DE4333686A1 - Kinetische Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen - Google Patents

Kinetische Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen mit Nucleophilen unter Katalyse durch einen als Lewissäure wirkenden Metallkomplex.
Gesättigte Dreiring-Heterocyclen, insbesondere Oxirane, können, bedingt durch die hohe Reaktivität des gespannten Heterocyclus, mit einer Vielzahl von Reagenzien unter Ringöffnung reagieren. Durch eine enantioselektive Öffnung des chiralen Rings besteht die Möglichkeit, in multifunktionellen Molekülen chirale Zentren zu etablieren (siehe z. B. S. Takano, Heterocycles, 29 (1989) 1861; I. Paterson, D. J. Berrisford, Angew. Chemie 104 (1992) 1204).
Die chiralen Folgeprodukte stellen, ebenso wie die chiralen Ausgangsstoffe, interessante Synthesebausteine auf dem Feinchemikaliensektor dar (siehe z. B. A. S. Rao, S. K. Paknikar, J. G. Kirtane; Tetrahedron, 39 (1983) 2323 und W. Kuran, A. Rokicki; J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., C21 (1981) 135). Die Darstellung enantiomerenreiner oder -angereicherter Verbindungen spielt hierbei eine bedeutende Rolle. Ausgehend von den racemischen Verbindungen stellt die kinetische Racematspaltung einen Syntheseweg dar, der den gleichzeitigen Zugang zu enantiomerenangereicherten Dreiring-Heterocyclen und Ringöffnungsprodukten ermöglicht. In diesem Zusammenhang sind schon mikrobiologische und enzymatische Methoden (siehe z. B. G. Whitesides, W. E. Ladner; J. Am. Chem. Soc., 106 (1984) 7250) sowie der Einsatz chiral modifizierter Metallkomplexe (siehe z. B. H. Yamamoto, Y. Naruse, T. Esaki; Tetrahedron Letters, 29 (1988) 1417) beschrieben worden.
Nachteilig wirkt sich bei den meisten bisher veröffentlichten Verfahren die starke Limitierung auf bestimmte Substrate und der Verlust eines Eduktenantiomeren aus. Das Ringöffnungsprodukt ist für den weiteren Einsatz nicht verfügbar, da es z. B. polymerisiert.
Es ist bekannt, meso-Epoxide unter Lewis-Säure-Katalyse asymmetrisch zu öffnen (H. Yamashita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988) 1213). Hierbei handelt es sich jedoch nicht um eine kinetische Racematspaltung. Am selben Ort ist auch die kinetische Racematspaltung von Oxiranen mit Thiolen unter Katalyse durch Zinktartrat beschrieben. β-Hydroxythiole haben jedoch nur beschränkte Einsatzmöglichkeiten als Zwischenprodukte in der Wirkstoffsynthese. H. Yamamoto et al. (Tet. Lett. 29 (1988) 1417) beschreiben die kinetische Racematspaltung eines Oxirans mit Hilfe eines Aluminium-Binaphtholat- Komplexes. Die chemische Ausbeute an Oxiran liegt jedoch nur bei etwa 20%.
A. A. Natu beschreibt die enantioselektive Öffnung von Styroloxid mit Benzylamin unter Einwirkung von Chinin oder Chinidin und z. B. [MoO₂(acac)₂] (V. N. Gogte, A. A. Natu, V. Pandit; Ind. J. Chem., 258 (1986) 603).
Die angegebenen Enantiomerenüberschüsse im Produkt liegen zwischen 2,4 und 11,6%. Unter Berücksichtigung des angegebenen Umsatzes von 85% folgt eine Stereoselektivitätsrate (Definition s. unten) von maximal 1,1. Das Styroloxid wird jedoch nur racemisch erhalten.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich chirale Lewis-Säure-Komplexe von Metallen der Gruppe IVa (Ti, Zr, Hf) in besonderer Weise zur kinetischen Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen eignen, wobei diese mit einer Vielzahl von Nucleophilen umgesetzt werden können, beispielsweise Oxirane mit Aminen zu den präparativ bedeutsamen β-Aminoalkoholen. Insbesondere erlauben die Metalle der Gruppe IVa auch die Umsetzung mit einer katalytischen Menge Nucleophil, wie Iodid, und einem Elektrophil, welches das primär gebildete Ringöffnungsprodukt abfängt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein monosubstituierter gesättigter Dreiring-Heterocyclus,
  • b) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Komplexes eines Metalls der Gruppe IVa mit einem chiralen Alkohol oder Aminoalkohol,
  • c) mit einem Nucleophil oder einer Kombination aus einem Nucleophil und einer Verbindung, die mit dem primären Ringöffnungsprodukt des gesättigten Dreiring-Heterocyclus zu einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen Produkt weiterreagiert,
umgesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen breiten Zugang zu verschiedenen enantiomerenreinen oder -angereicherten Ringöffnungsprodukten von gesättigten Dreiring-Heterocyclen, insbesondere von Oxiranen. Beide Enantiomere stehen im Prinzip für die weitere Umsetzung zur Verfügung. Bei der Synthese von Carbonaten aus Oxiranen mit CO₂/Iodid ist es ein besonderer Vorteil, daß die beiden Reaktionsprodukte mit den gleichen Reagenzien zu den gleichen Produkten umgesetzt werden können.
Die Edukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind monosubstituierte Dreiring- Heterocyclen, vorzugsweise Oxirane, Thiirane und Azirane, besonders bevorzugt Oxirane und Thiirane, ganz besonders bevorzugt Oxirane. Es kommen alle möglichen Arten von monosubstituierten gesättigten Dreiring-Heterocyclen in Frage, wie aliphatische, ungesättigte, aromatische oder araliphatische Verbindungen. Ganz besonders bevorzugt werden Oxirane der Formel I eingesetzt,
worin bedeuten,
G Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen (mit oder ohne asymmetrische C-Atome), wobei auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -CS-, -CH=CH-, -C≡C-, 1,2-Cyclopropyldiyl, -Si(CH₃)₂-, Phenylendiyl, Cyclohexyldiyl oder trans- 1,3-Cyclopentylen ersetzt sein können - mit der Maßgabe, daß Sauerstoffatome und Schwefelatome nicht unmittelbar miteinander gebunden sein dürfen - und/oder ein oder mehrere H-Atome des Alkylrestes durch -F, -Cl, -Br, -OR³-SCN, -OCN oder -N₃ substituiert sein können,
oder eine Gruppe der Formel II,
in der die Symbole und Indizes folgende Bedeutung haben:
n: je nach aromatischem Grundkörper 0, 1, 2, 3, 4 oder 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,
R: gleich oder verschieden, -H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, -SCN, -OCN, -OH,
-CHO, -SO₃H, R′, OR′, -COOR′, -OCOR′, -NR′₂, -NA′R′, -NA′₂,
R′: gleich oder verschieden, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, bei der auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O- und ein oder mehrere H-Atome durch -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂ und/oder -OH ersetzt sein können,
A′: Phenyl und/oder Naphthyl, die beide gegebenenfalls mit einem bis drei der Reste R substituiert sein können.
Beispiele für besonders bevorzugt eingesetzte Oxirane sind Phenyloxiran, Hexenoxid, Epichlorhydrin, rac-Glycidol, Benzyl-Glycidylether, E-2-Butenoxid, Naphthylglycidylether und 2,3-Epoxypropyl-4-methoxyphenylether.
Der gesättigte Dreiring-Heterocyclus wird mit einem Nucleophil oder mit einer Kombination aus einem Nucleophil und einem Elektrophil, das mit dem primär gebildeten Ringöffnungsprodukt zu einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen Produkt weiterreagiert, umgesetzt.
Bevorzugt als Nucleophile sind
  • a) Halogenide, vorzugsweise Chloride, Bromide und Iodide, wie NaCl, KCl, NaBr, KBr, Nal, Kl, (C₄H₉)₄Nl oder auch Triflate und Mesylate,
  • b) Pseudohalogenide, vorzugsweise Azide, Cyanide, Thiocyanate, Isocyanate, insbesondere Trialkylsilylazide, wie Trimethylsilylazid und Trialkylsilylcyanide, wie Trimethylsilylcyanid,
  • c) primäre und sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diethylamin,
  • d) aliphatische und aromatische Thiole, wie p-Tolylthiol, Benzylthiol, n-Butylthiol, t-Butylthiol,
  • e) Phenole, Naphthole und aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol,
  • f) Kombinationen aus einem Nucleophil und einer Verbindung, die mit dem aus Nucleophil und gesättigten Dreiring-Heterocyclus gebildeten primären Ringöffnungsprodukt zu einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen sekundären Ringöffnungsprodukt weiterreagiert. Beispiele für solche Kombinationen sind CO₂/Iodid, CS₂/Iodid, COS/Iodid, besonders bevorzugt ist die Kombination CO₂/Iodid. Als Iodide kommen beispielsweise Tetrabutylammoniumiodid oder Kl/18-Krone-6 in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Lewis-Säure-Komplexe von Metallen der Gruppe IVa mit chiralen Alkoholen oder Aminoalkoholen katalysiert. Lewis-Säure-Komplex bedeutet, daß der Komplex elektrophil, d. h. ein Elektronenpaarakzeptor ist und mit Verbindungen, die ein freies Elektronenpaar zur Verfügung stellen, ein Addukt bilden kann.
Zentralatom in den Komplexen ist bevorzugt Titan oder Zirkon, besonders bevorzugt Titan.
Zur Herstellung der katalytisch wirksamen Komplexe, die neben dem Metall einen chiralen, Alkohol oder Aminoalkohol enthalten, geht man vorzugsweise von Vorläuferkomplexen aus. Als solche Vorläuferkomplexe dienen z. B. Metallalkoxylate, Metallhalogenoalkoxylate oder Metallalkylverbindungen. Bevorzugt werden als Vorläuferkomplexe eingesetzt:
Ti(OiPr)₄, TiCl(OiPr)₃, TiCl₂(OiPr)₂, TiCl₃(OiPr), TiCl₄, Ti(OtBu)₄, TiCl(OtBu)₃, TiCp₂Cl₂, TiCpCl₃, Zr(OtBu)₄, ZrCl(OtBu)₃, ZrCl₂(OtBu)₂, ZrCl₃(OtBu), ZrCp₂Cl₂, ZrCpCl₃, ZrCp₂Me₂, DibornaCpZrCl₃.
Diese Verbindungen sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden (siehe z. B. D. Seebach et al., Chimia 45 (1991) 238 bis 244; DE-A 34 47 297, H. Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988) 2975 bis 2976).
Der Vorläuferkomplex kann dann, gegebenenfalls unter Kühlen, direkt mit dem chiralen (Amino)-alkohol bzw. dessen Alkoholat (bei Halogenidaustausch) umgesetzt werden. Die so gebildeten katalytisch wirksamen Komplexe können beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden. Es ist auch möglich, sie direkt in Lösung weiterzuverwenden.
Als chirale Alkohole oder Aminoalkohole werden vorzugsweise chirale Diole, Triole oder Aminoalkohole eingesetzt. Diese Verbindungen sind beispielsweise Derivate der Weinsäuren, Threitole, d. h. Derivate der reduzierten Weinsäuren, 1,1′-Bi-2-naphthole, Pinan- oder Bornandiole, chirale Ethylenglykole, chirale Ethanolamine, oder Verbindungen des Chinin und Chinidintyps.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
a) Diole
b) Aminoalkohole
c) Triole
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Liganden sind BINOL, IPT, IPTPT, TADDOL-1 und TADDOL-2; insbesondere bevorzugt ist BINOL.
Die als chirale Liganden verwendeten Verbindungen sind im Prinzip bekannt (siehe z. B. H.-U. Blaser, Chem. Rev. 92 (1992) 935, I. Ojima, Tetrahedron 45 (1989) 6901; Synthesis 1992, 503; Angew. Chem. 103 (1991) 34 oder J. D. Morrison, Asymmetric Synthesis, Bd. 4, 5. 10 ff, Academic Press, Orlando 1984).
Sie sind teilweise kommerziell erhältlich. Ansonsten erfolgt die Synthese nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden, wie sie beispielsweise in D. Seebach et al., Chimia 45 (1991) 238 bis 244 beschrieben sind.
In manchen Fällen kann der eingesetzte Dreiring-Heterocyclus auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Ansonsten wird die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind grundsätzlich polare oder unpolare, aprotische Lösungsmittel, beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Ether, insbesondere THF, Acetonitril und Dichlormethan.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich bei Temperaturen zwischen -80°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. der als Lösungsmittel verwendeten Eduktkomponente liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0°C und 65°C, besonders bevorzugt zwischen 20°C und 40°C, durchgeführt.
Im Falle flüssiger oder fester Edukte und Produkte wird die Reaktion im allgemeinen vorzugsweise unter Atmosphärendruck durchgeführt. Bei gasförmigen Reaktionspartnern, wie CO₂, wird vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 15 bar, besonders bevorzugt 2 bis 10 bar, insbesondere bei etwa 5 bar, gearbeitet.
Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen, vorzugsweise zwischen 24 und 90 Stunden.
Der Dreiring-Heterocyclus und das Nucleophil werden vorzugsweise in einem Molverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 5, besonders bevorzugt von 2 : 1 bis 1 : 2, ganz besonders bevorzugt 1 : 0,5 bis 1 : 1, umgesetzt.
In den Fällen, wo mit einer Kombination aus Nucleophil und einer Abfangkomponente gearbeitet wird, beträgt das Molverhältnis Dreiring- Heterocyclus/Nucleophil vorzugsweise 1 : 0,001 bis 0,1, besonders bevorzugt 1 : 0,01 bis 0,05.
Der Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 mol-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 mol-%, insbesondere 0,8 bis 2 mol-%, jeweils bezogen auf den Dreiring-Heterocylus, eingesetzt.
In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Katalysatorkomplex vorgelegt und gegebenenfalls mit Lösungsmittel versetzt. Anschließend werden der gesättigte Dreiring-Heterocyclus und das Nucleophil in beliebiger Reihenfolge zudosiert und schließlich gegebenenfalls die gasförmige Reaktionskomponente aufgepreßt. Man hält dann bei der gewünschten Temperatur, bis der erwünschte Umsetzungsgrad erreicht ist.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt nach gängigen, dem Fachmann geläufigen Methoden. Beispielsweise kann der Katalysator durch Filtration über Kieselgel abgetrennt werden. Die Reaktionsprodukte lassen sich beispielsweise destillativ, durch Chromatographie oder Umkristallisation reinigen.
Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind nützliche Zwischenprodukte, beispielsweise zur Synthese von Pharmaka, Kosmetika, Pflanzenschutzmitteln, Pheromonen, Aminosäuren, Verbindungen mit nichtlinearen optischen Eigenschaften, Nahrungsmittelzusätzen und von Komponenten chiraler Flüssigkristallmischungen.
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert, ohne sie darauf beschränken zu wollen.
Zur Charakterisierung der kinetischen Racematspaltung sind chemische Selektivität, Regioselektivität, Enantiomerenüberschuß ee (enantiomeric excess) und Stereoselektivitätsfaktor s wichtigen Größen, die wie folgt definiert sind:
Unter der chemischen Selektivität versteht man die Selektivität zum angestrebten Produkt. Die Regioselektivität der Ringöffnung bestimmt, ob das Nucleophil den Ring in 2- oder 3-Stellung angreift.
Mit den Definitionsgleichungen für Enantiomerenüberschuß und Umsatz
[S], [R]: Konzentrationen des R bzw. S Enantiomeren
lassen sich die Konzentrationen der Edukte als Funktion von Umsatz C und Enantiomerenüberschuß ee formulieren. Definiert man den sogenannten Stereoselektivitätsfaktor s als Quotienten der Geschwindigkeitskonstanten (s = kR/kS), so erhält man den Enantiomerenüberschuß im Edukt als Funktion des Umsatzes, mit s als Parameter. Für RO = SO = 0,5 gilt:
Für den Enantiomerenüberschuß im Produkt ee′ erhält man den ähnlichen Ausdruck:
[1-C (1-ee′)]s = 1-C (1+ee′)
Diese Exponentialgleichungen sind nicht geschlossen zu lösen, sie werden iterativ mit Hilfe eines Computers gelöst.
Für unterschiedliche Selektivitätsfaktoren s erhält man das in Fig. 1 gezeigte Bild.
Bei einer Reaktion 1. Ordnung geht der ee im Edukt für vollständigen Umsatz stets gegen 100%. Der Enantiomerenüberschuß im Produkt ist zu Beginn am höchstens, wobei der absolute Betrag vom Selektivitätsfaktor s abhängt. Er geht für vollständigen Umsatz gegen Null. Die beiden Kurven schneiden sich bei 50%igem Umsatz.
A. Herstellung der Katalysatoren
Die Handhabung der Katalysatoren erfolgt unter Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit.
Katalysatorpräformation am Beispiel von Ti-Komplexen
Die Vorläuferkomplexe des Typs TiClx(OR)4-x werden in situ durch Mischen von TiCl₄ und Ti(OR)₄ in der entsprechenden Stöchiometrie in Methylenchlorid hergestellt. Die Rührzeit beträgt bei Raumtemperatur normalerweise 30 Minuten. Im folgenden ist ein Beispiel für die Präparation von TiCl₂(OiPr)₂ angegeben:
TiCl₄:
23,6 mg (0,125 mmol)
Ti(OiPr)₄: 34,4 mg (0,125 mmol)
CH₂Cl₂: 10 ml
Ti(OiPr)₄ wird in Methylenchlorid vorgelegt und bei Raumtemperatur das TiCl₄ zugegeben. Nach 30minütigem Rühren kann der Vorläuferkomplex weiter umgesetzt werden.
Katalysatoren durch Alkoxylat-Austausch
Man gibt eine stöchiometrische Menge eines chiralen Diols zu der Katalysatorlösung, z. B. Ti(OiPr)₄ in CH₂Cl₂, und rührt bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten. Das Lösungsmittel wird nun im Hochvakuum entfernt. Der trockene Katalysatorkomplex kann dann entsprechend der jeweiligen gewünschten Versuchsbedingungen in Lösung oder in Substanz eingesetzt werden.
Katalysatoren durch Halogenid-Austausch
Der chirale Alkohol wird in 10 ml Ether oder THF vorgelegt und auf -78°C abgekühlt. Nach Zugabe einer stöchiometischen Menge einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in n-Hexan läßt man die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wird erneut auf -78°C abgekühlt und der Vorläuferkomplex, beispielsweise TiCl₄, in Substanz oder in Lösung hinzugegeben.
Katalysatoren durch Alkyl-Austausch
Die Metallalkylverbindung, z. B. Cp₂ZrMe₂, wird in Methylenchlorid vorgelegt und tropfenweise mit einer Lösung eines chiralen Diols in CH₂Cl₂ versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Lösungsmittel im Hochvakuum abgezogen.
B. Umsetzung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen mit Nucleophilen Beispiel für die Umsetzung eines Oxirans mit der Kombination CO₂/Iodid
Der trockene Katalysatorkomplex (0,256 mmol) wird in einem Glasautoklaven vorgelegt und mit der 1- bis 4fachen Menge Tetrabutylammoniumiodid versetzt. Nachfolgend gibt man 25,57 mmol Oxiran hinzu, verschließt den Autoklaven und preßt CO₂ auf. Eine Reaktionszeit von 24 Stunden bei 23°C und einem Druck von 5 bar sind typische Reaktionsbedingungen.
Nach beendeter Reaktionszeit und Entspannen auf Normaldruck werden gaschromatographisch Umsatz, Ausbeute, Selektivität und Enantiomerenzusammensetzung bestimmt. Die Isolierung und Reinigung der Produkte der kinetischen Racematspaltung kann im allgemeinen durch einfache Destillation racemisierungsfrei durchgeführt werden. Das Carbonat wird üblicherweise in einer Reinheit von < 98% erhalten.
Ein Katalyseansatz setzt sich beispielsweise wie folgt zusammen:
TiCl₂(OiPr)₂:
60,7 mg (0,256 mmol)
(+)-BINOL: 73,3 mg (0,256 mmol)
TBAI: 188,8 mg (0,51 mmol)
Epichlorhydrin: 2,366 mg (25,57 mmol)
Tabelle 1
Lewis-Säure-katalysierte Umsetzung von Oxiranen mit CO₂/I⊖
Reaktionsbedingungen: Metall/Ligand/Bu₄Nl/Substrat = 1/1/4/100, T = 22°C, t = 24 h, pCO2 = 5 bar; Reaktion in Substanz durchgeführt
a) T = -12°C, t = 72 h, b) T = -20°C, t = 65 h
Substrat 1: Epichlorhydrin
Substrat 2: Styroloxid
Binol = R(+)-1,1′-Bi-2-naphthol
Beispiel für die Umsetzung eines Oxirans mit Nucleophilen Synthese von β-Aminoalkoholen
Der trockene Katalysatorkomplex wird vorgelegt und gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel versetzt. Nach Zugabe des Oxirans und Amins (im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 2) wird normalerweise 90 Stunden bei 23°C gerührt. Nach beendeter Reaktionszeit können gaschromatographisch Umsatz, Ausbeute, Selektivität und Enantiomerenzusammensetzung bestimmt werden.
Die Isolierung und Reinigung der Produkte der kinetischen Racematspaltung kann im allgemeinen durch einfache Destillation racemisierungsfrei durchgeführt werden.
Ein typischer Katalyseansatz setzt sich wie folgt zusammen:
TiCl₂(OiPr)₂:
59,0 mg (0,249 mmol)
(+)-BINOL: 71,3 mg (0,249 mmol)
Butyloxiran: 2,493 mg (24,89 mmol)
Diethylamin: 1,820 mg (24,89 mmol)
THF: 4 ml
Tabelle 2
Lewis-Säure-katalysierte Umsetzung von Oxiranen mit Diethylamin
Reaktionsbedingungen: Molverhältnis Metall/Ligand/Substrat = 1/1/100, T = 22°C, t = 90 h, Lösungsmittel: Acetonitril
a) T = 40°C, t = 66 h, b) Reaktion in Substanz durchgeführt
Substrat 3: 1-Hexenoxid
Binol = R(+)-1,1′-Bi-2-naphthol

Claims (11)

1. Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von gesättigten Dreiring- Heterocyclen, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein monosubstituierter gesättigter Dreiring-Heterocyclus,
  • b) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Komplexes eines Metalls der Gruppe IVa mit einem chiralen Alkohol oder Aminoalkohol,
  • c) mit einem Nucleophil oder einer Kombination aus einem Nucleophil und einer Verbindung, die mit dem primären Ringöffnungsprodukt des gesättigten Dreiring-Heterocyclus zu einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen Produkt weiterreagiert,
umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der gesättigte Dreiring-Heterocyclus ein Oxiran ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall der Gruppe IVa Titan oder Zirkon ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Nucleophil ausgewählt wird aus der Gruppe:
  • a) Halogenide
  • b) Pseudohalogenide
  • c) primäre und sekundäre Amine
  • d) Thiole
  • e) Alkohole
  • f) CO₂/Iodid, CS₂/Iodid, COS/Iodid.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Nucleophil ein primäres oder sekundäres Amin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Komponente c in Anspruch 1 die Kombination CO₂/Iodid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der chirale Alkohol ein Diol oder Aminoalkohol ist.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in einem Lösungsmittel gearbeitet wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 10 mol-%, bezogen auf den gesättigten Dreiring-Heterocyclus, eingesetzt wird.
10. Verwendung von Verbindungen, hergestellt durch ein Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmaka, Pflanzenschutzmitteln, Pheromonen, Aminosäuren, Verbindungen mit nicht linearen optischen Eigenschaften, Nahrungsmittelzusätzen oder Komponenten chiraler Flüssigkristallmischungen.
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