DE2638071A1 - Katalytische asymmetrische hydrierverfahren - Google Patents

Katalytische asymmetrische hydrierverfahren

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DE2638071A1 DE19762638071 DE2638071A DE2638071A1 DE 2638071 A1 DE2638071 A1 DE 2638071A1 DE 19762638071 DE19762638071 DE 19762638071 DE 2638071 A DE2638071 A DE 2638071A DE 2638071 A1 DE2638071 A1 DE 2638071A1
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Description

DR. BERG DIPL.-INU. SiAFl DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02 45
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapfund Partner, 8 München 86, P.O. Box 860245
Ihr Zeichen Your ref.
Unser Zeichen Our ref.
8 MÜNCHEN 80
Mauerkircherstraße 45
2 it. AUG. 1975
Anwaltsakte 2? 247 Be/Sch
Monsanto Company St. Louis, Missouri / USA
"Katalytische asymmetrische Hydrierverfahren"
Diese Erfindung betrifft katalytische asymmetrische Hydrierverfahren und im besonderen ein Hydrierverfahren mit hervorragenden Ergebnissen an optischer Reinheit.
Homogene Katalysen, d.h. katalysierte Reaktionen, bei denen beide Reaktionspartner und die Katalysatoren in der Reaktionsmasse löslich sind, sind besonders in Ver-
43-21-4257A
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Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100 TELEX: 0524560 BERG d Hypo-Bank München 3892623
/ 1 1 7 Π Postscheck München 65343-808
fahren wertvoll, bei denen asymmetrische Ergebnisse erhalten werden. Es wurde beispielsweise festgestellt, daß wenn ein Olefin, der zur Bildung eines racemischen Gemischs geeignet ist, in Gegenwart eines homogenen, optisch aktiven Katalysators hydriert wird, man den einen oder den anderen der möglichen optischen Enantiomorphen in einer größeren Menge gegenüber dem anderen optischen Enantiomorphen erhält, wobei man diesen in geringeren Mengen erhält. Weiterhin wurde festgestellt, daß bestimmte derartige olefinische Substrate, beispielsweise die Prekursoren von alpha-Aminosäuren, die alpha-Acylamido- und Carbonsäuren, Salze, Ester oder Amidsubstxtuenten enthalten, besonders der Hydrierung mit homogenen, optisch aktiven Katalysatoren zugänglich sind. Derartige katalytische asymmetrische Hydrierverfahren führen zur Herstellung großer Mengen des gewünschten optischen Enantiomorphen. Es wurde weiterhin neuerdings gefunden, daß bestimmte homogene, optisch aktive Katalysatoren, die optisch aktive bis-Phosphinliganden enthalten, hervorragende Ergebnisse an optischer Reinheit liefern, d.h. 8C$ und höhere Reinheit mit derartigen alpha-Aminosäureprekursoren erreichen. Andere olefinische Substrate, die nach Hydrierung derartige hervorragende Ergebnisse an optischer Reinheit von optischen Enantiomorphen, die zu alpha-Aminosäuren führen, liefern, wären besonders wünschenswert.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, derartige olefinische Substrate zur Verfügung zu stellen.
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~ 3 —
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein katalytisches asymmetrisches Hydrierverfahren, bei dem große Mengen des gewünschten optischen Enantiomorphen hergestellt werden.
Entsprechend diesem Ziele betrifft die vorliegende Erfindung die katalytische asymmetrische Hydrierung des Z geometrischen Isomers einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 π2
G = C
R KH-R5
worin jeder der Reste R und R , unabhängig von dem anderen, Substituenten darstellt, wie sie in dem gewünschten Hydrie-
rungsprodukt oder seinen Derivaten gewünscht werden, R
O .R4 O
-CN, -G-N oder -C-O-R ist, worin jeder der Reste R ^5
und R-^, unabhängig von dem anderen, ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder ein Alkali-
0 0
3 " 7 "8
metall und R^ -C-O-R' oder -C-R ist, worin jeder der Reste
7 8
R' und R , unabhängig von dem anderen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe ist, mit der
0 0
Maßgabe, daß wenn R5 -C-R8 ist, R2 nicht -C-O-R6 oder
-C-N sein kann, in Gegenwart eines homogenen, Coordi-
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nationskomplexkatalysators, der Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium zusammen mit einem optisch aktiven bis-Phosphinliganden enthält. Dieses Verfahren liefert hervorragende Ergebnisse hinsichtlich der optischen Reinheit der gewünschten optischen Enantiomorphen.
Die Hydrierungsreaktion wird durch die nachfolgende Gleichung erläutert:
R1 R2 R1 R2
C = C +H
R ' NH-R5 optisch R NH-R5
wirksamer
Katalysator
(+ zeigt, daß ein oder beide Kohlenstoffatome asymmetrisch sind),
12 5
worin die Reste R, R , R und R^ die gleiche Bedeutung, wie oben beschrieben, haben.
Es wurde festgestellt, daß die geometrische Stereochemie des zur Hydrierung vorgesehenen olefinischen Substrats die erhaltenen Ergebnisse bewirkt. Im allgemeinen ist es notwendig, das Z geometrische Isomer zu- verwenden, um die hervorragenden Ergebnisse an optischer Reinheit bei den olefinischen Substraten dieser Erfindung zu realisieren. Die E und Z geometrische Isomernomenklatur ist im einzelnen in The Journal of Organic Chemistry, Band 35, No. 9, September 1970, Seiten 2849-2867 beschrieben. Es wurde festge-
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stellt, daß jedes der E oder Z geometrischen Isomeren nach Hydrierung das gleiche optische Enantiomorph bei Verwendung des gleichen Katalysators, jedoch mit unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich der optischen Reinheit liefert.
Die Reste R, R , R , R^, R , R' und R können beispielsweise durch Alkylgruppen wie Methyl-, Äthyl-, Propylgruppen, usw. und durch Arylgruppen wie Phenylgruppen dargestellt werden. Dem Fachmann ist es klar, daß die Substituenten an dem olefinischen Substrat aus einer großen Anzahl von Gruppen ausgewählt werden können und daß diese Anzahl nur durch den optischen Enantiomorphen eingeschränkt wird, den man als Endprodukt wünscht. Weiterhin kann es vorkommen, daß derartige Substituentengruppen als solche Prekursoren von Substituenten sind, die die gewünschten Substituenten darstellen. Wenn beispielsweise der gewünschte Substituent eine Hydroxylgruppe ist, kann der ungesättigte Prekursor die
Il
Substituenten -O-C-CH-, oder -O-CH, enthalten, die die Hydroxylgruppe mittels einfacher Hydrolyse nach der katalytischen asymmetrischen Hydrierung bilden können.
Die optischen Enantiomorphen, die aus dem Verfahren der Erfindung erhalten werden, sind besonders wünschenswert, da die optische Aktivität eine wünschenswerte Eigenschaft der alpha-Aminosäuren ist, d.h. daß normalerweise nur einer oder der andere optische Enantiomorph in lebenden Organismen brauchbar ist. Beispielsweise führen solche optischen
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Enantiomorphen von alpha-Aminosäuren, die man nach diesem Verfahren erhält, die Phenyl- oder substituierte Phenylsubstituenten in der ß-Stellung aufweisen, zu den gewünschten L-Phenylalaninen.
Die Verbindungen, die den nachfolgenden allgemeinen Formeln entsprechen, schaffen ausgezeichnete Ergebnisse nach dem Verfahren dieser Erfindung und es sind daher Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel für das Hydrierverfahren dieser Erfindung besonders geeignet
R1 GN
.C = G
R " NH-R5
Ί 'S
worin R, R und Ήτ die gleiche Bedeutung, wie oben beschrieben, haben.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung sind die katalytische asymmetrische Hydrierung von (Z)-Äthyl-2-(N-äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propenoat und (Z)-2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril.
Der 1-Enantiomorph von Phenylalanin kann leicht mittels derartiger Verfahren hergestellt werden.
Die Hydrierr.eaktionen werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol, 2-Propanol, Toluol, Gyclohexan und Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Nahezu
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jedes aromatische oder gesättigte Alkan- oder Cycloalkanlösungsmittel, das bei den Hydrierbedingungen dieser Reaktion nicht reaktionsfähig ist, kann verwendet werden. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Alkohole, im besonderen Methanol, Äthanol und 2-Propanol.
Die homogenen, optisch aktiven Katalysatoren, die in dieser Erfindung geeignet sind, sind lösliche Coordinationskomplexe, die ein Metall, wie Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium zusammen mit wenigstens einem optisch aktiven bis-Phosphinliganden, vorzugsweise wenigstens etwa 0,5 Mol bis-Phosphinligand pro Mol Metall enthalten. Diese Katalysatoren sind in der Reaktionsmasse löslich und werden daher als "homogene" Katalysatoren bezeichnet.
Die Katalysatoren enthalten optisch aktive bis-Phosphinverbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I und II. Diese bis-Phosphinverbindungen weisen die allgemeine Formel
A-P- CH0GH0 - P - A
B B
auf, worin jeder der Reste A und B, unabhängig von dem anderen, eine substituierte und unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte und unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 4- bis 7 Kohlenstoffatomen, eine substituierte und unsubstituierte Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß diese Substituenten keine wesentliche Stö-
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rung der sterischen Bedingungen um das Phosphoratom bilden und daß A und B verschieden sind.
"Von diesen bis-Phosphinverbindungen werden solche mit zwei verschiedenen Arylgruppen an jedem Phosphoratom weiterhin bevorzugt, besonders solche, worin eine derartige Arylgruppe einen Alkoxysubstituenten in ortho-Stellung aufweist.
Besonders bevorzugte bis-Phosphinverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind die optisch aktiven bis-Phosphine der nachfolgenden allgemeinen Formel
X-P- CH0CH0 - P - X
ά * II,
worin X eine substituierte und unsubstituierte Phenylgruppe, Y eine substituierte und unsubstituierte 2-Alkoxyphenylgruppe ist, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, mit der Maßgabe, daß diese Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um das Phosphoratom bilden und daß X und Y verschieden sind.
Katalysatoren, die unter Verwendung derartiger optisch aktiver bis-Phosphinverbindungen und im besonderen solche der Formel III hergestellt werden, werden besonders in den katalytisch asymmetrischen Hydrierreaktionen dieser Erfindung bevorzugt.
Insbesondere bevorzugte optisch aktive bis-Phosphinverbin-
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düngen, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, weisen die allgemeine Formel
M-P- CH0CH0 - P - M ι <~ <- ι
N N
auf, worin M
und N
sind, jeder der Reste R1 und R", unabhängig von dem anderen, ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R"' eine normale Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß M und N verschieden sind.
Eine besonders bevorzugte optisch aktive bis-Phosphinverbindung, die in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist 1.2-bis-(o-Anisylphenylphosphino)-äthan.
Weitere Beispiele optisch aktiver bis-Phosphinverbindungen, die in dieser Erfindung geeignet sind, sind:
1.2-bis-(o-Anisyl-4—methylphenylphosphino)-äthan Λ.2-bis-(o-Aniayl-4-chlorphenylphosphino)-äthan 1.2-bis-(o-Anisyl-3-chlorphenylphosphino)-äthan 1.2-bis-(o-Anisyl-4-bromphenylphosphino)-äthan
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-ΙΟΙ . 2-bis-/C2-Methoxy-5-chlorphenyl)-phenylphosphin£7-äthan 1. 2-bis-/r2-Methoxy-5-bromphenyl)-phenylphosphin£7-äthan 1.2-bis-(2-Äthoxyphenylphenylphosphino)-äthan 1.2-bis-/ö-Anisyl-(p-phenylphenyl)-phosphin£7-äthan 1.2-bis-/T2-Methoxy-4-methylphenyl)-plienylphosphirL£7-äthan 1.2-bis- ( 2-Äthoxyphenyl-4-chlorphenylphosphino ) -ätiian 1.2-bis-(o-Anisyl-2-methylphenylphosphino)-äthan 1.2-bis- ( o-Anisyl-4-äthylphenylphosphino) -ätiian 1.2-bis~(o-Anisyl-3-äthylphenylphosphino) -äthan 1.2-bis-(o-Anisyl-3-phenylphenylphosphino)-äthan
Alle diese bis-Phosphimrerbindungen müssen, um in asymmetrischen Hydrierreaktionen geeignet zu sein, als optisch aktive Enantiomorphen und nicht in der meso-Form verwendet werden.
Die optische Aktivität der coordinierten Komplexkatalysatoren, die in dieser Erfindung geeignet sind, beruht auf dem bis-Phosphinliganden. Diese optische Aktivität rührt daher, daß diese neben der Äthanbrücke zwei unterschiedliche Gruppen an dem Phosphoratom aufweisen.
Zur Erläuterung können die Coordinationsmetallkomplexe dargestellt werden durch die allgemeine Formel MeTL, worin Me ein Obergangsmetall, nämlich Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium, T Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor und/oder Jod, L der optisch aktive bis-Phosphinligand, wie vorausgehend definiert, ist.
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Es wurde festgestellt, daß die hervorragenden Ergebnisse an optischer Reinheit der gewünschten optischen Enantiomorphen nicht nur mit den oben beschriebenen Katalysatoren, die durch die Formel MeTL dargestellt werden, die Coordinationskomplexe eines Metalls, nämlich Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium sind, erhalten werden können, sondern daß sie ebenso erreicht werden, wenn die Hydrierung in Gegenwart eines in situ Komplexkatalysators durchgeführt wird, der eine Lösung eines Übergangsmetalls, nämlich von Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium und wenigstens etwa 0,5 Mol optisch aktiven bis-Phosphinliganden pro Mol Metall enthält. Beispielsweise können solche Katalysatoren dadurch hergestellt werden, daß man eine lösliche Verbindung des geeigneten Metalls in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einer optisch aktiven bis-Phosphinverbindung als Liganden, worin das Verhältnis Ligand zu Metall wenigstens 0,5 Mol Ligand pro Mol Metall, vorzugsweise ein Mol Ligand pro Mol Metall ist, löst. Es wurde festgestellt, daß der Katalysator in situ gebildet wird, wenn man eine lösliche Metall verbindung zu der Reaktionsmasse zusammen mit der Zugabe der geeigneten Menge des optisch aktiven bis-Phosphinliganden. zu der Reaktionsmasse entweder vor oder während der Hydrierung zugibt.
Das bevorzugte Metall, das in dem Verfahren dieser Erfindung Verwendung findet, ist Rhodium. Zu geeigneten löslichen Rhodiumverbindungen, die verwendet werden können, gehören
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Rhodiumtrichloridhydrat, Rhodiumtribromidhydrat, Rhodiumsulfat, organische Rhodiumkomplexe mit Äthylen, Propylen, usw. und bis-Olefine wie 1.5-Cyclooctadien und 1.5-Hexadien, Bicyclo-2.2.1-hepta-2.5-<iien und andere Diene, die zweizähnige Liganden oder eine aktive Form von metallischem Rhodium, das leicht löslich zu machen ist, bilden können.
Es wurde festgestellt, daß eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung das Hydrierverfahren ist, bei dem der optisch aktive bis-Phosphinligand in einem Verhältnis von etwa 0,5 bis etwa 2,0, vorzugsweise 1,0 Mol bis-Phosphinligand pro Mol Metall vorhanden ist. In der Praxis wird es bevorzugt, den optisch aktiven Katalysator aus Gründen der Handhabung und Lagerung in fester Form zu verwenden.
Es wurde festgestellt, daß mit festen, kationischen Coordinationsmetallkomplexen hervorragende Ergebnisse erhalten werden können.
Kationische Goordinationsmetallkomplexe, die ein Mol optisch aktiven bis-Phosphinliganden pro Mol Metall und ein chelatbildendes bis-Olefin enthalten, stellen eine bevorzugte Form der in der vorliegenden Erfindung geeigneten Katalysatoren dar. Beispielsweise kann man unter Verwendung der organischen Rhodiumkomplexe, wie oben beschrieben, solche kationischen Coordinationsrhodiumkomplexe dadurch herstellen, daß man den organischen Rhodxumkomplex in einem Alkohol, wie
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Äthanol, aufschlämmt, ein Mol pro Mol Rhodium optisch aktive bis-Phosphinverbindung so zugibt, daß eine ionische Lösung gebildet wird, danach ein geeignetes Anion, wie beispielsweise Tetrafluorborat, Tetraphenylborat oder ein anderes Anion zugibt, das zur Ausfällung oder Auskristallisierung eines festen, kationischen Coordinationsmetallkomplexes entweder unmittelbar aus dem Lösungsmittel oder nach Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel führt.
Zu Beispielen kationischer Coordinationsmetallkomplexe gehören Cyclooctadien-1.5-/T.2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthanT-rhodiumtetrafluorborat, Cyclooctadien-1.5-/Ϊ"· 2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-athanT-rhodiumtetraphenylborat und Bicyclo-2.2.1-hepta-2.5-dien-/T.2-bis-(o-anisylphenylphosphino )-ätnan^-rhodiumt etrafluorborat.
Ohne die vorliegende Erfindung zu prägudizieren wird angenommen, daß der Katalysator tatsächlich als Katalysatorprekursor vorhanden ist und daß nach Kontakt mit Wasserstoff der Katalysator in seine aktive Form überführt wird. Diese Umwandlung kann natürlich während der tatsächlichen Hydrierung durchgeführt werden oder sie kann dadurch erreicht werden, daß man den Katalysator (oder Prekursor) der Wasserstoffbehandlung vor der Zugabe zu der zur Hydrierung vorgesehenen Reaktionsmasse unterwirft.
Wie bereits festgestellt kann der Katalysator zu dem Lö-
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sungsmittel entweder als Verbindung als solche oder in Form seiner Komponenten, die dann den Katalysator in situ bilden, zugegeben werden. Wenn der Katalysator in Form seiner Komponenten zugegeben wird, kann er vor oder nach der Zugabe des olefinischen Substrats zugegeben werden. Komponenten zur Herstellung des Katalysators in situ sind die lösliche Metal !verbindung und die optisch aktive bis-Phosphinverbindung. Der Katalysator kann in irgendeiner wirksamen katalytischen Menge und im allgemeinen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.% enthaltenes Metall, bezogen auf das zur Hydrierung vorgesehene olefinische Substrat, zugegeben werden.
Innerhalb der praktischen Grenzen sollten Vorrichtungen vorgesehen werden, um den Kontakt des Katalysators oder der Reaktionsmasse mit oxidierenden Materialien zu vermeiden. Im besonderen sollte darauf geachtet werden, den Kontakt mit Sauerstoff zu vermeiden. Es wird vorgezogen, den Hydrierungsreaktionsansatz und die tatsächliche Reaktion in Gasen (anderen als ^), die gegenüber den beiden Reaktionspartnern und den Katalysatoren inert sind, wie beispielsweise in Stickstoff oder Argon, durchzuführen.
Nach der Zugabe der Reaktionspartner und des Katalysators zu dem Lösungsmittel wird Wasserstoff zu dem Gemisch zugegeben, bis etwa das 0,5- bis etwa 5-fache der Molmenge des vorhandenen olefinischen Substrats, vorhanden ist. Der Druck
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des Systems wird notwendigerweise variieren, weil er abhängig ist von der Art des Reaktionspartners, der Art des Katalysators, der Größe der Hydriervorrichtung, der Menge der Reaktionspartner und des Katalysators und der Menge des Lösungsmittels. Niedere Drücke, einschließlich atmosphärische und unteratmosphärische Drücke, können ebenso wie höhere Drücke verwendet werden.
Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa -200C bis etwa 11O°C liegen. Höhere Temperaturen können verwendet werden, sind aber normalerweise nicht erforderlich und können zu einer Erhöhung der Nebenreaktionen führen.
Nach Beendigung der Reaktion, die mittels der herkömmlichen Verfahren bestimmt wird, wird das Produkt mittels herkömmlicher Verfahren gewonnen.
Viele natürlich vorkommende Produkte und Medikamente liegen in einer optisch aktiven Form vor. In diesen fällen ist gewöhnlich nur die L- oder D-Form wirksam. Die synthetische Herstellung dieser Verbindungen erforderte in der Vergangenheit eine zusätzliche Stufe der Trennung der Produkte in ihre Enantiomorphen. Dieses Verfahren ist teuer und zeitraubend. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die unmittelbare Bildung der gewünschten optischen Enantiomorphen mit hervorragender optischer Reinheit, wodurch der größte Teil der zeitraubenden und teuren Trennung
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derartiger optischer Enantiomorphen ausgeschaltet wird. Weiterhin schafft das Verfahren eine höhere Ausbeute an dem gewünschten optischen Enantiomorph, während gleichzeitig die Ausbeute an dem unerwünschten optischen Enantiomorph gesenkt wird.
Das Hydrierverfahren dieser Erfindung ist besonders wünschens· wert, weil es die Fähigkeit aufweist, nicht nur eine unüblich hohe optische Reinheit des gewünschten optischen Enantiomorphen zu liefern, sondern ebenso wegen seiner Fähigkeit, eine schnelle Hydriergeschwindigkeit bei niederen Katalysatorkonzentrationen sicherzustellen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung spezifischer Ausführungsformen im Rahmen dieser Erfindung, ohne daß dadurch der Erfindungsbereich eingeschränkt wird. In den Beispielen wird der Prozentsatz optische Reinheit durch die folgende Gleichung bestimmt (wobei darauf hinzuweisen ist, daß die optische Aktivität, ausgedrückt als spezifische Drehung, in dem gleichen Lösungsmittel gemessen wird):
# optische Beobachtete optische Aktivität des Gemischs
Reinheit * χ 100
Optische Aktivität des reinen optischen
Isomers
Beispiel 1
Herstellung von (Z)-Ätüyl-2-(N-äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propenoat
Zu einer Lösung von 21,0 g (0,12 Mol) Äthyl-N-(äthoxy-
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carbonyl)-glycin, 10,08 g (0,095 Mol) Benzaldehyd und 200 ml Äthyläther, die man bei 50G hält, gibt man 3,0 g (0,13 Mol) metallisches Natrium. Man rührt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert, um die feste Ausfällung zu entfernen. Das ätherische Filtrat wäscht man mit Wasser und trocknet es. Den Äther strippt man ab und den festen Rückstand kristallisiert man aus Toluol um. Die Ausbeute ist 4,9 g, Schmelzpunkt 102 bis 107°C. Das Produkt wurde als (Z)-Äthyl-2-(N-äthoxycarbonylamino)-3-phenyl~2-propenoat mittels KMR, GLC (Gasflüssigkeitschromatographie) und UV-Analyse identifiziert.
Beispiel 2
Herstellung von Äthyl-2-(N-äthoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoat
Eine Lösung von 2,29 g (Z)-Äthyl-2-(N-äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propenoat, 0,0105 g Gyclooctadien-1.5-/T.2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan7-rhodiumtetrafluorborat und 30 ecm Äthanol hydriert man bei 3 Atm. und 500C. Nach 2 1/2 Stunden strippt man die Lösung auf einem Drehverdampfer ab. Mittels KMR-AiaLyse stellt man fest, daß die Hydrierung beendet ist.
Das Hydrierprodukt, Äthyl-2-(N-äthoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoat, hydrolysiert man zu Phenylalanin (wobei der L-Enantiomorph in der größeren Menge vorliegt) in der folgenden Weise: Zu einer Lösung des Rückstandes nach dem obigen Abstrippen in 30 ecm Essigsäure bei 750C perlt man langsam
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Bromwasserstoffgas 1 Stunde in die erhaltene Lösung ein. Nachdem man die Lösung mehrere Stunden belassen hat, entfernt man die Essigsäure auf dem Drehverdampfer. Den erhaltenen Rückstand gibt man zu 25 ecm Wasser, das 2 ecm 48#igen wäßrigen Bromwasserstoff enthält. Das Gemisch erhitzt man am Rückfluß 3 1/2 Stunden, kühlt auf 25°C und extrahiert mit Chloroform, um die nicht hydrolysierten organischen Materialien zu entfernen. Die Wasserlösung, die das Phenylalaninhydrobromidsalz und 1 ecm der zugegebenen Essigsäure enthält, neutralisiert man auf p„ 3 mit einer 5O#igen NaOH-Lösung. Die optische Drehung der neutralisierten Lösung (100 ecm), die das Phenylalanin enthält, wurde mittels einem Polarimeter bestimmt. /öc_7 D = -27,95° (C=I in Wasser), optische Reinheit = 88,7$·
Beispiel 3 Herstellung von H-Benzamidoacetonitril
Man gibt Natriumcarbonat (0,108 Mol) zu einer Lösung, die 20 g Aminoacetonitril.Hydrochlorid (0,216 Mol) in 150 ecm Wasser enthält. Man kühlt die Lösung auf 5°C und gibt 18,1g (0,216 Mol) Natriumbicarbonat zu. 30,4 g Benzoylchlorid (0,216 Mol) gibt man tropfenweise während etwa 1 1/2 Stunden zu der kalten wäßrigen Lösung zu und bildet dadurch einen Feststoff. Die erhaltene Masse läßt man sich auf 20°C erwärmen; man sammelt des Feststoff und wäscht gründlich mit Wasser. Das Trockengewicht des gewonnen Materials, das rohes N-Benzamidoacetonitril ist, beträgt 33 g (96#ige
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Ausbeute) Schmelzpunkt 137 "bis 139°C. Dieses Material kristallisiert man aus 100 ecm Methanol um und erhält 29 g.
Beispiel filierst ellung von (Z)-2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril Chlorwasserstoffgas perlt man in eine Lösung, die 4 g Benzaldehyd (0,037 Mol) und 6 g N-Benzamidoacetonitril (0,037 Mol) in 100 ecm Diäthyläther enthält, wobei man die Lösung bei 0 bis 5°C hält. Nachdem man das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden stehen läßt, fällt sich ein Feststoff aus. Man sammelt 10,4 g dieses Feststoffe durch Filtrieren.
Die 10,4 g des Feststoffs, wie oben gesammelt, gibt man zu einer Lösung von 4 g Natriumcarbonat in*-100 ecm kaltem (0 bis 5°C) Wasser. Man rührt das Gemisch ί Stunde bei 5°C, gibt dann 10 ecm Aceton zu und läßt die erhaltene Masse sich auf 200C erwärmen. Das Produkt, das rohes (Z)-2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril (KMR) ist, sammelt man und wäscht es mit Wasser. Das Trockengewicht des gesammelten Materials beträgt 8,5 g (92#ige Ausbeute). Die 8,5 g dieses Materials kristallisiert man aus 85 ecm Äthanol um. Man gewinnt 6,8 g, Schmelzpunkt 164 bis 165°C.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Benzamido-3--phenylpropannitril (A) Eine Lösung von 0,9956 g (Z)-2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril, 0,0046 g Cyclooctadien-1.5-/T.2-bis-(o-anisyl-
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phenylphosphino)-äthan7-rhodiumtetrafluorborat und 0,5 ecm Essigsäure in 30 ecm Methanol hydriert man in einer Hoke-Bombe bei 27 Atm. und 500C.Die Hydrierung ist in 3 Stunden beendet. Die Lösung verdünnt man auf 200 ecm mit Methanol und beobachtet eine Drehung - -0,359°, /jkT^ = -72,1°. Der reine Enantiomorph von 2-Benzamido-3-phenylpropannitril in einer Lösung vergleichbarer Zusammensetzung hat eine = -84,3°. Die optische Reinheit beträgt daher 85,5$.
(B) Eine Lösung von 0,9922J- g (Z)-2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril, 0,0153 g Cyclooctadien-1.5-/T.2-bis~(o-anisylphenylphosphino)-äthan7-rhodiumtetrafluorborat und 2 Tropfen Essigsäure in 30 ecm Methanol unterwirft man einem Wasserstoff druck von 3 Atm. bei 500C. Nach etwa 24- Stunden verdünnt man die Lösung auf 200 ecm mit Methanol. Die erhaltene Drehung ist -0,372°, ß*7^ = -75°. Die optische Reinheit ist daher 89$.
Während die Erfindung im Hinblick auf bestimmte spezifische Ausführungsform beschrieben wurde, wird sie dadurch nicht eingeschränkt. Es ist darauf hinzuweisen, daß Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne von dem Erfindungsgedanken abzuweichen.
Zusammenfassend beinhaltet die vorliegende Erfindung die katalytische asymmetrische Hydrierung des Z geometrischen Isomers einer Verbindung der allgemeinen Formel
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T?1 R2
Xt ^ Xx
R NH-R5
χ]
worin jeder der Reste R und R , unabhängig von dem anderen, Substituenten, wie in dem Hydrierprodukt oder seinen Deriva-
OR4 0 ten gewünscht, enthält, R2 -CN, -C-N oder -5-O-R6
^R5 ist, worin jeder der Reste R und R-7, unabhängig von dem anderen, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
χ " 7 Arylgruppe oder ein Alkalimetall ist und R? -C-O-R oder
Ii ο 7 8
-C-R ist, worin jeder der Reste R' und R , unabhängig von dem anderen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn Έ/
0 0 OR4
-C-R8 , R2 nicht -C-O-R oder -C-N sein kann, in Gegenwart eines homogenen Coordinationskomplexkatalysators, der Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium zusammen mit einem optisch aktiven bis-Phosphinliganden enthält, wodurch man hervorragende Ergebnisse hinsichtlich der optischen Reinheit erhält·
-Patentansprüche-
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Claims (7)

Patentansprüche :
1. Asymmetrisches Hydrierverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man das Z geometrische Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 R2
C = C
R NH-E5
worin jeder der Reste R und R , unabhängig von dem anderen, die Substituenten, wie sie in dem Hydrierprodukt oder seinen
2 " Derivaten gewünscht werden, darstellt, R -CN, -C-N
11 6 4-5
oder -C-O-R ist, worin jeder der Reste R und R , unabhängig von dem anderen, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder ein Alkalimetall und R·^
0 0
-C-O-R? oder -C-R8 ist, worin jeder der Reste R? und R8, unabhängig von dem anderen, eine Alkylgruppe mit Λ bis 5
Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, 0 0 O
daß wenn R5 -C-R8 ist, R2 nicht -C-O-R6 oder -C-N~ ist,
hydriert in Gegenwart einer katalytischen Menge eines homogenen Coordinationskomplexes von Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium zusammen mit einem optisch aktiven bis-Phosphin-
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- 23 liganden der allgemeinen Formel
A-P -CH2CH2 - P - A , B B
worin jeder der Reste A und B, unabhängig von dem anderen, eine substituierte und unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte und unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine substituierte und unsubstituierte Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um das Phosphoratom bilden und daß A und B verschieden sind.
2. Hydrierverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß man einen bis-Phosphinliganden der allgemeinen Formel
X-P- CH0CH0 - P - X
1 CLcLx
verwendet, worin X eine substituierte und unsubstituierte Phenylgruppe, Y eine substituierte und unsubstituierte 2-. Alkoxyphenylgruppe ist, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome hat, mit der Maßgabe, daß die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um das Phosphoratom bilden und daß X und Y verschieden sind.
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3· Hydrierverf ahren gemäß Anspruch. 1, dadurch ge kennzeichnet, daß der bis-Phosphinligand die nachfolgende allgemeine Formel
M-P t
CH0GH0 - P £■ *- ι
- M
hat, worin M
R11O
sind, jeder der Reste R1 und R", unabhängig von dem anderen, ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1" eine normale Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß M und N verschieden sind.
4. Hydrierverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch g e kennz eichnet , daß man als bis-Phosphinliganden 1.2-bis-(o-Anisylphenylphosphino)-äthan verwendet.
5· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet , daß das in dem Katalysatorkomplex verwendete Metall Rhodium ist.
6.. Hydrierverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge-
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kennzeichnet , daß die zur Hydrierung vorgesehene Verbindung (Z)-Äthyl-2-(N-äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propenoat ist.
7. Hydrierverfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die zur Hydrierung vorgesehene Verbindung (Z)-2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril ist.
OBlQiNAL INSPECTEU
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