TWI222446B - A process for preparing 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedione or a tautomeric form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof - Google Patents

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1222446 A7 B7五、發明説明（1 ) 本發明關於一種新穎方法和特別是關於一種製備特定經 取代的四氫噻唑二酮衍生物的方法和關於經取代基之四氫 喧唑二酮衍生物的特定中間物。 歐洲專利申請案，公告編號0306228揭示式（A)之特定四 氫喧唾二酮衍生物： / A' '(CH2)n'_〇 θ'

ΌΗ ρ' Sv /NH Ύ 〇 ㈧ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其互變異構物形式或其藥學上可接受的鹽類，或其藥學 上可接受之溶劑合物，其中：

Aa代表經取代或未經取代的芳香族雜環基；

Ra代表氫原子、烷基、醯基、芳烷基，其中芳香基部份可經 取代或未經取代，或為經取代或未經取代的芳基；

Rb和ΪΤ各代表氫或Rb和Re—起代表一個鍵； ^代表其總數高至5個取代基的苯環；和η’代表一個從2 至6的整數。 ΕΡ0306228也揭示一種將{^和Re —起代表一個鍵（‘苯亞 甲基四氫噻唑-2, 4-二酮’）之式（A)化合物，還原成式（A) 之對應化合物的方法，其中此對應化合物中的Rb* Re各代 表氫（‘苯甲基四氫噻唑-2,4-二酮’）。EP0306228中所揭 示的特別還原方法是催化性氫化方法和溶解金屬還原方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1222446 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 法。 不曾考慮以錯合鼠化物還原劑選擇性還原苯亞甲基四氫 噻唑-2, 4-二酮部份中的環外雙鍵以提供作為商業生產的基 礎，因為特別參考銘氫化物，一般預期無法達到所需的選 擇性和/或此反應所獲得產率不佳。現在我們驚奇地發現在 高產率和可商業製造的方法中苯亞甲基四氫噻唑一2, 4-二酮 可藉錯合氫化物選擇性地被還原成對應的苯甲基四氫噻唑 -2, 4-二酮。 因此本發明提供一種製備式（I)化合物的方法： 〇 丁--CH2—CH-

Γ V

NH

(I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其互變異構物形式或其藥學上可接受的鹽類或其藥學上 可接受之溶劑合物，其中： J代表0或s ; T代表經取代或未經取代的芳基和f是〇或s; 此方法包括以錯合氫化物還原劑或錯合氫化物還原劑來源 還原一種式（II)化合物： 丁 ——CH=C~ 0 ιΝΗ (Π) ---------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'JV 4 本紙張尺度適用中國國家標準（c叫Α4· (21〇χ297公董） 1222446 kl B7 五、發明説明（3 ) 或其互變異構物形式或其鹽類或其溶劑合物，其中T和T1 如式（I)中所定義的，之後，如有必要可製備式（I)化合物的 藥學上可接受的鹽類或藥學上可接受的溶劑合物或其互變 異構物形式。 適合的錯合氫化物還原劑包括氫硼化物還原劑和氫化鋁 還原劑。 適合的氫硼化物還原劑包括二硼烷和金屬氫硼化物。 適合的金屬氫侧化物是驗金屬氫硼化物，如經、納或卸 氫硼化物，特別是鋰或鉀。 氫侧化物包括未經取代的和經取代的氫侧化物。 適合的經取代之氫硼化物包括含高至3個取代基於硼上 的氳硼化物，其中取代基是選自如烷基和苯基。 適合的烷基是Ci-6烷基，如乙基，特別是丁基。 特別的丁基是第二和第三丁基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別的氳硼化物還原劑是這些包括三氳硼烷、三乙基硼 烷、三丁基硼烷或三苯基硼烷部份的還原劑。 常用的氫硼化物還原劑包括三-第二丁基氫硼化鋰、三一 第二丁基氫硼化鉀/氣化鋰、三-第二丁基氫硼化鈉、三苯基 氫硼化鉀、三乙基氫硼化鋰、氫硼化鋰和氫硼化鈉。 一種較佳的氫棚化物還原劑是氫棚化經。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1222446 A7 B7 五、發明説明（4 ) 一種較佳的氫硼化物還原劑是三-第二丁基氫硼化鋰。 當使用未經取代基的金屬氫硼化物作為還原劑時，此還 原反應最好在一種如晚°定，經取代的晚σ定，嗜琳，經取代 的喳啉，二級或三級胺，如Ν-六氫吡啶或三乙基胺，或膦 如三苯基膦的鹼存在下進行。 方便地，使用該鹼作為反應的溶劑或共溶劑。 一種較佳的鹼為池。定？ 適合的氫化鋁還原劑是氫化鋁鐘。 還原反應的反應條件是依錯合氫化物還原劑本質所選擇 適合的條件： 一方面，當試劑為氫硼化物還原劑時，適合的溶劑包括 烧基醇類，如甲醇和乙醇，四氫吱喃和°比唆或其混合物。 當還原劑是驗金屬氫硼化物時，較佳溶劑為。比°定/四氣吱 喃。 當還原劑是鹼金屬三烷基或三苯基氫硼化物時，較佳溶 劑為四氫呋喃。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫硼化物還原反應是在可適合提供所需產物形成速率的 溫度下進行，通常是在周溫或在高溫下，適合在高溫下， 最好在50°C以上，例如65°C和方便地在所需溶劑的迴流溫 度下進行。通常反應物是在周溫下混合並且將反應混合物 加熱至溶劑的迴流溫度。 另一方面，當試劑是氫化I呂還原劑時，適合的溶劑包括 非質子溶劑如四氫呋喃。 氫化物鋁還原反應是在可提供適當所需產物形成速率的 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1222446

溫度下進行，通常是在低至周溫下，例如在從—1〇至範 圍的溫度下，適合在從—5至〇〇c範圍。 & 了解T1為S之式（II)化合物的還原反應，特別是當還原 劑為氫硼化物還原劑時，經由式（ΠΙ)中間物： <、

ΗΝΛ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ΠΙ) 或其互變異構物形式，或其鹽類，或其溶劑合物進行，其 中J和T如式（I)中所定義的。 ’、 當還原反應在低溫下進行時，可獲得產率較佳的式（IH) 中間物。所以在另一方面，本發明方法提供一種製備上面 所定義之式（III)化合物的方法，此方法包括以金屬氯化物 還原劑，最好是氫硼化物還原劑，還原上面所定義之式（H) 化合物，其中反應最好在低溫下進行，適合在低於周溫下， 例如0和5C之間進行；之後，如有必要可製備式（ΙΠ) 化合物的鹽類或溶劑合物。 製備式（III)化合物之較佳還原劑為三—第二丁基氫硼化 鋰或鉀（即已知的 “L-selectride “或 “K-selectride “），較佳係三-第二丁基氳硼化鋰。 、本發明方法另外提供一種上面所定義之式（ΠΙ)化合物 或其互變異構物形式，或其鹽類，或其溶劑合物，此化合 本紙張尺舰财g目家標準（CNS )八4祕（21GX]97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 1222446

五 ____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7 發明説明（6 ) 物可用於作為中間體。 、本發明另外包括一種上面所定義之式（m)化合物轉化 成上面所定義之式（I)化合物的方法，此方法包括加熱式 (11〇化合物，適合在溶劑中進行，之後如有必要可製備式 (1)化合物之藥學上可接受的鹽類或藥學上可接受的溶劑合 物。 適合該式（III)化合物轉化成（1)化合物的溶劑包括這些 上述所提及之製備式（III)化合物所用的溶劑。 從先前的討論中可了解還原式（π)化合物以提供式G) 化合物，特別是使用氳硼化物還原劑時，最好是在高得足 以確定可將式（III)中間體轉化成式（丨）化合物的溫度下進 行，適合的溫度是50°c以上，例如65°C和方便地在反應溶 劑的迴流溫度下進行。 合適氫硼化物和氫化鋁還原反應的一般反應條件也如j.

Seyden - Penne 所著（VCH 出版公司/Lavoisier-Tec& Doc， 1991年出版）“有機合成中鋁一和氫硼化物的還原反應“中 所描述的以及其中所揭示的參考資料。 式（I)化合物（或（III))自反應中分離出來，接著利用 普通分離和純化方法如色層分析法和結晶/再結晶進行純 化。 此方法的錯合氫化物還原劑通常可自商業上獲得或他們 可利用普通方法來製備，例如可利用如這些描述於“有機 合成中鋁-和氫硼化物的還原反應“（同處）和特別是其所 列之參考資料中的方法來製備氫硼化物和氫化鋁試劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ΙΦ 1222446 A7 B7 五、發明説明（7 ) 可方便地同時製備一些特定的氫侧化物還原劑。例如可 方便地從二-第二丁基硼烷和氫化鋰鋁製備三—第二丁基氫 硼化鋰。 也可根據已知的方法如這些揭示於無機化學，1981，2〇， 4454 ; J· Am. Chem· Soc.，1953，75，209 ; Nature，1954， 173，125 和 J. Am· Chem· Soc.，1955，77，6209 等方法， 方便地從氫硼化鈉和鋰鹽製備氫硼化鋰。 適合的 T 代表選自由（ia)、（Ib)、〇c)、（Id)、（Ie)、 (If)、（Ig)、（Ih)、（Ii)、⑴）、（Ik)、（⑴、（Im)、（In)、 (Io)、（Ip)和（Iq)組成名單中的部份： ---------9-%衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(la)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A1，A2，R1和n皆如EP0306228之式（I)中所定義的

db) 其中R2，L1，L2和L3皆如EP0008203之式（I)中所定義的； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1222446 A7 B7 五、發明説明（8 )

R (Ic) 其中 R1，R2，R3，R4，R5，W 和 η 皆如 EP0139421 之式（I)所 定義的； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

⑽ 其中R1，R2和R3皆如EP0032128之式（I)中所定義的；

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑽ 其中A，R，R1和X皆如EP0428312之式（I)中所定義的； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222446 A7 B7 五、發明説明（9 )

當A，B，R和R1皆如EP0428312之式（II)中所定義的；

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ih) 其中R1，R2，R3和η皆如EP0155845之式（I)中所定義的； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1222446 A7 B7 五、發明説明（10 )

R ΊΝ ^— CH 2〇Η2〇_ 其中R1如EP0257781之式（I)中所定義的； p

R — 0 —(A/)- R /Μ (ϋ)

€/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R X A 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

dD 其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，η，U和W皆如美國專利編號 5104888之式（I)中所定義的； R. (Ik) 其中A，R1，R2和X皆如EP0208420之式（I)中所定義的； -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222446 kl B7 五、發明説明（11 ) N- —(CH^n-

R

、X"V

(ID 其中R'R^X’Zm和n皆如EP0177353之式（I)中所定義的

/’餘、:: 吩、·、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Im) 根據 EP0319189 之式（I);

X α Ζ〆⑺r:、 "A〆

B (In) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A，B，X，X1，X2，n和Z皆如EP0332331之式（I)中所 定義的， 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222446 A7 B7 五、發明説明（12 )

Y Ζ^^~(〇Η2)γ Ζ 其中 V，W，X，γ 和 、ν〆 (Ιο) Ό ’ ζ，ζ1和η皆如ΕΡ0332332中所定義的 Q-

X. Ν

^ ,Γ： (Ip) I--------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 其中Q和X皆如國際申請案編號w〇92/185〇1之式⑴中所 義的。 較佳係τ代表上述式㈤、⑽、（Ie)、⑻、（、 (Ik)或（1〇)中所定義的部份。 特別是τ代表選自由（a)，⑻，（c)，⑷，⑷，⑴， (g)，（h)，（i)和（I)組成名單中的部 /Γ: 尺 張 紙 I___1本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1222446 A7 B7 五、發明説明（13 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規掐（210X 297公釐）

1222446 A7 B7 五、發明説明（i4) 最好，T代表上述式㈤所定義的部份。 最好，T1代表s。 最好，J代表〇。 所以，在較佳方面，本發明描徂一 中所定義之式⑴化合物的方法如 備式（ΙΑ)化合物的方法·· I月提供一種製 Α1· • (CH2)^-〇.

CH, Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Y Ο (ΙΑ) 或其互變異構物形式或其藥學上可接 可接受的溶劑合物，其中： 现類 代表經取代或未經取代的芳族雜環基； R代表虱原子、燒基、酿基、芳烧美，1士 — 代或未經取代，或為經取代絲:取代的&基部份可經取 A代表含總數高至5個取代基的苯環；和土， η代表一個從2至6的整數； 此方法包括以錯合氫化物還原劑或錯合氫 源’如氫蝴化物還原劑或氫蝴化物還m (ΠΒ)化合物： 木源處理式 ΝΗ 或藥學上 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1222446 A7 B7 五、發明説明（【5 R1

Α1--Ν-(CH2), 或其互變異構物形式或其鹽類，或其溶劑合物，其中2， R1和η如式（ΙΑ)中所定義的，之後，如有必要可製備式(Αια’) 化合物的藥學上可接受的鹽類或藥學上可接受的溶劑⑽ 或其互變異構物形。 在一較佳方面，式（III)化合物是-種式⑴ΙΑ)化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

(ΙΙΙΑ) 、τ .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A1，A2，R1和n在此皆如式（IA )中所定義的。 除非與在此所提相反，否則在式（1&)、（11))、（1(：)、（1(1)、 (le)、（If)、（Ig)、（Ih)、（Ii)、（I j)、（ik)、（η)、（im)、 (In)、（l〇)、（ip)或（iq)所提部份中各變數之適合、適用、 吊用和較佳值為皆如上述所提各歐洲和國際專利申請案或 美國專利中有關該式之定義。 特別是在式（ΙΑ)，（IIB)和（IIIA)中變數A1，A2，R1和η -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1222446 A7 B7 五、發明説明（16 ) ^ ^ 之適合、適用、常用和較佳值皆如EP〇3〇6228中式（1)之相 關定義。 式（ΙΑ)，（IIB)和（111〇中A1之最佳值為2—池啶基。 式（ΙΑ)，（IIB)和（ΙΠΑ)中a2之最佳值為下式部份：

式（ΙΑ)，（IIB)和（IIIA)tRl之最佳值為甲基。 式（ΙΑ)，（IIB)和（111人）中n之最佳值為2。 最好，T代表上面所定義之式（a)、（(〇或（(〇之一部份。 式⑽之最佳值為5-{4—[2〜（N—甲基—NW定基）胺基） 乙氧基]苯甲基M’4-四氫—二酮’或其互變異構物形式 或其鹽類，或其溶劑合物。 式（IIB)之最佳值為5-{4-[2-(N-甲基-μ-t咬基）胺 基）乙氧基]苯亞甲基卜2, 4-四氫壤唾二酮’或其互變異構物 形式或其鹽類，或其溶劑合物。 當反應包括式（IIB)化合物以作為基質時，反應最好 溫下進行，較佳係高於50°C，例如在邸它下進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（IIIB)化合物之最佳實例為5_{4_[2鲁甲基 口比咬基）胺基）乙氧基]苯甲基} + {1_[2,4一二氧基四氣唉 :;5甲 ΪΓΓΓ2二"基… 基」甲基}-2, 4-四氫壤嗤二酮。 適合的鹽類是藥學上可接受的鹽類。 適合的溶劑合物是藥學上可接受的溶劑合物。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1222446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 除非與在此所提相反，否則在式（1幻、（113)、（1(：)、（1(1)、 (Ie)、（If)、（Ig)、（Ih)、（Ii)、⑴）、（Ik)、⑴）、（Im)、 (In)、（I〇)或（IP)上述所提部份中各化合物之適合、適用、 常用和較佳藥學上可接受的鹽類、藥學上可接受的溶劑化 物和互變異構物形式皆如上述所提各歐洲或國際專利申請 案或美國專利中有關該式的定義。 特別曾其提及適合的藥學上可接受的鹽類包括金屬鹽 類，例如|呂，驗金屬鹽類如鈉或钟，驗土金屬鹽類如約或 鎂和鈹或經取代的銨鹽’例如這些含低碳的烧基胺如三乙 基胺，羥基烷基胺如2-羥基乙基胺，雙—（2-羥基乙基）胺或 二-(2-羥基乙基）胺，環烷基胺如二環己基胺，或含普魯卡 因，二苯甲基N-六氫吡啶，N-苯甲基-b-苯乙基胺，脫氫松 香基胺（dehydroabiethylamine)，N，N，-雙脫氫松香基胺，葡 萄糖胺（glucamine)，N-甲基葡萄糖胺或吡啶類的鹼如吡 咬’ 4-乙基-2-甲基氮苯（ciHdine)或口奢琳等化合物。 須附加提及這些由含無機酸之藥學上可接受的酸所提供 之藥學上可接受的鹽類，例如對於T代表式（Ia)的部份之式 (I)化合物’適合的鹽類為這些揭示於w〇94/〇5659中包含無 機酸如氫溴酸、氫氣酸和硫酸以及有機酸如曱基磺酸、酒 石酸和順式丁稀二酸，特別是酒石酸和順式丁烯二酸所提 供的鹽類。 式（II)化合物可根據已知方法來製備，例如利用上述歐 洲和國際專利申請案或美國專利中所揭示之適當方法來製 備。在此將上述歐洲和國際專利申請案以及美國專利的内 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x29?公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冒裝· 1222446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 容併入以為參考。 特別是式（IIB)化合物可根據EP03〇6228中所揭示的方 法來製備。 以下列實例說明本發明但不在任何方面限制之。 實例1 :經還原5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-比啶基）胺基）乙氧 基]苯亞甲基}-2,4-四氫噻唑二酮（11幻製備5一{4-[2一（1^甲 基-N-(2-比啶基）胺基）乙氧基]苯甲基}—2,4-四氫噻唑二酮 (IA) (gj利用三-第二丁基氬硼化叙 於25 C下以30分鐘，將1M三―第二丁基氫硼化鋰之四氫呋 喃（ 220毫升，〇_22莫耳）溶液加至IIB ( 35 5克，〇. i莫 耳）之四氫呋喃（31〇毫升）的懸浮液中。加熱所得混合物 並保持在迴流溫度下2. 5小時，然後冷卻至5艽。加入氫氧 ，鈉（10重量/體積％ ，1〇〇毫升，〇·25莫耳）水溶液，接 著加入27%過氧化氫水溶液（50毫升，〇· 4莫耳）。在25 C下攪拌所得溶液3小時，以水（1〇〇毫升）稀釋之，然後 經真空蒸餾濃縮直到殘留物體積為3〇〇毫升。在2〇至25。。 下將虱氯酸（2.5Μ，近200冑升）加入快速擾拌的混合物 :，過濾所得沈澱物，以水清洗之，在5〇t下真空乾燥獲 = (ΙΑ)(34·4 克）。粗產物自 99%IMS(每克粗（ia)，2〇 宅升）中再結晶而獲得79%之總產率。 -20 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 1222446

五、發明説明（19 ) ίΜ利用氫硼化鋰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 於室溫中和氮氣下，以1.5小時，經套管將氫硼化鋰（675 克’ 3. 1莫耳）之四氫呋喃（1· 54升）溶液加至擾拌中（ιΐβ) (500克’ 1.4莫耳）之四氫吱嗔（950毫升）和a比π定（1· 13 升）懸浮液中。將混合物加熱至迴流，攪拌3小時，然後 冷卻至室溫。於8°C下，以〇· 67小時，利用四氫呋喃（250 毫升）清洗剩餘物質以將經攪拌的反應混合物驟冷成氣化 氫（ 670毫升）和水（4.4升）。在26°C下攪拌驟冷混合物 0.25小時，加熱至迴流並且攪拌〇·75小時。讓熱混合物靜 置〇· 17小時，經塞里塑料過濾，剩餘物抽乾並且以水（5〇〇 氅升）清洗之。將水性洗液加至濾液中並且在室溫下擾拌 14小時。真空下過濾收集沈澱產物，抽乾，以水（2· 8升） 清洗並且抽乾。以工業用曱基化酒精（2χ5〇〇毫升）清洗溼 固體，然後在45°C下乾燥72小時獲得（ΙΑ) ( 386.5克，77 i i. 備 Μ 時 同 Γν 鋰 化和I 鈉I 化 氮 用 利 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以0· 25小聘於25°c和氮氣下攪拌氫硼化鈉（0. 24克，6. 34 莫耳）之吨啶（5毫升）溶液，然後迴流加熱至6yc。於 65°C下，經套管逐滴加入氯化鋰（〇·4〇克，9.44毫莫耳） 之吡啶（5毫升）溶液於攪拌的混合液中，然後將其保持在 -21 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1222446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（2〇 ) 此溫度下2小時，以四氫呋喃（20毫升）稀釋，另外迴流 加熱0· 5小時。將混合物冷卻至3〇°C，分次加入（IIB) ( 1. 0 克，2· 82毫莫耳），然後將反應混合物迴流加熱4小時。 於5°C下逐滴加入氣化氫（1毫升）和水（1〇毫升）於反應 混合物中。在真空中濃縮混合物，加入π比啶（4毫升）和水 (6毫升），在5°C下攪拌混合物並以氯化氫調整PH值至6。 加入水（10毫升），然後攪摔混合物15小時。過濾懸浮液， 以水（10毫升）清洗殘留物，抽乾，然後在5〇°c下乾燥24 小時獲得（ΙΑ)(0·88克，88% )。 實例2 :經利用氫化鋁鋰還原5-{4-[2-（Ν-甲基-Ν-（2-吡啶 基）胺基）乙氧基]苯亞曱基}-2, 4-四氫嗔唾二酮（ΠΒ)製備 5-{4-[2-(Ν-甲基-Ν-(2-晚啶基）胺基）乙氧基]苯甲基卜 2,4-四氫嗔唑二酮（1八）。 以15分鐘，0°C下分次加入（ΠΒ) ( 1〇克，1莫耳當量）於 氫化銘經（1.13克，1莫耳當量）之四氫呋喃（2〇〇毫升） 懸浮液中。在加入過程中將溫度保持在低於5°c。於〇它下 攪拌混合物30分鐘，然後在i〇°c下攪拌，直到由HPLC判 斷出反應完全（1· 75小時）。（ία)溶液產率為69% 。 實例3:由5-{4-[2-(N-曱基-N-(2-池啶基）胺基）乙氧基]笨 亞甲基}-2,4-四氫噻唑二酮（ΠΒ)製備5-{4-[2-(N-甲基〜 (2 -σ比咬基）胺基）乙氧基]苯甲基丨—5-{1-[2,4-二氧基四氫 •22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Η)χ]97公釐) —' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1222446 A7 B7 五、發明説明（21 ) ，唾+基]+ [4-(2_(N_甲基|(2_吼咬基）胺基）乙氧基） 本基]甲基}-2,4-二氧基四氫喧嗤二_(^八）。 在-5，（TC下，於（IIB)化合物（3.56克）之四氫呋喃（thf， 120毫升）溶液中加入1M三—第二丁基氫硼化鋰“― selectride)之四氫吱喃（22毫升）溶液。攪拌所得混合 物40分鐘，然後冷卻至10。。以停止反應。小心加入氫氧化 鈉溶液（10重量/重量％，40毫升），接著加入過氧化氯水 溶液（27重量/重量％，10毫升）以確實破壞氯侧化物試劑。 在真空中除去THF，然後用2M氫氯酸中和混合物水溶液至 PH7。過濾所得固體並且將其丟棄，將濾液冷卻至4。〇。靜 置隔夜後，獲得第二次生成固體，此固體利用二氯甲烷/甲 醇為沖提液進行沖提管柱色層分析純化兩次。分離出來白 色結晶之化合物（IIIC) (109毫克，3%分離產率）。 實例4:經還原5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苯亞甲 基卜2, 4-四氫噻唑-2, 4-二酮（IID)製備5—μ—[2一（5—乙基— 2-口比啶基）乙氧基]苯甲基卜2, 4-四氫噻唑一2, 4-二酮（ID)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於30 C和氮氣下，逐滴加入2· 〇M氳硼化鋰之四氫呋喃（31 毫升，62.0毫莫耳）溶液於攪拌中的5—丨4—[2—(5—乙基—2 一 对匕σ定基）乙乳基]苯亞甲基}—2, 4-四氫噻唾—2, 4-二酮（1〇. 〇 克，28.22毫莫耳）之四氫呋喃（19毫升）和晚啶（23毫 升）懸浮液中。迴流加熱所得混合物4小時（以HpLC監視 •23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210χ297公f) 1222446 Α7 Β7 五、發明説明（22 ) 反應的進行），然後冷卻至環境溫度，並於1(rc* 2(rc間， 將其逐滴加至有效攪拌之濃氫氣酸（13·5毫升）的水（88·7 毫升）/谷液中。將所得有機懸浮物加熱至迴流溫度並且保 持在此溫度下30分鐘，然後冷卻至周溫。攪拌所得懸浮液 30分鐘，過濾收集產物，然後用水清洗之（2〇毫升χ3)。 粗產物在醋酸（50毫升）中迴流加熱，並且將木炭（L5 克）加至所得溶液中，然後以乙醇（5〇毫升）稀釋之，經 塞里塑料過濾，以熱乙醇（5〇毫升）清洗塞里塑料床。合 併滤液和洗液，並將其冷卻至5°C，獲得白色固體結晶，將 其過濾分離以獲得化合物（ID) (5·29克，53% )。由部 份濃縮母液（0.81克，8· 1% )可獲得第二次生成物質。 —-------·1------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x 297公釐）

Claims (1)

1222446 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 公告衣 j澈 ί:. 專利申請案第87103522號 ^ i°F Patent APPln. No. 87103522 〜修生參無巧终之t請#利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. ΓΙ) (民國93年6月孓日送呈） (Submitted on June </, 2004) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 1· 一種製備5-(4_[2-(N-甲基-N-(2·吡啶基)胺基）乙氧基] 苄基}-2,4-四氫噻唑二酮（式(IA)化合物）或其互變異 構物形式或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥上可接受之 溶劑合物的方法，該方法包含以錯合氫化物還原劑還 原5-{4-[2-(N-甲基-N_〇吡啶基)胺基）乙氧基]亞苄基卜 2,4-四氫噻唑二酮（式(IIB)化合物）或其互變異構物 形式或其鹽或其溶劑合物；且之後製得式(IA)化合物 之醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之溶劑合物或其 互變異構物形式。 ’、 2·根據申请專利範圍第1項之方法，其中錯合氫化物還 原劑為氫侧化物還原劑或氫化|g還原劑。 3·根據申請專利範圍第1項之方法，其中氫硼化物還原 劑為二硼烷或金屬氫硼化物。 4.根據申請專利範圍帛3帛之方法，其中金屬氣棚化物 為驗金屬氫硼化物。 5·申請專利範圍第4項之方法，其中金屬氫慨物為氮 硼化鋰、鈉或鉀。 6·根據申請專利範圍第3至5項中任一項之方法，其中 金屬氫硼化物係選自包含三-第二丁基氫蝴化鐘、三'_第 二丁基氫硼化鉀、三-第二丁基氫硼化鈉、三笨基氫硼 化卸、三乙基氫蝴化链、氫哪化链及氫蝴化納。 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 87052B- A8 B8 C8 D8 圍 申請專利範 •根據申請專利範圍第2項之方法，其中錯合氫化物還 原劑為未經取代之氫硼化物及反應係在鹼存在下進 行。 8.根據申請專利範圍第7項之方法，其中鹼為吡啶。 5 9.根據申請專利範圍第8項之方法，其中吡啶用做反應 之溶劑或共溶劑。 10.根據申請專利範圍第2項之方法，其中氫化鋁還原劑 為氫化經紹。 U· 一種製備ΜΗ2#-曱基-N-(2“比啶基)胺基）乙氧基] 苄基卜2,4-四氫噻唑二綱（式(IA)化合物）或其醫藥上可 接受之鹽或其醫藥上可接受之溶劑合物之方法，該方 法包含： (a) 以氫硼化物還原劑將如申請專利範圍第1項中所 疋義之式（IIB)化合物還原，單離5-{4-[2-(N-甲 5 基-义(2_"比啶基）胺基）乙氧基]辛基卜5]H2,4-二 氧基四氫噻唑-5-基]_1-[4-(2-(Ν_曱基-N-(2_吡啶基) 胺基）乙氧基)苯基]曱基}-2,4-四氫嗔唆二酮；及 (b) 將5-{4-[2-(N-曱基-N-(2“比啶基)胺基）乙氧基]苄 基}-5-{1-[2,4-二氧基四氫噻唑_5-基]小[4-(2-(队 0 曱基-N-(2』比咬基）胺基）乙氧基）苯基]曱基卜2,4- 四氫噻唑二酮加熱以取得式（IA)化合物；及之後 製得式(IA)化合物之醫藥上可接受之鹽或醫藥上 可接受之溶劑合物。 12·種製備根據申晴專利範圍第1項式(IA)化合物之方

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26 -

1222446 8 8 8 8 A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 法，該方法包含將5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)胺基) 乙氧基]苄基}-5-{1-[2,4-二氧基四氫噻唑-5-基]-l-[4-(2-(N-甲基-Ν-(2-π比淀基)胺基）乙氧基）苯基]甲基}-2,4-四 氫噻唑二酮加熱以取得式(IA)化合物；且之後製得式 5 (IA)化合物之醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之溶 劑合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）