontrolním skupinám bylo podáno místo testovaných látek odpovídající množství rozpouštědla nebo suspensního ředidla.
Bezprostředně po aplikaci oxotremorinu byla zvířata pozorována 15 minut ve skleněné kleci.
Ovlivnění sekrece slin indukované oxotremorinem bylo sledováno jako slepý pokus, to je sledovatel nevěděl, jak bylo zvíře předem ošetřeno’.
Výsledky jsou uvedeny jako procenta zabránění účinku' vyvolaného oxotremorinem /procento zvířat bez odpovídajících symptomů/. Hodnoty ED5Q byly vypočteny podle metody LITCHFIELD a WILCOXON /J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 , 99 , 19 49/.
Účinek na poškození žaludeční sliznice byl stanoven následujícím způsobem:
Poškození žaludeční sliznice bylo vyvoláno intravenosní injekcí 0,62 mg/kg oxotremorinu 30 minut po orální aplikaci 1 mg/kg neostigminu /inhibitor cholinesterasy/. 60 minut po aplikaci neostigminu byla zvířata zabita, žaludek vyjmut, otevřen a sledována přítomnost žaludečních vředů.
Ochranný účinek testovaných sloučenin byl vyjádřen jako procento inhibice /procenta zvířat bez poškození/. Hodnoty Εϋ,-θ respektive hodnoty ED?Q byly vypočteny podle metody Litchfielda a Wilcoxona /výše/.
Mydriasa
Účinek testovaných sloučenin na rozšíření zornic u krys byl stanoven následujícím způsobem:
Sloučeniny byly aplikovány skupinám po 10 zvířatech v alespoň 3 stejnoměrně odstupňovaných dávkách intravenosně. Šířka zornice byla sledována ihned 10 minut a eventuálně byly zaznamenány změny /výskyt mydriasy nebo misy/.
Pokusy byly také prováděny jako slepé, to je pozorovatel nebyl zpraven o předcházejícím ošetření zvířat. Byla stanovena procenta pokusných zvířat, υ kterých se mydriasa vyskytla.
Hodnoty ED5q byly opět vypočteny podle Litchfielda a Wilcoxona /citace výše/.
Studium vazby na muskarinové receptory
Stanovení hodnot ΙΟ^θ
Byly použity orgány ze samců krys Sprague-Dawley, tělesné hmotnosti 180-220 g. Po vyjmutí srdce, žaludku a kůry velkého mozku byly veškeré další stupně prováděny v ledově chladném Hepes-HCl pufru /pH 7,4; 100 mmol NaCl, 10 mmol MgClj/.
Hladké svalstvo žaludku bylo odděleno od Žaludeční sliznice a předhomogenisováno. Celé srdce bylo rozstříháno nůžkami. Veškeré orgány byly pak homogenisovány.
Pro test vazby byly homogenáty orgánů zředěny následujícím způsobem hladké svalstvo žaludku celé srdce : 250 kůra velkého mozku
Inkubace homogenátu orgánů byla provedena při určité koncentraci radioligand a koncentrační řada neradioaktivních testovaných látek v Eppendorf-centrifugačních rourkách při 30 °C. Inkubační doba byla 45 m^ut.
3
Jako radioliganda byl použit 0,3 nmol H-N-methylskopolamin / Н-NMS/. Po skončení inkubace centrifugací při 14 000 g byla stanovena radioaktivita pelet. Reprezentuje sumu specifických a nespecifických vazeb H-NMS.
Podíl nespecifických vazeb byl definován jako taková radioaktivita, která je vázána v přítomnosti lyirnolárního chinuklidinylbenzilátu..Vždy byla provedena 4 stanovení. Hodnoty IC50 neznačených testovaných sloučenin byly stanoveny graficky,
Representují koncentrace testovaných sloučenin, při kterých specifická vazba H-NMS na muskarinové receptory v různých orgánech byla blokována z 50 %.
Výše uvedeným způsobem byly například testovány následující sloučeniny:
A = 5,10-dihydro-5-f/l-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl/karbonyl]-llH-dibenzo[b,e]- [l,4]-dzezepin-ll -on
B - 6-chlori5,10idihydroi5il/limethy1-4-peper hHn^/acety VJ-1 lH^^enzo [b,eJ azepinill-on
C = endo-S , W-dih^ro^- [/8-methy 1i8idzdbicyklo Гз^ 1J o^^^Vacetylj-llH-ditjenzo [1,4 ] dia .
Výsledky .
Sloučenina Testy vazby na receptory oxotremorinové testy
| kůra | IC5Q /p Mol 1 hladké svalstvo žaludku | -1/ | /ug/kg/ inhibice slinění EDS0 | i.v. Mydriasa ED50 /eg/kg/ i | |||
| srdce | účinek proti žaludečním vředům | ||||||
| mozková | |||||||
| ED50 | ED50 | ||||||
| A | 30 | 100 | 250 | 3,1 | 6,5 | 80 | 36,6 |
| B | 28 | 170 | 200 | 4,4 | 8,4 | 2 30 | 138 |
| C | 15 | 200 | 55 | 1 , 1 | 3,8 | 105 | 54 |
afinitu k muskarinickým vzorce I rozlišují mezi
Údaje z předcházející tabulky ukazují, že jmenované sloučeniny obecně vykazují vyšší receptorům. Navíc lze z dát odvodit, že nové sloučeniny obecného různými muskaranackýma receptory.
To plyne ze značně nízkých IC3Q hodnot při studiu preparátů kůry velkého mozku oproti hodnotám z hladkého svalstva žaludku a srdce.
Z farmakologických dat předcházející tabulky plyne, v naprostém souhlase se studií vazby na receptory, že vznik žaludečních vředů indukovaných oxotremorinem je možno ánhibovat již při dávkách, při kterých ještě nedochází k sekreci slin a k mydriase.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1 5 , [/l-methyl-l ,6-tPtrahy<iro-4-pyriiinyl/acPtyld-llH-dabPneo['t^,p7 [1,4]- díazepin-ll-on
Za vnějšího chlazení a udržování teptoty reakční sitési. na 15 °C se k suspensi 14,0 g /0,072 mol/ draselné soli 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinoctové kyseliny v 150 ml bezvodého chloroformu přikapává 5,8 ml /0,081 mol/ thionylchloridu rozpuštěného v'20 ml chloroformu.
Po 20minutovém míchání se směs zahustí ve vakuu. Získaný odparek se přidá k suspensi 300 ml absolutního
8,4 g /0,04 mol·/ 5,10-dihydro-llH-d^enzo [b,ej |. 1,4]diazeppn-H-onu v dioxanu a 20 ml bezvodého pyridinu.
Za ^tens^ního míchání se směs dvě ^«^ny zahřívá na 80 °C. Po je д zbytek na filtru se smísí s vodou, pevným uhličitanem sodným se a vodná fáze se extrahuje chloroformem.
ochlazení se sités filtru reakční směs zalkalizuje
Spojené chloroformové extrakty ' se vysuší a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Odparek se nanese na silakagρl a za použití směsi ethylacetátu a methanolu /objemový poměr 9 : 1/' se vyčistí chromatografií na sloupci. Požadovaná sloučenina se isoluje ve formě amorfního tu. Výtěžek 3,5 g /25 % teorie/.
produkPro C21H21N3O2 /347,42/ vypočteno C 72,6, H 6,09, N 12,09 nalezeno C 71,9, H 6,31, N 12,14.
IČ /KBr/: C - 0 1660, inflex 1 680 cm-1
UV /ethanol/: inflex při lambda · 270 nm /ethanol/KOH/: lambdamax 290 nm /E = ' 0,08/, inflex při lambda - 260 nm /E - 0,105/
И/,
2,15 XH-NMR /í6-DMSO/ 80 MH/: delta = 7,1-7,9 /8H-m, aromat H/, 5,02 široký, 1H, olef.
2,95 široký ' /2Н, C = C-C^-n/, 2,68 /2H, N-Cj/, až 2,5 /2H-m, CO-Cl·^/, 2,18' /3H-S, NCH3/, 1,84 široký /2H, C = C-CH2/ 12,00 široký /lH-s, vyměnitelný H/.
Příklad 2
5, JO-dihydro-5- (/l-methyl-l,2,5 , ^tetra^dro^-pyrb^nyl/acety 1]-1 lHoiibPnzofb,pJ [1,4j - diazepin-ll-on
5,10-dihydro-5- ]/l-methyl-4-piperidinyliden/acetyl]-llH-dibenzojb,e} [1,4j diazepin-11-
-on *
Do suspense 16,8 g /0,08 mol/ draselné soli 4--ydroxy-l-met-yid4-piperidinooctové kyseiind v 300 ml c-iyhofyhmu se na vnější-o osazení při rea^ní tepto^ 1r °C přikape hoztok 14,2 g /0,12 mol/ t-ionylc-loridu v 50 ml chloroformu.
Po 20mieutУvém míchání se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se přidá k suspensi, .
8,4 g /0,°4 moV 5,lO-dihydro-llH-dibenzo0b,e]0l,4Jdiazepin-11.dynu ve směsi 400 ml ienvod^o dioxanu a 20 ml vysušeného pyridinu.
2a intensi-vn^o míc-ání se reakční směs dvě ^1^у na-řívá na 80 °C. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a rozpustí ve vodě. Vodný roztok se alkalinuje pevným uhličitanem sodným a pak se vytřepe chloroformem.
Spojené extrakty se vysuší, odpaří ve vakuu a odparek se pak chrornatografuje na sloupci kysličníku hlinitého /aktivita 1/ za · použití směsi ethylacetátu a methanolu /objemový poměr 99 : 1/. . .
2íská se 2,r g /18 % teorie/ 5,l0-di hydr o-5-(/1-methyl-1^5,-te trahyd го-4-руг^^пу1/acetyi]diiH-diienno0b,e]01,4jdiazbpind11-yeu, který se po&e chhymatyghafie na tenké vrstvě^ iC a NMR spektroskopie plně iedbetický s produktem podle příkladu 1.
Dále se získá 0,2 g /1,4 8 teorie/ 5,10ddi-ddhУ-rdf/ldmethУid4dpiperidinyliden/acetyl]d -llH-diienzyOi,eJ0l,4]di-anepiedil-ynu, t.t. 2002^ °C.
Stejným způsobem se získají:
6-chior-5,10ddihddhУdr-0/1-methdldl,2,5,6-tethahydrУd4dpdridinyi/dacetdi]dilHdiiibeny[ь,ьj [1,4]-diazepied11dye .
a
6-chh^:^d5,10ddi-ddhУdrdO/lldebh-dld-dipeehdindliden/acetdl]dllHddiieezУ0i,b] f 3, 4^1 anbpindll-ye reakcí 4dhydhyχy-ldmbthdid4dpipbhidinyctyvé kdseliey a 6dC-lyrd5,1OddihydrOdllHddibenzo'fb,b]d [1 ^J-dzeze^^-onunu při výtěžku 31 % teorie. 6-c-iordr,lΌddi-ydrod5df/ldmet-yldl,2,r,6dtethahddhУ-4dpyhldieyl/acetyl]dllHddiibeny °b,e] ol,4jddianbpiedlldУe iyl jako am^frí ph4šbk tepoty rozk^u 180 °C.
Pro C21120C1N302 /381,87/ vypočteno C 66,05, H 5,28, Cl 9,28, N 11,01 nalezeno C 66,12, H 5,07, Cl 9,00, N 11,20 ^-NMR/CDd3- 80 MHz/: delta = 7,9 /lH-m, aromat. H v ^po^ze/, 6^-^6 /ЭД-го, aromat. H/, · 4,9 a 5,15 /1H, olef. H/, 2,8-3,05 /4H-m, ŽC^/, 2,4-2,65 /2H-m, CH2/, 2,3 a 2,35 /3H, N-C^/, 2,05 /2H, C^/,
6-chlohd5,10dde-ydhУd5d[/1dmbt-yld4dpipehedindiidbn/acbtdl]dllHddiieezУli,b] °f4] dianepind -H-on se získá ve výtěžku 10 % jako amorfní prášek tepoty rozldato 155 °C.
Pro «^Λο01^02 /381,87/ vypočteno C 66,05, H 5,28, Cl 9,28, N · 11,01 nalezeno C 66,15, H 5,32, Cl 9,09, N 11,03.
^H-NMR/CDCl3/: delta = 7,9~8,1 /lH-m, aromat. H v 1-poloze/, 6,9-7,65 /6H-m, aromat. H/, 5,4 a 5,55 /1H, olef. H/, 2,8-3,05 /2H-m, CHj/, 1,95-2,55 /6H-m, 3CH2/, 2,2 /3H, N-CHj/.
Příklad 3 .
- endo-5 , to-dih^ro-5-[/8-тейЬу1-8-агаЫсук1о/3,2 , l/-okt-3-ylacetyl -llH-dlbenzo£b,eJ[l,4j · (Hazejňn-n-on
Postupem podle příkladu 2 se připraví'reakcí draselné soli tropan-3alfa-octové.kyseliny a 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e ] [1,4kiazep^H-onu ve výtěži 33 % teorie, t.t. 224 * 6-227 °C /ethylacetát/.
Odpovídajícím způsobem se připraví:
endo-6-chlo:r-!S , b°-<dihydro-5- f/8-me thyl-8-azabicyklo/3,2 , l-okt-3-yl/acetyl] -HH-dibenzo[b,ej (l, 4] diazepin-ll-on reakcí draseteé sole tropan-3alfa-octové kysehny a 6-chlor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,eJ- [l,4]dzezepillllnunu ve výtěžku 27 % teorie ve formě amorfního práŠku.
Pro C23H24C1N3O2 /409,93/.
vypočteno C 67,39, H 5,90, Cl 8,65, N 10,25 nalezeno C 67,42, N 5,85, Cl 8,60, N 10,08.
^-NME/CDC^/: delta = 7,8-8,0 /lH-m, aromat. H v P^oze/, 7,0-7,6 /6^, aromat H/, 1,3-3,2 /16H-m, CH, CH2 a N-CH3 při 2,2/.'
IČ /KBr/: C = 0 1665, inflex 1 675 cm-1.
Příklad 4·
5, d.0hdihydro-/1iel-Ine1i4izezpiedepd1ndl/ac1ti11-ide-dpbenzo[b,e] (1,4jdiazep^^l^n
Postupem podle příkladu 2 se připraví z draselné soli 1ieethy1i4izizer1depoctové kyseliny a 5,10idehydro-11H-dibepzo[b,ej [l^Jdteze^n^^onu ve výtěžku 26 % 'teorie. Voskovetý produkt t.t. >95 °C.
Pro ¢2^23^302 /349,43/ vypočteno C 72,18, H 6,63, N 12,03 nalezeno C 71,72, H 7,07, N 14,90.
HS.- 2 - 349 /210, 140, 96/
IC /CH2C12/. NH 3 375, CO 1 660 a 1 676 cm-1
UV /ethanol/: inflex při lambda 270 nm .
UV /ethanol/KOH/: lambda 290 nm /E = 0,095/, inflex při lambda 256 nm /E - 0,12/. max 4H-NMR /CDC^/D^, 80 MHz/: delta = 7,7-8,0 /lH-mb aromat-HA 7,0-7,6 ^H-m, ar. H/,
2,5-2,9 /2H-^/, 0,8-2,4 /12H-m/, při delta » 2,12 /3H-s, N-CH3/
Odpovídajícím způsobem se připraví:
5,W-dihydro-S-f/l,3-dimethyl-4-piperidinyl/acetyl]-lΙΗ-dibenzo fb,e J[1,4jdiazepin-ll-on z 5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,ej[l,4]diazepin-ll-onu a draselné soli 1,3-dimethyl-4-piperidinoctové kyseli.ny ve výtěžku 45 % ' toorie, t.t. 175 °C,
HS: ’ 2 _ 363, 5.10-dihydro-5-[ / /l, 2-dimetíiyl-4-piperidinyl/acetyl]-llH-dibenzo[b,e] [1,4*]diazepin-ll-
-on .
z 5,10-dihydro-llH-dibenzo fb,ej [l,4]diazepin-ll-onu a drasel.né soli 1,2-dimethyl-4-piperidinoctové kyseliny ve výtěžku 38 % teorie,
HS: S _ 363,
IČ /KBr/: C = O 1 665 cm-1.
exo-5,10-dihydro-5-[/8-methyl-8-azabicyklo[3,2, lj okt-3-yl/~acetyl -HHH-dibenzo b,e [1,4Jdiezenin-l1-on z S^O-dtoydro^^ětoenzoft»^ ^^iHaze^n-K-onu a drase^ soli tropani3beta-octové kyseliny ve výtěžku 48 % teorie t.t. 148-150 °^ a
exo^^htor-S , W-i^dro-5- r/e-methy^^aza^c^to [3,2,1] okt-e-yV^cety^ ^lH-dibenzo tb,e] [1,4]d^ze^n-ll-on z * 6-chnor-5,10-dehУdro-nnн-debeniO [b,ej [l^d^ze^n-ll-onu a drase!.né soI1 tropan-3beta -octové kyseliny ve výtěžku 51 % teorie.
Pro C23H24C1N3O2 /409,93/ vypočteno C 67,39, H 5,90, Cl 8,65, N 10,25 nalezeno C 67,30, H 5,82, Cl 8,91, N 10,09.
IČ /KBr/: C = 0 1665 cm-1.
Příklad 5 ó-cl^or-S,10idehydroi5 [/l-nethyl-4-piperidinyl/acetylJ-nnн-dibenio[b,e] [1 ,4/diazepin -11-on
K suspensi 1,8 g /7 mmol/ 6-chnor-5,10-dihydro-lnHidebenzo[b,ej /1,4j diazepin-ll-onu a 7,0 g /28 mmol/ hydrochloridu .chloridu l-methyl-4-piperidinoctové kyseliny v 200 ml dioxanu se během 20 minut přikppe při teplotě místnosti směs 1,7 g /21 mmol/ pyridinu a 30 ml dioxanu. ,
Reakční směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se reakční směs filtruje. Pevné podíly se roztřepou mezi chloroform a vodný roztok uhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zpracuje s aktivním uhlím, přefiltruje se a odpaří.
Odparek se vyčistí chromatografií ve sloupci sinikagenu /Macherey a Nagel MN 60, eluční činidlo chnoroform-ethylahetátimethanol v * objemovém poměru 1 : 1 : 1/. Po zpracování s cyklohexanem se získá 0,85 g /32 % ' teorie/ 6ihhlori5,10idihydroi5-C/limethyn-4-piperidinyn/ahetyl]^^ětoenzofc^ C1,4J ětoze^n^^onu.
Pro C21H22CIN3O2 /383,88/ vypočteno C 65,71, H 5,78, Cl 9,24, N 10,95 ‘ nalezeno C 65,90, H 6,02, Cl 8,78, N 10,90.
1H-NMR /CDCI3, 80 MHz/: delta - 7,8-8,0 /lH-n^ 1 ar. H v poloze 1/, 7,0-7,6 /6H-nb ar. H/, 2,2 /3H-S, N-CHj/, 2,6-2,9 a 1,1-2,3 /ПН-m, alif.H/.
IČ /CH2C1/: NH 3 400 a 3 200 cm1, C = O 1670 a inflex 1 690 cm“1.
UV/ethanol/: lambda « 270 nm /ethanol/КОН/: lambda - 259 nm a 289 nm. '
6-chlor-5,lO-dihydro-5-[/l-metthl“4~pliPeiiiiyy/accttlJ-llH“dibenzo [bfej [i,4]dlazepin-11-on krysta^je z ethylacetátu spolu s 1/2 mok ethylacetátu a vykazuje t.t. 147 °C. ’
Příklad 6
5, d.O-d^odro-5-f/l-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiny//kcrbony/]4llH4dibeУzo[b,eJ4 [1,4]diazepiy-lloon-polohydrát
Směs 10,65 g /0,051 moV 5 jO-dihYdro-llH-^tenzo [b,ej [l,4JdiazepiУ-ll-oyu, 19,6 g /0,10 mol/ hydrochloridu chloridu 1-methy/4l,2,5,64tetrchydroisonikotiyové kyseliny, 20,7 g /0,15 mol/ uhličitanu draselného a 200 ml bezvodého toluenu se za dobrého míchání zahřívá 24 hodin k varu pod zpt-tným chladičem.
Po ochlazení se reakční smts rozmíchá v 500 ml ledové vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným c pak odpaří ve vakuu.
Odparek se vyčistí jednou chromatografií na silikagelu, velikosti zrna 0,1 až 0,4 nm, za použití smtsi 1,2-dichlorethayu a methanolu /objemový pomtr 9 : 1/ a jednou na silikagelu velikosti zrna 0,05 až 0,2 mm za použití smtsi 1,24dichlorethcyu a methanolu /objemový pomtr 95 : 5/ jako elučního činidla.
Zpracováním jednotlivých frakcí btžným způsobem se získají bezbarvé krystaly t.t. 233-234 °C aiiisopropl/ether-ethylacetát/.
Výttžek 2,4 g /14 % teorie/.
Příklad 7
5,10-^^^--5- [/1-methll4l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiny//acetyl]-llHodibenzo|b ze j [1,4 ]iiazepinollooy
Smts 0,97 g /6,25 mol/ 1-methyl-l, 2,5, ó-tetrahydro-^pyridinoctové kyseliny a 0,20 g /6,25 mmol/ 75 % hydridu sodného /v parafinovém oleji/ v 16 ml iimet-y/formаmiiu se zahřívá řía 50-80 oC tak dlouho, až skončí vývin vodíku /2 až 3 hodiny/. ,
K takto připravené sodné soli kyseliny se přidá 1,312 g /6,24 mmol/ 5,10-dihliroollH“dibenzof^ej [^^(Hazep^^^onu se při -10 °C přikape 0,99 g 98 % fos^rox^^or^u bthem 10 minut. Reakční smts -se 4 hodiny míchá při -10 °C 4 hodiny při 0 °C a 20 hodin při teplott místnosti.
Za míchání se reakční smts naleje do 200 g drceného ledu, přidáním hydroxidu sodného se pH upraví na 3,5, vytřepá se methylenchloridem a vodná fáze se upraví na pH 9 a vodná fáze se vytřepe methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu /eluce směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1/ se získá 0,63 g /29 % teorie/ bezbarvého amorfního produktu, který podle chromatografie na tenké vrstvě, elementární analysy a IČ spektroskopie je identický s produktem získaným podle příkladu 1.
Analogickým způsobem se připraví:
endo-5,l0-dihydro-5-f/8~methyl-8-azabicyklo[3,2, lJokt-3-yl/acetyl]-llH-dibenzo[b,e]- [1.4] diazepin-ll-on exo-5,10~dihydro-5- [/e-methyl-S-aza^^^o [3,2,1] okt-3-yl/acetyl]-llH-dibenzo[b,eJ [l,4ldiazepin-ll-on
5, lO-iihydro-5-[/1-methyl-4-piperidinyl/acetyl]-llH-dibenzo[b,e] [1,4J diazepin-H-on
6-shlor-5-10-dihydro-5- [/1-methyl-4-piperidiny 1/ace tyl]-HH-dibenzo [b,e j [1, 4Jdiazepin -11-on
5.10- dihydro-5-[/1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl/karbonyl] -HH-dibenzo[b,ej- [1.4] diazepin-l 1-on-polohydrát.
Příklad 8 5.10- dihydro-5- [/ 1-methy1-1,2,56-tetrahydro-4-pyridinyl/acetyl]-llH-dibenzo рэ,е][1,4]diazepin-ll-on
K suspensi 1,552 g /10 mmol/ 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinoctové kyseliny v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při O °C přikape 1,1 g /Ю,14 mmoV ethylesteru chloruhličité kyseliny.
K vzniklé směsi se přidá 2,10 g /10 mmol/ 5,10-dihydro-llH-dibenzo b,e 1,4 diazepin-11 -onu, reatání směs se míchá ještě 1 hodinu při O °C a pak 4 hodiny při teplotě matnosti. Reakční směs se pak přimíchá za vnějšího chlazení ledem do 160 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, extrahuje se dichlormethanem a organická fáze se vysuší ve vakuu.
Po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu a methanolu /objemový poměr 9 : 1/ jako elučního činidla se získá 0,87 g /25 % teorie/ bezbarvého amorfního produktu, který podle chromatografie na tenké vrstvě, IČ a NMR spektroskopie je plně identický s produktem podle příkladu 1.
Analogicky se připraví z 5,10-dihydro-1lH-dibenzo[b,e]|‘1,4l diazepin-11-onu a ^те^у^ -1,2,5,6-tetrahydro-isonikotinové kyseliny 5.10- dihodro-5-[/1-methyl-l,2,5,6 *-tetrahydro-4-pyridinyi/karbonylJ-llH-dibenzo[b,eJ[1,4J diazepin-ll-ondpolo-yihát
t.t. 233-234 °C /diisophOpyiet-eh/ethyiacetát/^ z 5,10-dihyihOdllHddibenzo[b,e’j fl,4jdiazepin-lldonu a tropan^alfa-octové kyseliny endo-5,10d<iihyiho-r-[/8dme thy ^-azan^Ho [3,2,1] o^^-i^Vacety^ ^lH-dibenzoO^eJ fl, í]diaze^n-ll-on
t.t. 226-227 °C /et^lacetát/;
z 5,10-dihydro-l ΙΗ-dibenzo [b,e j [1,4Jdiazepin-ll-onu a 1-methyl-4-piperidinoctové kyseliny
5,lO-dihydro-5-f/l-methyl-4-piperidinyl/acetyl]-llH-dibenzo[b,e] fl,4]diazepin-ll-on, který podle chromatografie na tenké vrstvě, IČ a 1H-NMR-spekter je plně identický s produktem připraveným podle příkladu 4, z 6-chlor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onu a 1-methyl-4-piperidinoctové kyseliny
6-chlor-5,10-dihydro-5- [/ 1-mpthyl-4-piperidinyl/acetyl]-1 ΙΗ-dibenzo jb,ej [ 1, diazepin-11-on, který podle chromatografie na tenké vrstvě, IČ a NMR-spekter je plně identický s produktem připraveným podle příkladu 5.
Příklad I
Tablety obsahující 5 mg 6-chlor-5,10-dihydro-5-£/l-methyl-4-piperidinyl/acetylJ-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-onu
Složení:
tableta obsahuje:
| účinná látka mléčný cukr bramborový škrob stearát hořečnatý | 5 ,0 mg 148,0 mg 65,0 mg 2,0 mg 220,0 mg |
Postup přípravy:
| Z bramborového škrobu se | zahřátím připraví 10% kaše. Smísí se účinná látka, mléčný |
cukr a zbylý bramborový škrob a výše připravená kaše se na sítech granuluje na velikost 1,5 mm. Granulát se suší při 45 °C, ještě jednou se sítuje, smísí se stearátem hořečnatým a lisuje na tablety.
| Hmotnost tablety Velikost | 220 mg 9 mm |
Příklad II
Dražé obsahující 5 mg 6-chlor-5,10-dihydro-5-[/l-methyl-4-piperidinyl/acetylj-llH-dibenzo|b,ej£‘ 1,4] diazepin-11-onu
Tablety připravené podle příkladu I se známým způsobem potáhnou obalem, který v podstatě sestává z cukru a talku. Hotová dražé se vyleští včelím voskem. Hmotnost dražé: 300 mg.
Příklad III
Ampule obsahující 1 mg 6-chlor-5,10-dihydro-5-f/l-methyl-4-piperidinyl/acetyll-llH-dibenzofb,ej[1, 4jdiazepin-l1-on-hydrochloridu
Složení:
ampule obsahuje:
účinná látka chlorid sodný
1,0 mg ,0 mg destilovaná voda do 1 ml
Způsob přípravy:
Účinná látka a chlorid ' sodný se rozpustí v destilované vodé a pak se plní na odpovídající objemy. Roztok se sterilně filtruje a plní se lml ampule. Sterilisaze 20 minut při 120 °C.
/
Příklad IV Cípky obsahující 5 mg 6-chlor-5,10-dlhydro-5-f/l-methyl-4-piperidinyl/acetyl]-llH-dibenzo[b,ej [1,4j diazepin-ll-onu
Složení:
čípek obsahuje:
účinná látka 5,0 mg hmota pro čípky · /např. Witepsol W 45 r/ 11 695/0 mg
700,0 mg
Způsob přípravy:
Jemně práškovaná účinná látka se suspenduje do roz-tavené a na 40 °C ochozené čípkové hmoty. Hmota se naleje při 37 °C do mírně předchlazené formy na čípky.
Hmotnost čípků: 1,7 g.
Příklad V
Kapky obsahující 6-chlor-5,10-dihydro-5-L/l~methyl-4-piperidinyl/acetyl]-llH-dibenzob,e] [114]diazepin-ll-on ,
Složení:
100 ml roztoku pro kapky obsahuje:
methylester p-hydroxybenzoové kyseliny propyyester p-hydroxybenzoové kyseliny anisol mentol ethanol čistý účinná látka cyklamát sodný glycerin
0,035 g
0,015 g
0,05 g
0,06 g
10,0 g
0,5 g
1,0 g
15,0 g destilovaná voda do 100,0 ml
- Účinná látka a cyklamát sodný se rozpustí v asi 70 ml vody a přidá se glycerin. Rozpustí se ester p-hydroxybenzoové kyseliny, anisol, mentol v ethanolu a tento roztok se za míchání přidá k vodnému roztoku. Pak se roztok doplní na 100 ml vodou a zákal se odstraní filtrací.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy nových substituovaných derivátů dibenzodiazepinonu obecného vzorce I kde R1 je atom vodíku nebo atom chloru, /1/ je /l-methyl-4-piperidinyl/-methyl, v piperidinovém kruhu, /1-methyl-l,2r5,6-tetrahydro-4-pyridiny1/methyl, 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl, /l-methyl-4-piperidinyliden/methyl, endo- nebo oxo-/8-methyl-8-azabicyklo |з,2,l]-okt-3-yl/me thyl, a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačený tím, že se dibenzodiazepinon obecného vzorce II případně substituovaný další methylskupinou /11/ kde Rj má výše uvedený význam, acyluje derivátem kyseliny obecného vzorce IIIZ - C - R II O /111/ kde R má význam uvedený výše a Z je nukleofugní skupina, v inertním rozpouštědle při teplotách mezi -25 °C a +13° °C, a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako derivát kyseliny obecného vzorce III použije halogenid kyseliny, ester kyseliny, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid nebo N-alkyl-2-acyloxypyridiniová sůl, zejména ale smíšený anhydrid se silnou minerální kyselinou, zejména s dichlorfosforečnou kyselinou a reakce se provádí případně v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823204157 DE3204157A1 (de) | 1982-02-06 | 1982-02-06 | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS78483A2 CS78483A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241138B2 true CS241138B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=6155013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83784A CS241138B2 (en) | 1982-02-06 | 1983-02-04 | Method of dibenzodiazepinone's new substituted derivatives preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447434A (cs) |
| EP (1) | EP0085892B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58146581A (cs) |
| KR (1) | KR900005278B1 (cs) |
| AT (1) | ATE17002T1 (cs) |
| AU (1) | AU557463B2 (cs) |
| CA (1) | CA1189507A (cs) |
| CS (1) | CS241138B2 (cs) |
| DD (1) | DD207200A1 (cs) |
| DE (2) | DE3204157A1 (cs) |
| DK (1) | DK48983A (cs) |
| ES (5) | ES519531A0 (cs) |
| FI (1) | FI75818C (cs) |
| GB (1) | GB2115411B (cs) |
| GR (1) | GR78060B (cs) |
| HK (1) | HK90189A (cs) |
| HU (1) | HU190708B (cs) |
| IE (1) | IE54552B1 (cs) |
| IL (1) | IL67836A (cs) |
| NO (1) | NO158623C (cs) |
| NZ (1) | NZ203192A (cs) |
| PL (1) | PL138523B1 (cs) |
| PT (1) | PT76198B (cs) |
| SU (1) | SU1301314A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA83774B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3402060A1 (de) * | 1984-01-21 | 1985-08-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| US4719149A (en) | 1986-02-28 | 1988-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Method for priming hard tissue |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3738980A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von ischaemischen herzerkrankungen |
| DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
| BRPI0006503B1 (pt) * | 2000-02-04 | 2017-05-09 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda | composição em forma de gel, creme, aerosol, spray, líquida e liofilizada de substância carreadora de produtos à base de papaína |
| US7622489B2 (en) * | 2002-12-20 | 2009-11-24 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
| CN103980212A (zh) * | 2014-05-15 | 2014-08-13 | 南京工业大学 | 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL61642A0 (en) * | 1979-12-20 | 1981-01-30 | Beecham Group Ltd | Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| DE3028001A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-02-06 DE DE19823204157 patent/DE3204157A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-01-26 AT AT83100677T patent/ATE17002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-26 DE DE8383100677T patent/DE3361504D1/de not_active Expired
- 1983-01-26 EP EP83100677A patent/EP0085892B1/de not_active Expired
- 1983-01-31 US US06/462,149 patent/US4447434A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-01 FI FI830337A patent/FI75818C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 GR GR70419A patent/GR78060B/el unknown
- 1983-02-04 IE IE219/83A patent/IE54552B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 ES ES519531A patent/ES519531A0/es active Granted
- 1983-02-04 SU SU833550248A patent/SU1301314A3/ru active
- 1983-02-04 PL PL1983240437A patent/PL138523B1/pl unknown
- 1983-02-04 JP JP58017291A patent/JPS58146581A/ja active Granted
- 1983-02-04 CS CS83784A patent/CS241138B2/cs unknown
- 1983-02-04 IL IL67836A patent/IL67836A/xx unknown
- 1983-02-04 NO NO830386A patent/NO158623C/no unknown
- 1983-02-04 CA CA000420920A patent/CA1189507A/en not_active Expired
- 1983-02-04 AU AU11123/83A patent/AU557463B2/en not_active Ceased
- 1983-02-04 HU HU83396A patent/HU190708B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 DK DK48983A patent/DK48983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-04 KR KR1019830000430A patent/KR900005278B1/ko not_active Expired
- 1983-02-04 PT PT76198A patent/PT76198B/pt unknown
- 1983-02-04 GB GB08303102A patent/GB2115411B/en not_active Expired
- 1983-02-04 NZ NZ203192A patent/NZ203192A/en unknown
- 1983-02-04 ZA ZA83774A patent/ZA83774B/xx unknown
- 1983-02-04 DD DD83247724A patent/DD207200A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-25 ES ES526729A patent/ES526729A0/es active Granted
- 1983-10-25 ES ES526726A patent/ES8501387A1/es not_active Expired
- 1983-10-25 ES ES526728A patent/ES8501389A1/es not_active Expired
- 1983-10-25 ES ES526727A patent/ES526727A0/es active Granted
-
1989
- 1989-11-16 HK HK901/89A patent/HK90189A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4996210A (en) | Heterocyclic spiro compounds and methods for preparing the same | |
| AU642178B2 (en) | New tricyclic compounds | |
| DE69111138T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen mit antiemetischer und Migräne unterdrückender Wirkung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| CA1244016A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CS241138B2 (en) | Method of dibenzodiazepinone's new substituted derivatives preparation | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US5412096A (en) | Hydrochloride salts of heterocyclic spiro compounds | |
| US5641772A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| NZ226681A (en) | Diazepinone derivatives: preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| AU617814B2 (en) | Condensed diazepinones | |
| AU618648B2 (en) | New indole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1989006652A1 (en) | Antipsychotic gamma-carboline n-oxides | |
| CZ280931B6 (cs) | Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům | |
| HU203754B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU597936B2 (en) | Tetracyclic quinazolin derivatives | |
| US3783161A (en) | Derivatives of dibenzo(b,f) pyrrolo (3,4-d)azepine as cns - depressants | |
| AU610696C (en) | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides | |
| JPH0414112B2 (cs) | ||
| JPS60214784A (ja) | 複素環式化合物 | |
| NO124835B (cs) | ||
| DD207200A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter dibenzodiazepinone |