DE69812385T2

DE69812385T2 - Enatioselektive reduktion von ketonen mit einem system aus silanmittel / metallischer verbindung / chiralem ligand

Info

Publication number: DE69812385T2
Application number: DE69812385T
Authority: DE
Inventors: Hubert Mimoun
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-03
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2018-09-04
Also published as: ES2195371T3; US20020161252A1; DE69812385D1; EP1012131B1; CA2298533A1; CN1269775A; US6573395B2; JP2001515875A; CN1202052C; WO1999012877A1; EP1012131A1; US6392103B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organischen Synthese. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren für die asymmetrische Reduktion von prochiralen Ketonen zu chiralen Alkoholen unter Verwendung eines Silan-Mittels als Reduktionsmittel, bevorzugt Polymethylhydrosiloxan (PMHS), und Zink-, Kobalt- oder Cadmiumverbindungen, zusammen mit Liganden, die aus der Gruppe bestehend aus chiralen Aminen, Iminen, Alkoholen und Aminoalkoholen ausgewählt sind.
Die enantioselektive Reduktion von Ketonen in Alkohole ist ein Gebiet, auf dem im Hinblick auf die potentielle industrielle Bedeutung dieser Umsetzung eine beträchtliche wissenschaftliche Aktivität stattfindet. Die Produktion von chiralen Alkoholen ist von großer Bedeutung insbesondere in der Feinchemikalienindustrie, beispielsweise in der pharmazeutischen Industrie, der Duftstoff- und Aromastoffindustrie, und der Ackerbauchemieindustrie, sowie für die Herstellung von Insektiziden. Es werden Verfahren gesucht, die hohe Erträge und Enantiomerenüberschüsse ergeben, aber dennoch Metallkatalysatoren und Liganden verwenden, die leicht und zu vernünftigen Preisen verfügbar sind; diese Kriterien treffen auch auf die Reduktionsmittel zu.
In diesem Zusammenhang ist auf die Veröffentlichungen von Buchwald et al., insbesondere auf die U.S. Pat. No. 5,227,538 zu verweisen, welche die enantioselektive Reduktion von Ketonen unter Verwendung von Silanen in Gegenwart von Katalysatoren beschreibt, die unter den Metallverbindungen in den Gruppen 3, 4, 5 und 6 des Periodensystems und den Lanthaniden und Actiniden, und insbe sondere Titanderivaten ausgewählt sind, wobei dieese Katalysatoren in Gegenwart von chiralen Zusätzen wie Aminen, Diaminen und Diolen eingesetzt werden. Diese Systeme sind allgemein nicht sehr aktiv und führen zu bescheidenen Enantiomerenüberschüssen von im wesentlichen weniger als 40%.
In J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11667 beschreiben Carter, Schiott, Gutierrez und Buchwald auch die enantioselektive Reduktion von Ketonen unter Verwendung von PMHS in Gegenwart von chiralen Titanocenen, die mit Butyllithium aktiviert sind, jedoch besitzen diese Systeme den Nachteil, sehr kostspielig zu sein und große Mengen Katalysator zu erfordern, und zwar in der Größenordnung von 5% bezogen auf das Substrat.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist außerdem noch auf die internationale Patentanmeldung WO 96/12694 der gleichen Anmelderin hinzuweisen, welche die Reduktion von Aldehyden, Ketonen, Estern und Lactonen unter Verwendung eines reduzierenden Systems beschreibt, welches ein Silanderivat und ein ausgehend von einem Metallsalz oder -komplex und einem Reduktionsmittel gebildetes Metallhydrid umfaßt. Abgesehen von Zinksalzen können auch Cadmium-, Mangan- und Eisensalze als Vorläuferverbindungen für die Herstellung des Metallhydrids verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird Polymethylhydrosiloxan (PMHS) als das Silanderivat verwendet. Dieses Verfahren ist jedoch nicht für die Herstellung von chiralen Alkoholen geeignet.
Darstellung der Erfindung
Wir haben nun entdeckt, daß es möglich ist, chirale sekundäre Alkohole durch Reduzieren von prochiralen Keto nen unter Verwendung eines Silanderivats, bevorzugt PMHS, in Gegenwart von mit chiralen Liganden wie Aminoalkoholen, Alkoholen, Aminen oder Iminen komplexierten Zink-, Kobalt- oder Cadmiumderivaten mit beträchtlicher optischer Reinheit auf wirtschaftliche Weise herzustellen.
Das Verfahren weist die folgenden Schritte auf:

a) Umsetzung eines prochiralen Ketons mit einer wirksamen Menge eines Silan-Mittels in Gegenwart eines Katalysators, der von einer Zink-, Kobalt- oder Cadmium-Vorläuferverbindung und von einem chiralen Liganden, der aus der Gruppe bestehend aus chiralen Aminen, Iminen, Alkoholen und Aminoalkoholen ausgewählt ist, abgeleitet ist;
b) Hydrolyse des erhaltenen Siloxans unter Verwendung eines geeigneten Mittels;
c) Abtrennung und Reinigung des gebildeten, optisch aktiven Alkohols.

Das Verfahren ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß kleine Mengen der Zink-, Kobalt- oder Cadmiumvorläuferverbindung und des Liganden verwendet werden können. Des weiteren sind diese Reagenzien und Katalysatoren nicht kostspielig und erfordern keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei ihrer Handhabung, insbesondere im Hinblick auf Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.
Ohne über den Reaktionsmechanismus des erfindungsgemäßen Verfahrens vorschnell urteilen zu wollen, kann die Reaktion, welche das vorliegende Verfahren kennzeichnet, durch das folgende Schema veranschaulicht werden, das sich auf eine bevorzugte Ausführungsform bezieht:
Das verwendete Silan-Mittel kann ein Dialkylsilan, ein Trialkoxysilan, ein Alkylchlorsilan oder ein Phenylsilan sein. Beispielhaft sind Dimethylsilan, Diethylsilan, Trimethoxysilan oder Triethoxysilan zu nennen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das verwendete Silan-Mittel PMHS bzw. Polymethylhydrosiloxan, das sich als sehr effektiv herausgestellt hat und im Handel verfügbar ist. Darüber hinaus bildet PMHS nicht wie andere Silane bei einer Disproportionierungsreaktion gasförmige Silane wie SiH₄, das luftentzündlich und ein Tränengas ist, welches besondere Vorkehrungen erforderlich macht.
Silan-Mittel, die bei der Erfindung als Reduktionsmittel dienen, werden in einer wirksamen Menge eingesetzt, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. In der Regel ist die Menge des Silan-Mittels zumindest die stöchiometrische Menge, und gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Menge von verwendetem Silan-Mittel ein geringer Überschuß in der Größenordnung von ca. 10 bis 40% bezogen auf die stöchiometrische Menge. Wohlgemerkt findet die erfindungsgemäße Reduktionsreaktion auch dann statt, wenn das Silan-Mittel in unterstöchiometrischen Mengen verwendet wird, jedoch führt dies zu einer verringerten Umsetzung. Im vorliegenden Fall bedeutet der Ausdruck "wirksame Menge" daher eine Menge Silan-Mittel, die ausreicht, um eine Reduktion des Substrats auf gewerblich effektive Weise zu induzieren.
Der erfindungsgemäße Katalysator kann in situ im Reaktionsmedium hergestellt oder auch separat bereitet werden. In jedem dieser Fälle wird der Katalysator aus einer Metallvorläuferverbindung und einem aus der Gruppe bestehend aus Aminen, Aminen, Aminoalkoholen und Alkoholen ausgewählten chiralen Liganden bereitet.
Die verwendete Metallvorläuferverbindung kann ein Zink-, Kobalt- oder Cadmiumderivat sein. Die bevorzugten Metallverbindungen der vorliegenden Erfindung sind Zinkverbindungen wegen ihrer Effektivität, einfachen Handhabung und Nichttoxizität.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der verwendete Vorläufer eine Verbindung, die in situ ausu einem Salz oder Komplex eines der oben genannten Metalle und einem Reduktionsmittel bereitet wird. Diese Ausführungsform wird in der Hauptsache dann verwendet, wenn die verwendeten Metallvorläufer instabil oder empfindlich sind, z. B. Formen, die nicht gehandhabt werden können, ohne daß ein Zerfall stattfindet. Beispielsweise können Metallhydride bereitet werden durch Umsetzen eines Salzes oder Komplexes eines jeglichen solchen Metalls mit einem Reduktionsmittel wie BH₃ oder einem Metallborhydrid der Formel M⁺BH₄- (M = Li, Na oder K) oder M(BH₄)₂ (M = Mg, Ca oder Zn) , einem Alkylboran MRn BH₍₄__n) (n = 1 bis 3, M=Alkalimetall), einem Alkoxyboran (RO)_nBH₍₄__n)M (n=1 bis 3, M=Alkalimetall) oder einem Aluminiumhydrid wie etwa AlH₃, AlH_nR₃__n, MAlH₄, MAlH_nR₄__n oder MAlH_n(OR)₄__n (M = Li, Na oder K, n = 1 bis 3). In den oben angegebenen Formeln ist R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. R ist bevorzugt eine C₁-C₄-Allylgruppe. Es ist auch möglich, organometallische Derivate durch Umsetzen eines Salzes oder Komplexes eines der oben bezeichneten Metalle mit einer Organolithiumverbindung der Formel LiR, einer Organoaluminiumverbindung der Formel AlR₃ oder einer Organomagnesiumverbindung der Formel RMgX (X = Cl, Br oder I) zu bereiten, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat. Spezifische Beispiele umfassen NaBH₄, LiAlH₄ oder NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂ (Vitride®). Andere Reduktionsmittel als die obenstehend erwähnten können gemäß dem allgemeinen Fachwissen auf diesem Gebiet eingesetzt werden.
Es kann praktisch jegliches Salz bzw. jeglicher Komplex des gewählten Metalls bei der Umsetzung als Reduktionsmittel verwendet werden; um den Vorläufer des aktiven Katalysators herzustellen. In diesem Zusammenhang können diese Zink-, Kobalt- oder Cadmiumhalogenide (-fluoride, -chloride, -bromide und -iodide), -carbonate, -cyanide, -isocyanate, -sulfate, -phosphate, -nitrate, -carboxylate (-acetate, -propionate, -2-ethylhexanoate, -stearate und -naphthenate) oder -alkoxide umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Unter Bezugnahme nur auf das bevorzugte Metall der Erfindung, nämlich Zink, sind Beispiele für die gemäß der obenstehenden Beschreibung aus einem Zinksalz oder -komplex und einem Reduktionsmittel hergestellten Vorläuferverbindungen Zinkhydrid der Formel ZnH₂, ein organisches Derivat der allgemeinen Formel ZnR₂, oder ein organisches Hydrid der Formel ZnHR, in der R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist. R ist bei dieser Ausführungsform der Anmeldung bevorzugt eine C₁-C₄-Alkylgruppe.
Es ist uns auch gelungen, eine weitere Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu entwickeln, bei welcher die verwendete Vorläuferverbindung nicht eine Verbindung ist, die in situ durch Umsetzen eines Salzes oder Komplexes des gewählten Metalls und eines Reduktionsmittels bereitet wird. Stattdessen wird ein geeignetes Salz bzw. ein geeigneter Komplex oder eine organische oder Wasserstoffverbindung des gewählten Metalls unmittelbar als die Vorläuferverbindung verwendet. Nach dem Umsetzen mit dem chiralen Liganden wird der aktive Katalysator gebildet, ohne daß eine vorherige Aktivierung mit Hilfe eines Reduktionsmittels erforderlich ist. Nach oder vor der Umsetzung zwischen dem Liganden und der Vorläuferverbindung kann immer noch ein Reduktionsmittel verwendet werden, was zu höheren Ausbeuten oder Enantiomerenüberschüssen führen kann.
Die in dieser Ausführungsform verwendeten Metalle sind die gleichen Metalle wie die oben erwähnten, d. h. Zink, Cadmium oder Kobalt, wobei das bevorzugte Metall Zink ist . Es wird dann ein Salz oder Komplex der allgemeinen Formel MX_n verwendet, wobei M aus den genannten Metallen ausgewählt ist, X ein geeignetes Anion ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Überraschenderweise haben wir gefunden, daß es bei der Reduktionsreaktion gemäß der Erfindung nicht erforderlich ist, Metallformen zu verwenden, die als sehr reaktionsfreudig eingestuft werden, wie die Hydride oder Alkyle, die gemäß der obenstehenden Beschreibung hergestellt werden. Es stellte sich heraus, daß es eine große Anzahl von Anionen X gibt, die Salze oder Komplexe der besagten allgemeinen Formel MX_n mit Metallen bilden, die für die vorliegende Erfindung von Nutzen sind, wobei diese Salze oder Komplexe in der Lage sind, die enantioselektive Reduktion zu katalysieren, welche den Gegenstand der Erfindung darstellt.
X ist bevorzugt ein Anion, das aus einem Zink-, Kobalt- oder Cadmiumcarboxylat, einem C₁-C₂₀-Alkoxid, β-Diketonat, Enolat, metallischen Amid, Silylamid, einem Halogen, Carbonat oder Cyanid ausgewählt ist. In diesem Zusammenhang werden bevorzugt Acetate, Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Isovalerate, Diethylacetate, Benzoate, 2-Ethylhexanoate, Stearate oder Naphthenate; Methoxide, Ethoxide, Isopropoxide, tert-Butoxide, tert-Pentoxide, 8-Hydroxychinolinate, gegebenenfalls substituierte Acetylacetonate, Tropolonate; oder Fluoride verwendet.
Abgesehen von Zink-, Kobalt- oder Cadmiumsalzen oder -komplexen kann auch eine organische oder Wasserstoffverbindung dieser Metalle verwendet werden. Es wird eine Verbindung der Formel MX_n verwendet, in der n eine Zahl von 1 bis 6 und X Wasserstoff oder eine organische Gruppe wie etwa eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist. R ist bei dieser Ausführungsform bevorzugt eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Wasserstoff. Es ist auch möglich, eine gemischte Verbindung der Formel MX_n mit mindestens einem Anion X gemäß der obenstehenden Definition für die Zink-, Cadmium- oder Kobaltsalze oder -komplexe sowie mindestens ein weiteres Anion X zu verwenden, das aus einer organischen Gruppe oder einem Atom Wasserstoff besteht.
Im Hinblick auf das bevorzugte Metall der Erfindung, d. h. auf Zink, ist der verwendete Vorläufer eine herkömmliche Verbindung der allgemeinen Formel ZnX₂, in der X die oben genannte Bedeutung besitzt. Geeignete Beispiele gemäß der Erfindung für Verbindungen vom Typ Alkylzink, Arylzink oder Zinkhydrid umfassen Dimethylzink, Diethylzink, Dipropylzink, Dibutylzink, Diphenylzink, ZnH₂, ZnH(alkyl), ZnH(aryl), Methyl(methoxy)zink oder Methyl(phenoxy)zink, oder ein Derivat vom Typ Halogen(alkyl)zink.
Wie obenstehend erwähnt wurde, gehören die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Liganden zu der Gruppe, die chirale Amine, Imine, Alkohole und Aminoalkohole umfaßt. Es hat sich gezeigt, daß Diamine, Diimine, Diole und Aminoalkohole insbesondere für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Die oben erwähnten Liganden sind dem Fachmann bekannt, der somit in der Lage ist, aus dieser Gruppe denjenigen Liganden zu wählen, der für die Reduktion eines bestimmten Ketons am vorteilhaftesten ist. Als nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Liganden können die Familien von Verbindungen genannt werden, welche den folgenden Formeln entsprechen:
In diesen Formeln können die mit einem Asterisken gekennzeichneten Kohlenstoffatome und/oder die Gruppen R₁ bis R₁₂ für stereogene Zentren stehen. Zumindest eines der stereogenen Zentren ist für die Chiralität der Liganden (I) bis (VII) ausschlaggebend. Die Gruppen R₁ bis R₁₂ können chiral oder achiral sein und sind Wasserstoffatome oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylsubstituenten mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.
Wo die mit einem Asterisken gekennzeichneten Kohlenstoffatome nicht für stereogene Zentren stehen, ist die Chiralität der Liganden das Ergebnis der Chiralität mindestens einer der R-Gruppen.
Vorliegend ist der Begriff "stereogenes Zentrum" so zu verstehen, daß er ein Atom bezeichnet, das für die Chiralität eines Moleküls ausschlaggebend ist, wie etwa ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder ein Atom mit Atropisomerismus.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Ligand gemäß einer der Formeln (III) bis (VII) verwendet.
Der aktive Katalysator der Erfindung kann durch die allgemeine Formel ZnX₂ L*_n beschrieben werden, wenn Zink verwendet wird. In dieser Formel ist X gemäß der obenstehenden Definition ein Anion, eine organische Gruppe oder ein Hydrid. L* ist einer der oben erwähnten Liganden der Formeln (I) bis (VII), und n eine ganze Zahl von 1 bis 6. Wir haben gezeigt, daß der durch die Umsetzung der Vorläuferverbindung und des jeweiligen Liganden L* hergestellte, aktive Katalysator der Erfindung eine Monomerform von Zink ist, während die Vorläuferverbindungen in der Mehrzahl der Fälle Oligo- oder Polymerformen sind.
Die Zinkchemie ist allgemein dadurch gekennzeichnet, daß das Metall eine Koordinationszahl von mehr als 2 erreichen muß, was ihm durch seine Wertigkeit von +2 auferlegt wird. Durch Oligomerisierung oder Polymerisierung kann Zink die angestrebte Koordinationszahl, in der Regel tetra- oder hexacoordination, erreichen. Aus diesem Grund sind Zinksalze oder -komplexe meistens oligo- oder polymer. Als Beispiele können hier Zinkcarboxylate und -halogenide genannt werden.
Eine Klasse von Zinkverbindungen, die im Hinblick auf Elektronen ungesättigt sind, sind Dialkyl- und Diarylzinkverbindungen. Diese können nicht oligomerisieren oder polymerisieren, da die Alkyl- und Arylgruppen nicht in der Lage sind, als Brückenliganden zu fungieren. Dialkylzink- und Diarylzinkverbindungen sind folglich monomer und besitzen eine lineare Struktur.
Wir konnten zeigen, daß alle der oben genannten Verbindungen, d. h. die oligo- oder polymeren Zinkverbindungen und die Dialkyl- und Diarylzinkverbindungen, wenn überhaupt, eine sehr schwache Aktivität aufweisen, wenn sie für die (nicht enantioselektive) Reduktion von Ketonen verwendet werden. Wenn diese poly- oder oligomeren Formen und die Verbindungen vom Dialkyl- und Diarylzink-Typ jedoch mit einem Liganden der Formeln (I) bis (VII) behandelt werden, was eine monomere chirale Form hervorruft, dann werden sie zu sehr effektiven Katalysatoren für die enantioselektive Reduktion von Ketonen mit einem Silan-Mittel gemäß der Erfindung.
Gemäß der Erfindung kann ein oligo- oder polymeres Zinkvorläufersalz oder ein solcher Komplex oder eine Dialkyl- oder Diarylzinkverbindung verwendet und durch Behandlung mit einem geeigneten Komplexierungsmittel in einen aktiven Katalysator überführt werden. Wir haben des weiteren festgestellt, daß es auch möglich ist, bekannte monomere Zinkkomplexe oder -salze zu verwenden, die sich in dem erfindungsgemäßen Verfahren als aktiv herausstellten, während eine solche Aktivität bislang völlig unbemerkt geblieben war.
Die Erfindung betrifft des weiteren monomere Zinkkomplexe der allgemeinen Formel ZnX₂L*_n, in der X ein Anion, eine organische Gruppe oder ein Hydrid gemäß der obenstehenden Definition, L* ein Ligand der Formel (I) bis (VII) , und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Diese Klasse von Verbindungen ist aus dem Stand der Technik nicht bekannt. Bevorzugte Verbindungen sind solche der oben dargestellten allgemeinen Formel, in der X ein Carboxylat ist.
Als bevorzugt in dieser Klasse sind Zn(diethylacetat)₂[(S,S)-N-N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)], Zn(CH₃)₂[(S,S)-N-N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)] und Zn(C₂H₅)₂[(S,S)-N-N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)] zu nennen. Die Herstellung und die Merkmale dieser Verbindungen werden weiter unten beschrieben.
Ohne über den Reaktionsmechanismus vorschnell urteilen zu wollen, ist es dennoch sehr wahrscheinlich, daß im Fall der weiteren Metalle, die für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, die katalytische Form ebenfalls eine monomere Verbindung ist.
Die Durchführung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht den Erhalt von Ausbeuten in der Größenordnung von 100 und Enantiomerenüberschüssen (ee) nahe 90%. Das Verfahren der Erfindung ist auch sehr wirtschaftlich angesichts der Verfügbarkeit und zumutbaren Preise nicht nur der Silan-Mittel, insbesondere von PMHS, sondern auch der verwendeten Zinksalze und Liganden. Des weiteren werden diese in sehr geringen Mengen eingesetzt, wie aus dem nachfolgenden hervorgeht.
Die Konzentration von Zink bezogen auf das Substrat beträgt zwischen 0,1 und 20 Mol-%, bevorzugt zwischen 0,5 und 5 Mol-%.
Die Konzentration von Ligand bezogen auf das Zink beträgt zwischen 5 und 200 Mol-%, bevorzugt zwischen 10 und 100 Mol-%.
Ähnliche Konzentrationen werden bei Verwendung einer Cadmium- oder Kobaltverbindung verwendet.
Ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäßen Reaktion, das insbesondere dann beobachtet wurde, wenn das Zinkderivat in Verbindung mit primären und sekundären Diimin- oder Diaminliganden verwendet wurde, ist, daß der Ligand in einer unterstöchiometrischen Menge bezogen auf das Metall verwendet werden kann, d. h. in einer Menge von bis zu 10-mal weniger, ohne daß Ausbeute oder Enantiomerenüberschuß hierdurch beeinträchtigt wurden. Dieses besondere Merkmal macht das erfindungsgemäße Verfahren in wirtschaftlicher Hinsicht besonders attraktiv, da der Ligand für gewöhnlich den kostspieligsten Bestandteil des katalytischen Systems darstellt. Seine Verwendung gemäß der Erfindung in sehr geringen Konzentrationen, d. h. in der Größenordnung von 0,1 Mol-%, bezogen auf das Substrat, ist daher von hohem Wert.
Die Reaktion kann bei sehr unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden. Temperaturen zwischen –20 und 100°C, bevorzugt zwischen 0 und 60°C, sind beispielhaft zu nennen.
Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Ethers, beispielsweise Methyl-tert-butylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Ethylenglycoldimethylether durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Cyclohexan, Toluol, Heptan, Octan, Petroleumether, Xylol oder Mesitylen durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die enantioselektive oder diastereoselektive Reduktion von Ketonen verwendbar.
Diese Ketone können beispielhaft Acetophenon und deren substituierte Derivate, Hexan-2-on, Octan-2-on, Nonan-4-on, Isophoron, Cyclohexylmethylketon, α-tetralon, Cyclohex-1-en-2-on, Cyclopent-1-en-2-on, 2-Pentylcyclopent-l-en-2-on, β-Jonon, α-Jonon, Acetylfuran, Dihydro-β-Jonon, Diketone wie 2,5-Hexandion, α- und β-Ketoester, Keto-Lactone wie 2-Ketopantohacton, Keto-Amine, Keto-Amide und Ketosäuren umfassen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt.
Ausführungsweisen der Erfindung
Die Komplexe vom Typ ZnX₂L_n wurden folgendermaßen hergestellt.
A. Synthese des Zn(diethylacetat)2[(S,S)-N,N'-ethylenbis-(1-phenylethylamin)]-Komplexes
Diese Verbindung wurde gemäß der nachstehenden Beschreibung nach Schema (1) hergestellt:
3 g (10 mMol) Zinkdiethylacetat wurden in 50 ml Diisopropylether gelöst, und 3,1 g (10 mMol) (S,S)-N,N'ethylen-bis-(1-phenylethylamin)-Ligand wurden daraufhin zugegeben. Die Mischung wurde bei 20°C gerührt und bildete schnell ein Präzipitat, das durch Filtration gesammelt und daraufhin in Cyclohexan rekristallisiert wurde. Ausbeute: 4,2 g (73%). Röntgenstrahlanalyse auf der Grundlage eines einzelnen Kristalls ermöglichte die Bestätigung der Struktur dieser Verbindung.
NMR (¹H) : δ ppm: 0, 95 (12H, tt, CH₃CH₂) ; 1, 55 (6H, d, CH₃-CH); 1,6–1,7 (8H, m, CH₂-CH); 2,3 (m, 2H, CH-C = 0); 2,55–2,8 (m, 4H, CH₂-NH); 3,8 (m, 2H, CH-NH); 7,2–7,4 (m, 10H, aromatisch); NMR(¹³C) : 6 ppm: 12,37; 12,42 (q, CH₃); 23,36 (q, CH3); 25,99 (t, CH₂-); 46,42 (t, CH₂-NH); 51,15 (d, CH-); 58,91 (d, CH-); 126–129 (d, d, d); 141,19 (s) ; 184, 9 (s, CO₂-) .
B. Synthese des Zn(CH3)2[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]-Komplexes
Diese Verbindung wurde gemäß der nachstehenden Beschreibung nach Schema (2) hergestellt:
9.7 mMol Diethylzink wurde mit 2,5 g N,N'-bis-(1-(S)phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin (9,33 mMol) in 70 ml Toluol gemischt. Es bildete sich sofort ein weißes Präzipitat. Das Toluol wurde unter Vakuum verdampft, und der Rückstand mit Pentan gewaschen und vakuumgetrocknet. 2,9 g weiße Kristalle wurden auf diese Weise erhalten (Ausbeute 85%).
Elementaranalyse: C₂₀H₃₀N₂Zn: Gew.-% berechnet: C = 66,02; H = 8,31; N = 7,69. Tatsächlich gefunden: C = 66,7; H = 8,21; N = 7,73.
NMR(¹H)(CD₂Cl₂, 25°C, δ ppm): 7,07 (m), 6,76 (m), 3,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (d, 6H, J=6,8 Hz), 1,23 (m, 2H), –0,29 (s, 6H).
C. Synthese des Zn(C₂H₅)₂[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]-Komplexes
Diese Verbindung wurde gemäß der nachstehenden Beschreibung nach Schema (3) hergestellt:
1,40 g Diethylzink (11,3 mMol) wurden mit 3 g N,N'bis-(1-(S)-phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin (11,3 mMol) in 50 ml To1uo1 gemischt, und die Mischung 1 h lang bei 20°C gerührt. Das To1uo1 wurde unter Vakuum verdampft, und 50 ml Pentan wurden dann dem Rückstand zugegeben. Die Suspension wurde bei –25°C 1 h lang gekühlt, dann filtriert und vakuumgetrocknet. 3,16 g weiße Kristalle wurden auf diese Weise erhalten (Ausbeute 71%).
Elementaranalyse: C₂₂H₃₄N₂Zn: Gew.-% berechnet: C = 67,42; H = 8,74; N = 7,15. Tatsächlich gefunden: C = 67,51; H = 9,02; N = 7,06.
IR (Nujol, v_maXcm^-1) : 3283 (m) NMR(¹H) (CD₂Cl₂, 25°C, 6 ppm): 7,36–7,23 (m, 10H), 3,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,3 (t, 6H, J = 8,1 Hz) , –0, 04 (m, 4H) .
Die Erfindung wird nun ausführlicher beschrieben anhand der nachfolgenden Beispiele, in denen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind, die Ausbeuten in Mol-%, und die Enantiomerenüberschüsse (ee) durch das Verhältnis:

wobei (R) und (S) für die jeweiligen Flächen der chromatographischen Spitzen der beiden Enantiomere (R) und (S) in der Gasphase auf einer chiralen Säule vom Typ Chirasil® stehen.
Biespiele 1 bis 9
Asymmetrische Reduktion von Acetophenon
10 g Toluol, daraufhin 1 mMol einer Zinkverbindung wie Diethylzink (Beispiele 1 bis 6 und 9), Phenylzinkhydrid (Beispiel 7) oder Zinkhydrid (Beispiel 8), und 1 mMol eines der in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigten Liganden vom sekundären Diimintyp wurden in einen dreihälsigen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml eingesetzt. Die Mischung wurde 10 min bei 20°C gerührt, woraufhin 12 g (100 mMol) Acetophenon zugegeben wurden. 6,5 g (100 mMol) PMHS wurden daraufhin über einen Zeitraum von 10 min zugegeben, und die Lösung 8 h lang bei 20°C kontinuierlich gerührt Das vollständige Verschwinden von Acetophenon wurde mittels Chromatographie verfolgt. Die Reaktionslösung wurde langsam auf eine wäßrige 30%ige Sodalösung (0,15 Mol NaOH) gegossen. Die wäßrige Phase wurde dekantiert, das To1uo1 aus der organischen Lösung abgedampft, und der erzeugte Alkohol im Vakuum eingeengt. Der Enantiomerenüberschuß des Produktes wurde mittels chromatographischer Analyse in der Gasphase auf einer chiralen Säule vom Typ Chirasil® bestimmt.
Die Schiffsche Basen-Diimin-Liganden wurden durch Umsetzen von 1 Äquivalent von im Handel verfügbarem (1R,2R)-(-)Diaminocyclohexan mit 2 Äquivalenten 1-Naphthaldehyd (Beispiel 1), Heliotropin (Beispiel 2), Mesitylaldehyd (Beispiel 3) und 2-Formylpinan (Beispiel 4) gemäß der Beschreibung von Krasik und Alper, Tetrahedron, 1994, 50, 4347, bereitet.
Die Diimin-Liganden der Beispiele 5 bis 8 wurden durch Kondensieren von 2 Äquivalenten (R)-a-Naphthylethylamin (Beispiel 5) oder (R)-(a)-Phenylethylamin mit 1 Äquivalent 2,3-Butanedion gemäß der Beschreibung von Dieck und Dietrich, Chem. Ber., 1984, 117, 694, hergestellt.
Der Pyridinylimin-Ligand von Beispiel 9 wurde durch Kcondensieren von 2-Pyridylcarboxaldehyd und (R)-a-Phenylethylamin gemäß dem Verfahren von Brunner, Reiter und Riepel, Chem. Ber., 1984, 117, 1130, hergestellt. TABELLE I:
Beispiele 10 bis 18
Asymmetrische Reduktion von Acetophenon
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Diethylzink (1 mMol) als Katalysator und einem der in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten sekundären Diamin-Liganden als Ligand (1 mMol). Nachdem die Mischung bei 20°C 12 h lang gerührt worden war, wurde mit einem 30%igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung des (R)- und (S)-Isomers des entsprechenden Alkohols wurde erhalten, welche in den in Tabelle II angegebenen Mengen vorlagen.
N,N'-Bis-(1-(S)-phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin (1 mMol), dessen Formel in Beispiel 11 dre Tabelle II angegeben ist, wurde aus 1,2-Dichlorethan und (S)-a-Phenylethylamin gemäß dem Verfahren von Hulst, de Vries und Feringa, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 699, hergestellt.
Die anderen sekundären Diamine wurden durch Reduktion der entsprechenden Diamine unter Verwendung von Natriumborhydrid in eine Mischung aus Toluol und Methanol (s. Corey, Jardine, Yuen und Connell, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 9243) oder mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Adam'schen PtO₂-Platinoxid-Katalysators (s. Alexakis, Mutti und Mangeney, J. Org. Chem , 1992, 57, 1224) bereitet.
Diese Beispiele zeigen, daß chirale sekundäre Diamine insbesondere gut geeignete Liganden für die enantioselektive Reduktion von Acetophenon sind, welche quasi-quanti tative chemische Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse von bis zu 88% ergeben (s. Beispiel 10). TABELLE II
Beispiel 19
Asymmetrische Reduktion von Acetophenon
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in Beispiel 11, unter Verwendung von Diethylzink (1 mMol) als Katalysator und N,N'-Bis-(1-(S)-phenylethyl)-1,2-Ethylendiamin in einer fünffach geringeren Menge, d. h. 0,2 mMol, als Ligand. Nachdem die Mischung bei 20°C 24 h lang gerührt worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 88% des (S)-Isomers und 12% des (R)-Isomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 74%, wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
Dieses Beispiel zeigt, daß der Ligand in einer unterkatalytischen, d. h. fünffach geringeren Menge als derjenigen des Metalls verwendet werden kann, ohne daß sich dies auf die Ausbeute oder den Enantiomerenüberschuß auswirkt.
Beispiele 20 bis 22
Enantionselektive Reduktion von Acetophenon
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, jedoch war der Ligand durch eines der chiralen tertiären Diamine von Tabelle III ersetzt.
Der Ligand von Beispiel 22, (R,R)-Irans-l,2-bis(N-Pyrrolidin)cyclohexan, wurde gemäß der Beschreibung von Corey, Sarshar, Azimioara, Newbold und Noe, J. Am. Chem. Soc., 1996, 7851, aus (R,R)-Diaminocyclohexan und 1,4-Dibrombutan in Gegenwart von Triethylamin hergestellt. Der Ligand von Beispiel 20 wurde auf ähnliche Weise her gestellt, jedoch war das Dibrombutan durch a-a'-Dichloro-xylen ersetzt.
Das in Beispiel 21 verwendete Spartein ist im Handel verfügbar. TABELLE III
Beispiel 23
Enantioselektive Reduktion von Acetophenon
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon (100 mMol) als Substrat und dem isolierten Komplex Zn(C₂H₅)₂[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)] als Katalysator (1 mMol). Nachdem die Mischung bei 20°C 18 h lang gerührt worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 89% des (R)-Enantiomers und 11% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 78%, wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
Beispiel 24
Enantioselektive Reduktion von Acetophenon
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon (100 mMol) als Substrat und dem isolierten Komplex Zn(diethylacetat)₂[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)] (1 mMol) als Katalysator. Nachdem die Mischung bei 60°C 8 h lang gerührt worden war, wurde mit einem 30%igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 83% des (R)-Enantiomers und 17% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 65%, wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
Beispiel 25
Enantioselektive Reduktion von Acetophenon
2,95 g Zinkdiethylacetat (10 mMol) und 2,68 g (S,S)-N,N'-Ethylen-bis-(1-phenylethylamin) (10 mMol) wurden in einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ml eingesetzt und in 100 ml Toluol gelöst, um den Zn(diethylacetat)₂[(S,S)-N,N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]-Komplex herzustellen. 2 g einer 70%-igen Lösung von Vitride^® NaAlH₂ (OCH₂CH₂OCH₃)₂ in To1uo1 (12 mMol) wurden darauf zu der Komplexlösung zugegeben. Die Wasserstoffentwicklung wurde beobachtet, und die Mischung 30 min lang gerührt. 120 g Acetophenon (1 Mol) wurden daraufhin zugegeben, gefolgt von 70 g PMHS (1,08 Mol). Die Mischung wurde 12 h lang bei 20°C gerührt. Sobald die gaschromatographische Analyse anzeigte, daß das gesamte Acetophenon verbraucht war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 90% des (R)-Enantiomers und 10% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 80%, wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
Beispiele 26 bis 28
Asymmetrische Reduktion von 2-Pentylcylopent-1-en-3-on
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, jedoch unter Verwendung von 2-Pentylcyclopent-l-en-3-on als Substrat; der in Kombination mit Diethylzink verwendete Ligand war einer der im Handel erhältlichen chiralen Aminoalkohole, die in Tabelle IV gezeigt sind. 2-Pentylcyclopent-l-en-3-ol wurde mit guten Ausbeuten und den in Tabelle IV gezeigten optischen Reinheitsgraden erhalten. TABELLE IV
Beispiele 29 bis 36
Enantioselektive Reduktion von verschiender Substrate
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, wobei der verwendete Katalysator Diethylzink (1 Mol-% bezogen auf das Substrat) und N,N'-Bis-(1-(R)-phenylethyl)-1,2-ethylen (1 Mol-%) war, aber das Acetophenon durch einen der in Tabelle V gezeigten prochiralen Ketone oder Diketone ersetzt war.
In allen Fällen wird ein höherer Anteil des (S)-Enantiomers erhalten, mit einem Enantiomerenüberschuß zwischen 65 und 80%. TABELLE V
Beispiel 37
Enantioselektive Reduktion von Acetophenon mit einem Cadmium-Katalysator
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon (100 mMol) als Substrat, Cadmium-2-ethylhexanoat (1 mMol) als Katalysator, und dem N,N'-Bis (1-(S)-phenylethyl)-1,2-ethylendiamin (1 mMol) von Beispiel 11 der Tabelle II als Ligand. Nachdem die Mischung bei 70°C 8 h lang gerührt worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 82% des (R)-Enantiomers und 18% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 64%, wurde mit einer Ausbeute von 93% erhalten.
Beispiel 38
Enantioselektive Reduktion von Acetophenon mit einem Cadmium-Katalysator
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon (100 mMol) als Substrat, Cadmium-2-ethylhexanoat (1 mMol) als Katalysator, und dem N,N'-Dibenzyl(S,S)-diphenyl-l,2-ethylendiamin (1 mMol) von Beispiel 10 der Tabelle II als Ligand. Nachdem die Mischung bei 30°C 18 h lang gerührt worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 91% des (R)-Enantiomers und 9% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 82%, wurde mit einer Ausbeute von 95% erhalten.
Beispiel 39
Enantioselektive Reduktion von Acetophenon mit einem Kobalt-Katalysator
Die Vorgehensweise war die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 9, unter Verwendung von Acetophenon (100 mMol) als Substrat, Kobalt-2-ethylhexanoat (1 mMol) als Katalysator, und dem N,N'-Bis (1-(S)-phenylethyl)-1,2-ethylendiamin (1 mMol) von Beispiel 11 der Tabelle II als Ligand. Nachdem die Mischung bei 70°C 8 h lang gerührt worden war, wurde mit einem 30%-igen Überschuß Soda eine Hydrolyse durchgeführt, und eine Mischung von Methylphenylcarbinol mit 80% des (R)-Enantiomers und 20% des (S)-Enantiomers, d. h. einem Enantiomerenüberschuß von 60%, wurde mit einer Ausbeute von 90% erhalten.

Claims

Verfahren für die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketonen zu chiralen Alkoholen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist: a) Umsetzung eines prochiralen Ketons mit einer wirksamen Menge eines Silan-Mittels in Gegenwart eines Katalysators, der von einer Zink-, Kobaltoder Cadmium-Vorläuferverbindung und von einem chiralen Liganden, der aus der Gruppe bestehend aus chiralen Aminen, Aminen, Alkoholen und Aminoalkoholen ausgewählt ist, abgeleitet ist; b) Hydrolyse des erhaltenen Siloxans unter Verwendung eines geeigneten Mittels; c) Abtrennung und Reinigung des gebildeten, optisch aktiven Alkohols.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung durch Umsetzung eines Zink-, Kobalt- oder Cadmiumkomplexes oder -salzes mit einem Reduktionsmittel in situ bereitet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ist: a) ein Borhydrid der Formel BH₃ oder MBH₄, wobei M für Li, Na oder K steht, oder der Formel M(BH4)2, wobei M für Mg, Ca oder Zn steht, ein Alkylboran der Formel MR_nBH₍₄__n), oder ein Alkoxyboran der Formel (RO)_nBH₍₄__n)M, wobei M für ein Alkalimetall, R für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, und n für eine Zahl von 1 bis 3 steht; oder b) ein Aluminiumhydrid der Formel AlH₃, AlH_nR_3-n, MAlH₄, MAlH_nR₄__n oder MAlH_n(OR)₄__n, in der M, R und n die oben angegebene Bedeutung haben; oder c) ein Mittel, das den allgemeinen Formeln LiR, AlR3 oder RMgX entspricht, in der X für Cl, Br oder I steht, und R die oben angegebene Bedeutung hat.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel NaBH4, LiAlH4 oder NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂ ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung eine Zinkverbindung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex bzw. das Salz von Zink, Kobalt oder Cadmium ein Zink-, Kobalt- oder Cadmiumfluorid, -chlorid, -bromid, -iodid, -carbonat, -cyanid, -isocyanat, -sulfat, -phosphat, -nitrat -carboxylat oder ein Alkoxid von Zink, Kobalt oder Cadmium ist.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex bzw. das Salz von Zink, Kobalt oder Cadmium ein Acetat, Propionat, 2-Ethylhexanoat, Stearat oder Naphthenat ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung eine Verbindung ist, die aus einem Carboxylat, β-Diketonat, Enolat, Amidid, Silylamid, Halogenid, Carbonat, Cyanid, Hydrid, einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen von Zink, Kobalt oder Cadmium ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung eine Zinkverbindung ist.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung eine Verbindung vom Typ ZnX₂ ist, wobei X eine substituierte oder nicht substituierte Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Isobutyrat-, Isovalerat-, Diethylacetat-, Benzoat-, 2-Ethylhexanoat-, Stearat-, Naphthenat-, Methoxid-, Ethoxid-Isopropoxid-, tert-Butoxid-, tert-Pentoxid-, 8-Hydroxychinolinat-, Acetylacetonatgruppe, Zinktropolonat oder -fluorid oder eine Verbindung vom Typ ZnH₂, ZnHR, Zn(Halogen)R oder ZnR₂ ist, wobei R für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Zinkverbindung aus Dimethylzink, Diethylzink, Dipropylzink, Dibutylzink, Diphenylzink, Methyl(methoxy)zink oder Methyl(phenoxy)zink ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Silan-Mittel aus der Gruppe bestehend aus Dialkylsilanen, Trialkoxysilanen, Alkylchlorsilanen und Phenylsilanen ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Silan-Mittel Polymethylhydrosiloxan (PMHS) ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der chirale Ligand aus der Gruppe bestehend aus chiralen Diaminen, Diiminen und Aminoalkoholen ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der chirale Ligand zu einer der Familien von Verbindungen gehört, die durch die folgenden Formeln
dargestellt sind, in denen sich die für die Chiralität der Liganden ausschlaggebenden Stereogenen Zentren entweder an dem ensprechenden, mit einem Asterisken gekennzeichneten Kohlenstoffatom oder an den Gruppen R₁ bis R₁₂ befinden, wobei diese Gruppen R1 bis R₁₂ chiral oder achiral und Wasserstoffatome oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylsubstituenten mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein können.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der chirale Ligand zu einer der Familien von Ver bindungen gehört, die durch eine der Formeln (III) bis (VII) dargestellt sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Metalls in bezug auf das Substrat zwischen 0,1 und 20 Mol-% und vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 Mol-% beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Liganden in bezug auf das Metall zwischen 5 und 200 Mol-% und vorzugsweise zwischen 10 und 100 Mol-% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall Zink ist.
Monomerer chiraler Zinkkomplex, der durch die Umsetzung einer mono-, oligo- oder polymeren Vorläufer-Zinkverbindung und eines chiralen Liganden erhältlich ist.
Monomerer Komplex nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand unter den Liganden ausgewählt ist, die zu einer der Familie von Verbindungen gehört, welche durch die folgenden Formeln

dargestellt sind, in denen sich die für die Chiralität der Liganden ausschlaggebenden stereogenen Zentren entweder an dem ensprechenden, mit einem Asterisken gekennzeichneten Kohlenstoffatom oder an den Gruppen R₁ bis R₁₂ befinden, wobei diese Gruppen R₁ bis R₁₂ chiral oder achiral und Wasserstoffatome oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylsubstituenten mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein können.
Komplex nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläuferverbindung ein Salz, ein Komplex oder eine organische oder hydrierte Verbindung der Formel ZnX₂ ist, wobei X ein beliebiges Anion ist, das unter einem Carboxylat, β-Diketonat, Enolat, Amidid, Silylamid, Halogenid, Carbonat, Cyanid oder Hydrid, einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Aralkoxy-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
Komplex nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Isovalerat, Diethylacetat, Benzoat, 2-Ethylhexanoat, Stearat, Naphthenat, Methoxid, Ethoxid, Isopropoxid, tert-Butoxid, tert-Pentoxid oder 8-Hydroxychinolinat, eine Acetylacetonatgruppe oder ein höheres Derivat davon, eine Tropolonatgruppe, ein Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Methoxyl, Phenoxygruppe oder ein Hydrid ist.
Komplex nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß er durch die Formel ZnX₂L*_n dargestellt ist, wobei X ein Anion gemäß der Definition in den Ansprüchen 22 oder 23 ist, L* ein chiraler Ligand gemäß der Definition in Anspruch 21 ist, wobei die Liganden L* identisch oder voneinander verschieden sein können, und das durch n ausgedrückte Ligand/Zink-Verhältnis zwischen 1 und 6 liegt.
Monomeres und chirales Zinkcarboxylat.
Als Carboxylat nach Anspruch 25, Zn(Diethylacetat)₂- [(S,S)-N-N'-ethylen-bis-(1-phenylethylamin)].
Zn(CH₃)₂[(S,S)-N-N'-Ethylen-bis-(1-phenylethylamin)]
Zn(C₂H₅)₂[(S,S)-N-N'-Ethylen-bis-(1-phenylethylamin)].
Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 20 bis 28 als Katalysator für die enantioselektive Reduktion von Ketonen mit einem Silan-Mittel.