KR960022515A - 치환된 4-페닐티아졸 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규의 2-아미노-4-페닐티아졸의 유도체 뿐 아니라 그 염, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 하나인 것을 특징으로 한다.

(식에서, -R₁은 수소, C₁-C₅알킬, C₃-C₈시클로 알킬, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아랄킬, 알콕시 및 알킬부를 1 내지 3의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐알킬기 또는 알킬부를 1 내지 3의 탄소원자로부터 얻는 카르복시알킬기 이고, -A는 C₁-C₅알킬기; 알콕시부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐기; 알콕시 및 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐알킬기; 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 카르복시알킬기; C₁-C₅알킬, C₁-C₅알콕시, 히드록실, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의하여 방향족 고리상에서 치환되지 않거나 치환된 페닐 및 벤질로부터 선택된 기; 피리딜기에 의하여 선택적으로 단일- 또는 이치환된 메틸렌기, 또는 에틸렌기이고, -R은 수소, C₁-C₅알킬기, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아릴기 또는 아랄기킬이며, 이때 상기 아릴 및 아랄킬기는 히드록시, C₁-C₃알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C₁-C₅알킬에 의하여 선택적으로 치환되고, -Y는 수소; R₂가 C₁-C₅e알킬기인 -COOR₂기; 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아릴기 또는 아릴킬기이고, 상기 아릴 및 아랄킬기는 C₁-C₅알킬에 의하여 선택적으로 치환되며; 또는 R₃이 C₁-C₅알킬인 -COR₃이다.)

Description

치환된 4-페닐티아졸 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (15)

1. 다음의 일반식(I)을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염중 하나.

   〔식에서, -R₁은 수소, C₁-C₅알킬, C₃-C₈시클로 알킬, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아랄킬, 알콕시 및 알킬부를 1 내지 3의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐알킬기 또는 (알콕시카르보닐아릴)-알킬기, 알킬부를 1 내지 3의 탄소원자로부터 얻는 카르복시알킬기 또는 (카르복시아릴)알킬기이고, -A는 i) C₁-C₅알킬기, 알콕시부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐기, 알콕시 및 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐알킬기, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 카르복시알킬기, C₁,-C₅알킬, C₁-C₅알콕시, 히드록실, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의하여 방향족 고리상에서 치환되지 않거나 치환된 페닐 및 벤질로부터 선택된 기, 피리딜기에 의하여 선택적으로 단일- 또는 이치환된 메틸렌기, 또는 ii) 에틸렌기 이고, -R₁은 수소, C₁-C₅알킬기, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아릴기 또는 아랄킬이며, (이때 상기 아릴 및 아랄킬기는 히드륵시, C₁-C₃알콕시, C₁-C₃알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C₁-C₅알킬에 의하여 방향족 고리상에서 치환되지 않거나 치환됨.) -Y는 수소, R₂가 C₁-C₅알킬기인 -COOR₂, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아릴기 또는 아랄킬기이고, 상기 아릴 및 아랄킬기는 C₁-C₅알킬에 의하여 방향족 고리상에서 선택적으로 치환되는 것이 가능하며 또는 R₃이 C₁-C₅알킬인 -COR₃이다.〕
2. 제1항에 있어서, Y는 수소이고, -A-는 선택적으로 단일-치환된 메틸렌기이며, R₁은 수소, 메틸기, 카르복시알킬기 또는 알콜시카르보닐알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.
3. 제1항에 있어서, Y는 -COOR₂이고, R₄가 식(I)에서 기술된 것과 동일할때 -A-는 선택적으로 단일-치환된 메틸렌기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.
4. 제1항 내지 제3항에 있어서, -A-는 -CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 수소, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기이며, R은 수소, 메틸 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.
7. 하기 일반식을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.

   a) 메틸 (4-{4-〔4-(아미노이미노메틸)페닐〕-1,3-티아졸-2-일아미노}피페리드-1-일)아세테이트, b) (4-{4-〔4-(아미노이미노메틸)페닐〕-1,3-티아졸-2-일아미노}피페리드-1-일) 아세트산, c) 메틸 (4-{4-4-(아미노(N-에톡시카르보닐이미노)메틸)페닐〕-1,3-티아졸-2-일아미노}피페리드-1-일)아세테이트, d) 에틸 (4-{4-〔4-(아미노이미노메틸)페닐)-1,3-티아졸-2-일아미노}피페리드-1-일)아세테이트, e) 에틸 (4-{4-〔4-(아미노(N-에톡시카르보닐이미노)메틸)페닐〕-1,3-티아졸-2-일아미노)피페리드-1-일)아세테이트, f) (4-{4-〔4-(아미노이미노메틸)페닐〕-1,3-티아졸-2-일-N-카르복시메틸아미노}피페리드-1-일)아세트산, g) 에틸 3-〔N-{4-〔4-(아미노이미노메틸)페닐)-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-에톡시카르보닐메틸피페 리드-4-일) 아미노〕프로피오네이트, h) 3-{N-{4-〔4-(아미노이미노메틸)페닐〕-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-카르복시메틸피페리드-4-일) 아미노〕프로피온산, i) 에틸 3-(N-{4-〔4-(아미노(N-에톡시카르보닐이미노)메틸)페닐〕-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-에톡시카르보닐메틸피페리드-4-일)아미노)프로피오네이트.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 라세미 혼합물 또는 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 히드로클로라이드, 히드로브보마이드, 술페이트, 아세테이트, 히드로겐 술페이트, 디히드로겐 포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 말레이트, 퓨마레이트, 술포네이트, 2-나트탈렌술포네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 시트레이트, 이세티오네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 톨루엔술포테이트, 아스코르베이트 형태이거나 예를 들면 나트륨 염과 같은 알칼리금속 염과 같은 무기 성분의 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염중 하나.
10. 하기 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 일반식(I) 화합물 또는 그 염 중 하나의 제조방법.

    (a) 하기 일반식(II)의 화합물의 시클릭 아민 작용기를 탈보호하여 하기 일반식(III)의 유리 아민을 수득하고:

    (식에서, R₁은 식(I)에 정의된 것과 같고, Z는 벤질과 같은 아민-보호기이다)

    (식에서, R₁은 식(I)에 정의된 것과 같다.) Z가 벤질일때, 탈보호가 클로로포르메이트이 작용에 의하여 수행될 수 있으며; (b) 생성된 상기 일반식(III)의 화합물을 하기 i) 또는 ii)에 의하여 N-알킬화반응시켜 하기 일반식(IV)를 수득하며; i) 하기 일반식(1)의 할로겐화 유도체와의 반응

    (식에서, 알칼리금속 탄산염 또는 트리에틸아민과 같은 알칼리제의 존재에서 예를 들면 알칸올 또는 디메틸포름아미드로부터 선택된 용매내에서 X는 토실기 또는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬과 같은 이탈(leaving)기를 나타내고, A 및 R은 식(I)에서 정의된 것과 같다) 또는 ii) 알칸올내에서 하기 일반식의 α,β-불포화 에스테르와의 미카엘 반응

    (식에서 R은 식(I)에서 정의된 것과 같다).

    (식에서, A, R 및 R₁은 식(I)에서 정의된 것과 같다.) (c) 생성된 화합물을 알칸올내의 산성 매질내에서 니트릴(IV)과의 반응에 의한 피너 반응을 행하여 아민, 예를 들면 암모니아가 반응하는 이미데이트염을 얻어서 하기 식의 아미딘을 수득한다:

    (식에서, A, R 및 R₁은 식(I)에서 정의된 것과 같고, 수득된 화합물은 Y가 수소인 일반식(I)의 화합물을 나타낸다.) (d) 적당하다면, 단계 (c)에서 수득된 아미딘을 i) 또는 ii)와 반응시키고, i) 예를 들면 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 탄산염과 같은 알칼리매질의 존재시 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 하기 일반식의 클로로포르메이트와 반응시켜

    C₁-COO-R₂

    (식에서, R₂는 식(I)에서 정의된 것과 같다.) 식(I)의 화합물을 나타내는 하기 일반식의 화합물을 수득하고,

    (식에서, Y는 -COO-R₂이며 R₁,R₂A 및 R은 식(I)에서 정의된 것과 같다.) 또는 ii) 하기와 같은 아실화제와 반응시켜

    C₁-CO-R₃

    (식에서, R₃은 식(I)에서 정의된 것과 같다.) 식(I)의 화합물(식에서, Y는 -CO-R₃또는 R₁이며, A 및 R은 식(I)에서 정의된 것과 같다.)을 수득하고, (e) 적당하다면, 단계(c)에서 수득된 상웅의 에스테르 전구체를 예를 들면, 염산의 존재시 산성 매질내에서 가수분해하여 R이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 하나를 수득한다.
11. 하기 일반식(V)을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염중 하나.

    (식에서, L는 수소, 제10항의 (I)에서 정의된 보호기 Z또는 -A-COOR이며, A,R 및 R₁은 제1항의 (I)에서 정의된 것과 같다.)
12. 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 약학적 부형제로 함께 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
13. 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 약학적 부형제로 함께 구성된 것을 특징으로 하는 투여단위 형태의 약학 조성물.
14. 0.01 내지 500mg의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 적어도 하나의 부형제로 함께 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
15. 다음의 일반식(I)을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염 중 하나.

    (식에서, -R₁은 수소, C₁-C₅알킬, C₃-C₈시클로 알킬, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아랄킬, 알콕시 및 알킬부를 1 내지 3의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐알킬기 또는 알킬부를 1 내지 3의 탄소원자로부터 얻는 카르복시알킬기 이고, -A는 C₁-C₅알킬기; 알콕시부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐기; 알콕시 및 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 알콕시카르보닐알킬기, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 카르복시알킬기, C₁-C₅알킬, C₁-C₅알콕시, 히드륵실, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의하여 방향족 고리상에서 치환되지 않거나 치환된 페닐 및 벤질로부터 선택된 기, 피리딜기에 의하여 선택적으로 단일-또는 이치환된 메틸렌기, 또는 에틸렌기이고, -R₁은 수소, C₁-C₅알킬기, 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아릴기 또는 아랄킬기이며, 이때 상기 아릴 및 아랄킬기는 히드록실, C₁-C₃알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C₁-C₅알킬에 의하여 선택적으로 치환되고, -Y는 수소; R₂가 C₁-C₅알킬기인 -COOR₂기; 알킬부를 1 내지 5의 탄소원자로부터 얻는 아릴기 또는 아릴킬기이고, 상기 아릴 및 아랄킬기는 C₁-C₅알킬에 의하여 선택적으로 치환되며; 또는 R₃이 C₁-C₅알킬인 -COR₃이다.)

    ※ 참고사항:최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.