JP3027110B2

JP3027110B2 - 置換４−フェニルチアゾール誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JP3027110B2
Application number: JP7340664A
Authority: JP
Inventors: アラン・バドル; マリー−フランソワーズ・ボルデ; ポール・ドゥ・コアンテ; ジャン−マルク・エルベール; ジャン−ピエール・マフラン
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 2000-03-27
Anticipated expiration: 2015-12-27
Also published as: GR3034582T3; IL116560A0; NO306114B1; EP0719775A1; HUT75096A; FI956278A0; PL312078A1; CA2166165A1; ZA9511029B; IL116560A; AU4070995A; SK163395A3; TW418207B; JPH08231542A; NZ280720A; DE69517936T2; ES2148458T3; CZ346595A3; FI956278A; AU703490B2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−アミノ−４−
フェニルチアゾールの新規誘導体およびそれらの塩、そ
の製造方法ならびにそれを含有する医薬組成物に関す
る。

【０００２】本発明化合物は、それらのオリジナル構造
およびそれらの予想されない薬理特性において、他の
１,３−チアゾール誘導体とは異なるものである。実
際、本発明化合物は、フィブリノーゲンレセプターであ
る糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ）の複合体に対する親和性を有する；さらに詳しく
は、本発明は、非経口経路および経口経路を介して活性
である、非ペプチド構造を有するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
ａレセプターの拮抗薬である新規血小板凝集阻害薬に関
する。

【０００３】

【従来の技術】血小板活性化および凝集は、不安定性ア
ンギナ、脳発作、血管形成術後再狭窄、動脈血管内膜切
除術またはステントのフィッティングなどのアテローム
性動脈硬化症および糖尿病に関連する血栓塞栓症におい
て見られるもののような、血栓崩壊後再血栓症、梗塞形
成、虚血性起源の痴呆症、末梢動脈疾患、血液透析およ
び心房性細動に関連する血栓塞栓症において見られるも
ののような、または、人工血管および大動脈冠動脈バイ
パスの使用の間に見られるもののような心臓血管および
脳血管系の疾患などの病状に関連しているが、また、骨
粗鬆症、癌および転移、または糸球体腎炎にも関連して
いる。

【０００４】血小板のこれらの病理的過程への寄与は、
特に、じゅく状斑の破裂後に損傷を受けたアテリアル
（atherial）壁上での、それらの血小板凝集または凝塊
形成能による。血小板は、止血の維持および動脈血栓症
病因において本質的な役割を果たすことが知られてい
る。血小板の活性化は、再灌流を行うことができ、動脈
の再閉塞を誘発することがある冠動脈血栓崩壊の間に増
大することが示された。

【０００５】アスピリンおよびチクロピジンを用いて行
われた臨床研究は、血小板凝集の阻害が、危険な状態の
いくつかのタイプの母集団において心臓血管偶発症候を
予防する有効な手段であることを示した。血小板は、多
くの作動薬によって活性化され、その結果、それらの形
状の改変および顆粒状内容物の分泌の改変および凝集が
生じる。次に、血小板の凝集は、凝塊の形成に寄与す
る。

【０００６】アデノシン−５'−ジホスフェート（ＡＤ
Ｐ)、セロトニン、アラキドン酸、血小板活性化因子
（ＰＡＦ)、アドレナリン、トロンビンまたはコラーゲ
ンなどのいくつかの内因性作動薬が同定された。凝集お
よび血小板機能の活性化においていくつかの内因性作動
薬が同時に影響を与えるとすれば、全ての作動薬に対し
て作用する阻害薬は、個々の作動薬に対して特異的に作
用する製品である現在入手可能な薬物よりも有効な抗血
小板剤を意味する。

【０００７】現在入手可能な血小板凝集阻害薬は、１つ
のタイプの作動薬に対してのみ活性である。この例とし
ては、アラキドン酸に対して活性であるアスピリン、Ａ
ＤＰに対して活性なチクロピジン、トロンボキサンＡ₂
シンセターゼの阻害薬、トロンボキサンＡ₂レセプター
の拮抗薬、またはトロンビンに対して作用するヒルジン
が挙げられる。

【０００８】最近、全ての公知の作動薬に共通の作用の
モードが同定された。それは、糖タンパクＧＰＩＩｂ
／ＩＩＩａの膜複合体の活性化であり、該膜複合体は、
次いで、循環フィブリノーゲンを結合し、かくして、い
くつかの血小板の間で架橋を引き起こし、したがって、
血小板凝集を引き起こす。最近のリビューにより、ＧＰ
ＩＩｂ／ＩＩＩａの拮抗薬である生成物の評価が示さ
れた［例えば、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー
（Ｄrugs of the Ｆuture)、１９９４、１９（２)、１
３５−１５９；または１９（５)、４６１−４７６また
は１９（８)、７５７−７６４]。

【０００９】刺激されない血小板のＧＰＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａは、可溶性タンパクに結合しない。他方、活性化血
小板のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは、フィブリノーゲン、
ヴォン・ヴィレブランド因子、フィブロネクチンまたは
ビトロネクチンなどの接着性タンパクに結合することが
知られている。フィブリノーゲンおよびヴォン・ヴィレ
ブランド因子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合によ
り、血小板凝集が生じる。フィブノーゲンの結合は、Ｇ
ＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する接着性タンパクに共通
である認識配列Ａrg−Ｇly−Ａsp（ＲＧＤ）によって部
分的に媒介される［スランボウシス・リサーチ（Ｔhrom
b.Ｒes.)、１９９３、７２、２３１−２４５]。

【００１０】ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの拮抗薬は、すで
に、特許出願の課題となっていた；例えば、ＥＰ−６０
８８５８、ＥＰ−５４２３６３、ＥＰ−５３９３４３、
ＥＰ−４７８３６３、ＥＰ−６２３５９５、ＷＯ９３／
１４０７７、ＷＯ９４／２２９１０であり、過去２、３
年の間に、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの阻害薬の抗血栓特
性が開示された［ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー
（前出の文献）を参照]。研究された化合物のうち、特
にニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシ
ン（Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed.)、１９９４、３３０、９５６−
６１に開示されているように、モノクローナル抗体ｃ７
Ｅ３（Ａbciximab）は、ヒト臨床医学において優れた抗
血栓特性を示した。これらの結果は、かかる生成物が血
栓症およびその合併症の予防において良好な候補者であ
ることを示すので、特に関心のあるものである。この生
成物は、静脈内経路を介する投与を必要とする。しかし
ながら、ヒトにおいて現在までに研究されたＧＢＩＩ
ｂ／ＩＩＩａの阻害薬のうち、いくつかは、経口経路を
介して活性を示すと思われる。これは、特に、ＳＣ５
４６８４、Ｌ７０３−０１４、ＧＲ１４４０５３、Ｄ
ＭＰ７２８またはＢＩＢＵ−１０４などの化合物のケ
ースである［ザブロッキー,ジェイ・エー（Ｚablocki,
Ｊ.Ａ.）ら、Ｅxp.Ｏpin.Ｉnvest.Ｄrugs.、１９９４、
３、５、４４９−５５]。

【００１１】したがって、経口経路を介して活性である
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの拮抗薬の研究は、血小板凝集
に依存する病状の治療についての将来有望な新しいアプ
ローチを構成する。現在、含まれる作動薬に関係なく血
小板の活性化および凝集を阻害するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
ａに対して特異的な血小板凝集阻害薬が必要とされてい
る；それは、経口経路を介して活性である。かかる阻害
薬は、現在利用可能な特異性拮抗薬のものよりも有効で
ある血小板凝集に対する治療特性を有すると考えられ
る。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】かくして、本発明は、
糖タンパクＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの複合体の拮抗薬と
して有用であるチアゾールの誘導体、それを含有する医
薬組成物、血栓塞栓症およびそれに依存する病状の治療
のための単独または抗凝集薬および／または血栓崩壊薬
などの他の抗血栓薬と混合したこれらの化合物の使用に
関するものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、少なくとも１
つの本発明化合物を含有する医薬組成物である活性成分
の、ワルファリン、ヘパリン、ボロペプチド、ヒルジン
もしくはアルガトロバンなどの抗凝固薬、アスピリンも
しくはチクロピジンなどの血小板凝集阻害薬、またはプ
ラスミノーゲン組織活性化因子、アニストレプラーゼ
（anistreplase)、ウロキナーゼもしくはストレプトキ
ナーゼなどの血栓崩壊薬、またはこれらの組合せとの組
合せに関するものであり、これらの混合物からなる該組
成物は血小板凝集および血栓塞栓症を阻害するために使
用される。

【００１４】本発明は、式(Ｉ)：

【化９】［式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₈
シクロアルキル基、アルキル部分が炭素原子１〜５個を
有するアラルキル基、アルコキシ部分およびアルキル部
分が炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボニルア
ルキル基もしくは(アルコキシカルボニルアリール)−ア
ルキル基、またはアルキル部分が炭素原子１〜３個を有
するカルボキシアルキル基もしくは(カルボキシアリー
ル)アルキル基を表し；Ａは、(ｉ)所望により、Ｃ₁−Ｃ
₅アルキル基、アルコキシ部分が炭素原子１〜５個を有
するアルコキシカルボニル基、アルコキシ部分およびア
ルキル部分が炭素原子１〜５個を有するアルコキシカル
ボニルアルキル基、アルキル部分が炭素原子１〜５個を
有するカルボキシアルキル基、または、非置換またはＣ
₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシル、
ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより芳香環が置
換されているフェニルおよびベンジルから選択される
基、または、ピリジル基によって一または二置換されて
いてもよいメチレン基、または、(ｉｉ)エチレン基のい
ずれかを表し；Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、アリ
ール基またはアルキル部分が炭素原子１〜５個を有する
アラルキル基を表し（ここで、アリール基およびアラル
キル基は、非置換またはヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコ
キシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチルまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルにより芳香環が置
換されている)；Ｙは、水素；Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₅アルキル基
を表す−ＣＯＯＲ₂基；または、アリール基またはアル
キル部分が炭素原子１〜５個を有するアラルキル基（こ
こで、アリール基およびアラルキル基は、所望により、
Ｃ₁−Ｃ₅アルキルにより芳香環が置換されていてもよ
い)；または、Ｒ₃がＣ₁−Ｒ₅アルキルを表す−ＣＯＲ₃
基を表す］で示される化合物またはその塩を提供するも
のである。

【００１５】本発明に関するアリールは、特に、芳香
環、例えば、Ｃ₆−Ｃ₁₀芳香環、特に、フェニル、１−
ナフチルまたは２−ナフチルを意味すると解される。同
様に、本発明に関するアラルキル、(アルコキシカルボ
ニルアリール)アルキルおよび(カルボキシアリール)ア
ルキル基のアリール部分は、好ましくは、芳香環、例え
ば、Ｃ₆〜Ｃ₁₀芳香環、特に、フェニル、１−ナフチル
または２−ナフチルを表す。

【００１６】本発明の式(Ｉ)で示される化合物の塩は、
ピクリン酸またはシュウ酸または任意の活性酸、例え
ば、マンデル酸または樟脳スルホン酸などの式(Ｉ)で示
される化合物を適切に分離または結晶化できる無機酸ま
たは有機酸を用いて得られるもの、および塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素
塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸、
フマル酸塩、スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸
塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセ
チオン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、
トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの医薬的
に許容される塩、またはナトリウム塩などのアルカリ金
属塩の形態の無機塩基の塩を含む。

【００１７】本発明は、所望によりキラル中心を含有し
ていてもよい式(Ｉ)で示される化合物の光学異性体およ
びそれらの塩にも関する。したがって、式(Ｉ)で示され
る化合物の鏡像異性体およびラセミ混合物は、本発明の
一部である。

【００１８】本発明において、アルキル基またはアルコ
キシ基は、直鎖状または分枝鎖状である。該アルキル基
は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチルであ
り、該アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec
−ブトキシまたはｔ−ブトキシである。

【００１９】Ｒがメチルまたはエチルを表す式(Ｉ)で示
される化合物が好ましい。

【００２０】好ましい化合物の別の群は、式(Ｉａ)：

【化１０】［式中、−Ａ−は、所望により一置換されていてもよい
メチレン基を表し、Ｒ₁は、水素、メチル基、カルボキ
シアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基を
表し、−ＣＯＯ−Ｒは、式(Ｉ)における定義と同じであ
る］で示される化合物またはそれらの塩の１つからなる
ものである。

【００２１】好ましい化合物の別の群は、式(Ｉｂ)：

【化１１】［式中、−Ａ−は、所望により一置換されていてもよい
メチレン基を表し、ＣＯＯ−Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は、式
(Ｉ)における定義と同じである］で示される化合物また
はそれらの塩の１つからなるものである。

【００２２】特に好ましくは、式(Ｉｃ)：

【化１２】［式中、Ｒ、ＹおよびＲ₁は、式(Ｉ)における定義と同
じある］で示される化合物またはそれらの塩の１つから
なる群である。

【００２３】特に好ましくは、式(Ｉｄ)：

【化１３】［式中、Ｒ₁は、水素、カルボキシアルキル基またはア
ルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｒは、水素、メ
チル基またはエチル基を表し、Ｙは、式(Ｉ)における定
義と同じである］で示される化合物またはそれらの塩の
１つからなる群である。

【００２４】特に好ましい化合物としては、以下の化合
物が挙げられる：ａ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イルアミノ}ピペリジ−１−イ
ル)酢酸メチル、ｂ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イルアミノ}ピペリジ−１−イ
ル)酢酸、ｃ）(４−{４−[４−(アミノ(Ｎ−エトキシカルボニル
イミノ)メチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イ
ルアミノ}ピペリジ−１−イル)酢酸メチル、ｄ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イルアミノ}−ピペリジ−１−
イル)酢酸エチル、ｅ）(４−{４−[４−(アミノ(Ｎ−エトキシカルボニル
イミノ)メチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イ
ルアミノ}ピペリジ−１−イル)酢酸エチル、ｆ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イル−Ｎ−カルボキシメチル
アミノ}ピペリジ−１−イル)酢酸、ｇ）３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニ
ル]−１,３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−(１−エトキ
シカルボニルメチルピペリジ−４−イル)アミノ]プロピ
オン酸エチル、ｈ）３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニ
ル]−１,３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−(１−カルボ
キシメチルピペリジ−４−イル)アミノ]プロピオン酸、ｉ）３−[Ｎ−{４−[４−(アミノエトキシカルボニルイ
ミノメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イル}
−Ｎ−(１−エトキシカルボニルメチルピペリジ−４−
イル)アミノ]プロピオン酸エチル、またはそれらの塩の
１つ。

【００２５】本発明は、式(ＩＩ)で示される中間化合物
から式(Ｉ)で示される化合物を製造するための方法に関
するものでもある。

【００２６】この方法は、（ａ）式(ＩＩ)：

【化１４】［式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｚ
は、ベンジルなどのアミン保護基を表す］で示される化
合物の環状アミン官能基を脱保護して、式(ＩＩＩ)：

【化１５】［式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)における定義と同じである］で
示される遊離アミンを得（ここで、Ｚがベンジルを表す
場合、脱保護は、クロロギ酸エステルの作用によって行
うことができる)、（ｂ）得られた式(ＩＩＩ)で示される化合物を、（ｉ）
炭酸のアルカリ金属塩またはトリエチルアミンなどのア
ルカリ剤の存在下、例えばアルカノールまたはジメチル
ホルムアミドから選択される溶媒中、式(１)：Ｘ−Ａ−ＣＯＯ−Ｒ (１) ［式中、Ｘは、トシル基またはハロゲンのような離脱基
を表し、好ましくは、塩素または臭素であり、Ａおよび
Ｒは、式(Ｉ)における定義と同じである］で示されるハ
ロゲン化誘導体との反応、または、（ｉｉ）アルカノー
ル中、式(２)または(３)：ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯＯＲ（２）ＲＣＯＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ (３) ［式中、Ｒは、式(Ｉ)における定義と同じである］で示
されるα,β−不飽和エステルとのマイケル反応のいず
れかによってＮ−アルキル化して、式(ＩＶ)：

【化１６】［式中、Ａ、ＲおよびＲ₁は、式(Ｉ)における定義と同
じである］で示される化合物を得、

【００２７】（ｃ）アルカノール中、酸性媒質中、ニト
リル(ＩＶ)を反応させることによって、得られた化合物
をピンナー反応に付して、イミダート塩を得、次いで、
これとアンモニアのようなアミンを反応させて、式：

【化１７】［式中、Ａ、ＲおよびＲ₁は、式(Ｉ)における定義と同
じである］で示されるアミジンを得（ここで、得られた
該化合物は、Ｙが水素である式(Ｉ)で示される化合物を
表す)、（ｄ）所望により、工程（ｃ）で得られたアミジンを、
（ｉ）例えば、トリエチルアミンまたは炭酸のアルカリ
金属塩の存在下、アルカリ媒質中、ジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒中、式：Ｃl−ＣＯＯ−Ｒ₂ ［式中、Ｒ₂は、式(Ｉ)における定義と同じである］で
示されるクロロギ酸エステルと反応させて、Ｙが−ＣＯ
Ｏ−Ｒ₂を表し、Ｒ₁、Ｒ₂、ＡおよびＲが式(Ｉ)におけ
る定義と同じである式(Ｉ)で示される化合物を表す式：

【化１８】で示される化合物を得るか；または（ｉｉ）Ｃl−ＣＯ
−Ｒ₃（ここで、Ｒ₃は、式(Ｉ)における定義と同じであ
る）などのアシル化剤と反応させて、Ｙが−ＣＯ−Ｒ₃
であり、Ｒ₁、ＡおよびＲが式(Ｉ)における定義と同じ
である式(Ｉ)で示される化合物を得、（ｅ）所望により、例えば、塩酸の存在下、酸性媒質
中、工程（ｃ）で得られた対応するエステル前駆体を加
水分解して、Ｒが水素である式(Ｉ)で示される化合物ま
たはそれらの塩の１つを得ることからなる。

【００２８】Ｒ₁が水素以外である式(ＩＩ)で示される
中間化合物は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフランなどの無水溶媒中、水素化ナトリウムのような
アルカリ金属の水素化物またはカリウムtert−ブトキシ
ドなどの強塩基の存在下、式Ｒ₁Ｘ［式中、Ｒ₁は、式
(Ｉ)における定義と同じであり、Ｘは、アルキルスルホ
ニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基などの
離脱基またはハロゲン原子である］で示される誘導体の
作用により、または、トルエンなどの不活性溶媒中、テ
トラブチルアンモニウムブロミドなどの相転移触媒およ
び炭酸カリウムなどの塩基の存在下、固−液相転移触媒
反応（ＰＴＣ）により、Ｒ₁が水素原子である式(ＩＩ)
で示される対応する化合物から容易に製造することがで
きる。

【００２９】Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₄（ここ
で、Ｒ₄は、水素またはＣ₁〜Ｃ₂アルキル基を表す）の
場合、Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₄である式(ＩＩ)
で示される化合物は、好都合には、トルエンなどの不活
性溶媒中、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの触
媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下、固−液ＰＴ
Ｃ条件下、式ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯＯＲ₄（式中、Ｒ₄は、
水素原子またはＣ₁〜Ｃ₂アルキル基を表す）で示される
α,β−不飽和化合物とのマイケル反応により、Ｒ₁が水
素原子である式(ＩＩ)で示される対応する化合物から得
ることができる。

【００３０】Ｒ₁が水素を表す式(ＩＩ)で示される中間
化合物は、当業者によく知られている方法に従って、特
に、ハンツシュ（Ｈantzsch）法［コンプリヘンシブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｃomprehensive
Ｈeterocyclic Ｃhemistry)、エイ・カトリキー（Ａ.Ｋ
atritzky)、１９８４、第６巻］に従って、市販されて
いるかまたは公知の方法に従って製造された出発物質か
ら製造される。

【００３１】式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)で示され
る化合物ならびにそれらの塩は、本発明の別の態様を構
成する新規化合物である。

【００３２】それらは、下記式(Ｖ)：

【化１９】［式中、Ｒ₁は、前記定義と同じであり、Ｌは、水素、
基Ｚまたは基−Ａ−ＣＯＯＲを表し、Ｚ、ＡおよびＲ
は、前記定義と同じである］で示すことができる。

【００３３】前記式(Ｉ)で示される化合物は、１個以上
の水素原子、炭素原子またはハロゲン原子、特に、塩素
原子またはフッ素原子がトリチウムまたは¹⁴炭素などの
それらの放射性同位元素で置換されたものも含む。かか
る標識化合物は、レセプターリガンドとして生化学アッ
セイにおける、リサーチ、代謝または薬動態学研究にお
いて有用である。

【００３４】下記スキーム１は、前記の全反応を示す。

【００３５】

【化２０】

【００３６】

【化２１】

【００３７】それらの拮抗活性がフィブリノーゲンの血
小板への結合に関係すると仮定すれば、本発明化合物
は、ヒトおよび獣医学において、特に、血栓症の治療お
よび予防のために非常に有用である。血栓症の例は、文
献において数多く知られており、特に、心筋梗塞、狭心
症、一過性脳虚血偶発症候、血栓起点の脳発作、アテロ
ーム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、腎症、網膜症、術後
血栓、肺塞栓症、静脈血栓および血管形成術におけるも
のを含む。

【００３８】本発明化合物は、器官、特に、心臓および
腎臓、移植に引き続いて起こる術中および術後合併症の
予防において利用可能かつ有用でもある。

【００３９】本発明化合物は、また、ＧＰＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａ複合体または他のレセプター（インテグリン）が
含まれる他の病状の治療または予防に有用でもある。か
くして、例えば、骨粗鬆症また慢性関節リウマチの治療
のために、本発明化合物を使用して、瘢痕形成を増強す
ることができる。

【００４０】本発明化合物は、ある種の癌疾患の治療に
有用でもあり、癌転移の進行を予防または停止するのに
有用である。

【００４１】本発明の他の態様は、血栓症の治療または
予防における本発明化合物の使用ならびにそれらを含有
する薬物の調製のための本発明化合物の医薬的に許容さ
れる塩に関する。

【００４２】本発明化合物は、生化学試験および薬理試
験の対象であった。本発明の式(Ｉ)で示される化合物の
薬理活性は、血小板凝集試験によって評価された。これ
らの試験は、ヒト、ヒヒ、イヌ、モルモット、ウサギ、
ラットおよびマウスから得られた試料について行われ、
当該化合物のイン・ビトロ活性を測定することができ
た。静脈内または経口経路により投与されたこれらの生
成物の半ビボ活性もまた、同様の方法によってヒヒにお
いて測定された。

【００４３】血小板凝集は、以下の２つの方法のうち１
つに従って誘発された：サヴィ（ＳＡＶＩ）ら、Ｎouv.
Ｒev.Ｆr.Ｈematol.、１９９３、３５、１１５−１１９
に従って変形したジー・ヴィ・ボーン（Ｇ.Ｖ.Ｂorn)、
アグリゲーション・オブ・ブラッド・プレートレッツ・
バイ・アデノシン・ジホスフェート・アンド・イッツ・
リバーサル（Ａggregation of blood platelets by ade
nosine diphosphate and its reversal)、ネイチャー
（Ｎature)、１９６２、１９４、９２７−９２９に従っ
た、濁度測定による血小板凝集方法。３.８％クエン酸
三ナトリウム溶液（９vol／１vol）で収集した全血から
遠心によって得られた血小板に富む血漿（ＰＲＰ）４０
０μlについて濁度測定により血小板凝集（ヒト、イ
ヌ、モルモット、ウサギ、ラット、マウスおよびヒヒ）
を測定した。ＰＲＰ４００μlを３７℃で撹拌しつつ
（９０回転／分）血小板凝集計のセル中で沈殿させる。
該凝集は、凝集剤の溶液４μｌの添加によって誘発され
る。

【００４４】ダイオダティ（Ｄiodati）ら［サーキュレ
ーション（Ｃirculation)、１９９２、８６、１１８６
−１１９３］に従った、全血における凝集方法。１００
μg／ml（９vol／１vol）のヒルジン溶液を用いて収集
した全血についてのインピーダンスにより、血小板凝集
（イヌ）を測定する。かくして、収集した全血０.５ml
および０.９％ＮaＣl溶液０.５mlを、３７℃で撹拌しつ
つ、血小板凝集計のセル中で沈殿させ、電極は、セル中
に沈殿させる。該凝集は、凝集剤の溶液１０μlによる
活性化後に測定される。

【００４５】実験した凝集剤は、ＡＤＰ（２.５または
６.２５μＭ)、アラキドン酸（５００μＭ)、コラーゲ
ン（１２.５μg／ml)、トロンビン（０.１ＩＵ／ml）ま
たはＰＡＦ（０.５μＭ）であった。イン・ビトロ試験
の場合、凝集開始の３０秒前に本発明化合物を含有する
１０％ＤＭＳＯ溶液１０μlをセル中に導入した。対照
は、同一体積の溶媒の存在下で行った。

【００４６】本発明化合物は、使用した凝集剤に関係な
く、１nＭ〜１０μＭの濃度での血小板凝集に関する活
性を示す。

【００４７】経口または静脈内投与の後、薬理活性は、
０.０１〜１００mg／kgの範囲の投与量で、静脈内また
は経口経路を介して投与されたいくつかの化合物につい
てヒヒにおいて観察することができた。式(Ｉ)で示され
る化合物は、あまり有毒ではない；それらの毒性は、前
記障害および疾患の治療のための薬物としてのそれらの
使用に適合できる。式(Ｉ)で示される化合物は、前記疾
患の治療のために、ヒトを含む哺乳動物への投与のため
の医薬組成物で製剤化することができる。

【００４８】前記式(Ｉ)で示される化合物およびそれら
の医薬的に許容される塩は、処置されるべき哺乳動物の
体重１kg当たり０.０１〜１００mgの日用量、好ましく
は、０.０１〜５mg／kgの日用量で使用することができ
る。ヒトにおいて、投与量は、処置されるべき対象の年
齢および処置のタイプ（予防または治療）に依存して、
好ましくは０.１〜５００mg／日の範囲であり、特に、
２〜５００mgの範囲である。本発明の医薬組成物におい
て、活性成分は、一般的に、投与単位当たり活性成分を
投与単位当たり活性成分０.１〜５００mg、好都合に
は、０.２〜５００mg、好ましくは、０.２〜２００mgを
含有する投与単位で製剤化される。

【００４９】したがって、本発明の課題は、活性成分と
して前記化合物の１つを含有する医薬組成物でもある。
これらの組成物は、経口または非経口経路を介して投与
することができるように製造される。

【００５０】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮、局所または直腸投与のための本発明の医薬組成物に
おいて、活性成分は、動物およびヒトに慣用の医薬担体
と混合した投与用単位形態で投与してもよい。適切な投
与用単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末剤、顆
粒剤および経口溶液剤または懸濁剤などの経口形態、舌
下およびバッカル投与用形態、皮下、筋肉内、静脈内、
鼻腔内または眼内投与のための形態、ならびに直腸投与
のための形態からなる。

【００５１】固体組成物を錠剤形態で調製する場合、主
活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬
的ビヒクルと混合する。該錠剤は、シュークロースまた
は他の適切な物質で被覆するか、または、それらは、そ
れらが延長されたかまたは遅延された活性を有し、予め
決定された量の活性成分を連続して放出するように処理
することができる。

【００５２】ゼラチンカプセルにおける調製は、活性成
分を希釈剤と混合することによって、および得られた混
合物をゼラチン硬または軟カプセル中に注ぐことによっ
て行われる。水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤ま
たは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化
剤、および甘味剤またはフレーバー矯正剤と混合した活
性成分を含有する。直腸投与について、ココアバターま
たはポリエチレングリコールなどの直腸温度で溶融する
結合剤を用いて調製される坐剤が使用される。非経口、
鼻腔内、または眼内投与について、医薬的に適合する分
散剤および／または湿潤剤、例えば、ポリエチレングリ
コールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁
液、等張生理食塩水、または無菌の注射溶液が使用され
る。

【００５３】活性成分は、所望により、１つ以上の担体
または添加剤と一緒にマイクロカプセルの形態で製剤化
することもできる。活性成分は、シクロデキストリン、
例えば、α−、β−またはγ−シクロデキストリン、２
−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは
メチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態で提
供することもできる。

【００５４】以下の調製例および実施例は、本発明を説
明するが、限定するものではない。

【００５５】

【実施例】式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)で示される
中間体の調製例

【００５６】調製例１Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)−Ｎ'−tert−
ブチルチオ尿素（化合物１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２４.９３gをジク
ロロメタン３００mlに溶解させ、次いで、室温でイソチ
オシアン酸tert−ブチル１６.７mlを滴下した。該反応
混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水を添加し、該
混合物を沈殿させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を石油エーテ
ルから結晶化して、１３７℃で融解する白色結晶を得
た；収率：８８％。

【００５７】調製例２Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)チオ尿素・臭化
水素酸塩（化合物２）酢酸中３３％臭化水素酸１７０ml
にＮ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)−Ｎ'−tert
−ブチルチオ尿素１７gを添加した；該反応混合物を室
温で４時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルに注い
だ。得られた結晶を濾過し、それらをジエチルエーテル
で完全に洗浄して、１２０℃で融解する白色結晶を得
た；収率：定量的。

【００５８】調製例３４−{２−[Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)アミ
ノ]−１,３−チアゾール−４−イル}ベンゾニトリル・
二臭化水素酸塩（化合物３、Ｒ₁＝Ｈの(ＩＩ)）メタノール２００ml中のＮ−(１−ベンジルピリジ−４
−イル)チオ尿素・臭化水素酸塩１８.３８gに４−シア
ノフェナシルブロミド１２.４６gを添加し、次いで、該
反応混合物を還流下で４時間加熱した。該混合物を室温
に冷却し、次いで、引き続いてジエチルエーテル２００
mlを添加し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
して、２８０℃で融解する白色結晶を得た；収率：８６
％。

【００５９】調製例４４−{２−[Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)−Ｎ
−メチルアミノ]−１,３−チアゾール−４−イル}ベン
ゾニトリル（化合物４.１、Ｒ₁＝ＣＨ₃の(ＩＩ））室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ml中懸濁液
中の水素化ナトリウム（油中分散物中６０％）１４６mg
に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した４−
{２−[Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)アミノ]
−１,３−チアゾール−４−イル}ベンゾニトリル１.３g
を添加し、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。
次いで、ヨウ化メチル０.２３mlを添加し、反応混合物
を室温で４時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付してジクロロメタンで溶離することによって精製し
た。１３６℃で融解する黄色結晶を得た；収率：６７
％。

【００６０】３−{Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イ
ル)−Ｎ−[４−(４−シアノフェニル)−１,３−チアゾ
ール−２−イル]アミノ}プロピオン酸エチル・シュウ酸
塩（化合物４.２、Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅
の(ＩＩ)）トルエン９００ml中の４−{２−[Ｎ−(１−ベンジルピ
ペリジ−４−イル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−
イル}ベンゾニトリル４４.８gにアクリル酸エチル２５.
９２ml、炭酸カリウム３２.９８gおよびテトラブチルア
ンモニウムブロミド７.７gを添加し、次いで、該反応混
合物を還流下で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却
し、次いで、水を添加し、沈殿が生じた後、該混合物を
分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次い
で、蒸発乾固させた。得られた油状物をイソプロピルエ
ーテル中に取り、イソプロピルエーテルと一緒にシリカ
床上で濾過した。濾液を蒸発させて樹脂を得、次いで、
アセトン中１当量のシュウ酸の添加によって塩形成し
て、２２５℃で融解する白色結晶を得た；収率：８４
％。

【００６１】調製例５４−{２−[Ｎ−(ピペリジ−４−イル)アミノ]−１,３−
チアゾール−４−イル}−ベンゾニトリル・二塩酸塩
（化合物５.１、Ｒ₁＝Ｈの(ＩＩＩ)）この化合物は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔetrahedr
on Ｌetters)、１９８３、２４、３１、３２３３−３２
３６に開示されたクロロギ酸エステルの作用によって、
特に、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、１９８４、４９、２０８１−２０
８２に従って１−クロロエチルクロロホーメートの作用
によって得られる。

【００６２】１,２−ジクロロエタン２５０ml中の４−
{２−[Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)アミノ]
−１,３−チアゾール−４−イル}ベンゾニトリル１８g
に１,８−ビス−ジメチルアミノナフタレン６.２gを添
加し、次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ
酸１−クロロエチル１０.４mlを添加し、次いで、該反
応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、還流下
で３時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、残留物を
メタノール２５０ml中に取り、次いで、該混合物を還流
下で２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、次いで、
引き続いて、ジエチルエーテル２５０mlを添加し、該混
合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ
て、２６６℃で融解するベージュ色の結晶を得た；収
率：８７％。

【００６３】４−{２−[Ｎ−(ピペリジ−４−イル)−Ｎ
−メチルアミノ]−１,３−チアゾール−４−イル}ベン
ゾニトリル・二塩酸塩（化合物５.２、Ｒ₁＝ＣＨ₃の(Ｉ
ＩＩ)）この化合物は、化合物５.１についてと同様の方法に従
って、４−{２−[Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イ
ル)−Ｎ−メチルアミノ]−１,３−チアゾール−４−イ
ル}ベンゾニトリルの脱ベンジル化によって得られる。
１７５℃で融解するベージュ色の結晶を得た；収率：６
７％。

【００６４】３−{Ｎ−[４−(４−シアノフェニル)−
１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−(ピペリジ−４−
イル)アミノ}プロピオン酸エチル・二塩酸塩（化合物
５.３、Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅の(ＩＩ
Ｉ)）この化合物は、化合物５.１についてと同様の方法に従
って、３−{Ｎ−(１−ベンジルピペリジ−４−イル)−
Ｎ−[４−(４−シアノフェニル)−１,３−チアゾール−
２−イル]アミノ}プロピオン酸エチルの脱ベンジル化に
よって得られる。１４０℃で融解する白色結晶を得た；
収率：７０％。

【００６５】調製例６ {４−[４−(４−シアノフェニル)−１,３−チアゾール
−２−イル−アミノ]ピペリジ−１−イル}酢酸メチル
（化合物６.１、Ｒ₁＝Ｈ、Ａ＝ＣＨ₂およびＲ＝ＣＨ₃の
(ＩＶ)）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ml中の４−{２−
[(ピペリジ−４−イル)アミノ]−１,３−チアゾール−
４−イル}ベンゾニトリル・二塩酸塩１４.８gに炭酸カ
リウム１７.７５gおよびブロモ酢酸メチル４.３mlを添
加し、該反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次い
で、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ
た。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化させて、
１７２℃で融解するベージュ色の結晶を得た；収率：８
６％。

【００６６】３−{Ｎ−[４−(４−シアノフェニル)−
１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−(１−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジ−４−イル)アミノ}−プロピオ
ン酸エチル（化合物６.２、Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅、Ａ＝ＣＨ₂およびＲ＝Ｃ₂Ｈ₅の(ＩＶ)）この化合物は、化合物６.１についてと同様の方法に従
って、３−{Ｎ−[４−(４−シアノフェニル)−１,３−
チアゾール−２−イル]−Ｎ−(ピペリジ−４−イル)ア
ミノ}プロピオン酸エチル・二塩酸塩のブロモ酢酸エチ
ルによるＮ−アルキル化によって得られる。無色の樹脂
を得た；収率：８５％。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.１６(ｍ,６Ｈ)；
１.７３−１.９６(ｍ,４Ｈ)；２.２９(ｍ,２Ｈ)；２.６
６(ｍ,２Ｈ)；２.８９(ｍ,２Ｈ)；３.２３(ｓ,２Ｈ)；
３.５０(ｍ,１Ｈ)；３.６２(ｍ,２Ｈ)；４.０４(ｍ,４
Ｈ)；７.４９(ｓ,１Ｈ)；７.８２(ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈz,
２Ｈ)；７.９８(ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈz,２Ｈ)。

【００６７】調製例７３−{４−[４−(４−シアノフェニル)−１,３−チアゾ
ール−２−イルアミノ]ピペリジ−１−イル}プロピオン
酸メチル（化合物７.１）この化合物は、オーガニック・リアクション（Ｏrganic
Ｒeaction)、１９６７、第１０巻、１７３に従って、
アルカノール中、α,β−不飽和エステルとのマイケル
反応によって得られる。メタノール３０ml中の４−{２
−[(ピペリジ−４−イル)アミノ]−１,３−チアゾール
−４−イル}ベンゾニトリル２gにトリエチルアミン１.
６４mlを添加し、次いで、アクリル酸メチル０.５５ml
を添加し、該反応混合物を還流下で１時間加熱した。次
いで、該反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメタン−メタ
ノール混合物（９５／５）で溶離することによって精製
した。純粋な生成物フラクションを濃縮して、１５４℃
で融解する白色結晶を得た；収率：７２％。

【００６８】前記調製例６および７に従って、該方法を
行い、下記「表１」および「表２」に示される化合物
６.３〜７.２を製造した。

【００６９】

【表１】

【００７０】

【表２】

【００７１】実施例１ (４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−１,
３−チアゾール−２−イルアミノ}ピペリジ−１−イル}
酢酸メチル・塩酸塩 (Ｉ)：Ｙ＝Ｈ；−Ａ−ＣＯＯＲ＝−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃；
Ｒ₁＝Ｈ下記実施例２の化合物と同様に、この化合物は、オーガ
ニック・ファンクショナル・グループ・プリパレーショ
ン（Ｏrganic Ｆunctional Ｇroup Ｐreparation)、サ
ンドラー・エス（Ｓandler Ｓ.）およびカロ・ダブリュ
（Ｋaro Ｗ.)、１９８９、１２、ＩＩＩ、第２版に従っ
て、ピンナー反応によって得られる。

【００７２】０℃に近い温度で、塩化水素で飽和したメ
タノール１５０mlに{４−[４−(４−シアノフェニル)−
１,３−チアゾール−２−イルアミノ}ピペリジ−１−イ
ル]酢酸メチル（化合物６.１）１０.３３gを添加し、該
反応混合物を４℃で一晩放置した。該混合物を加熱せず
に蒸発乾固させ、次いで、該残留物をメタノール１５０
mlに取り、塩基性pＨが得られるまで、アンモニアを通
気した。次いで、該反応混合物を還流下で２時間加熱
し、次いで、蒸発乾固させ、得られた残留物をシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメ
タン−メタノール混合物（８／２ − ｖ／ｖ）で溶離す
ることによって精製した。純粋な生成物フラクションの
濃縮により、１５０℃で融解する黄色結晶を得た；収
率：６９％。

【００７３】実施例２３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−(１−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジ−４−イル)アミノ]プロピオン
酸エチル・塩酸塩 (Ｉ)：Ｙ＝Ｈ；−Ａ−ＣＯＯＲ＝−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ
₅；Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅ ０℃で、３−{Ｎ−[４−(４−シアノフェニル)−１,３
−チアゾール−２−イル]−Ｎ−(１−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジ−４−イル)アミノ}プロピオン酸エチ
ル（化合物６.２）１.２５gのエタノール２５ml中溶液
を塩化水素で飽和させた；該反応混合物を４℃で一晩放
置し、次いで、加熱せずに蒸発乾固させ、引き続いて、
残留物をエタノール４０mlに取り、塩基性pＨが得られ
るまで、アンモニア流を通気した。次いで、該反応混合
物を還流下で２時間加熱し、蒸発乾固させ、得られた残
留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付
してジクロロメタン−メタノール混合物（８／２ − ｖ
／ｖ）で溶離することによって精製した。純粋な生成物
フラクションを濃縮して、１５６℃で融解する黄色結晶
を得た；収率：７６％。

【００７４】前記実施例１および２に従って、該方法を
行うことによって、下記「表３」および「表４」に示さ
れる実施例３〜１７の化合物を製造した。

【００７５】

【表３】

【００７６】

【表４】

【００７７】実施例１８ (４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−１,
３−チアゾール−２−イルアミノ}ピペリジ−１−イル)
酢酸・三塩酸塩 (Ｉ)：Ｙ＝Ｈ；−Ａ−ＣＯＯ−Ｒ＝−ＣＨ₂ＣＯＯＨ；
Ｒ₁＝Ｈ (４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−１,
３−チアゾール−２−イルアミノ}ピペリジ−１−イル)
酢酸メチル・塩酸塩（実施例１）１gを６Ｎ塩酸２０ml
に添加し、該反応混合物を還流下で５時間加熱した。該
混合物を蒸発乾固させ、該残留物をアセトンから結晶化
させて、２１６℃で融解する白色結晶を得た；収率：９
６％。

【００７８】実施例１９３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−(１−カルボキシ
メチルピペリジ−４−イル)アミノ]プロピオン酸・三塩
酸塩 (Ｉ)：Ｙ＝Ｈ；−Ａ−ＣＯＯ−Ｒ＝−ＣＨ₂ＣＯＯＨ；
Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ６Ｎ塩酸２５mlに３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイミノメ
チル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−
(１−エトキシカルボニルメチルピペリジ−４−イル)ア
ミノ]プロピオン酸エチル・塩酸塩（実施例２）７００m
gを添加し、該反応混合物を還流下で５時間加熱した。
該混合物を蒸発乾固させ、残留物をアセトンから結晶化
させて、２１５℃で融解する白色結晶を得た；収率：８
０％。

【００７９】前記実施例１８および１９に従って、該方
法を行うことによって、下記「表５」および「表６」に
示す実施例２０〜３０の化合物を製造した。

【００８０】

【表５】

【００８１】

【表６】

【００８２】実施例３１ (４−{４−[４−(アミノエトキシカルボニルイミノメチ
ル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イルアミノ}ピ
ペリジ−１−イル)酢酸メチル (Ｉ)：Ｙ＝−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃；−Ａ−ＣＯＯ−Ｒ＝−
ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃；Ｒ₁＝Ｈトリエチルアミン０.７１mlの存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ml中の(４−{４−[４−(アミノイミノ
メチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イルアミ
ノ}ピペリジ−１−イル)酢酸メチル（実施例１）１g
に、混合物の温度を０℃に維持しつつ、クロロギ酸エチ
ル０.２５mlを滴下し、次いで、該反応混合物をこの温
度で１５分間放置し、次いで、室温で３時間撹拌した。
該反応混合物を水に注ぎ、引き続いて、酢酸エチルで抽
出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固させた。残留物をイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて、１９４℃で融解する白色結晶を得た；
収率：７６％。

【００８３】実施例３２３−[Ｎ−{４−[４−(アミノ(Ｎ−エトキシカルボニル
イミノ)メチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イ
ル}−Ｎ−(１−エトキシカルボニルメチルピペリジ−４
−イル)アミノ]プロピオン酸エチル (Ｉ)：Ｙ＝−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅；−Ａ−ＣＯＯ−Ｒ＝−ＣＨ
₂ＣＯＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅ トリエチルアミン０.８４mlの存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ml中の３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイ
ミノメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イル}
−Ｎ−(１−エトキシルカルボニルメチルピペリジ−４
−イル)アミノ]プロピオン酸エチル・塩酸塩（実施例
２）１.５gに、混合物の温度を０℃で維持しつつ、クロ
ロギ酸エチル０.２９mlを滴下した。該反応混合物をこ
の温度で１５分間放置し、次いで、室温で３時間撹拌し
た。該反応混合物を水に注ぎ、次いで、引き続いて、酢
酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をイソプロピル
エーテルから結晶化させて、１３０℃で融解する白色結
晶を得た；収率：７８％。

【００８４】前記実施例３１および３２に従って、該方
法を行うことによって、「表３」および「表４」に示さ
れる誘導体を式Ｃl−ＣＯＯ−Ｒ₂で示される適切なクロ
ロギ酸エステルと反応させることによって、下記「表
７」に示す実施例３３〜４１の化合物を調製した。

【００８５】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ポール・ドゥ・コアンテフランス31400トゥールーズ、リュ・デ・ギャロア４番 (72)発明者ジャン−マルク・エルベールフランス31170トゥルヌフイーユ、リュ・ドゥ・ラマンディエール10番 (72)発明者ジャン−ピエール・マフランフランス31120ポルテ／ギャロンヌ、ポミエ、リュ・デュ・コルプ・フランク５番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)：【化１】［式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル基、アルキル部分が炭素原子１〜５個を有するア
ラルキル基、アルコキシ部分およびアルキル部分が炭素
原子１〜３個を有するアルコキシカルボニルアルキル基
もしくは(アルコキシカルボニルアリール)−アルキル
基、またはアルキル部分が炭素原子１〜３個を有するカ
ルボキシアルキル基もしくは(カルボキシアリール)アル
キル基を表し；Ａは、(ｉ)所望により、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、アルコキ
シ部分が炭素原子１〜５個を有するアルコキシカルボニ
ル基、アルコキシ部分およびアルキル部分が炭素原子１
〜５個を有するアルコキシカルボニルアルキル基、アル
キル部分が炭素原子１〜５個を有するカルボキシアルキ
ル基、または、非置換またはＣ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−
Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルにより芳香環が置換されているフェニル
およびベンジルから選択される基、または、ピリジル基
によって一または二置換されていてもよいメチレン基、
または、(ｉｉ)エチレン基のいずれかを表し；Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、アリール基またはア
ルキル部分が炭素原子１〜５個を有するアラルキル基を
表し（ここで、アリール基およびアラルキル基は、非置
換またはヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃
アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たはＣ₁−Ｃ₅アルキルにより芳香環が置換されてい
る)；Ｙは、水素；Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表す−ＣＯＯ
Ｒ₂基；または、アリール基またはアルキル部分が炭素
原子１〜５個を有するアラルキル基（ここで、アリール
基およびアラルキル基は、所望により、Ｃ₁−Ｃ₅アルキ
ルにより芳香環が置換されていてもよい)；または、Ｒ₃
がＣ₁−Ｒ₅アルキルを表す−ＣＯＲ₃基を表す］で示さ
れる化合物またはその塩。
【請求項２】Ｙが水素を表し、−Ａ−が所望により一
置換されていてもよいメチレン基を表し、Ｒ₁が水素、
メチル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカル
ボニルアルキル基を表す請求項１記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項３】Ｙが基−ＣＯＯＲ₂を表し、−Ａ−が所
望により一置換されていてもよいメチレン基を表し、Ｒ
₂が請求項１の式(Ｉ)における定義と同じである請求項
１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】 −Ａ−が基−ＣＨ₂−を表す請求項１〜
３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】Ｒ₁が水素、カルボキシアルキル基また
はアルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｒが水素、
メチル基またはエチル基を表す請求項１〜４のいずれか
１項記載の化合物またはその塩。
【請求項６】Ｒがメチル基またはエチル基である請求
項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】ａ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチ
ル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イルアミノ}ピ
ペリジ−１−イル)酢酸メチル、ｂ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イル−アミノ}ピペリジ−１−
イル)酢酸、ｃ）(４−{４−[４−(アミノ(Ｎ−エトキシカルボニル
イミノ)メチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イ
ルアミノ}ピペリジ−１−イル)酢酸メチル、ｄ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イルアミノ}−ピペリジ−１−
イル)酢酸エチル、ｅ）(４−{４−[４−(アミノ(Ｎ−エトキシカルボニル
イミノ)メチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２−イ
ルアミノ}ピペリジ−１−イル)酢酸エチル、ｆ）(４−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−
１,３−チアゾール−２−イル−Ｎ−カルボキシメチル
アミノ}ピペリジ−１−イル)酢酸、ｇ）３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニ
ル]−１,３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−(１−エトキ
シカルボニルメチルピペリジ−４−イル)アミノ]プロピ
オン酸エチル、ｈ）３−[Ｎ−{４−[４−(アミノイミノメチル)フェニ
ル]−１,３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−(１−カルボ
キシメチルピペリジ−４−イル)アミノ]プロピオン酸、ｉ）３−[Ｎ−{４−[４−(アミノ(Ｎ−エトキシカルボ
ニルイミノ)メチル)フェニル]−１,３−チアゾール−２
−イル}−Ｎ−(１−エトキシカルボニルメチルピペリジ
−４−イル)アミノ]プロピオン酸エチルまたはその塩で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項８】ラセミ混合物または鏡像異性体の形態で
ある請求項１〜７のいずかれ１項記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項９】式(Ｉ)で示される化合物が、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水
素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホ
ン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、
イセチオン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコル
ビン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸
塩、トルエンスルホン酸塩、もしくはアスコルビン酸塩
の形であるか、または、無機塩基の塩である請求項１〜
８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】（ａ）式(ＩＩ)：【化２】［式中、Ｒ₁は、請求項１の式(Ｉ)における定義と同じ
であり、Ｚは、アミン保護基を表す］で示される化合物
の環状アミン官能基を脱保護して、式(ＩＩＩ)：【化３】［式中、Ｒ₁は、請求項１の式(Ｉ)における定義と同じ
である］で示される遊離アミンを得（ここで、Ｚがベン
ジルを表す場合、脱保護は、クロロギ酸エステルの作用
によって行うことができる)、（ｂ）得られた式(ＩＩＩ)で示される化合物を、（ｉ）アルカリ剤の存在下、アルカノールまたはジメチ
ルホルムアミドから選択される溶媒中、式(１)：Ｘ−Ａ−ＣＯＯ−Ｒ (１) ［式中、Ｘは、離脱基を表し、ＡおよびＲは、請求項１
の式(Ｉ)における定義と同じである］で示されるハロゲ
ン化誘導体との反応、または、（ｉｉ）アルカノール中、式(２)または(３)：ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯＯＲ（２）ＲＣＯＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ (３) ［式中、Ｒは、請求項１の式(Ｉ)における定義と同じで
ある］で示されるα,β−不飽和エステルとのマイケル
反応のいずれかによってＮ−アルキル化して、式(Ｉ
Ｖ)：【化４】［式中、Ａ、ＲおよびＲ₁は、請求項１の式(Ｉ)におけ
る定義と同じである］で示される化合物を得、（ｃ）アルカノール中、酸性媒質中、ニトリル(ＩＶ)を
反応させることによって、得られた化合物をピンナー反
応に付して、イミダート塩を得、次いで、これとアミン
を反応させて、式：【化５】［式中、Ａ、ＲおよびＲ₁は、請求項１の式(Ｉ)におけ
る定義と同じである］で示されるアミジンを得（ここ
で、得られた該化合物は、Ｙが水素である式(Ｉ)で示さ
れる化合物を表す)、（ｄ）所望により、工程（ｃ）で得られたアミジンを、（ｉ）アルカリ媒質中、溶媒中、式：Ｃl−ＣＯＯ−Ｒ₂ ［式中、Ｒ₂は、請求項１の式(Ｉ)における定義と同じ
である］で示されるクロロギ酸エステルと反応させて、
Ｙが−ＣＯＯ−Ｒ₂を表し、Ｒ₁、Ｒ₂、ＡおよびＲが請
求項１の式(Ｉ)における定義と同じである式(Ｉ)で示さ
れる化合物を表す式：【化６】で示される化合物を得るか；または（ｉｉ）Ｃl−ＣＯ−Ｒ₃（ここで、Ｒ₃は、請求項１の
式(Ｉ)における定義と同じである）で示されるアシル化
剤と反応させて、Ｙが−ＣＯ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ａおよ
びＲが請求項１の式(Ｉ)における定義と同じである式
(Ｉ)で示される化合物を得、（ｅ）所望により、塩酸の存在下、工程（ｃ）で得られ
た対応するエステル前駆体を加水分解して、Ｒが水素で
ある式(Ｉ)で示される化合物を得ることからなることを
特徴とする式(Ｉ)で示される化合物またはその塩の製造
方法。
【請求項１１】式(Ｖ)：【化７】［式中、Ｌは、水素、保護基Ｚ、または基−Ａ−ＣＯＯ
Ｒを表し、Ｚは、請求項１０の式(ＩＩ)における定義と
同じであり、Ａ、ＲおよびＲ₁は、請求項１の式(Ｉ)に
おける定義と同じである］で示される化合物またはその
塩。
【請求項１２】式(Ｉ)：【化８】［式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル基、アルキル部分が炭素原子１〜５個を有するア
ラルキル基、アルキル部分およびアルコキシ部分が炭素
原子１〜３個を有するアルコキシカルボニルアルキル
基、またはアルキル部分が炭素原子１〜３個を有するカ
ルボキシアルキル基を表し；Ａは、所望により、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、アルコキシ部
分が炭素原子１〜５個を有するアルコキシカルボニル
基、アルコキシ部分およびアルキル部分が炭素原子１〜
５個を有するアルコキシカルボニルアルキル基、アルキ
ル部分が炭素原子１〜５個を有するカルボキシアルキル
基、または、非置換またはＣ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅
アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンもしくはトリフル
オロメチルにより芳香環が置換されているフェニルおよ
びベンジルから選択される基またはピリジル基によって
一または二置換されていてもよいメチレン基、または、
エチレン基のいずれかを表し；Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、アリール基またはア
ルキル部分が炭素原子１〜５個を有するアラルキル基を
表し（ここで、アリール基およびアラルキル基は、所望
により、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルにより
置換されていてもよい)；Ｙは、水素；Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表す−ＣＯＯ
Ｒ₂基；アリール基またはアルキル部分が炭素原子１〜
５個を有するアラルキル基（ここで、アリール基および
アラルキル基は、所望により、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルにより
置換されていてもよい)；または、Ｒ₃がＣ₁−Ｒ₅アルキ
ルを表す−ＣＯＲ₃基を表す］で示される化合物または
その塩。