SK285979B6 - Spôsob prípravy substituovaného tiazolidíndiónu - Google Patents
Spôsob prípravy substituovaného tiazolidíndiónu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285979B6 SK285979B6 SK1120-99A SK112099A SK285979B6 SK 285979 B6 SK285979 B6 SK 285979B6 SK 112099 A SK112099 A SK 112099A SK 285979 B6 SK285979 B6 SK 285979B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- borohydride
- methyl
- reducing agent
- pyridyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu (zlúčenina vzorca (IA)) alebo jeho tautomérnej formy, alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, alebo jeho farmaceuticky prijateľného solvátu, pričom tento spôsob zahrnuje redukciu 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu (zlúčenina vzorca (IIB)) alebo jeho tautomérnej formy, alebo jeho soli, alebo jeho solvátu s komplexným hybridovým redukčným činidlom a potom podľa potreby prípravu farmaceuticky prijateľnej soli alebo farmaceuticky prijateľného solvátu zlúčeniny vzorca (IA),alebo jej tautomérnej formy.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka najmä spôsobu prípravy 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl j -2,4-tiazolidíndiónu (zlúčenina vzorca (IA)) alebo jeho tautomémej formy, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo jeho farmaceutický prijateľného solvátu.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška, číslo publikácie 0306228, opisuje určité tiazolidindiónové deriváty vzorca (A):
alebo ich tautoméme formy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, kde: Aa znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú heterocyklylovú skupinu;
Ra znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkylovú skupinu, kde arylová časť môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
Rb a Rc každý znamená vodík alebo Rb a Rc spolu znamenajú väzbu;
Ab znamená benzénový kruh, ktorý má spolu do päť substituentov;a n’ znamená celé číslo v rozsahu 2 až 6.
EP 0306228 tiež opisuje spôsob redukcie zlúčenín vzorca (A), kde Rb a Rc spolu znamenajú väzbu („benzylidéntiazolidín-2,4-dióny“) na zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (A), kde Rb a Rc každý znamená vodík („benzyltiazolidín-2,4-dióny“). Konkrétnymi metódami redukcie, opísanými v EP 0306228, sú katalytické hydrogenizačné metódy a metódy redukcie kovov rozpúšťaním.
Selektívna redukcia exocyklickej dvojitej väzby v benzylidéntiazolidín-2,4-diónovej skupine komplexnými hydridovými redukčnými činidlami sa nepovažuje za takú, ktorá by poskytovala základ pre realizovateľný komerčný proces v dôsledku všeobecného očakávania, že požadovaná selektivita sa nedosiahne, najmä s ohľadom na hydridy hliníka, a/alebo že reakcia by dala nízke výťažky. Teraz sme prekvapujúco zistili, že benzylidéntiazolidin-2,4-diónová skupina sa selektívne redukuje na zodpovedajúci benzyltiazolidín-2,4-dión použitím komplexného hydridového redukčného činidla s vysokým výťažkom a v komerčne uskutočniteľnom procese.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu (zlúčenina vzorca (IA)) alebo jeho tautomémej formy, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo jeho farmaceutický prijateľného solvátu, pričom tento spôsob zahrnuje redukciu 5-{4-[2-(N-mety)-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndiónu (zlúčenina vzorca (IIB)) alebo jeho tautomémej formy, alebo jeho soli, alebo jeho solvátu, s komplexným hydridovým redukčným činidlom; a potom podľa potreby prípravu farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného solvátu zlúčeniny vzorca (IA), alebo jej tautomémej formy.
Vhodné komplexné hydridové redukčné činidlá zahrnujú hydridy boranu a hydridy hliníka.
Vhodné redukčné činidlá na báze hydridu boranu zahrnujú diborán a soli hydridov boru s kovom.
Vhodnou takouto soľou je soľ alkalického kovu, ako je hydridoboritan lítny, sodný alebo draselný, najmä lítny alebo draselný.
Hydridoboritany zahrnujú nesubstituovanú a substituované hydridoboritany.
Vhodné substituované hydridoboritany zahrnujú hydridoboritany s až tromi substituentmi na bóre, vybranými z takých skupín, ako je alkyl a fenyl.
Vhodnými alkylovými skupinami sú C|.f)-alkvlové skupiny, ako sú etylové a najmä butylové skupiny.
Konkrétnymi butylovými skupinami sú sek- a terc-butyl ové skupiny.
Konkrétnymi hydridoboritanovými redukčnými činidlami sú tie, ktoré obsahujú boránovú, trietylboránovú, tributylboránovú alebo trifenylboránovú skupinu.
Výhodné hydridoboritanové redukčné činidlá zahrnujú tri-sek-butylhydrido-boritan lítny, tri-sek-butylhydridoboritan draselný/chlorid lítny, tri-sek-butylhydrido-boritan sodný, trifenylhydridoboritan draselný, trietylhydridoboritan lítny, hydrido-boritan litny a hydridoboritan sodný.
Jedným výhodným hydridoboritanovým redukčným činidlom je hydridoboritan lítny.
Jedným výhodným hydridoboritanovým redukčným činidlom je tri-sek-butylhydridoboritan litny.
Keď sa ako redukčné činidlo použije nesubstituovaný hydridoboritan kovu, je výhodné, ak sa redukcia uskutočni v prítomnosti zásady, ako jc pyridín, substituovaný pyridín, chinolín, substituovaný chinolín, sekundárny alebo terciárny amín, ako je piperidín alebo trietylamín, alebo fosfin, ako je trifenylfosfín.
Bežne sa uvedená zásada používa ako rozpúšťadlo alebo spolurozpúšťadlo pre reakciu.
Výhodnou zásadou je pyridín.
Vhodným hydridohlinitanovým redukčným činidlom je hydridohlinitan lítny.
Reakčnými podmienkami pre reakciu redukcie sú príslušné podmienky, určené povahou vybraného komplexného hydridového redukčného činidla.
Podľa jedného uskutočnenia, ak je reagentom hydridoboritanové redukčné činidlo, vhodné rozpúšťadlá zahrnujú alkanoly, ako je metanol a etanol, tetrahydrofurán a pyridín alebo ich zmesi.
Ak je redukčným reagentom hydridoboritan alkalického kovu, výhodným rozpúšťadlom je pyridin/tetrahydrofurán.
Ak je redukčným reagentom trialkyl- alebo trifenylhydridoboritan alkalického kovu, výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
Redukcia hydridoboritanom sa uskutočňuje pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, obyčajne pri teplote okolia alebo pri zvýšenej teplote, vhodne pri zvýšenej teplote, výhodne nad 50 °C, napríklad 65 °C, a bežne pri teplote refluxu požadovaného rozpúšťadla. Obyčajne sa reaktanty zmiešajú pri teplote okolia a reakčná zmes sa zahreje na teplotu refluxu rozpúšťadla.
Podľa ďalšieho uskutočnenia, ak je reagentom hydridohlinitanový redukčný reagent, vhodné rozpúšťadlá zahrnujú aprotické rozpúšťadlá, ako je tetra-hydrofurán.
Hydridohlinitanová redukcia sa uskutočňuje pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, obyčajne pri nízkej teplote až teplote okolia, na2 príklad pri teplote v rozsahu od -10 °C do 10 °C, vhodne v rozsahu od -5 do 0 °C.
Predpokladá sa, že redukcia zlúčeniny vzorca (IIB), najmä ak redukčným činidlom je hydridoboritanové redukčné činidlo, prebieha cez medziprodukt 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl] -5- {1 -[2,4-dioxoti azolidín-5 -yl]-1 -[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidindión alebo jeho tautomému formu, alebo jeho soľ, alebo jeho solvát.
Medziprodukt 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-5-{ l-[2,4-dioxotiazolidin-5-yl]-l-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyndyl)amino)etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidíndión sa získa s lepším výťažkom, keď sa redukcia uskutoční pri nízkej teplote. Teda podľa ďalšieho uskutočnenia tento vynález poskytuje spôsob prípravy 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-5-{l-[2,4-dioxotiazolidín-5 -yl]-1 -[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidíndiónu, ktorý spôsob zahrnuje redukciu zlúčeniny definovaného vzorca (IIB) hydridom kovu ako redukčným činidlom, výhodne hydridoboritanovým redukčným činidlom, pričom táto reakcia sa výhodne uskutoční pri nízkej teplote, vhodne pod teplotou okolia, napríklad medzi 0 °C a 5 °C; a potom podľa potreby prípravu soli alebo solvátu 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl} -5-{ 1 -[2,4-dioxotiazolidín-5-yl]-1 -[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidíndiónu.
Výhodným redukčným činidlom na prípravu 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl} -5- {1 -[2,4-dioxotiazolidín-5-yl]-l-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidíndión je tri-sek-butylhydridoboritan lítny alebo draselný (tiež známe ako „L-selektrid“ alebo „K-selektrid“), výhodne tri-sek-butylhydridoboritan lítny.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-5-{ 1 -[2,4-dioxotiazolidín-5-yl]-l-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión alebo jej tautomému formu, alebo jej soľ, alebo jej solvát, ktorá zlúčenina je užitočná ako medziprodukt.
Tento vynález ďalej zahrnuje spôsob konverzie definovanej zlúčeniny 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxyjbcnzyl} -5- {1 -[2,4-dioxotiazolidín-5-yl]-l -[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolídíndión na definovanú zlúčeninu vzorca (IA), ktorý spôsob zahrnuje zahriatie zlúčeniny 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-5- {1 -[2,4-dioxotiazolidín-5-yl]-1 -[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl} -2,4-tiazolidíndión, vhodne v nejakom rozpúšťadle, a potom podľa potreby prípravu farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného solvátu zlúčeninv vzorca (IA).
Vhodné rozpúšťadlá pre uvedenú konverziu 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-5-{l-[2,4-dioxotiazolidin-5-yl]-l-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidíndiónu na zlúčeninu (IA) zahrnujú tie, ktoré boli uvedené na prípravu 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl) -5- {1 -[2,4-dioxotiazolidín-5-yl]-l-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fcnyl]mctyl}-2,4-tiazolidlndiónu.
Z predchádzajúcej diskusie bude zrejmé, že redukcia zlúčeniny vzorca (IIB), aby sa vytvorila zlúčenina vzorca (IA), najmä ak sa použijú hydridoboritanové redukčné činidlá, sa výhodne uskutoční pri teplote, dostatočne vysokej na to, aby sa zabezpečila konverzia medziproduktu 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-5-(l-[2,4-dioxotiazolidín-5-yl]-l-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl) amino)ctoxy)fenyl]metyl)-2,4-tiazolidíndiónu na zlúčeninu vzorca (IA), táto teplota je vhodne nad 50 °C, napríklad 65 °C a bežne pri teplote refluxu reakčného rozpúšťadla.
Vhodné všeobecné reakčné podmienky pre redukcie hydridoboritanom a hydridohlinitanom sú tiež také, ako sú opísané v „Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis“ („Redukcie hydridohlinitanmi a hydridoboritanmi v organických syntézach“) autora J. Seyden-Penne (VCH Publishers, Inc./Lavoisier - Tec & Doc, publikované 1991) a v tam uvedených odkazoch.
Zlúčeniny vzorca (IA) (alebo 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-5-{l-[2,4-dioxotiazolidin-5-yl] -1 -[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl} -2,4-tiazolidíndión) sa izolujú z reakcie a následne sa vyčistia s použitím bežných metód izolácie a čistenia, ako je chromatografia a kryštalizácia/- rekryštalizácia.
Komplexné hydridové redukčné činidlá pre tento spôsob sú obyčajne komerčne dostupné, alebo sa dajú pripraviť s použitím bežných postupov, napríklad hydridoboritanové a hydridohlinitanové reagenty sa dajú pripraviť s použitím metód, aké sú opísané v „Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis“ (pozri hore) a najmä v tam uvedených citáciách.
Niektoré z hydridoboritanových redukčných činidiel sa bežne pripravujú in situ. Napríklad tri-sek-butylhydridoboritan lítny sa bežne pripravuje z tri-sek-butylboránu a hydridohlinitanu lítneho.
Tiež hydridoboritan lítny sa bežne pripravuje z hydridoboritanu sodného a lítnej soli podľa známych postupov, ako sú postupy, opísané v Inorg. Chem. 20, 4454, 1981; J. Am. Chem. Soc. 75, 209, 1953; Náture 173, 125, 1954 a J. Am. Chem. Soc. 77, 6209, 1955.
Výhodne sa reakcia uskutočni pri zvýšenej teplote, výhodne nad 50 °C, napríklad 65 °C.
Výhodnými soľami sú farmaceutický prijateľné soli. Výhodnými solvátmi sú farmaceutický prijateľné solváty.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli kovov, ako napríklad hliníka, soli alkalických kovov, ako je sodík alebo draslík, soli kovov alkalických zemín, ako je vápnik alebo horčík a amónne alebo substituované amónne soli, napríklad tie, ktoré obsahujú nižšie alkylamíny, ako je trietylamín, hydroxyalkylamíny, ako je 2-hydroxyetylamin, bis-(2-hydroxyetyl)-amín, alebo s prokaínom, dibcnzylpiperidínom, N-benzyl-b-fenetylamínom, dehydroabietyl-amínom, Ν,Ν’-bisdehydroabietylamínom, glukamínom, N-metylglukamínom alebo zásadami typu pyridínu, ako je pyridín, kolidín alebo chinolín.
Okrem toho treba uviesť tie farmaceutický prijateľné soli, ktoré vytvárajú farmaceutický prijateľné kyseliny, vrátane minerálnych kyselín, napríklad pre zlúčeniny vzorca (IA), vhodnými soľami sú tie, ktoré sú opísané vo WO 94/05659, vrátane solí, vytváraných minerálnymi kyselinami, ako je kyselina bromovodíková, chlorovodíková a sírová, a organickými kyselinami, ako je kyselina metánsulfónová, vínna a maleínová, najmä kyselina vínna a maleínová.
Zlúčeniny vzorca (IIB) sa dajú pripraviť známymi metódami, napríklad s použitím príslušnej metódy, opísanej v uvedených Európskych a Medzinárodných patentových prihláškach alebo US patentoch. Obsahy uvedených Európskych a Medzinárodných patentových prihlášok a US patentov sú sem zahrnuté odkazom.
Najmä zlúčeniny vzorca (IIB) sa dajú pripraviť metódami, opísanými v EP 0306228.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale nijakým spôsobom ho neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu (IA) redukciou 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyI)amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidindiónu (ΠΒ)
a) Použitie tri-sek-butylhydridoboritanu lítneho
IM roztok tri-sek-butylhydridoboritanu lítneho v tetrahydrofuráne (220 ml, 0,22 mol) sa pridal k suspenzii IIB (35,5 g, 0,01 mol) v tetrahydrofuráne (310 ml) pri 25 °C v priebehu 30 minút. Výsledná zmes sa zahriala a udržiavala pri teplote refluxu dve a pol hodiny, a potom sa ochladila na 5 °C. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (10 g/ÍOOml, 100 ml, 0,25 mol), po čom nasledoval 27 % vodný roztok peroxidu vodíka (50 ml, 0,4 mol). Výsledný roztok sa miešal pri 25 °C tri hodiny, zriedil sa vodou (100 ml) a potom sa koncentroval vákuovou destiláciou, kým sa nedosiahol zvyškový objem 300 ml. K rýchlo miešanej zmesi pri 20 až 25 °C sa pridala kyselina chlorovodíková (2,5 M, asi 200 ml) a výsledná zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a sušila pri 50 °C vo vákuu, aby sa získala (IA) (34,4 g). Surový produkt sa rekryštalizoval z 99 % IMS (20 ml na g surovej (IA)), čo poskytlo 79 % celkový výťažok.
b) Použitie hydndoboritanu lítneho
Roztok hydridoboritanu lítneho (67,5 g, 3,1 mol) v tetrahydrofuráne (1,54 I) sa pridával cez kanylu k miešanej suspenzii (IIB) (500 g, 1,4 mol) v tetrahydrofuráne (950 ml) a pyridine (1,13 1) pri teplote miestnosti pod dusíkom v priebehu 1,5-hodiny. Zmes sa zahriala k refluxu, miešala 3 hodiny a ochladila na teplotu miestnosti. Miešaná reakčná zmes sa kvenčovala v kyseline chlorovodíkovej (670 ml) a vode (4,4 1) pri 8 °C 0,67 hodiny s použitím tetrahydrofuránu (250 ml), aby sa vymyl zvyškový materiál. Kvenčovaná zmes sa miešala pri 26 °C 0,25 hodiny, zahriala k refluxu a miešala 0,75 hodiny. Horúca zmes sa nechala stáť 0,17 hodiny, prefdtrovala cez celit, zvyšok sa vysušil a premyl vodou (500 ml). Vodný výplach sa pridal k filtrátu a miešal pri teplote miestnosti 14 hodín. Vyzrážaný produkt sa pozberal filtráciou vo vákuu, vysušil, premyl vodou (2,8 1) a vysušil. Vlhká tuhá látka sa premyla priemyselným metyiovaným liehom (2 x 500 ml) a sušila pri 45 “C 72 hodín, aby sa získala (IA) (386,5 g, 77 %).
c) Použitie hydridoboritanu sodného a chloridu lítneho (príprava hydridoboritanu lítneho in situ)
Roztok hydridoboritanu sodného (0,24 g, 6,34 mmol) v pyridine (5 ml) sa miešal pri 25 °C pod dusíkom 0,25 hodiny, potom sa zahrieval na 65 °C pod refluxom. Roztok chloridu lítneho (0,40 g, 9,44 mmol) v pyridine (5 ml) sa po kvapkách pridával cez kanylu k miešanej zmesi pri 65 °C, ktorá sa potom udržiavala pri tejto teplote 2 hodiny, zriedila tetrahydrofuránom (20 ml) a zahrievala k refluxu ďalšiu 0,5 hodinu. Zmes sa ochladila na 30 °C, po častiach sa pridala (IIB) (1,0 g, 2,82 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala k refluxu 4 hodiny. K reakčnej zmesi sa pri 5 °C po kvapkách pridala kyselina chlorovodíková (1 ml) a voda (10 ml). Táto zmes sa skoncentrovala vo vákuu, pridali sa pyridín (4 ml) a voda (6 ml) a zmes sa miešala pri 5 °C s tým, že pH sa nastavilo na 6 s použitím kyseliny chlorovodíkovej. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa miešala 15 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala, zvyšok sa premyl vodou (10 ml), vysušil a sušil pri 50 °C 24 h, aby sa získala (IA) (0,88 g, 88 %).
Príklad 2
Príprava 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu (IA) redukciou 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyi)amino)etoxy]benzyiidén}-2,4-tiazolidíndiónu (IIB) s použitím hydridohlinitanu lítneho
K suspenzii hydridohlinitanu lítneho (1,13 g, 1 mólový ekvivalent) v tetrahydrofuráne (200 ml) pri 0 °C sa pridala (IIB) (10 g, 1 mólový ekvivalent) po častiach v priebehu 15 minút. Počas pridávania sa teplota udržiavala pod 5 °C. Zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút a potom pri 10 °C dovtedy, kým sa pomocou HPLC nerozhodlo, že reakcia je skončená (1,75 hodiny). Výťažok (IA) v roztoku bol 69 %.
Príklad 3
Príprava 5- {4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyI)amino)etoxy]benzyl}-5- {1 -[2,4-dioxotiazolidin-5-yl]-l -[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidíndiónu z 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndíónu (IIB)
K roztoku zlúčeniny (IIB) (3,56 g) v tetrahydrofuráne (THF, 120 ml) pri -5 až 0 °C sa pridal IM roztok tri-sekbutylhydridoboritanu lítneho (L-selektridu) v THF (22 ml). Výsledná zmes sa miešala 40 minút a potom sa ochladila na -10 °C, aby sa reakcia zastavila. Opatrne sa pridal roztok hydroxidu sodného (10 % hmotn., 40 ml), po ktorom nasledoval vodný roztok peroxidu vodíka (27 % hmotn., 10 ml), aby sa zabezpečila deštrukcia hydridoboritanového reagenta. THF sa odstránil vo vákuu a vodný roztok zmesi sa neutralizoval na pH 7 s použitím 2M kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná tuhá látka sa odfiltrovala a odstránila a filtrát sa ochladil na 4 °C. Po státí cez noc sa získala druhá časť tuhej látky a táto sa čistila dvakrát rýchlou stĺpcovou chromatografiou s použitím dichlórmetánu/metanolu ako clucnta. Zlúčenina (IIIC) sa izolovala ako biele kryštály (109 mg, 3 % izolovaný výťažok).
Príklad 4
Príprava 5-{4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidín-2,4-diónu (ID) redukciou 5-{4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidín-2,4-diónu (IID)
2,0M roztok hydridoboritanu lítneho v tetrahydrofuráne (31 ml, 62,0 mmol) sa po kvapkách pridal k miešanej suspenzii 5-(4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidín-2,4-diónu (10.0 g, 28,22 mmol) v tetrahydrofuráne (19 ml) a pyridine (23 ml) pri 30 °C pod dusíkom. Výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom 4 h (reakcia sa monitorovala pomocou HPLC) a potom ochladila na teplotu okolia a pridávala po kvapkách k účinne miešanému roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (13,5 ml) vo vode (88,7 ml) medzi 10 °C a 20 °C. Výsledná oranžová suspenzia sa zahriala na teplotu refluxu a udržiavala sa 30 minút a potom sa ochladila na teplotu okolia. Výsledná suspenzia sa miešala 30 minút a produkt sa pozberal filtráciou a premyl vodou (20 ml x 3). Surový produkt sa zahrial k refluxu v kyseline octovej (50 ml) a aktívne uhlie (1,5 g) sa pridalo k výslednému roztoku, ktorý sa potom zriedil etanolom (50 ml), prefiltroval cez celit a celitové lôžko sa premylo horúcim etanolom (50 ml). Filtrát a výplach sa spojili a nechali sa ochladiť na 5 °C, čo viedlo ku kryštalizácii bielej tuhej látky, ktorá sa izolovala filtráciou, aby sa získala zlúčenina (ID) (5,29 g, 53 %). Druhá časť materiálu sa získala čiastočnou koncentráciou materského lúhu (0,81 g, 8,1 %).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu (zlúčenina vzorca (IA)) alebo jeho tautomémej formy, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo jeho farmaceutický prijateľného solvátu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje redukciu 5- {4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndiónu (zlúčenina vzorca (IIB)) alebo jeho tautomémej formy, alebo jeho soli, alebo jeho solvátu, s komplexným hydridovým redukčným činidlom; a potom podľa potreby prípravu farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného solvátu zlúčeniny vzorca (IA), alebo jej tautomémej formy.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že komplexným hydridovým redukčným činidlom je hydridoboritanové redukčné činidlo alebo hydridohlinitanové redukčné činidlo.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že hydrido-boritanovým redukčným činidlom je diborán alebo hydridoboritan kovu.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že hydrido-boritanom kovu jc hydridoboritan alkalického kovu.
- 5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že hydridoboritanom kovu je hydridoboritan lítny, sodný alebo draselný.
- 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 5, vyznačujúci sa tým, že hydridoboritan kovu je nesubstituovaný alebo substituovaný s až troma substituenami, vybranými z alkylu a fenylu.
- 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že hydridoboritan kovu je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje: tri-sek-butylhydridoboritan lítny, tri-sek-butylhydridoboritan draselný, tri-sek-butylhydrido-boritan sodný, trifenylhydridoboritan draselný, trietylhydridoboritan lítny, hydridoboritan lítny a hydridoboritan sodný.
- 8. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že komplexným hydridovým redukčným činidlom je nesubstituovaný hydridoboritan a reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zásadou je pyridín, substituovaný pyridín, chinolín, substituovaný chinolín, sekundárny alebo terciámy amín alebo fosfín.
- 10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že zásada sa použije ako rozpúšťadlo alebo spolurozpúšťadlo pre reakciu.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že zásadou je pyridín.
- 12. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že hydrido-hlinitanovým redukčným činidlom je hydridohlinitan lítny.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9703334.4A GB9703334D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel compounds |
| GBGB9703338.5A GB9703338D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
| GBGB9703310.4A GB9703310D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
| PCT/EP1998/000818 WO1998037073A1 (en) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK112099A3 SK112099A3 (en) | 2000-05-16 |
| SK285979B6 true SK285979B6 (sk) | 2007-12-06 |
Family
ID=27268725
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK63-2007A SK287512B6 (sk) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Spôsob prípravy substituovaného tiazolidíndiónu a medziprodukt |
| SK1120-99A SK285979B6 (sk) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Spôsob prípravy substituovaného tiazolidíndiónu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK63-2007A SK287512B6 (sk) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Spôsob prípravy substituovaného tiazolidíndiónu a medziprodukt |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1770092A1 (sk) |
| JP (2) | JP2001514619A (sk) |
| KR (1) | KR20000071138A (sk) |
| CN (1) | CN1252065A (sk) |
| AP (1) | AP1359A (sk) |
| AR (1) | AR011447A1 (sk) |
| AU (1) | AU6622398A (sk) |
| BG (1) | BG64311B1 (sk) |
| BR (1) | BR9807395A (sk) |
| CA (1) | CA2281695C (sk) |
| CZ (1) | CZ296272B6 (sk) |
| DZ (1) | DZ2430A1 (sk) |
| EA (1) | EA199900754A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0001459A3 (sk) |
| ID (1) | ID22222A (sk) |
| IL (1) | IL131392A (sk) |
| IN (1) | IN188379B (sk) |
| MA (1) | MA24475A1 (sk) |
| MY (1) | MY129475A (sk) |
| NO (2) | NO313290B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ337179A (sk) |
| OA (1) | OA11148A (sk) |
| PE (1) | PE71899A1 (sk) |
| PL (1) | PL195482B1 (sk) |
| SK (2) | SK287512B6 (sk) |
| TR (1) | TR199902019T2 (sk) |
| TW (1) | TWI222446B (sk) |
| UY (1) | UY24886A1 (sk) |
| WO (1) | WO1998037073A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7091359B2 (en) | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| GB9723295D0 (en) | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820742B1 (fr) * | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| KR20050085115A (ko) | 2002-11-22 | 2005-08-29 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 신규 화합물 |
| AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| CA2566352A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Medichem S.A. | Process for the preparation of rosiglitazone |
| CZ297266B6 (cs) * | 2004-09-10 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ297347B6 (cs) * | 2004-09-21 | 2006-11-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| JPH0377875A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| US5585495A (en) * | 1991-12-20 | 1996-12-17 | The Upjohn Company | Reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| JPH08157473A (ja) * | 1994-10-06 | 1996-06-18 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾール系チアゾリジン類 |
| JPH08217717A (ja) * | 1995-02-10 | 1996-08-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状ケトン系化合物、その製造法およびそれを有効成分とするゴキブリ誘引剤 |
| CN1065243C (zh) * | 1995-05-31 | 2001-05-02 | 住友制药株式会社 | 新的二氮杂萘衍生物 |
-
1998
- 1998-02-11 UY UY24886A patent/UY24886A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 KR KR1019997007427A patent/KR20000071138A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 SK SK63-2007A patent/SK287512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 IL IL13139298A patent/IL131392A/xx unknown
- 1998-02-13 NZ NZ337179A patent/NZ337179A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 BR BR9807395-8A patent/BR9807395A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 AU AU66223/98A patent/AU6622398A/en not_active Abandoned
- 1998-02-13 EP EP06002536A patent/EP1770092A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 WO PCT/EP1998/000818 patent/WO1998037073A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001626A patent/AP1359A/en active
- 1998-02-13 ID IDW990876A patent/ID22222A/id unknown
- 1998-02-13 SK SK1120-99A patent/SK285979B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EA EA199900754A patent/EA199900754A1/ru unknown
- 1998-02-13 CN CN98804121A patent/CN1252065A/zh active Pending
- 1998-02-13 PL PL98335163A patent/PL195482B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP98908093A patent/EP0970063A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 CA CA002281695A patent/CA2281695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 TR TR1999/02019T patent/TR199902019T2/xx unknown
- 1998-02-13 HU HU0001459A patent/HUP0001459A3/hu unknown
- 1998-02-13 JP JP53622998A patent/JP2001514619A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-13 CZ CZ0292499A patent/CZ296272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 MY MYPI98000629A patent/MY129475A/en unknown
- 1998-02-16 PE PE1998000107A patent/PE71899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-16 AR ARP980100684A patent/AR011447A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-16 MA MA24966A patent/MA24475A1/fr unknown
- 1998-02-17 DZ DZ980040A patent/DZ2430A1/xx active
- 1998-02-18 IN IN417DE1998 patent/IN188379B/en unknown
- 1998-03-11 TW TW087103522A patent/TWI222446B/zh active
-
1999
- 1999-08-17 NO NO19993949A patent/NO313290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 OA OA9900183A patent/OA11148A/en unknown
- 1999-09-15 BG BG103735A patent/BG64311B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-19 NO NO20023937A patent/NO20023937D0/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-20 JP JP2008296785A patent/JP2009149616A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009149616A (ja) | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 | |
| US20060106221A1 (en) | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| JPH06502146A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体 | |
| US6632947B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| EP1694646B1 (en) | Process for the synthesis of pioglitazone hydrogen chloride | |
| EP1682539A1 (en) | Process for preparing thiazolidinediones | |
| US7091359B2 (en) | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| AU774839B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| MXPA99007656A (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| SK10182002A3 (sk) | Spôsob výroby heterocyklických zlúčenín | |
| Thieme et al. | Asymmetric synthesis of 2-(α-aminoalkyl) oxazoles, 2-oxazolylpyrrolidines, 2-oxazolylpiperidines: total synthesis of 4, 5-dihydroxypipecolinic acid | |
| SA98190168B1 (ar) | عملية لتحضيرمشتقات thiazolidinedion مستبدلة | |
| JPH0321030B2 (sk) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120213 |