CN1252065A - 取代的噻唑烷二酮的制备方法 - Google Patents
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
制备(Ⅰ,Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的方法,其中:J代表O或S;T代表取代或未取代的芳基并且T1为O或S;该制备方法包括,以复合氢化物还原剂或可产生复合氧化物还原剂的物质还原式(Ⅱ,Ⅱ)化合物或其互变体或其盐或其溶剂化物,其中T和T1与式(Ⅰ)化合物中定义的相同;而且,在需要时由此制备式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物或其互变体。
Description
本发明涉及一种新的制备方法、尤其涉及某些取代的噻唑烷二酮衍生物和某些取代的噻唑烷二酮衍生物的中间体的制备方法。
欧洲专利申请公开号0306228公开了某些式(A)噻唑烷二酮衍生物：或其互变体形式或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，其中：Aa代表取代的或未取代的杂环芳基；Ra代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可被取代或未被取代)、或取代或未取代的芳基；Rb和Rc各自代表氢原子或Rb和Rc共同代表化学键；Ab代表有多达5个取代基的苯环；及n’代表2至6的整数。
EP 0306228还公开了将其中Rb和Rc共同代表一个化学键的式(A)化合物(“亚苄基噻唑烷-2，4-二酮”类)还原成相应的其中Rb和Rc各代表氢原子的式(A)化合物(“苄基噻唑烷-2，4-二酮”类)的方法。EP 0306228公开的特殊还原方法是催化氢化反应法和溶解金属还原反应法。
以复合氢化物还原剂选择性地还原亚苄基噻唑烷-2，4-二酮部外向环双键的反应被认为不能提供可行的商业制备方法的基础，因为一般认为所要求的选择性难以达到(尤其是涉及氢化铝时)，和/或反应产量较低。我们在此出人意料地公开采用复合氢化物还原剂选择性地将亚苄基噻唑烷-2，4-二酮基团还原成苄基噻唑烷-2，4-二酮的具有高产量和具有商业可行性的方法。
相应地，本发明给出制备式(I)化合物或其互变体或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物的方法，其中：J代表O或S；T代表取代或未取代的芳基并且T1为O或S；该制备方法包括，以复合氢化物还原剂或可产生复合氢化物还原剂的物质还原式(II)化合物
或其互变体或其盐或其溶剂化物，其中T和T1与式(I)化合物的定义相同；而且，在需要时由此制备式(I)化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物或其互变体形式。
合适的复合氢化物还原剂包括硼氢化物还原剂和氢化铝还原剂。
合适的硼氢化物还原剂包括乙硼烷和金属硼氢化物。
碱金属的硼氢化物是一类合适的金属硼氢化物，例如硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾，尤其是硼氢化锂或硼氢化钾。
硼氢化物包括取代和未取代的硼氢化物。
合适的取代硼氢化物包括硼原子上有多达3个选自诸如烷基和苯基取代基的硼氢化物。
合适的烷基是C1-6烷基，例如乙基，尤其是丁基基团。
特殊丁基是仲丁基和叔丁基。
特殊硼氢化物还原剂是那些包含三氢硼烷、三乙基硼烷、三丁基硼烷或三苯基硼烷部分者。
优选的硼氢化物还原剂包括三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾/氯化锂、三仲丁基硼氢化钠、三苯基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、硼氢化锂及硼氢化钠。
硼氢化锂是一个优选的硼氢化物还原剂。
三仲丁基硼氢化锂是一个优选的硼氢化物还原剂。
当未取代的金属硼氢化物被用作还原剂时，还原反应最好在碱存在的条件下进行，诸如吡啶、带取代基的吡啶、喹啉、带取代基的喹啉、仲胺或叔胺(例如哌啶或三乙胺)、或膦(例如三苯膦)。
方便起见，将所述碱用作反应溶剂或共溶剂。
吡啶是一种优选的碱。
氢化锂铝是一种合适的氢化铝还原剂。
还原反应的反应条件是由所选择的复合氢化物还原剂的性质决定的适当条件：
一方面，当试剂为硼氢化物还原剂时，合适的溶剂包括烷醇，诸如甲醇和乙醇，四氢呋喃和吡啶或它们的混合物。
当还原剂是碱金属硼氢化物时，优选的溶剂为吡啶/四氢呋喃。
当还原剂是碱金属三烷基或三苯基硼氢化物时，优选的溶剂为四氢呋喃。
硼氢化物的还原反应在获得适当的所需产物形成速率的温度下进行，通常在室温下或升高的温度下，适当地升高温度，最好高于50℃(例如65℃)，并且在所需溶剂的回流温度下较方便。通常在室温下混合反应物并将反应混合物加热到溶剂的回流温度。
另一方面，当试剂为氢化铝还原剂时，合适的溶剂包括非质子传递溶剂，例如四氢呋喃。
氢化铝还原反应在获得适当的所需产物形成速率的温度下进行，通常在低于室温下进行，例如在-10℃至10℃范围内的温度下，而在-5℃至0℃的范围内较合适。
一般认为，式(II)化合物(其中T1为S)的还原反应，尤其是当还原剂为硼氢化物还原剂时，通过式(III)表示的中间体
或其互变体、或其盐、或其溶剂化物而进行，其中J和T与结构式(I)中相应的定义相同。
当还原反应在较低温度下进行时，可获得较高产量的式(III)中间体。因此，在另一方面，本发明给出了上述式(III)所定义的化合物的制备方法，该方法包括，以金属氢化物还原剂(优选硼氢化物还原剂)还原上述式(II)所定义的化合物，其中，反应最好在低温下进行，例如在0℃和5℃之间；并在需要时，由此制备式(III)化合物的盐或溶剂化物。
制备(III)化合物的一类优选的还原剂是三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾(亦被称为“L-selectride”和“K-selectride”)，优选三仲丁基硼氢化锂。
本发明进一步给出上述式(III)所定义的化合物或其互变体、或其盐、或其溶剂化物，这些化合物是有用的中间体。
本发明进一步包含将上述式(III)所定义的化合物转变为上述式(I)所定义的化合物的方法，该方法包括在适当的溶剂中加热式(III)化合物，并在需要的时候由此制备式(I)化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。
所述的将式(III)化合物转变为式(I)化合物的适当的溶剂包括上述式(III)化合物制备方法中提到的那些溶剂。
由前述讨论可知，还原式(II)化合物而得到式(I)化合物的反应最好在足够高的温度下进行，尤其是当采用硼氢化物还原剂的时候，以保证式(III)中间体转变为式(I)化合物，适宜的反应温度为高于50℃，例如65℃，并以反应溶剂的回流温度为方便。
硼氢化物及氢化铝还原反应的适宜的一般反应条件在J.Seyden-Penne的“有机合成中的铝-和硼氢化物还原反应”(VCH Publishers，Inc./Lavoisier-Tec and Doc，1991年版)以及其中公开的参考文献中也有描述。
采用通常的分离和纯化方法，例如层析法和结晶/重结晶法，从反应物中分离并继而纯化式(I)(或(III))化合物。
制备方法中的复合氢化物还原剂通常可从商业途径获得，也可以常规步骤制备，例如硼氢化物和氢化铝试剂可采用诸如“有机合成中的铝-和硼氢化物还原反应”(ibid)，尤其是该文引用的参考文献中的方法来制备。
某些硼氢化物可方便地原位制备。例如三仲丁基硼氢化锂可以从三仲丁基硼烷和氢化锂铝中方便地制备。
硼氢化锂也可以按已知步骤从硼氢化钠和锂盐，例如Inorg.Chem.1981，20，4454；J.Am.Chem.Soc.1953，75，209；Nature 1954，173，125及J.Am.Chem.Soc.1955，77，6209.中公开的那些步骤方便地制备。
T代表的部分适当地选自(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)和(Iq)。
其中A1，A2，R1和n与EP 0306228的式(I)中相应的定义相同；其中R2，L1，L2和L3与EP 008203的式(I)中相应的定义相同；其中R1，R2，R3，R4，R5，W和n与EP 0139421的式(I)中相应的定义相同；其中R1，R2和R3与EP 0032128的式(I)中相应的定义相同；其中A，R，R1和X与EP 0428312的式(I)中相应的定义相同；
此时A，B，R和R1与EP 0428312的式(II)中相应的定义相同；其中R1与EP 0489663的式(I)中相应的定义相同；其中R1，R2，R3和n与EP 0155845的式(I)中相应的定义相同；
此时R1与EP 0257781的式(I)中相应的定义相同；
其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，n，U和W与美国专利No.5104888的式(I)中相应的定义相同；此时A，R1，R2和X与EP 0208420的式(I)中相应的定义相同；
此时R1，R2，X，Z，m和n与EP 0177353的式(I)中相应的定义相同；按照EP 0319189的结构式(I)；其中A，B，X，X1，X2，n和Z与EP 0332331的式(I)中相应的定义相同；
其中V，W，X，Y，Z，Z1和n与EP 0332332中定义的相同；
其中Q和X与国际专利申请号WO 92/18501的式(I)中相应的定义相同；
T优选代表上述定义中的(Ia)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ii)、(Ik)或(Io)的部分。
T尤其代表选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)和(j)的部分：
T优选代表上述定义中的结构式(Ia)部分。
T1最好代表S。
J最好代表O。
因此，从优选的角度看，本发明给出EP 0306228中定义的式(I)化合物的制备方法：相应地，本发明给出结构式(IA)
或其互变体或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物的制备方法，其中：A1代表取代或未取代的杂环芳基；R1代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中芳基部分可以被取代或未取代，或取代或未取代的芳基；A2代表最多有五个取代基的苯环；和n代表2至6的整数；其制备方法包括，以复合氢化物还原剂或可产生复合氢化物还原剂的物质，例如硼氢化物还原剂或可产生硼氢化物还原剂的物质，处理式(IIB)化合物：或其互变体形式或其盐或其溶剂化物，其中A1、A2、R1和n与式(IA)中相应的定义相同；并且在需要时，由此制备式(IA)化合物的药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物或其互变体形式。
优选式(III)化合物为式(IIIA)化合物其中A1、A2、R1和n与式(IA)中相应的定义相同。
就各结构式而言，除非有相反的说明，上述结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)和(Ip)所述的每一个可变结构部分的合适的、恰当的、倾向的和优选的值，与上述欧洲和国际专利申请或美国专利中所定义的相同。
尤其是，在结构式(IA)、(IIB)和(IIIA)中，A1，A2，R1和n的合适的、恰当的、倾向的和优选的值与EP 0306228的式(I)中相应的定义相同。
在结构式(IA)、(IIB)和(IIIA)中，A1的最优选值为2-吡啶基。
在结构式(IA)、(IIB)和(IIIA)中，A2的最优选值为下述结构部分：
在结构式(IA)、(IIB)和(IIIA)中，R1的最优选值为甲基。
在结构式(IA)、(IIB)和(IIIA)中，n的最优选值为2。
最优选的T代表上述式(a)、(c)或(d)所定义的部分。
T的最优选值为上述式(a)定义的部分。
式(IA)的最优选值为5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮、或其互变体形式、或其盐、或其溶剂化物。
结构式(IIB)的最优选值为5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮、或其互变体形式、或其盐、或其溶剂化物。
当反应含有式(IIB)化合物作为底物时，反应最好在升高的温度下进行，最好高于50℃，例如65℃。
结构式(IIIB)的优选实例为5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-5-{1-[2，4-二氧噻唑烷-5-基]-1-[4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苯基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮。
合适的盐为药学上可接受的盐。
合适的溶剂化物为药学上可接受的溶剂化物。
就结构式而言，除非有相反的说明，上述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)和(Ip)部分中的每一个化合物的合适的、恰当的、倾向的和优选的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和互变体形式，与上述欧洲和国际专利申请或美国专利中所定义相同。
需要特别说明的是，合适的药学上可接受的盐包括金属盐(例如锂盐)、碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)和铵盐或取代的铵盐(例如，低级烷基胺如三乙胺，羟烷基胺如2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)-胺或三-(2-羟乙基)-胺，环烷胺如二环己胺，或普鲁卡因，二苄基哌啶，N-苄基-b-苯乙胺，脱氢枞胺，N，N-双脱氢枞胺，还原葡糖胺，N-甲基还原葡糖胺，或吡啶类碱如吡啶、可力丁或喹啉)。
此外需要说明的是，产生药学上可接受的盐的药学上可接受的酸包括无机酸(例如其中T代表式(Ia)部分的式(I)化合物的适当的盐是那些在WO94/05659公开的由无机酸，如氢溴酸、盐酸和硫酸，产生的盐)，和有机酸(例如甲烷磺酸、酒石酸和马来酸，尤其是酒石酸和马来酸)。
可按已知方法制备式(II)化合物，例如采用上述欧洲和国际专利申请或美国专利申请中公开的适当的方法。上述欧洲和国际专利申请或美国专利申请的内容通过引用结合于本中文。
尤其是，式(IIB)化合物可按EP 0306228中公开的方法制备。
下列实施例是对本发明的阐释，但不构成任何限制。
实施例1：通过还原5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮(IIB)制备5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮(IA)。(a)采用三仲丁基硼氢化锂
25℃下在30分钟的时间里，将1M三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃(220ml，0.22moles)溶液加入IIB(35.5g，0.1moles)的四氢呋喃(310ml)混悬液中。加热所得混合液并保持回流温度2.5小时，然后冷却至5℃。加入氢氧化钠(10％w/v，100ml，0.25moles)水溶液，再加入27％的过氧化氢水溶液(50ml，0.4moles)。所得溶液在25℃下搅拌3小时，以水(100ml)稀释，然后真空蒸馏浓缩直至剩余体积为300ml。20-25℃下向快速搅拌混合物中加入盐酸(2.5M，约200ml)并过滤所得沉淀，水洗，50℃(分解)下真空干燥，得(IA)(34.4g)。粗产物在99％IMS(20ml每g(IA)粗产物)中重结晶，总产率为79％。(b)采用硼氢化锂
室温下氮气中，在1.5小时的时间里，以导管将硼氢化锂(67.5g，3.1mole)的四氢呋喃(1.54L)溶液加入到搅拌的(IIB)(500g，1.4mole)的四氢呋喃(950ml)和吡啶(1.13L)的悬浮液中。加热混合液至回流，搅拌3小时并冷却至室温。将搅拌的反应混合液在8℃的盐酸(670ml)和水(4.4L)中淬火0.67小时以上，以四氢呋喃(250ml)洗出残留物质。将淬火混合物于26℃下搅拌0.25小时，加热至回流并搅拌0.75小时。将热混合物静置0.17小时，以硅藻土过滤，渗留物抽干，水(500ml)洗。将含水洗涤液加入滤液并在室温下搅拌14小时。减压过滤以收集沉淀产物，抽干，水(2.8L)洗并抽干。以工业用甲基化酒精(2×500ml)洗滴潮湿固体，45℃下干燥72小时得(IA)(386.5g，77％)。(c)采用硼氢化钠和氯化锂(原位制备硼氢化锂)
25℃下的氮气中将硼氢化钠(0.24g，6.34moles)的吡啶(5ml)溶搅拌0.25小时，然后加热至65℃回流。以导管将氯化锂(0.40g，9.44mmole)的吡啶(5ml)溶液滴加到65℃搅拌的混合物中，然后在此温度下保持2小时，以四氢呋喃(20ml)稀释并继续加热回流0.5小时。混合液冷却至30℃，将(IIB)(1.0g，2.82moles)分批加入反应混合物并加热回流4小时。5℃下向反应混合物中滴加盐酸(1ml)和水(10ml)。真空浓缩混合物，加入吡啶(4ml)和水(6ml)，在5℃下搅拌混合物并以盐酸调PH为6。加水(10ml)并搅拌混合物15小时。过滤混悬液，水(10ml)洗，抽干并于50℃下干燥24小时得(IA)，(0.88g，88％)。
实施例2：通过采用氢化锂铝还原5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮(IIB)制备5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮(IA)。
0℃下在15分钟的时间里，将IIB(10g，1mole当量)分批加入氢化锂铝(1.13g，1摩尔量)的四氢呋喃(200ml)混悬液中。滴加过程中保持温度低于5℃。0℃下搅拌混合物30分钟，然后在10℃下反应直至HPLC证实已反应完全(1.75小时)。溶液中(IA)的产率为69％。
实施例3：以5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮(IIB)制备5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-5-{1-[2，4-二氧噻唑烷-5-基]-1-[4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苯基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮(IIIA)。
-5至0℃下，向(IIB)(3.56g)的四氢呋喃(THF，120ml)溶液中加入1M三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)的四氢呋喃(22ml)溶液。搅拌所得混合物40分钟，然后冷却至-10℃终止反应。小心加入氢氧化钠溶液(10％w/w，40ml)，再加入过氧化氢水溶液(27％w/w，10ml)以确保破坏硼氢化物还原剂。真空除去THF，水溶液以2M盐酸中和至PH7。所得固体以过滤弃去，滤液冷却至4℃。搁置过夜得到二次产生的固体，采用二氟甲烷/甲醇作洗脱液以两次快速柱层析纯化该固体。分离得白色晶体(IIIC)(109mg，分离产率3％)。
实施例4：通过还原5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷-2，4-二酮(IID)制备5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷-2，4-二酮(ID)。
于30℃、氮气中，将2.0M硼氢化锂的四氢呋喃(31ml，62.0mmol)溶液滴加入搅拌的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷-2，4-二酮(10.0g，28.22mmol)的四氢呋喃(19ml)和吡啶(23ml)混悬液中。所得混合物加热回流4小时(以HPLC监控反应)后冷却至室温并于10℃-20℃间滴加到充分搅拌的浓盐酸(13.5ml)的水溶液(88.7ml)中。加热所得橙色悬液至回流温度并保持30分钟后冷却至室温。所得悬液搅拌30分钟并过滤收集产物，水(50ml×3)洗。粗产物在乙酸(30ml)中加热回流并向所得溶液中加入活性炭(1.5g)，再以乙醇(50ml)稀释，通过硅藻土过滤，以热乙醇(50ml)洗涤硅藻土垫。合并滤液和洗涤液并冷却至5℃产生白色固体结晶，经过滤分离得到化合物(ID)(5.29g，53％)。母液部分浓缩得到二次产物(0.81g，8.1％)。
Claims (20)
1.式(I)化合物
或其互变体形式或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物的制备方法，其中：J代表O或S；T代表取代或未取代的芳基且T1为O或S；该制备方法包括，以复合氢化物还原剂或可产生复合氢化物还原剂的物质还原式(II)化合物
或其互变体或其盐或其溶剂化物，其中T和T1与式(I)化合物中相应的定义相同；而且，在需要时由它们制备式(I)化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物或其互变体形式。
2.权利要求1的方法，其中复合氢化物还原剂是硼氢化物还原剂或氢化铝还原剂。
3.权利要求2的方法，其中硼氢化物还原剂是硼烷和金属乙硼氢化物。
4.权利要求3的方法，其中金属硼氢化物是碱金属硼氢化物。
5.权利要求3或权力要求4的方法，其中的金属硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。
6.权利要求3至5中任何一项的方法，其中的金属硼氢化物是未取代的或硼氢化物的硼原子被多达三个选自诸如烷基和苯基的取代基取代。
7.权利要求3至6中任何一项的方法，其中金属硼氢化物选自三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠、三苯基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、硼氢化锂及硼氢化钠。
8.权利要求2的方法，其中复合硼氢化物还原剂是未取代的硼氢化物并且反应在碱存在的条件下进行。
9.权利要求8的方法，其中碱是吡啶、取代的吡啶、喹啉、有取代的喹啉、仲胺或叔胺或膦。
10.权利要求8或9的方法，其中碱被用作反应溶剂或共溶剂。
11.权利要求8至11中任何一项的方法，其中碱是吡啶。
12.权利要求2的方法，其中所述氢化铝还原剂是氢化锂铝。
13.权利要求1至12中任何一项的方法，其中T代表选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)和(j)的部分：
14.权利要求1至13中任何一项的方法，其中T1代表S并且J代表O。
15.权利要求1的方法，为制备式(IA)化合物
或其互变体形式、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物，其中：A1代表取代或未取代的杂环芳基；R1代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可能有取代或未取代)，或取代的或未取代的芳基；A2代表最多有五个取代基的苯环；和n代表2至6的整数；其制备过程包括，以复合氢化物还原剂或可产生复合氢化物还原剂的物质，处理式(IIB)化合物：
或其互变体形式或其盐或其溶剂化物，其中A1、A2、R1和n与式(IA)中相应的定义相同；在需要时，由此制备(IA)化合物的药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物或其互变体形式。
16.权利要求15的方法，其中(IA)是5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮、或其互变体形式、或其盐、或其溶剂化物而(IIB)是5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮、或其互变体形式、或其盐、或其溶剂化物。
17.式(III)化合物：
或其互变体形式、或其盐、或其溶剂化物，其中T和J与结构式(I)中的定义相同。
18.权利要求17的化合物，是5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-5-{1-[2，4-二氧噻唑烷-5-基]-1-[4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苯基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮。
19.权利要求17或18的化合物用作中间体。
20.权利要求(I)的式(I)化合物的制备方法，其步骤包括：(a)以金属氢化物还原剂在低温下还原如权利要求2定义的式(II)化合物，任选分离式(III)化合物；和/或(b)加热式(III)化合物给出式(I)化合物；并在需要时由此制备(I)化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。
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