CZ298023B6 - Zpusob stereoselektivního otevrení kruhu - Google Patents

Abstract

Zpusob stereoselektivní nebo regioselektivní chemické syntézy sestávající z reakce nukleofilu a chirálního nebo prochirálního cyklického substrátu v prítomnosti neracemického chirálního katalyzátoru pro získání stereoizomericky nebo regioselektivne obohaceného produktu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu stereoselektivního otevření kruhu.

Dosavadní stav techniky

Poptávka po enantiomericky čistých sloučeninách v posledních letech prudce vzrostla. Jedním z důležitých použití takových chirálních, neracemických sloučenin je jejich použití jako meziproduktů syntézy ve farmaceutickém průmyslu. Stalo se například stále více zřejmým, že enantiomericky čistá léčiva mají mnohé výhody ve srovnání s racemickými směsmi. Tyto výhody (přehledně uvedené například v publikaci Stinson, S. C., Chem. Eng. News, 28. září 1992, str. 46-79) zahrnují méně vedlejších účinků a vyšší účinnost enantiomericky čistých sloučenin.

Tradiční způsoby organické syntézy byly často optimalizovány pro přípravu racemických materiálů. Výroba enantiomericky čistých materiálů byla historicky dosahována jedním ze dvou způsobů: použitím enantiomericky čistých výchozích materiálů, odvozených z přírodních zdrojů (tak zvaný „chirální pool“) nebo separace racemických směsí klasickými způsoby. Každá z těchto metod však má své nevýhody. Chirální pool je omezen na sloučeniny, které se nacházejí v přírodě, takže pouze jisté struktury a konfigurace jsou snadno dostupné. Separace racemátů často vyžaduje použití separačních činidel, což může být nepraktické a časově náročné. Kromě toho separace často znamená, že nežádoucí enantiomer není k potřebě, což znamená ztrátu poloviny materiálu.

Epoxidy jsou cennými meziprodukty stereokontrolované syntézy složitých organických sloučenin v důsledku množství sloučenin, které mohou být získány reakcemi otevření epoxidového kruhu. Například α-amino alkoholy mohou být jednoduše získány otevřením epoxidového kruhu azidovým iontem a redukcí výsledného α-azido alkoholu (například hydrogenaci). Reakce dalších nukleofilů vedou podobným způsobem na funkcionalizované sloučeniny, které mohou být přeměněny na použitelné materiály. Jako činidlo aktivující epoxidové reakce může být přidána Lewisova kyselina.

Použitelnost epoxidů dramaticky vzrostla s příchodem praktických asymetrických katalytických způsobů jejich syntézy (Johnson, R. A.; Sharpless, K. B. v Catalytic Asymetrický Synthesis. Ojima, L. editor.: VCH: New York, 1993; kapitola 4.1 a Jacobsen, E. N. tamtéž, kapitola 4.2). Kromě epoxidace prochirálních a chirálních olefínů zahrnují přístupy k použití epoxidů v syntéze enantiomemě obohacených sloučenin kinetickou separaci racemických epoxidů (Mamoka, K.; Nagahara, S.; Ooi, T.; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett 1989, 30, 5607. Chen, X: J.; Arehelas, A.; Rurstoss, R. J. Org. Chem. 1993, 58, 5528. Barili, P. L.; Berti, G.; Mastrorilli, E. Tetrahedron 1993, 49, 6263).

Obzvláště žádoucí reakcí je asymetrické otevření kruhu symetrických epoxidů, způsob, který používá snadno získatelné achirální výchozí materiály a může současně vytvořit dvě stereogenní centra ve funkcionalizovaném produktu. Ačkoli asymetrické otevření kruhu epoxidů chirálním činidlem již bylo popsáno, ve většině dosud známých případů byla enantiomemí čistota získaných produktů slabá. Kromě toho mnoho dříve popsaných způsobů vyžadovalo stechiometrické množství chirálního činidla, což by bylo ve větším měřítku nákladné.

Katalytické asymetrické otevření kruhu epoxidů bylo popsáno (Nugent, W. A., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2768), avšak výroba katalyzátoru byla drahá. Kromě toho byla dobrá asymetrická indukce (větší než 90 % enantiomemího výtěžku) byla pozorována pouze pro několik substrátů

-1 CZ 298023 B6 a požadovala použití Lewisovy kyseliny. Navíc katalytická činidla nebyla dobře charakterizována, což činilo racionální modifikace katalyzátoru na základě jeho funkce obtížnými.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se především týká způsobu stereoselektivní chemické syntézy, který obecně zahrnuje reakci nukleofílu a chirálního nebo prochirálního cyklického substrátu v přítomnosti neracemického chirálního katalyzátoru pro získání stereoizomemě obohaceného produktu. Cyklický substrát zahrnuje karbocyklus nebo heterocyklus, který má reaktivní centrum, které může být cílem nukleofílního ataku nukleofílu a chirální katalyzátor zahrnuje asymetrický čtyřvazný nebo třívazný ligand v komplexu s atomem kovu. V případě čtyřvazného ligandu má komplex katalyzátoru obdélníkovou rovinnou nebo obdélníkovou pyrimidální geometrii. Komplex třívazný ligand kov má rovinnou geometrii. Ve výhodném provedení má ligand alespoň jeden dusíkový atom Schiffovy báze v komplexu s kovovým jádrem katalyzátoru. V jiném výhodném provedení má ligand alespoň jedno stereogenní centrum se dvěma vazbami na atomu ligandu, který koordinuje atom kovu.

Obecně je atomem kovu přechodný kov ze skupin 3-12 nebo z lanthanidové řady a výhodně není ve svém nejvyšším stupni oxidace. Například kov může být pozdní přechodný kov jako jsou kovy zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny 5-12 přechodných kovů. Ve výhodných provedeních je atom kovu zvolen ze souboru, zahrnujícího Cr, Μη, V, Fe, Mo, W, Ru a Ni.

Ve výhodných provedeních je substrát, na který působí nukleofíl, představován obecným vzorcem 118:

(H8), ve kterém

Y představuje O, S, N(R₅₀), C(R₅₂) (R₅₄) nebo má obecný vzorec A-B-C; kde R50 představuje atom vodíku, alkyl, karbonylem substituovaný alkyl, karbonylem substituovaný aryl, nebo sulfonát, R₅₂ a R₅₄ navzájem nezávisle představují skupinu odebírající elektrony; A a C jsou nezávisle nepřítomny nebo představují C1-C5 alkyl, O, S, karbonyl nebo N(R₅₀); a B je karbonyl, thiokarbonyl, fosforyl nebo sulfonyl; a

R30, R31, R₃₂, a R₃₃ představují organický nebo anorganický substituent, který vytváří kovaíentní vazbu s Ci nebo C₂ atomy uhlíku molekuly 118 a který dovoluje vytváření stabilní kruhové struktury obsahující Y. Například substituenty R₃o, R31, R₃₂ a R₃₃ nezávisle na sobě představují atom vodíku, halogeny, skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thiothery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇; nebo kterékoli dva nebo více substituentů R₃₀, R_3], R₃₂ a R₃₃ společně vytvářejí karbocyklický nebo heterocyklický kruh, která má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře. V tomto vzorci R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8. V jistých provedeních R₃₀, R31, R₃₂ a R₃₃ jsou zvoleny tak, aby substrát měl rovinu symetrie.

-2CZ 298023 B6

Příklady cyklických substrátů pro popisované reakce zahrnují epoxidy, aziridiny, episulfídy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

Ve výhodném provedení způsob zahrnuje kombinaci nukleofílního činidla, prochirálního nebo chirálního cyklického substrátu a neracemického chirálního katalyzátoru, jak je zde popsáno a udržování kombinace za podmínek vhodných ktomu, aby chirální katalyzátor katalyzoval stereoselektivní otevření cyklického substrátu na elektrofilním atomu reakcí s nukleofílním činidlem.

Ve výhodných provedeních se při předmětné reakci používá chirální katalyzátor, který má obecný vzorec:

ve kterém

Z], Z₂, Z₃ a Z₄ každý představují Lewisovu bázi;

Ci společně se Z_b Z₃ a M a C₂ společně se Z₂, Y₄ a M vytvářejí nezávisle na sobě heterocyklus;

R_b R₂, R'i a R'₂ nezávisle na sobě jsou nepřítomny nebo představují kovalentní substituci organickým nebo anorganickým substituentem, povolenou valenčními požadavky elektronově donorového atomu, ke kterému jsou vázány,

R₄₀ a Rn jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují jednu nebo více kovalentních substitucí C] a C₂ organickými nebo anorganickými substituenty, povolenou valenčními požadavky atomu kruhu, ke kterému jsou vázány, nebo kterékoli dva nebo více z R_b R₂, R'i, R'₂ R₄o a R₄| společně vytvářejí můstkový substituent s podmínkou, že Ci je substituován v alespoň jednom místě substituenty R_b R'i nebo R_4], a C₂ je substituován v alespoň jednom místě substituenty R₂, R'₂ nebo R40, a alespoň jeden z R_b R'i a R41 společně s alespoň jedním z R₂, R'₂ a R₄₀ vytvářejí můstkový substituent, takže tím Z_b Z₂, Z₃ a Z₄ tvoří čtyřvazný systém;

M představuje pozdní přechodný kov; a A představuje protiiont nebo nukleofíl, kde každý zR_b R₂, R'i, R'₂, R40 a R41 je zvolen tak, že poskytuje alespoň jedno stereogenní centrum čtyřvazného ligandů.

V příkladech provedení R|, R₂, R'j a R'₂ nezávisle představují atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, hydroxyly, skupiny amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH2)_m-R₇;

každý R40 a R₄|, který se vyskytuje ve vzorci 100 nezávisle představuje atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

Zi, Z₂, Z₃ a Z₄ jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík, fosfor, arsen a síru; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Katalyzátor může mít například obecný vzorec:

ve kterém substituenty R_b R₂, Y_b Y₂, Xi, X₂, X?, a X₄ nezávisle na sobě představují atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R7, nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře, s podmínkou, že alespoň jeden z R|, Y_b X] a X₂ je kovalentně vázán k alespoň jednomu z R₂, Y₂, X₃ a X₄ pro vytvoření β-iminokarbonylů, ke kterým jsou vázány jako čtyřvazný ligand, a alespoň jeden z Yj a Y₂ je atom vodíku;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje pozdní přechodný kov; a

A představuje protiiont nebo nukleofil, kde každý ze substituentů R_b R₂, Y_t, Y₂, X_b X₂, X3 a X₄ je zvolen tak, aby katalyzátor byl asymetrický.

Například výhodná třída katalyzátorů jsou reprezentována obecným vzorcem 104:

-4CZ 298023 B6

(104), ve kterém skupina Bi představuje diiminový můstkový substituent obecného vzorce -R15-R16-R17-, kde R]₅ a Ri7 jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují alkyl, alkenyl nebo alkinyl a Ri6 je nepřítomen nebo představuje amin, imin, amid, fosforyl, karbonyl, silyl, atom kyslíku, atom síry, sulfonyl, atom salénu, karbonyl nebo ester; každý z B₂ a B₃ nezávisle představuje kruhy zvolené ze souboru, zahrnujícího cykloalkyly, cykloalkenyly, aryly a heterocyklické kruhy, přičemž kruhy obsahují od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře;

Yi a Y₂ nezávisle na sobě představují atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇,

R12, Ri₃, a R14 jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují jednu nebo více kovalentní substitucí Bi, B₂ a B₃ halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupinami hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, kde Ri₂ se může vyskytovat v jedné nebo více polohách -Ri₅-Ri6-Ri₇-, nebo kterékoli dva nebo více z Rj₂, R_]3, Rj₄, Yi a Y₂ společně vytvářejí můstkový substituent;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

A představuje protiiont nebo nukleofil, kde R12, R]₃, R14, Yj a Y₂ jsou zvoleny tak, že katalyzátor je asymetrický.

V ještě dalších výhodných provedeních je katalyzátor metalosalenátový katalyzátor obecného vzorce 106:

-5CZ 298023 B6 ve kterém každý ze substituentů R_b R₂, R3, R4, R5, Yi, Y2, Xi, X2, X3, X4, X5, Xó, X₇, a X₈ nezávisle představuje atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více substituentů společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 10 atomů v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

A představuje protiiont nebo nukleofil;

A pokud R₅ je nepřítomen, alespoň jeden z Rj a R₂ společně s alespoň jedním z R3 a R4 vytvářejí můstkový substituent, a každý ze substituentů ve vzorci 106 je zvolený tak, že salenát je asymetrický.

Alternativně může katalyzátor mít třívazný ligand jako jsou ligandy obecného vzorce 140:

(14Q), ve kterém

Zi, Z₂, a Z₃ představují Lewisovu bázi;

skupina Ei společně se Z_b Z₂ a M a skupina E₂ společně se Z₂, Z₃ a M nezávisle na sobě vytvářejí heterocyklus;

R₈o a R_8] jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R₈₀ a R₈i společně vytvářejí můstkový substituent;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

-6CZ 298023 B6

A představuje protianiont nebo nukleofil, přičemž třívazný ligand je asymetrický.

Jak je zde popsáno, způsob podle předloženého vynálezu může být používán k provádění enantioselektivního otevření kruhu, diastereoselektivnímu otevření kruhu (včetně kinetické separace) stejně tak jako expanzi kruhu cyklické sloučeniny.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje regioselektivní otevření kruhu epoxidů chirálním katalyzátorem.

Obr. 2 znázorňuje syntézu chirálního třívazného katalyzátoru.

Obr. 3-5 ukazují struktury ligandů, používaných pro vytváření katalyzátorů, používaných pro asymetrické otevření kruhu aziridinů.

Obr. 6 ukazuje syntézu meziproduktu použitelného pro syntézu prostaglandinů.

Obr. 7 a 8 ukazují syntézu meziproduktů, použitelných pro syntézu karbocyklických nukleosidových analogů.

Obr. 9 ukazuje retrosyntetickou analýzu balanolu.

Obr. 10 a 11 znázorňují syntetické kroky syntézy balanolu.

Detailní popis předloženého vynálezu

Schopnost selektivního vložení stereocentra nebo separovat racemickou směs má široké aplikace, obzvláště v zemědělském a farmaceutickém průmyslu, stejně tak, jako při výrobě polymerů. Jak zde bylo popsáno, předložený vynález přináší způsoby a reagenty pro stereoselektivní a regioselektivní syntézu, zahrnující nukleofilně zprostředkované reakce otevření kruhu. Primární složky způsobu popsané detailnější dále, jsou chirální kovové katalyzátory s konkrétní čtyřvaznou nebo třívaznou geometrií; chirální nebo prochirální „substráty“ obsahující karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu s alespoň jedním elektrofilním atomem v kruhu; a nukleofilní činidlo, které má být přidáno v místě elektrofílního atomu kruhu.

Definice

Pro usnadnění výkladu jsou jisté výrazy, které jsou používány v popisu vynálezu, příkladech a přiložených patentových nárocích, definovány níže.

Výraz „nukleofil“ je známý v oboru a je zde používán tak, že znamená chemickou skupinu, který má reaktivní pár elektronů. Příklady nukleofilů zahrnují sloučeniny bez elektrického náboje, jako jsou aminy, merkaptany a alkoholy a nabité skupiny jako jsou alkoxidy, thioláty, karbanionty a řadu organických a anorganických aniontů. Ilustrativní příklady aniontových nukleofilů zahrnují prosté aniony jako je azid, kyanid, thiokyanát, acetát, formiát nebo chlorformiát, abisulfit. Organokovové reagenty jako jsou sloučeniny, obsahující organicky vázanou měď, zinek nebo lithium, Grignardovy reagenty, enoláty, acetylidy a podobně mohou za vhodných reakčních podmínek být vhodné nukleofily. Hydrid může také být vhodný nukleofil, pokud je požadována redukce substrátu.

Výraz „elektrofil“ je známý v oboru a označuje chemickou skupinu, která může přijmout pár elektronů z nukleofilů, jak byl definován výše. Elektrofily použitelné ve způsobech podle předlo-7 CZ 298023 B6 ženého vynálezu zahrnují cyklické sloučeniny jako jsou epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklické sulfáty, karbonáty, laktony, laktamy a podobně. Necyklické elektrofíly zahrnují sulfáty, sulfonáty (například tosyláty), chloridy, bromidy, jodidy a podobně.

Výraz „elektrofílní atom“, „elektrofilní centrum“ a „reaktivní centrum“, jak jsou zde používány, označují atom substrát, který je atakován nukleofilem a vytváří s ním novou vazbu. Ve většině (ale ne ve všech) případech je to také atom, od kterého se odděluje odštěpitelná skupina.

Výraz „elektron odštěpující skupina“ je známý v oboru a je zde používán tak, že znamená funkční skupinu, která k sobě přitahuje elektrony více, než kdyby ve stejné poloze byl atom vodíku. Příklady elektron odebírajících skupin zahrnují skupiny nitro, keton, aldehyd, sulfonyl, trifluormethyl, -CN, chlorid a podobně. Výraz „elektronově donorová skupina“, jak je zde používán, znamená funkční skupinu, která k sobě přitahuje elektrony méně, než kdyby ve stejné poloze byl atom vodíku. Příklady elektronově donorových skupin zahrnují skupiny amino, methoxy a podobně.

Výraz „expanze kruhu“ se týká způsobu, ve kterém se počet atomů v kruhu cyklické sloučeniny zvýší. Ilustrativním příkladem expanze kruhu je reakce epoxidů s CO₂ pro získání cyklických uhličitanů.

Výraz „meso sloučenina“ je známý v oboru a znamená chemickou sloučeninu, která má alespoň dvě chirální centra, aleje achirální v důsledku rovinné symetrie.

Výraz „chirální“ se týká molekul, které nejsou shodné se svým zrcadlovým obrazem, zatímco výraz „achirální“ se týká molekul, které jsou shodné se svým zrcadlovým obrazem. „Prochirální molekula“ je molekula, kterouje možno přeměnit na chirální molekulu v určitém procesu.

Výraz „stereoizomery“ se týká sloučenin, které mají stejnou chemickou stavbu, ale liší se vzhledem k uspořádání atomů nebo skupinu v prostoru. Speciálně výraz „enantiomery“ se týká dvou stereoizomerů sloučeniny, které nejsou navzájem svými zrcadlovými obrazy. „Diastereomery“ jsou na druhé straně stereoizomery se dvěma nebo více centry asymetrie, jejichž molekuly nejsou navzájem svými zrcadlovými obrazy.

Kromě toho „stereoselektivní proces“ je proces, který vytváří konkrétní stereoizomer reakčního produktu ve větším množství vzhledem k dalším možným stereoizomerům tohoto produktu. „Enantioselektivní proces“ je takový proces, který upřednostňuje tvorbu jednoho ze dvou možných enantiomerů reakčního produktu. Uvažovaný způsob je uváděn jako způsob získání „stereoselektivně obohaceného“ produktu (například, enantioselektivně obohaceného nebo diastereoselektivně obohaceného), pokud výtěžek konkrétního stereoizomerů produktu je větší ve statisticky významném množství vzhledem k výtěžku stereoizomerů, vznikajícího ze stejné reakce, která probíhá v nepřítomnosti chirálního katalyzátoru. Například enantioselektivní reakce katalyzovaná jedním z chirálních katalyzátorů podle předloženého vynálezu dává enantiomemího výtěžek konkrétního enantiomerů, který je větší než enantiomemí výtěžek reakce bez použití chirálního katalyzátoru.

Výraz „regioizomery“ se týká sloučenin, které mají stejné složení molekuly, ale liší se způsobem propojení atomů. V souladu s tím „regioselektivní proces“ je proces, který upřednostňuje tvorbu konkrétního regioizomeru před jinými regioizomery, například když reakce přináší statisticky významné zvýšení výtěžku jistého regioizomeru.

Výraz „reakční produkt“ znamená sloučeninu, která je výsledkem reakce nukleofílu a substrátu. Obecně zde bude výraz „reakční produkt“ používán pro označení stabilní a izolovatelné sloučenina a nikoli pro nestabilní meziprodukty nebo přechodné stavy.

-8CZ 298023 B6

Výraz „komplex“, jak je používán v popisu a v patentových nárocích, znamená koordinační sloučeninu, vytvořenou spojením jedné nebo více elektronově bohatých molekul nebo atomů, schopných nezávislé existence, s jednou nebo více elektronově chudými molekulami nebo atomy, které jsou všechny také schopny nezávislé existence.

Výraz „substrát“ je chápán tak, že znamená chemickou sloučeninu, která může reagovat s nukleofilem nebo s reagentem pro expanzi kruhu podle předloženého vynálezu a dává alespoň produkt, který má stereogenní centrum.

Výraz „katalytické množství“ je známý v oboru a znamená substochiometrické množství katalyzátoru vzhledem k činidlu, a jak je zde používán, znamená výraz katalytické množství od 0,0001 do 90 molámích procent katalyzátor vzhledem k činidlu, výhodněji od 0,001 do 50 molámích procent, ještě výhodněji od 0,01 do 10 molámích procent a nejvýhodněji od 0,1 do 5 molámích procent katalyzátoru k činidlu.

Jak bude podrobněji diskutováno dále, reakce uvažované podle předloženého vynálezu zahrnují reakce, které jsou enantioselektivní, diastereoselektivní nebo regioselektivní. Enantioselektivní reakce je reakce, která přeměňují achirální činidlo na chirální a neracemický produkt, obohacený jedním enantiomerem. Enantioselektivita je obecně kvantifikována jako „enantiomemí přebytek“ („enantiomemí výtěžek“, někdy označovaný jako „optická čistota“ nebo „optická aktivita“), který je definován následujícím způsobem:

enantiomemí výtěžek = [(A-B) / (A+B)] x 100 kde A a B jsou množství vytvořených enantiomerů. Enantioselektivní reakce dává produkt s enantiomemím výtěžkem větším než nula. Výhodné enantioselektivní reakce dávají produkt s enantiomemím výtěžkem větším než 20 %, výhodněji větším než 50 %, ještě výhodněji větším než 70 % a nejvýhodněji větším než 80 %.

Diastereoselektivní reakce přeměňuje chirální činidlo (které může být racemické nebo enantiomericky čisté) na produkt obohacený jedním diastereomerem. Jestliže chirální činidlo je racemické, v přítomnosti chirálního neracemického reagentu nebo katalyzátoru může jeden enantiomer činidla reagovat pomaleji než druhý. Tento jev se nazývá kinetická separace, kde enantiomery činidla se separují různými rychlostmi reakce pro získání enantiomemě obohaceného produktu. Kinetické separace se obvykle dosahuje použitím dostatečného reagentu, který reaguje pouze s jedním enantiomerem činidla (to znamená polovina molu reagentu najeden mol racemického substrátu). Příklady katalytických reakcí, které byly používány pro kinetickou separací racemických činidel zahrnují Sharplessovu epoxidaci aNoyoriho hydrogenaci.

Regioselektivní reakce je reakce, ke které dochází výhodněji v jednom z reaktivních center než v dalším reaktivním centru. Například regioselektivní reakce nesymetricky substituovaného epoxidového substrátu může způsobovat reakci v jednom ze dvou atomů uhlíku epoxidového kruhu.

Výraz „neracemický“ vzhledem k chirálnímu katalyzátoru znamená přípravu katalyzátoru, který má více než 50 % požadovaného stereoizomeru, výhodněji alespoň 75 %. „Podstatně neracemický“ se týká přípravy katalyzátoru, který má větší než 90% enantiomemí přebytek požadovaného stereoizomeru katalyzátoru, výhodněji větší než 95% enantiomemí přebytek.

Výraz „alkyl“ se týká zbytku tvořeného nasycenou alifatickou skupinou a zahrnuje alkylové skupiny s přímým řetězcem, alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkylová (aíicyklické) skupiny, alkylové substituované cykloalkylová skupiny a cykloalkylové substituované alkylové skupiny. Ve výhodných provedeních má alkyl s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem 30 nebo méně atomů uhlíku ve své struktuře (například C1-C30 pro přímý řetězec, C₃-C₃₀ pro

-9CZ 298023 B6 rozvětvený řetězec) a výhodněji 20 nebo méně. Podobně výhodné cykloalkyly mají od 4-10 atomů uhlíku v jejich kruhové struktuře a výhodněji mají 5, 6 nebo 7 uhlíků v kruhové struktuře.

Navíc je výraz alkyl, tak, jak je používán v popisu a patentových nárocích, je zamýšlen tak, aby zahrnoval „nesubstituované alkyly“ i „substituované alkyly“, kde substituované alkyly znamenají alkylové skupiny, které mají substituenty, nahrazující atomy vodíku na jednom nebo více atomech uhlíku uhlovodíkové kostry. Takové substituenty mohou zahrnovat například atom halogenu, skupiny hydroxyl, karbonyl, alkoxyl a ester, fosforyl, amin, amid, imin, thiol, thioether, thioester, sulfonyl, amino, nitro nebo organokovovou skupinu. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že substituenty na uhlovodíkovém řetězci mohou samy být substituované, je-li to vhodné a možné. Například mohou substituenty substituovaných alkylů zahrnovat substituované a nesubstituované formy aminů, iminů, amidů, fosforylů (včetně fosfonátů a fosfinů), sulfonyly (včetně sulfátů a sulfonátů) a silylové skupiny, stejně tak jako ethery, thioethery, selenoethery, karbonyly (včetně ketonů, aldehydů, karboxylátů a esterů), -CF₃, -CN a podobně. Příklady substituovaných alkylů jsou popsány dále. Cykloalkyly mohou být dále substituované alkyly, alkenyly, alkoxy skupinami, thioalkyly, aminoalkyly, karbonylové substituovanými alkyly, CF₃, CN a podobně.

Výrazy „alkenyl“ a „alkynyl“ se týkají nenasycených alifatických skupin se stejnou délkou a možnou substitucí jako u alkylů popsaných výše, které však obsahují alespoň jednu dvojnou respektive trojnou vazbu.

Pokud není počet uhlíků specifikován jinak, výraz „nižší alkyl“, jak je zde používán, znamená alkylovou skupinu, jako byla definována výše, která však má od jednoho do deseti atomů uhlíku, výhodněji od jednoho do šesti atomů uhlíku ve své uhlovodíkové kostře. Podobně „nižší alkenyl“ a „nižší alkinyl“ mají obdobné délky řetězce.

Jak je zde používán, výraz „amino“ znamená skupinu -NH₂; výraz „nitro“ znamená skupinu -NO₂; výraz „halogen“ označuje -F, -Cl, -Br nebo -I; výraz „thiol“ znamená skupinu -SH; výraz „hydroxyl“ znamená skupinu -OH; výraz „sulfonyl“ znamená skupinu -SO₂-; a výraz „organokovový“ znamená atom kovu (jako je rtuť, zinek, olovo, hořčík nebo lithium) nebo metaloid (jako je křemík, arsen nebo selen), který je vázán přímo na atom uhlíku, jako je difenylmethylsilylová skupina.

Výraz „alkylamin“, jak je zde používán, tedy znamená alkylová skupina, jako byla uvedena výše, která má k sobě vázanou substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu. Jako příklad „amin“ může být obecného vzorce:

_zRn

kde Rg a R₉ nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkyl, alkenyl, skupiny -(CH₂)_m-R₇, -C(=O)-alkyl, -C(=O)-alkenyl, -C(=O)-alkinyl, -C(=O)-(CH₂)_m-R7, nebo R₈ a R₉ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí heterocyklus, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře; R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Podobně výraz „alkylamid“ se týká alkylové skupiny, která má k sobě vázánu substituovanou nebo nesubstituovanou amidovou skupinu. Například „amid“ může být obecného vzorce:

-10CZ 298023 B6

kde R₈ a R₉ jsou jako bylo uvedeno výše.

Výraz „alkylimin“ se týká alkylové skupiny, která má k sobě vázánu substituovanou nebo nesubstituovanou iminovou skupinu. „Imin“ může být obecného vzorce:

nebo kde R₈ jsou jako bylo uvedeno výše.

Výraz „thioalkyl“ se týká alkylové skupiny, která má k sobě vázánu substituovanou nebo nesubstituovanou sulfhydrylovou nebo thioetherovou skupinu. Ve výhodných provedeních je „thioetherová“ skupina představována jednou ze skupin -S-alkyl, -S-alkenyl, -S-alkinyl a -S(CH₂)m-R7, kde m a R₇ jsou bylo definováno výše.

Výraz „karbonylem substituovaný alkyl“, jak je zde používán, znamená alkylovou skupinu, která má k sobě vázánu substituovanou nebo nesubstituovanou karbonylovou skupinu a zahrnuje aldehydy, ketony, karboxyláty a estery. V příkladech provedení je „karbonylová“ skupina obecného vzorce:

O O

-Č-X-R» , -X-Č-R,„ nebo kde X je nepřítomen nebo představuje atom kyslíku nebo atom síry a R₁₀ představuje atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo -(CH₂)_m-R7, kde m a R₇ jsou jako bylo uvedeno výše. Pokud X je atom kyslíku, obecný vzorec představuje „ester“. Pokud X je atom síry, obecný vzorec představuje „thioester“. Pokud X je nepřítomen a Rio není atom vodíku, výše uvedený vzorec představuje „ketonovou“ skupinu. Pokud atom kyslíku ve výše uvedeném vzorci je nahrazen atomem síry, obecný vzorec představuje „thiokarbonylovou“ skupinu.

Výrazy „alkoxyl“ nebo „alkoxy“, jak jsou zde používány, se týkají alkylové skupiny, jak byla uvedena výše, která má k sobě vázán kyslíkový radikál. Příklady alkoxylových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, terc.-butoxy a podobně.

„Ether“ znamená dva uhlovodíky, kovalentně vázané ke kyslíku. V souladu s tím substituent alkylu, který z tohoto alkylu vytváří ether je nebo se podobá alkoxylu, který může být reprezentován jednou ze skupin -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-(CH₂)_ni“R₇, kde m a R₇ jsou popsány výše.

Výraz „fosforylalkyl“, jak je zde používán, tedy znamená alkylovou skupinu, která má k sobě vázánu substituovanou nebo nesubstituovanou fosforylovou skupinu. „Fosforyl“ může obecně být obecného vzorce:

ÓRu,

- 11 CZ 298023 B6 kde Qi představuje S nebo O a R46 představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl. Pokud je používána pro substituci alkylu, fosforylová skupina fosforylalkylu může být obecného vzorce:

Qi —Q2—P-OR46

ORm>

kde Qi představuje S nebo O a každý R46 nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl, Q₂ představuje O, S nebo N.

Výraz „metaloalkyl“ se týká alkylové skupiny, která má k sobě vázánu substituovanou nebo nesubstituovanou organokovovou skupinu. „Silylalkyl“ je alkyl, který má k sobě vázánu substituovanou silikonovou skupinu. Ve výhodném provedení může „silylová“ skupina, která může být substituována na alkylu, může být obecného vzorce:

R10 kde R10, R'10 a R''i₀ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo -(CH₂)_m-R7, kde m a R₇ jsou jako bylo definováno výše.

Podobně „selenoalkyl“ se týká alkylové skupiny, která má k sobě vázánu substituovanou selenovou skupinu. Příklady „selenoetherů“, které mohou být substituovány na alkylu, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny -Se-alkyl, -Se-alkenyl, -Se-alkynyl a -Se-(CH₂)_m-R₇, kde m a R₇ jsou jako bylo definováno výše.

Výraz „sulfonát“, jak je zde používán, znamená sulfonylovou skupinu, jako byla uvedena výše, vázanou k alkylové nebo arylové skupině. Ve výhodném provedení má tedy sulfonát strukturu

ve které Rn je alkyl nebo aryl.

Výraz sulfát, jak je zde používán, znamená sulfonylovou skupinu, jak byla uvedena výše, vázanou ke skupině hydroxy nebo alkoxy. Ve výhodných provedeních tedy sulfát má strukturu:

ve které R40 a R41 jsou nezávisle nepřítomny nebo představují atom vodíku, alkyl nebo aryl. Kromě toho R40 a R41, společně se sulfonylovou skupinou atomem kyslíku ke kterému jsou vázány, mohou vytvářet kruhovou strukturu, který má od 5 do 10 členů.

Analogické substituce mohou být provedeny na alkenylové a alkinylové skupině pro získání například alkenylaminů, alkynylaminů, alkenylamidů, alkynylamidů, alkenyliminů, alkynyliminů, thioalkenylů, thioalkynylů, karbonylem substituovaných alkenylů nebo alkynylů, alkenoxylů, alkynoxylů, metaloalkenylů a metaloalkinylů.

-12CZ 298023 B6

Výraz „aryl“, jak je zde používán, zahrnuje 4-, 5-, 6- a 7-členné aromatické skupiny s jedním kruhem, které mohou popřípadě obsahovat až čtyři heteroatomy, například benzen, pyrrol, furan, thiofen, imidazol, oxazol, thiazol, triazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyridazin a pyrimidin a podobně.

Tyto arylové skupiny, který mají heteroatomy v kruhové struktuře, mohou také být označovány za „arylové heterocykly“. Aromatický kruh může být substituovaný v jedné nebo více polohách kruhu takovými substituenty, jako bylo popsáno výše, například halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyl, skupinami hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinami -(CH₂)_m-R₇, -CF₃, -CN a podobně.

Výrazy „heterocyklus“ nebo „heterocyklická skupina“ se týkají 4 až 10-členných kruhových struktur, výhodněji 5 až 7 členných kruhů, kde kruhové struktury obsahují od jednoho do čtyř heteroatomů. Heterocyklické skupiny zahrnují pyrrolidin, oxolan, thiolan, imidazol, oxazol, piperidin, piperazin, morfolin. Heterocyklický kruh může být substituován v jednom nebo více polohách takovými substituenty, jak bylo popsáno výše, jako jsou například halogeny, alkyly, alkenely, alkinyly, hydroxyly, skupiny amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupiny -(CH₂)_m-R₇, -CF₃, -CN a podobně.

Výrazy „polycyklus“ nebo „polycyklická skupina“ se týkají dvou nebo více cyklických kruhů (například cykloalkylů, cykloalkenylů, cykloalkinylů, arylů a/nebo heterocyklů) ve které dva nebo více atomů uhlíku jsou společné pro dva přiléhající kruhy, kde například kruhy jsou „kondenzované kruhy“. Kruhy, které jsou spojeny v různých atomech jsou nezývány „kruhy spojené můstky“. Každý z kruhů polycyklu může být substituován takovými substituenty jako bylo popsáno výše, například atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupinami hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinami ~(CH₂)_m-R₇, -CF₃, -CN a podobně.

Výraz „heteroatom“, jak je zde používán, znamená atom libovolného prvku jiného než je uhlík nebo vodík. Výhodné heteroatomy jsou dusík, kyslík, síra, fosfor a selen.

„Můstkový substituent“ znamená substituci na dvou (nebo více) místech základní struktury katalyzátoru jediným (nikoli stejným) substituentem pro vytvoření kovalentního můstku mezi místy substituce. Například můstkový substituent může být obecného vzorce -Ri₅-Ri₆-Ri₇-, kde Ri5 a R_]7 jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují skupiny alkyl, alkenyl nebo alkinyl, výhodně C| až C_]0, a R_]6 je nepřítomen nebo představuje amin, imin, amid, fosforyl a karbonyl, silyl, atom kyslíku, sulfonyl, atom síry, selen nebo ester. Příklady můstkových substituentů jsou například porforynové katalyzátory popsané dále.

Pro účely předloženého vynálezu jsou chemické prvky identifikovány v souladu s Periodickou tabulkou prvků, CAS verse, Handbook of Chemistry and Physics, 67. vydání, 1986-87, vnitřní strana obalu. Pro účely předloženého vynálezu je také výraz „uhlovodík“ chápán tak, že zahrnuje všechny přípustné sloučeniny, které mají alespoň jeden atom vodíku a jeden atom uhlíku. V širším významu přípustné uhlovodíky zahrnují acyklické a cyklické, přímé a rozvětvené, karbocyklické a heterocyklické, aromatické a nearomatické organické sloučeniny, které mohou být substituované nebo nesubstituované.

Jak je zde používán, výraz „substituovaný“ je chápán tak, že zahrnuje všechny přípustné substituenty organických sloučenin. V širším významu přípustné substituenty zahrnují acyklické a cyklické, přímé a rozvětvené, karbocyklické a heterocyklické, aromatické a nearomatické substituenty organických sloučenin. Příklady substituentů zahrnují například substituenty

- 13CZ 298023 B6 popsané výše. Přípustný substituent může být jeden nebo jich může být více a mohou být stejné nebo různé pro vhodné organické sloučeniny. Pro účely předloženého vynálezu mohou mít heteroatomy, jako je dusík, vodíkové substituenty a/nebo jakékoli substituenty organických sloučenin, popsané výše, které odpovídají valenci heteroatomů. Předložený vynález není omezen jakýmkoli způsobem uvedeným výčtem přípustných substituentů organických sloučenin.

II. Katalyzované reakce

Předložený vynález se mezi jiným týká způsobu stereoselektivní přípravy sloučenin s alespoň jedním stereogenním centrem. Výhodu způsobu podle předloženého vynálezu je, že enantiomemě obohacené produkty mohou být syntetizovány z achirálních nebo racemických činidel. Další výhodou je, že ztráty výtěžku, spojené s přípravou nežádoucích enantiomerů, mohou být podstatně sníženy.

Obecně se předložený vynález týká způsobu stereoselektivního otevření kruhu, který zahrnuje kombinaci nukleofílního činidla, prochirálního nebo chirálního cyklického substrátu a alespoň katalytického množství neracemického chirálního katalyzátoru s konkrétními vlastnostmi (jak je popsáno dále). Cyklický reakční substrát obsahuje karbocyklus nebo heterocyklus, který má elektrofilní atom, který může být cílem ataku nukleofílu. Směs se udržuje za podmínek vhodných k tomu, aby daný chirální katalyzátor katalyzoval stereoselektivní otevření cyklického substrátu v místě elektrofilního atomu reakcí s nukleofílním činidlem. Tato reakce může být použita na enantioselektivní procesy stejně tak jako na diastereoselektivní procesy. Může také být upravena pro regioselektivní reakce. Příklady enantioselektivních reakcí, kinetické separace a regioselektivních reakcí, které mohou být katalyzovány způsobem podle předloženého vynálezu, jsou uvedeny dále.

V příkladu provedení může být epoxidový kruh otevřen nukleofílem, například trimethylsilylazidem (TMS-N₃), v přítomnosti chirálního katalyzátoru uvažované reakce.

Otevření meso epoxidu v přítomnosti chirálního katalyzátoru dává enantioměmě obohacený silylazidoalkohol, který potom může být transformován standardními manipulacemi na řadu produktů, přičemž některé jejich příklady jsou uvedeny výše. Tyto produkty jsou použitelné pro syntézu sloučenin s potenciálním protivirovým účinkem, jako jsou tři karbocyklické nuleosidové analogy ukázané dále, z nichž některé jsou ve stádiu klinických zkoušek.

- 14CZ 298023 B6

- AríMranjM* χ« NH—: 15W89

Předložený vynález se dále týká praktického způsobu syntézy prekurzorů prostaglandinů, včetně klíčových meziproduktů, používaných pro komerční výrobu prostaglandinů. Jak je ukázáno dále, otevření kruhu meso epoxidu vytváří enantiomemě obohacený produkt, který je možné snadno 5 přeměnit na užitečné meziprodukty.

V dalším ilustrativním provedení předložený vynález přináší způsob syntézy balanolu, silného inhibitoru protein kinázy C, jak je ukázáno dále.

ίο V ještě dalším příkladu provedení může být uvažovaná reakce používána pro katalýzu stereoselektivního otevření kruhu aziridinu, jako je reakce využívající nukleofílní amonium, jejíž příklad následuje:

- 15CZ 298023 B6

V tomto případě jsou chirální diaminy použitelné například pro syntézu jistých chirálních ligandů zde popsaných katalyzátorů. Takové chirální diaminy mohou například být používány pro výrobu metalosalenátových katalyzátorů pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu.

Otevření kruhu episulfídu aminem v přítomnosti chirálního katalyzátoru, jakje ukázáno dále, je další příklad reakce podle vynálezu, která může být prováděna stereoselektivně.

(CH3)2NH fcatailyxAtor

Výsledné aminothioly jsou použitelné například při syntéze penicilinových analogů.

V dalším provedení může být otevření cyklického sulfátu acetylidem prováděno v přítomnosti chirálního katalyzátoru způsobem podle předloženého vynálezu, jakje ilustrováno dále:

Sulfátová skupina produktu může být odstraněna pro vytvoření homopropargylového alkoholu nebo může být používána jako ochranná skupina při další syntéze.

Ještě další reakce otevření kruhu způsobem podle předloženého vynálezu je otevření cyklopropanu merkaptanem v přítomnosti jednoho z chirálních katalyzátorů podle předloženého vynálezu:

CH3ÍCH2J3SH

Produkt může být přeměněn například na 3,4-substituovanou karboxylovou kyselinu hydrolýzou a dekarboxylací.

V jistých provedeních může reakce podle předloženého vynálezu být používána pro reakci zahrnující intermolekulámí otevření kruhu. Například, jak je ilustrováno dále, epoxid může být otevřen alkoholovou skupinou stejné molekuly v přítomnosti chirálního katalyzátoru podle předloženého vynálezu:

HO

Produkt 1,2-epoxydiol může být snadno přeměněn na řadu v přírodě se vyskytujících i umělých produktů jako jsou cukry a jejich analogy.

Ještě další příklady otevření kruhu podle předloženého vynálezu jsou obecně ilustrovány dále otevřením cyklického karbonátu aminem:

-16CZ 298023 B6

PhNH2

ΗΟ_χ OC(O)N'HPh

Z\

(+COz)

Je zřejmé, že výsledkem tohoto otevření kruhu mohou být dva různé produkty v závislosti na tom, zdaje upřednostňován nukleofílní atak uhlíkového atomu karbonylu nebo uhlíkového atomu hydroxylu. Poměr produktů může být upraven ve prospěch jednoho nebo druhého typu manipulací s takovými faktory jako je nukleofil, chirální katalyzátor a použité reakční podmínky. Oba produkty mohou být přeměněny na synteticky použitelné produkty obvyklými způsoby.

Ještě další enantioselektivní reakce je demonstrována otevřením kruhu epoxidu reagentem, obsahujícím organicky vázanou měď, v přítomnosti chirálního katalyzátor, jak je ukázáno dále:

(CHafeCttLI

Předložený vynález se dále týká kinetické separace enantiomerů, ke které dochází katalýzou s chirálním katalyzátorem při reakci otevření kruhu racemického substrátu. V uvedeném, kovem katalýzo váném způsobu kinetické separace racemického substrátu může být jeden enantiomer získán jako nezreagovaný substrát, zatímco druhý je přeměněn na požadovaný produkt. Je zajisté zřejmé, že kinetická separace může být prováděna odstraňováním nežádoucího enantiomerů reakcí s nukleofílem a získáváním požadovaného enantiomerů v nezměněné podobě z reakční směsi. Jedna významná výhoda tohoto přístupu je možnost použít laciné racemické výchozí materiály namísto drahých enantiomericky čistých výchozích sloučenin. Například, propylenoxid je všestranně použitelný reagent pro introdukci funkcionalizované tříuhlíkové jednotky do molekuly. Avšak čistý (X)-propylenoxid je velmi drahý, jeho cena je až 300krát vyšší než je racemická směs. Proto ačkoli kinetická separace podle předloženého vynálezu může vést ke ztrátě poloviny reagentu, může být dosaženo velkého snížení nákladů při použití racemické směsi. Příklady takových kinetických separací jsou uvedeny dále.

Například katalyzátorem zprostředkovaná kinetická separace chirálních oxiranů (například chirální rozdělování), jak jsou zde popsány, představují důležitý alternativní přístup k asymetrické epoxidaci (prochirální rozdělování) podle stavu techniky, protože racemické oxirany jsou snadno dostupné a často produkovány v průmyslovém měřítku, což znamená, že ztráta až 50 % antipodu je přijatelná. Stereoselektivita při kinetické separaci oxiranů při způsobu provádění reakce podle předloženého vynálezu je určena chiralitou katalyzátoru.

Příklad provedení kinetické separace racemického epoxidu je ukázán dále.

- 17CZ 298023 B6

Jeden enantiomer epoxidu styrenu je přednostně spotřebováván trimethylsilylkyanidem v přítomnosti chirálního katalyzátoru. Zbývající enantiomer se potom nechá reagovat s TMS-azidem pro získání páru obou silylazidoalkoholů. Požadovaný izomer může představovat hlavní produkt, a to volbou vhodných reakčních podmínek, α-fenylazidový izomer může být přeměněn obvyklými reakcemi na aminokyselinu (5)-fenylglycin. Schopnost provádět tuto přeměnu má významnou komerční hodnotu, protože opticky aktivní aminokyseliny a analogy aminokyselin jsou biologicky důležité a mají mnoho zemědělských a farmaceutických aplikací, β-fenylazidový izomer může být také přeměněn na farmaceuticky použitelné produkty.

Otevření kruhu cyklických sulfátů aminy, následované zpracováním pomocí báze je užitečný způsob výroby aziridinů, jak je popsáno v patentu US 5 321 143, přihlašovatel Sharpless. Otevření kruhu racemického chirálního cyklického sulfátu aminem v přítomnosti chirálního katalyzátoru podle předloženého vynálezu, následované zpracováním bází, je tedy způsobem přípravy enantiomemě obohacených aziridinů.

V dalším příkladu provedení může být způsob podle předloženého vynálezu používán pro získání enantiomemě obohacených sloučenin, použitelných pro syntézu antianginálního léčiva diltiazem.

Diltiazem

Racemická směs trans—epoxidů se separuje reakcí s 2—nitrothiofenolem v přítomnosti chirálního katalyzátoru a enantiomemě obohacený produkt otevření kruhu se separuje od nezreagovaného epoxidu. Produkt otevření kruhu se potom transformuje na diltiazem standardními způsoby.

Ještě další příklad kinetické separace pomocí reakce podle předloženého vynálezu zahrnuje syntézu juvenilního hormonu. V reakčním schématu:

-18CZ 298023 B6

TMS-N₃

zpracování racemického epoxidu TMS-azidem a podobně v přítomnosti jednoho z chirálních katalyzátorů podle předloženého vynálezu, který je enantioselektivní pro (,5)-epoxid, může dát po separaci opticky čistý (7?)-epoxid.

V ještě dalším příkladu provedení může způsob podle předloženého vynálezu být používán pro kinetickou separaci stereoizomerů α-bisabolu během syntézy z epoxylimonenových prekurzorů. (-)-a-bisabolový enantiomer se používá v průmyslovém měřítku pro přípravu různých krémů pro péči o pleť, vod a mastí pro jeho protizánětlivé, baktericidní a antimykotické vlastnosti.

V reprezentativním reakčním schématu:

směs obsahující (4.5,87?)- a (4,5,88)-8,9-epoxy-p-menth-l-en, získaná z 4(8)-limonenu (Husstedt a kol. (1979) Synthesis 966), se nechá reagovat s chloridem (3-methylbut-2-enyl)hořečnatým v přítomnosti zde popsaného chirálního katalyzátoru. Výsledný (-)-a-bisabol může být izolován z nezreagovaného (4,5,87?)-epoxidu například mžikovou chromatografií. Alternativně může být racemická směs epoxidu limonenu nechána reagovat s T S-azidem a podobně v přítomnosti antipodálního chirálního katalyzátoru, používaného v popisovaném reakčním schématu pro odstranění (4.5,8/?)-epoxidu a následně se nechá reagovat zbývající (48',88)-epoxid s chloridem (3-methylbut-2-enyl)-hořečnatým v přítomnosti jodidu měďného.

V dalším provedení reakce kinetické separace se provádí otevření kruhu laktamu nukleofílem. Například může být thiofenol nechán reagovat s laktamem v přítomnosti chirálního katalyzátoru podle předloženého vynálezu:

PhSH

Tento aspekt podle předloženého vynálezu přináší jednoduchý způsob syntézy funkcionalizovaných neracemických produktů z laciných racemických výchozích materiálů. Je třeba poznamenat, že laktamy mají dva potenciální způsoby otevření kruhu, a to v uhlíku acylu a sp³ uhlíku nesoucím dusík. Oba způsoby jsou vhodné pro kinetickou separaci podle předloženého vynálezu. Který způsob průběhu reakce převáží, závisí na konkrétním použitém substrátu, nukleofilů, katalyzátoru a reakčních podmínkách a může být určen a v závislosti na tom může být i upravena

-19CZ 298023 B6 požadovaná reakce běžnými experimenty. Obecně je pravděpodobnější, že ke štěpení v sp³ uhlíku dojde u malých kruhů s vyšším pnutím (například 3- nebo 4-členné laktamy).

V dalším příkladu provedení se předložený vynález týká kinetické separace laktonů otevřením kruhu pomocí takových nukleofílů, jako je fenylselenidový aniont, v přítomnosti chirálního katalyzátoru, jak je ukázáno dále.

Jak tomu bylo již v příkladu laktamu, který byl uveden výše, mohou při kinetické separaci racemického substrátu působit dva možné způsoby otevření kruhu. Jak bylo uvedeno výše, substráty s vyšším pnutím jsou náchylnější ke štěpení ve sp³ uhlíku. Nicméně je známo, že jisté nukleofíly jako je fenylselenid upřednostňují štěpení sp³ uhlíku za vhodných podmínek, dokonce u větších kruhů laktonů.

V dalším provedení předloženého vynálezu kinetická separace enantiomerů nastává v důsledku katalýzy chirálním katalyzátorem při reakci expanze kruhu racemického substrátu. Příklad takové kinetické separace je ukázán dále.

C02 katalysátor

Racemický propylenoxid se separuje reakcí s oxidem uhličitým v přítomnosti chirálního katalyzátoru. Separovaný propylenoxid je cenným reagentem pro použití při syntéze chirálních materiálů, ale je velmi drahé zakoupit jej v enantiomericky čisté formě. Předložený vynález přináší vysoce ekonomický způsob přípravy takových enantiomemě obohacených materiálů.

Předložený vynález se dále týká kinetické separace diastereomerů, ke které dochází při reakci diastereomemí směsi substrátu a nukleofilu v přítomnosti chirálního katalyzátoru. Ilustrativní příklad takové diastereoselektivní reakce je ukázán dále.

MCTBA I ™*-N3 I —' ⁺ «>

V tomto příkladu se směs diastereomerů vytvoří epoxidací chirálního alkenu s MCPBA. Směs diastereomerů se potom separuje reakcí s trimethylsilylazidem v přítomnosti chirálního katalyzátoru. Separované diastereomery mohou potom být snadno odděleny. Tento způsob dává jednoduchý prostředek separace diastereomerů, které nemohou být jednoduše separovány způsoby jako je destilace nebo chromatografie.

ÓTMS

-20CZ 298023 B6

Předložený vynález se dále týká reakce substrátu s nukleofilem v přítomnosti chirálního katalyzátoru, která probíhá regioselektivním způsobem. Ilustrativní příklad regioselektivní reakce je ukázán dále.

V tomto příkladu se steroidní bis-epoxid nechá reagovat s trimethylsilylazidem v přítomnosti chirálního katalyzátoru v lipidové dvojvrstvě. Chirální katalyzátor v tomto příkladě se derivatizuje steroidními skupinami a může být dále substituovaný alkylovými nebo dalšími substituenty pro optimalizaci polarity katalyzátoru a selektivitu reakce. Pouze jedna ze dvou epoxidových skupin je otevřena nukleofilem a pouze jeden z diastereomerů je reaktivní. Tato reakce je proto jak regioselektivní, tak i diastereoselektivní.

Způsoby podle předloženého vynálezu poskytují opticky aktivní produkty s velmi vysokou stereoselektivitou (například enantioselektivitou nebo diastereoselektivitou) nebo regioselektivitou. Ve výhodných provedení enantioselektivních reakcí podle předloženého vynálezu mohou být dosaženy enantiomemí přebytky výhodně větší než 50 %, výhodněji větší než 75 % a nejvýhodněji větší než 90%. Podobně vzhledem k regioselektivním reakcím podle předloženého vynálezu mohou být dosaženy molámí poměry požadovaných/nežádoucích regioizomerů výhodně větší než 5:1, výhodněji větší než 10:1 a nejvýhodněji větší než 25:1. Způsoby podle předloženého vynálezu mohou také být prováděny s vysokými reakčními rychlostmi, vhodnými pro komerční použití.

Z výše uvedené diskuze je zřejmé, že chirální produkty vytvářené způsoby asymetrické syntézy podle předloženého vynálezu mohou podstoupit další reakci nebo reakce pro získání jejich požadovaných derivátů. Takové přípustné derivatizační reakce mohou být prováděny obvyklými způsoby, které jsou známy v oboru. Potenciální derivatizační reakce zahrnují například esterifíkaci, oxidaci alkoholů na aldehyd, TV-alkylaci amidů, adici aldehydů na amidy, nitrilovou redukci, acylaci ketonů estery, acylaci aminů a podobně. Pro další ilustraci lze uvést, že příklady

-21 CZ 298023 B6 tříd farmaceutických látek, které mohou být syntetizovány způsoby, které zahrnují stereoselektivní reakce podle předloženého vynálezu jsou kardiovaskulární léčiva, nesteroidní protizánětlivá činidla, činidla ovlivňující centrální nervový systém a antihistaminika.

III Katalyzátory

Katalyzátory používané ve způsobech podle předloženého vynálezu zahrnují chirální komplexy, které přinášejí řízené stérické prostředí pro asymetrické otevření karbocyklu nebo heterocyklu spojené v jistých výhodných provedeních s vytvořením jednoho nebo dvou nových stereocenter po reakci s nukleofilem. Obecně mohou být katalyzátory podle předloženého vynálezu charakterizovány řadou znaků. Například salientní charakter každého katalyzátoru podle předloženého vynálezu se týká použití metaloligandů, které vytvářejí rigidní nebo polorigidní prostředí v blízkosti katalytického místa molekuly. Tento znak, který dává strukturní rigiditu chelatovanému kovu, může být použit k dosažení selektivního přístupu substrátu ke katalytickému místu a tím k indukci stereoselektivity a/nebo regioselektivity v reakci otevření kruhu. Navíc ligand výhodně přináší omezení koordinační sféry atomu kovu.

Další aspekt katalyzátoru se týká volby atomu kovu pro katalyzátor. Obecně může být pro vytvoření katalyzátoru použit jakýkoli přechodný kov (který má například d elektrony), například kov zvolený ze souboru, zahrnujícího kteroukoli ze skupin 3 až 12 periodické tabulky nebo lanthanidové řady. Ve výhodných provedeních však kov je zvolen ze souboru přechodných kovů z konce řady, například výhodně ze skupin 5 až 12, pro získání kovového centra, které je koordinačně nenasycené a není v nejvyšším oxidačním stavu. Vhodné kovy zahrnují například Cr, Μη, V, Fe, Mo, W, Ru a Ni. Obzvláště výhodné kovy jsou ze skupiny 6, obzvláště třímocný Cr.

Chirální čtyřvazné katalyzátory

V souladu s těmito žádoucími znaky jedna třída obzvláště výhodných chirálních katalyzátorů jsou katalyzátory s chirálními čtyřvaznými ligandy, které koordinují přechodný kov ve v zásadě čtverečné rovinné nebo čtverečné pyramidální geometrii, ačkoli jisté deformace těchto geometrií jsou také uvažovány. Jinými slovy tyto čtverečné geometrie se týkají čtyřvazných ligandů, kde Lewisovy bazické atomy leží v zásadě ve stejné rovině, přičemž atom kovu je také v této rovině (čtverečně rovinný) nebo nad nebo pod touto rovinou (čtverečně pyramidální).

Výhodné čtverečně čtyřvazné katalyzátory, které mohou být používány v reakcích podle předloženého vynálezu, mohou být obecného vzorce 100:

(100), ve kterém Z_b Z₂, Z₃ a Z₄ představují Lewisovu bázi, jako jsou báze zvolené ze souboru, zahrnujícího dusík (například iminy, aminy a amidy), kyslík, fosfor (například, fosfiny nebo fosfinity), arsén (arsiny) a síru.

Skupina C] (společně se Z_b Z₃ a M) a skupina C₂ (společně se Z₂, Z₄ a M) nezávisle na sobě vytvářejí heterocyklický kruh. Rozumí se, že i když struktury Ci a C₂, znázorněné v obecném vzorci, nemusí formálně představovat kovalentně uzavřené kruhy v důsledku chybějící kovalentní vazby s kovem M, pro účely popisu tohoto vynálezu tyto a podobné struktury obsahující atom M kovu katalyzátoru budou nicméně označovány jako heterocyklické kruhy

-22CZ 298023 B6 a jejich substituenty budou označovány užívajíce nomenklaturu heterocyklů (například „kondenzované kruhy“ nebo „kruhy spojené můstky“). Kromě substitucí v R_b R₂, R'i a R'₂ mohou kruhy Ci a C₂ být pochopitelně substituovány vhodným způsobem i v polohách na kruhu, jak je znázorněno u R40 a R41. Navíc je zřejmé, že v jistých provedeních dva nebo více substituentů C] mohou být kovalentně vázány k dalším a vytvářet kondenzovaný kruh nebo kruh s můstkem spolu s atomy kruhu Cp Podobné struktury mohou být vytvořeny na kruhu C₂.

V souladu s tím, jak je ilustrováno strukturu 100, R_b R₂, R'i a R'₂ mohou nezávisle na sobě být nepřítomny nebo představovat některé substituenty, jak to dovolují valenční požadavky, Lewisových bazických atomů, a tyto substituenty mohou být atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, hydroxyl, skupiny amino, nitro, thioaminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupiny -(CH₂)_m-R₇; R40 a R41 jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují jednu nebo více kovalentních substitucí Ci a C₂ organickými nebo anorganickými substituenty, povolenými valenčními požadavky atomu kruhu, ke kterému jsou vázány nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R_b R₂, R'i, R'₂, R40 a R41 společně mohou vytvářet můstkový substituent; s podmínkou, že alespoň jeden z Ri, R'i a R41 vytváří můstkový substituent s alespoň jedním R₂, R'₂ a R40 pro vytvoření Ci a C₂ jako čtyřvazných; R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Zatímco skutečné substituenty Ci a C₂ se mohou měnit v širokých mezích, jak je nutné pro konkrétní reakční schémat, jedna důležitá podmínka je, že alespoň jeden substituent Ci musí vytvářet kovalentní vazbu s alespoň jedním substituentem C₂ pro vytvoření čtyřvazného ligandu, který vytváří čtverečný komplex s M. To znamená, že ligand je cykl s můstkem nebo polycyklus, který zahrnuje Ci a C₂. Kromě toho aby katalyzátor byl chirální, aby například byl schopen katalyzovat stereoselektivní reakce, R_h R₂, R'i, R'₂ a další substituenty Ci a C₂ jsou zvoleny tak, aby vytvářely alespoň jedno stereogenní centrum nebo osu asymetrie, například tak, že ligand je asymetrický.

V obecné struktuře 100 představuje M přechodný kov skupiny 3-12 nebo lanthidové řady periodické tabulky; avšak výhodně iont kovu, který není ve svém nejvyšším oxidačním stavu. V nej výhodnějších provedeních je M zvolen ze souboru přechodných kovů z konce řady, například z kovů skupiny 5-12. Ještě výhodněji je M zvolen jako třímocný Cr. Navíc kov může být koordinován s protianiontem nebo nukleofilem (katalyzátor popsán dále).

Příklady katalyzátorů této třídy obsahují ligandy odvozené například od salenů, porfyrinů, korunových etherů, azakorunových etherů, cyklamů, ftalokyaninů a podobně.

V obzvláště výhodných provedeních reakce podle předloženého vynálezu používají chirální katalyzátor, který má komplexní iont kovu prostřednictvím iminu chirálního ligandu, výhodně diaminového můstku. V souladu s tím mohou být vytvořeny takové varianty struktury 100 kde libovolná jedna nebo více Lewisových bází je imin, přičemž vysoce výhodné jsou formy iminů tvořené kovem a Schiffovou bází.

Další ilustrací jsou čtyřvazné katalyzátory, použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu, odvozené použitím chirálních salenových nebo šálenu podobných ligandů (dále označovaných jako „salenáty“). Asymetrické metalosalenátové katalyzátory přinášejí zvláštní výhodu ve srovnání s mnoha dalšími chirálního čtyřvaznými katalyzátory, jako jsou metaloporfyrináty popsané dále, v tom, že salenátové ligandy mohou mít stereogenní centra umístěna pouze ve vzdálenosti dvou vazeb od atomu kovu. Tato blízkost chirálního centra k reaktivnímu místu může přinášet vysoký stupeň stereoselektivity.

Jak je zde uvedeno, salenové komplexy jsou vysoce účinné katalyzátory pro enantioselektivní otevření kruhu epoxidů a dalších cyklických sloučenin nukleofily. Tato reakce je významná

-23 CZ 298023 B6 nejenom pro svoji vysokou enantioselektivitu a pro použitelnost produktů, ale také pro pozoruhodnou účinnost katalytického procesu.

Navíc syntéza chirálních salenátů je v oboru dobře popsána, s více než 150 různými chirálními metalosalenáty, které byly popsány v literatuře (pro přehled viz například Collman a kol. (1993) Science 261: 1404-1411). Tyto ligandy je možno snadno a bez velkých nákladů syntetizovat ve velkém měřítku vycházejíce ze snadno dostupných materiálů, jak je popsáno v Larrow a kok, J. Org. Chem. (1994) 59:1939-1942. Důležité je, že obecná známost a snadnost syntézy metalosalenátů dovoluje, aby byly substituenty snadno měněny systematickým způsobem pro nastavení sterických nebo elektronových charakteristik ligandu. Tato vlastnost umožňuje syntézu ligandů, které jsou optimalizovány pro konkrétní typy reakcí nebo substrátů. Bylo zjištěno, že takové stérické a elektronové „ladění“ (popsané dále) může mít významné účinky na výtěžek a enantiomemí výtěžek produktů vytvořených v asymetrických reakcích. Obzvláště je použití objemových blokujících substituentů žádoucí pro dosažení vysokého enantiomemího výtěžku produktu asymetrického otevření kruhu. Kromě toho stereogenní skupina může být snadno modifikována pro zlepšení enantioselektivity.

Obecně mohou salenátové ligandy, které jsou použitelné ve způsobu podle předloženého vynálezu jako chirální metalosalenátové katalyzátory, být charakterizovány jako dva substituované β-iminokarbonyly, které jsou vázány pro vytvoření čtyřvazného ligandu, který má alespoň jedno stereogenní centrum. V příkladech provedení metalosalenátový katalyzátor, použitelný ve způsobu, využívajícím asymetrické otevření kruhu podle předloženého vynálezu, může být představován komplexem kovu se dvěma substituovanými β-iminokarbonyly, obecného vzorce 102:

ve kterém substituenty R_b R₂, Y|, Y₂, Xi, X₂, X3 a X₄ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupiny -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více substituentů společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře, a tato kruhová struktura může být kondenzovaný kruh, jako v případě kdy například Xi a X₂ vytvářejí kruh, nebo tento kruh může být kruh s můstkem, jako v případě kdy Ri a R₂, X₂ a X₄, nebo Y; a X₂ představují různé konce jednoho substituentu, s podmínkou, že alespoň jeden z Rj, Y_b Xia X₂ je kovalentně vázán k alespoň jednomu z R₂, Y₂, X₃ a X₄ pro vytvoření β-iminokarbonylů jako čtyřvazného ligandu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

-24CZ 298023 B6

A představuje protiiont nebo nukleofil;

kde každý ze substituentů β-iminokarbonylů, například R_b R₂, Yi, Y₂, X_b X₂, X₃ a X₄, jsou zvoleny tak, že katalyzátor je asymetrický.

Volba každého zR_b R₂, Y_b Y₂, X_b X₂, X₃ a X₄ je také závislá na elektronových a stérických úvahách, například ladění katalyzátorů pro konkrétní substrát a nukleofil, stejně tak jako na reaktivitě nukleofilu a na rozpouštědle, ve kterém reakce bude prováděna.

Chiralita salenátových ligandů může být výsledek přítomnosti jednoho nebo více chirálních atomů (například uhlík, síra, fosfor nebo další atomy přinášející chiralitu) nebo může být výsledek osy asymetrie v důsledku omezené rotace, helicity, molekulárního sepnutí nebo chirální komplexace s kovem. Ve výhodných provedeních chirální ligand má alespoň jeden chirální atom nebo osu asymetrie v důsledku omezení rotace. Další vodítko pro konkrétní volbu substituentů bude podáno.

Ve výhodných provedeních volba R_b R₂, X_b X₂, X₃ a X₄ dává třídu chirálních katalyzátorů, které jsou obecného vzorce 104:

(104), ve kterém skupina Bi představuje diaminový můstek, například můstkový substituent, který váže iminové atomy dusíku každého β-iminokarbonylu a výhodně obsahuje alespoň jedno chirální centrum salenového ligandu. Například B_b společně s kov koordinujícími iminy β-iminokarbonylu, může představovat diimin skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl nebo diimin skupiny -R_]5-Ri6Ri₇-, kde R₁₅ a R₁₇ jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují skupinu alkyl, alkenyl nebo alkynyl a R_[6 je nepřítomen nebo představuje skupinu amin, imin, amid, fosfonát, fosfin, karbonyl, karboxyl, silyl, kyslík, síru, sulfonyl, atom selénu nebo ester; každý z B₂ a B₃ nezávisle představuje kruhy zvolené ze souboru, zahrnujícího cykloalkyly, cykloalkenyly, aryly a heterocykly, přičemž kruhy obsahují od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře. Substituenty R₁₂, Ri₃ a R_i4 jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují jeden nebo více kovalentních substitucí Bi, B₂ a B₃ atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkinyly, hydroxyl, skupinami amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinou -(CH₂)_m-R₇ (substituent Ri₂ se vyskytuje v jedné nebo více polohách v -Ri5-Ri₆-Ri₇-). Navíc kterékoli dva nebo více ze substituentů R_]2, R₄₃, R_]4, Yi a Y₂ mohou společně vytvářet můstkové substituenty pro spojení dvou různých β-iminokarbonylů a/nebo spojení různých částí téhož β-iminokarbonylu. Jak bylo uvedeno výše, pro vytvoření chirálních katalyzátorů je volba B₂ a B₃ (včetně jejich substituentů) a/nebo volba substituentů na Bj (například Bi má stereogenní centrum) provedena tak, aby byl vytvořen chirální ligand. A představuje protianiont nebo nukleofil.

Obzvláště, jak je popsáno v připojených příkladech, salenátový ligand může být vytvořen kondenzací substituovaného salicylaldehydu se substituovaným diaminem, výhodně jeden stereoizomer chirálního diaminu, a potom se nechá reagovat s požadovaným kovem pro vytvoření komplexu šálenu (N,N'-bis(salicylidenamino)alkyl) a kovu. Příklady reakcí pro vytvoření saleno-25CZ 298023 B6 vých ligandů, které jsou založeny na způsobu, který popsali Zhang a Jacobsen (1991) J. Org. Chem. 56:2296-2298 a Jacobsen a kol. ve WO 93/03838 a zahrnují

použití tohoto a dalších reakční schémat, obecně známých v oboru, mohou dát třídu salenů obecného vzorce:

ve kterém každý ze substituentů R_b R₂, R₃, R4, R5, Y_b Y₂, X_b X₂, X₃ a X₄, X₅, X₆, X₇ a X₈ nezávisle představuje atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupiny -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má alespoň 4 atomy v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a

M představuje přechodný kov; kde jestliže R₅ je nepřítomen, alespoň jeden z R| a R₂ je kovalentně vázán k alespoň jednomu z R₃ aR₄; a substituenty salenátového ligandu jsou zvoleny tak, že salenát má alespoň jedno stereogenní centrum, například je asymetrický. Navíc, kov může být koordinován s protianiontem nebo nukleofilem (katalyzátor popsán dále).

Vzhledem k vytváření chirálního ligandu je důležité uvést při volbě konkrétních substituentů, že salenátové ligandy mají potenciální katalytická místa na obou „stranách“ katalyzátoru například vzhledem k rovině čtyř koordinujících atomů ligandu. V souladu s tím, pokud se volí vhodné substituenty pro β-iminokarbonyly ve výše uvedených provedeních, je důležité aby buď (1) obě strany katalyzátoru měly stereogenní centra, která vykazují stejnou stereoselektivitu, nebo (2) strana, který má stereogenní centrum vhodné stereoselektivity byla dosažitelná, zatímco druhá strana měla blokující strukturu, která v zásadě zabraňuje v přístupu k atomu kovu na této straně.

-26CZ 298023 B6

První z těchto možností je výhodná. Jinými slovy, je výhodné mít alespoň jedno stereogenní centrum na každé straně salenátového ligandu, který má každé stejnou R/S konfiguraci. Například (7?,J?)-l,2-difenyl-l,2-bis(3-terc-butylsalicylidamino)ethan, popsaný v Příkladu 1, obsahuje dvě stereogenní centra na diiminovém můstku, které vytvářejí stejné stereoselektivní čela na každé straně katalyzátoru. Tento katalyzátor se dvěma čely má výhodu, že není náchylný k „postranním“ reakcím, protože přístup substrátu, ačkoliv je omezený, může nastávat na obou stranách bez ztráty selektivity.

Na rozdíl od toho řízení reaktivity jednostranného katalyzátoru může být dosaženo stérickým bráněním přístupu substrátu k nežádoucí straně. Například salenát (7?)—2—feny 1—1,2-bis(3-/ercbutylsalicylidamino)ethanu, například obecného vzorce 106, kde R|, R₂ a R₃ jsou protony a R4 je fenyl, má dvě strany, které nejsou ekvivalentní z hlediska enantioselektivity. V souladu stím může derivatizace salenátového ligandu skupinou, která blokuje přístup k „volné“ straně (například straně, který má oba C] a C₂ protony diiminu) vytvořit ligand jako chirální katalyzátor s jednou enantiotropní stranou. Například vhodná forma ligandu může být vytvořena pokud fenylová skupina diiminového můstku je na „čelní straně“ katalyzátoru a X₄ a X₈ jsou kovalentně vázány pro vytvoření můstku na „zadní straně“ katalyzátoru, přičemž substituce můstkem zabraňuje přístupu k iontu kovu ze zadní strany. Odborníkům v oboru jsou zřejmá další jednoa dvoustranná provedení (viz například Cullman a kol. (1993), Science 261:1404).

Schémata syntézy metalosalenátů, která mohou být použita ve způsobu podle předloženého vynálezu, nebo jejich prekurzory, mohou být upraveny podle literatury. Viz například Zhang a kol. (1990) J. Am. Chem. Soc. 112:2801; Mang a kol. (1991) J. Org. Chem. 56:2296; Jacobsen a kol. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:7063; Jacobsen a kol. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:6703; Lee a kol. (1991) Tetrahedron Lett. 32:5055; Jacobsen, E. N. v Catalytic Assymetric synthesis, Ojima, I., Ed., VCH: New York, 1993, kapitola 4,2; E. N. Jacobsen PCT publikace WO 81/14694 a WO 93/03838; Larrowa kol. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:12129; Larrow a kol. (1994), J. Org. Chem. 59:1939; Irie a kol. (1990) Tetrahedron Lett. 31:7345; Irie a kol. (1991) Synlett 265; Irie a kol. (1991), Tetrahedron Lett. 32:1056; Irie a kol. (1991) Tetrahedron Assymetry 2:481; Katsuki a kol. U.S. patent 5,352,814; Collman a kol. (1993) Science 261:1404; Sasaki a kol. (1994) Tetrahedron 50:11827; Palucki a kol. (1992) Tetrahedron Lett. 33:7111; a Srinivasan a kol. (1986) J. Am. Chem. Soc. 108:2309. Příklady salenátových ligandů popsaných ve výše uvedených referencích jsou ilustrovány dále, stejně tak jako v přiložených příkladech. Ph=fenyl, tBu=terc-butyl.

-27CZ 298023 B6

V ještě dalším provedení způsobu podle předloženého vynálezu čtyřvazný katalyzátor obecného vzorce 100 je odvozen jako chirální čtyřvazný ligand s atomem kovu, který má obecný vzorec 108:

ve kterém

Di, D₂, D₃ a D₄ představují heterocykly jako jsou pyrrol, pyrrolidin, pyridin, piperidin, imidazol, pyrazin a podobně;

každé R₁₈ vyskytující se ve struktuře představuje můstkový substituent, který váže sousední heterocykly a výhodně obsahuje alespoň jedno stereogenní centrum ligandu. Například každý R_l8 představuje alkyl, alkenyl, alkynyl, nebo skupinu -R]₅-Ri6-Ri₇-, kde R_]5 a R_]7 jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují alkyl, alkenyl nebo alkinyl a R_]6 je nepřítomen nebo představuje amin, imin, amid, fosfonát, fosfin, karbonyl, karboxyl, silyl, atom kyslíku, sulfonyl, atom síry, atom selénu nebo ester;

každý R19 je nezávisle nepřítomen nebo představuje jeden nebo více substituentů heterocyklu, ke kterému je vázán, každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy halogenu, alkylu, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery a skupiny -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů Ri₈ a R_J9 jsou kovalentně vázány pro vytvoření můstkového substituentu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a

M představuje přechodný kov, kde každý ze substituentů R_]8 a Rj₉ je zvolen tak, že katalyzátor je asymetrický, například katalyzátor obsahuje alespoň jedno stereogenní centrum. Kov je obecně koordinován s protianiontem nebo nukleofilem (katalyzátor popsán dále).

Ve výhodných provedeních představují D]-D₄ substituované pyrroly a katalyzátor jsou chirální porfýriny nebo ligandy porfyrinového typu (dále označované jako „porfyrináty“). Stejně tak jako u salenátových ligandů popsaných výše byla v literatuře popsána syntéza velkého množství porfyrinátů. Obecně byly nejchirálnější porfýriny připraveny třemi způsoby. Nejběžnější přístup spočívá ve vazbě chirálních jednotek k předem vytvořeným porfyrinům, jako jsou amino- nebo hydroxy-substituované porfyrinové deriváty (Groves a kol. (1983) J. Am. Chem. Soc. 105:5791). Alternativně chirální substituenty mohou být vloženy v etapě vytváření porfyrinů tím, že se chirální aldehydy nechají kondenzovat spyrrolem (O'Malley a kol. (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:9116). Chirální porfýriny mohou také být připraveny bez vazby chirálních skupin. Podobně

-28CZ 298023 B6 jako enantiotropní čela s můstky, popsaná u výše uvedených salenátů, mohou být můstkové porfyrináty vytvořeny zesíťováním sousedících a/nebo protilehlých poloh pyrrolu a potom separací výsledných jednostranných enantiomerů preparativní HPLC použitím chirální stacionární fáze (Konishi a kol. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114:1313). Nakonec, stejně jako při vytváření chirálních salenátových ligandů, nesmějí mít výsledné porfyrináty rovinu, vzhledem ke které by byly zrcadlově symetrické, aby mohly být považovány za chirální.

S odvoláním na obecný vzorec 100 je zřejmé, že metaloporfyrinátové katalyzátory, kromě toho že jsou představovány obecným vzorcem 108, mohou být obecně představovány jako sloučenina obecného vzorce 100, ve které každý Z], Z₂, Z₃ a Z₄ představuje dusík a Ci a C₂ spolu s jejich substituenty (včetně R_b Rý, R₂, R'₂) vytvářejí čtyři substituované pyrrolové kruhy, obsahující Z_b Z₂, Z₃ a Z₄. Pro doplnění na čtverečný čtyřvazný ligand je každý pyrrolový kruh kovalentně vázán ke dvěma sousedním pyrrolovým kruhům.

Ve výhodných provedeních metaloporfyrinátový katalyzátor je obecného vzorce 110:

(110), ve kterém každý R₂₀ vyskytující se ve struktuře 110 nezávisle představuje atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

každý R₁₉ a R'₁₉ vyskytující se ve struktuře 110 nezávisle představuje atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupiny -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva ze substituentů R|₉ a R'_]9 na stejném pyrrolu mohou společně vytvářet kondenzovaný karbocyklus nebo kondenzovaný heterocyklus, kteiý má od 4 do 7 atomů v kruhové struktuře; nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R,₉, R'_l9 a R₂₀ jsou kovalentně vázány pro vytvoření můstkového substituentu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a

M představuje přechodný kov, kde substituenty R_]9, R'_]9 a R₂₀ jsou zvoleny tak, že katalyzátor má alespoň jedno stereogenní centrum, například je asymetrický. Atom kovu je obecně koordinován s protianiontem nebo nukleofilem (katalyzátor popsán dále).

-29CZ 298023 B6

Stejně tak, jako u výše popsaných salenátových ligandů je možné stéricky a elektronově „ladit“ porfýrinové ligandy pro optimalizaci výtěžku reakce a enantiomemího výtěžku. Příklady vhodných porfýrinových ligandů a schémata syntézy mohou být upravena za stavu techniky. Viz například Chang a kol. (1979) J. Am. Chem. Soc. 101:3413; Groves a kol. (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:8537; Groves a kol. (1990) J. Org. Chem. 55:3628; Mansuy a kol. (1985) J. Chem. Soc. Chem. Commun, str. 155; Nauta a kol. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:6865; Cullman a kol. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115:3834; a Kruper a kol. (1995) J. Org. Chem. 60:725.

Ještě další třída čtyřvazných katalyzátorů obecného vzorce 100, které jsou použitelné v asymetrických reakcích syntézy podle předloženého vynálezu, jsou katalyzátory, které mohou být obecného vzorce 112:

(H2), ve kterém každý ze substituentů R_b R₂, R₃, R4, R5, Rn, Rj₂, Ri₃ a R_]4 nezávisle představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupiny -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má alespoň 4 atomy v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a

M představuje přechodný kov; kde jestliže R₅ je nepřítomen, alespoň jeden z Rj a R₂ je kovalentně vázán k alespoň jednomu R₃ a R4, a substituenty jsou zvoleny tak, že katalyzátor je asymetrický. Atom kovu je obecně koordinován s protianiontem nebo nukleofílem (katalyzátor popsán dále).

Příklady katalyzátorů obecného vzorce 112 zahrnují:

-30CZ 298023 B6

Syntéza těchto a dalších odpovídajících katalyzátorů může být upravena podle literatury. Viz například Ozaki a kol. (1990) J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2:353; Collins a kol. (1986) J. Am. Chem. Soc. 108:2088; a Brewer a kol. (1988) J. Am. Chem. Soc. 110:423.

V ještě dalším provedení čtyřvazné katalyzátory obecného vzorce 100 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího třídu azamakrocyklů, s ligandy obecného vzorce 114:

kde

R₂i a R₂₂ každý představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, hydroxyl, skupiny amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

R₂o je nepřítomen nebo představuje jeden nebo více substituentů pyridinu ke kterému je vázán, každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

R₂3 a R₂₄ jsou každý nezávisle na sobě nepřítomen nebo představují jeden nebo více substituentů 1,3-diiminopropylu, ke kterému jsou vázány, každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více substituentů R₂₀, R₂i, R₂₂, R₂₃ a R₂₄ jsou kovalentně vázány pro vytvoření můstkového substituentu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8, kde substituenty R₂₀, R₂i, R₂₂, R₂₃ a R₂₄ jsou zvoleny tak, že katalyzátor je asymetrický.

Jedna výhoda této třídy čtyřvazných katalyzátorů, stejně tak jako tomu bylo u salenátů, vyplývá z toho, že ligand je tvořen komplexem kovu a Shiffovy báze. Kromě toho stereogenní centrum může být ve vzdálenosti dvou délek vazby od kovového centra. Příklady ligandů obecného vzorce 114 zahrnují:

-31 CZ 298023 B6

Syntéza těchto a dalších provedení obecného vzorce 114 je popsána v Prince a kol. (1974) Inorg. Chim. Acta 9:51-54 a je zde uvedena jako reference.

Ještě další třída čtyřvazných ligandů pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu jsou cyklámy obecného vzorce:

ve kterém každý ze substituentů Qs je nezávisle nepřítomen nebo představuje atom vodíku nebo nižší alkyl a každý ze substituentů R₂5, R₂6, R27 a R₂₈ nezávisle představuje jeden nebo více substituentů ethyl- nebo propyldiiminu, ke kterému jsou vázány, a tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery a skupinu -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí můstkový substituent;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8, ve kterém substituenty jsou zvoleny tak, že katalyzátor je asymetrický. Příklady provedení a schémata syntézy chirálních cyklamů, použitelných podle předloženého vynálezu, mohou být upraveny ze stavu techniky. Viz například Burrows a kol., patent US 5 126 464, Kimura a kol. (1984) Inorg. Chem. 23:4181; Kimura a kol. (1984) J. Am. Chem. Soc. 106: 5497; Kushi a kol. (1985) J. Chem. Soc. Chem. Commun. 216; Machida a kol. (1986) Inorg. Chem. 25:3461; Kimura a kol. (1988) J. Am. Chem. Soc. 110:3679; a Tabushi a kol. (1977) Tetrahedron Lett. 18:1049.

B. Chirální třívazné katalyzátory

V ještě dalším provedení způsobu podle předloženého vynálezu je chirální katalyzátor, použitý v reakci, ze třídy chirálních katalyzátorů, které mají třívazný ligand, který koordinuje přechodný kov ve v zásadě rovinné geometrii, ačkoli jisté deformace této geometrie jsou také uvažovány.

V souladu s tím tato rovinná geometrie se týká třívazných ligandů, ve kterých Lewisovy bazické atomy leží v zásadě v téže rovině, přičemž atom kovu je také v této rovině nebo mírně nad nebo pod touto rovinou.

-32CZ 298023 B6

Výhodné rovinné třívazné katalyzátory, které mohou být používány v reakcích podle předloženého vynálezu, mohou být obecného vzorce 140:

(14Q), ve kterém Z_b Z₂, a Z₃ každý představují Lewisovu bázi zvolenou ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík, fosfor, arsén a síru; skupiny Ei společně s Zj, Z₂ a M a skupina E₂ společně Z₂, Z₃ a M nezávisle na sobě vytvářejí heterocyklus; R₈₀ a R_8] jsou nezávisle na sobě nepřítomny, nebo představují jednu nebo více kovalentních substitucí skupin E] a E₂ organickými nebo anorganickými substituenty, dovolenými valenčními požadavky atomu kruhu, ke kterému jsou vázán, nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R₈o a R_8] společně vytvářejí můstkový substituent; a M představuje přechodný kov, přičemž každý substituent R_b R₂, R'_b R'₂, R₈₀ a R_8b je zvolen tak, aby vytvářel alespoň jedno stereogenní centrum v uvedeném třívazném ligandu. Ve výhodných provedeních každý R₈₀ a R_8b který se vyskytuje v obecném vzorci 140, nezávisle představuje atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Atom kovu je obecně koordinován s protianiontem nebo s nukleofílem (katalyzátor popsán dále).

Například chirální třívazný katalyzátor, použitelný v stereoselektivních reakcích podle předloženého vynálezu, může mít ligand obecného vzorce:

ve kterém R₎₀₀, Ri₀₂ a Ri₀₄ jsou každý nezávisle na sobě nepřítomen nebo představují jednu nebo více kovalentních substitucí heterocyklu, ke kterému jsou vázány, nebo kterékoli dva nebo více substituentů společně vytvářejí můstkový substituent;

kde každý ze substituentů R_]00, R102 a R_]04, pokud je přítomen, může být zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioetheiy, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇; kde R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

-33CZ 298023 B6

Substituce v 142 je opětně provedena tak, aby vytvořila alespoň jedno stereogenní centrum v třívazném ligandu. Příklady provedení 2,2':6',2-terpyridinových ligandů 142 a jejich syntéza mohou být upraveny například z Potts a kol. (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:3961; Hadda a kol. (1988) Polyhedron 7:575; Potts a kol. (1985) Org. Synth. 66:189; a Constable a kol. (1988) Inorg. Chim. Acta 141:201. Příklady 2,6-bis(V-pyrazolyl)pyridinových ligandů 144 mohou být upraveny například z Steel a kol. (1983) Inorg. Chem. 22:1488; a Jameson a kol. (1990) J. Org. Chem. 55:4992.

Ještě další třída rovinných třívazných katalyzátorů použitelných v stereoselektivních reakcích podle předloženého vynálezu, může mít ligand obecného vzorce 146:

(146), ve kterém každý z Ri₀₆, Rios a Rno může být zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

Rmje nepřítomen nebo představuje jednu nebo více kovalentních substitucí heterocyklu, ke kterému je vázán;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R]₀6, Rios, Rno a Rn₂ společně vytvářejí můstkový substituent;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Volba substituentů v obecném vzorci 146 je zamýšlena tak, aby zvýšila jeho chiralitu. Příklady provedení od salicylaldehydu odvozených ligandů 146 a jejich syntéza může mohou být upraveny například z Desimoni a kol. (1992) Gazzetta Chimica Italiana 122:269.

Ve výhodném provedení je třívazný ligand dán obecným vzorcem 150

ve kterém R₁₀6 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyl, skupinu amino, nitro, thiol, amin, imin, amid, fosfonát, fosfin, karbonyl, karboxyl, silyl, ether, thioether, sulfonyl, selenoether, keton, aldehyd, ester nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇; a každý zR_n2 aR'n₂ je nepřítomen nebo představuje jednu nebo více kovalentních substitucí heterocyklu, ke kterému je vázán, jako je navrženo pro Rioó;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a

-34CZ 298023 B6 m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Například, jak je popsáno v přiložených příkladech, výhodný z salicylaldehydu odvozený ligand je dán obecným vzorcem 152

(152), kde každý Rn₂ je zvolen nezávisle.

Ještě další třída rovinných třívazných katalyzátorů použitelných v stereoselektivních reakcích podle předloženého vynálezu, může mít ligand obecného vzorce:

ve kterém R]_Oo je jako bylo popsáno výše, a každý Rn₆ a Rn4 může být zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioetheiy, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇; nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí můstkový substituent;

R₇ představuje aiyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Volba substituentů v obecném vzorci 148 je provedena tak, aby vytvořila alespoň jedno stereogenní centrum v třívazném ligandu. Příklady provedení z salicylaldehydu odvozených ligandů 148 a jejich syntéza může být upravena například z Marangoni a kol. (1993), Polyhedron 12:1669.

C. Ladění katalyzátorů

Ligandové substituenty jsou zvoleny pro optimalizaci selektivity reakce a stability katalyzátoru. Přesný mechanismus působení metalosalenátem katalyzovaných otevření kruhu ještě nebyl přesně objasněn. Potřeba stereoselektivních nevázaných interakcí mezi substrátem a katalyzátorem je však znak těchto a dalších chirálních rovinných katalyzátorů reakce podle předloženého vynálezu, o kterém se předpokládá, že je podobný mechanismu epoxidace olefinů podobnými katalyzátory. Aniž by bylo zabíháno do teorie, předpokládá se, že reakce otevření kruhu podle předloženého vynálezu zahrnují dva faktory, které jsou velké míře zodpovědné za indukci asymetrie vytvářením stereospecifických nevázaných párů katalyzátoru a substrátu, konkrétně stérické a elektronové interakce mezi přicházejícím substrátem a ligandem chirálního katalyzátoru. Obecně, „ladění“ označuje změnu stérického objemu ligandu pro omezení přístupu substrátu, používajíce stérické odpuzování mezi substituenty substrátu a ligandu a změnu elektro

-35 CZ 298023 B6 nových vlastností ligandu pro ovlivnění elektronových interakcí mezi substrátem a ligandem, stejně tak jako rychlost a mechanismus katalyzované reakce. Například volba vhodných substituentů jako „blokujících skupin“ vynucuje jisté přístupové geometrie a znevýhodňuje jiné.

Kromě toho volba substituentu může také ovlivnit stabilitu katalyzátoru; obecně bylo zjištěno, že objemnější substituenty poskytují vyšší počet použití katalyzátoru. Bylo také zjištěno, že při asymetrické epoxidaci olefínů komplexy Mn(salen) jsou íerc-butylové skupiny (nebo jiné terciální skupiny) vhodné objemové skupiny optimalizující stereoselektivitu a zvyšující obrat katalyzátoru.

Výhodné provedení každého z provedení popsaných výše dává katalyzátor, který má molekulová hmotnost menší než 10 000 g/m, výhodněji menší než 5000 g/m a ještě výhodněji menší než 2500 g/m. V jiném výhodném provedení žádný ze substituentů jádra ligandu nebo žádná molekula, koordinovaná ke kovu kromě ligandu, nemá molekulovou hmotnost vyšší než 1000 g/m, vhodněji jsou hmotnosti menší než 500 g/m a ještě výhodněji jsou menší než 250 g/m. Volba substituentu ligandu může také být použita pro ovlivnění rozpustnosti katalyzátoru v konkrétním systému rozpouštědel.

Jak bylo stručně uvedeno výše, volba substituentů ligandu může také ovlivnit elektronové vlastnosti katalyzátoru. Substituce ligandu elektronově bohatou (elektronově donorovou) skupinou (včetně například skupin alkoxy nebo amino) zvyšuje elektronovou hustotu ligandu a v kovovém centru. Naopak elektrony odebírající skupiny (například chlor nebo trifluormethyl) na ligandu vedou k nižší elektronové hustotě ligandu a kovového centra. Elektronová hustota ligandu je důležitá vzhledem k možnostem interakcí (jako je π-vazba) se substrátem (viz například Hamada a kol. Tetrahedron (1994) 50:11827). Elektronová hustota v kovovém centru může ovlivnit Lewisovu kyselost kovu nebo nukleofílitu nukleofílu, jestliže je koordinován ke kovu. Volba vhodných substituentů tedy umožňuje „ladění“ rychlosti reakce a stereoselektivitu reakce.

Nukleofily

Nukleofíly, které jsou použitelné podle předloženého vynálezu mohou být určeny odborníkům v oboru podle několika kritérií. Obecně bude vhodný nukleofil mít jednu nebo více z následujících vlastností:

1) Bude schopný reakce se substrátem v požadovaném elektrofilním místě;

2) Bude po reakci se substrátem dávat užitečný produkt;

3) Nebude reagovat se substrátem v místech jiných funkčních skupin než v požadovaném elektrofilním místě;

4) Bude reagovat se substrátem alespoň částečně mechanismem katalyzovaným chirálním katalyzátorem;

5) Nebude v zásadě podstupovat další nežádoucí reakce po reakci se substrátem v požadovaném smyslu;

6) Nebude v zásadě reagovat nebo degradovat katalyzátor, například rychlostí větší než je přeměna substrátu. Rozumí se, že i když může docházet k nežádoucím vedlejším reakcím (jako je degradace katalyzátoru), rychlost takových reakcí může být ovlivňována volbou činidel a podmínek tak, aby byly pomalé v porovnání s rychlostí požadované reakce nebo reakcí.

Nukleofily, které splňují výše uvedená kritéria, mohou být zvoleny pro každý substrát a jejich volba se mění podle struktury substrátu a požadovaného produktu. Rutinní experimenty mohou být nutné pro určení výhodných nukleofilů pro danou transformaci. Například jestliže se

-36CZ 298023 B6 k substrátu má připojit atom dusíku, může být použit dusíkový nukleofil jako je azid, amonium, ftalimid, hydrazin nebo amin. Podobně, kyslíkové nukleofily, jako je voda, hydroxid, alkoholy, alkoxidy, siloxany, karboxyláty nebo peroxidy, mohou být použity pro vložení kyslíku; a merkaptany, thioláty, bisulfidy, thiokyanáty a podobně mohou být používány pro vložení skupiny obsahující síru. Nukleofily, které přinášejí další atomy jako jsou halogenidy, selen nebo fosfor, jsou zřejmé.

Kromě toho mohou podle předloženého vynálezu být použitelné uhlíkové nukleofily jako je kyanid, acetylidy, 1,3-dithianový anion nebo stabilizované karbanionty jako jsou enoláty.

Pro libovolný zvýše uvedených nukleofilů, které existují jako anionty, může být protiiontem libovolný z množství obvyklých kationtů, včetně kationtů alkalických kovů a kovů alkalických a amoniové kationty. V některých případech mohou být použitelné neiontové reagenty; například trimethylsilyl azid (TMS-N₃) může být používán pro dodání azidového nukleofilů.

Organokovové reagenty jako jsou sloučeniny obsahující organicky vázanou měď nebo zinek, jednoduché nebo vyššího řádu, mohou také být užitečné. V jistých provedeních mohou být jako nukleofily používány Grignardovy reagenty nebo organolithiové reagenty.

V jistých provedeních nukleofil může být částí substrátu a tedy vznikat intramolekulámí reakcí.

V jistých provedeních nukleofil může být hydrid, použije-li se například kyanoborhydrid sodný.

Substráty

Jak bylo diskutováno výše ve způsobech podle předloženého vynálezu je použitelné velké množství různých substrátů. Volba substrátu závisí na faktorech jako je použitý nukleofil a požadovaný produkt a vhodný substrát je odborníkovi v oboru zřejmý. Rozumí se, že substrát výhodně nebude obsahovat žádné interferující funkční skupiny. Obecně bude vhodný substrát obsahovat reaktivní elektrofilní centrum, které může být atakováno nukleofilem. Tento atak nukleofilem způsobí přerušení vazby mezi elektrofilním atomem a atomem odštěpitelné skupiny a vytvoření vazby mezi substrátem a nukleofilem. Dále je jasné, že ne všechny elektrofily budou reagovat s každým nukleofilem.

Většina cyklických elektrofilů uvažovaných pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu obsahuje alespoň jeden kruh, který má od tří do pěti atomů. Takové malé kruhy mají často velké pnutí, což je činí náchylnější k otevření kruhu nukleofilem. V některých provedeních však cyklický substrát postrádá pnutí a může obsahovat větší elektrofilní kruh. Cyklické elektrofily, které mají dobré odštěpitelné skupiny (například cyklické sulfáty) nebo které mají sp² reaktivní centra (například karbonáty nebo anhydridy), mohou mít elektrofilní kruhy, které jsou větší než 5 atomů, například od 6 do 9 atomů. Vysoce aktivované karbocykly, jako jsou jisté substituované cyklopropany (například takové, které jsou substituovaný elektron odebírajícími skupinami) jsou také reaktivní ve smyslu otevření kruhu nukleofily a tedy je lze uvažovat pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu. Kromě toho v jistých provedeních může být požadováno použít substrát, který má allylovou funkční skupinu, která může být otevřena atakem v místě allylové dvojné vazby způsobem „S_N2'-typu“.

Příklady vhodných cyklických substrátů, které mohou být otevřeny zahrnují epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a podobně.

V jistých výhodných provedeních je cyklickým substrátem meso sloučenina. V dalších výhodných provedeních je cyklickým substrátem chirální sloučenina. V jistých provedeních je substrátem racemická směs. V jistých provedeních je substrátem směs diastereomerů.

-37CZ 298023 B6

V příkladech provedení má cyklický substrát 118, vhodný pro použití podle předloženého vynálezu, následující obecný vzorec:

(118), ve kterém

Y představuje O, S, N(R₅o), C(R₅₂) (R₅₄) nebo má obecný vzorec A-B-C; kde R₅₀ představuje atom vodíku, alkyl, karbonylem substituovaný alkyl, karbonylem substituovaný aryl nebo sulfonát, R₅₂ a R₅₄ nezávisle na sobě představují skupinu odebírající elektrony, jako jsou skupiny nitro, ketony, aldehydy, sulfonyly, trifluormethyl, -CN, chlorid a podobně; A a C jsou nezávisle nepřítomny nebo představují C]-C₅ alkyl, O, S, karbonyl nebo N(R₅₀); a B je karbonyl, thiokarbonyl, fosforyl nebo sulfonyl;

R₃₀, R₃i, R₃₂ a R₃₃ mohou být libovolným organickým nebo anorganickým substituentem, který vytváří kovalentní vazbu s atomem uhlíku v 118 a který umožňuje vytváření stabilní struktury kruhu včetně Y. Například R₃₀, R₃i, R₃₂ a R₃₃ mohou nezávisle na sobě představovat atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyl, skupiny nitro, thiol, amino, amin, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfin, karbonyl, karboxyl, silyl, ether, thioether, sulfonyl, selenoether, keton, aldehyd, ester nebo -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R₃o, R₃i, R₃₂ a R₃₃ společně vytvářejí karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

Ve výhodných provedeních R₃₀, R₃i, R₃₂ a R₃₃ jsou zvoleny tak, aby výsledná sloučenina měla rovinu symetrie. Odštěpitelná skupina je funkční skupina, která po rozštěpení vazby odchází s elektronovým párem. Obecně dobré odštěpitelné skupiny jsou takové skupiny, které jsou vypuzovány ze substrátu jako slabé báze. Například sulfáty, sulfonáty, chloridy, bromidy, jodidy, fosfáty a podobně jsou dobré odštěpitelné skupiny. Kromě toho mohou některé skupiny být dobré odštěpitelné skupiny pokud protonují nebo komplexují s Lewisovou kyselinou. Například alkoxidové ionty jsou obecně špatné odštěpitelné skupiny, ale alkoholy jsou dobré odštěpitelné skupiny. Mělo by být uvedeno, že pnutí v kruhu může v některých případech umožnit vypuzení značně špatné odštěpitelné skupiny, jako je tomu v případě epoxidů, aziridinů a podobně. Ačkoli není zamýšleno jako omezení, je možno uvést, že mnoho sloučenin, které mají pnutí v kruhu větší než 20 kcal/mol (ve srovnání s cyklohexanem) obecně představují vhodné substráty.

V jistých provedeních elektrofllní atom může být heteroatom.

-38CZ 298023 B6

Reakční podmínky

Asymetrické reakce podle předloženého vynálezu mohou být prováděny v širokém rozmezí podmínek, ačkoli je zřejmé, že rozpouštědla a teplotní rozmezí, která budou uvedena nejsou omezující a pouze popisují výhodná provedení způsobů podle předloženého vynálezu.

Obecně je žádoucí, aby reakce probíhaly za použití mírných podmínek, které neovlivňují nepříznivě substrát, katalyzátor nebo produkt. Například reakční teplota ovlivňuje rychlost reakce, stejně tak jako stabilitu činidel a katalyzátoru. Reakce se obvykle provádějí za teplot v rozmezí -78 do 100 °C, výhodněji v rozmezí od -20 do 50 °C a ještě výhodněji v rozmezí od -20 do 25 °C.

Obecně se reakce asymetrické syntézy podle předloženého vynálezu provádějí v kapalném reakčním prostředí. Reakce mohou být prováděny bez přidání rozpouštědla (viz Příklad 8 uvedený dále). Alternativně reakce mohou být prováděny v inertním rozpouštědle, výhodně v takovém, ve kterém reakční složky, včetně katalyzátoru, jsou v zásadě rozpustné. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethery jako je diethylether, 1,2-dimethoxyethan, diglym, Zerc-butylmethylether, tetrahydrofuran a podobně; halogenovaná rozpouštědla jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a podobně; alifatická nebo aromatická uhlovodíková rozpouštědla jako je benzen, toluen, hexan, pentan a podobně; estery a ketony jako je ethylacetát, aceton a 2-butanon; polární aprotická rozpouštědla jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid a podobně; nebo kombinaci dvou nebo více rozpouštědel. Kromě toho v jistých provedeních může být výhodné používat rozpouštědlo, který není inertní vzhledem k substrátu za použitých podmínek, například použití ethanolu jako rozpouštědla, jestliže ethanol je požadovaný nukleofil. V provedeních, ve kterých voda nebo hydroxid nejsou výhodné nukleofíly mohou být reakce prováděny za bezvodých podmínek. V jistých provedeních jsou výhodná etherová rozpouštědla.

Předložený vynález také uvažuje reakce ve dvoufázové směsi rozpouštědel, v emulzích nebo suspenzích nebo reakce v lipidových vesikulech nebo dvojvrstvách. V jistých provedeních může být výhodné provádět katalýzo váné reakce v pevné fázi.

V některých výhodných provedeních reakce může být prováděna pod atmosférou reaktivního plynu. Například otevření kruhu kyanidovým nukleofilem může být prováděno pod atmosférou plynného HCN. Podobně v provedeních, ve kterých je požadovanou reakcí expanze kruhu epoxidu oxidem uhličitým nebo podobná reakce, může být reakce prováděna pod atmosférou oxidu uhličitého nebo směsi oxidu uhličitého a dalších plynů. Parciální tlak reaktivního plynu může být od 1,01310⁴ do 1,01310⁸ Pa (0,1 do 1000 atmosfér), výhodněji od (5,065 10⁴ do 1,013-10⁷ Pa) 0,5 do 100 atmosfér a nej výhodněji od 1,013-10⁵ Pa do 1,013-10⁶ Pa (od přibližně 1 do přibližně 10 atmosfér).

V jistých provedeních je výhodné provádět reakce pod inertní atmosférou plynu jako je dusík nebo argon.

Způsoby asymetrické syntézy podle předloženého vynálezu mohou být prováděny kontinuálním, semi-kontinuálním nebo dávkovým způsobem a mohou zahrnovat recyklaci kapaliny a/nebo recyklaci plynu podle potřeby. Způsoby podle předloženého vynálezu se výhodně provádějí dávkovým způsobem. Stejně tak způsob nebo pořadí přivádění reakčních složek, katalyzátoru a rozpouštědla také nejsou kritické a mohou být dosaženy libovolným obvyklým postupem.

Reakce může být prováděna v jednoduché reakční oblasti nebo ve větším množství reakčních oblastí, v sérii nebo paralelně nebo může být prováděna dávkově nebo kontinuálně v podlouhlé trubkovité oblasti nebo řadě takových oblastí. Použité konstrukční materiály by měly být inertní vzhledem k výchozím materiálům v průběhu reakce a provedení zařízení by mělo umožňovat, aby odolávalo reakčním teplotám a tlakům. Prostředky pro přivádění a/nebo upravování množství výchozích materiálů nebo složek přiváděných dávkově nebo kontinuálně do reakční oblasti

-39CZ 298023 B6 v průběhu reakce mohou být vhodně používány obzvláště pro udržování požadovaného molárního poměru výchozích materiálů. Reakční kroky mohou být prováděny inkrementálním přidáváním jednoho výchozího materiálu k dalším. Reakční kroky mohou také být spojeny do společného přidávání výchozích materiálů k opticky aktivnímu komplexu katalyzátoru kov-ligand. Pokud úplná přeměna není požadována nebo není dosažitelná, výchozí materiály mohou být oddělovány od produktu a potom recyklovány zpět do reakční oblasti.

Způsoby mohou být prováděny v reakčním zařízení vyrobeném ze skla, nerezové oceli nebo podobném typu. Reakční oblast může být opatřena jedním nebo více vnitřními a/nebo vnějšími výměníky tepla pro kontrolu nežádoucích změn teploty nebo pro zabránění možnému „vyběhnutí“ reakčních teplot z požadovaného rozmezí.

Kromě toho chirální katalyzátor může být imobilizován nebo zabudován do polymeru nebo jiné nerozpustné matrice například derivatizací jednoho nebo více substituentů ligandu. Imobilizované ligandy mohou být komplexovány s požadovaným kovem pro vytvoření chirálního kovového katalyzátoru. Katalyzátor, obzvláště „aged“ katalyzátor zde popsaný (Příklad 8 uvedený dále) se snadno izoluje pod provedení reakce, například filtrací nebo centrifugách

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález byl nyní obecně popsán a po snazší pochopení bude vysvětlen s odvoláním na následující příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci jistých aspektů a provedení vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezení jeho předmětu.

Příklad 1

Příprava (/?,/?)-1 ,2-difenyl-l ,2-bis(3-terc-butylsalicylidamino)ethanu.

Roztok 360,5 mg (2,0 mmol) 3-tórc-butylsalicylaldehydu v 3 ml EtOH byl přidán po kapkách do roztoku 212,3 mg (1,0 mmol) (_/?,7?)-l,2Áiiamino-l,2-difenylethanu v 5 ml EtOH. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 1 hodinu a byla přidána voda (5 ml). Olej, který se vydělil, v klidu tuhnul. Rekrystalizace z MeOH/H₂O dala 485,8 mg (91 %) žlutého prášku;

teplota tání 73 až 74 °C.

*HNMR (CDC1₃) δ 1,42 (s, 18H, CH₃), 4,72 (s, 2H, CHN=C), 6,67-7,27 (m, 16H, ArH), 8,35 (s, 2H, CH=N), 13,79 (s, 2H, ArOH) ppm;

¹³C NMR (CDCI3) δ 29,3, 34,8, 80,1, 117,8, 118,5, 127,5, 128,0, 128,3, 129,6, 130,1, 137,1, 139,5, 160,2, 166,8 ppm.

Analýza: Vypočteno pro C₃₆H4₀N₂O₂. C, 81,17; H, 7,57; N, 5,26.

-40CZ 298023 B6

Nalezeno: C, 81,17; H, 7,60; N, 5,25.

Příklad 2

Příprava (R,R)-l,2-difenyl-l,2-bis(3-difenylmethylsilylsalicylidamino)ethanu.

3-(Difenylmethylsilyl)salicylaldehyd byl připraven z 2-bromfenolu v 5 krocích obvyklým způsobem. Roztok 348,3 mg (1,09 mmol) 3-(difenylmethylsilyl)salicylaldehydu a 116,0 mg (0,546 mmol) (7?,J?)-l,2-diamino-l,2-difenylethanu v 5 ml ethanolu byl zahříván na teplotu zpětného toku po 0,5 hodiny. Jasně žlutý olej se oddělil z roztoku a v klidu tuhnul. Směs byla filtrována a žlutá pevná látka byla promývána 2 x 5 ml ethanolu. Výtěžek izolovaného čistého produktu byl na základě *H NMR analýzy 416 mg (97 %).

’HNMR (CDCIj) δ 0,95 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,72- 7,55 (m, 36H, ArH), 8,37 (s, 2H), 13,34 (s, 2H) ppm.

Příklad 3

Příprava 2,2'-Bis(3-terc-butylsalicylidamino)-l, 1 '-binaftylu

Roztok 725 mg (4,0 mmol) 3-fórc-butyl-salicylaldehydu v 6 ml EtOH byl přidán po kapkách do roztoku 569 mg (2,0 mmol) (+)-2,2'-diamino-l,l-binaftylu v 5 ml EtOH. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 8 hodin a potom byly těkavé materiály odstraněny za vakua. Reziduum bylo čištěno mžikovou chromatografii na 80 g SiO₂, používajíce 20% CH₂C1₂ v hexanu jako vymývacího rozpouštědla. Mobilní žluté frakce byly odebrány a rozpouštědla byla odstraněna za vakua pro získání 725 mg (1,20 mmol, 59% výtěžek) diiminu ve formě žlutého prášku.

-41 CZ 298023 B6

Příklad 4

Příprava (£5)-1,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)cyklohexanu (2)

3,5-di-/erc-butylsalicylaldehyd (2,0 ekvivalentů) (připraven z laciného komerčně dostupného 2,4-di-fórc-butylfenolu podle Larrow, J. F.; Jacobsen, Ε. N.; Gan, Y.; Hong, Y.; Nie, X.; Zepp, C. M., J. Org. Chem. 1994, 59, 1939) byl přidán ve formě pevné látky do 0,2 M roztoku (S,S)-l,2-diaminocyklohexanu (1,0 ekvivalentu) (Aldrich Chemicals Co., Milwaukee, WI) v absolutním ethanolu. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 1 hodinu a potom byla přidána po kapkách H₂O do ochlazeného jasně žlutého roztoku. Výsledná žlutá krystalická pevná látka byla izolována filtrací a promývána malou dávkou 95% ethanolu. Výtěžek analyticky čistého salenového ligandu 2 získaného tímto způsobem byl 90 až 97 %.

Spektroskopická a analytická data pro salenový ligand:

*H NMR (CDC1₃) δ 13,72 (s, 1H), 8,30 (s, 11-1), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,0 - 1,8 (m, 2H), 1,8 - 1,65 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (s, 9H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 165,8, 158,0, 139,8, 136,3, 126,0, 117,8, 72,4, 34,9,33,0,31,4, 29,4, 24,3.

Analýza: Vypočteno pro C₃₆H₅₄N₂O₂: C, 79,07; H, 9,95; N, 5,12.

Nalezeno: C, 79,12; H, 9,97; N, 5,12.

Příklad 5

Příprava chloridu (R,R)~ a (££)-[ l,2-bis(3,5-di-fórc-butylsalicylidamino)cyklohexan]-manganitého.

Salenový ligand syntetizovaný v Příkladu 4 byl znovu rozpuštěn v horkém absolutním ethanolu pro získání 0,lM roztoku. Pevný Mn(OAc)2-4H₂O (2,5 ekvivalentů) byl najednou přidán a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po 1 hodinu. Potom bylo přidáno přibližně 5 ekvivalentů pevného LÍCI a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dalších 0,5 hodin. Ochlazení směsi na teplotu 0 °C a přidání objemu vody rovného objemu hnědého ethanolového roztoku dalo komplex třímocného manganu ve formě tmavě hnědého prášku, který byl důkladně promýván H₂O a izolován filtrací s 81 až 93% výtěžkem. Byly získány přijatelné analýzy obsahu C, Η, N, Cl a Mn v katalyzátor (± 0,4 %), ale výsledky se měnily podle obsahu vody a množství ethanolu v práškovém produktu. Obsah rozpouštědla v katalyzátoru neovlivňovala jeho účinnost.

Analytická data pro katalyzátor:

-42CZ 298023 B6

Analýza: Vypočteno pro C36H₅₂ClMnN₂O₂-C₂H5()H: C, 67,19; H, 8,31; Cl, 5,22; Mn, 8,09; N, 4,12:

Nalezeno: C, 67,05; H, 8,34; Cl, 5,48; Mn, 8,31; N, 4,28.

Příklad 6

Příprava chloridu (7?,7?)-[l,2-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidamino)cyklohexan]-chromitého ((Λ,Λ)-1).

Bylo zjištěno, že následující procedura dává 1 s reprodukovatelnou katalytickou účinností. Pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 0,309 g (2,52 mmol) CrCI₂ (bezvodý, 99,95 %, Alfa/Johnson Matthey) k (R,R)-ligandu 2 syntetizovanému v Příkladu 4 (1,25 g, 2,29 mmol) v bezvodém, odplyněném THF (45 ml). Výsledný tmavě hnědý roztok byl míchán pod atmosférou N₂ po 3 hodiny a potom na vzduchu po další 3 hodiny. Roztok byl potom zředěn 250 ml Zerc-butylmethyletheru a promývá uvedeným NH4CI (3 x 150 ml) a solným roztokem (3x150 ml). Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, což dalo 1,41 g (87% výtěžek) sloučeniny 1 ve formě hnědé pevné látky, která byla >98% čistá, jak bylo určeno HPLC analýzou (oktadecylová obrácená fáze, 100% CH₃CN). Tento materiál byl používán v reakcích otevření kruhu bez dalšího čištění. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla oranžovo-hnědé krystaly vysoké kvality s 63% ziskem:

Teplota tání 375 až 398 °C (dek.).

IR (KBr, cm’¹) 3610 (br), 3420 (br), 2951 (s), 2866, 1619 (s), 1531, 1434, 1390, 1321, 1255, 1170, 1030, 837, 785, 748, 563, 543.

Analýza: Vypočteno pro C₃₈H₅9N₂O₄CrCl l-3/2H₂01/2THF: C, 65,64; H, 8,55; N, 4,03; Cr, 7,48; Cl, 5,10.

Nalezeno: C, 65,72; H, 8,53; N, 4,04; Cr, 7,45; Cl, 5,15. (FD): m/z 631 ([M]+).

HRMS (FAB): m/z vypočteno pro [C₃₆H₅₂N₂O₂Cr]+ ([1-C1J+) 596,3418, nalezeno 596,3434. Peff⁼ 3,97 μ_Β.

Vodivost (CH₃CN, 0,0045M) 0,57 Ω’¹ cm² mol ’.

Příklad 7

Otevření kruhu meso-epoxidu katalyzovaná komplexem Cr(salen)

Komplexy kovu a snadno dostupných chirálních salenových ligandů 2 byly tříděny jako katalyzátory pro modelovou reakci cyklohexenoxidu s TMS-N₃. Komplexy Al, Ti a Mn každý katalyzoval reakci, ale azidosilyletherový produkt 4 byl generován v racemické formě. Naproti tomu odpovídající Cr komplex 1 katalyzoval otevření kruhu pro vytvoření sloučeniny 4 s více než 80 % enantiomemího výtěžku. Kromě toho, byla pozorována stopová množství vedlejších produktů 5 a 6 v molámích koncentracích podobných koncentracím katalyzátoru (2 % mol.). Reakce může být prováděna za řady reakčních podmínek a ve velkém množství rozpouštědel, avšak nejvyšší enantioselektivita byla získána s použitím etherových rozpouštědel (terc.-butylmethylether, THF, Et₂O).

-43 CZ 298023 B6

Reakce řady meso epoxidů s Me₂SiN₃ byl zkoumána za použití katalyzátoru 1 (Tabulka I) podle následující obecné procedury:

5ml baňka byla naplněna 42 mg (0,060 mmol) sloučeniny 1 a 1,0 ml Et₂O. Byl přidán epoxid (3,00 mmol) a směs byla míchána po 15 minut a poté byl přidán Me₃SiN₃ (0,418 ml, 3,15 mmol). Výsledný hnědý roztok byl míchán za teploty okolí po uvedenou dobu (Tabulka I). Roztok byl potom koncentrován ve vakuu a reziduum bylo odfiltrováno přes 10 ml vrstvu gelu oxidu křemičitého pomocí 100 ml 5 až 20% směsi EtOAc/hexan. Filtrát byl koncentrován a výsledné reziduum bylo analyzováno buď GC, nebo HPLC chromatografii pro určení enantiomemího složení silylovaného azidoalkoholu.

Desilylace: Produkt získaný jak bylo popsáno výše byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). Byla přidána kyselina (15)-(+)-10-kamfrsulfonová (35 mg, 0,15 mmol) a výsledný roztok byl míchán po 30 minut a potom koncentrován ve vakuu. Reziduum bylo čištěno mžikovou chromatografii pro získání čistého azidoalkoholu.

Epoxidy s pětičlennými kruhy podstoupily otevření kruhu s velmi vysokými hodnotami enantioselektivity, zatímco 6-členné kruhy a acyklické epoxidy vykazovaly poněkud sníženou selectivitu. Etherové, olefinové a karbonylové funkční skupiny byly všechny tolerovány (položky 24,7). Je zajímavé, že 3,4-epoxytetrahydrofuran (položka 2) byl jedním z nejreaktivnějších epoxidů v této studii, což naznačuje, že Lewisovy báze neinhibují katalytickou aktivitu.

Tabulka I.

Enantioselektivní otevření meso epoxidů sloučeninou l^a

-44CZ 298023 B6

+ M83SÍN3 ll(2mol%)Et2O

........ ''‘I¹¹»

2.CSA,MeOH

Položka	Epoxid	Doba	Izolovaný	enantiomemí
		(h)	výtěžek (%)b	přebytek (%)c
1	o>	28	80	94
2	O>	18	80	98
3	Fmoc—	36	80	95
4	0	16	90	95
5		14	65	88
6	0	18	80	88
7	0	46	72	81
8	A	30	~653	wz
9	EtOiC—-	24	90	94
10	resAC>	24	93	96
11	“5O EtO2C	24	75	94
12	TES—	24	85	92
13	•res-</j>	24	88	96

^a všechny reakce byly prováděny na 3,0 mmol epoxidu. Absolutní konfigurace produktů položek 1, 6 a 8 byly určeny způsobem podle H. Yamashita, Bull. Chem. Soc. Jpn (1988) 61:1213. Absolutní konfigurace zbývajících produktů byly určeny na základě analogie.

^b Izolovaný výtěžek azidoalkoholu, pokud není uvedeno jinak.

^c Všechny enantiomemí výtěžky byly určeny chirální chromatografií.

^d Výtěžek izolovaného trimethylsilyletheru.

Příklad 8

Reakce enantioselektivního otevření kruhu bez rozpouštědla

Bylo zjištěno, že enantioselektivita reakce otevření kruhu epoxidu je pozoruhodně necitlivá na výchozí koncentraci reagentů. Byly proto zkoumány reakce bez použití rozpouštědel, kde v principu nejsou vytvářeny žádné vedlejší reakční produkty jakéhokoli druhu (Tabulka II). Tak například reakce 5 mmol cyklohexenoxidu s 2 % mol. katalyzátoru I a 5,25 mmol (1,05 ekviv.) TMS-N₃ za 18 hodin, následovaná destilace za sníženého tlaku dala 86% výtěžek TMS-chráněného azidoalkohol s 84% enantiomemím výtěžkem (cykl 1). Jak bylo očekáváno, tento produkt byl kontaminován malým množstvím (nejvýše 2% v každém případu) silylovaného chlorhydrinu 5 a bis-silylovaného diolu 6. Zpracování residuálního katalyzátoru další částí cyklohexenoxidu (5 mmol) a TMS-N₃ (5,25 mmol) vedlo k 88% výtěžku produktu (87% enantiomemí přebytek), který byl zcela prostý jakýchkoli vedlejších produktů (cykl 2). Další recyklace katalyzátoru dala produkt s 91% výtěžkem a 88% enantiomemí přebytek (cykl 3). Čtvrtá reakce byla potom prováděna s cyklopentenoxidem a odpovídající produkt byl získán s 81% výtěžkem a 94% enantiomemí přebytek (cykl 4). Nakonec monoepoxid 1,4-cyklohexadienu byl používán pro pátý cyklus (75% výtěžek, 83% enantiomemí přebytek; cykl 5). Ve všech případech byla v uvedené době pozorována úplná přeměna epoxidu.

Tabulka II.

Enantioselektivní otevření meso epoxidu trimethylsilylazidem bez použití rozpouštědla a recyklovaný katalyzátor (R,R)-l^a

1.2 tnol% Kat .TMSN3

- ' ........ .........»

2. Destilace

Položka	Epoxid	Doba (h)	Izolovaný výtěžek (%)b	Enantiomemí přebytek (%)c
1	0	18	86	84

-46CZ 298023 B6

2	o°	21	88	87
3	0	20	91	88
4	o°	4	81	94
5	c>	18	75	83

^a Všechny cykly byly prováděny s 5,0 μιηοΙ epoxidu a 5,25 mmol TMS-N₃ ^b Izolovaný výtěžek destilovaného TMS-chráněného azidoalkoholu ^c Určeno chirální GC chromatografií

Vzhledem k těmto výsledkům první reakce může být považována za „stárnutí“ katalyzátoru. V souladu s pozorováním pouze silylovaného chlorhydrinu 5 v první reakci, „aged“ katalyzátor neobsahuje žádný chlor, jak je usuzováno z elementární analýzy. Tento „aged“ katalyzátor také vykazuje absorbci na 2058 cm^-1 v infračerveném spektru, která je v souladu s pnutím Cr-N₃ N=N. Bylo proto vyvozeno, že účinný katalyzátor je (salen)Cr-N₃. Byla získána rentgenově určená krystalová struktura (salen) Cr-N₃ (s připojenou molekulou tetrahydrofuranu), která potvrzovala, že azid je spojen s kovovým centrem. Aniž by se zabíhalo do konkrétní teorie, zdá se, že katalýza zahrnuje aktivaci Lewisovy kyseliny chromém v centru nebo nukleofilním dodáním azidu meziproduktem Cr-N₃ nebo obojím. Zjevná role Cr-N₃ jako meziproduktu podává podporu pro posledně uvedené tvrzení.

Příklad 9

Kinetická separace chirálních racemických epoxidů

Bylo také zkoumáno použití katalyzátoru 1 pro kinetickou separaci chirálních racemických epoxidů. Předběžné výsledky jsou ukázány v Tabulce III. Zpracování 3 mmol styrenoxidu 0,70 ekviv. TMSN₃ a 2 % mol. katalyzátoru 1 vedlo k 76% přeměně (vztaženo k dostupnému enantiomeru) epoxidu na komplexní směs produktů. Enantiomemí přebytek nezreagovaného styrenoxidu byl 98%. Podobně byl epichlorhydrin zpracován s 80% přeměnou (vztaženo k dostupnému enantiomeru), pokud byl zpracováván 0,60 ekviv. TMS-N₃ a 2 % mol. sloučeniny 1. Enantiomemí přebytek nezreagovaného epichlorhydrinu byl 97 %.

-47CZ 298023 B6

Tabulka III.

Trimethylsilylazid katalyzovaný pomocí (R,R)-l^a

l.Kat. ,TMSNj

2. EtjO

Epoxid	Ekviv. TMS-N3	Doba (hodin)	Přeměna (%)b	Enantiomerní přebytek(%)c
	0,70	67	76	98 (R)
	0, 60	21	80	98 (Ř)

a Všechny reakce byly prováděny s 3,0 mmol epoxidu, 0,060 mmol katalyzátoru a uvedeným množstvím TMS-N3 v 1,0 ml Et₂O ^b Určeno pomocí GC s využitím nonanu jako vnitřního standardu ^a Určeno chirální GC.

Jak je ukázáno v Tabulce III, kinetická separace racemických epoxidů může poskytnout 15 trimethylsilyl azidoalkoholy, které mohou být dále přeměněny na l-amino-2-oly. Celkový proces je velmi účinný a pracuje s vysokou enantio- a regioselektivitou, jak je ukázáno v Tabulce IV.

-48CZ 298023 B6

Tabulka IV.

Syntéza l-amino-2-olů kinetickou separací epoxidů katalyzovaná pomocí (R,R)-1

Epoxid	Regioselektivita	Enantiomerní přebytek(%)c
	>150:1	98 (R)
Λ	50:1	98 (R)

Reakce byly prováděny s 1 % mol. katalyzátoru a 0,5 ekviv. TMS-N₃

Příklad 10

Regioselektivní otevření kruhu epoxidů

Bylo také zkoumáno použití katalyzátoru 1 pro selektivní otevření epoxidů, které mají slabou vnitřní stérickou povahu nebo elektronovou nesymetrii. Jak je ukázáno v horní části schématu na Obr. 1, otevření kruhu racemického epoxidu nastává s malou selektivitou, pokud je používán achirální katalyzátor, ale k otevření kruhu opticky obohaceného epoxidu dochází s dobrou regioselektivitou v přítomnosti kteréhokoli enantiomerů chirálního katalyzátoru.

Zpracování opticky čistého styrenepoxidu achirálním katalyzátorem vede převážně k nukleofilnímu ataku v místě méně substituovaného atomu uhlíku epoxidu. Tato inherentní regiochemická preference může být buď posílena, nebo oslabena volbou vhodných antipodů chirálního katalyzátoru. Tak (7?,7?)-enantiomer katalyzátoru 1 obrací regioselektivitu nukleofilního ataku, zatímco (V*Sj—enantiomer katalyzátoru 1 posiluje již existující regioselektivitu otevření kruhu.

Příklad 11

Selektivní otevření kruhu epoxidů na pevném nosiči. Pro testování reakcí chirálního otevření kruhu na substrátech vázaných na pevný nosič byly meso epoxidy imobilizovány na kuličkách pryskyřice. Imobilizované epoxidy měly následující struktury:

-49CZ 298023 B6

ve kterém X představuje -N, -OCH nebo -OCH₂CH. Byly používány diastereomery karbocyklických epoxidů. Imobilizované epoxidy byly zpracovávány trimethylsilylazidem v etheru v přítomnosti 20 až 50 % mol. chrom-salenového katalyzátoru a reakce byla ponechána probíhat. Sloučeniny s otevřeným kruhem se uvolňovaly z pevného nosiče zpracováním kyselinou trifluoroctovou/anhydridem kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Takto uvolněné produkty měly následující strukturu:

kde X je jako bylo popsáno výše. Byl určen enantiomemí přebytek uvolněných produktů a výsledky prokázaly, že otevírání kruhu meso epoxidů imobilizovaných na pevném nosiči může být prováděno s vynikajícím optickým výtěžkem a stupněm přeměny. Enantiomemí přebytek byl v rozmezí od 91 do 96 % a výtěžek byl vysoký.

Příklad 12

Regioselektivní otevření kruhu epoxidů nukleofily obsahujícími kyslík a síru

Byla také zkoumána schopnost salenových katalyzátorů katalyzovat reakce enantioselektivního otevření kruhu nukleofily obsahujícími kyslík a síru. Cyklohexanový epoxid (1,2-epoxycyklohexan) byl zpracováván kyselinou benzoovou, methanolem nebo thiofenolem v přítomnosti katalyzátoru Cr-salen. Výsledky jsou uvedeny dále:

47% ee

24% ee

40% ee

Ve všech případech reakce probíhala řádným způsobem a se střední enantioselektivitou.

-50CZ 298023 B6

Příklad 13

Expanze kruhu epoxidů oxidem uhličitým

Použití katalyzátoru 1 pro expanzi kruhu epoxidů bylo zkoumáno za použití 1,2-epoxyhexanu jako substrátu podle následujícího schématu:

Pod atmosférou oxid uhličitý o tlaku 1 atmosféry a v přítomnosti 1 % mol. katalyzátoru (R,R)-1 podstoupil racemický 1,2-epoxyhexan selektivní reakci. Při 90% stupni přeměny bylo zjištěno, že nezreagovaný výchozí epoxid byl obohacený (R)-enantiomerem (90% enantiomemí přebytek).

Polykarbonátový produkt byl zahříván pro dosažení uzavření kruh a výsledný karbonát byl analyzován a bylo zjištěno, že je opticky aktivní.

Příklad 14

Syntéza katalyzátoru 200

Třívazný katalyzátor byl syntetizován dále popsaným způsobem, který je znázorněn na Obr. 2. Do roztoku (55)-201 ((5,5)-l-amino-2-hydroxyindan) (0,857 g, 5,75 mmol) v 60 ml EtOH byl pod dusíkovou atmosférou přidán 202 (1,829 g, 5,75 mmol). Výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku pod atmosférou N₂ po 12 hodin. Roztok byl potom ochlazen na teplotu okolí a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Koncentrát byl čištěn rekrystalizací z hexanu pro získání 2,15 až 2,46 g (83 až 95% výtěžek) 203.

V suché Schlenkově baňce pod dusíkovou atmosférou byl (S,S)—203 (0,765 g, 1,7 mmol) rozpuštěn v bezvodém THF (30 ml). Do baňky byl přidán 2,6-lutidin (0,730 g, 6,81 mmol, destilovaný na CaH₂), následovaný 0,638 g (1,70 mmol) komplexu chloridu chromitého a tetrahydrofuranu (1:3, 97%, Aldrich). Výsledný tmavě hnědý roztok byl míchán pod atmosférou N₂ po 12 hodin. Roztok byl potom zředěn 200 ml Zerc-butylmethyletheru a promýván nasyceným NH4CI (4 x 150 ml) a solným roztokem (3 x 150 ml). Organická část byla sušena nad Na₂SO₄

-51 CZ 298023 B6 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Katalyzátor 200 (0,890 mg, 95% výtěžek) byl získán ve formě tmavě hnědé pevné látky.

V suché Schlenkově baňce byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn 200 (0,653 g, 1,22 mmol) v azidotrimethylsilanu (3 ml). Reakční směs byla míchána pod atmosférou N₂ po 12 hodin a byla potom koncentrována za sníženého tlaku pro odstranění přebytku azidotrimethylsilanu a TMS-C1 a výsledný Cr-N₃ azidový katalyzátor 204 mohl být používán bez dalšího čištění.

Příklad 15

Otevření kruhu aziridinu katalyzátorem 200

Schopnost katalyzátoru 200 katalyzovat otevření kruhu aziridinů byla testována ve dvou různých procedurách. V tomto příkladu byl pro všechny reakce otevření kruhu používán aziridin 205 (viz Obr. 5).

Procedura A: Do roztoku 1,34 mg (0,0025 mmol) katalyzátoru 200 v 0,5 ml acetonu pod atmosférou N₂ byl přidán aziridin 205 (13,2 mg, 0,05 mmol). Homogenní roztok byl míchán za teploty okolí pod atmosférou N₂ po 15 minut. Byl přidán azidotrimethylsilan (6,64 μΐ, 0,05 mmol). V různých časových intervalech byly odebírány alikvoty pro určení enantiomemího přebytku a stupně přeměny produkt. Reakce byla normálně ukončena za 4 hodiny. Enantiomemí přebytek produktu byl 67% a přeměna byla větší než 95%.

Procedura B: Do roztoku 5,42 mg (0,001 mmol) katalyzátoru 204 v 0,5 ml acetonu pod atmosférou N₂ byl přidán aziridin 205 (26,3 mg, 0,10 mmol). Homogenní roztok byl ochlazen na -20 °C pod atmosférou N₂ po 21 hodin a potom byla koncentrována za sníženého tlaku pro odstranění acetonu. Reziduum bylo chromatografováno na gelu oxidu křemičitého (vymývání 15% ethylacetátem v hexanu) pro získání 24,8 mg (81% výtěžek) produktu s 82% enantiomemím přebytkem. Enantiomemí přebytek byl určen na koloně Chiralpak AS pomocí HPLC.

Obr. 3-5 znázorňují struktury dalších katalyzátorů testovaných při reakci otevření aziridinu a enantiomemí přebytek produktů získaných zpracováním aziridinu 205 každým katalyzátorem. Obecně byly enantiomemí přebytky střední až dobré a stupeň přeměny byl vysoký.

Příklad 16

Syntéza (R)-4-((trimethylsilyl)oxy)-2-cyklopentenonu

Třísložkový kopulační způsob podle Noyoriho (viz například Noyori, R., „Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1994, str. 298—322) je účinný způsob syntézy prostaglandinů a příbuzných sloučenin. Ústřední prvek, O-chráněný (7?)-hydroxy-2-cyklopentenon, je tedy důležitý cíl syntézy. Asymetrické otevření kruhu epoxidů představuje potenciálně cenný způsob syntézy této třídy meziproduktů. Realizace tohoto způsobu syntézy je popsána dále a ukázána na Obr. 6 (a viz například J. L. Leighton a E. N. Jacobsen, J. Org. Chem., (1996)61:389-390).

Požadovaný epoxid 211 pro reakci enantioselektivního otevření kruhu byl připraven způsobem podle Noyoriho (Suzuki, M.; Oda Y., Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1623-1625). 3-cyklopentenon byl syntetizován prostřednictvím Pd(0)-katalyzovaného přesmyku 3,4-epoxycyklopentenu, což je reakce, která je pozoruhodná jak účinností katalýzy, tak i snadností experimentální procedury. Epoxidace 3-cyklopentenonu byla provedena pomocí kyselina trifluorperoctové pro získání 3,4-epoxycyklopentanonu (211) s 60% izolovaným výtěžkem po destilaci. Bylo zjištěno, že zpracování trifluoracetanhydridu přidáním peroxidu vodíku a močoviny

-52CZ 298023 B6 představuje užitečnou alternativu způsobu podle literatury pro přípravu trifluorperoctové kyseliny, kdy Způsob podle Noyoriho specifikuje pro přípravu trifluorperoctové kyseliny použití 90% H₂O₂. Celkově tato posloupnost dvou kroků poskytuje multigramová množství epoxidu 211 v čisté formě, kdy není nutné chromatografické čištění.

Otevření asymetrického kruhu epoxidu 211 bylo prováděno použitím komplexu (salen)CrN₃ (5.5) -212 (to znamená komplexu chrom-azid ligandu (S,S)-2). Komplex 212 katalyzuje otevření kruhu epoxidů pomocí TMS-N₃ s virtuálně stejnou enantioselektivitou jako chloridový komplex 1; předběžné mechanistické studie naznačují, že 1 je ve skutečnosti prekatalyzátor a že 212 je účinný katalyzátor, (viz výše například Příklad 8; a Martinez, L. E.; Leighton L. L., Carsten, D. H.; Jacobsen, E. N., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897-5898). Význačná syntetická výhoda při používání katalyzátoru 212 pro reakce katalytického otevření kruhu je, že byl vyloučen chloridový adiční vedlejší produkt, který byl pozorován při použití katalyzátoru 1. Syntéza azidového komplexu (S.S)-212 může být dosažena v jednom zařízení reakcí komplexu I sAgC10₄ v CH₃CN, následovanou filtrací odstranění AgCl a zpracováním filtrátu pomocí NaN₃; to umožňuje izolaci 212 s výtěžkem alespoň 90%.

Náhrada epoxidu 211 v dříve popsaných otevřeních kruhu (Martinez, L. E.; Leighton J. L., Carsten, D. H.; Jacobsen, E. N., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897-5898) azidovým katalyzátorem (S.S)-212 vytváří azidosilylether 213, kteiý byl vždy kontaminován přibližně 10% 4-((trimethylsilyl)oxy)-2-cyklopentenonu (214). Zpracování této směsi bazickým oxidem hlinitým indukuje selektivní eliminaci azid pro získání požadovaného enonu (Rj-214. HPLC analýza tohoto materiálu ((KR) Whelk-O, 97:3 hexan: 2-propanol, 1,0 ml/minut) však odhalila, že celková enantioselektivita byla pouze 80%.

Úvaha, že enonový vedlejší produkt 214 získaný při reakci otevření kruhu epoxidu může být způsoben neenantioselektivní β-aliminace z 212 následované silylací výsledného alkoholu působením TMS-N₃, vedla ke zkoumání některých parametrů reakce s cílem potlačení této dráhy a tím posílení enantioselektivity při konečném vytváření 214. Pokud reakce otevření kruhu byla prováděna při -10 °C po 22 hodin a potom byla směs zahřáta pomalu na 10°C v průběhu 3 hodin, byl produkt 213 získán s přibližně 90% výtěžkem a s pouze přibližně 2% kontaminací enonem 214, jak bylo zjištěno pomocí *H NMR analýzy surové produktové směsi. Bazickým oxidem hlinitým podporovaná eliminace azidu následovaná destilací za sníženého tlaku potom poskytla požadovaný enon 214 s 94% enantiomemím přebytkem a ve čtyřech krocích z cyklopentadienu. Jako takový tedy asymetrický katalytický způsob představuje atraktivní alternativu k existujícím procedurám založeným na použití enzymů. Komplex (S.Sj-212. Kulatá baňka o objemu 200 ml, opatřená kapací nálevkou, byla naplněna 2,18 g (10,5 mmol) AgClO₄ a 30 ml CH₃CN. Kapací nálevka byla naplněna roztokem 6,75 g (10,0 mmol) komplexu (salen)CrCl (5.5) — 1 v 20 ml CH₃CN. Tento roztok byl přidáván v průběhu 5 minut do roztoku AgClO₄. Precipitát se začal tvořit takřka okamžitě. Heterogenní hnědá směs byla míchána 16 hodin a potom byla filtrována přes vrstvu Celitu se dvěma promýváními 25 ml CH₃CN. Filtrát byl koncentrován na objem přibližně 30ml. Byl přidán pevný NaN₃ (1,30 g, 20,0 mmol) a hnědý roztok byl míchán po 24 hodin; během této doby se směs stala heterogenní. Reakční směs byla zředěna terc.-butylmethyletherem (300 ml) a promývána H₂O (3 x 300 ml). Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄), filtrována a koncentrována pro získání 5,92 % (90 %) 212 ve formě hnědého prášku. Tento materiál byl používán pro asymetrické otevření kruhu epoxidů, jak je popsáno dále.

Pro účely charakterizace byl analytický vzorek 212 připraven následujícím způsobem. V sušicím boxu naplněném N₂ bylo 1,0 g 212, připraveného výše popsaným způsobem, zpracováváno pomocí Et₂O (2,0 ml) a TMS-N₃ (1,0 ml). Původně homogenní směs byla míchána 1 hodinu, během této doby se ukládal precipitát. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a výsledný hnědý prášek byl vložen do nálevky a promýván Et₂O (5x5 ml). Získaný pevný materiál byl sušen ve vakuu pro získání komplexu 212 ve formě hnědého prášku: IR (KBr) 2953, 2907, 2866, 2084, 1620, 1530, 1434, 1391, 1321, 1254, 1169, 837 cm^-1

-53 CZ 298023 B6

Anal. (H. Kolbe; ArN₂O3): Vypočteno pro C36H₅₂CrN₅O₂: C, 67,69; H, 8,20; N., 10,96; Cr. 8,14.

Nalezeno: C, 67,75, H, 8,16; N,10,95; Cr. 8,08.

3,4-Epoxycyklopentanon (211). Do ochlazené (0 °C) suspenze adiční sloučeniny H₂O₂-močovina (9,27 g, 98,5 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) bylo v průběhu 3 minut přidáno 16,1 ml (23,9 g, 114 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs byla míchána 15 minut a během této doby se mírně zakalila a stala dvojfázovou. 1 litrová kulatá baňka, opatřená kapací nálevkou, byla naplněna 3-cyklopentenonem (6,22 g, 75,8 mmol) v methylenchloridu (160 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán NaHCO3 (20,7 g, 246 mmol). Dvoufázový oxidační roztok byl přenesen do kapací nálevky a byl přidáván během 5 minut do roztoku 3-cyklopentenonu. Výsledná heterogenní směs byla míchána po 15 minut za teploty 0 °C a potom po 16 hodin za teploty 23 °C. Reakce byla zastavena adicí Na₂S₂O4-5H₂O (20,7 g, 83,4 mmol) a H₂O (300 ml), následovanou intenzívním mícháním po 5 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována do CH₂Ci₂ (150 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na₂SO₄), filtrovány a koncentrovány. Destilace rezidua (přibližně 250 mTorr, teplota varu 46 až 50 °C) dala 4,43 g (60 %) epoxidu 211 ve formě oleje, který byl používán bez dalšího čištění.

(7?)-4-((trimethylsilyl)oxy)-2-cyklopentenon (214). Do roztoku epoxidu 211 (1,30 8,13,3 mmol) v Et₂O (2,0 ml) byl přidán katalyzátor 212 (0,173 g, 0,266 mmol). Po 5 minutách roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C a stříkačkou byl přidán TMS-N₃, (1,86 ml, 1,61 g, 14,0 mmol). Roztok byl míchán za teploty -10 °C po 22 hodin a potom ponechán zahřát se na 10 °C během 3 hodin. Reakční směs byla koncentrována a reziduum bylo filtrováno přes vrstvu (přibližně 20 ml) gelu oxidu křemičitého pomocí směsi 20:80 EtOAc/hexan (200 ml). Filtrát byl koncentrován pro získání azidosilyletheru 3, kontaminovaného přibližně 2 % 214, jak bylo zjištěno 'HNMR spektroskopií.

Data pro 213:

*H NMR (CDC1₃) δ 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,74 - 2,52 (m, 2H), 2,25 - 2,13 (m, 2H), 0,16 (5, 9H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 211,8, 73-4, 64,9, 45,6, 41,5, -0,2;

IR (tenká vrstva) 2958, 2105, 1757, 1254, 1134, 1082, 879 cm¹.

Azidosilylether 213 získaný výše popsaným způsobem byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (20 ml) a zpracováván 10 g bazického oxidu hlinitého (Fisher, Brockmanova aktivita 1). Suspenze byla míchána 30 minut a potom byla filtrována přes vrstvu (přibližně 20 ml) bazického oxidu hlinitého pomocí 150 ml 95:5 CH₂Cl₂:EtOAc. Filtrát byl koncentrován a čištění rezidua destilací (přibližně 250 mTorrů, teplota varu 54 až 55 °C) dala enon 214 ve formě oleje, který měl čistotu větší než 98 %, jak bylo určeno 'h NMR analýzou (1,74 g, 77% celkový výtěžek z epoxidu 211). Analýza HPLC (kolona (R,R)) Whelk-O, 97:3 hexan:2-propanol, 1,0 ml/minutu; 205 nm) ukázala enantiomemí přebytek 94 % (t (minoritní) = 10,7 minut, t (majoritní) = 11,9 minut).

IR (tenká vrstva) 2958, 2900, 1723, 1357, 1253, 1109, 1071, 904, 844 cm’¹;

*H NMR (CDC1₃) 7,46 (dd, 1H, J = 2,2 a 5,7 Hz), 6,20 (dd, 1H, J = 1,2 a 5,7 Hz), 4,96 (m, 1H), 2,71 (dd, 1 H J = 6,0 a 18,2 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 2,3 a 18,2 Hz), 0,18 (s, 9H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 206,3, 163,6, 134,6, 70,4, 44,8, 0,0.

Absolutní konfigurace 214 byla určena desilylací malého vzorku 214 (80% enantiomemí přebytek) pro získání (R)-4-hydroxy-2-cyklopentenonu [a]²³ _D +73,7° (c 0,700, CHC1₃)

-54CZ 298023 B6 lit. [a]²² _D +81° (c 0,1035, CHC1₃) (Gill, M. a kol., Tel. Left. 1979:153942)).

Příklad 17

Syntéza karbocyklických nukleosidových analogů

Asymetrická reakce otevření kruhu poskytuje způsob syntézy pro přípravu karbocyklických nukleosidových analogů, jak bylo diskutováno výše a jak je znázorněno na Obr. 7 a 8.

Jak je znázorněno na Obr. 7, epoxid 215 může být otevřen s vysokým výtěžkem a vynikající optickou čistotou zpracováním trimethylsilylazidem v přítomnosti 2 % mol. katalyzátoru Cr-azid 212. Výsledný azidový meziprodukt 216 může být účinně přeměněn (Obr. 8) na další produkty (například 217-219) použitelné při syntéze karbocyklických nukleosidových analogů jako jsou 220 a 221.

Příklad 17

Syntéza meziproduktů pro syntézu balanolu

Asymetrické reakce otevření kruhu také poskytují způsob syntázy balanolu, inhibitoru protein kinázy C, jak bylo diskutováno výše a jak je znázorněno na Obr. 9-11.

Obr. 9 znázorňuje obecné retrosyntetické schéma syntézy centrálního heterocyklického kruhu balanol. Obr. 10 ukazuje syntetické kroky, požadované pro získání opticky obohacených produktů pro asymetrickou syntézu balanolu. Asymetrické otevření kruhu (ARO) epoxidu 222 katalyzátorem 1 a trimethylsilylazidem a následná desilylace dává azidoalkohol 223 s vysokým výtěžkem a optickou čistotou. Rutinní manipulace potom dává azidoenon 224 (TIPS = triizopropylsilyl), který po transformaci na 225 (Obr. 11) následně podstoupí Beckmannův přesmyk na sloučeninu 226 s dobrým výtěžkem (je získán jisté množství nezreagovaného výchozího materiálu (SM)). Transformace na 227 postupuje s dobrým výtěžkem. Další manipulace potom dává balanol.

Příklad 18

Syntéza chirálního porfyrinového ligandu

Pyrrol (1,0 ekvivalent) a salicylaldehyd (1,2 ekvivalentů) byly rozpuštěny v kyselině propionové (1 litr/20ml pyrrolu) a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po 30 minut. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla ponechána v klidu pojeden den. Směs byla filtrována a produkt byl rekrystalizován pro získání 5,10,15,20-tetrakis(2'-hydroxyfenyl)porfyrinu.

Výše uvedený porfýrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu, ochlazen na 0 °C a zpracováván hydridem sodným (4 ekvivalenty). Směs byla míchána po 30 minut a potom byl pomalu přidán roztok D-threitol-l,4-ditosylatátu (Aldrich Chemical Co.) v DMF. Když byla adice ukončena, reakční směs byla míchána dalších 30 minut, potom byla reakce opatrně zastavena. Organická fáze byla promývána solným roztokem a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo čištěno HPLC pro získání chirálního porfyrinu.

Všechny výše uvedené reference a publikace jsou v této přihlášce uvedeny jako odkazy. Ekvivalenty

-55CZ 298023 B6

Odborníkovi v oboru je zřejmé nebo je schopen se přesvědčit pouhým rutinním experimentováním, že je možno vytvořit mnoho ekvivalentů specifických provedení zde popsaného předloženého vynálezu. Takové ekvivalenty jsou zahrnuta do následujících patentových nároků.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob stereoselektivní chemické kruh otevírající syntézy, vy z n a č uj í c í se tím, že zahrnuje reakci nukleofílu vybraného ze souboru obsahujícího aminy, merkaptany, alkoholy, alkoxidy, thioláty, karbanionty, azidy, kyanidy, thiokyanáty, acetáty, formiáty, bisulfidy, organokupuráty, organozinky, organolithia, Grignardova činidla, enoláty, acetylidy a hydridy a chirálního nebo prochirálního cyklického substrátu v přítomnosti neracemického chirálního katalyzátoru pro získání stereoizomericky obohaceného produktu, kde uvedený cyklický substrát obsahuje karbocyklus nebo heterocyklus, který má reaktivní centrum náchylné k nukleofilnímu ataku uvedeným nukleofílem, a cyklický substrát je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny epoxidů, aziridinů, episulfídů, cyklopropanů, cyklických uhličitanů, cyklických thiouhličitanů, cyklických sulfátů, cyklických anhydridů, cyklických fosfátů, cyklických močovin, cyklických thiomočoviny, laktamů, thiolaktamů, laktonů, thiolaktonů a sultonů a uvedený chirální katalyzátor zahrnuje asymetrický čtyřvazný ligand vybraný ze souboru zahrnujícího šáleny, porfyriny, korunové ethery, azakorunové ethery, cyklámy a ftalokyanidy komplexovaný s atomem kovu, přičemž komplex má obdélníkovou rovinnou nebo obdélníkovou pyramidovou geometrii.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že atom kovu je přechodný kov ze skupin 3 až 12 nebo z lanthanidové řady.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že atom kovu je přechodný kov z konce řady, který není ve svém nejvyšším oxidačním stavu.

4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že atom kovu je zvolen ze souboru, zahrnujícího Cr, Μη, V, Fe, Mo, W, Ru a Ni.

5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že čtyřvazný ligand je zvolen ze souboru, zahrnujícího chirální ligand obecného vzorce 102 (102) _} ve kterém

-56CZ 298023 B6 substituenty R_b R₂, Y_b Y₂, X_b X₂, X3 a X₄ nezávisle na sobě představují atom vodíku, halogeny, Ci-Cýoalkyly, C₂-C₃₀alkenyly, Q-Cýoalkynyly, skupiny hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, esteiy nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře, přičemž kruhová struktura může být kondenzovaný kruh, jako v příkladě kdy například X] a X₂ tvoří kruh nebo kdy kruh může být kruh s můstkem, jako v případě kdy Ri a R₂, X₂ a X₄ nebo Y] a X₂ představují různé konce jednoho substituentu s podmínkou, že alespoň jeden z R_b Y_b X! a X₂ je kovalentně vázán k alespoň jednomu z R₂, Y₂, X₃ a X4 za tvorby β-iminokarbonylů jako čtyřvazného ligandu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov;

A představuje protiiont nebo nukleofil, a katalyzátor je asymetrický;

chirální ligand obecného vzorce 108 ve kterém

D_b D₂, D₃, a D₄ každý představují heterocyklus;

R]8 představuje nezávisle pro každý výskyt můstkový substituent, který spojuje přilehlý heterocyklus, kde alespoň jedna skupina R_[8 obsahuje alespoň jedno stereogenické centrum;

Ri9 představuje nezávisle pro každý výskyt jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující halogeny, Ci-C₃oalkyly, C₂-C₃oalkenyly, C₂-C₃₀alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více z R_í8 a R19 substituentů jsou kovalentně vázány za tvorby můstkové substituce;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

-57CZ 298023 B6 katalyzátor je asymetrický;

a chirální ligand obecného vzorce 112, (lil), ve kterém každý ze substituentů R_b R₂, R3, R4, Rn, Ri₂, R13 a R_u nezávisle na sobě představují atom vodíku, halogeny, Ci-C3oalkyly, C₂-C₃oalkenyly, C₂-C₃₀alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -CCH₂)_m-R₇, nebo jeden nebo více substituentů tvoří dohromady karbocyklus nebo heterocyklus mající alespoň 4 atomy v kruhové struktuře;

R₅ není přítomno nebo představuje divalentní C)-C₂ alkylenovou skupinu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a

M představuje přechodný kov;

v případě, když R5 není přítomno, alespoň jeden z Ri a R₂ je kovalentně vázaný na alespoň jeden z R₃ a R4; a katalyzátor je asymetrický;

chirální ligand obecného vzorce 114, ve kterém

R₂i a R₂₂ každý představuje atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

-58CZ 298023 B6

R₂o není přítomno nebo představuje jeden nebo více substituentů pyridinu, ke kterým je vázán, každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R7;

R₂3 a R₂₄ každý nezávisle není přítomný nebo představuje jeden nebo více substituentů 1,3-diiminopropylu, ke kterému jsou vázány, každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo jakékoliv dva nebo více substituentů R₂o, R_2b R₂₂, R₂₃ a R₂₄ jsou kovalentně vázány za tvorby můstkového substituentu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a ligand je asymetrický; a chirální ligand obecného vzorce 116 ve kterém

Qs nezávisle pro každý výskyt je přítomno nebo představuje atom vodíku nebo nižší alkyl;

R25, R₂ó, R₂₇ a R₂8 nezávisle pro každý výskyt představují jeden nebo více substituentů na ethyl nebo propyldiaminu, ke kterému jsou vázány, substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogeny, Ci-C₃oalkyly, C₂-C₃₀alkenyly, C₂-C_3Oalkynyl, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu ~(CH₂)_m-R₇; nebo jakékoliv dva nebo více substituentů tvoří dohromady můstkový substituent;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a ligand je asymetrický; a chirální korunový ether.

-59CZ 298023 B6

6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že čtyřvazný ligand obsahuje alespoň jednu Schiffovu bázi v komplexu s atomem kovu.

7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že chirální katalyzátor má molekulovou hmotnost menší než 10 000.

8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že substrát je obecného vzorce 118: (118), ve kterém

Y představuje O, S, N(R₅₀), C(R₅₂) (R₅₄) nebo má obecný vzorec A-B-C; kde R₅₀ představuje atom vodíku, Ci-C₃₀alkyl, karbonylem substituovaný Ci-C₃oalkyl, karbonylem substituovaný aryl nebo sulfonát, R₅₂ a R54 nezávisle na sobě představují skupinu odebírající elektrony; A a C jsou nezávisle nepřítomny nebo představují Ci-C₅alkyl, O, S, karbonyl, nebo N(R₅₀); a B je karbonyl, thiokarbonyl, fosforyl, nebo sulfonyl; a

R₃o, R31, R₃₂ a R₃₃ představují organický nebo anorganický substituent, který vytváří kovalentní vazbu sCl nebo C2 atomy uhlíku v obecném vzorci 118 a který dovoluje vytváření stabilní kruhové struktury včetně Y.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že substituenty R₃₀, R_3b R₃₂ a R₃₃ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, Ci-C₃₀alkyly, C₂-C₃oalkenyly, C₂-C₃₀alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více substituentů R₃o, R31, R3₂ a R33 společně vytvářejí karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře; R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že R₃₀, R31, R32, a R33 jsou zvoleny tak, že substrát má rovinu symetrie.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklický substrát je zvolen ze souboru, zahrnujícího epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor je imobilizován na nerozpustné matrici.

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že stereoizomericky obohacený produkt má enantiometrický přebytek větší nebo rovný 80 %.

-60CZ 298023 B6

14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že stereoizomericky obohacený produkt má diastereoselektivní přebytek větší nebo rovný 80 %.

15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že stereoizomerická syntéza je kinetická separační reakce mezi prvním stereoizomer a druhým stereoizomerem, kdy první stereoizomer reaguje rychleji než druhý stereoizomer.

16. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že kov je zvolen ze souboru, zahrnujícího přechodné kovy skupiny 5 až 12.

17. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že kov je přechodný kov skupiny 6.

18. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že atom kovu je zvolen ze souboru, zahrnujícího Cr, Μη, V, Fe, Mo, W, Ru a Ni.

19. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že katalyzátor je obecného vzorce:

ve kterém substituenty R_b R₂, Y_b Y₂, X_b X₂, X₃ a X₄ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře, s podmínkou, že alespoň jeden z R_b Y_b X] a X₂ je kovalentně vázán k alespoň jednomu z R₂, Y₂, X₃ a X₄ za tvorby β-iminokarbonylů, ke kterému jsou vázány jako čtyřvazný ligand, a alespoň jeden z Yj a Y₂ je atom vodíku;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov z konce řady; a

A představuje a protiiont nebo a nukleofil, kdy každý ze substituentů R_b R₂, Y_b Y₂, X_b X₂, X₃ a X₄, je zvolen tak, že katalyzátor je asymetrický.

-61 CZ 298023 B6

20. Způsob podle nároku 19, vy z n a č uj í c í se t í m , že substrát je obecného vzorce 118

Rsí (H8), ve kterém

Y představuje O, S, N(R₅₀), C(R₅₂) (R54) nebo má obecný vzorec A-B-C; kde R₅₀ představuje atom vodíku, alkyl, karbonylem substituovaný alkyl, karbonylem substituovaný aryl nebo sulfonát, R52 a R54 nezávisle na sobě představují skupinu odebírající elektrony; A a C jsou nezávisle nepřítomny nebo představují Ci-C₅alkyl, O, S, karbonyl, nebo N(R₅₀); a B je karbonyl, thiokarbonyl, fosforyl nebo sulfonyl; a

R30, R31, R32, a R33 představují organický nebo anorganický substituent, který vytváří kovalentní vazbu s Cl nebo C2 atomy uhlíku ve sloučenině obecného vzorce 118, a který dovoluje vytváření stabilní kruhové struktury včetně Y.

21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že substituenty R₃₀, R31, R₃₂, a R₃₃ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R7;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R₃₀, R31, R₃₂ a R₃₃ společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

22. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m , že R₃₀, R31, R₃₂, a R₃₃ jsou zvoleny tak, že substrát má rovinu symetrie.

23. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že cyklický substrát je zvolen ze souboru, zahrnujícího epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

24. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že představuje enantioselektivní otevření kruhu.

25. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že představuje diastereoselektivní otevření kruhu.

26. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že diastereoselektivní otevření kruhu představuje kinetickou separaci.

27. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že chirální katalyzátor má molekulovou hmotnost menší než 10 000.

-62CZ 298023 B6

28. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že chirální katalyzátor má obecný vzorec 100 ve kterém

Z], Z₂, Z₃ a Z₄ každý představují Lewisovu bázi;

skupina Cj společně s Z_b Z₃ a M, a skupina C₂ společně s Z₂, Z₄ a M, nezávisle na sobě vytvářejí heterocyklus;

Ri, R₂, R'i a R'₂ nezávisle na sobě jsou nepřítomny nebo představují kovalentní substituci organickým nebo anorganickým substituentem, přípustnou vzhledem k valenčním požadavkům elektronově donorového atomu, ke kterému je vázán,

R40 a R₄| jsou nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují jednu nebo více kovalentních substitucí Ci a C₂ organickými nebo anorganickými substituenty, přípustnou vzhledem k valenčním požadavkům atomu kruhu, ke kterému je vázán, nebo kterékoli dva nebo více z R_b R₂, R'_b R'₂ Rio a R₄| společně vytvářejí můstkový substituent;

s podmínkou, že C] je substituovaný v alespoň jednom místě pomocí K, R'] nebo Ru, a C₂ je substituovaný v alespoň jednom místě pomocí R₂, R'₂ nebo R40, a alespoň jeden z R_b R'i a R_4i společně s alespoň jedním z R₂, R'₂ a R₄₀ vytváří můstkový substituent pro vytvoření čtyřvazné skupiny Z_b Z₂, Z₃ a Z₄;

M představuje přechodný kov z konce řady; a

A představuje protiiont nebo nukleofil, kde každý z R_b R₂, R'_b R'₂ R₄₀ a Ku je zvolen pro vytvoření alespoň jednoho stereogenního centra uvedeného čtyřvazného ligandu.

29. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že

Ri, R₂, R'i a R'₂, nezávisle, představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

každý Ko a R41 ve sloučenině obecného vzorce 100 nezávisle představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a

-63CZ 298023 B6

M je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

30. Způsob podle nároku 28, vyznač u j í cí se t í m , že každý Z_b Z₂, Z₃ a Z₄ je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík, fosfor, arsen a síru.

31. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že M představuje přechodný kov z konce řady ze skupiny 5 až 12 přechodných kovů.

32. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že atom kovu je zvolen ze souboru, zahrnujícího Cr, Μη, V, Fe, Mo, W, Ru a Ni.

33. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím,žeMje přechodný kov skupiny 6.

34. Způsob podle nároku 33,vyznačující se tím, že M je třímocný Cr.

35. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že čtyřvazný ligand je zvolen ze souboru, zahrnujícího chirální ligand obecného vzorce 102 (102) , ve kterém substituenty R_b R₂, Y_b Y₂, X_b X₂, X₃ a X₄ nezávisle na sobě představují atom vodíku, halogeny, C]-C₃₀alkyly, C₂-C₃₀alkenyly, C₂-C₃₀alkynyly, skupiny hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoetheiy, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře, přičemž kruhová struktura může být kondenzovaný kruh, jako v příkladě kdy například X] a X₂ tvoří kruh nebo kdy kruh může být kruh s můstkem, jako v případě kdy Ri a R₂, X₂ a X₄ nebo Yi a X₂ představují různé konce jednoho substituentu, s podmínkou, že alespoň jeden z R_b Y_b Xj a X₂ je kovalentně vázán k alespoň jednomu z R₂, Y₂, X₃ a X₄ za tvorby β-iminokarbonylů jako čtyřvazného ligandu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

A představuje protiiont nebo nukleofil, a katalyzátor je asymetrický;

chirální ligand obecného vzorce 108

-64CZ 298023 B6 (108), ve kterém

D], D₂, D₃, a D₄ každý představují heterocyklus;

Říš představuje nezávisle pro každý výskyt můstkový substituent, který spojuje přilehlý heterocyklus, kde alespoň jedna skupina R₃₈ obsahuje alespoň jedno stereogenické centrum;

Ri9 představuje nezávisle pro každý výskyt jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující halogeny, Ci-C₃₀alkyly, C₂-C₃₀alkenyly, C₂-C₃₀alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více z Ri₈ a R_]9 substituentů jsou kovalentně vázány za tvorby můstkové substituce;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a katalyzátor je asymetrický;

a chirální ligand obecného vzorce 112 (112), ve kterém každý ze substituentů R|, R₂, R₃, R₄, R_n, R₁₂, R₁₃ a R]₄ nezávisle na sobě představují atom vodíku, halogeny, C]-C₃₀alkyly, C₂-C₃₀alkenyly, C₂-C₃₀alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo jeden nebo více substituentů tvoří dohromady karbocyklus nebo heterocyklus mající alespoň 4 atomy v kruhové struktuře;

-65CZ 298023 B6

R₅ není přítomno nebo představuje divalentní Cj-C₂ alkylenovou skupinu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a

M představuje přechodný kov;

v případě, když R₅ není přítomno, alespoň jeden z R] a R₂ je kovalentně vázaný na alespoň jeden z R₃ a R4; a katalyzátor je asymetrický;

chirální ligand obecného vzorce 114, ve kterém

R₂i a R₂₂ každý představuje atom vodíku, halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, etheiy, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

R₂₀ není přítomno nebo představuje jeden nebo více substituentů pyridinu, ke kterým je vázán, každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

R₂₃ a R₂₄ každý nezávisle není přítomný nebo představuje jeden nebo více substituentů 1,3—diiminopropylu, ke kterému jsou vázány, každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo jakékoliv dva nebo více substituentů R₂₀, R_2b R₂₂, R₂₃ a R₂₄ jsou kovalentně vázány za tvorby můstkového substituentu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8; a ligand je asymetrický; a chirální ligand obecného vzorce 116

-66CZ 298023 B6 ve kterém

Qs nezávisle pro každý výskyt je přítomno nebo představuje atom vodíku nebo nižší alkyl;

R₂5, R-26, R₂₇ a R₂₈ nezávisle pro každý výskyt představují jeden nebo více substituentů na ethyl nebo propyldiaminu, ke kterému jsou vázány, substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogeny, Ci-C₃₀alkyly, C₂-C₃₀alkenyly, C₂-C_3Oalkynyl, skupiny hydroxy, alkoxy, silyloxy, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇; nebo jakékoliv dva nebo více substituentů tvoří dohromady můstkový substituent;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

36. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že substrát je obecného vzorce 118 (H8), ve kterém

Y představuje O, S, N(R₅₀), C(R₅₂) (R54) nebo má obecný vzorec A-B-C; kde R₅₀ představuje atom vodíku, Ci-C₃₀alkyl, karbonylem substituovaný Ci-C₃oalkyl, karbonylem substituovaný aryl nebo sulfonát, R₅₂ a R₅₄ nezávisle na sobě představují skupinu odebírající elektrony; A a C jsou nezávisle nepřítomny nebo představují Ci~C₅alkyl, O, S, karbonyl, nebo N(R₅₀); a B je karbonyl, thiokarbonyl, fosforyl, nebo sulfonyl; a

R₃o, R₃i, R₃₂ a R₃₃ představují organický nebo anorganický substituent, který vytváří kovalentní vazbu sCl nebo C2 atomy uhlíku v obecném vzorci 118 a který dovoluje vytváření stabilní kruhové struktury včetně Y.

37. Způsob podle nároku 36, vyznač u j í cí se tí m , že substituenty R₃₀, R_3b R₃₂ a R₃₃ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkinyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo

-67CZ 298023 B6 skupinu -(CH₂)_m-R₇; nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R₃₀, R31, R₃₂, a R₃₃ společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

38. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že R₃o, R31, R₃₂, a R₃₃ jsou zvoleny tak, že substrát má rovinu symetrie.

39. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že substrát je zvolen ze souboru, zahrnujícího epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

40. Způsob podle nároku 23, vy z n a č uj í c í se t í m , že jím je enantioselektivní otevření kruhu.

41. Způsob podle nároku 23, vy z n a č uj í c í se t í m , že jím je diastereoselektivní otevření kruhu.

42. Způsob podle nároku 41,vyznačující se tím, že diastereoselektivní otevření kruhu přináší kinetickou separaci.

43. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že chirální katalyzátor je obecného vzorce:

kde substituenty R_b R₂, Yi, Y₂, X_b X₂, X₃ a X₄ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře, s podmínkou, že alespoň jeden z R_b Y_b X] a X₂ je kovalentně vázán s alespoň jedním z R₂, Y₂, X₃ a X₄ pro vytvoření β-iminokarbonylů, ke kterým jsou vázány, jako čtyřvazného ligandu a alespoň jeden z Y; a Y₂ je atom vodíku;

R₇ představuje aryl, C₄-C₈-cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus, nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov z konce řady; a

A představuje protiiont nebo nukleofíl,

-68CZ 298023 B6 kdy každý ze substituentů R_b R₂, Y_b Y₂, Xi, X₂, X₃ a X₄, je zvolen tak, že katalyzátor je asymetrický.

44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že M představuje přechodný kov z konce řady zvolený ze souboru, zahrnujícího jednu ze skupin 5 až 12 přechodných kovů, přičemž kov není ve svém nejvyšším oxidačním stavu.

45. Způsob podle nároku 44, vyznačující zahrnujícího Cr, Μη, V, Fe, Mo, W, Ru a Ni.

46. Způsob podle nároku 43,vyznačující

47. Způsob podle nároku 46, vyznačující

48. Způsob podle nároku 43,vyznačující se t í m , že atom kovu je zvolen ze souboru, se t í m , že M je přechodný kov skupiny 6.

se tím,žeMjetřímocnýCr.

se t í m , že obecný vzorec 104 (104), ve kterém skupina Bi představuje diiminový můstkový substituent -R]5-Ri6-R₁₇-, kde R_[5 a Rp jsou každý nezávisle na sobě nepřítomen nebo představují alkyl, alkenyl nebo alkynyl, a Rió je nepřítomen nebo představuje amin, imin, amid, fosforyl, karbonyl, silyl, kyslík, síru, sulfonyl, selén, karbonyl nebo ester; každý z B₂ a B₃ nezávisle představují kruhy zvolené ze souboru, zahrnujícího cykloalkyly, cykloalkenyly, aryly a heterocyklické kruhy, kde kruhy obsahují od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře;

Yi a Y₂ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇,

Ri₂, R13, a R14 jsou každý nezávisle na sobě nepřítomny nebo představují jednu nebo více kovalentních substitucí B_b B₂ a B₃ halogeny, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupinami hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosfoiyly, fosfonáty, fosfíny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇, kde R₁₂ se může vyskytovat v jedné nebo více polohách v -Ri₅-Ri₆-Ri₇nebo kterékoli dva nebo více z R_i2, R₎₃, R₁₄, Yi a Y₂ společně vytvářejí můstkový substituent;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklus nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

-69CZ 298023 B6

A představuje protiiont nebo nukleofil, kde Rn, R_]3, Ru, Yi a Y₂ jsou zvoleny tak, že katalyzátor je asymetrický.

49. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že substituenty R₃₀, R31, R32 a R33 nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -CCH₂)m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R30, R_3b R₃₂ a R₃₃ společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

50. Způsob podle nároku 43, vy z n a č uj í c í se t í m , že R₃₀, R31, R₃₂ a R₃₃ jsou zvoleny tak, že substrát má rovinu symetrie.

51. Způsob podle nároku 43, vyznač u j í cí se tí m , že cyklický substrát je zvolen ze souboru, zahrnujícího epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

52. Způsob podle nároku 43, vy z n a č uj í c í se tím , že jím je enantioselektivní otevření kruhu.

53. Způsob podle nároku 43, v y z n a č u j í c í se t í m , že jím je diastereoselektivní otevření kruhu.

54. Způsob podle nároku 53, vyznačuj ící se t í m , že diastereoselektivní otevření kruhu přináší kinetickou separaci.

55. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedený chirální katalyzátor je chirální metalosalenátový katalyzátor.

56. Způsob podle nároku 55, vyznačuj ící se tí m , že metalosalenátový katalyzátor je obecného vzorce 106 ve kterém

-70CZ 298023 B6 každý ze substituentů R_b R₂, R₃, R4, Y_b Y₂, X_b X₂, X₃, X₄, X₅, Xó, X₇ a X₈ nezávisle představuje atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, estery nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇;

nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 10 atomů v kruhové struktuře;

R5 není přítomno nebo představuje divalentní Cj-C₂ alkylenovou skupinu;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus;

m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8;

M představuje přechodný kov; a

A představuje protiiont nebo nukleofil; kde je-li R₅ je nepřítomen, alespoň jeden z R] a R₂ společně s alespoň jedním z R₃ a R₄ vytváří můstkový substituent a každý ze substituentů sloučeniny 106 je zvolen tak, že salenát je asymetrický.

57. Způsob podle nároku 55,vyznačující se tím, že substituenty R₃₀, R_3b R₃₂, a R₃₃ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atomy halogenů, alkyly, alkenyly, alkynyly, skupiny hydroxyl, amino, nitro, thiol, aminy, iminy, amidy, fosforyly, fosfonáty, fosfiny, karbonyly, karboxyly, silyly, ethery, thioethery, sulfonyly, selenoethery, ketony, aldehydy, esteiy nebo skupinu -(CH₂)_m-R₇; nebo kterékoli dva nebo více ze substituentů R₃₀, R_3b R₃₂, a R₃₃ společně vytvářejí karbocyklus nebo heterocyklus, který má od 4 do 8 atomů v kruhové struktuře;

R₇ představuje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycyklus; a m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 8.

58. Způsob podle nároku 55, vy z n a č uj í c í se t í m , že R₃o, R_3b R₃₂, a R₃₃ jsou zvoleny tak, že substrát má rovinu symetrie.

59. Způsob podle nároku 55,vyznačující se tím, že substrát je zvolen ze souboru, zahrnujícího epoxidy, aziridiny, episulfídy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

60. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že M představuje přechodný kov z konce řady ze skupiny 5 až 12 přechodných kovů.

61. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m , že atom kovu je zvolen ze souboru, zahrnujícího Cr, Μη, V, Fe, Mo, W, Ru a Ni.

62. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím,žeMje přechodný kov skupiny 6.

63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím,žeMje třímocný Cr.

64. Způsob podle nároku 55, v y z n a č u j í c í se t í m , že jím je enantioselektivní otevření kruhu.

-71 CZ 298023 B6

65. Způsob podle nároku 55, vy z n a č uj í c í se t í m , že jím je diastereoselektivní otevření kruhu.

5 66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že diastereoselektivní otevření kruhu přináší kinetickou separaci.