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Die vorliegende Erfindung betrifft
das Gebiet der organischen Synthese. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren
für die
asymmetrische Reduktion von prochiralen Ketonen zu chiralen Alkoholen
unter Verwendung eines Silan-Mittels als Reduktionsmittel, bevorzugt
Polymethylhydrosiloxan (PMHS), und Zink-, Kobalt- oder Cadmiumverbindungen,
zusammen mit Liganden, die aus der Gruppe bestehend aus chiralen
Aminen, Iminen, Alkoholen und Aminoalkoholen ausgewählt sind.
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Die enantioselektive Reduktion von
Ketonen in Alkohole ist ein Gebiet, auf dem im Hinblick auf die
potentielle industrielle Bedeutung dieser Umsetzung eine beträchtliche
wissenschaftliche Aktivität
stattfindet. Die Produktion von chiralen Alkoholen ist von großer Bedeutung
insbesondere in der Feinchemikalienindustrie, beispielsweise in
der pharmazeutischen Industrie, der Duftstoff- und Aromastoffindustrie,
und der Ackerbauchemieindustrie, sowie für die Herstellung von Insektiziden.
Es werden Verfahren gesucht, die hohe Erträge und Enantiomerenüberschüsse ergeben,
aber dennoch Metallkatalysatoren und Liganden verwenden, die leicht
und zu vernünftigen
Preisen verfügbar
sind; diese Kriterien treffen auch auf die Reduktionsmittel zu.
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In diesem Zusammenhang ist auf die
Veröffentlichungen
von Buchwald et al., insbesondere auf die U.S. Pat. No. 5,227,538
zu verweisen, welche die enantioselektive Reduktion von Ketonen
unter Verwendung von Silanen in Gegenwart von Katalysatoren beschreibt,
die unter den Metallverbindungen in den Gruppen 3, 4, 5 und 6 des
Periodensystems und den Lanthaniden und Actiniden, und insbe sondere
Titanderivaten ausgewählt
sind, wobei dieese Katalysatoren in Gegenwart von chiralen Zusätzen wie
Aminen, Diaminen und Diolen eingesetzt werden. Diese Systeme sind
allgemein nicht sehr aktiv und führen
zu bescheidenen Enantiomerenüberschüssen von
im wesentlichen weniger als 40%.
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In J. Am. Chem. Soc., 1994, 116,
11667 beschreiben Carter, Schiott, Gutierrez und Buchwald auch die enantioselektive
Reduktion von Ketonen unter Verwendung von PMHS in Gegenwart von
chiralen Titanocenen, die mit Butyllithium aktiviert sind, jedoch
besitzen diese Systeme den Nachteil, sehr kostspielig zu sein und
große
Mengen Katalysator zu erfordern, und zwar in der Größenordnung
von 5% bezogen auf das Substrat.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
ist außerdem
noch auf die internationale Patentanmeldung WO 96/12694 der gleichen
Anmelderin hinzuweisen, welche die Reduktion von Aldehyden, Ketonen,
Estern und Lactonen unter Verwendung eines reduzierenden Systems
beschreibt, welches ein Silanderivat und ein ausgehend von einem
Metallsalz oder -komplex und einem Reduktionsmittel gebildetes Metallhydrid
umfaßt. Abgesehen
von Zinksalzen können
auch Cadmium-, Mangan- und Eisensalze als Vorläuferverbindungen für die Herstellung
des Metallhydrids verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
wird Polymethylhydrosiloxan (PMHS) als das Silanderivat verwendet.
Dieses Verfahren ist jedoch nicht für die Herstellung von chiralen
Alkoholen geeignet.
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Darstellung
der Erfindung
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Wir haben nun entdeckt, daß es möglich ist,
chirale sekundäre
Alkohole durch Reduzieren von prochiralen Keto nen unter Verwendung
eines Silanderivats, bevorzugt PMHS, in Gegenwart von mit chiralen
Liganden wie Aminoalkoholen, Alkoholen, Aminen oder Iminen komplexierten
Zink-, Kobalt- oder Cadmiumderivaten mit beträchtlicher optischer Reinheit
auf wirtschaftliche Weise herzustellen.
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Das Verfahren weist die folgenden
Schritte auf:
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- a) Umsetzung eines prochiralen Ketons mit einer wirksamen
Menge eines Silan-Mittels in Gegenwart eines Katalysators, der von
einer Zink-, Kobalt- oder Cadmium-Vorläuferverbindung und von einem
chiralen Liganden, der aus der Gruppe bestehend aus chiralen Aminen,
Iminen, Alkoholen und Aminoalkoholen ausgewählt ist, abgeleitet ist;
- b) Hydrolyse des erhaltenen Siloxans unter Verwendung eines
geeigneten Mittels;
- c) Abtrennung und Reinigung des gebildeten, optisch aktiven
Alkohols.
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Das Verfahren ist insbesondere dadurch
gekennzeichnet, daß kleine
Mengen der Zink-, Kobalt- oder Cadmiumvorläuferverbindung und des Liganden
verwendet werden können.
Des weiteren sind diese Reagenzien und Katalysatoren nicht kostspielig
und erfordern keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei ihrer Handhabung,
insbesondere im Hinblick auf Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.
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Ohne über den Reaktionsmechanismus
des erfindungsgemäßen Verfahrens
vorschnell urteilen zu wollen, kann die Reaktion, welche das vorliegende
Verfahren kennzeichnet, durch das folgende Schema veranschaulicht
werden, das sich auf eine bevorzugte Ausführungsform bezieht:
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Das verwendete Silan-Mittel kann
ein Dialkylsilan, ein Trialkoxysilan, ein Alkylchlorsilan oder ein
Phenylsilan sein. Beispielhaft sind Dimethylsilan, Diethylsilan,
Trimethoxysilan oder Triethoxysilan zu nennen. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
ist das verwendete Silan-Mittel PMHS bzw. Polymethylhydrosiloxan, das
sich als sehr effektiv herausgestellt hat und im Handel verfügbar ist.
Darüber
hinaus bildet PMHS nicht wie andere Silane bei einer Disproportionierungsreaktion
gasförmige
Silane wie SiH4, das luftentzündlich und
ein Tränengas
ist, welches besondere Vorkehrungen erforderlich macht.
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Silan-Mittel, die bei der Erfindung
als Reduktionsmittel dienen, werden in einer wirksamen Menge eingesetzt,
um eine vollständige
Umsetzung zu gewährleisten.
In der Regel ist die Menge des Silan-Mittels zumindest die stöchiometrische
Menge, und gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist die Menge von verwendetem Silan-Mittel ein geringer Überschuß in der
Größenordnung
von ca. 10 bis 40% bezogen auf die stöchiometrische Menge. Wohlgemerkt
findet die erfindungsgemäße Reduktionsreaktion
auch dann statt, wenn das Silan-Mittel in unterstöchiometrischen
Mengen verwendet wird, jedoch führt
dies zu einer verringerten Umsetzung. Im vorliegenden Fall bedeutet
der Ausdruck "wirksame
Menge" daher eine
Menge Silan-Mittel, die ausreicht, um eine Reduktion des Substrats
auf gewerblich effektive Weise zu induzieren.
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Der erfindungsgemäße Katalysator kann in situ
im Reaktionsmedium hergestellt oder auch separat bereitet werden.
In jedem dieser Fälle
wird der Katalysator aus einer Metallvorläuferverbindung und einem aus der
Gruppe bestehend aus Aminen, Aminen, Aminoalkoholen und Alkoholen
ausgewählten
chiralen Liganden bereitet.
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Die verwendete Metallvorläuferverbindung
kann ein Zink-, Kobalt- oder Cadmiumderivat sein. Die bevorzugten
Metallverbindungen der vorliegenden Erfindung sind Zinkverbindungen
wegen ihrer Effektivität,
einfachen Handhabung und Nichttoxizität.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist
der verwendete Vorläufer
eine Verbindung, die in situ ausu einem Salz oder Komplex eines
der oben genannten Metalle und einem Reduktionsmittel bereitet wird.
Diese Ausführungsform
wird in der Hauptsache dann verwendet, wenn die verwendeten Metallvorläufer instabil
oder empfindlich sind, z. B. Formen, die nicht gehandhabt werden
können,
ohne daß ein
Zerfall stattfindet. Beispielsweise können Metallhydride bereitet
werden durch Umsetzen eines Salzes oder Komplexes eines jeglichen
solchen Metalls mit einem Reduktionsmittel wie BH3 oder
einem Metallborhydrid der Formel M+BH4- (M = Li, Na oder K) oder M(BH4)2 (M = Mg, Ca oder Zn) , einem Alkylboran
MRn BH(4_n) (n =
1 bis 3, M=Alkalimetall), einem Alkoxyboran (RO)nBH(4_n)M (n=1 bis 3,
M=Alkalimetall) oder einem Aluminiumhydrid wie etwa AlH3, AlHnR3_n,
MAlH4, MAlHnR4_n oder MAlHn(OR)4_n (M
= Li, Na oder K, n = 1 bis 3). In den oben angegebenen Formeln ist
R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-,
Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1
bis 20 Kohlenstoffatomen. R ist bevorzugt eine C1-C4-Allylgruppe. Es ist auch möglich, organometallische
Derivate durch Umsetzen eines Salzes oder Komplexes eines der oben
bezeichneten Metalle mit einer Organolithiumverbindung der Formel
LiR, einer Organoaluminiumverbindung der Formel AlR3 oder
einer Organomagnesiumverbindung der Formel RMgX (X = Cl, Br oder
I) zu bereiten, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat. Spezifische
Beispiele umfassen NaBH4, LiAlH4 oder
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 (Vitride®). Andere
Reduktionsmittel als die obenstehend erwähnten können gemäß dem allgemeinen Fachwissen
auf diesem Gebiet eingesetzt werden.
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Es kann praktisch jegliches Salz
bzw. jeglicher Komplex des gewählten
Metalls bei der Umsetzung als Reduktionsmittel verwendet werden;
um den Vorläufer
des aktiven Katalysators herzustellen. In diesem Zusammenhang können diese
Zink-, Kobalt- oder Cadmiumhalogenide (-fluoride, -chloride, -bromide
und -iodide), -carbonate, -cyanide, -isocyanate, -sulfate, -phosphate,
-nitrate, -carboxylate (-acetate, -propionate, -2-ethylhexanoate,
-stearate und -naphthenate) oder -alkoxide umfassen, ohne jedoch
darauf beschränkt
zu sein.
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Unter Bezugnahme nur auf das bevorzugte
Metall der Erfindung, nämlich
Zink, sind Beispiele für
die gemäß der obenstehenden
Beschreibung aus einem Zinksalz oder -komplex und einem Reduktionsmittel
hergestellten Vorläuferverbindungen
Zinkhydrid der Formel ZnH2, ein organisches
Derivat der allgemeinen Formel ZnR2, oder
ein organisches Hydrid der Formel ZnHR, in der R eine Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-,
Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen
ist. R ist bei dieser Ausführungsform
der Anmeldung bevorzugt eine C1-C4-Alkylgruppe.
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Es ist uns auch gelungen, eine weitere
Ausführungsform
des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu entwickeln, bei welcher
die verwendete Vorläuferverbindung nicht
eine Verbindung ist, die in situ durch Umsetzen eines Salzes oder
Komplexes des gewählten
Metalls und eines Reduktionsmittels bereitet wird. Stattdessen wird
ein geeignetes Salz bzw. ein geeigneter Komplex oder eine organische
oder Wasserstoffverbindung des gewählten Metalls unmittelbar als
die Vorläuferverbindung
verwendet. Nach dem Umsetzen mit dem chiralen Liganden wird der
aktive Katalysator gebildet, ohne daß eine vorherige Aktivierung
mit Hilfe eines Reduktionsmittels erforderlich ist. Nach oder vor
der Umsetzung zwischen dem Liganden und der Vorläuferverbindung kann immer noch
ein Reduktionsmittel verwendet werden, was zu höheren Ausbeuten oder Enantiomerenüberschüssen führen kann.
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Die in dieser Ausführungsform
verwendeten Metalle sind die gleichen Metalle wie die oben erwähnten, d.
h. Zink, Cadmium oder Kobalt, wobei das bevorzugte Metall Zink ist
. Es wird dann ein Salz oder Komplex der allgemeinen Formel MXn verwendet, wobei M aus den genannten Metallen
ausgewählt
ist, X ein geeignetes Anion ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis
6 ist. Überraschenderweise
haben wir gefunden, daß es
bei der Reduktionsreaktion gemäß der Erfindung
nicht erforderlich ist, Metallformen zu verwenden, die als sehr
reaktionsfreudig eingestuft werden, wie die Hydride oder Alkyle,
die gemäß der obenstehenden
Beschreibung hergestellt werden. Es stellte sich heraus, daß es eine
große
Anzahl von Anionen X gibt, die Salze oder Komplexe der besagten
allgemeinen Formel MXn mit Metallen bilden,
die für
die vorliegende Erfindung von Nutzen sind, wobei diese Salze oder
Komplexe in der Lage sind, die enantioselektive Reduktion zu katalysieren,
welche den Gegenstand der Erfindung darstellt.
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X ist bevorzugt ein Anion, das aus
einem Zink-, Kobalt- oder Cadmiumcarboxylat, einem C1-C20-Alkoxid, β-Diketonat, Enolat, metallischen Amid,
Silylamid, einem Halogen, Carbonat oder Cyanid ausgewählt ist. In
diesem Zusammenhang werden bevorzugt Acetate, Propionate, Butyrate,
Isobutyrate, Isovalerate, Diethylacetate, Benzoate, 2-Ethylhexanoate,
Stearate oder Naphthenate; Methoxide, Ethoxide, Isopropoxide, tert-Butoxide,
tert-Pentoxide, 8-Hydroxychinolinate,
gegebenenfalls substituierte Acetylacetonate, Tropolonate; oder
Fluoride verwendet.
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Abgesehen von Zink-, Kobalt- oder
Cadmiumsalzen oder -komplexen kann auch eine organische oder Wasserstoffverbindung
dieser Metalle verwendet werden. Es wird eine Verbindung der Formel
MXn verwendet, in der n eine Zahl von 1
bis 6 und X Wasserstoff oder eine organische Gruppe wie etwa eine
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-,
Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen
ist. R ist bei dieser Ausführungsform
bevorzugt eine C1-C4-Alkylgruppe
oder ein Wasserstoff. Es ist auch möglich, eine gemischte Verbindung
der Formel MXn mit mindestens einem Anion
X gemäß der obenstehenden
Definition für
die Zink-, Cadmium- oder Kobaltsalze oder -komplexe sowie mindestens
ein weiteres Anion X zu verwenden, das aus einer organischen Gruppe
oder einem Atom Wasserstoff besteht.
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Im Hinblick auf das bevorzugte Metall
der Erfindung, d. h. auf Zink, ist der verwendete Vorläufer eine herkömmliche
Verbindung der allgemeinen Formel ZnX2,
in der X die oben genannte Bedeutung besitzt. Geeignete Beispiele
gemäß der Erfindung
für Verbindungen
vom Typ Alkylzink, Arylzink oder Zinkhydrid umfassen Dimethylzink,
Diethylzink, Dipropylzink, Dibutylzink, Diphenylzink, ZnH2, ZnH(alkyl), ZnH(aryl), Methyl(methoxy)zink
oder Methyl(phenoxy)zink, oder ein Derivat vom Typ Halogen(alkyl)zink.
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Wie obenstehend erwähnt wurde,
gehören
die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Liganden
zu der Gruppe, die chirale Amine, Imine, Alkohole und Aminoalkohole
umfaßt.
Es hat sich gezeigt, daß Diamine,
Diimine, Diole und Aminoalkohole insbesondere für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung
geeignet sind. Die oben erwähnten
Liganden sind dem Fachmann bekannt, der somit in der Lage ist, aus
dieser Gruppe denjenigen Liganden zu wählen, der für die Reduktion eines bestimmten
Ketons am vorteilhaftesten ist. Als nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
Liganden können
die Familien von Verbindungen genannt werden, welche den folgenden
Formeln entsprechen:
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In diesen Formeln können die
mit einem Asterisken gekennzeichneten Kohlenstoffatome und/oder
die Gruppen R1 bis R12 für stereogene
Zentren stehen. Zumindest eines der stereogenen Zentren ist für die Chiralität der Liganden
(I) bis (VII) ausschlaggebend. Die Gruppen R1 bis
R12 können
chiral oder achiral sein und sind Wasserstoffatome oder Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-,
Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylsubstituenten mit von 1 bis 20
Kohlenstoffatomen.
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Wo die mit einem Asterisken gekennzeichneten
Kohlenstoffatome nicht für
stereogene Zentren stehen, ist die Chiralität der Liganden das Ergebnis
der Chiralität
mindestens einer der R-Gruppen.
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Vorliegend ist der Begriff "stereogenes Zentrum" so zu verstehen,
daß er
ein Atom bezeichnet, das für die
Chiralität
eines Moleküls
ausschlaggebend ist, wie etwa ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
oder ein Atom mit Atropisomerismus.
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein Ligand gemäß einer
der Formeln (III) bis (VII) verwendet.
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Der aktive Katalysator der Erfindung
kann durch die allgemeine Formel ZnX2 L*n beschrieben werden, wenn Zink verwendet
wird. In dieser Formel ist X gemäß der obenstehenden
Definition ein Anion, eine organische Gruppe oder ein Hydrid. L*
ist einer der oben erwähnten
Liganden der Formeln (I) bis (VII), und n eine ganze Zahl von 1
bis 6. Wir haben gezeigt, daß der
durch die Umsetzung der Vorläuferverbindung
und des jeweiligen Liganden L* hergestellte, aktive Katalysator
der Erfindung eine Monomerform von Zink ist, während die Vorläuferverbindungen
in der Mehrzahl der Fälle
Oligo- oder Polymerformen sind.
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Die Zinkchemie ist allgemein dadurch
gekennzeichnet, daß das
Metall eine Koordinationszahl von mehr als 2 erreichen muß, was ihm
durch seine Wertigkeit von +2 auferlegt wird. Durch Oligomerisierung
oder Polymerisierung kann Zink die angestrebte Koordinationszahl,
in der Regel tetra- oder hexacoordination, erreichen. Aus diesem
Grund sind Zinksalze oder -komplexe meistens oligo- oder polymer.
Als Beispiele können hier
Zinkcarboxylate und -halogenide genannt werden.
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Eine Klasse von Zinkverbindungen,
die im Hinblick auf Elektronen ungesättigt sind, sind Dialkyl- und Diarylzinkverbindungen.
Diese können
nicht oligomerisieren oder polymerisieren, da die Alkyl- und Arylgruppen
nicht in der Lage sind, als Brückenliganden
zu fungieren. Dialkylzink- und Diarylzinkverbindungen sind folglich
monomer und besitzen eine lineare Struktur.
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Wir konnten zeigen, daß alle der
oben genannten Verbindungen, d. h. die oligo- oder polymeren Zinkverbindungen
und die Dialkyl- und Diarylzinkverbindungen, wenn überhaupt,
eine sehr schwache Aktivität
aufweisen, wenn sie für
die (nicht enantioselektive) Reduktion von Ketonen verwendet werden.
Wenn diese poly- oder oligomeren Formen und die Verbindungen vom
Dialkyl- und Diarylzink-Typ
jedoch mit einem Liganden der Formeln (I) bis (VII) behandelt werden,
was eine monomere chirale Form hervorruft, dann werden sie zu sehr
effektiven Katalysatoren für
die enantioselektive Reduktion von Ketonen mit einem Silan-Mittel
gemäß der Erfindung.
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Gemäß der Erfindung kann ein oligo-
oder polymeres Zinkvorläufersalz
oder ein solcher Komplex oder eine Dialkyl- oder Diarylzinkverbindung
verwendet und durch Behandlung mit einem geeigneten Komplexierungsmittel
in einen aktiven Katalysator überführt werden.
Wir haben des weiteren festgestellt, daß es auch möglich ist, bekannte monomere
Zinkkomplexe oder -salze zu verwenden, die sich in dem erfindungsgemäßen Verfahren
als aktiv herausstellten, während
eine solche Aktivität
bislang völlig
unbemerkt geblieben war.
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Die Erfindung betrifft des weiteren
monomere Zinkkomplexe der allgemeinen Formel ZnX2L*n, in der X ein Anion, eine organische Gruppe
oder ein Hydrid gemäß der obenstehenden
Definition, L* ein Ligand der Formel (I) bis (VII) , und n eine
ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Diese Klasse von Verbindungen ist aus
dem Stand der Technik nicht bekannt. Bevorzugte Verbindungen sind
solche der oben dargestellten allgemeinen Formel, in der X ein Carboxylat
ist.
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Als bevorzugt in dieser Klasse sind
Zn(diethylacetat)2[(S,S)-N-N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)], Zn(CH3)2[(S,S)-N-N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]
und Zn(C2H5)2[(S,S)-N-N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)] zu
nennen. Die Herstellung und die Merkmale dieser Verbindungen werden
weiter unten beschrieben.
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Ohne über den Reaktionsmechanismus
vorschnell urteilen zu wollen, ist es dennoch sehr wahrscheinlich,
daß im
Fall der weiteren Metalle, die für
die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, die
katalytische Form ebenfalls eine monomere Verbindung ist.
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Die Durchführung des Verfahrens gemäß der vorliegenden
Erfindung ermöglicht
den Erhalt von Ausbeuten in der Größenordnung von 100 und Enantiomerenüberschüssen (ee)
nahe 90%. Das Verfahren der Erfindung ist auch sehr wirtschaftlich
angesichts der Verfügbarkeit
und zumutbaren Preise nicht nur der Silan-Mittel, insbesondere von
PMHS, sondern auch der verwendeten Zinksalze und Liganden. Des weiteren
werden diese in sehr geringen Mengen eingesetzt, wie aus dem nachfolgenden
hervorgeht.
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Die Konzentration von Zink bezogen
auf das Substrat beträgt
zwischen 0,1 und 20 Mol-%, bevorzugt zwischen 0,5 und 5 Mol-%.
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Die Konzentration von Ligand bezogen
auf das Zink beträgt
zwischen 5 und 200 Mol-%, bevorzugt zwischen 10 und 100 Mol-%.
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Ähnliche
Konzentrationen werden bei Verwendung einer Cadmium- oder Kobaltverbindung
verwendet.
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Ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäßen Reaktion,
das insbesondere dann beobachtet wurde, wenn das Zinkderivat in
Verbindung mit primären
und sekundären
Diimin- oder Diaminliganden verwendet wurde, ist, daß der Ligand
in einer unterstöchiometrischen
Menge bezogen auf das Metall verwendet werden kann, d. h. in einer
Menge von bis zu 10-mal weniger, ohne daß Ausbeute oder Enantiomerenüberschuß hierdurch
beeinträchtigt
wurden. Dieses besondere Merkmal macht das erfindungsgemäße Verfahren
in wirtschaftlicher Hinsicht besonders attraktiv, da der Ligand
für gewöhnlich den
kostspieligsten Bestandteil des katalytischen Systems darstellt.
Seine Verwendung gemäß der Erfindung
in sehr geringen Konzentrationen, d. h. in der Größenordnung
von 0,1 Mol-%, bezogen auf das Substrat, ist daher von hohem Wert.
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Die Reaktion kann bei sehr unterschiedlichen
Temperaturen durchgeführt
werden. Temperaturen zwischen –20
und 100°C,
bevorzugt zwischen 0 und 60°C,
sind beispielhaft zu nennen.
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Die Reaktion kann in Abwesenheit
eines Lösungsmittels
oder in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie eines Ethers, beispielsweise Methyl-tert-butylether, Diisopropylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Ethylenglycoldimethylether durchgeführt werden.
Die Reaktion kann auch in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie
Cyclohexan, Toluol, Heptan, Octan, Petroleumether, Xylol oder Mesitylen
durchgeführt
werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die enantioselektive
oder diastereoselektive Reduktion von Ketonen verwendbar.
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Diese Ketone können beispielhaft Acetophenon
und deren substituierte Derivate, Hexan-2-on, Octan-2-on, Nonan-4-on,
Isophoron, Cyclohexylmethylketon, α-tetralon, Cyclohex-1-en-2-on,
Cyclopent-1-en-2-on, 2-Pentylcyclopent-l-en-2-on, β-Jonon, α-Jonon, Acetylfuran,
Dihydro-β-Jonon,
Diketone wie 2,5-Hexandion, α-
und β-Ketoester,
Keto-Lactone wie 2-Ketopantohacton, Keto-Amine, Keto-Amide und Ketosäuren umfassen,
sind jedoch nicht hierauf beschränkt.
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Ausführungsweisen
der Erfindung
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Die Komplexe vom Typ ZnX2Ln wurden folgendermaßen hergestellt.
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A. Synthese des Zn(diethylacetat)2[(S,S)-N,N'-ethylenbis-(1-phenylethylamin)]-Komplexes
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Diese Verbindung wurde gemäß der nachstehenden
Beschreibung nach Schema (1) hergestellt:
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3 g (10 mMol) Zinkdiethylacetat wurden
in 50 ml Diisopropylether gelöst,
und 3,1 g (10 mMol) (S,S)-N,N'ethylen-bis-(1-phenylethylamin)-Ligand
wurden daraufhin zugegeben. Die Mischung wurde bei 20°C gerührt und
bildete schnell ein Präzipitat,
das durch Filtration gesammelt und daraufhin in Cyclohexan rekristallisiert
wurde. Ausbeute: 4,2 g (73%). Röntgenstrahlanalyse
auf der Grundlage eines einzelnen Kristalls ermöglichte die Bestätigung der
Struktur dieser Verbindung.
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NMR (1H)
: δ ppm:
0, 95 (12H, tt, CH3CH2)
; 1, 55 (6H, d, CH3-CH); 1,6–1,7 (8H, m, CH2-CH);
2,3 (m, 2H, CH-C
= 0); 2,55–2,8
(m, 4H, CH2-NH); 3,8 (m, 2H, CH-NH); 7,2–7,4 (m,
10H, aromatisch); NMR(13C) : 6 ppm: 12,37;
12,42 (q, CH3); 23,36 (q, CH3); 25,99 (t,
CH2-); 46,42 (t, CH2-NH);
51,15 (d, CH-); 58,91 (d, CH-); 126–129 (d, d, d); 141,19 (s)
; 184, 9 (s, CO2-) .
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B. Synthese des Zn(CH3)2[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]-Komplexes
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Diese Verbindung wurde gemäß der nachstehenden
Beschreibung nach Schema (2) hergestellt:
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9.7 mMol Diethylzink wurde mit 2,5
g N,N'-bis-(1-(S)phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin
(9,33 mMol) in 70 ml Toluol gemischt. Es bildete sich sofort ein
weißes
Präzipitat.
Das Toluol wurde unter Vakuum verdampft, und der Rückstand
mit Pentan gewaschen und vakuumgetrocknet. 2,9 g weiße Kristalle
wurden auf diese Weise erhalten (Ausbeute 85%).
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Elementaranalyse: C20H30N2Zn: Gew.-% berechnet:
C = 66,02; H = 8,31; N = 7,69. Tatsächlich gefunden: C = 66,7;
H = 8,21; N = 7,73.
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NMR(1H)(CD2Cl2, 25°C, δ ppm): 7,07
(m), 6,76 (m), 3,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (d, 6H,
J=6,8 Hz), 1,23 (m, 2H), –0,29
(s, 6H).
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C. Synthese des Zn(C2H5)2[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]-Komplexes
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Diese Verbindung wurde gemäß der nachstehenden
Beschreibung nach Schema (3) hergestellt:
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1,40 g Diethylzink (11,3 mMol) wurden
mit 3 g N,N'bis-(1-(S)-phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin
(11,3 mMol) in 50 ml To1uo1 gemischt, und die Mischung 1 h lang
bei 20°C
gerührt.
Das To1uo1 wurde unter Vakuum verdampft, und 50 ml Pentan wurden
dann dem Rückstand
zugegeben. Die Suspension wurde bei –25°C 1 h lang gekühlt, dann
filtriert und vakuumgetrocknet. 3,16 g weiße Kristalle wurden auf diese
Weise erhalten (Ausbeute 71%).
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Elementaranalyse: C22H34N2Zn: Gew.-% berechnet:
C = 67,42; H = 8,74; N = 7,15. Tatsächlich gefunden: C = 67,51;
H = 9,02; N = 7,06.
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IR (Nujol, vmaXcm-1) : 3283 (m) NMR(1H)
(CD2Cl2, 25°C, 6 ppm):
7,36–7,23
(m, 10H), 3,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,85 (m, 2H),
1,50 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,3 (t, 6H, J = 8,1 Hz) , –0, 04 (m,
4H) .
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Die Erfindung wird nun ausführlicher
beschrieben anhand der nachfolgenden Beispiele, in denen die Temperaturen
in Grad Celsius angegeben sind, die Ausbeuten in Mol-%, und die
Enantiomerenüberschüsse (ee)
durch das Verhältnis:
wobei
(R) und (S) für
die jeweiligen Flächen
der chromatographischen Spitzen der beiden Enantiomere (R) und (S)
in der Gasphase auf einer chiralen Säule vom Typ Chirasil® stehen.
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Biespiele 1 bis 9
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Asymmetrische Reduktion
von Acetophenon
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10 g Toluol, daraufhin 1 mMol einer
Zinkverbindung wie Diethylzink (Beispiele 1 bis 6 und 9), Phenylzinkhydrid
(Beispiel 7) oder Zinkhydrid (Beispiel 8), und 1 mMol eines der
in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigten Liganden vom sekundären Diimintyp
wurden in einen dreihälsigen
Kolben mit einem Fassungsvermögen
von 100 ml eingesetzt. Die Mischung wurde 10 min bei 20°C gerührt, woraufhin
12 g (100 mMol) Acetophenon zugegeben wurden. 6,5 g (100 mMol) PMHS
wurden daraufhin über
einen Zeitraum von 10 min zugegeben, und die Lösung 8 h lang bei 20°C kontinuierlich
gerührt
Das vollständige
Verschwinden von Acetophenon wurde mittels Chromatographie verfolgt.
Die Reaktionslösung
wurde langsam auf eine wäßrige 30%ige Sodalösung (0,15
Mol NaOH) gegossen. Die wäßrige Phase
wurde dekantiert, das To1uo1 aus der organischen Lösung abgedampft,
und der erzeugte Alkohol im Vakuum eingeengt. Der Enantiomerenüberschuß des Produktes
wurde mittels chromatographischer Analyse in der Gasphase auf einer
chiralen Säule
vom Typ Chirasil® bestimmt.
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Die Schiffsche Basen-Diimin-Liganden
wurden durch Umsetzen von 1 Äquivalent
von im Handel verfügbarem
(1R,2R)-(-)Diaminocyclohexan mit 2 Äquivalenten 1-Naphthaldehyd
(Beispiel 1), Heliotropin (Beispiel 2), Mesitylaldehyd (Beispiel
3) und 2-Formylpinan (Beispiel 4) gemäß der Beschreibung von Krasik
und Alper, Tetrahedron, 1994, 50, 4347, bereitet.
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Die Diimin-Liganden der Beispiele
5 bis 8 wurden durch Kondensieren von 2 Äquivalenten (R)-a-Naphthylethylamin
(Beispiel 5) oder (R)-(a)-Phenylethylamin mit 1 Äquivalent 2,3-Butanedion gemäß der Beschreibung
von Dieck und Dietrich, Chem. Ber., 1984, 117, 694, hergestellt.
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Der Pyridinylimin-Ligand von Beispiel
9 wurde durch Kcondensieren von 2-Pyridylcarboxaldehyd und (R)-a-Phenylethylamin gemäß dem Verfahren
von Brunner, Reiter und Riepel, Chem. Ber., 1984, 117, 1130, hergestellt. TABELLE
I:
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Beispiele 10 bis 18
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Asymmetrische Reduktion
von Acetophenon
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Diethylzink (1
mMol) als Katalysator und einem der in der nachfolgenden Tabelle
II aufgeführten
sekundären
Diamin-Liganden als Ligand (1 mMol). Nachdem die Mischung bei 20°C 12 h lang
gerührt
worden war, wurde mit einem 30%igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und
eine Mischung des (R)- und (S)-Isomers des entsprechenden Alkohols
wurde erhalten, welche in den in Tabelle II angegebenen Mengen vorlagen.
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N,N'-Bis-(1-(S)-phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin
(1 mMol), dessen Formel in Beispiel 11 dre Tabelle II angegeben
ist, wurde aus 1,2-Dichlorethan und (S)-a-Phenylethylamin gemäß dem Verfahren von Hulst,
de Vries und Feringa, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 699, hergestellt.
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Die anderen sekundären Diamine
wurden durch Reduktion der entsprechenden Diamine unter Verwendung
von Natriumborhydrid in eine Mischung aus Toluol und Methanol (s.
Corey, Jardine, Yuen und Connell, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111,
9243) oder mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Adam'schen PtO2-Platinoxid-Katalysators (s. Alexakis, Mutti
und Mangeney, J. Org. Chem , 1992, 57, 1224) bereitet.
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Diese Beispiele zeigen, daß chirale
sekundäre
Diamine insbesondere gut geeignete Liganden für die enantioselektive Reduktion
von Acetophenon sind, welche quasi-quanti tative chemische Ausbeuten
und Enantiomerenüberschüsse von
bis zu 88% ergeben (s. Beispiel 10).
TABELLE
II
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Beispiel 19
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Asymmetrische Reduktion
von Acetophenon
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in Beispiel 11, unter Verwendung von Diethylzink (1 mMol) als
Katalysator und N,N'-Bis-(1-(S)-phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin
in einer fünffach
geringeren Menge, d. h. 0,2 mMol, als Ligand. Nachdem die Mischung
bei 20°C
24 h lang gerührt
worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und
eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 88% des (S)-Isomers und
12% des (R)-Isomers,
d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 74%,
wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
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Dieses Beispiel zeigt, daß der Ligand
in einer unterkatalytischen, d. h. fünffach geringeren Menge als derjenigen
des Metalls verwendet werden kann, ohne daß sich dies auf die Ausbeute
oder den Enantiomerenüberschuß auswirkt.
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Beispiele 20 bis 22
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Enantionselektive Reduktion
von Acetophenon
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, jedoch war der Ligand durch eines der
chiralen tertiären
Diamine von Tabelle III ersetzt.
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Der Ligand von Beispiel 22, (R,R)-Irans-l,2-bis(N-Pyrrolidin)cyclohexan,
wurde gemäß der Beschreibung
von Corey, Sarshar, Azimioara, Newbold und Noe, J. Am. Chem. Soc.,
1996, 7851, aus (R,R)-Diaminocyclohexan und 1,4-Dibrombutan in Gegenwart von Triethylamin
hergestellt. Der Ligand von Beispiel 20 wurde auf ähnliche
Weise her gestellt, jedoch war das Dibrombutan durch a-a'-Dichloro-xylen ersetzt.
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Das in Beispiel 21 verwendete Spartein
ist im Handel verfügbar. TABELLE
III
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Beispiel 23
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Enantioselektive Reduktion
von Acetophenon
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon
(100 mMol) als Substrat und dem isolierten Komplex Zn(C2H5)2[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]
als Katalysator (1 mMol). Nachdem die Mischung bei 20°C 18 h lang
gerührt
worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und
eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 89% des (R)-Enantiomers
und 11% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 78%, wurde
mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
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Beispiel 24
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Enantioselektive Reduktion
von Acetophenon
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon
(100 mMol) als Substrat und dem isolierten Komplex Zn(diethylacetat)2[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)] (1
mMol) als Katalysator. Nachdem die Mischung bei 60°C 8 h lang
gerührt
worden war, wurde mit einem 30%igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und
eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 83% des (R)-Enantiomers und 17%
des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 65%, wurde mit einer
Ausbeute von 95% erhalten.
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Beispiel 25
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Enantioselektive Reduktion
von Acetophenon
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2,95 g Zinkdiethylacetat (10 mMol)
und 2,68 g (S,S)-N,N'-Ethylen-bis-(1-phenylethylamin)
(10 mMol) wurden in einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von
500 ml eingesetzt und in 100 ml Toluol gelöst, um den Zn(diethylacetat)2[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]-Komplex
herzustellen. 2 g einer 70%-igen Lösung von Vitride® NaAlH2 (OCH2CH2OCH3)2 in
To1uo1 (12 mMol) wurden darauf zu der Komplexlösung zugegeben. Die Wasserstoffentwicklung
wurde beobachtet, und die Mischung 30 min lang gerührt. 120
g Acetophenon (1 Mol) wurden daraufhin zugegeben, gefolgt von 70
g PMHS (1,08 Mol). Die Mischung wurde 12 h lang bei 20°C gerührt. Sobald
die gaschromatographische Analyse anzeigte, daß das gesamte Acetophenon verbraucht
war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine
Hydrolyse durchgeführt,
und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 90% des (R)-Enantiomers
und 10% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 80%,
wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
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Beispiele 26 bis 28
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Asymmetrische Reduktion
von 2-Pentylcylopent-1-en-3-on
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, jedoch unter Verwendung von 2-Pentylcyclopent-l-en-3-on
als Substrat; der in Kombination mit Diethylzink verwendete Ligand
war einer der im Handel erhältlichen
chiralen Aminoalkohole, die in Tabelle IV gezeigt sind. 2-Pentylcyclopent-l-en-3-ol
wurde mit guten Ausbeuten und den in Tabelle IV gezeigten optischen
Reinheitsgraden erhalten. TABELLE
IV
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Beispiele 29 bis 36
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Enantioselektive Reduktion
von verschiender Substrate
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, wobei der verwendete Katalysator Diethylzink
(1 Mol-% bezogen auf das Substrat) und N,N'-Bis-(1-(R)-phenylethyl)-1,2-ethylen
(1 Mol-%) war, aber das Acetophenon durch einen der in Tabelle V
gezeigten prochiralen Ketone oder Diketone ersetzt war.
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In allen Fällen wird ein höherer Anteil
des (S)-Enantiomers
erhalten, mit einem Enantiomerenüberschuß zwischen
65 und 80%.
TABELLE
V
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Beispiel 37
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Enantioselektive Reduktion
von Acetophenon mit einem Cadmium-Katalysator
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon
(100 mMol) als Substrat, Cadmium-2-ethylhexanoat (1 mMol) als Katalysator,
und dem N,N'-Bis (1-(S)-phenylethyl)-1,2-ethylendiamin (1
mMol) von Beispiel 11 der Tabelle II als Ligand. Nachdem die Mischung
bei 70°C
8 h lang gerührt
worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und
eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 82% des (R)-Enantiomers
und 18% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 64%,
wurde mit einer Ausbeute von 93% erhalten.
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Beispiel 38
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Enantioselektive Reduktion
von Acetophenon mit einem Cadmium-Katalysator
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon
(100 mMol) als Substrat, Cadmium-2-ethylhexanoat (1 mMol) als Katalysator,
und dem N,N'-Dibenzyl(S,S)-diphenyl-l,2-ethylendiamin (1
mMol) von Beispiel 10 der Tabelle II als Ligand. Nachdem die Mischung bei
30°C 18
h lang gerührt
worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und
eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 91% des (R)-Enantiomers
und 9% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 82%,
wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
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Beispiel 39
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Enantioselektive Reduktion
von Acetophenon mit einem Kobalt-Katalysator
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Die Vorgehensweise war die gleiche
wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon
(100 mMol) als Substrat, Kobalt-2-ethylhexanoat (1 mMol) als Katalysator,
und dem N,N'-Bis
(1-(S)-phenylethyl)-1,2-ethylendiamin
(1 mMol) von Beispiel 11 der Tabelle II als Ligand. Nachdem die
Mischung bei 70°C 8
h lang gerührt
worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine
Mischung von Methylphenylcarbinol mit 80% des (R)-Enantiomers und
20% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 60%,
wurde mit einer Ausbeute von 90% erhalten.