DE2338216A1 - Optisch aktive chelate und ihre verwendung fuer die asymmetrische synthese optisch aktiver verbindungen - Google Patents

Optisch aktive chelate und ihre verwendung fuer die asymmetrische synthese optisch aktiver verbindungen

Info

Publication number
DE2338216A1
DE2338216A1 DE19732338216 DE2338216A DE2338216A1 DE 2338216 A1 DE2338216 A1 DE 2338216A1 DE 19732338216 DE19732338216 DE 19732338216 DE 2338216 A DE2338216 A DE 2338216A DE 2338216 A1 DE2338216 A1 DE 2338216A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optically active
symmetry
chelates
radicals
chelate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19732338216
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Arthur W Langer
Thomas A Whitney
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ExxonMobil Technology and Engineering Co
Original Assignee
Exxon Research and Engineering Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exxon Research and Engineering Co filed Critical Exxon Research and Engineering Co
Publication of DE2338216A1 publication Critical patent/DE2338216A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/06—Aluminium compounds
    • C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Optisch aktive Chelate und ihre Verwendung ftir die asymmetrische Synthese optisch aktiver Verbindungen Die Erfindung betrifft ein asymmetrisches Syntheseverfahren durch Umsetzung optisch aktiver in Chelate Ubergefflhrter metallorganischer Verbindungen mit prochiralen ungesättigten Substraten unter Bildung von optisch aktiven das heißt chiralen Chelat zusammensetzungen.
  • In der US-Patentschrift 3 451 988 sind verschiedene Zusammensetzungen beschrieben, die durch Vermischen metallorganischer Verbindungen mit ausgewählten bifunktionellen Lewis Basen hergestellt werden. Diese Verbindungen sind jedoch nicht optisch aktiv.
  • H. Nozaki, T. Aratani und T. Toraya, Tetrahedron Letters, (1968), S. 4097, beschreiben die Umsetzung von Spartein.n-Butyllithium mit Benzaldehyd unter Bildung eines optisch aktiven Carbinols.
  • Spartein ist ein Naturprodukt, das in einer als -"broom tops" (Cytisus scoparius) bezeichneten Pflanze vorkommt und in nur einer absoluten Konfiguration zugänglich ist.
  • Das Problem bei Vorliegen nur einer absoluten Konfiguration des chiralen chelatbildenden Mittels besteht darin, daß es die Synthese nur eines optisch aktiven Isomeren eines Produkts ermöglicht, bei dem es sich nicht um das gewünschte Enantiomere oder Epimere handeln kann. Bei der Synthese biologisch wirksamer oder medizinisch wertvoller Verbindungen ist es wesentlich, daß alle gewünschten Enantiomeren oder Epimeren hergestellt werden können. Aus diesem Grund werden synthetische optisch aktive chelatbildende Mittel bevorzugt, und in vielen Fällen sind sie für die stereoselektive Synthese des gewünschten Stereoisomeren wesentlich. (Zum Beispiel'reagiert natürlich vorkommendes Spartein, das mit n-Butyllithium in einen Komplex übergeführt wurde, mit Benzaldehyd unter Bildung von (+)-1-Phenyl-1-pentanol. Das (-)-Isomere kann bei Verwendung von natürlich vorkommendem Spartein nicht auf diesem Wege hergestellt werden.) Die Zugänglichkeit beider optisch aktiver Isomerer von synthetischen chelatbildenden Mitteln ermöglicht daher die Synthese beider optischer Antipoden eines Produkts, in dem ein neues asymmetrisches Zentrum gebildet wird. Außerdem kann das synthetische optisch aktive chelatbildende Mittel auf maximale Stereospezifität zugeschnitten werden.
  • Die erfindugsgemaßen optisch aktiven Chelate haben die Formeln: Chel*.M-Z und Chelt.MZmYn, wobei Chelats oder bedeutet.
  • In den obigen Formeln bedeutet R1 einen C1 bis C20 Kohlenwasserstoffrest; R2, R3, R4, R5 und R6 sind gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; A ist eine nichtreaktionsfähige Gruppe, die 2 bis 3 Methylenreste mit 1 bis 6 einwertigen Substituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthält, oder ein cycloaliphatischer Rest und deren niedere Alkyl- oder Naphthenderivate mit 5- bis 7-gliedrigen Ringstrukturen, wobei diese Reste an benachbarten Stellen der Ringe an die Stickstoffatome gebunden sind, und B ist eine nichtreaktionsfähige Gruppe, die 2 bis 3 Methylenreste mit 1 bis 3 einwertigen Substituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in solcher Weise aufweist, daß das chelatbildende polytertiäre Amin kein(e) Symmetriezentrum, -ebene oder alternierende -achse besitzt; x ist eine ganze Zahl von 0 bis 3; M ist Lithium, Natrium, Beryllium, Magnesium, Zink, Kupfer oder Cadmium; Z ist ein reaktionsfähiges Anion, nämlich ein C1-C30 Alkylrest, ein C6-C30 Arylrest, ein C7-C30 Aralkylrest, ein C3-C30 Naphthenrest, ein C2-C30 Alkenylrest, ein C2-C30 Alkinylrest, AlH4, BH4, AlH3OR1, AlH2(OR1)2, AlH(OR1)3, BH3OR1, BH2(OR1)2, BH(OR1)3, AlH3N(R1)2, m ist Je nach der Wertigkeit von M 1 oder 2; n ist 0 oder 1 und Y ist ein inertes Anion, zum Beispiel Halogenid, Alkylat, sekundäre Amide und Mercaptide; t zeigt die optische Aktivität an.
  • Geeignete nichtbeschränkende Beispiele fUr Zum sind LiC4Hg, NaC6H5, LiCu(C4H9)2, Mg(C4H9)2, Zn(C2H5)2, LiC6H4C24H49, Be(C4H9)2; Cd(CH3)2, LiCH2-CH=CH-C6H13, LiC=C-C19H39, LiCH(CH3)[CH(CH3)]2CH(C6H11)C(CH3)3, (CH3)CCH=CHNa, LiCH2C6H5, NaC10H7, Cd(C7H15)2, LiC30H61, NaC(C6H5)3, LiCH(C6H5)2, Cd(C6H5)2, LiCH2CH2CH2CH(C5H9)2, NaCH(C6H5)2, LiAlH4, NaAlH4, LiAlH30CH3, NaAlH30C6H13, LiAlH2(OC6H5)2, NaAlH2(0Cl2H25)2, LiAlH(OC4HO(3, NaBH9OC2H5)3, LiAlH3N(CH3)2, LiAlH2[N(C3H6)2]2, NaAlH[N(C6H11)2]3, LiAlH2Cl2, NaAlHBr3.
  • Die Verbindungen MZ können auch von organischen Substraten abgeleitet sein, in denen mindestens ein Wasserstoffatom, dessen pKa-Wert auf der MSAD Skala zwischen 15 und 39 liegt, durch Metall ersetzt werden kann, ("Fundamentals of Carbanion Chemistry", D.J. Cram, Academic Press, New York, 1965, Seite 19), in dem man LiZ- und NaZ-Verbindungen verwendet, bei denen der pKa-Wert von HZ höher ist als der des in ein Metallderivat zu überführenden organischen Substrates. Geeignete nichtbeschränkende Beispiele für solche Substrate sind CH3SCH2SCH3, Pyrrol Cyclopentadien usw.
  • Geeignete Beispiele für Verbindungen der Formel MZmYn sind: CH3MgCl, C6H5MgOCH3, (CH3)2CHBeSC2H5, CH3ZnSCH3, C10H21CdOC10H21, C6H11MgBr, C3H7MgN(CH3)2, C4H9MgI, C4H9MgBr, C4H11CdBr, C6H13BeOC6H5, C6H5CuI, C6H5CuOC2H5, CH3MgSCH3, CH3ZnSC12H25, C6H5MgOC6H11, CH2=CHCH2MgI.
  • Bevorzugte optisch aktive chelatbildende Mittel sind solche der oben angegebenen Formeln, in denen R1 ein C1 bis C20 Kohlenwasserstoffrest ist, R2, R3, R4, R5 und R6 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, A eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten ist, die 1 bis 3 einwertige Substituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweisen, oder ein Cyclohexylrest und dessen niedere Alkyl- oder Naphthenderivate, wobei dieser Rest in trans-Stellung an benachbarten Stellen des Rings an die Stickstoffatome gebunden ist, 80 daß das chelatbildende polytertiäre Amin kein Symmetriezentrum, keine Symmetrieebene oder alternierende Achse der Symmetrie aufweist, und x 2 oder 3 ist.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße optisch aktive chelatbildende Mittel sind solche, Diamine und Triamine der oben angegebenen Formeln, in denen R1 ein C1 bis C20 Kohlenwasserstoffrest ist, R2, R3, R4 und R5 Methylgruppen bedeuten, A eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 Methylenresten ist, die 1 bis 2 einwertige Substituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, oder ein Cyclohexylrest und dessen niedere Alkyl- oder Naphthenderivate mit einer sechsgliedrigen Ringstruktur, wobeidieser Rest an benachbarten Stellen des Rings in trans-Stellung an die Stickstoffatome gebunden ist, so daß das chelatbildende polytertiäre Amin kein Symmetriezentrum, keine Symmetrieebene oder alternierende Achse der Symmetrie aufweist, und x 2 ist.
  • Ferner können in allen obigen Formeln eine oder mehrere Oruppen R optisch aktive Reste sein. In diesen Fällen ist es nicht wesentlich, daß die Gruppe A ebenfalls chiral und optisch aktiv ist. Dementsprechend sind chelatbildende Mittel mit den Strukturformeln Teil der Erfindung.
  • In diesen Formeln bedeutet R1 einen C4 bis C20 Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einem optisch aufgespaltenen asymmetrischen Kohlenstoffatom, das nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist; A' ist eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten oder ein cycloaliphatischer Rest und deren niedere Alkyl- oder Naphthenderivate mit 5- bis 7-gliedrigen Ringstrukturen, wobei diese Reste an benachbarten Stellungen der Ringe an die Stickstoffatome gebunden sind; B' ist eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten; R2 bis R6, M, Z, m, n und Y haben die zuvor angegebene Bedeutung. Das chelatbildende Mittel kann offensichtlich mehr als eine optisch aktive Gruppe R enthalten, solange das entstehende chelatbildende tertiäre Amin kein Symmetriezentrum, keine Symmetrieebene oder alternierende Achse der Symmetrie aufweist. Bei den bevorzugten Strukturen sind die nicht optisch wirksamen Gruppen R Methylgruppen.
  • Nichtbeschränkende Beispiele für erfindungsgemäße optisch aktive chelatbildende Mittel sind die folgenden: Die oben beschriebenen vom 1,2-Cyclohexan-diamin (DACH) abgeleiteten optisch aktiven Chelate werden aus optisch aktivem DACH hergestellt. Dieses erhält man durch optische Spaltung von racemischem trans-DACH über sein neutrales d-Tartratsali, worauf man (-)DACH erhält. Diese optische Spaltung ist in der Technik bekannt tR.G. Asperger und C.F. Liu, "Inorganic Chemistry" Band 4, (1965), Seite 192]. (-)DACH.kann dann nach dem Eschweiler-Clarke Verfahren (H.T. Clarke, H.B. Gillespie und S.Z. Weisshaus, "J.Am.Chem.Soc.", Band 55 (1933), Seite 4571, zu (-)N,N,N', N'-Tetramethylcyclohexandiamin ((-)-TMCHD) methyliert werden.
  • Aus der Technik ist bekannt, EF.M. Jager und L. Bijkerk, "Proc.
  • Akad.Sci. of Amsterdam, Band 40, P12 (1937)], daß aus den Mutterlaugen, die nach der Abtrennung des neutralen d-Tartrats von (-)DACH verbleiben, das saure d-Tartrat von (+)DACH durch Zugabe eines weiteren Äquivalentes von d-Weinsäure und Äthanol ausgefällt werden kann. Das saure d-Tartrat von (+) DACH mit geringer optischer Reinheit wird dann in (+)DACH.2HCl umgewandelt und letzteres aus Wasser fraktioniert kristallisiert, worauf man (+)DACH.2HCl von größerer optischer Reinheit erhält.
  • Dieses Verfahren ist sehr unwirksam und die optischen Ausbeuten sind ziemlich gering.
  • Es wurde gefunden, daß (+)DACH von hoher optischer Reinheit und hoher chemischer Reinheit aus DACH mit geringer optischer Reinheit und geringer chemischer Reinheit erhalten werden kann, das aus den alkalisch gemachten Mutterlaugen gewonnen wird, die nach der Abtrennung von (-)DACH d-Tartrat durch sorgfältig kontrollierte fraktionierte Kristallisation dieses unreinen (+)DACH in unverdünnter Form oder aus einer Kohlenwasserstofrlösung zurückbleiben.
  • Es wurde außerdem gefunden, daß (+)TMCHD von sehr hoher chemischer Reinheit und hoher optischer Reinheit aus diesem unreinen (+)DACH durch Methylierung (loc.cit.) des gesamten Materials und nachfolgende fraktionierte Kristallisation eines (+)TMCHD anorganischen Lithiumsalzchelates aus einem Kohlenwasserstoffmedium hergestellt werden kann. Dieses Verfahren ist bei weitem wirksamer und ergibt verbesserte optische und chemische Ausbeuten an (+)TMCHD gegenüber dem Verfahren der Abtrennung von (+)DACH über sein saures d-Tartrat mit nachfolgender fraktionierter Kristallisation des Dihydrochiorids und anschließender Methylierung.
  • Die vorliegend beschriebenen optisch aktiven Chelate, die sich nicht vom DACH ableiten, werden aus anderen geeigneten optisch aktiven Polyaminen hergestellt. Zum Beispiel ist es bekannt [Francis P. Der, Francis L. Garvan und Albert Shulman, "J.Am.
  • Chem.Soc.', Band 81 (1959), Seite 290], daß racemisches 1,2-Propandiamin mit d-Weinsäure in seine optischen Antipoden aufgespalten werden kann. Beide Isomeren, daß (+)- und (-)-Isomere können erhalten und nach dem Eschweiler-Clarke Verfahren zu TM-1,2-PD (N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-propandiamin) methyliert werden.
  • Höhere Homologe, das heißt Triamine könnten ebenfalls unter Verwendung von optisch aktivem 1,2-Propandiamin als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung des Diamins mit einem Äquivalent n-Butyllithium das Monolithioamid, das mit (CH3(2NCH2CH2Cl.HCl ergibt, die dann nach Eschweiler-Clarke methyliert werden könnten.
  • Alternativ könnte optisch aktives 1,2-Propandiamin oder seine angelagerte Base mit einer optisch aktiven organischen Verbindung umgesetzt werden, die eine verdrängbare Gruppe enthält, zum Beispiel Halogenid oder Tosylat, so daß ein Produkt entsteht, das ein weiteres asymmetrisches Zentrum am Stickstoffatom enthalt. Ein Beispiel für eine solche Umsetzung ist nachfolgend aufgeführt.
  • Dieses Verfahren könnte zur Einführung weiterer asymmetrischer Zentren in ein chelatbildendes Polyamin wiederholt werden.
  • Schließlich würde die Eschweiler-Clark-Umsetzung die erfindungsgemäßen N-peralkylierten optisch aktiven chelatbildenden Polyamine ergeben. Erweiterungen und Variationen der obigen Reaktionsschemen sind dem Fachmann geläufig.
  • Das Molverhältnis von chelatbildendem Mittel zu M-Zm kann im Bereich von etwa 10:1 bis 1:10, vorzugsweise beI 2:1 bis 1:2 liegen und beträgt insbesondere 1:1.
  • Eine elektrophile Reaktion mit ungesättigten Substraten kann schematisch anhand der Umsetzung eines optisch aktiven Chelats (Chelt.MZm-oder Chelt.MZmYn) mit einer prochiralen ungesättigten Verbindung dargestellt werden.
  • Man ersieht hieraus, daß die prochirale Verbindung eine funktionelle Gruppe aufweist und nach der Umsetzung selbst optisch aktiv wird. Z und m haben die zuvor angegebene Bedeutung. Die Strukturen von R' und R" sind nicht kritisch, so lange sie vor und nach der Umsetzung mit den optisch aktiven Chelatverbindungen verschieden sind. R ist gleich Z, außer wenn Z eine Borhydrid- oder Aluminiumhydridgruppe oder ein Derivat dieser Gruppen ist, wie zum Beispiel AlH3Cl oder BH2(oR)2. In diesem Fall ist R Wasserstoff und stammt aus dem Hydrid. R und R" sind zum Beispiel Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-> Alkaryl-, Naphthenreste usw. und können eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthalten, wie Olefin-, Acetylen-, Äther-, ThioRther-, primäre, sekundäre oder tertiäre Amin-, Imin-, Amid-, Ketal-, Acetal-, Hydroxyl-, Thiol-, Nitril-, Sulfoxid-, Sulfon-, Nitro-, Ester-, Carboxyl-, Halogenid-, Phosphin-, Silan-, Germain-, Stannan- und Metallocengruppen. Es ist selbstverständlich, daß MZm mit einigen funktionellen Gruppen in R' und R" reagieren kann, solange die Umsetzung nicht zu zwei identischen Gruppen führt, die an das asymmetrische Atom gebunden sind, oder eine Umsetzung am prochiralen Zentrum verhindern, wenn ein Überschuß an MZm vorhanden ist. Jede der Gruppen R' und R" enthält normalerweise weniger als etwa 30 Kohlenstoffatome und kann so verbunden sein, daß Ringstrukturen entstehen, so lange das Substrat eine prochirale Verbindung ist. E ist 0, S oder ein monosubstituierter Stickstoffrest.
  • Dementsprechend sind die ungesättigten prochiralen funktionellen Gruppen Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder ungesättigte Iminogruppen.
  • Geeignete ungesättigte prochirale Substrate umfassen Verbindungen mit funktionellen Gruppen, wie Aldehyde, Ketone, i,ßungesättigte Carbonylverbindungen, z.B. RCH=CH-C02R' oder RCH=CH-CONR'2, Thioaldehyde, Thioketone, Imine, Oxime, Hydrazone, Semicarbazide, Osazone und verwandte Verbindungen. Bevorzugte funktionelle Gruppen im prochiralen Substrat sind Aldehyd-, Keton-, Imin-, Oxim- und Hydrazongruppen. Da die Gruppen R' und R" nicht kritisch sind, werden zur Erläuterung einige repräsentative nichtbeschränkende Beispiele aufgeführt: Benzaldehyd, Acetophenon, Benzil-monooxim, Butyraldehyd, 2-Octanon, Octadecylnaphthylketon, Xthylcyclohexylketon, Methylcrotonat, Furaldehyd, Phenylsulfonylaceton, ß-Acetylpyridin, Thiobenzaldehyd, Phenylcyc lohexylthioketon N-phenylbenzaldimin, Phenylacetaldimin, Methyl-2-butylketonoxim, Äthylpyruvat-phenylhydrazon, Glucosephenyl-osazon, 3-Hydroxypropyl-methylketon, 2-Äthoxyäthyl-methylketon, o-Dimethylaminobenzaldehyd, 1-Ferrocenyl-4-pentanon, CH3SO2CH2CH2COCH3, (CH3)2PCH2CH2CH2CH2CH(CH3)COC2H5, ClCH2CH2CH2COCH3, (CH3)3SiCH2CH2COCH3, (CH3)3SiCOC6H5, (CH3)3GeCH2CH2COCH3, (CH3)3SnCH2CH2COCH3, C6H5COCO2H, CH3SCH2CH2COC6H5, CH2=CHCH2CH2CH2COC6H11, CH3C=CCH2CH2COCH(CH3)2 C6H5CCH3 , CH3CCH2CH2SC6H4-p-CH3, p-ClC6H4CSCH3, N-C10H21 NCH3 Für die Umsetzung der optisch aktiven Chelate mit den ungesättigten prochiralen Substraten kann jedes inerte Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Umsetzung kann in Gegenwart jedes Lösungsmittels durchgeführt werden, das gegenüber Chel2MZm oder CheltMZmYn inert ist.
  • Zum Beispiel können aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden, solche Fälle ausgenommen, in denen der Komplex so reaktionsfähig ist, daß er in die aromatischen Verbindungen Metall einführt. In diesem Fällen werden gesättigte Kohlenwasserstofflösungsmittel bevorzugt. Die Umsetzung kann bei jeder zweckmäßigen Temperatur durchgeführt werden, das heißt von -1000 bis +1000C, im allgemeinen werden jedoch niedrigere Temperaturen von -80 bis 30°C bevorzugt.
  • Das Molverhältnis des optisch aktiven Chelats zum prochiralen Substrat kann im Bereich von 10:1 bis 1:10 liegen, vorzugsweise bei 2:1 bis 1:2 und insbesondere bei etwa 1:1, bezogen auf die Anzahl der reaktionsfähigen Gruppen im optisch aktiven Chelat und im prochiralen Substrat.
  • Andere optisch aktive Chelate, die für die erfindungsgemäße asymmetrische Synthese verwendet werden können, sind solche, in denen das Anion die Formel und (RS)3C t hat.
  • Produkte, welche diese Reste enthalten, können in Aldehyde und Säuren umgewandelt werden. Eine Synthese optisch aktiver i-Aminosäuren kann dementsprechend durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden: Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können bekannte Verbindungen, die medizinisch wertvoll sind, oder andere wichtige biologische Eigenschaften habe , durch Auswahl des geeigneten prochiralen Substrates in optisch aktiven Formen hergestellt werden. Solche Verbindungen umfassen d-Desoxyephedrin, l-Ephedrin, L-DOPA, l-Epinephrin, l-Menthol, Mephenesin [3-(o-Tolyloxy)-1,2-propandiol] bestimmte Zuckerstereoisomere, Alanin, Phenylalanin und Tyrosin usw.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der optisch aktiven komplexen in Chelate übergeführten Metallhydride für die Herstellung von optisch aktiven Sulfoxiden, Phosphinoxiden und Phosphinen durch partielle Reduktion der chiralen Verbindungen, wie durch die folgenden Gleichungen dargestellt ist: racemisch optisch aktiv Bei der Durchführung dieser Verfahren wird das Molverhältnis Chel2LiAlH4 zu racemischem Sulfoxid oder Phosphinoxid so ausgewählt, daß eine vollständige Reduktion vermieden wird. Im allgemeinen wird die Reduktion bis zu einer Vollständigkeit von etwa 10 bis 90 %> vorzugsweise bis etwa 50 % durchgeführt, worauf sich das zurückgewonnene nichtreduzierte Phosphinoxid oder Sulfoxid als optisch aktiv erweist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht in der Verwendung optisch aktiver organischer Lithiumchelate, Chel . LiR7 zur Einführung von Metall in Polymere und zur nachfolgenden Umsetzung der optisch aktiven in Chelate übergeführten metallhaltigen Polymerarten mit einem prochiralen Substrat, wodurch Polymere mit optisch aktiven funktionellen Gruppen erhalten werden.
  • Dieses allgemeine Verfahren zur Einführung von Metall in Polymere ist in der amerikanischen Patentanmeldung 690 076 vom 13. Dezember 1967 beschrieben. Die Durchführung dieser Reaktion an Polystyrol kann wie folgt dargestellt werden: Das Molverhältnis von optisch aktivem metalleinführendem Mittel zur Monomereinheit des Polymeren kann über einen weiten Bereich schwanken und hängt vom Grad der gewünschten Funktionalisierung ab, beträgt normalerweise aber etwa 1:1000 bis 1:1. R7 bedeutet C1 bis C20 Alkylreste, Arylreste, Aralkylreste, Naphthenyl- oder Alkarylreste.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1 Herstellung von optisch aktivem (+)- und (-)-N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-cyclohexandiamin ((+)- und (-)-TMCHD) Zu 2 Liter Wasser wurden 333>3 g (2,92 Mole) unreines 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) zugegeben, und die Lösung wurde auf etwa 600C erwärmt. Zu der warmen Lösung wurden in kleinen Anteilen 440 g (2,92 Mole) d-Weinsäure zugefügt. Nach der Zugabe der d-Weinsäure wurden weitere 920 ml Wasser zugegeben.
  • Die Temperatur des endgültigen Reaktionsgemisches betrug 90 0C.
  • Die heiße homogene Lösung wurde mit einigen wenigen Impfkristallen an (-)-DACH Tartrat versetzt, und das ganze ließ man langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Anschließend wurde zwei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zwei Tage auf 0 bis 50C gekühlt.
  • Genau wie vorstehend angegeben wurden zwei weitere Chargen hergestellt. Alle drei Chargen an DACH Tartrat wurden dann filtriert und der Rückstand wurde getrocknet; Gewicht insgesamt 542 g (Ausbeute 1).
  • Die nach dem Filtrieren zurückbleibende Mutterlauge wurde in einem Rotationsverdampfer eingedampft, bis das Gesamtvolumen etwa 4,5 Liter betrug, worauf sich weiteres Tartrat abschied, das abfiltriert wurde; Gewicht 267 g (Ausbeute 2). Weiteres Tartrat schied sich bei der Einengung der Mutterlauge auf etwa 2 Liter ab; Gewicht 180 g (Ausbeute 3).
  • Die erste Ausbeute an DACH Tartrat, Gewicht .541>5 g, und 1 Liter Wasser wurden in eine 2 Liter fassende kontinuierlich arbeitende Extraktionsvorrichtung gegeben. Zu dem Gemisch wurde genügend 50 %ige NaOH-Lösung gefügt, um es stark basisch zu machen.
  • Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert, bis sich kein DACH im Extrakt mehr fand. Das Benzol wurde aus dem rohen optisch aktiven DACH entfernt, und letzteres destilliert; Kp = 71-73/8 mm; Gewicht 216 g;[]25589 =-40,3° (C = 5,23, Benzol), was einer optischen Reinheit von 97 % entspricht. Dieser Wert wurde dadurch ermittelt, daß man (-)-DACH.2HCl vonα23 589 = -15,6° (C.
  • 0,2 g je ml H2O), ER.G. Asperger und C.F. Liu, "Inorganic Chemistry", Band 4 (1965), Seite 1493,[α]489 = -15,8°(C, 0,2 g je ml H20)] in das freie Amin umwandelte und dann ermittelte, daß optisch reines (-)DACH eine optische Drehung von α25 589 -41,40 (C = 5> Benzol) aufweist. Es wurde festgestellt, daß (-)DACH in seiner spezifischen Drehung gegenüber Konzentrationsänderungen in Benzol im Bereich C = 5,871 bis C = 4,00 g je 100 ml ziemlich unempfindlich ist: 25589 = -41,00 (C = 5,871); [α25 580 = - 42,0° (C = 4,00).
  • Die Aufarbeitung der zweiten Ausbeute an DAClI Tartrat in gleicher Weise wie die Ausbeute 1 ergab 70 g (-)DACH mit einer optischen Drehung von [α25 589 = -33,6° (C = 4,92, Benzol), was einer 80,6 %igen optischen Reinheit entspricht.
  • Die Mutterlauge, die nach der Abtrennung der dritten Ausbeute an DACH Tartrat verblieb, wurde wie das als erste Ausbeute erhaltene Tartrat behandelt. Man erhielt 540 g destilliertes Produkt mit einer optischen Drehung von α25 589 = + 20,3°, was einer optischen Reinheit von 48,7 % entspricht, wenn man annimmt, daß das Produkt chemisch rein war. (Daß das gewonnene (+)-DACH nicht chemisch rein war, obgleich die GC des Materials an einer Carbowax 20M-KOH-Säule nur eine Spitze zeigte, wird nachfolgend erläutert.) Optisch reines (+)- oder (-)-DACH hat einen Schmelzpunkt von 43-440C, während das Racemat flüssig ist. Dementsprechend stellt trans-1,2-Diaminocyclohexan ein racemisches Gemisch dar und partiell optisch reines Material kann durch sorgfältige fraktionierte Kristallisation des Materials aus einer Schmelze optisch reiner gemacht werden. (Bezüglich einer Diskussion der verschiedenen Arten des Verhaltens chiraler Verbindungen, vergleiche Stereochemistry of "Carbon Compounds von Ernest L. Eliel, McGraw-Hill, Inc., New York, 1962, Kapitel 1 und 2).
  • Das Verfahren zur Reinigung von partiell optisch reinem DACH durch fraktionierte Kristallisation aus der Schmelze oder einer Kohlenwasserstofflösung stellt ein sehr einfaches Verfahren zur Erzielung von (+)-DACH von hoher optischer Reinheit dar. Dieses Verfahren ist dem in der Literatur von R.G. Asperger und C.F.Liu, "Incorganic Chemistry", Band 4 (1965), Seite 1492, beschriebenen, das in der Bildung des Bitartrats von (+)-DACH nach der Abtrennung des (-)-DACH Tartrat, der Ausfällung des ersteren durch Zugabe von Äthanol zu der heißen Bitartratlösung, der Umwandlung des (+)-DACH Bitartrats in das Dihydrochlorid, der fraktionierten Kristallisation des Dihydrochlorids aus Wasser und schließlich dem Auslesen von Hand der optisch aktiven (+)-DACH Dihydrochloridkristalle aus den federleichten Aggregaten des racemischen Salzes besteht, wesentlich überlegen.
  • Die fraktionierte Kristallisationstechnik wurde auf 540 g (+)-DACH mit einer optischen Drehung von [i] 5589 = 20,O (C = 5,05, Benzol) angewandt. Das Material wurde in ein Schlenk-Rohr gegeben, das man in ein konstantes Temperaturbad von 200C stellte.
  • Während eines Zeitraumes von 19 Tagen wurde die Temperatur des Bads langsam auf 90C verringert, worauf Kristalle wuchsen.
  • Anschließend wurde das Schlenk-Rohr umgedreht und die Feststoffe wurden von der Mutterlauge abfiltriert. Der Arm des Schlenk-Rohrs, der die Feststoffe enthielt, wurde erhitzt und das geschmolzene (+)-DACH wurde mit einer Pipette aus dem Rohr entfernt. Es hatte eine optische Drehung von r125 589 38.7° (C = 5,32, Benzol), was einer optischen Reinheit von 94 % entspricht. Man erhielt 137,9 g. Die Mutterlauge, [ocj 25 589 = 13,4° (C = 5,03), aus 331 g wurde in ein neues Schlenk-Rohr gegeben und bei 9 0C zurück in das Bad gestellt. Innerhalb eines Zeitraumes von 18 Tagen wurde die Badtemperatur auf -30C verringert, worauf die gebildete zweite Charge an Xristallen gewonnen und geschmolzen wurde. [oC]52589 = 36,2° (C = 5,23, Benzol), was einer optischen Reinheit von 87,5 % entspricht; Gewicht 56,2 g.
  • Mutterlauge, [α] 52589 = 8,22° (C = 5,09, Benzol).
  • Durch Kühlen der Mutterlauge erhielt man keine weiteren (+)-DACH Kristalle. Dieses Verhalten überraschte, da ein früherer Ansatz (+)-DACH von nur +4,7° weitere Kristalle ausschied, wenn er auf -5 0C gekühlt wurde. Man schloß daraus, daß das (+)-DACH von + 8,220 sehr wahrscheinlich unrein war, und daß die Verunreinigungen ein Ausfallen des Überschusses der (+)-Antipode verhinderten.
  • Es wurden daher 111 g (0,97 Mol) des (+)-DACH von [o6]52859 = 8,22° nach dem Eschweiler-Clarke-Verfahren E H.T. Clark, H.B. Gillespie und S.Z. Weisshaus, "J.Amer.Chem.Soc.", Band 55, S. 4571 (1933)] unter Verwendung von 545 ml 90 %iger Ameisensäure und 354 ml 40 %igem wässrigen Formaldehyd methyliert.
  • Das erhaltene (+)-trans-N,N,N', N'-Tetramethyl-1,2-cyclohexandiamin [(+)-TMCHD] hatte den Wert [α]25 548 = 3,97° (unverdünnt) oder eine optische Reinheit von 19,8 % und eine chemische Reinheit von 70,7 % aufgrund einer VPC-Analyse; Gewicht 153,3 g; Kp = 70-730C bei 4 mm. Optisch reines TMCHD: [α] 25589 = ~17,2° (unverdünnt); d = 0,888 bei 25°C; [α]25 589 = ~52,9° (C = 5,51; 95 %iges Äthanol) und [α] 52859 = +20,00 (C = 5,06, Benzol)], Zu 150 g (etwa 231 Millimol) des unreinen (+)-TMCHD von [α]25 589 = 3,970 (unverdünnt) wurden 50 ml Benzol und 20 g (231 Millimol) LiBr gegeben. Dann wurden weitere 50 ml Benzol zugefügt, und die klare homogene Lösung ließ man 13 Tage bei Raumtemperatur stehen, worauf man die ausgefallenen Kristalle abfiltrierte und mit 25 ml Pentan wusch; Gewicht 45,7 g. Das (+)-TMCHD wurde aus dem LiBr Chelat dadurch gewonnen, daß man letzteres in Wasser löste, die Lösung mit NaOH stark basisch machte und das Gemisch mit Hexan extrahierte. Das gewonnene (+)-TMCHD hatte den Wert [α]25 589 = 15,45° (C = 5,60, Benzol) oder eine optische Reinheit von 77,2 %. Die Reinheit aufgrund der VPC-Analyse betrug 99+%. Man kann also durch Chelatbildung mit Lithiumsalzen in einer einzigen Stufe die chemische sowie die optische Reinheit von chemisch und optisch unreinem TMCHD verbessern.
  • Beispiel 2 In einen Becher wurden 0,19 g (5 Millimol) LiAlH4, 25 ml Toluol und 0,85 g (5 Millimol) an (-)-TMCHD, [α 25589 = -17,20 (unverdünnt), entsprechend einer 100 %igen optischen Reinheit, gegeben.
  • Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das trübe graue Gemisch wurde auf -800C gekühlt und tropfenweise eine Lösung von 1,20 g (10 Millimol) Acetophenon in 10 ml Toluol zugefügt, wobei man das Reaktionsgemisch auf -70 bis -800C hielt. Nach beendeter Zugabe des Acetophenons wurde das Reaktionsgemisch noch etwa 30 Minuten auf -70 bis -80 0C gehalten, dann ließ man es sich auf 0°C erwärmen. Anschließend wurden 5 ml Wasser und darauf 30 ml In HCl zugegeben. Die flüssigen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 15 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit 15 ml In HCl, 15 ml 10 %iger NaHCO3-Lösung und 15 ml H20 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und schließlich auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Aufgrund einer VPC-Analyse bestand das Produkt zu 92 % aus 1-Phenyl-1-äthanol und zu 7,4 % aus Toluol. Es war kein (-)-TMCHD vorhanden. Die optische Aktivität des Produktes wurde mit einem Perkin Elmer Polarimeter, Modell 141, gemessen: [α]25 589 = 2,90 (C = 13,14, Benzol), was einer 6,3 Zigen optischen Reinheit durch direkten Vergleich mit einer authentischen Probe von optisch reinem 1-Phenyl-1-Sthanol entsprach. Die NMR- und IR-Spektren waren die gleichen, wie die der Bezugsverbindung.
  • Die obigen Ergebnisse zeigen in eindeutiger Weise, daß optisch aktive in Chelate Ubergeführte Lithiumverbindungen für elektrophile Anlagerungsreaktionen unter Bildung optisch aktiver Produkte verwendet werden können, ohne daß ein asymmetrisches Zentrum verlorengeht, so daß ein neues gebildet wird. Dies geht daraus hervor, daß die Drehung des Produktes zu der des Ausgangs (-)-TMCHD.Li AlH4 entgegengesetzt war und das chelatbildende Mittel unverändert zurückgewonnen und wieder und wieder verwendet wurde.
  • Beispiel 3 Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Vielzahl asymmetrischer Synthesen unter Verwendung (+)-TMCHD.LiR und (-)-TMCHD.LiR Chelaten durchgeführt. Dabei wurde besonders darauf geachtet, daß die optisch aktiven chelatbildenden Mittel vollständig aus den Produkten entfernt wurden. Alle Drehungen wurden bei 25 0C gemessen und die für die optische Reinheit der Produkte angegebenen Werte beziehen sich auf Literaturwerte vonalmax oder direkte Messungen an authentischen Proben.
  • Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle zusammengestellt.
  • T a b e l l e 1
    25 optische
    Chelat Substrat Lösungsmittel Produkt [α]589 Reinheit, %
    OH
    (-)TMCHD@LiC4H9 C6H5COH Pentan C6H5C-C4H9 -1.8@ 5.8
    H (C, 14.3, Ba)
    OH
    (-)TMCHD@LiC6H5 C4H9COH Pentan C6H5CC4H9 +2.96@ 9.5
    H (C, 13.3, Ba)
    OH
    (-)TMCHD@LiAlH4 C6H13COCHb3 Toluol C6H13CCH3 -1.07@
    H (C, 13.5, Ba) 10.7
    OH
    (-)TMCHD@LiAlH4 C6H13COCHc3 Toluol C6H13CCH3 -1.17@ 11.7
    H (C, 13.6, Ba)
    OH +1.75@
    (-)TMCHD@LiAlH4 C6H5COC4H9 Toluol C6H5CC4H9 (C, 13.7, Ba) 5.6
    H
    OH +1.06@
    (+)TMCHD@LiAlHd4 C6H13COCHc3 Toluol C6H13CCH3 (C, 14.4, Ba) 10.6
    H
    -0.97@
    (-)-TMCHD@LiAlH4 α-Tetralonc Toluol α-Tetralol (C, 2.50, Cb) 3.9
    -2.32
    (-)-TMCHD@LiAlH4 ß-Tetralon Toluol ß-Tetralol (C, 7.8, Cf) 8.2
    OH -0.40
    (-)-TMCHD@LiAlH4 C6H13COCH3 Toluol @ C6H13CCH3 (C, 13.3, Ba) @@@
    H
    OH -0.16
    (-)-TMCHD@LiAlD4 C6H5COHb Toluol C6H5C-D (unverdünnt). 10.3
    H
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    25 optische
    Chelat Substrat Lösungsmittel Produkt α 589 Reinheit, %
    OH +4.91
    (-)-TMCHD@LiAlH4 C6H5COCOHj Toluol C6H5CCH2OH (C, 2,04, Eh) 8.3
    H
    OH +3.34
    (-)TMCHD@LiAlH4 HOCH2CH2COCHb3 Toluol HOCH2CH2CCH3 (C, 4.03, Eh) >19.4i
    H
    OH
    (-)TMCHD@LiAlH4 HO(CH2)3COCHb3 Toluol HO(CH2)3CCH3 +.257° ?
    H (unverdünnt)
    @@@@ a B = Benzol b Molverhältnis Chelat zu Substrat = 1:2 c Molverhältnis Chelat zu Substrat = 1:4 25 d Das (+)-TMCHD hatte [α] = +51,4° (C = 5,35, 95 %iges C2H5OH) oder eine 97 %ige optische Reinheit 589 e Drehung bei 17°C f C = Chloroform g Reaktion bei Raumtemperatur h E = 95 %iges Äthanol i Optische Reinheit ~30 % nach Korrektur auf Verunreinigungen durch VPC-Analyse j Molverhältnis Chelat zu Substrat = 3:2 Die in der obigen Tabelle zusammengefaßten experimentellen Werte wurden ohne jeglichen Versuch, die Reaktionsbedingungen zur Erzielung einer maximalen Stereospezifität optimal zu gestalten, erhalten.
  • Beispiel 4 Zu 1020 ml Wasser wurden 114 g (1 Mol) trans-DACH und 150 g d-Weinsäure gegeben. Die heiße Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und dann auf 0°C. Eine Ausbeute 1 an DACH Tartrat wurde abgetrennt und abfiltriert, Gewicht 62,2 g (23,6 %). Die Mutterlauge wurde durch Entfernung von 537 ml Wasser unter verringertem Druck eingeengt, und eine zweite Ausbeute an DAClI Tartrat wurde abgetrennt, Gewicht 11,34 g (Ausbeute 1 + 2 = 27,8 %).
  • Zu der Mutterlauge der Ausbeute 2 wurden weitere 108 g d-Weinsäure zusammen mit 45 ml Wasser zugegeben, und die heiße Lösung wurde mit 2 Liter 95 %igem Ethanol versetzt. Die heiße Lösung kühlte man dann sehr langsam auf Raumtemperatur und schließlich auf 0°C ab. Auf dieser Temperatur. wurde sie 48 Stunden lang gehalten. Die feinen nadelähnlichen Kristalle aus DACH Bitartrat wurden abfiltriert und unter Vakuum bei 50 0C getrocknet; Gewicht 191,2 g (0,46 Mol); [α]23 589 = 24,7° (C = 5,1, H2O).
  • Das DACH Bitartrat wurde in wässriger NaOH-Lösung gelöst und das freigesetzte (+)DACH mit Wasserdampf aus dem Gemisch in verdünnte HCl destilliert. Die Wasserdampfdestillation wurde fortgesetzt, bis beim Eindampfen einer Probe des Dampfdestillats kein (+)DACH.2HC1 mehr erhalten wurde. Man erhielt insgesamt 118,3 g rohes ungetrocknetes'(+)DACH.2HCl, das aus Wasser umkristallisiert wurde. Ausbeute 53 g unkristallisiertes Produkt (Ausbeute 1), [α]22 589 = 9,5° (C = 20,0, H2O). Dieses Material wurde erneut aus Wasser fraktioniert kristallisiert und ergab 18,8 g Produt; [α]25 589 = 11,0° (C = 20,2, H2O). Eine weitere Unkristallisation ergab Material mit [α]23 589 : 12,20 ('C = 21,86, H20) ausgehend von 18,7 g (+)DACH.2HCl mit [α] 25589 = 11,0° und 5 g (+)DACH.2HC1 mit [&]25589 = 10,6°, worauf man 11,4 g des dreimal umkristallisierten (+)DACH.2HCl erhielt. (+)DACH.2HCl mit [α]25 589 = 12,20 entspricht einer optischen Reinheit von 78 %. Die Ergebnisse der Beispiele 1 und 2 zeigen somit, daß das Verfahren der fraktionierten Kristallisation von unverdünntem (+)DACH wirksamer ist und höhere Ausbeuten an optisch reinerem (+)DACH ergibt, als das bekannte Verfahren über das saure Tartrat von (+)DACH mit nachfolgender fraktionierter Kristallisation des optisch unreinen (+)DACH.2HCl aus Wasser.
  • Beispiel 5 In einen 300 ml Autoklaven mit Rührer wurden 23,33 g (80 Millimol) N-(2-Bromäthyl)-phthalimid gegeben. Der Autoklav wurde evakuiert und in ihn eine Lösung von 9,12 g (80 Millimol) von (-)DACH in 100 ml absolutem Athanol eingeführt, daß 1 g C1H30 enthielt. Der Autoklav wurde unter RUhren 2 1/2 Stunden auf 1000C erhitzt und dann drei Stunden auf 1300C, worauf man aufgrund einer VPC-Analyse einer Probe des Reaktionsgemisches annahm, daß-die Umsetzung vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Autoklaven gedrückt und mit 100 ml absolutem Äthanol gewaschen. Das mit der Äthanollösung vereinigte Gemisch wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, worauf man 30,5 g Rohprodukt erhielt, das mit 150 ml Wasser und 150 ml 12 n HCl versetzt wurde. Dieses Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Das hydrolysierte Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und die ausgefällte Phthalsäure abfiltriert, Gewicht 12,1 g. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck auf einem Rotationsverdampfer eingedampft, bis keine flüchtigen Substanzen mehr nicht entfernt werden konnten. Zu dem Rückstand wurden langsam 86 ml 90 %ige wässrige Ameisensäure und 20 g NaHCO3 gegeben. Das Gemisch wurde auf 800C erhitzt und dann tropfenweise mit 38 ml 40 %igem wässrigen Formaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 36 Stunden unter RUckfluss erhitzt, dann wurden 23 ml 12 nHCl zugefügt, und es wurde nochmals unter verringertem Druck eingedampft. Anschliessend wurden 50 ml Wasser zugegeben, und es wurde wiederum unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Überschuss an 50 %iger wässriger NaOH-Lösung alkalisch gemacht und das freigesetzte organische Produkt wurde durch viermalige Extraktion mit jeweils 50 ml Hexan gewonnen. Nach dem Abdampfen des Hexans erhielt man ein Rohprodukt aus Komponenten, das auf lösungsmittelfreier Basis aufgrund einer VPC-Analyse 10,1 % A, 80,7 % B, 4,2 % C und 5,07 % D enthielt. Die Komponente B wurde als (-)-TMCHD identifiziert.
  • Das obige Verfahren wurde. mit 9,12 g (-)-DACH und 40,66 g N-(2-Bromäthyl)-phthalimid wiederholt, wobei man für die Eschweiler-Clarke Methylierungsstufe 115 ml Ameisensäure, 27 g NaHCO3 und 50 ml Formaldehyd verwendete. Das rohe methylierte Produkt hatte eine ähnliche Zusammensetzung wie das des ersten Versuchs, wie die VPC-Analyse zeigte.
  • Die Rohprodukte aus beiden Versuchen wurden vereinigt und destilliert. Die Fraktion I, Siedepunkt 680C bei 3,5 mm wog 11>9 g; die Fraktion II, Siedepunkt 69°G bei 3,4 mm, 3,4 g, und die Fraktion III, Siedepunkt 70 bis 990C bei 3,4 bis 1,4 mm, 5,4 g. Die VPC-Analyse ergab die folgenden Zusammensetzungen: Fraktion I 0,5 % A, 90,9 % B, 4,5 S C nd 0,3 « D; Fraktion II 0,6 % A, 91,7 % B, 6,4 % Z d 0,3 % D; Fraktion III 0,5 % A, 29,4 % B, 7,5 % C und 61,7 % D.
  • Zu der Fraktion III, 5,4 g, wurden 9,73 g n-Hexan und 2,20 g Na5: gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Die wiederholte VPC-Analyse zeigte an, dass die in der Lösung verbliebene Menge der Komponente D abnahm. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch filtriert und der feste Rückstand, 4,76 g, zu einem Überschuss an wässriger NaOH-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 25 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, und das. Hexan wurde unter Vakuum entfernt. Es blieb eine klare farblose Flüssigkeit zurück, 2,58 g, die aufgrund der VPC-Analyse aus 99 +% reinem D bestand. Dieses Material erwies sich als (-)-trans-1,2-N,N,N'-Trimethyl-N'-( » -dimethyl-aminoäthyl)-cyclohexandiamin [(-)-PM-1,2-CHD] aufgrund einer 100 NHz NMR Spektroskopie und der Elementaranalyse. Berechnet für C1H29N3: C 68,67 %; H 12,85 %; N 18,48 %. Gefunden: C 69,32 %; H 13,00 %; N 17,36 %.
  • [α]23 546 = - 13,95, [α]23 365 = - 29,30@ (C = 0,2473 g in 5 ml Benzol) unter Verwendung eines Perkin Elmer Polarimeters, Modell 141, mit einem 10 cm Mikrorohr.
  • Zu 20 ml Toluol wurden 1,93 g (-)-PM-1,2-CHD und 0,45 g LiAlH4 gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerUhrt und dann filtriert. Nach dem Abdampfen eines Teils des Filtrats erhielt man einen weissen Feststoff, der aus (-)-PM-1,2-CHD.1iAlH4, 0,32 g, bestand. Der Rest des Filtrats, der schätzungsweise etwa 6 Millimol (-)-PM-1,2-CHD enthielt, wurde auf -8O0C gekühlt, und innerhalb einer Stunde wurden unter Rühren allmählich 2,12 g (16,5 Millimol) 2-Octanon zugefügt, die in soviel Toluol gelöst waren, dass ein Volumen von 20 ml entstand. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf -75 bis -800C gehalten, dann liess man es sich langsam auf OOC erwärmen. Darauf wurde Eis zugefügt und es entwickelte sich Gas.
  • Nach der Zugabe von 55 ml 0,5 n HCL wurde die organische Phase abgetrennt, mit 15 ml NaHCO3-Lösung und 15 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde aus dem Produkt unter verringertem Druck entfernt. Das entstandene Öl, das aufgrund der VPC-Analyse frei von 2-Octanon war, zeigte den Wert [α]25 546 = - 0,320 (C = 1},4, Benzol), was einer 2,7 Eigen optischen Reinheit für 2-Octanol entspricht.
  • Beispiel 6 1,09 g (3 Millimol) Phenyltriphenylsilylketon [C6H5COSi(C6H5)3] wurden in 20 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde auf -750C gekühlt. Zu der kalten gerührten Lösung wurden 1,5 Millimole (-)-TMCHD.LiAlH4 tropfenweise unter Rühren als Lösung in Toluol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe der (-)-TMCHD.LiAlH4-Lösung wurde daß Reaktionsgemisch 30 Minuten bei -80 bis -75 0C gerührt, dann liess man es sich auf 0°C erwärmen, worauf es mit Eis und 20 ml 1 n Essigsäure hydrolysiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 20 ml 1 n HCl, einmal mit 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit 20 ml Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Toluols unter verringertem Druck erhielt man ein Öl, das sich beim Kratzen mit einem Spachtel verfestigte. Das Produkt, C6H5CHOHSi(C6H5)3, 1,1 g, zeigte den Wert [α]58922 = - 6,91°, was einer 14 %igen optischen Reinheit entsprach. In "J.Org.Chem." Band 36 (1971) Seite 21, ist ein Wert von [α]589 = 49,5° angegeben.

Claims (12)

A n s p r ü c h e
1. Optisch aktive Chelatê der allgemeinen Formeln Chel.#M-Zm und Chel.#MZmYn, in denen Chel# die Formel oder hat, wobei R1 ein C1 bis C20 Kohlenwasserstoffrest ist; R2, R3, R4, R5 und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten; A eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten ist, die 1 bis 6 einwertige Substituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweisen, oder ein cycloaliphatischer Rest und deren niedere Alkyl- oder Naphthenderivate mit 5- bis 7-gliedrigen Ringstrukturen, wobei diese Reste an benachbarten Stellen der Ringe an die Stickstoffatome gebunden sind, und B eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten ist, die 1 bis 3 einwertige Substituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweisen, wobei das chelatbildende polytertiäre Amin kein Symmetriezentrum, keine Symmetrieebene oder alternierende Symmetrieachse hat; x eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; M Lithium, Natrium, Beryllium, Magnesium, Zink, Kupfer oder Cadmium bedeutet; Z ein reaktionsfähiges Anion ist, nämlich ein C1 bis C30 Alkylrest, ein C6 bis C30 Arylrest, ein C7 bis C30 Aralkylrest, ein C3 uis C30 Naphthenrest, ein C2 bis C30 Alkenylrest, ein C2 bis C30 Alkinylrest, AlH4, BH, AlH30R1, m je nach der Wertigkeit von M 1 oder 2 ist, n 0 oder 1 bedeutet und Y ein inertes Anion, wie Halogenid, Alkylat, sekundäre Amide und Mercaptide ist und * optische Aktivität anzeigt.
2. Optisch aktive Chelate nach Anspruch 1, in denen R1 ein bis C20 Kohlenwasserstoffrest ist; R2, R3, R4, R5 und R6 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; A eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten ist, die 1 bis 3 einwertige Substituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweisen, oder ein Cyclohexylrest und dessen niedere Alkyl- oder Naphthenderivate, wobei dieser Rest in trans-Stellung an benachbarten Stellen des Rings an die Stickstoffatome gebunden ist, so daß das chelatbildende polytertiäre Amin kein Symmetriezentrum, keine Symmetrieebene oder alternierende Symmetrieachse aufweist, und x 2 oder 3 ist.
3. Optisch aktive Diamin- und Triaminchelate nach Anspruch 1 und 2, in denen R1 ein C1 bis C20 Kohlenwasserstoffrest ist, R2, R3, R4 und R5 Methylgruppen bedeuten; A eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 Methylenresten ist, die 1 bis 2 einwertige Substituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, oder ein Cyclohexylrest und dessen niederer Alkyl- oder Naphthenderivate, wobei dieser Rest in trans-Stellung an benachbarten Stellen des Rings an die Stickstoffatome gebunden ist, so daß das chelatbildende polytertiäre Amin kein Symmetriezentrum, keine Symmetrieebene oder alternierende Symmetrieachse hat, und x 2 ist.
4. Optisch aktive Chelate der allgemeinen Formeln Chelt.M-Zm und Chelt.MZmYn nach Anspruch 1, in denen Chelat die Formel oder hat, wobei R1 einen C4 bis C20 Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einem optisch aufgespaltenen asymmetrischen Kohlenstoffatom bedeutet, das nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist; A' eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten ist oder ein cycloaliphatischer Rest und deren niedere Alkyl- oder Naphthenderivate mit 5- bis 7-gliedrigen Ringstrukturen, wobei diese Reste an benachbarten Stellen der Ringe an die Stickstoffatome gebunden sind; B' eine nichtreaktionsfähige Gruppe mit 2 bis 3 Methylenresten bedeutet und R2 bis R6, M, Z, n und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Chelat ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Chelat ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Chelat ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Chelat ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Chelat ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Che1R ist.
11. Verwendung der optisch aktiven Chelate nach Anspruch 1 bis 4 für die asymmetrische Synthese optisch aktiver Verbindungen durch Umsetzung der Chelate mit prochiralen ungesättigten Verbindungen.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die prochiralen ungesättigten Verbindungen aus Aldehyden, Ketonen, Iminen, Oximen und Hydrazonen bestehen.
DE19732338216 1972-07-31 1973-07-27 Optisch aktive chelate und ihre verwendung fuer die asymmetrische synthese optisch aktiver verbindungen Withdrawn DE2338216A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27678472A 1972-07-31 1972-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2338216A1 true DE2338216A1 (de) 1974-02-14

Family

ID=23058056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732338216 Withdrawn DE2338216A1 (de) 1972-07-31 1973-07-27 Optisch aktive chelate und ihre verwendung fuer die asymmetrische synthese optisch aktiver verbindungen

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS4955629A (de)
CH (1) CH602527A5 (de)
DE (1) DE2338216A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1391448A1 (de) * 2002-08-21 2004-02-25 Bayer Chemicals AG Optisch aktive Diamine und deren Anwendung in katalytischen Prozessen

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7807426B2 (en) * 2004-01-30 2010-10-05 Kaneka Corporation Processes for producing optically active 1-substituted 2-methylpyrrolidine
EP2371831B1 (de) * 2008-12-25 2016-09-07 Nippon Soda Co., Ltd. Verfahren zur herstellung einer organolithiumverbindung und verfahren zur herstellung einer substituierten aromatischen verbindung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1391448A1 (de) * 2002-08-21 2004-02-25 Bayer Chemicals AG Optisch aktive Diamine und deren Anwendung in katalytischen Prozessen

Also Published As

Publication number Publication date
CH602527A5 (de) 1978-07-31
JPS4955629A (de) 1974-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0104375A1 (de) Neue, phosphorhaltige Biphenylderivate und deren Verwendung für asymmetrische Hydrierungen und enantioselektive Wasserstoffverschiebungen
DE2161200A1 (de) Neue zweibindige Liganden, ihre Herstellung und Verwendung
DE69907589T2 (de) Reduktion von carbonylverbindungen durch ein silanderivat in gegenwart eines zink-katalysator
EP0031877B1 (de) Optisch aktive 1,2-Bis(diphenylphosphino)-verbindungen, diese als chirale Liganden enthaltende Metallkomplexe und deren Verwendung
DE2003486C3 (de) Verfahren zur Spaltung von racemisehen organischen Aminen durch die ( )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
DE3148098C2 (de)
DE2338216A1 (de) Optisch aktive chelate und ihre verwendung fuer die asymmetrische synthese optisch aktiver verbindungen
EP0251994A1 (de) Optisch aktive Styrolderivate, Polymere daraus, Komplexe mit Iridium (I) und deren Verwendung
DE2902542C2 (de)
CH629192A5 (en) Process for the preparation of optically active C(1)-C(3)-alkyl esters of 1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid
EP0512415B1 (de) Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 2(R)-Benzylbernsteinsäuremonoamid-Derivaten
EP2220100B1 (de) Chirale cycloplatinierte komplexe, herstellungsverfahren sowie deren verwendung in medizin und katalyse
DE19809341C1 (de) Verfahren zur selektiven Alkylierung von Aldehyden mit Organozinkverbindungen
DE2741387C3 (de) Kreislaufverfahren zum Anreichern des trans, trans-Isomerengehalts eines Gemischs aus Stereoisomeren des Di-(p-aminocyclohexyl)-methans
DE2453365A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-trimethylsilylacetamid
DE2945348C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Erdalkalialkoxyalanaten
DE1645952A1 (de) Naphthalinderivate und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen
EP0325126B1 (de) Fluor enthaltende 1-Arylalkoxytris(dialkylamino)-phosphonium-salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE848825C (de) Verfahren zur Herstellung von AEthergruppen enthaltenden tertiaeren und quaternaeren Triaminen
DE2638072A1 (de) Katalytische asymmetrische hydrierverfahren
EP0246196B1 (de) Optisch aktive Iridiumkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE19632643C1 (de) Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren
DE2638071A1 (de) Katalytische asymmetrische hydrierverfahren
DE2325328C3 (de) Phenyläthylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
AT339277B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 11-amino-benzo(b) bicyclo (3,3,1)nona-3,6a(10a)dienen und deren saureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8139 Disposal/non-payment of the annual fee