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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chirale Salen-Katalysatoren
und Verfahren zur Zubereitung von chiralen Verbindungen aus racemischen
Epoxiden unter Verwendung der neuen Katalysatoren. Genauer gesagt
soll die vorliegende Erfindung neue chirale Salen-Katalysatoren
und ihre Verwendung zum Herstellen von chiralen Verbindungen mit
hoher optischer Reinheit bereitstellen, die als Ausgangsmaterialien zum
Zubereiten von chiralen Arzneimitteln oder Lebensmittelzusatzstoffen
in großem
Maßstab
wirtschaftlich verwendet werden sollen, wobei der chirale Salen-Katalysator
mit einer bestimmten Molekülstruktur
ohne irgendein Aktivierungsverfahren der gebrauchten Katalysatoren
kontinuierlich wiederverwendet werden kann und keine oder wenig
Racemisierung nach dem Ende der Reaktion hervorruft, da er seine
katalytische Aktivität nach
dem Reaktionsverfahren beibehält.
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Stand der
Technik
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Chirale
Epoxide oder chirale 1,2-Diole sind zum Zubereiten von Pharmazeutika,
landwirtschaftlichen Produkten und Lebensmittelzusatzstoffen mit
optischen Eigenschaften viel verwendet worden (USP 5,071,868; Tetrahedron
Lett., Band 28, Nr. 16, 1783, 1987; J. Org. Chem., Band 64, 8741,
1999). Selbst wenn diese chiralen Epoxide oder chiralen 1,2-Diole
mit hoher optischer Reinheit industriell sehr nützliche Verbindungen sind,
war die Verwendung dieser Verbindungen eingeschränkt, da die Zubereitung solcher
Verbindungen zu schwierig ist, um sie in großem Maßstab mit niedrigen Herstellungskosten
zu produzieren, und die optische Reinheit, welche ein wichtiger
Faktor beim Bestimmen der Qualität
von Produkten ist, unzureichend ist. Da Enantiomere eine grundlegend
unterschiedliche biologische Aktivität aufweisen, hat die FDA festgestellt, dass "Verbindungen mit
der gleichen Struktur und Zusammensetzung als verschiedene Verbindungen
behandelt werden, wenn sie optische Stereoisomere sind", so dass pharmazeutische
Einsatzmaterialien und Feinchemikalien-Einsatzmaterialien mit äußerster
Sorgfalt im Hinblick auf die Chiralität der Moleküle hergestellt werden müssen. Im
Allgemeinen ist eine Chiralität
von Molekülen,
die mehr als 99,5 % beträgt,
für die
pharmazeutischen Einsatzmaterialien, Feinchemikalien-Einsatzmaterialien
und Lebensmittelzusatzstoffe akzeptabel.
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Ein
Zubereitungsverfahren für
chirale Epichlorhydrine als eines der chiralen Epoxide unter Verwendung
von Mikroorganismen ist im EP-Patent Nr. 431,970 und in der JP Patentveröffentlichung
Nr. 90-257895 und 94-211822 offenbart. Es wird jedoch nicht empfohlen,
da die Produktivität
niedrig ist und es außerdem
ein mehr als zweistufiges Verfahren erfordert. Ein weiteres Zubereitungsverfahren
für chirale
Epichlorhydrine aus chiralen Sulfonyloxyhalogenalkoholderivaten,
die aus Mannitolderivaten erhalten werden, ist in USP 4,408,063;
und J. Org. Chem., Band 43, 4876, 1978, offenbart. Ein weiteres
Herstellungsverfahren für
chirale Epichlorhydrine aus 3-Chlor-1,2-propandiol ist auch in Syn.
Lett Nr. 12, 1927, 1999 offenbart. Diese Verfahren erfordern jedoch
mehrstufige Synthesen, so dass sie zur Verwendung für den industriellen
Zweck ebenfalls unzulänglich
sind.
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Verfahren
zum Zubereiten von chiralen Epoxiden verwenden im Allgemeinen einen
chiralen Katalysator mit einer Stereoselektivität, welcher stereoselektiv nur
ein Isomer von racemischen Epoxiden, die ein 50:50-Gemisch von jedem
Isomer darstellen, hydrolysiert und das nicht-hydrolysierte Isomer
in dem Reaktionsmedium zurücklässt. Der
für diese
stereoselektive Hydrolyse verwendete chirale Katalysator muss jedoch wirtschaftlich
sein, eine hohe Stereoselektivität
aufweisen und ohne Einsatz eines Aktivierungsverfahrens wiederverwendbar
sein und sich somit für
den industriellen Zweck eigenen.
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Stereoselektive
Hydrolysen von chiralen Epoxiden unter Verwendung eines chiralen
Salen-Katalysators als chiraler Katalysator sind in letzter Zeit
in Science, Band 277, 936, 1997; USP 5,665,890, 5,929,232, 5,637,739
und 5,663,393; und WO00/09463 und WO91/14694 offenbart. Es wurde
berichtet, dass die Verwendung eines chiralen Salen-Katalysators eine
höhere
Ausbeute mit einer höheren
optischen Reinheit im Vergleich zur Verwendung von anderen chiralen
Katalysatoren bereitstellt.
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Auf
den Seiten 86–87
von WO00/09463 wird jedoch berichtet, dass nach der Hydrolyse des
racemischen Epoxids unter Verwendung des chiralen Salen-Katalysators
das chirale Epoxid-Produkt im Laufe der Zeit racemisiert wird. Die
Hydrolyse von racemischen Epoxiden erfolgt durch Einsatz des chiralen
Katalysators und von Wasser, um stereo selektiv nur ein Isomer von
den R- und S-Isomeren zu hydrolysieren. Das nicht-hydrolysierte
chirale Epoxid wird aus dem Reaktionsmedium isoliert. Während des
Reinigungsverfahrens zum Isolieren des gewünschten chiralen Epoxids wird
die Racemisierung durch die Nebenreaktion des hydrolysierten Produkts
(chirales 1,2-Diol) aufgrund der Instabilität des chiralen Salen-Katalysators
verursacht. Deshalb weist auch dieses Verfahren einen fatalen Nachteil
für eine
Massenproduktion von chiralen Verbindungen auf.
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Wenn
diese Hydrolyse für
eine Massenproduktion durchgeführt
wird, verstärkt
sich die Racemisierung des Produktes, da die Destillation zum Erhalten
des gewünschten
Produktes länger
dauert, was folglich zur Abnahme der optischen Reinheit des chiralen
Epoxids führt.
Deshalb ist die Verwendung des chiralen Salen-Katalysators bei der
Herstellung von chiralen Epoxiden aus den oben erwähnten Gründen beschränkt.
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Wenn
herkömmliche
chirale Salen-Katalysatoren wiederverwendet werden, erfordern sie
außerdem ein
Aktivierungsverfahren nach jeder Verwendung, da ihre Aktivitäten schnell
abnehmen. Selbst wenn der Katalysator nach seiner Verwendung aktiviert
wird, ist die optische Aktivität
des unter Verwendung eines wiederverwendeten Katalysators zubereiteten
Produkts merklich geringer als die des Produkts, das unter Verwendung
eines frischen Katalysators zubereitet wird. Deshalb gibt es eine
eingeschränkte
Wiederverwendung. Solche Probleme erhöhen die Herstellungskosten
der Produktion von chiralen Epoxiden.
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Folglich
gab es in Anbetracht der Bedeutung solcher Verbindungen zum Herstellen
von Pharmazeutika und landwirtschaftlichen Produkten einen stark
gestiegenen Bedarf zur effizienten und wirtschaftlichen Herstellung
von chiralen Verbindungen wie chiralen Epoxiden oder chiralen 1,2-Diolen.
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Insbesondere
beim Zubereiten von chiralen Arzneimitteln oder chiralen Zwischenprodukten
ist es sehr schwer oder nahezu unmöglich, die optische Reinheit
des gleichen Produktes weiter zu erhöhen, nachdem es zubereitet
wurde, oder unerwünschte
optische Stereoisomere zu entfernen, im Gegensatz zur chemischen Reinheit.
Somit ist die Methode zum Zubereiten von chiralen Verbindungen mit
einer hohen optischen Reinheit, welche für die Materialien für Arzneimittel
ausreicht, in der vorliegenden Erfindung einzigartig, effizient
und von den Zubereitungsmethoden verschieden, welche sich nur auf
das Erhöhen
des Anteils des gewünschten
Stereoisomers in den racemischen Verbindungen konzentrieren.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ergibt sich aus dem Lösen der Probleme der Deaktivierung
von chiralen Katalysatoren und der Racemisierung von chiralen Produkten,
da herkömmliche
chirale Salen-Katalysatoren, die eine Acetatgruppe (OAc) oder eine
Halogengruppe aufweisen, ihre Aktivitäten oder ihre funktionellen
Gruppen wie Acetatgruppen oder Halogengruppen verlieren, welche
eine Racemisierung von chiralen Produkten verursachen. Mit anderen
Worten ist es wichtig, geeignete Gegenionen auszuwählen, die
an das Zentralmetall in chiralen Salen-Katalysatoren gebunden sind,
die bei stereoselektiven Hydrolysen von racemischen Epoxiden verwendet
werden. Zum Beispiel beeinträchtigen
chirale Katalysatoren mit nukleophilen Gruppen wie einer Acetat-
und Halogengruppe als Gegenionen die optische Reinheit der Produkte,
da diese Gegenionen schwache Bindungen an das Zentralmetall aufweisen
und einige dissoziierte Gegenionen an der Rückreaktion des hydrolysierten
Produkts, 1,2-Diole, teilnehmen, was zu der Racemisierung der chiralen
Produkte führt,
und außerdem
Gegenionen, die an das Zentralmetall in chiralen Katalysatoren schwach
gebunden sind, während
des Reaktionsverfahrens dissoziiert werden können, was zu einer verringerten
katalytischen Aktivität
führt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt neue chirale Salen-Katalysatoren bereit,
die ein Molekül
LQ3, wobei L Bor (B) oder Aluminium (Al)
ist; und Q ein aus der aus F, Cl, Br und I bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogenatom
ist, und zwei Moleküle
von chiralen Salen-Liganden umfassen. Der chirale Salen-Katalysator
der vorliegenden Erfindung weist eine Aktivierungsgruppe LQ3, am meisten bevorzugt BF3 auf,
die keine nukleophile Eigenschaft hat, welche sich nicht auf die
Racemisierung von chiralen Epoxiden auswirkt und ihre Aktivität nicht
verliert, nachdem die Reaktion beendet ist.
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Entsprechend
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, chirale Salen-Katalysatoren
bereitzustellen, welche nicht nur ihre ausgezeichnete Aktivität nach dem
Gebrauch beibehalten und folglich ohne Aktivierungsverfahren kontinuierlich
verwendet werden und das Herstellungsverfahren vereinfachen, sondern
auch zum Herstellen eines Produkts mit hoher optischer Reinheit
ohne Racemisierung beitragen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein wirtschaftliches
Verfahren zum Zubereiten von chiralen Epoxiden und chiralen 1,2-Diolen,
die als Ausgangsmaterialien für
chirale Arzneimittel oder Lebensmittelzusatzstoffe verwendet werden
sollen, aus racemischen Epoxiden unter Verwendung des chiralen Salen-Katalysators
mit hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit bereitzustellen.
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Kurze Beschreibung
der Abbildungen
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1 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz
eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung
und eines Vergleichs-Katalysators 1 mit der gleichen dreidimensionalen
Struktur wie der herkömmliche
Katalysator über
die Reaktionszeit vergleicht;
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2 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktionskinetik bei Einsatz eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung
und eines Vergleichs-Katalysators 1 mit der gleichen dreidimensionalen
Struktur wie der herkömmliche
Katalysator vergleicht;
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3 ist eine graphische Darstellung,
welche die optische Reinheit von chiralen Produkten, die bei Einsatz
eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung
hergestellt werden, entsprechend der Zahl, wie oft er verwendet
wird, zeigt.
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4 ist eine graphische Darstellung,
welche die optische Selektivität
eines herkömmlichen
chiralen Salen-Katalysators mit einer Acetatgruppe (OAc), Vergleichs-Katalysator
2, entsprechend der Zahl, wie oft er verwendet wird, zeigt;
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5 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied des Racemisierungsgrades von chiralen Epoxiden,
welche bei Einsatz eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung,
eines chiralen Sa len-Katalysators mit einer Acetatgruppe (Vergleichs-Katalysator
2) und eines chiralen Salen-Katalysators mit einer Bromidgruppe
(Br, Vergleichs-Katalysator 3) hergestellt werden, über die Reaktionszeit
vergleicht;
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6 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktivität eines repräsentativen chiralen
Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung und von Katalysatoren,
die durch Kombinieren eines chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) mit
Bortrifluorid in verschiedenen Verhältnissen hergestellt werden,
vergleicht;
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7 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktivität eines repräsentativen chiralen
Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung, der durch
Vermischen eines Vergleichs-Katalysators 1 und eines chiralen Salen-Liganden
(3-RR-1) in der gleichen Molzahl zubereitet wird, so dass sich ein
Verhältnis
zwischen Ligand und BF3 von 2:1 ergibt,
und eines Gemisches aus einem Vergleichs-Katalysator 2 und einem
chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) in der gleichen Molzahl, so dass
sich ein Verhältnis
zwischen Ligand und OAc von 2:1 ergibt, und eines Vergleichs-Katalysators
1 vergleicht;
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8 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz
eines chiralen Salen-Katalysators, der chirale Salen-Liganden (3-RR-1)
und jeden von BF3, BCl3,
AlCl3, B(OPh)3 und
B(OMe)3 umfasst, die in einem Verhältnis von
2:1 vermischt sind, über
die Reaktionszeit vergleicht;
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9 ist eine graphische Darstellung,
die den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz eines
Katalysators, der einen chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) und BCl3 umfasst, die in einem Verhältnis von 2:1
vermischt sind, und eines Vergleichskatalysators vergleicht, der
einen chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) und BCl3 umfasst,
die in einem Verhältnis
von 1:1 vermischt sind, welcher die gleiche dreidimensionale Struktur wie
der herkömmliche
Katalysator aufweist.
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10 ist eine graphische Darstellung,
die den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz eines
Katalysators, der einen chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) und AlCl3 umfasst, die in einem Verhältnis von 2:1
vermischt sind, und eines Vergleichs-Katalysators vergleicht, der
einen chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) und AlCl3 umfasst,
die in einem Verhältnis
von 1:1 vermischt sind, welcher die gleiche dreidimensionale Struktur
wie der herkömmliche
Katalysator aufweist.
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Beste Art
der Durchführung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung soll neue strukturelle chirale Salen-Katalysatoren
bereitstellen, die zwei Moleküle
von chiralen Salen-Liganden und ein Molekül LQ
3 umfassen,
welche durch die folgende Formel 1 wiedergegeben werden: [Formel
1]
wobei R
1, R
2,
R'
1,
R'
2,
X
1, X
2, X
3, X
4, X
5,
X
6, X
7, X
8, Y
1 und Y
2 unabhängig
H, eine C
1-C
6-Alkylgruppe,
C
2-C
6-Alkenylgruppe,
C
2-C
6-Alkinylgruppe,
C
1-C
6-Alkoxygruppe,
ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Nitrogruppe,
Amingruppe, Imingruppe, Amidgruppe, Carbonylgruppe, Carboxygruppe,
Silylgruppe, Ethergruppe, Thioethergruppe, Selenethergruppe, Ketongruppe,
Aldehydgruppe, Estergruppe, Phosphorylgruppe, Phosphonatgruppe,
Phosphingruppe, Sulfonylgruppe oder (CH
2)
k-R
4 sind, wobei
R
4 Phenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, ein
Heterocyclus oder Polycyclus und k eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist,
oder irgendwelche zwei oder mehrere benachbarte R
1,
R
2, R'
1, R'
2, X
1, X
2,
X
3, X
4, X
5, X
6, X
7,
X
8, Y
1 und Y
2 einen Ring eines Carbocyclus oder Heterocyclus
bilden, der 4 bis 10 Atome umfasst; R
3 eine
direkte Bindung, -CH
2-, -CH
2CH
2-, -NH-, -O- oder -S- ist; M ein aus Co,
Cr, Mn, Fe, Mo und Ni ausgewähltes
Metallatom ist; LB oder Al, vorzugsweise B ist; Q ein aus F, Cl,
Br und I ausgewähltes
Halogenatom, vorzugsweise F oder Cl, und am meisten bevorzugt F
ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
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Vorzugsweise
sind X1, X2, X3, X4, X5,
X6, X7, X8, Y1 und Y2 unabhängig
ausgewählt
aus H, einer C1-C6-Alkylgruppe
und einer C1-C6-Alkoxygruppe
und am meisten bevorzugt sind X1, X2, X3, X4,
X5, X6, X7 und X8 unabhängig H oder
eine t-Butylgruppe und sind Y1 und Y2 beide H.
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In
der vorstehenden Formel 1 können
R1 und R'1 gleich oder verschieden, vorzugsweise gleich
sein; R2 und R'2 können gleich
oder verschieden, vorzugsweise gleich sein. Wenn R1 und
R'1 identisch
sind und R2 und R'2 identisch
sind, bildet das chirale Zentrum RR- oder SS-Konfigurationen. Bevorzugte
Beispiele für
R1, R2, R'1 und
R'2 sind
wie folgt; R1 und R'1 sind kombiniert,
um einen C4-C6-Carbocyclus
zu bilden, und R2 und R'2 sind H, eine
C1-C6-Alkylgruppe
oder C1-C6-Alkoxygruppe;
oder R'1 und
R1 sind H, eine C1-C6-Alkylgruppe oder
C1-C6-Alkoxygruppe
und R2 und R'2 sind kombiniert,
um einen C4-C6-Carbocyclus zu bilden.
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Zu
bevorzugten Beispielen für
das Metallatom gehören
Mn und Co, am meisten bevorzugt Co.
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Zu
Beispielen für
LQ3 können
BF3, BCl3, BBr3, Bl3 und AlCl3 gehören.
Gemäß der vorliegenden
Erfindung zeigte BF3 die besten Ergebnisse.
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Die
stereoselektive Hydrolyse von racemischen Epoxiden zu chiralen Epoxiden
oder chiralen 1,2-Diolen erfolgt in der vorliegenden Erfindung in
Gegenwart des chiralen Salen-Katalysators der Formel 1.
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Die
vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben. Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zum Zubereiten von optisch
reinen Epoxiden oder 1,2-Diolen aus racemischen Epoxiden durch stereoselektive
Hydrolyse in Gegenwart des chiralen Salen-Katalysators der Formel
1 in hoher Ausbeute, wobei der Kataly sator ohne ein Aktivierungsverfahren
nach dem Gebrauch kontinuierlich wiederverwendet werden kann und
sich nicht auf die Racemisierung der hergestellten Produkte auswirkt.
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Der
chirale Salen-Katalysator der vorliegenden Erfindung umfasst ein
Molekül
einer Aktivierungsgruppe LQ3, die keine
nukleophile Eigenschaft aufweist, vorzugsweise BF3,
und zwei Moleküle
von chiralen Salen-Liganden, um die Racemisierung des chiralen Produktes
zu verhindern, was somit zu einer hohen optischen Reinheit und hohen
Ausbeute führt,
und um außerdem
die Abnahme der Katalysator-Aktivierung zu verhindern, die durch
die Dissoziation von Gegenionen verursacht wird.
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In
den chiralen Salen-Katalysatoren der Formel 1 der vorliegenden Erfindung
sind die Katalysatoren der Formel 1a und der Formel 1b bevorzugt, [Formel
1a]
[Formel
1b]
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
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Wie
in dem folgenden Schema 1 gezeigt ist, kann der chirale Salen-Katalysator
der Formel 1 gemäß der vorliegenden
Erfindung zubereitet werden, indem man zunächst die Verbindung der Formel
2 mit Metallacetat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
zur Reaktion bringt, es anschließend filtriert, um eine feste
Verbindung der Formel 3 zu erhalten, und dann die resultierende
Verbindung mit LQ
3 (z.B. BF
3,
BCl
3, BBr
3, Bl
3 oder AlCl
3) in
einem geeigneten organischen Lösungsmittel
zur Reaktion bringt. [Schema
1]
wobei R
1, R
2,
R'
1,
R'
2,
R
3, X
1, X
2, X
3, X
4,
X
5, X
6, X
7, X
8, Y
1,
Y
2 , M, n, L und Q wie in der vorstehenden
Formel 1 definiert sind.
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Die
bei der Zubereitung des chiralen Salen-Katalysators der Formel 1
verwendete Verbindung der Formel 2 kann leicht gekauft oder durch
ein bekanntes Verfahren zubereitet werden, das in J. Org. Chem.,
Band 59, 1939, 1994 offenbart ist. LQ3 wie
etwa BF3, BCl3,
BBr3, Bl3 oder AlCl3 kann in verschiedenen Formen, einschließlich einer
hydratisierten Form oder eines Komplexes, zugegeben werden. Zum
Beispiel schließen Bortrifluoride
Bortrifluoriddihydrat, einen Bortrifluorid-Essigsäure-Komplex,
Bortrifluorid-t-butylmethyletherat, Bortrifluoriddibutyletherat,
Bortrifluoriddiethyletherat, Bortrifluoriddimethyletherat, einen
Bortrifluorid-Ethylamin-Komplex, Bortrifluorid-Methanol-Komplex,
Bortri fluorid-Methylsulfid-Komplex, Bortrifluorid-Phenol-Komplex,
Bortrifluorid-Phosphorsäure-Komplex, Bortrifluorid-Propanol-Komplex
und Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex ein.
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Der
chirale Salen-Katalysator der Formel 1 kann so, wie er ist, oder
durch Immobilisieren an einer stationären Phase wie etwa einem Zeolith
und Silicagel verwendet werden. Eine solche Immobilisierung kann durch
physikalische Absorption oder durch chemische Bindung unter Verwendung
von Linkern oder Spacern erhalten werden.
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Der
Mechanismus zum Zubereiten von chiralen Epoxiden oder chiralen 1,2-Diolen
aus racemischen Epoxiden in Gegenwart des chiralen Salen-Katalysators
der Formel 1 durch stereoselektive Hydrolyse ist in Schema 2 gezeigt, [Schema
2]
wobei R eine C
1-C
10-Alkylgruppe, C
2-C
6-Alkenylgruppe, C
2-C
6-Alkinylgruppe, C
3-C
8-Cycloalkylgruppe, C
1-C
10-Alkoxygruppe,
Phenylgruppe, Carbonylgruppe, Carboxygruppe, Ketongruppe, Aldehydgruppe,
Estergruppe, Phosphorylgruppe, Phosphonatgruppe, Phosphingruppe,
Sulfonylgruppe oder (CH
2)
I-R
5 ist (wobei R
5 eine
C
2-C
6-Alkenylgruppe,
C
2-C
6-Alkinylgruppe,
C
2-C
6-Alkoxygruppe,
Phenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, ein Heterocyclus, Polycyclus,
Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Nitrogruppe,
Amingruppe, Imingruppe, Amidgruppe, Carbonylgruppe, Carboxygruppe,
Silylgruppe, Ethergruppe, Thioethergruppe, Selenethergruppe, Ketongruppe,
Aldehydgruppe, Estergruppe, Phosphorylgruppe, Phosphonatgruppe, Phosphingruppe,
Sulfonylgruppe ist und I eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist); I-RR
ist der chirale Salen-Katalysator mit einer RR-Konfiguration unter
den chiralen Salen-Katalysatoren der Formel 1; I-SS ist der chirale
Salen-Katalysator mit einer SS-Konfiguration unter den chiralen
Salen-Katalysatoren der Formel 1.
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Die
stereoselektive Hydrolyse von Schema 2 umfasst Schritte, bei denen
das racemische Epoxid der Formel 4 in Gegenwart des chiralen Salen-Katalysators
der Formel 1 mit Wasser zur Reaktion gebracht wird; entweder das
(R)-Epoxid oder das (S)-Epoxid selektiv hydrolysiert wird; und anschließend das
nicht-hydrolysierte Epoxid von dem hydrolysierten Epoxid abgetrennt
wird. Die stereoselektive Hydrolyse von Schema 2 ist nachstehend
ausführlicher
beschrieben.
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Die
racemische Epoxidverbindung der Formel 4, 0,3–0,8 Äquivalente Wasser und über 0,001
mol% eines chiralen Salen-Katalysators der Formel 1, vorzugsweise
0,1–5
mol%, werden bei einer Temperatur von –10 bis 50°C, vorzugsweise 5 bis 25°C zur Reaktion
gebracht. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das nicht-hydrolysierte
Epoxid durch fraktionierte Destillation oder einen Dünnschichtverdampfer
bei einer niedrigen Temperatur von –10 bis 50°C abgetrennt und das chirale
1,2-Diol wird mit einem organischen Lösungsmittel aus dem Rückstand
extrahiert. Der rückgewonnene
Katalysator wird für
die Hydrolyse von frischem racemischem Epoxid zum Herstellen von
chiralem Epoxid oder chiralem 1,2-Diol ohne irgendein Aktivierungsverfahren
wiederverwendet.
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Bei
der stereoselektiven Hydrolyse gemäß der vorliegenden Erfindung
erzeugen die chiralen Salen-Katalysatoren der Formel 1 mit RR-Konfiguration
(nachstehend als "I-RR" bezeichnet) (R)-Epoxide
oder (S)-1,2-Diole, während
die chiralen Salen-Katalysatoren der Formel 1 mit SS-Konfiguration
(nachstehend als "I-SS" bezeichnet) (S)-Epoxide
oder (R)-1,2-Diole erzeugen.
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1 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz
eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung
und eines Vergleichs-Katalysators 1 mit der gleichen dreidimensionalen
Struktur wie der herkömmliche
Katalysator über
die Reaktionszeit vergleicht. Gemäß 1 hat der Katalysator der vorliegenden
Erfindung eine viel höhere
Reaktionsgeschwindigkeit als der Vergleichs-Katalysator 1.
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2 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktionskinetik bei Einsatz eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung
und eines Vergleichs-Katalysators 1 mit der gleichen dreidimensionalen
Struktur wie der herkömmliche
Katalysator vergleicht. Gemäß 2 weisen die Geschwindigkeitsdaten,
die mit dem repräsentativen
chiralen Salen-Katalysator (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung erhalten
werden, eine lineare Korrelation mit positivem Anstieg und von Null
verschiedenen Y-Achsenabschnitt auf, wobei die X-Achse die Konzentration
des Katalysators und die Y-Achse der Wert der Reaktionsgeschwindigkeit,
geteilt durch die Konzentration des Katalysators ist. Die Angabe
dieser graphischen Darstellung steht mit der Beteiligung sowohl
eines intramolekularen Weges als auch eines intermolekularen Weges
im Einklang, wie in der vorliegenden Gleichung 1 gezeigt ist.
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[Gleichung
1] Geschwindigkeit α kintra[Konzentration des Kat.] + kinter[Konzentration des Kat.]2
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Insbesondere
die Tatsache, dass der chirale Salen-Katalysator sich auf einen
intramolekularen Weg ausgewirkt, deutet darauf hin, dass seine Konfiguration
eine Sandwich-Konfiguration
mit BF3 im Zentrum ist.
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3 ist eine graphische Darstellung,
welche die Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung
entsprechend der Zahl, wie oft er verwendet wird, zeigt, und 4 ist eine graphische Darstellung,
welche die Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz eines herkömmlichen
chiralen Salen-Katalysators mit einer Acetatgruppe (OAc), Vergleichs-Katalysator
2, entsprechend der Zahl, wie oft er verwendet wird, zeigt.
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Gemäß den 3 und 4 stellt man fest, dass bei Verwendung
des chiralen Salen-Katalysators der vorliegenden Erfindung eine
höhere
optische Reinheit (über
99 % ee) der chiralen Epoxide erhalten wird als bei Verwendung des
Vergleichs-Katalysators 2 mit einer Acetatgruppe. Es wird ferner
belegt, dass der chirale Salen-Katalysator der vorliegenden Erfindung
ohne irgendein Aktivierungsverfahren kontinuierlich wiederverwendet werden
kann, während
der herkömmliche
chirale Salen-Katalysator mit einer Acetatgruppe nach jeder Verwendung
mit Essigsäure
aktiviert werden muss, da er seine katalytische Aktivität einbüßt, und
die Reaktion, die einen rückgewonnenen
Katalysator verwendet, viel länger
braucht, um über
99 % ee optische Reinheit des Produktes zu erlangen, als die Reaktion,
die einen frischen Katalysator verwendet (siehe Tabelle 1).
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5 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied des Racemisierungsgrades von chiralen Epoxiden,
die durch Einsatz eines repräsentativen
chiralen Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung,
eines chiralen Salen-Katalysators mit einer Acetatgruppe (Vergleichs-Katalysator
2) und eines chiralen Salen-Katalysators mit einer Bromidgruppe
(Br, Vergleichs-Katalysator 3) hergestellt werden, über die Reaktionszeit
vergleicht.
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In 5 gibt es, wenn der chirale
Salen-Katalysator der vorliegenden Erfindung verwendet wird, keine oder
wenig Racemisierung über
die Reaktionszeit, während,
wenn ein herkömmlicher
chiraler Salen-Katalysator mit einer Acetatgruppe (OAc, Vergleichs-Katalysator
2) oder ein herkömmlicher
chiraler Salen-Katalysator mit einer Bromidgruppe (Br, Vergleichs-Katalysator
3) verwendet wird, der Racemisierungsgrad über die Reaktionszeit höher wird,
was zu einer Herabsetzung der optischen Reinheit des entsprechenden
Produktes führt,
da die herkömmlichen
chiralen Salen-Katalysatoren Gegenionen mit einer nukleophilen Eigenschaft
enthalten. Bei der Massenproduktion von chiralen Epoxiden wird eine
längere
Reaktionszeit benötigt,
um das gewünschte
Produkt zu destillieren. Deshalb wird erwartet, dass die Verwendung
des chiralen Salen-Katalysators der vorliegenden Erfindung dazu
beiträgt,
optisch reines chirales Epoxid nach dem Reinigungsverfahren herzustellen,
während
die Verwendung des Vergleichs-Katalysators 2 oder 3 eine stark herabgesetzte
optische Reinheit des Produktes aufgrund einer Racemisierung während des
Destillationsverfahrens ergibt.
-
6 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktivität eines repräsentativen chiralen
Salen-Katalysators (I-RR-1) der vorliegenden Erfindung und von Katalysatoren
vergleicht, die durch Kombinieren eines chiralen Salen-Liganden
(3-RR-1) mit Bortrifluorid in verschiedenen Verhältnissen hergestellt werden.
In 6 wird festgestellt,
dass die Reaktion, die den chiralen Salen-Katalysator der vorliegenden Erfindung
einsetzt, eine schnellere Reaktion und weniger Racemisierung aufweist
als eine Reaktion, welche die anderen Katalysatoren verwendet.
-
-
7 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktivität eines chiralen Salen-Katalysators,
der durch Vermischen eines Vergleichs-Katalysators 1 mit der gleichen
Molzahl eines chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) zubereitet wird,
und eines Vergleichs-Katalysators vergleicht, der durch Vermischen
eines Vergleichs-Katalysators 2 mit der gleichen Molzahl eines chiralen
Salen-Liganden (3-RR-1) zubereitet wird, wobei das Verhältnis von
Ligand und BF3 (oder OAc) 2:1 beträgt, so dass
sie die gleiche Struktur wie der chirale Salen-Katalysator der vorliegenden
Erfindung aufweisen, der zwei Moleküle eines chiralen Salen-Liganden
und ein Molekül
BF3 umfasst. In 7 weist der chirale Salen-Katalysator,
der durch Vermischen eines Vergleichs-Katalysators 1 mit der gleichen
Molzahl eines chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) zubereitet wird,
eine erhöhte
Leistungsfähigkeit
auf, wenn das Verhältnis
von Co(Salen), das durch Formel 3-RR-1 wiedergegeben wird, und BF3 2:1 ist, im Gegensatz zu dem Vergleichs-Katalysator
2. Deshalb zeigt sie gebührend,
dass der chirale Salen-Katalysator der vorliegenden Erfindung (I-RR-1)
nicht nur eine von dem herkömmlichen
chiralen Salen-Katalysator verschiedene dreidimensionale Struktur
aufweist, sondern auch einen von den herkömmlichen Katalysatoren verschiedenen
Reaktionsmechanismus, an dem BF3 teilnimmt.
-
8 ist eine graphische Darstellung,
welche den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit bei Einsatz
eines chiralen Salen-Katalysators vergleicht, der zwei Moleküle der chiralen
Salen-Liganden (3-RR-1) und ein Molekül von BF3,
BCl3, AlCl3, B(OPh)3 oder B(OMe)3 umfasst,
die in einem Verhältnis
von 2:1 vermischt sind. Die 9 ist
eine graphische Darstellung, welche den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit
bei Einsatz des Katalysators, der einen chiralen Salen-Liganden
(3-RR-1) und BCl3, die in einem Verhältnis von 2:1
vermischt sind, umfasst, und eines Vergleichs-Katalysators vergleicht,
der einen chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) und BCl3,
die in einem Verhältnis
von 1:1 vermischt sind, umfasst, welcher die gleiche dreidimensionale
Struktur wie der herkömmliche
Katalysator aufweist. 10 ist
eine graphische Darstellung, welche den Unterschied der Reaktionsgeschwindigkeit
bei Einsatz des Katalysators, der den chiralen Salen-Liganden (3-RR-1)
und AlCl3, die in einem Verhältnis von
2:1 vermischt sind, umfasst, und eines Vergleichs-Katalysators vergleicht,
der den chiralen Salen-Liganden (3-RR-1) und AlCl3,
die in einem Verhältnis
von 1:1 vermischt sind, umfasst, welcher die gleiche dreidimensionale
Struktur wie der herkömmliche
Katalysator aufweist. In 8 stellt
man fest, dass die chiralen Salen-Katalysatoren mit 6 Valenzelektronen
wie B und Al wirksamer sind. Verglichen mit BF3,
BCl3, AlCl3 weisen
die chiralen Salen-Katalysatoren, die unter Einsatz von B(OMe)3, welches eine geringe elektronenziehende
Stärke
aufweist, oder B(OPh)3, welches eine sperrige
Gruppe aufweist, zubereitet sind, eine relativ langsame Reaktionsgeschwindigkeit
auf. Außerdem
weisen in den 9 und 10 die chiralen Salen-Katalysatoren
der vorliegenden Erfindung eine merklich schnellere Reaktionsgeschwindigkeit im
Vergleich zu solchen Katalysatoren auf, welche die gleiche dreidimensionale
Struktur wie der herkömmliche Katalysator
aufweisen. Dies veranschaulicht, dass die chiralen Salen-Katalysatoren
der vorliegenden Erfindung eine Sandwich-Konfiguration aufweisen,
welche eine von den herkömmlichen
Katalysatoren verschiedene Struktur ist, und dass die Rolle der
im Zentrum befindlichen BF3, BCl3, AlCl3, B(OPh)3 und B(OMe)3 sehr bedeutsam
ist.
-
Nachstehend
wird eine ausführlichere
Beschreibung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Beispielen
angegeben. Sie sollten jedoch nicht als den Umfang der vorliegenden
Erfindung beschränkend aufgefasst
werden.
-
<Beispiel 1 > Zubereitung
von I-SS-1
-
Ein Äquivalent
von (S,S)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
und 1,2 Äquivalente Cobalt(II)acetat·4H2O wurden mit Ethanol vermischt und 5 h refluxiert,
wobei gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit einer kleinen
Menge Ethanol gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde mit 0,5 Äquivalenten
Bortrifluorid·2H2O in Dichlormethan vermischt und das Reaktionsgemisch
wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde unter
vermindertem Druck entfernt, um die Zielverbindung zuzubereiten.
- IR 70, 1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360, 1560, 1720 cm–1;
UV/Vis 360 nm;
- 13C-NMR (CDCl3,
ppm) δ17,62,
22,33, 24,42, 29,57, 31,51, 32,34, 33,70, 42,93, 47,03, 56,53, 82,37,
92,93, 97,47, 126,18;
- 19F-NMR (CDCl3)
(CFCl3, ppm) δ –87,62;
- 11B-NMR (CDCl3)
(BF3, ppm) δ 0,31; und
- Analyse berechnet (C72H104N4O4Co2.BF3.3H2O) C 65,1, H
8,3, N 4,2, gefunden C 65,4, H 8,5, N 4,2
<Beispiel 2> Zubereitung
von I-RR-1 
- a) Die Reaktion wurde auf
die gleiche Weise wie im vorstehenden Beispiel 1 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass anstelle von (S,S)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
verwendet wurde, um das Zielprodukt zu erhalten.
IR 970, 1010,
1070, 1100, 1220, 1270, 1360, 1560, 1720 cm–1;
UV/Vis 360 nm;
13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 17,62,
22,33, 24,42, 29,57, 31,51, 32,34, 33,70, 42,93, 47,03, 56,53, 82,37,
92,93, 97,47, 126,18;
19F-NMR (CDCl3) (CFCl3, ppm) δ –87,62;
11B-NMR (CDCl3) (BF3, ppm) δ 0,31;
und
Analyse berechnet (C72H104N4O4Co2.BF3.3H2O)
C 65,1, H 8,3, N 4,2, gefunden C 65,2, H 8,5, N 4,2.
- b) Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie im vorstehenden
Beispiel 1 durchgeführt,
mit der Ausnahme, dass anstelle von (S,S)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin verwendet
wurde und anstelle von 0,5 Äquivalenten
Bortrifluorid·2H2O 0,5 Äquivalente
Bortrifluoridacetat verwendet wurden, um die Zielverbindung zu erhalten.
- c) Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie im vorstehenden
Beispiel 1 durchgeführt,
mit der Ausnahme, dass anstelle von (S,S)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
verwendet wurde und anstelle von 0,5 Äquivalenten Bortrifluorid·2H2O 0,5 Äquivalente
Bortrifluoriddiethyletherat verwendet wurden, um die Zielverbindung
zu erhalten.
-
<Beispiel 3> Zubereitung
von I-SS-2
-
Die
Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie im vorstehenden Beispiel
1 durchgeführt,
mit der Ausnahme, dass anstelle von (S,S)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
(S)-N-(3,5-Di-t-butylsalicyliden)-(S)-N'(salicyliden)-1,2-cyclohexandiamin verwendet
wurde, um die Zielverbindung zu erhalten.
- IR 970, 1010,
1070, 1100, 1220, 1270, 1360, 1560, 1720 cm–1;
und
- UV/Vis 360 nm
-
<Beispiel 4> Zubereitung
von I-RR-2
-
Die
Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie im vorstehenden Beispiel
1 durchgeführt,
mit der Ausnahme, dass anstelle von (S,S)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
(R)-N-(3,5-Di-t-butylsalicyliden)-(R)-N'-(salicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
verwendet wurde, um die Zielverbindung zu erhalten.
- IR 970,
1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360, 1560, 1720 cm–1;
und
- UV/Vis 360 nm
-
<Beispiel 5> Zubereitung
von (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminocobalt-bortrifluorid
-
1 Äquivalent
(R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
und 1,2 Äquivalente
Cobalt(II)acetat·4H2O wurden in Ethanol gemischt und 5 h refluxiert,
wobei gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur filtriert und
mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde
mit 1,0 Äquivalenten
Bortrifluorid·2H2O in Dichlormethan vermischt und das Reaktionsgemisch
wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde unter
vermindertem Druck entfernt, um die Zielverbindung herzustellen.
- IR (cm–1):
970, 1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360, 1560, 1720 cm–1;
- UV/Vis 360 nm;
- 13C-NMR (CDCl3,
ppm) δ 17,62,
22,33, 24,62, 29,62, 31,37, 33,89, 42,69, 46,40, 48,00, 56,53, 82,37,
93,00, 97,47, 128,39;
- 19F-NMR (CDCl3)
(CFCl3, ppm) δ –79,56; und
- 11B-NMR (CDCl3)
(BF3, ppm) δ 0,64
-
<Beispiel 6> Zubereitung
von (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminocobalt(III)-bromid
(Vergleichskatalysator 3)
-
1 Äquivalent
(R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
und 1,2 Äquivalente
Cobalt(II)acetat·4H2O wurden in Ethanol gemischt und 5 h refluxiert,
wobei gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur filtriert und
wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Zielverbindung herzustellen.
UV/Vis 360 nm
-
<Beispiel 8> Zubereitung
von (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminocobalt(III)-iodid
-
1 Äquivalent
(R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin
und 1,2 Äquivalente
Cobalt(II)acetat·4H2O wurden in Ethanol gemischt und 5 h refluxiert,
wobei gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur filtriert und
mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde
mit 0,5 Äquivalenten
Iod in Dichlormethan vermischt und das Reaktionsgemisch wurde bei
Raumtemperatur eine Stunde gerührt.
Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Zielverbindung herzustellen.
-
<Beispiele 9–12> Zubereitung
von I-RR-3 ⁓ I-RR-6
-
Wie
in Beispiel 2 wurden 1 Äquivalent
(R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin und
1,2 Äquivalente
Cobalt(II)acetat·4H2O in Ethanol gemischt und 5 h refluxiert,
wobei gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur filtriert und
mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen. Der erhaltene Feststoff
wurde mit 0,5 Äquivalenten
Bortrichlorid (oder Aluminiumchlorid oder Triphenylborat oder Trimethylborat)
in Dichlormethan vermischt und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Zielverbindung
herzustellen.
-
<Beispiele 13–14> Zubereitung
von (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminocobalt-bortrichlorid
(Vergleichs-Katalysator 4) und (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminocobalt-aluminiumtrichlorid
(Vergleichs-Katalysator 5)
-
Wie
in Beispiel 5 wurden 1 Äquivalent
(R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamin und
1,2 Äquivalente
Cobalt(II)acetat·4H2O in Ethanol gemischt und 5 h refluxiert,
wobei gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur filtriert und
mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen. Der erhaltene Feststoff
wurde mit 0,5 Äquivalenten
Bortrichlorid (oder Aluminiumchlorid) in Dichlormethan vermischt
und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan
wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Zielverbindung herzustellen.
-
<Versuchsbeispiel 1>
-
Zubereitung von (R)-Epichlorhydrin
oder (S)-Epichlorhydrin
-
Jeweils
100 g racemisches Epichlorhydrin wurde zu 0,2 mol% des in den Beispielen
1 bis 4 zubereiteten Katalysators, wie in Tabelle 1 gezeigt, zugegeben
und auf 5°C
gekühlt.
Jeweils 13,6 g Wasser wurden langsam zu jedem Reaktionsgemisch zugegeben
und dann 4 Stunden bei 20°C
gerührt.
Jedes Reaktionsgemisch wurde einer fraktionierten Destillation unter
Vakuum unterzogen, um (R) [oder (S)]-Epichlorhydrin zu erhalten
(optische Reinheit: 99,8 % ee, Ausbeute: höher als 80 %). Dichlormethan
und Wasser wurden zu dem Rückstand
zugegeben und der verwendete bzw. gebrauchte Katalysator wurde aus
der Dichlormethanschicht erhalten, welche weiterhin unter Vakuum
eingedampft wurde. Der zurückgewonnene
Katalysator wurde ohne irgendein Aktivierungsverfahren für eine weitere
Hydrolysereaktion von racemischem Epichlorhydrin kontinuierlich
wiederverwendet, wobei (R) [oder (S)]-Epichlorhydrin mit mehr als
99,3 % ee optischer Reinheit (Ausbeute: höher als 80 %) mehr als 10mal
erhalten wurde.
-
<Vergleichsversuchsbeispiel 1>
-
Zubereitung von (S)-Epichlorhydrin
-
(S)-Epichlorhydrin
wurde auf die gleiche Weise wie in Versuchsbeispiel 1 zubereitet,
wobei 0,4 mol% des herkömmlichen
chiralen Salen-Katalysators mit einer Acetatgruppe (Vergleichs-Katalysator
2) verwendet wurden. Wenn der gebrauchte Katalysator ohne irgendein
Aktivierungsverfahren für
die nächste
Reaktion verwendet wurde, wurde (S)-Epichlorhydrin mit 17 % ee optischer
Reinheit zubereitet. Nach der zweiten Reaktion wurde der gebrauchte
Katalysator durch ein bekanntes Verfahren (Science, Band 277, 936,
1997) aktiviert. Der gebrauchte Katalysator wurde in Toluol und
2 Äquivalente
Essigsäure
zugegeben und eine Stunde unter atmosphärischen Bedingungen gerührt und
anschließend
wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum abgedampft, um einen zurückgewonnenen Katalysator zu
erhalten. Wenn die dritte Reaktion unter Verwendung des zurückgewonnenen
Katalysators durchgeführt
wurde, dauerte die Reaktion 7 bis 8 Stunden unter den gleichen Reaktionsbedingungen,
um (S)-Epichlorhydrin mit weniger als 99 % ee optischer Reinheit
zu erhalten, wogegen sie nur 4 Stunden dauerte, wenn der frische
Katalysator verwendet wurde. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
-
-
<Vergleichsversuchsbeispiel 2>
-
Vergleich der Änderungen
der optischen Reinheit von (S)-Epichlorhydrin
-
Jeweils
0,2 mol% des in Beispiel 2 zubereiteten Katalysators (I-RR-1 ),
0,4 mol% des Vergleichskatalysators 2 mit einer Acetatgruppe und
0,4 mol% des Vergleichskatalysators 3 mit einer Bromidgruppe wurden zu
100 g racemischem Epichlorhydrin getrennt zugegeben und auf 5°C gekühlt. 10,7
g Wasser wurden langsam zu jedem Reaktionsgemisch zugegeben, welches
bei 20°C
gerührt
wurde. Die optische Reinheit von jedem Reaktionsgemisch wurde über die
Reaktionszeit gemessen, wie in 5 gezeigt
ist.
-
<Versuchsbeispiel 2>
-
Zubereitung von (S)-Epichlorhydrin
-
0,2
mol% des in Beispiel 5 zubereiteten Katalysators und 0,2 mol% des
in Beispiel 2 zubereiteten Zwischenprodukts der Formel 3-RR-I wurden
zu 100 g racemischem Epibromhydrin zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf 5°C gekühlt. 10,7
g Wasser wurden langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches
8 Stunden bei 20°C
gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einer fraktionierten Destillation
unter Vakuum unterzogen, wobei (S)-Epichlorhydrin mit mehr als 99,8
% ee optischer Reinheit erhalten wurde (Ausbeute: höher als
80 %).
-
-
<Versuchsbeispiel 3>
-
Zubereitung von (S)-Epichlorhydrin
-
0,2
mol% des in den Beispielen 9–12
zubereiteten Katalysators wurden jeweils mit 100 g racemischem Epichlorhydrin
vermischt und das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt. 10,7 g Wasser wurden langsam
zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches bei 20°C gerührt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde einer fraktionierten Destillation unter
Vakuum unterzogen, wobei (S)-Epichlorhydrin erhalten wurde. Das
Ergebnis ist in Tabelle 2 zusammengefasst.
-
-
<Versuchsbeispiel 4>
-
Zubereitung von (R)-Epibromhydrin
oder (S)-Epibromhydrin
-
2,8
g des in Beispiel 1 (I-SS-1) oder Beispiel 2 (I-RR-1) zubereiteten
Katalysators wurden zu 148 g racemischem Epibromhydrin zugegeben
und auf 5°C
gekühlt.
10,7 g Wasser wurden langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben,
welches bei 20°C
7 Stunden gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einer fraktionierten Destillation
unter Vakuum unterzogen, um (R) (oder (S))-Epibromhydrin zu erhalten.
Dichlormethan und Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben und der gebrauchte
Katalysator wurde in die Dichlormethanschicht extrahiert, welche
unter Vakuum eingedampft wurde, um den gebrauchten Katalysator zurückzugewinnen.
Der zurückgewonnene
Katalysator wurde ohne irgendein Aktivierungsverfahren für die nächste Reaktion
verwendet, wobei (R)(oder (S))-Epibromhydrin mit mehr als 99 % ee
optischer Reinheit hergestellt wurde.
-
<Versuchsbeispiele 5–14>
-
Zubereitung von (S)-1,2-Epoxy-
oder (R)-1,2-Epoxyverbindungen
-
Die
Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Versuchsbeispiel 4 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass 1,08 mol racemische 1,2-Epoxyverbindung anstelle
von racemischem Epibromhydrin verwendet wurde, um das Zielprodukt,
wie in Tabelle 3 gezeigt, mit mehr als 99 % ee optischer Reinheit
zu erhalten.
-
-
<Versuchsbeispiel 15>
-
Zubereitung von (S)-Styroloxid
oder (R)-Styroloxid
-
7
g des in Beispiel 1 (I-SS-1) oder Beispiel 2 (I-RR-1) zubereiteten
Katalysators wurden zu 130 g racemischem Styroloxid zugegeben und
auf 5°C
gekühlt.
13,6 g Wasser wurden langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben,
welches 15 Stunden bei 20°C
gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einer fraktionierten Destillation
unter Vakuum unterzogen, um zuerst (S) [oder (R)]-Styroloxid mit
99 % ee optischer Reinheit (Ausbeute: 70 %) zu erhalten. Dichlormethan
und Wasser wurden zu dem Rückstand
zugegeben und der gebrauchte Katalysator wurde in die Dichlormethanschicht
extrahiert, welche unter Vakuum eingedampft wurde, um den gebrauchten
Katalysator zurückzugewinnen.
Der zurückgewonnene
Katalysator wurde ohne irgendein Aktivierungsverfahren für die nächste Reaktion
wiederverwendet, um (S) [oder (R)]-Styroloxid mit mehr als 99 %
ee optischer Reinheit herzustellen.
-
<Versuchsbeispiel 16>
-
Zubereitung
von (R)-1,2-Butandiol oder (S)-1,2-Butandiol 2,8 g des in Beispiel
1 (I-SS-1) oder Beispiel 2 (I-RR-1) zubereiteten Katalysators wurden
zu 78 g racemischem 1,2-Epoxybutan zugegeben und auf 5°C gekühlt. 5,8
g Wasser wurden langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches
3 Stunden bei 20°C gerührt wurde.
1,2-Epoxybutan, das in dem Reaktionsgemisch zurückblieb, wurde unter vermindertem
Druck entfernt. Dichlormethan und Wasser wurden zu dem Rückstand
zugegeben und die Wasserschicht wurde einer fraktionierten Destillation
unterzogen, um (R) [oder (S)]-1,2-Butandiol zu erhalten. Die Dichlormethanschicht wurde
unter Vakuum eingedampft, um den gebrauchten Katalysator zurückzugewinnen.
Der zurückgewonnene
Katalysator wurde ohne irgendein Aktivierungsverfahren für die nächste Reaktion
wiederverwendet, um (R) (oder (S))-1,2-Butandiol mit mehr als 98
% ee optischer Reinheit herzustellen (Ausbeute: 54 %).
-
<Versuchsbeispiel 17>
-
Zubereitung von (S)-Epichlorhydrin
in Massenproduktion
-
0,2
mol% des in Beispiel 2 zubereiteten Katalysators wurden mit 400
kg racemischem Epichlorhydrin vermischt und auf 5°C gekühlt. 42,8
kg Wasser wurden langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und 7 Stunden
bei 20°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde einer Dünnschichtverdampfung unter
vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C unterzogen, um 160 kg (S)-Epichlorhydrin
mit 99,8 % optischer Reinheit zu erhalten (Ausbeute: 80 %). 200
kg Dichlormethan und 200 kg Wasser wurden jeweils zu dem zurückbleibenden
Rückstand
zugegeben und der gebrauchte Katalysator wurde in die Dichlormethanschicht
extrahiert, welche zweimal mit 200 kg Wasser gewaschen wurde. Die
gewaschene Dichlormethanschicht wurde anschließend unter vermindertem Druck
eingedampft, um den Katalysator zurückzugewinnen. Der zurückgewonnene Katalysator
wurde ohne irgendein Aktivierungsverfahren für die nächste Reaktion kontinuierlich
wiederverwendet, um (S)-Epichlorhydrin mit 99,8 % ee optischer Reinheit
zu erhalten (Ausbeute: 80 %).
-
Gewerbliche
Anwendbarkeit
-
Wie
vorstehend veranschaulicht und dargelegt ist, hat der chirale Salen-Katalysator
der vorliegenden Erfindung eine Struktur, die von der Struktur der
bekannten chiralen Salen-Katalysatoren
verschieden ist. Ferner kann der chirale Salen-Katalysator der vorliegenden
Erfindung ohne irgendein Aktivierungsverfahren wiederverwendet werden,
welches ein mit herkömmlichen
chiralen Salen-Katalysatoren verbundener Nachteil ist, und wirksam
bei der Massenproduktion von chiralen Epoxiden oder chiralen 1,2-Diolen
aus racemischen Epoxiden mit hoher Ausbeute und hoher optischer
Reinheit durch eine stereoselektive Hydrolyse verwendet werden.
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
