CH625204A5 - Process for the preparation of enantiomorphs of alpha-amino acid derivatives - Google Patents

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CH625204A5
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf en Verfahren zur Herstellung von Enantiomorphen von a-Aminosäurederivaten durch 55 homogen katalysierte asymmetrische Hydrierung der geometrischen Z-Isomeren von entsprechenden Olefinderivaten.
Die homogene Katalyse, d.h. diejenigen katalysierten Reaktionen, bei deren Durchführung sowohl die Reaktionspartner als auch die Katalysatoren in der Reaktionsmasse löslich 60 sind, ist bekanntlich besonders wertvoll bei Verfahren, bei denen man ein asymmetrisches Ergebnis erhält. Es wurde beispielsweise festgestellt, dass man bei der homogenen katalyti-schen Hydrierung eines Olefins, das ein racemisches Gemisch zu bilden vermag, in Gegenwart eines optisch aktiven Kataly-65 sators eines der beiden möglichen optisch aktiven Enantiomorphen in einer grösseren Menge und das andere optisch aktive Enantiomorphe in einer geringeren Menge erhält. Ferner wurde festgestellt, dass bestimmte derartige olefinische Sub-
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strate, beispielsweise die Vorprodukte von a-Aminosäuren, die a-Acylamido- sowie gegebenenfalls als Salze, Ester oder Amide vorliegende Carboxylsubstituenten enthalten, für die Hydrierung unter homogener Katalyse mit optisch aktiven Katalysatoren besonders geeignet sind. Derartige asymmetrische katalytische Hydrierungen ermöglichen die Herstellung von grossen Mengen des gewünschten optischen Enantiomorphen. Es wurde neuerdings auch festgestellt, dass bestimmte optisch aktive Katalysatoren, die optisch aktive Bis-phosphin-Ligan-den enthalten, bei der homogen katalysierten asymmetrischen Hydrierung derartiger a-AminosäureVorprodukte hervorragende optische Reinheitsgrade, die 80% und mehr betragen, ergeben.
Andere olefinische Substrate, die bei der Hydrierung En-antiomorphe, die in a-Aminosäuren überführbar sind, mit derartig hervorragenden optischen Reinheitsgraden ergeben, wären besonders erwünscht. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die asymmetrische Hydrierung derartiger olefinischer Substrate. Dabei können die gewünschten Enantiomorphe in grossen Mengen erhalten werden.
Die BE-PS Nr. 822 848 beschreibt die erfindugnsgemäss verwendeten optisch aktiven Katalysatoren, doch wird nur die Hydrierung von sauren olefinischen Substraten erwähnt. Somit werden die erfindungsgemäss hydrierten Olefine der Formel B weder erwähnt noch auch nur nahegelegt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 definiert. Die Enantiomorphe können mit hervorragenden optischen Reinheitsgraden erhalten werden.
Es wurde festgestellt, dass die Konstitution (Geometrie) der Verbindung der Formel B, die hydriert wird, die erhaltenen Ergebnisse beinflusst. Es ist erforderlich, das geometrische Z-Isomere zu hydrieren, um die gewünschten hervorragenden optischen Reinheitsgrade zu erzielen. Es wurde gefunden, das zwar das geometrische E-Isomere und das geometrische Z-Isomere bei der Hydrierung unter Verwendung des gleichen Katalysators das gleich optisch aktive Enantiomorphe ergeben, dass aber die optische Reinheit verschieden ist. Das E/Z-System der Nomenklatur von geometrischen Isomeren (cis-trans-Nomenklatur) ist z.B. in «The Journal of Organic Chemistry», Bd. 35, Nr. 9, September 1970, Seiten 2849 bis 2867, beschrieben. Es wurde vom Chemical Abstracts Service eingeführt.
R, R1, R4, R5, R6, R7 und R8 können beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl usw. und Phenyl bedeuten. Derartige Sub-stituentengruppen sind bisweilen Vorläufer von Substituenten, die man eigentlich wünscht.
Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren optisch aktiven Enantiomorphe sind besonders erwünscht, da optische Aktivität eine vorteilhafte Eigenschaft von a "Aminosäuren ist, weil normalerweise nur eines der optisch aktiven Enantiomorphe in lebendem Organismus brauchbar ist. Beispielsweise sind diejenigen erfindungsgemäss erhältlichen optisch aktiven Enantiomorphe, bei denen R oder R1 Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, in wertvolle L-Phenylalanin-derivate überführbar.
Die Verbindungen der Formel:
R1 ,CN
V/
vS nh-r3
liefern beim erfindungsgemässen Verfahren hervorragende Ergebnisse und eignen sich daher besonders für die Erfindung.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind die katalytische asymmetrische Hydrierung der geometrischen Z-Isomeren von
2-(N-Äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propensäureäthyl-ester und 2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril. Aus den dabei erhaltenen Hydrierungsprodukten kann man leicht das L-En-5 antiomorphe von Phenylalanin erhalten.
Die erfindugnsgemässen Hydrierungsreaktionen werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol, 2-Propanol, Toluol, Cyclohexan oder Gemischen dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Nahezu jedes aromatische Alkan-lo oder Cycloalkanlösungsmittel, das unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens inert ist, kann verwendet werden. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Alkohole, besonders Methanol, Äthanol und 2-Propanol.
Die erfindungsgemäss verwendeten optisch aktiven Kataly-15 satoren enthalten vorzugsweise wenigstens 0,5 Mol Bis-phos-phin-Liganden pro Grammatom Metall. Diese Katalysatoren sind in der Reaktionsmasse löslich und werden daher als «homogene» Katalysatoren bezeichnet. Bevorzugte Bis-phos-phin-Liganden der Formel I enthalten zwei verschiedene 20 Arylgruppen an jedem Phosphoratom, wobei diejenigen, bei denen eine derartige Arylgruppe einen Alkoxysubstituenten in Orthostellung aufweist, besonders bevorzugt werden.
Weiter bevorzugte Bis-phosphin-Liganden entsprechen der Formel:
xtch2ch2-p-x y • y worin X eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe be-30 deutet und Y eine gegebenenfalls weitersubstituierte 2-Alk-oxy-phenylgruppe ist, deren Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um das Phosphoratom verursachen dürfen und X und Y verschieden sind. 35 Besonder bevorzugte optisch aktive Bis-phosphin-Liganden entsprechen der Formel:
M-P-CH0CH -P-M I 2 2 |
40 Q
worin M eine Gruppe der Formel:
q
(iii)
45
-CT
50
bedeutet und Q eine Gruppe der Formel: R"'l
R"
55 bedeutet, wobei R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R'" eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so dass M und Q ver-60 schieden sind.
Ein besonders bevorzugter optisch aktiver Bis-phosphin-Ligand ist l,2-Bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan.
Weitere Beispiele geeigneter optisch aktiver Bis-phos-phin-Liganden sind: 65 1,2-Bis-(o-anisyl-4-methylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-4-chlorphenylphosphino)-äthan 1,2-Bis- (o-anisyl-3 -chlorphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-4-bromphenylphosphino)-äthan
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4
l,2-Bis-[(2-methoxy-5-chlorphenyl)-phenylphosphino]-äthan
1,2-Bis-[ (2-methoxy-5-bromphenyl)-phenylphosphino ]-äthan l,2-Bis-(2-äthoxypheny!phenylphosphino)-äthan l,2-Bis-[o-anisyl-(p-phenylphenyl)-phosphmo]-äthan l,2-Bis-[(2-methoxy-4-methylphenyl)-phenylphosphino]-äthan l,2-Bis-(2-äthoxyphenyl-4-chlorphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-2-methylphenylphosphino)~äthan l,2-Bis-(o-anisyI-4-äthylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-3-äthylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyI-3-phenylphenylphosphino)-äthan.
Diese Bis-phosphin-Liganden müssen, wie im Patentanspruch 1 angegeben, optisch aktiv sein und dürfen somit nicht in der Mesoform vorliegen.
Die optische Aktivität der erfindungsgemäss verwendeten Katalysatoren rührt von dem Bis-phosphin-Liganden her und ergibt sich daraus, dass die Äthanbrücke sowie je zwei verschiedene Gruppen (A und D) an die Phosphoratome gebunden sind.
Beispiele von geeigneten Koordinationskomplexen können durch die Formel MeTL dargestellt werden, worin Me mindestens eines der Übergangsmetalle Rhodium, Iridium und Ruthenium bedeutet, T Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor oder Jod bedeutet und L der oben definierte optisch aktive Bis-phos-phin-Ligand ist.
Es wurde fesgestellt, dass hervorragende optische Reinheitsgrade der gewünschten optischen Enantiomorphen erzielt werden können, und zwar nicht nur mit den oben beschriebenen Katalysatoren der Formel MeTL, sondern auch bei Durchführung der Hydrierung in Gegenwart eines in situ aus einer Lösung mindestens eines der Übergangsmetalle Rhodium, Iridium und Ruthenium und mindestens 0,5 Mol des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden pro Grammatom Metall gebildeten Katalysators. Beispielsweise können derartige Katalysatoren dadurch erhalten werden, dass man eine-lösliche Verbindung des entsprechenden Metalls zusammen mit einem optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel löst, wobei mindestens 0,5 Mol Ligand pro Grammatom Metall, vorzugsweise 1 Mol Ligand pro Grammatom Metall, verwendet werden. Es wurde festgestellt, dass der Katalysator in situ gebildet werden kann, indem man eine lösliche Metallverbindung zusammen mit einer geeigneten Menge des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden entweder vor oder während der Hydrierung zu der Reaktionsmasse zugibt.
Der Katalysator ist vorzugsweise ein Koordinationskomplex des Rhodiums. Zur Herstellung solcher Komplexe verwendbare lösliche Rhodiumverbindungen sind u. a. Rhodium-trichloridhydrat, Rhodiumtribromidhydrat, Rhodiumsulfat sowie organische Rhodiumkomplexe mit Äthylen, Propylen usw. und Dienen, wie 1,5-Cyclooctadien, 1,5-Hexadien, Bicyclo-2,2,l-hepta-2,5-dien und anderen Dienen, die zweizähnige Liganden bilden können, oder aktive Formen von metallischem Rhodium, die leicht löslich gemacht werden können.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt das Verhältnis von optisch aktivem Bis-phosphin-Liganden zu Metall etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol, vorzugsweise 1,0 Mol, pro Grammatom. In der Praxis wird es bevorzugt,
dass der optisch aktive Katalysator im Hinblick auf seine Handhabung und Aufbewahrung in fester Form vorliegt. Es wurde festgestellt, dass mit festen, kationischen Koordinationskomplexen hervorragende Ergebnisse erhalten werden können.
Kationische Koordinationskomplexe, die ein Mol des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden pro Grammatom Metall sowie ein chelatbildendes Dien enthalten, werden als Katalysatoren bevorzugt. Beispielsweise können unter Verwendung organischer Rhodiumkomplexe des oben beschriebenen Typs derartige kationische Koordinationskomplexe des Rhodiums hergestellt werden, indem man den organischen Rhodium-5 komplex in einem Alkohol, wie Äthanol, aufschlämmt, ein Mol des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden pro Grammatom Rhodium zugibt, so dass eine Lösung gebildet wird, und danach ein geeignetes Anion, beispielsweise das Tetrafluoro-borat-, Tetraphenylborat- oder ein beliebiges anderes Anion io zugibt, so dass ein fester, kationischer Koordinationskomplex entweder direkt aus dem Lösungsmittel ausfällt oder auskristallisiert oder nach Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel ausfällt oder auskristallisiert.
Beispiele geeigneter kationischer Koordinationskomplexe 15 sind
Cyclooctadien-1,5-[ 1,2-bis-(o-anisylphenyl-phosphino)-
äthan]-rhodiumtetrafluoroborat, Cyclooctadien-l,5-[l,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan]-rhodiumtetraphenylborat und 20 Bicyclo-2,2,l-hepta-2,5-dien-[l,2-bis-(o-anisylphenyl-phosphino)-äthan]-rhodiumtetrafluoroborat.
Ohne die vorliegende Erfindung zu präjudizieren, wird angenommen, dass der Katalysator in Wirklichkeit als Katalysatorvorprodukt vorliegt und dass er beim Kontakt mit Wasser-25 Stoff in eine aktive Form übergeführt wird. Diese Umwandlung kann natürlich entweder während der eigentlichen Hydrierung erfolgen oder dadurch bewirkt werden, dass man den Katalysator (oder das Vorprodukt) vor der Zugabe zu der zu hydrierenden Reaktionsmasse mit Wasserstoff in Kontakt bringt. 30 Wie vorstehend erwähnt, kann der Katalysator dem Lösungsmittel entweder als solcher oder in Form seiner Komponenten, die dann in situ den Katalysator bilden, zugegeben werden. Wenn der Katalysator in Form seiner Komponenten zugegeben wird, kann er vor oder nach der Zugabe des olefini-35 sehen Substrats zugegeben werden. Die Komponenten für die Herstellung des Katalysators in situ sind die lösliche Metallverbindung und der optisch aktive Bis-phosphin-Ligand. Der Katalysator kann in jeder beliebigen katalytisch wirksamen Menge zugegeben werden; er wird im allgemeinen in einer 40 Menge im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-% darin enthaltenes Metall, bezogen auf das zu hydrierende olefinische Substrat, verwendet.
Soweit praktisch möglich, sollte vermieden werden, dass der Katalysator oder die Reaktionsmasse mit oxidierenden 45 Materialien in Kontakt kommt. Insbesondere sollte möglichst dafür gesorgt werden, dass jeder Kontakt mit Sauerstoff vermieden wird. Vorzugsweise sollten die Herstellung der Reaktionsmasse und die eigentliche Reaktion in von Wasserstoff verschiedenen Gasen, die in bezug auf die beiden Reaktionsso partner und den Katalysator inert sind, wie beispielsweise Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.
Vorzugsweise geht man folgendermassen vor: Nach der Zugabe der Reaktionspartner und des Katalysators zu dem Lösungsmittel wird Wasserstoff zu dem Gemisch zugegeben, 55 bis etwa 0,5 bis 5 Mol Wasserstoff pro Mol des olefinischen Substrats vorhanden sind. Der Druck in dem System hängt von der Art der Reaktionspartner, der Art des Katalysators, der Grösse der Hydriervorrichtung, der Menge der Reaktionspartner und des Katalysators und der Menge des Lösungsmittels 60 ab. Niedrige Drücke, einschliesslich Atmosphärendruck und Unterdruck, sowie auch höhere Drücke können angewandt werden.
Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 65 -20 bis etwa 110 °C liegen. Höhere Temperaturen können zwar angewandt werden, sind aber normalerweise nicht erforderlich und können zur Zunahme von Nebenreaktionen führen.
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Nach dem Ende der Reaktion, das mittels herkömmlicher Verfahren festgestellt werden kann, kann das Produkt mittels herkömmlicher Verfahren gewonnen werden.
Viele natürlich vorkommende Substanzen und Medikamente existieren in optisch aktiven Formen. In diesen Fällen ist gewöhnlich nur die L- oder nur die D-Form wirksam. Bei der synthetischen Herstellung dieser Verbindungen war es bisher erforderlich, in einer zusätzlichen Stufe die Aufspaltung der Produkte in ihre Enantiomorphen durchzuführen. Diese Aufspaltung ist teuer und zeitraubend. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die direkte Bildung der gewünschten optischen Enantiomorphen mit hervorragender optischer Reinheit, wodurch die sehr zeitraubende und teure Trennung der optischen Enantiomorphen sich weitgehend erübrigt. Weiterhin liefert das erfindungsgemässe Verfahren das gewünschte optisch aktive Enantiomorphe in höherer Ausbeute, während gleichzeitig die Ausbeute an dem unerwünschten optisch aktiven Enantiomorphen verringert wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders vorteilhaft, weil es nicht nur eine ungewöhnlich hohe optische Reinheit des gewünschten optisch aktiven Enantiomorphen liefert, sondern auch eine hohe Hydrierungsgeschwindigkeit bei niedrigen Katalysatorkonzentrationen ergibt.
In den Beispielen wird die prozentuale optische Reinheit (% OR) nach der folgenden Gleichung bestimmt (wobei die optischen Aktivitäten, ausgedrückt als spezifische Drehung, selbstverständlich alle in dem gleichen Lösungsmittel bestimmt werden):
OA des Isomerengemisches
% OR = : ^ x 100
OA des reinen Isomeren wobei OA die beobachtete optische Aktivität bedeutet.
Beispiel 1
A. Herstellung der Z-Isomeren von 2-(N-Äthoxy-carbonylamino)-3-phenyl-2-propensäureäthylester Zu einer Lösung von 21,0 g (0,12 Mol) N-Äthoxycarbo-nyl)-glycinäthylester, 10,08 g (0,095 Mol) Benzaldehyd und 200 ml Äthyläther, die auf 5 °C gehalten wurde, wurden 3,0 g (0,13 Mol) metallisches Natrium zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, um den festen Niederschlag zu entfernen. Das ätherische Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde ausgetrieben und der feste Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Die Ausbeut betrug 4,9 g von Schmelzpunkt 102 bis 107 °C. Das Produkt wurde durch NMR-, Gasflüssigchromatographie- und UV-Analyse als das Z-Isomere von 2-(N-Äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propensäureäthyl-ester identifiziert.
B Herstellung von 2-(N-Äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-propansäureäthylester Eine Lösung von 2,29 g des Z-Isomeren von 2-(N-Äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propensäureäthyle-ster und 0,0105 g
Cyclooctadien-l,5-[l,2-bis-(o-anisylphenyl-phosphino)-
äthan]-rhodiumtetrafluoroborat in 30 ml Äthanol wurde bei 3 Atm. und 50 °C hydriert. Nach 2,5 Stunden wurde das Lösungsmittel aus der Lösung auf einem Rotationsverdampfer ausgetrieben. Durch NMR-Analyse stellte man fest, dass die Hydrierung beendet war.
Das Hydrierungsprodukt, nämlich 2-(N-Äthoxy-carbonyl-amino)-3-phenylpropansäureäthylester, kann in der folgenden Weise zu Phenylalanin, das zum grössten Teil aus dem L-
Enantiomorphen besteht, hydrolysiert werden: Durch eine Lösung des nach dem Austreiben des Äthanols erhaltenen Rückstandes in 30 ml Essigsäure von 75 °C liess man 1 Stunde lang langsam Bromwasserstoffgas perlen. Nachdem man die Lösung mehrere Stunden lang aufbewahrt hatte, wurde die Essigsäure auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 25 ml Wasser, die 2 ml 48%igen wässrigen Bromwasserstoff enthielten, gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, auf 25 °C abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, um die nicht hydro-lysierten organischen Substanzen zu entfernen. Die wässrige Lösung, die Phenylalanin-Hydrobromid und 1 ml der zugegebenen Essigsäure enthielt, wurde mit einer 50%igen NaOH-Lösung auf pH 3 gebracht. Die optische Drehung der erhaltenen Phenylalaninlösung (100 ml) wurde mittels eines Polarimeters bestimmt: [a]D20 = -27,95 ° (C = 1 in Wasser), optische Reinheit = 88,7 %.
Beispiel 2
A. Herstellung von N-Benzamidoacetonitril
0.108 Mol Natriumcarbonat wurden zu einer Lösung von 20 g (0,216 Mol) Aminoacetonitril-Hydrochlorid in 150 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 5 °C abgekühlt und mit 18,1 g (0,216 Mol) Natriumbicarbonat versetzt. 30,4 g (0,216 Mol) Benzoylchlorid wurden im Verlauf von etwa 1,5 Stunden zu der kalten wässrigen Lösung zugetropft, wobei sich ein Feststoff bildete. Man liess die erhaltene Masse sich auf
20 °C erwärmen; dann wurde der Feststoff isoliert und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Trockengewicht der gewonnenen Substanz, die rohes N-Benzamidoacetonitril war, betrug 33 g (96% Ausbeute) vom Schmelzpunkt 137 bis 139 °C. Diese Substanz wurde aus 100 ml Methanol umkristallisiert, wobei 29 g des Produktes erhalten wurden.
B. Herstellung des Z-Isomeren von 2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril
Man liess Chlorwasserstoffgas in eine Lösung von 4 g (0,037 Mol) Benzaldehyd und 6 g (0,037 Mol) N-Benzami-doacetonitril in 100 ml Diäthyläther perlen, wobei die Lösung auf 0 bis 5 °C gehalten wurde. Nach etwa l,5stündigem Aufbewahren fiel ein Feststoff aus. 10,4 g dieses Feststoffs wurden durch Filtration isoliert.
Die oben erhaltenen 10,4 g des Feststoffs wurden zu einer Lösung von 4 g Natriumcarbonat in 100 ml kaltem (0 bis 5 °C) Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 5 °C gerührt und dann mit 10 ml Aceton versetzt; man liess die erhaltene Masse sich auf 20 °C erwärmen. Das Produkt, das gemäss den NMR-Daten das rohe Z-Isomere von 2-Benzami-do-3-phenyl-2-propennitril war, wurde isoliert und mit Wasser gewaschen. Das Trockengewicht der isolierten Substanz betrug 8,5 g (92% Ausbeute). Diese 8,5 g wurden aus 85 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6,8 g vom Schmelzpunkt 164 bis 165 °C.
C. Herstellung von 2-Benzamido-3-phenyl-propannitril
1. Eine Lösung von 0,9956 g des Z-Isomeren von 2-Benz-amido-3-phenyl-2-propennitril, 0,0046 g Cyclooctadien-1,5-[ 1,2-bis- (o-anisylphenylphosphino)-
äthan]~rhodiumtetrafluoroborat und 0,5 ml Essigsäure in 30 ml Methanol wurde in einer Hoke-Bombe bei 27 Atmosphären und 50 °C hydriert. Die Hydrierung war nach 3 Stunden beendet. Die Lösung wurde mit Methanol auf 200 ml verdünnt; es wurde eine Drehung von -0,359 °, [a]D20 = -72,1 °, beobachtet. Das reine Enantiomorphe von 2-Benzamido-3-phenylpropannitril hat in einer Lösung von vergleichbarer Zusammensetzung eine Drehung [a]D20 = -84,3°. Die optische Reinheit betrug daher 85,5 cc.
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2. Eine Lösung von 0,9924 g des Z-Isomeren von 2-Benz-amido-3-phenyl-2-propennitril, 0,0153 g Cyclooctadien-1,5-[ 1,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-
äthan]-rhodiumtetrafluoroborat und 2 Tropfen Essigsäure in 30 ml Methanol wurde bei 50 °C
einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären ausgesetzt. Nach etwa 24 Stunden wurde die Lösung mit Methanol auf 200 ml verdünnt. Die beobachtete Drehung war -0,372°, [a]D20 = —75°. Die optische Reinheit betrug daher 89%.
s

Claims (2)

625 204 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Enantiomorphen von Verbindungen der Formel: R1 R2 \ */ CH-CH (A) R ^NH-R3 worin C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet und auch das Kohlenstoffatom, an das R und R1 gebunden sind, asymmetrisch ist, wenn R und R1 verschieden sind, R und R1, die gleich oder verschieden sind, jeweils Alkyl oder Aryl bedeuten, R2 Cyano oder eine Gruppe der Formel: 0 I! -C-N. / R V oder -C-0-R bedeutet, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeuten und R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein Alkalimetall bedeutet, und R3 eine Gruppe der Formel: 0
1 7
-C-O-R'
0
8 8
-C-R
oder bedeutet, wobei R7 und R8 jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeuten, wobei R2 Cyano ist, wenn R3 eine Gruppe der Formel:
0
» 8 -C-R
darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man das geometrische Z-Isomere einer entsprechenden Verbindung der Formel:
R1 B2
R NH-R3
(B)
unter homogener Katalyse asymmetrisch hydriert in Gegenwart eines Koordinationskomplexes von Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium, der einen optisch aktiven Bis-phos-phin-Liganden der Formel:
A-P-CELCH -P-A I 2 2 |
D
D
X-P-CH^CH_-P-X 1 2 2 I
verwendet, worin X eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-gruppe bedeutet und Y eine gegebenenfalls weitersubstituierte 2-Alkoxyphenylgruppe bedeutet, deren Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um die Phosphoratome verursachen dürfen und X und Y verschieden sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Bis-phosphin-Liganden der Formel:
M-P-CH-CH -P-M I 2 2 I Q Q
verwendet, worin M eine Gruppe der Formel:
(III)
15
-O"
20
bedeutet und Q eine Gruppe der Formel:
RtM0
25
R"
30 bedeutet, wobei R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R" eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so dass M und Q ver-35 schieden sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bis-phosphin-Ligangen l,2-Bis-(o-anisylphenyl-phosphino)-äthan verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass man als Metall in dem Katalysatorkomplex Rhodium verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Hydrierung des Z-Iso-meren von
2-(N-Äthoxycarbonylamino)-3-phenyl-2-propensäureäthyl-45 ester.
7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Hydrierung des Z-Iso-meren von 2-Benzamido-3-phenyl-2-propennitril.
50
(I)
enthält, als Katalysator, wobei A und D, die verschieden sind, jeweils eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Cy-cloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um die Phosphoratome verursachen dürfen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Bis-phosphin-Liganden der Formel:
(II)
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