JP5728687B2 - 置換ピペリジン - Google Patents

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Description

本願発明は、新規な置換ピペリジンに、その製法に、疾患、特に心血管障害および腫瘍障害を治療および／または予防するためのその使用に、および該疾患を治療および／または予防するための医薬の製造におけるその使用に関する。
血小板は生理的止血および血栓塞栓性障害の両方における重要因子である。特に動脈系において、血小板は血液成分と血管壁の間の複雑な相互作用において極めて重要である。望ましくない血小板の活性化は、血小板に富む血栓の形成をもたらし、命にかかわる状態の血栓塞栓性障害および血栓性合併症に至る可能性がある。
最も強力な血小板活性化剤の一つが血液凝固プロテアーゼのトロンビンであり、それは損傷した血管壁で形成され、その形成は、フィブリン形成に加えて、血小板、内皮細胞および間葉性細胞の活性化をもたらす（Vu TKH、Hung DT、Wheaton VI、Coughlin SR、Cell 1991、64、1057−1068）。血小板でのインビトロおよび動物実験において、トロンビン阻害剤は血小板凝集および血小板に富む血栓の形成を阻害する。ヒトで、動脈血栓症が血小板機能阻害剤およびトロンビン阻害剤で予防または治療されるのに成功され得る（Bhatt DL、Topol EJ、Nat. Rev. Drug Discov. 2003、2、15−28）。したがって、トロンビンの血小板に対する作用のアンタゴニストは、血栓の形成および心筋梗塞および脳梗塞などの臨床的続発症の発症を減少させる、可能性が高い。トロンビンの、例えば血管の内皮細胞および平滑筋細胞に、白血球に、および線維芽細胞に対する他の細胞作用が、炎症およい増殖性障害に関与している可能性がある。
トロンビンの少なくとも数種の細胞作用は一連のＧ蛋白結合受容体を媒介し（Protease Activated Receptors、PAR）、そのプロトタイプがＰＡＲ−１受容体である。ＰＡＲ−１はトロンビンが結合すること、およびその細胞外Ｎ−末端が蛋白分解的に切断されることで活性化される。アミノ酸配列ＳＦＬＬＲＮ．．．を有する新しいＮ−末端が蛋白分解に曝されると、それは、アゴニスト（「連結リガンド」）として、分子内受容体活性化および細胞内シグナル伝達をもたらす。連結リガンド配列より由来のペプチドは、受容体のアゴニストとして用いられ得、血小板では活性化および凝集をもたらし得る。他のプロテアーゼも同様にＰＡＲ−１の活性化能を有する；これらのプロテアーゼは、例えば、プラスミン、ファクターＶＩＩａ、ファクターＸａ、トリプシン、活性化蛋白Ｃ（ａＰＣ）、トリプターゼ、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３、グランザイムＡ、エラスターゼおよびマトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）を包含する。
トロンビン阻害剤を直接用いるトロンビンのプロテアーゼ活性の阻害とは対照的に、ＰＡＰ−１の遮断は血液の凝固性の減少（抗凝固）がなく、血小板活性の阻害をもたらすはずである
抗体および他の選択的ＰＡＲ−１アンタゴニストは、低ないし中程度のトロンビン濃度でインビトロにて血小板のトロンビン誘発の凝集を阻害する（Kahn ML、Nkanishi−Matsui M、Shapiro MJ、Ishihara H、Coughlin SR、J. Clin. Invest. 1999、103、879−887）。血栓工程の病態生理について重要である可能性のあるさらなるトロンビン受容体、ＰＡＲ−４がヒトおよび動物の血小板で同定された。ヒトと同等のＰＡＲ発現パターンを有する動物での血栓症の実験において、ＰＡＲ−１アンタゴニストは血小板に富む血栓を軽減させる（Derian CK、Damiano BP、Addo MF、Darrow AL、D’Andrea MR、Nedelman M、Zhang H−C、Maryanoff BE、Andrade−Gordon P、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003、304、855−861）。
ここ数年で、その血小板機能を阻害する作用について多数の物質が試験されたが、実際には、ほんのわずかな血小板機能阻害剤が有用であると判明したに過ぎない。したがって、出血の危険を顕著に増大させることなく、すなわち、血栓塞栓性合併症の危険を減少させ、血小板応答の増加を特異的に阻害する医薬品に対する要求がある。
ＰＡＲ−１受容体を媒介するトロンビンの作用は、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）および他の手術、特に体外循環器（例えば、心肺装置）を用いる手術の間および後の疾患の進行に影響を及ぼす。手術の間に、凝固阻害および／または血小板阻害物質での術前または術中薬物療法による出血の複雑な事態がある可能性がある。このため、例えば、クロピドグレルでの薬物療法はＣＡＢＧの数日前に中断されなければならない。その上さらに、上述したように、（例えば、体外循環または輸血の間に、血液と人工表面との長期にわたる接触に起因して）播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）または消費性凝固障害を発症するかもしれず、そのことは順次出血の複雑な事態をもたらしうる。その後の段階で、静脈または動脈バイパス移植術の血栓形成のよる再狭窄（閉塞さえもたらすかもしれない）、血管内膜線維症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、心不全、不整脈、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および／または脳卒中が頻繁に起こる。
ヒトでは、ＰＡＲ−１受容体はまた、例えば、内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞を含め、他の細胞でも発現される。悪性腫瘍障害（癌）は発生率が高く、一般に、高い死亡率とも関連付けられる。現在の治療はほんの一部の患者だけで最大限寛解を達成しているに過ぎず、典型的には、重度の副作用と関連付けられる。したがって、より効果的でより安全な療法に対する高い要求がある。ＰＡＲ−１受容体は癌の発生、増殖、浸潤および転移の一因である。その上、内皮細胞で発現されるＰＡＲ−１は、腫瘍が約１ｍｍ３を越えて成長させるのに不可欠な工程である、血管の増殖（「血管形成」）をもたらすシグナルを媒介する。血管形成はまた、例えば、造血癌障害、失明に至る黄斑変性、糖尿病性網膜症、関節リウマチおよび結腸炎などの炎症性障害を含む他の障害の発生または悪化の一因でもある。
敗血症（または腐敗症）は、死亡率が高い、一般的な障害である。敗血症の初期の徴候は典型的には非特異的（例えば、発熱、健康の一般的状態の低下）である；しかしながら、さらに進行する間に、種々の器官で微小血栓の形成および二次的な出血による複雑な事態を伴う、凝固系の全身にわたる活性化（播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）または消費性凝固障害）がある。ＤＩＣはまた、敗血症とは関係なく、例えば、手術中に、または腫瘍障害に付随して生じるかもしれない。
敗血症の治療は、第一に感染源を徹底的に排除すること、例えば手術で病巣を再構築し、抗生物質を用いることからなる。第二に、感染した器官系を一時的に集中して医療支援することからなる。この疾患の異なる段階での治療が、例えば、以下の刊行物に記載されている（Dellingerら、Crit. Care Med. 2004、32、858−873）。ＤＩＣに対する効果的な治療法は明らかにされていない。
したがって、本願発明の目的は、障害、例えば、ヒトおよび動物における、心血管障害および血栓塞栓性障害、およびまた腫瘍障害を治療するための、新規なＰＡＲ−１アンタゴニストを提供することである。
ＷＯ ２００６／０１２２２６、ＷＯ ２００６／０２０５９８、ＷＯ ２００７／０３８１３８、ＷＯ ２００７／１３０８９８、ＷＯ ２００７／１０１２７０および米国特許出願２００６／０００４０４９号は、とりわけ、糖尿病、血栓塞栓性障害および脳卒中を治療するための、１１−β ＨＳＤ１として、構造的に類似するピペリジンを記載する。
本願発明は、式：
Figure 0005728687
 （Ｉ）
［式中
Ｒ１はトリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチルであり、
Ｒ２は２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−メトキシエタ−１−イル、２−エトキシエタ−１−イル、シクロプロピルまたは１−メトキシシクロプロパ−１−イルであり、
Ｒ３は、式：
Figure 0005728687
（式中、＊はカルボニル基との結合点である）
で示される基である］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
以下の、式（Ｉ）で包含される化合物が、未だ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でないことを条件として、発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物；下記の式の、式（Ｉ）で包含される、化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、および実施例として下記の式（Ｉ）で包含される、化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
その構造に応じて、発明の化合物は立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在してもよい。したがって、本願発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその各々の混合物を包含する。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法にて立体異性体として均一な構造物を単離することも可能である。
発明の化合物が互変異性体の形態で存在する場合、本願発明はそのすべての互変異性体の形態を包含する。
本願発明との関連で、好ましい塩は本願発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、その一部については、医薬としての用途に適さないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる、塩もまた包含される。
発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、一例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）などの通常の塩基の塩、ならびにアンモニアまたは、一例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンなどの炭素数１ないし１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩を包含する。
本願発明との関連で、溶媒和物は、溶媒分子と配位結合して複合体を形成する、固体または液体状態の本願発明の化合物の形態である。水和物は配位結合が水との結合である、溶媒和物の特定の形態をいう。
その上、本願発明はまた、発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」なる語は、その一部が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内にある間に、（例えば、代謝作用により、あるいは加水分解により）本願発明の化合物に変換される化合物を包含する。
Ｒ３であってもよい基の式において、＊で標識された線の末端は炭素原子またはＣＨ２基ではなく、Ｒ３が結合する原子との結合の一部である。
Ｒ１がトリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチルであり、
Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イル、シクロプロピルまたは１−メトキシシクロプロパ−１−イルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物が好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはエチルであり、
Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イル、シクロプロピルまたは１−メトキシシクロプロパ−１−イルであり、
Ｒ３が式：
Figure 0005728687
［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２がシクロプロピルまたは１−メトキシシクロプロパ−１−イルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
 ［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはエチルであり、
Ｒ２が２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−メトキシエタ−１−イル、２−エトキシエタ−１−イルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−メトキシエタ−１−イルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物が好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
 ［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２がシクロプロピルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
 ［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
ピペリジン環に結合する、フェニル置換基と１,２,４−オキサジアゾール−５−イル置換基が、相互にシス位にある、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
フェニル置換基が結合する炭素原子がＳ配置を有し、１,２,４−オキサジアゾール−５−イルが結合する炭素原子も同様にＳ配置を有する、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ１がトリフルオロメトキシである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ１がエチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ２がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ２が１−メトキシシクロプロパ−１−イルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
 ［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ３が、式：
Figure 0005728687
 ［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
で示される基である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにて特定される個々の基の定義は、特定される個々の基の組み合わせとは独立しており、所望により、他の基の組み合わせの定義と置き換えられてもよい。
上記した好ましい範囲にある２またはそれ以上の組み合わせが特に極めて好ましい。
本願発明は、さらには、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物あるいはその塩の溶媒和物の製法であって、次のいずれかの、
［Ａ］式：
Figure 0005728687
 （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
Figure 0005728687
 （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３は上記と同意義であり、Ｘ１はハロゲン、好ましくは臭素または塩素、またはヒドロキシルもしくは４−ニトロフェノキシである］
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、第一段階にて、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、第二段階にて、式：
Figure 0005728687
［式中、Ｒ３は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｃ］式：
Figure 0005728687
 （Ｖ）
［式中、Ｒ１およびＲ３は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
Figure 0005728687
 （ＶＩ）
［式中、Ｒ２は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｄ］式：
Figure 0005728687
 （Ｉａ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、０.８ないし１.１当量のメタ−クロロ過安息香酸と反応させ、式：
Figure 0005728687
 （Ｉｂ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｅ］式（Ｉａ）の化合物を、２.０ないし３.０当量のメタ−クロロ過安息香酸と反応させ、式：
Figure 0005728687
 （Ｉｃ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得る、工程を含む方法を提供する。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の部分集合である。
Ｘ１がハロゲンである場合、方法［Ａ］の反応は、一般に、不活性溶媒中、所望により塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲にて、標準圧で実施される。
不活性溶媒は、例えば、テロラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドである。塩化メチレンが好ましい。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
Ｘ１がヒドロキシルである場合、方法［Ａ］の反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、所望により塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲にて、標準圧で実施される。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロ炭化水素、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素である。溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
本願発明との関連で適当な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ’−ジエチル−、Ｎ,Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピル 、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−スルフェートまたは２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらと塩基との混合物である。
塩基は、例えば、アルカリ金属カルボネート、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
好ましくは、縮合はＨＡＴＵと、またはＨＯＢｔの存在下でＥＤＣとでなされる。
Ｘ１がニトロフェノキシである場合、方法［Ａ］の反応は、一般に、不活性溶媒中、所望により塩基の存在下、所望によりマイクロ波にて、好ましくは５０℃ないし２００℃の温度範囲にて、標準圧ないし５バールで実施される。
不活性溶媒は、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドである。Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物は知られているか、または既知の方法により適当な出発化合物から合成され得る。
方法［Ｂ］の第一段階の反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲にて、標準圧で実施される。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素である。塩化メチレンが好ましい。
塩基は、例えば、トリアルキルアミン、例えば トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。トリエチルアミンが好ましい。
方法［Ｂ］の第二段階の反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、所望によりマイクロ波にて、好ましくは５０℃ないし２００℃の温度範囲にて、標準圧ないし５バールで実施される。
不活性溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンである。ジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。炭酸カリウムが好ましい。
式（ＩＶ）の化合物は知られているか、または既知の方法により適当な出発化合物から合成され得る。
方法［Ｃ］の反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、所望により塩基の存在下、好ましくは室温から溶媒が還流するまでの温度範囲にて、標準圧で実施される。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。該溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジメチルホルムアミドまたはジオキサンとジメチルホルムアミドの混合液が好ましい。
本願発明との関連で適当な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ’−ジエチル−、Ｎ,Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピル 、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらと塩基との混合物である。
塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、あるいは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、あるいはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを用いて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、あるいはまたカルボニルジイミダゾールだけで行われる。
式（ＶＩ）の化合物は知られているか、または既知の方法により適当な出発化合物から合成され得る。
方法［Ｄ］の反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒が還流するまでの温度範囲にて、標準圧で実施される。
メタ−クロロ過安息香酸を０.９ないし１.０当量の量で用いるのが好ましい。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素である。塩化メチレンが好ましい。
方法［Ｅ］の反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒が還流するまでの温度範囲にて、標準圧で実施される。
メタ−クロロ過安息香酸を２.３ないし２.６当量の量で用いるのが好ましく、２.５当量の量で用いるのがより好ましい。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素である。塩化メチレンが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または式：
Figure 0005728687
 （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を、第一段階にて、式（ＶＩ）の化合物と反応させ、第二段階にて、酸と反応させることにより調製され得る。
第一段階の反応は方法［Ｃ］に記載されるようにしてなされる。
第二段階は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは室温から６０℃の温度範囲にて、標準圧でなされる。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、あるいはテロラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテルである。塩化メチレンが好ましい。
塩基は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素／ジオキサンである。トリフルオロ酢酸が好ましい。
式（ＶＩＩ）の化合物は知られているか、または式：
Figure 0005728687
 （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義であり、Ｒ４はメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、第一段階にて、ジカルボン酸ジ−tert−ブチルと反応させ、第二段階にて塩基と反応させることにより調製され得る。
第一段階の反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲にて、標準圧で実施される。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンである。塩化メチレンが好ましい。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンであり、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
第二段階の反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒が還流するまでの温度範囲にて、標準圧で実施される。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテロラヒドロフランなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合液、あるいは溶媒と水との混合液である。メタノールまたはメタノールと１当量の水、またはテロラヒドロフランと水の混合液が好ましい。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムまたはナトリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシドである。水酸化リチウムまたはカリウムtert−ブトキシドが好ましい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は知られているか、または式：
Figure 0005728687
 （ＩＸ）
［式中、Ｒ１およびＲ４は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を水素化することにより調製され得る。
水素化は、一般に、不活性溶媒中、所望により鉱酸およびカルボン酸、好ましくは酢酸を添加して、好ましくは室温ないし溶媒が還流するまでの温度範囲にて、標準圧から１００バールまでの圧力範囲、好ましくは標準圧で、または５０−８０バールで還元剤を用いてなされる。
好ましい還元剤は、パラジウム／活性炭、ロジウム／活性炭、ルテニウム／活性炭またはそれら触媒の混合物を用いる水素、またはパラジウム／アルミナまたはロジウム／アルミナを用いる水素、あるいはパラジウム／活性炭および酸化白金（ＩＶ）を用いる水素であり、パラジウム／活性炭またはロジウム／活性炭を用いる水素、またはパラジウム／活性炭および酸化白金（ＩＶ）を用いる水素が好ましい。水素圧および酸化白金（ＩＶ）単独で水素添加することも可能である。
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、または濃塩酸を添加した濃酢酸またはメタノールであり、メタノールまたはエタノール、あるいは濃塩酸を添加した濃酢酸またはメタノールが好ましい。
式（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、または式：
Figure 0005728687
 （Ｘ）
［式中、Ｒ４は上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
Figure 0005728687
 （ＸＩ） または
Figure 0005728687
 （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製され得る。
該反応は、一般に、不活性溶媒中、触媒の存在下、要すれば添加剤の存在下、好ましくは室温から溶媒が還流するまでの温度範囲にて、標準圧でなされる。
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テロラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素、またはニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒であり；必要に応じて、水がいくらかこれらの溶媒に添加されていてもよい。水を含むトルエンまたは１,２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドおよび水の混合液が好ましい。
触媒は、例えば、スズキ反応条件に一般に用いられるパラジウム触媒であり、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化ビス（ジフェニルホスフィン−フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）などの触媒が好ましい。
添加剤は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムまたはナトリウム、水酸化バリウム、カリウムtert−ブトキシド、フッ化セシウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウム、またはそれらの混合物であり、フッ化カリウムまたは炭酸ナトリウム、あるいはフッ化カリウムと炭酸カリウムの混合物が好ましい。
式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は知られているか、または適当な出発化合物より既知の方法により合成され得る。
式（Ｖ）の化合物は、公知であるか、または式：
Figure 0005728687
 （ＸＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ３は、各々、上記と同意義であり、Ｒ４はメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、塩基と反応させることで調製され得る。
該反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒が還流するまでの温度範囲にて、標準圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテロラヒドロフランなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒、あるいは溶媒の混合液、または溶媒と水との混合液である。メタノールまたはメタノールと１当量の水、またはテロラヒドロフランと水の混合液が好ましい。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいはカリウムまたはナトリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシドである。水酸化リチウムまたはカリウムtert−ブトキシドが好ましい。
式（ＸＩＩ）の化合物は知られているか、または式（ＶＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることで調製され得る。
該反応は方法［Ａ］について記載されるようになされる。
別法において、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、第一段階にて、クロロギ酸４−ニトロフェニルと、第二段階にて、式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製され得る。
該反応は方法［Ｂ］について記載されるようになされる。
式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の合成経路により説明され得る：
合成経路：
Figure 0005728687
本発明の化合物は、薬理および薬物動態作用の予測できない有用なスペクトルを有する。該化合物は、特に血小板凝集阻害剤として、内皮細胞活性化阻害剤として、平滑筋細胞増殖阻害剤として、および腫瘍増殖阻害剤として作用するＰＡＲ−１受容体の選択的アンタゴニストである。言及されているいくつかの疾患、例えば血栓塞栓症となる危険性の高い心血管障害の場合、同時に簡易な薬物処置を伴う、ＰＡＲ−１アンタゴニスト作用による持続的保護は極めて重要である。本願発明のＰＡＲ−１アンタゴニストは、一回の経口投与で、長期にわたる作用、すなわち少なくとも１６時間続く作用を示す。
したがって、該アンタゴニストは、ヒトおよび動物の疾患の治療および／または予防用の医薬として用いるのに適している。
本願発明はさらには、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の治療および／または予防における本願発明の化合物の使用を提供する。
本発明にて意図する「血栓塞栓性障害」は、特に、疾患、例えば、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、深部静脈血栓症および腎静脈血栓症、一過性脳虚血発作、さらに血栓性および血栓塞栓性脳卒中が含まれる。
したがって、該物質はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心房細動を患う患者、および電気的除細動を受ける患者にて、およびまた心臓弁障害を患う患者または血管内物質、例えば、人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーンカウンターパルゼーションおよびペースメーカープローブを有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適している。
血栓塞栓性合併症はまた、微小血管性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、血液濾過、心室補助装置および人工心臓、さらに、心臓弁補綴に関連してもたらされる。
さらに、本願発明のの化合物はまた、創傷治癒に影響を及ぼすのに、アテローム性血管疾患および炎症性疾患、例えば、運動系のリウマチ疾患、冠動脈性心疾患、心不全、高血圧、炎症性疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、炎症性肺疾患、糸球体腎炎および炎症性腸疾患の予防および／または処置に、加えて、アルツハイマー病、自己免疫疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の予防および／または処置に用いられる。
さらに、本願発明の化合物は、腫瘍患者、特に大手術介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者のために、腫瘍増殖および転移癌の形成を阻害するのに、微小血管疾患、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管障害の予防および処置に、また、血栓塞栓性合併症、例えば、静脈血栓塞栓症の予防および処置に用いられうる。
本願発明の化合物は、さらには癌の処置にも適している。癌は、癌腫（乳癌、肝細胞癌、肺癌、結腸直腸癌、大腸癌および黒色腫を含む）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫および菌状息肉腫）、白血病、肉腫、中皮腫、脳腫瘍（例えば、グリオーマ）、胚細胞種（例えば、精巣癌および卵巣癌）、絨毛癌、腎癌、膵癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、頸癌、膀胱癌、胃癌および多発性骨髄腫を包含する。
さらに、内皮細胞に発現されるＰＡＲ−１は、血管の増殖（「血管形成」）をもたらすシグナル伝達を媒介し、その方法は約１ｍｍ３を超える腫瘍増殖を可能にするのに極めて重要である。血管形成の誘発はまた、他の疾患に関連がある：これらには、リウマチ型の疾患（例えば、関節性リウマチ）、肺疾患（例えば、肺線維症、肺高血圧症、特に肺動脈高血圧症、肺閉塞を特徴とする疾患）、動脈硬化、粥腫崩壊、糖尿病性網膜症および滲出型黄斑変性症が含まれる。
加えて、本願発明の化合物は、敗血症の処置にも適している。敗血症（または腐敗症）は、死亡率が高い疾患である。敗血症の初期症状は、典型的には、明確ではないが（例えば、発熱、一般的健康状態の低下）、さらに進行して、種々の臓器における微小血栓の形成を伴う造血系の一般的活性化（「播種性血管内凝固症候群」または「消費性凝固障害」（以下、「ＤＩＣ」という）および二次性出血性合併症が起こりうる。さらに、血管の透過性が増大する内皮疾患および流体およびタンパク質の血管外空間への拡散が起こりうる。時間経過と共に、臓器機能不全または臓器不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経系の疾患および心／循環不全）、さらに、多臓器不全が起こりうる。原則的には、これは、任意の臓器に影響を及ぼしうる；最もよく見られる臓器機能不全および臓器不全は、肺、腎臓、心血管系、凝固系、中枢神経系、内分泌腺および肝臓に関するものである。敗血症は、「急性呼吸窮迫症候群」（以下、ＡＲＤＳと称する）に関連しうる。ＡＲＤＳはまた、敗血症を独立して引き起こしうる。「敗血性ショック」は、処置を必要とし、さらなる臓器障害を促す低血圧症を発症し、予後の悪化に関連する。
病原体は、細菌（グラム陰性菌およびグラム陽性菌）、菌類、ウイルスおよび／または真核生物でありうる。侵入部位または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎で起こりうる。感染症は、菌血症に関連するかもしれないが、必ずしも菌血症に関連することは要しない。
敗血症は、感染症および「全身性炎症反応症候群」（以下、「ＳＩＲＳ」と称する）が存在するものと定義される。ＳＩＲＳは、感染中に発症するが、他の状態、例えば、損傷、火傷、ショック、外科的介入、虚血、膵炎、蘇生または腫瘍の時でも発症する。１９９２年のＡＣＣＰ／ＳＣＣＭコンセンサスカンファレンス委員会（Consensus Conference Committee）の定義（Crit. Care Med. 1992、20、864-874）は、「ＳＩＲＳ」診断を要する症候群および測定パラメータ（とりわけ、体温変化、心拍数の増大、呼吸困難および血液プロフィールの改変）について記載している。後（２００１年）のＳＣＣＭ／ＥＳＩＣＭ／ＡＣＣＰ／ＡＴＳ／ＳＩＳ国際敗血症定義カンファレンス（International Sepsis Definitions Conference）では、基本的にその基準が支持されたが、詳細については微調整された（Levyら，Crit. Care Med.2003、31、1250-1256）。
ＤＩＣおよびＳＩＲＳは、敗血症の時に発症しうるが、手術、腫瘍性疾患、火傷または他の損傷の結果としても発症しうる。ＤＩＣの場合には、傷害された内皮細胞の表面、異物の表面または傷害血管外組織で凝固系の活性化が広がっている。結果として、低酸素症を伴う種々の臓器の小血管の凝固、その後、臓器機能不全が起こる。二次的効果は凝固因子（例えば、第Ｘ因子、プロトロンビン、フィブリノーゲン）および血小板の消費であり、それは、血液の凝固性を低下させ、大量出血をもたらしうる。
加えて、本願発明の化合物はまた、エクスビボにおける凝固の阻害、例えば、血液および血漿製剤の保存に、体外循環を含む、カテーテルおよび他の医療補助装置および機器の洗浄／前処理に、インビボまたはエクスビボにて用いられる医療補助装置および機器の合成表面のコーティングに、あるいは血小板含有生体サンプルに用いられうる。
本願発明は、医薬機器およびインプラント、例えば、カテーテル、補綴、ステントまたは人工心臓弁をコーティングするための本願発明の化合物の使用をさらに提供する。この場合、本願発明の化合物は、その表面と強固に結合し、または局所作用では、担体コーティング剤より環境に直に一定時間放出され得る。
本願発明は、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための本願発明の化合物の使用をさらに提供する。
本願発明は、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための本願発明の化合物の使用をさらに提供する。
本願発明は、治療上有効な量の本願発明の化合物を用いる、障害、特に上記の障害の処置方法および／または予防方法をさらに提供する。
本願発明は、特に上記の障害の処置および／または予防のための、本願発明の化合物および１種または複数のさらなる活性成分を含む医薬をさらに提供する。組み合わせるのに適する活性成分は、一例として、好ましくは、次のものである：
カルシウムチャネル阻害薬、例えば、ベシム酸アムロジピン（例えば、Norvasc（登録商標））、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピンおよびベプリジル；
ロメリジン；
スタチン系、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；
コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミブ（ezetimibe）およびＡＺＤ４１２１；
コレステリルエステル転送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害薬、例えば、トルセトラピブ；
低分子ヘパリン、例えば、ダルテパリンナトリウム、アルデパリン、セルトパリン、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリンおよびナドロパリン；
さらなる抗凝固剤、例えば、ワルファリン、マルクマル（marcumar）、フォンダパリヌクス（fondaparinux）；
抗不整脈薬、例えば、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール酒石酸塩、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジュマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカミド（tocamide）、エンカミド（encamide）、フレカミド（flecamide）、ロルカミド（lorcamide）、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、トシル酸ブレチリウム、ブナフチン、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシン；
α−アドレナリンアゴニスト、例えば、メシル酸ドキサゾシン、テラゾシンおよびプラゾシン；
β−アドレナリン阻害薬、例えば、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロールおよびビソプロロール；
アルドステロンアンタゴニスト、例えば、エプレレノンおよびスピロノラクトン；
アンギオテンシン変換酵素阻害薬（「ＡＣＥ阻害薬」）、例えば、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル；
アンギオテンシンＩＩ受容体阻害薬（「ＡＲＢ」）、例えば、オルメサルタン−メドキソミル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタン；
エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、ボセンタンおよびシタキスセンタンナトリウム；
中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル；
ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、ミルリノン、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
線維素溶解薬、例えば、レテプラーゼ、アルテプラーゼおよびテネクテプラーゼ；
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、インテグリン、アブシキシマブおよびチロフィバン；
直接トロンビン阻害薬、例えば、ＡＺＤ０８３７、アルガトロバン、ビバリルジンおよびダビガトラン；
間接トロンビン阻害薬、たとえば、オジパルシル；
直接および間接第Ｘａ因子阻害薬、例えば、フォンダパリヌクス−ナトリウム、アピキサバン、ラザキサバン、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミサキバン（ＸＲＰ０６７３）、ＡＶＥ６３２４、ＳＡＲ３７７１４２、イドラパリナックス（idraparinux）、ＳＳＲ１２６５１７、ＤＢ−７７２ｄ、ＤＴ−８３１ｊ、ＹＭ−１５０、８１３８９３、ＬＹ５１７７１７およびＤＵ−１７６６；
直接および間接第Ｘａ／ＩＩａ因子阻害薬、例えば、エノキサパリン−ナトリウム、ＡＶＥ５０２６、ＳＳＲ１２８４２８、ＳＳＲ１２８４２９およびＢＩＢＴ−９８６（タノギトラン（Tanogitran））；
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター；
利尿薬、例えば、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびベンズチアジド；
硝酸塩、例えば、イソソルビド ５−モノニトラート；
トロンボキサンアンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバン；
血小板凝集阻害薬、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、シロスタゾール、アスピリン、アブシキマブ、リマプロスト、エプチフィバチドおよびＣＴ−５０５４７；
シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブ；
Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、例えば、ネシリチド、およびウラリチド；
ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、例えば、ＸＲＰ００３８；
ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、例えば、ＳＬ６５．０４７２；
グアニル酸シクラーゼアクチベータ、例えば、アタシグアト（ＨＭＲ１７６６）、ＨＭＲ１０６９、リオシグアトおよびシナシグアト；
ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、例えば、ＡＶＥ９４８８およびＡＶＥ３０８５；
抗動脈硬化物質、例えば、ＡＧＩ−１０６７：
ＣＰＵ阻害薬、例えば、ＡＺＤ９６８４；
レニン阻害薬、例えば、アリスキレンおよびＶＮＰ４８９；
アデノシン二リン酸誘発性血小板凝集の阻害薬、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ＡＺＤ６１４０、チカグレロール（ブリリンタ）およびエリノグレル；
ＮＨＥ−１阻害薬、例えば、ＡＶＥ４４５４およびＡＶＥ４８９０。
抗生物質療法：種々の抗生物質または抗真菌薬組合せ剤は、計画的療法（微生物学的評価が行われる前）または特異的療法；輸液療法、例えば、晶質性またはコロイド性流体；血管収縮薬、例えば、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはバソプレシン；強心薬療法、例えば、ドブタミン；コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、またはフルドロコルチゾン；組換えヒト活性化プロテインＣ、Ｘｉｇｒｉｓ；血液製剤、例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮凍結血漿；敗血症誘発性急性肺障害（ＡＬＩ）または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）における補助換気、例えば、パーミッシブハイパーカプニア（permissive hypercapnia）、低換気量；鎮静法：例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール、オピオイド系：例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルフィン、メペリジンまたはレミフェンタニル、ＮＳＡＩＤ系：例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン、神経筋遮断薬：例えば、パンクロニウム；血糖管理、例えば、インスリン、グルコース；腎代替療法、例えば、持続的静脈−静脈血液濾過または間欠的血液透析、腎臓保護のための低用量ドーパミン；血栓症予防または腎代替療法のための抗凝固剤、例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン；重炭酸療法；ストレス潰瘍予防、例えば、Ｈ２受容体阻害薬、制酸剤のいずれかとして適当である。
増殖性疾患のための医薬：ウラシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシ−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン（estranrustine）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン（navelbene）、アナストロゾール（anastrazole）、レトロゾール（letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン（droloxafine）、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、イレッサ（Iressa）（ゲフィニチブ（gefmitib）、Ｚｄｌ８３９）、XELODA（登録商標）（カペシタビン）、Tarceva（登録商標）（エルロチニブ）、Azacitidine（５−アザシチジン；５−ＡｚａＣ）、テモゾロミド（Temodar（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、GEMZAR（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ））、バソスタチンまたは２種もしくは複数の上記のものの組み合わせ。
本願発明は、インビトロ、特に保存血または血小板含有の生体サンプルにおける、血液凝固を防止する方法であって、抗凝固量の本願発明の化合物を加えることを特徴とする方法をさらに提供する。
本願発明の化合物は、全身および／または局所作用しうる。このため、それらは、適当な方法で、例えば、経口、非経口、肺内、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路で投与、またはインプラントもしくはステントとして投与されうる。
本願発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形態で投与されうる。
経口投与に適する投与形態は、従来技術に基づいて機能し、急速におよび／または制御された方法で本願発明の化合物を送達するものであり、本願発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態にて含有するもの、例えば、錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、腸溶性コーティングまたは溶けないかもしくは遅れて溶け、本願発明の化合物の放出を制御するコーティングを有する）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム剤／ウエハー、フィルム剤／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒、ペレット剤、粉末、エマルション、懸濁液、エアロゾルまたは溶液である。
非経口投与は、吸収工程（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腔内吸収工程）を回避して、または吸収工程（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内吸収工程）を含んで行われうる。非経口投与に適する投与形態は、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射製剤および注入製剤を包含する。
経口投与が好ましい。
例えば、吸入用医薬品形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、液剤またはスプレー；舌、舌下または口腔投与用錠剤、フィルム剤／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、ミルク、ペースト、泡沫、ダストパウダー、インプラントまたはステントは、他の投与経路に適する。
本願発明の化合物は上記の投与形態に変換されうる。これは、不活性、無毒性、医薬上適当な賦形剤と混合することによって、自体公知の手法で行われうる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタン オレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気マスキング剤が含まれる。
本願発明は、本願発明の少なくとも１種の化合物を、好ましくは１種または複数の不活性な非毒性の医薬上適切な賦形剤と一緒に含む医薬、および上記の目的のためのその使用をさらに提供する。
非経口投与の場合、一般には、有効な結果を得るのに約５〜２５０ｍｇの量を２４時間ごとに投与することが有利であることが見出された。経口投与の場合、その量は２４時間ごとに約５〜１００ｍｇである。
それにもかかわらず、必要に応じて、体重、投与経路、有効成分に対する個々の反応、製剤の特性および投与が行われる時間または間隔の関するとして、上記した量から逸脱することが適当であるかもしれない。
以下の試験および実施例における％は、特記しない限り、重量％であり；部は重量部である。溶媒比率、希釈率および液体／液体溶液の濃度のデータは、いずれの場合も容量に基づく。「ｗ／ｖ」は、「重量／容量」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１００ｍｌの溶液または懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する。
Ａ）実施例
Figure 0005728687
ＨＰＬＣ法
方法１Ａ：装置：ＤＡＤ検出器を備えたＨＰ １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶出液Ａ：水１リットル当たり５ｍｌの過塩素酸（７０％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→６．５分９０％Ｂ→６．７分２％Ｂ→７．５分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ法：
方法１Ｂ：ＭＳ装置型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：ＨＰ １１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３μ、３０ｍｍｘ３．０ｍｍ；溶出液Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分 １ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法２Ｂ：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ １．９μ ５０ｍｍｘ１ｍｍ；溶出液Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法３Ｂ：ＭＳ装置型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５μ ＭＡＸ−ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．０分５％Ａ→４．０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法４Ｂ：装置：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ＭＳ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ→５．００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法５Ｂ：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０ｍｍｘ１ｍｍ；溶出液Ａ：１リットルの水＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸、溶出液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
方法６Ｂ：ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ；（流速：２．５ｍｌ／分）→５．００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法７Ｂ：ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
エナンチオマーの分取分離：
方法１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール／ ２５：７５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：メタノール／アセトニトリル ２５：７５；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法３Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：メタノール／アセトニトリル ５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法４Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：tert−ブチルメチルエーテル／メタノール ５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：メタノール／アセトニトリル ２５：７５；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：イソヘキサン／エタノール ２５：７５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：エタノール１００％；流速：１５ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法８Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール ３０：７０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法９Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／メタノール ７０：３０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法１０Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／メタノール ７０：３０；流速：２０ｍｌ／分、温度：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法１１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、溶出液：イソヘキサン／エタノール ７０：３０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
エナンチオマーの分析分離：
方法１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４ｍｍ、溶出液：イソプロパノール／イソヘキサン ７５：２５；流速：１ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法２Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール ２５：７５＋０．２％トルフルオロ酢酸＋１％水；流速：１ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２３５ｎｍ
方法３Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／メタノール ７５：２５；流速：１ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法４Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／メタノール ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法５Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：tert−ブチルメチルエーテル／メタノール ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法６Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：エタノール１００％；流速：１ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法７Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール ３０：７０；流速：１ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法８Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／メタノール ７０：３０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法９Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／メタノール ７０：３０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法１０Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／メタノール ７０：３０；流速：１ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
方法１１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、溶出液：イソヘキサン／エタノール ２５：７５＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水；流速：１ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
ＧＣ−ＭＳ法：
方法１Ｆ：装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−３５、１５ｍｘ２００μｍｘ０．３３μｍ；ヘリウムを用いる一定流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）
使用したマイクロ波反応装置はＥｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ型の「シングルモード」装置であった。
出発物質
一般的方法１Ａ：Ｎ’−ヒドロキシイミダミドの形成
適当なニトリル（１.０当量）のエタノール（１.２ｍｌ／ミリモル）中溶液を室温で塩化ヒドロキシルアンモニウム（１.５当量）およびトリエチルアミン（１.２当量）と混合する。該反応混合物を室温で一夜攪拌する。後処理のために、エタノールを減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、該反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。その残渣をさらに精製することなく反応させる。
一般的方法２Ａ：Ｎ’−ヒドロキシイミダミドの形成
適当なニトリル（１.０当量）のエタノール（１.９ｍｌ／ミリモル）および水（０.５ｍｌ／ミリモル）中混合液中溶液を室温で塩化ヒドロキシルアンモニウム（１.０８当量）および水酸化ナトリウム（１.１２当量）と混合する。該反応混合物を室温で１６時間攪拌する。後処理のために、該反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと混合して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をさらに精製することなく反応させる。
一般的方法３Ａ：スズキカップリング
適当なブロモピリジンのトルエン（１．８ｍｌ／ミリモル）中溶液を、アルゴン下室温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２当量）、適当なアリールボロン酸（１．２当量）のエタノール（０．５ｍｌ／ミリモル）中溶液およびフッ化カリウム（２．０当量）の水（０．２ｍｌ／ミリモル）中溶液と混合する。反応混合物を、変換が実質的に終了するまで数時間還流下で撹拌する。酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水で１回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、溶出液：ジクロロメタン／メタノール混合液）に付して精製する。
一般的方法４Ａ：ピリジンの水素化
ピリジンのエタノール（９ｍｌ／ミリモル）中溶液を、アルゴン下、活性炭上パラジウム（約５０％水で浸した、０．３ｇ／ミリモル）と混合し、該混合物を５０バールの水素雰囲気にて６０℃で一夜水素化する。ついで、触媒をフィルター層を介して濾過し、エタノールで繰り返し洗浄する。合した濾液を減圧下で濃縮する。
一般的方法５Ａ：メチルエステル加水分解／エピマー化
室温にて、カリウムtert−ブトキシド（１０当量）を、適当なメチルエステル（１．０当量）のメタノール（３５−４０ｍｌ／ミリモル）中溶液に加える。該混合物を６０℃にて一夜撹拌する。変換が完了したならば、水（１．０当量）を加え、該混合物を６０℃で、変換が完了するまで攪拌する。後処理として、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と混合し、該混合物を１Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性（ｐＨ１）にする。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。
一般的方法６Ａ：オキサジアゾール形成
適当なピペリジン−３−カルボン酸のジメチルホルムアミド（１０−２０ｍｌ／ミリモル）中溶液を、アルゴン下、室温で、ＨＡＴＵ（１.２当量）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.２当量）および適当なＮ’−ヒドロキシイミダミド（１.１当量）と混合する。該反応混合物を室温で中間体が完全に形成されるまで攪拌し、ついで所望の生成物がこの中間体より形成されるまでさらに１２０℃で攪拌する。ついで、該反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
実施例１Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミド
Figure 0005728687
一般的方法１Ａに従って、２０.０ｇ（２３５.０ミリモル）の３−メトキシプロピオニトリルを反応させた。収量：１８.１ｇ（理論値の４９％、純度７４％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０.３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ａ
３−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミダミド
Figure 0005728687
一般的方法２Ａに従って、５.０ｇ（５０.４ミリモル）の３−エトキシプロピオニトリルを反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の８％、純度９０％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０.６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ａ
Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミド
Figure 0005728687
一般的方法２Ａに従って、７.２ｇ（１０７.３ミリモル）のシクロプロパンカルボニトリルを反応させた。収量：４.８ｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０.１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４Ａ
メチル ５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート
Figure 0005728687
一般的方法３Ａに従って、３２ｇ（１４８ミリモル）のメチル５−ブロモニコチネートおよび２７ｇ（１７８ミリモル、１.２当量）の４−エチルフェニルボロン酸を反応させた。収量：２４ｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.１３（ｄ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，１Ｈ）、８.４５（ｔ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｑ，２Ｈ）、１.２２（ｔ，３Ｈ）
実施例５Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
一般的方法４Ａに従って、２４ｇ（９４ミリモル）のメチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレートを水素化した。収量：２０ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ｂ）：Ｒｔ＝１.４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
５.００ｇ（１２.１ミリモル）の３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例３０Ａ）、３.５７ｇ（３６.４ミリモル）のチオモルホリンおよび５.０３ｇ（３６.４ミリモル）の炭酸カリウムを、７６ｍｌのＤＭＦに加え、シングルモードマイクロ波（Emrys Optimizer）にて５回に分けて１５０℃で１.５時間加熱した。後処理に、該反応溶液を合わせて濾過し、残渣を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：３.０７ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１６ および１.１８分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法５Ａに従って、３.００ｇ（７.９７ミリモル）の実施例６Ａの化合物および８.９４ｇ（７９.７ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを反応させた。該反応は、選択的に、シス異性体を誘導した。収量：２.７４ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８Ａ
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、３００ｍｇ（０.８２８ミリモル）の実施例７Ａの化合物および１３４ｍｇ（０.９１０ミリモル）のＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：１８５ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９Ａ
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（チオモルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、３００ｍｇ（０.８２８ミリモル）の実施例７Ａの化合物および９１ｍｇ（０.９１ミリモル）のＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを反応させた。収量：１４１ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２２（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、３.９２（ｄ，１Ｈ）、３.５２（ｄ，１Ｈ）、３.４４（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.３８−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，６Ｈ）、２.２５（ｄ，１Ｈ）、２.１０（ｔｄ，１Ｈ）、１.９１（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０９−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例１０Ａ
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、３００ｍｇ（０.８２８ミリモル）の実施例７Ａの化合物および１１２ｍｇ（１.０８ミリモル）のＮ’,３−ジヒドロキシプロパンイミダミド［Graham A. Showellら.、J. Med. Chem.、1991、34、1086-1094］を反応させた。収量：２４８ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２.２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１Ａ
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、６００ｍｇ（１.６５５ミリモル）の実施例７Ａの化合物および３５５ｍｇ（約２.１５２ミリモル）の３−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：３８９ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.５４（ｄ，１Ｈ）、３.４８−３.３４（ｍ，７Ｈ）、３.０８−２.８１（ｍ，５Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，６Ｈ）、２.２９（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例１２Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
Figure 0005728687
一般的方法３Ａに従って、２８ｇ（１３２ミリモル）のメチル５−ブロモニコチネートおよび３０ｇ（１５８ミリモル、１.２当量）の４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を反応させた。収量：３２ｇ（理論値の８５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ｂ）：Ｒｔ＝２.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
３２ｇ（１１２ミリモル）のメチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を、一般的方法４Ａに従って、水素化した。収量：２６ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１.３５および１.４１分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.２２（ｄ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，１Ｈ）、８.５７（ｔ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
実施例１４Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
２０.０ｇ（６９.６ミリモル）のメチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例１３Ａ）を１.０リットルのジクロロメタンに溶かし、０℃で１４.１ｇ（１３９ミリモル）のトリエチルアミンと混合した。その後で、１４.０ｇ（６９.６ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロカルボネートを滴下した。該反応混合物を０℃で２時間、ついで室温で１６時間攪拌した。後処理に、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この操作により、３１.３ｇの粗生成物を得、それをさらなる精製工程に付すことなく反応させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２.４４分および２.４８分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５Ａ
メチル１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
１０.０ｇ（２２.１ミリモル）の３−メチル １−（４−ニトロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート、６.８４ｇ（６６.３ミリモル）のチオモルホリンおよび９.１７ｇ（６６.３ミリモル）の炭酸カリウムを１５０ｍｌのＤＭＦに溶かし、シングルモードマイクロ波（Emrys Optimizer）にて１０回に分けて１５０℃で１時間加熱した。後処理に、該反応溶液を合わせて濾過し、残渣を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：５.１６ｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３ および１.１６分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６Ａ
１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法５Ａに従って、５.１６ｇ（１２.４ミリモル）の実施例１５Ａの化合物および１３.９ｇ（１２４ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを反応させた。該反応は選択的にシス異性体を誘導した。収量：４.９０ｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７Ａ
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、６００ｍｇ（１.４９１ミリモル）の実施例１６Ａの化合物および１６４ｍｇ（１.６４０ミリモル）のＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを反応させた。収量：３５２ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，２Ｈ）、３.９２（ｄ，１Ｈ）、３.５７（ｄ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４０−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９５（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.１０−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例１８Ａ
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、６００ｍｇ（１.４９１ミリモル）の実施例１６Ａの化合物および２４２ｍｇ（１.６４０ミリモル）のＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：３５０ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｔ，２Ｈ）、３.５８（ｄ， １Ｈ）、３.５１−３.３６（ｍ，５Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１３−２.９６（ｍ，３Ｈ）、２.９４（ｔ，２Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.３３（ｂｒｄ，１Ｈ）、２.１０−１.９５（ｍ，１Ｈ）
実施例１９Ａ
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、６００ｍｇ（１.４９１ミリモル）の実施例１６Ａの化合物および３２０ｍｇ（約１.９８３ミリモル）の３−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：３４３ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.５８（ｄ，１Ｈ）、３.４９−３.３７（ｍ，７Ｈ）、３.１１−２.９７（ｍ，３Ｈ）、２.９３（ｔ，２Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.３４（ｂｒｄ，１Ｈ）、２.０２（ｑ，１Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例２０Ａ
｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、６００ｍｇ（１.４９１ミリモル）の実施例１６Ａの化合物および２０１ｍｇ（１.９３８ミリモル）のＮ’,３−ジヒドロキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：４９４ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
Figure 0005728687
一般的方法３Ａに従って、２３ｇ（１０５ミリモル）のメチル５−ブロモニコチネートおよび２６ｇ（１２６ミリモル、１.２当量）の４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を反応させた。収量：１４ｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２.４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
別の合成法：
２６ｇ（１２１ミリモル）のメチル５−ブロモニコチネートのトルエン（２２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、室温で２.８ｇ（２.４ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと混合し、ついで３０ｇ（１４６ミリモル）の４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸のエタノール（５８ｍｌ）中溶液を添加した。水（５８ｍｌ）中の１４ｇ（２４３ミリモル）のフッ化カリウムを添加した後、該混合物を還流下で一夜攪拌し、さらに０.７０ｇ（０.６１ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、該混合物を還流下でさらに２４時間攪拌した。さらに別の１.４ｇ（１.２ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した後、該混合物を還流下で２０時間攪拌し、該反応混合物を酢酸エチルと混合し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１→ジクロロメタン）の手段により精製した。収量：３１ｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ｂ）：Ｒｔ＝２.３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.１７（ｄ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，１Ｈ）、８.５１（ｔ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
実施例２２Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
エタノール（５００ｍｌ）中の１４ｇ（４５ミリモル）のメチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレートを１７ｇの湿式パラジウム／炭素触媒（１０％パラジウム、５０％水）と混合し、ついで６０℃および５０バール水素雰囲気下で一夜水素添加した。該反応溶液を濾過し、フィルター残渣をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ６００：１→１０：１）の手段により精製した。収量：８ｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１.２９分 および１.３３分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４３−７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，４Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.２１（ｍ，５Ｈ）、３.１６（ｄ，１Ｈ）、３.０１−２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.８８−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.１７（ｄ，１Ｈ）、２.０９（ｄ，１Ｈ）、１.８２（ｔｄ，１Ｈ）、１.６８（ｑ，１Ｈ）、シス／トランス異性体の約１：１.３混合物、２つのプロトンの遮蔽
実施例２３Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
０℃で、５.３２ｇ（２６.４ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを、６６６ｍｌのジクロロメタン中の８.０ｇ（２６.４ミリモル）のメチル５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例２２Ａ）および５.３４ｇ（２６.３ミリモル）のトリエチルアミンにゆっくりと添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。後処理に、該反応混合物をまず炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、ついで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル １：２→１：１）の手段により精製した。収量：７.３２ｇ（理論値の５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２.４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４Ａ
メチル１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
１２.０ｇ（２５.１ミリモル）の３−メチル １−（４−ニトロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート、７.７７ｇ（７５.３ミリモル）のチオモルホリンおよび１０.４ｇ（７５.３ミリモル）の炭酸カリウムを１８０ｍｌのＤＭＦに加え、シングルモードマイクロ波（Emrys Optimizer）にて１２回に分けて１５０℃で２時間加熱した。後処理に、該反応溶液を合わせて濾過し、残渣を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：７.８８ｇ（理論値の７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１６ および１.１８分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４６−７.３９（ｍ，４Ｈ）、７.３２（ｄ，４Ｈ）、３.８４（ｄｄ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.３４（ｍ，１０Ｈ）、３.０９（ｄｄ，１Ｈ）、３.０６−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８１（ｍ，６Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５６（ｍ，７Ｈ）、２.２５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｑ，１Ｈ）、シス／トランス異性体の約１：１混合物
実施例２５Ａ
１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
２０.４ｇ（１８２ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを室温で７.８５ｇ（１８.２ミリモル）の実施例２４Ａの化合物のメタノール（６５０ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を６０℃で一夜攪拌した。後処理に、該メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と混合し、該混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ＝１）にした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該反応は８５：１５のシス／トランス異性体の混合物を誘導した。収量：７.７０ｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０３（トランス異性体）および１.０４分（シス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４７−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、３.７９（ｄ，１Ｈ）、３.５６−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，４Ｈ）、２.９１−２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，５Ｈ）、２.１４（ｄ，１Ｈ）、１.８１−１.６６（ｍ，１Ｈ）
実施例２６Ａ
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、６００ｍｇ（１.４３ミリモル）の実施例２５Ａの化合物および２３２ｍｇ（１.５８ミリモル）のＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：３９８ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｔ，２Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、３.５０−３.３５（ｍ，５Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.０８−２.８６（ｍ，５Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.３２（ｄ，１Ｈ）、１.９７（ｑ，３Ｈ）
実施例２７Ａ
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、３００ｍｇ（０.７１７ミリモル）の実施例２５Ａの化合物および７９ｍｇ（０.７８９ミリモル）のＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを反応させた。収量：１３５ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
別の合成法：
ジメチルホルムアミド（２９.０ｍｌ）中の６００ｍｇ（１.４３ミリモル）の実施例２５Ａからの化合物を室温で６５４ｍｇ（１.７２ミリモル）のＨＡＴＵおよび０.５５ｍｌ（４９８ｍｇ、３.１６ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、該混合物を３０分間攪拌した。その後で、１５８ｍｇ（１.５８ミリモル）のＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応溶液を１２０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌した。該反応溶液をその後で分取性ＨＰＬＣの手段により直接精製した。収量：３１５ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４６（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、３.９１（ｄ，１Ｈ）、３.５５（ｄ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.３９−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.０５−２.９１（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１７−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｑ，１Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８４（ｍ，２Ｈ）
実施例２８Ａ
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、６００ｍｇ（１.４３４ミリモル）の実施例２５Ａの化合物および３０７ｍｇ（約１.８６４ミリモル）の３−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：４０３ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、３.５０−３.３５（ｔ，７Ｈ）、３.１０−２.８８（ｍ，５Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.３２（ｄ，１Ｈ）、２.０２−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例２９Ａ
｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、１.００ｇ（２.３９０ミリモル）の実施例２５Ａの化合物および３２３ｍｇ（３.１０７ミリモル）のＮ’,３−ジヒドロキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：８４８ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
３.０ｇ（１２.１ミリモル）の実施例５Ａの化合物をまず３０ｍｌのジクロロメタンに充填し、０℃に冷却し、３.４ｍｌ（２.４ｇ、１２.１ミリモル）のトリエチルアミンおよび２.４ｇ（１２.１ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートと混合した。該反応混合物を室温にまでゆっくりと加温させ、室温で１６時間攪拌した。該混合物を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン→ ジクロロメタン／メタノール １００：２）に付して精製した。収量：４.７ｇ（理論値の８３％、純度８９％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４.９４分および５.００分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１Ａ
４−ニトロフェニル チオモルホリン−４−カルボキシレート
Figure 0005728687
７.７ｇ（７４.４ミリモル）のチオモルホリンをまず１００ｍｌのジクロロメタンに充填し、氷浴で冷却しながら、２０.７ｍｌ（１５.１ｇ、１４８.８ミリモル）のトリエチルアミンと混合した。１０.０ｇ（４９.６ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを少しずつ添加した。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、水および酢酸エチルと混合した。有機相を除去し、１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１３.２ｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.２８（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，２Ｈ）、３.８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７１（ｂｒｄ，４Ｈ）
実施例３２Ａ
４−ニトロフェニル チオモルホリン−４−カルボキシレート１−オキシド
Figure 0005728687
１３.１ｇ（４９.０ミリモル）の４−ニトロフェニルチオモルホリン−４−カルボキシレートをまず１３５ｍｌのジクロロメタンに充填し、０℃で７.６ｇ（４４.１ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸と少しずつ混合した。該混合物を室温で２時間攪拌し、水を加え、有機相を取り出した。該有機相を速やかに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：７.８ｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.３０（ｄ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，２Ｈ）、４.２０−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.０３（ｄｔ，２Ｈ）、２.８５（ｄ，２Ｈ）
実施例３３Ａ
［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］ボロン酸塩酸塩
Figure 0005728687
１７.６ｇ（８１.４ミリモル）のメチル５−ブロモニコチネートをまずアルゴン下の３７５ｍｌのＤＭＦに充填し、２６.９ｇ（１０５.８ミリモル）の４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン、３.０ｇ（３.６ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１.８ｇ（６.５ミリモル）のトリシクロヘキシルホスフィンおよび３２.０ミリモル（３２５.９ミリモル）の酢酸カリウムと混合した。該反応混合物を１００℃で２０時間攪拌した。その後で、溶媒を減圧下で除去し、残渣を４０ｍｌの水および１４０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルと混合し、有機相を除去した。水相を各８０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わした有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を３６０ｍｌのメタノールに移し、３６ｍｌの濃塩酸と混合した。該反応混合物を２２時間加熱還流し、ついで室温で１２時間攪拌した。約半分の溶媒を減圧下で除去し、溶液を濾過し、減圧下でさらに濃縮した。油性残渣をアセトンから２回再結晶し、残渣を１０ｍｌのアセトンに移し、１００ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルと混合した。１６時間後、形成した沈殿物を該溶液より取り出した。この沈殿物を５０ｍｌのアセトン中で攪拌し、室温で５週間静置させ、溶液を再び取り出した。該溶液を合わせ、濃縮し、５０ｍｌのtert−ブチル−メチルエーテルに溶かした。該混合物を室温で５週間静置させ、ついで沈殿物を取り出した。該沈殿物をtert−ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、乾燥キャビネット中、減圧下で乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝０.９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４Ａ
メチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ニコチネート
Figure 0005728687
１０.０ｇ（４４.８ミリモル）の４−（ジフルオロメトキシ）ブロモベンゼンを、一般的方法３Ａに従って、１４.６ｇ（６７.３ミリモル）の［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］ボロン酸塩酸塩と反応させた。６.８０ｇ（４９.３ミリモル）の炭酸カリウムを付加的に添加することでその塩酸塩の放出がなされた。収量：８.６ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５Ａ
メチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
８.６ｇ（３０.９ミリモル）のメチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ニコチネートの濃酢酸（１１２ｍｌ）中溶液を８４１ｍｇのパラジウム／炭素（１０％パラジウム）および１.１２ｇの酸化白金（ＩＶ）と混合した。この操作に続いて、水素雰囲気下、標準圧で２４時間水素化を行った。該反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水に移し、１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ＝１）にし、ジエチルエーテルで抽出し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性（ｐＨ＞１０）にし、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：６.６ｇ（理論値の７４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.６５分および０.６６分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６Ａ
メチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１.１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
２.２ｇ（７.７ミリモル）のメチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレートを１４ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドンに溶かし、４.０ｍｌ（３.０ｇ、２３.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３.５ｇ（１１.５ミリモル）の４−ニトロフェニル チオモルホリン−４−カルボキシレート１,１−ジオキシドと混合した。該反応混合物をマイクロ波にて１８０℃で７分間変換させた。その後で、水および酢酸エチルを添加し、水相を取り出し、酢酸エチルで繰り返して抽出した。合わせた有機抽出液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに移し、濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：２.０ｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９２分および０.９４分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７Ａ
５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス異性体の混合物］
Figure 0005728687
一般的方法４Ａに従って、２.７ｇ（６.１ミリモル）のメチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレートを６.９ｇ（６１.３ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドと反応させた。収量：２.１ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８Ａ
メチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
２.２ｇ（７.７ミリモル）のメチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレートを１４ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドンに溶かし、４.０ｍｌ（３.０ｇ、２３.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３.３ｇ（１１.５ミリモル）の４−ニトロフェニル チオモルホリン−４−カルボキシレート １−オキシドと混合した。反応混合物をマイクロ波にて１８０℃で７分間変換させた。その後で、水および酢酸エチルを添加し、水相を取り出し、酢酸エチルで繰り返して抽出した。合わした有機抽出液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：２.２ｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９０分および０.９２分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９Ａ
５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス異性体の混合物］
Figure 0005728687
一般的方法４Ａに従って、２.７ｇ（６.３ミリモル）のメチル５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレートを７.１ｇ（６３.３ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドと反応させた。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に懸濁させ、濃塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。収量：１.１ｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０Ａ
１−ブロモ−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンゼン
Figure 0005728687
２５.０ｇ（１００ミリモル）の臭化４−ブロモベンジルの１−メチル−２−ピロリドン（１２１ｍｌ）中溶液を、室温で４.９５ｇ（２６.０ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）および３７.５ｇ（１９５ミリモル）のメチル２,２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートと混合した。該混合物を８０℃に加熱し、一夜攪拌した。該反応溶液を水に加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機相を減圧下で濾過し、濃縮させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）の手段により精製した。収量：１６.１ｇ（理論値の６７％）
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｆ）：Ｒｔ＝２.６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１Ａ
メチル５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ニコチネート
Figure 0005728687
８.００ｇ（３３.５ミリモル）の実施例４０Ａからの化合物のトルエン（３０４ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、室温で、エタノール（１００ｍｌ）中の１０.９ｇ（５０.２ミリモル）の実施例３３Ａからの化合物および５.１０ｇ（３６.８ミリモル）の炭酸カリウムと混合した。１０分間攪拌した後、３.８７ｇ（３.３５ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、ついで水（６４ｍｌ）中の５.８３ｇ（１００ミリモル）のフッ化カリウムを添加した。該混合物を還流下で８時間攪拌し、該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。該反応溶液を水中で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００：１→８０：１）に付して精製した。収量：９.２０ｇ（理論値の６９％、純度７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２Ａ
メチル５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
９.２０ｇ（２３.４ミリモル）の実施例４１Ａからの化合物の濃酢酸（１９２ｍｌ）中溶液を、１.９４ｇのパラジウム／炭素（１０％パラジウム）および２.２３ｇの酸化白金（ＩＶ）と混合した。これをつづいて水素雰囲気下の標準圧で６時間水素化し、ついでさらに別の１.００ｇのパラジウム／炭素（１０％パラジウム）および２.００ｇの酸化白金（ＩＶ）を加え、水素雰囲気下で標準圧にて一夜水素化した。その後で、さらに１.００ｇのパラジウム／炭素（１０％パラジウム）および３.００ｇの酸化白金（ＩＶ）を添加し、水素雰囲気下で標準圧にてさらに２４時間水素添加を行った。該反応溶液をセライトを介して濾過し、フィルター残渣をメタノール／水で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに移し、ついで１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：６.６４ｇ（理論値の８５％、純度９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０.８３および０.８４分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
６.６２ｇ（１９.８ミリモル、純度９０％）の実施例４２Ａからの化合物のジクロロメタン（２１１ｍｌ）中溶液を９.６５ｍｌ（７.００ｇ、６９.２ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、ついで０℃で３.９９ｇ（１９.８ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートと混合した。該混合物を室温にまで加温し、１時間攪拌した。該反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１０.３ｇ（理論値の９１％、純度８１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.４０および１.４２分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４Ａ
メチル１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
１０.３ｇ（１７.９ミリモル、純度８１％）の実施例４３Ａからの化合物の１−メチル−２−ピロリドン（６５ｍｌ）中溶液を、１２.６ｍｌ（１３.７ｇ、１３２ミリモル）のチオモルホリンおよび１１.５ｍｌ（８.５６ｇ、６６.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、ついでシングルモードマイクロ波（Emrys Optimizer）にて５回に分けて１５０℃で１時間加熱した。後処理に、該反応溶液を合わせ、分取性ＨＰＬＣの手段により直接精製した。収量：５.６３ｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３および１.１６分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５Ａ
１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
７.７４ｇ（６９.０ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを、室温にて、２.９７ｇ（６.９０ミリモル）の実施例４４Ａからの化合物のメタノール（８３ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を６０℃で一夜攪拌した。後処理に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と混合し、該混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ＝１）にした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：２.６１ｇ（理論値の７６％、純度８４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６Ａ
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、３００ｍｇ（０.７２０ミリモル）の実施例４５Ａの化合物および７９.３ｍｇ（０.７９２ミリモル）のＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを反応させた。収量：１６０ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３２（ｓ，４Ｈ）、３.９２（ｄ，１Ｈ）、３.６８−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.４４（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.３９−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｂｒｓ，５Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｑ，１Ｈ）、１.１０−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例４７Ａ
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、３００ｍｇ（０.７２０ミリモル）の実施例４５Ａの化合物および９３.６ｍｇ（０.７９２ミリモル）のＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：２３１ｍｇ（理論値の６３％、約１５％トランス異性体）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８Ａ
１−ブロモ−４−（１,１−ジフルオロエチル）ベンゼン
Figure 0005728687
１０.０ｇ（５０.２ミリモル）の４−ブロモアセトフェノンのテロラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を５０.０ｍｌ（１５１ミリモル、テロラヒドロフラン中５０％）の三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Deoxofluor）および３滴のメタノールと混合し、ついで還流下で４日間攪拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 および氷（１：１）の混合物に注意して滴下し、ついでジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ジクロロメタン ３：１）の手段により精製した。収量：８.４６ｇ（理論値の７６％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，２Ｈ）、１.９６（ｔ，３Ｈ）
実施例４９Ａ
メチル５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ニコチネート
Figure 0005728687
 ２.９８ｇ（１３.３ミリモル）の実施例４８Ａからの化合物のトルエン（２５.０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、室温で、エタノール（８.４ｍｌ）中の３.６２ｇ（１６.７ミリモル）の実施例３３Ａからの化合物および２.０３ｇ（１４.７ミリモル）の炭酸カリウムと混合した。１０分間攪拌した後、１.５４ｇ（１.３４ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ついで水（５.８ｍｌ）中の２.３３ｇ（４０.０ミリモル）のフッ化カリウムを添加した。混合物を還流下で８時間攪拌し、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。該反応溶液を水中にて洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００：１→８０：１）の手段により精製した。収量：２.６２ｇ（理論値の６９％、メチルおよびエチルエステルの４：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２０分（メチルエステル）および１.２８分（エチルエステル）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋（メチルエステル）および２９２［Ｍ＋Ｈ］＋（エチルエステル）
実施例５０Ａ
メチル５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
２.３０ｇ（８.３０ミリモル）の実施例４９Ａからの化合物のメタノール（５２ｍｌ）および濃塩化水素溶液（６.５ｍｌ）中溶液を１.０５ｇのパラジウム／炭素（１０％パラジウム）および１.９２ｇの酸化白金（ＩＶ）と混合し、ついで水素雰囲気の標準圧で一夜水素化した。反応溶液をセライトを介して濾過し、フィルター残渣をメタノール／水で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに移し、ついで１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：２.３０ｇ（理論値の８１％、純度８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０.８０分および０.８１分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
１.３０ｇ（３.７８ミリモル、純度８２％）の実施例５０Ａからの化合物のジクロロメタン（４４ｍｌ）中溶液を１.８４ｍｌ（１.３４ｇ、１３.２ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、ついで０℃で、７６２ｍｇ（３.７８ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートと混合した。該混合物を室温に加温し、２日間攪拌した。該反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１.９３ｇ（理論値の９２％、純度８１％、メチルおよびエチルエステルの２：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２.５８および２.６１分（メチルエステル、シス／トランス異性体）および２.６８および２.７０分（エチルエステル、シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋（メチルエステル）および２９２［Ｍ＋Ｈ］＋（エチルエステル）
実施例５２Ａ
メチル５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］−１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
１.９４ｇ（３.５０ミリモル、純度８１％）の実施例５１Ａからの化合物の１−メチル−２−ピロリドン（１８ｍｌ）中溶液を１.９９ｍｌ（２.１７ｇ、２１.０ミリモル）のチオモルホリンおよび１.８３ｍｌ（１.３６ｇ、１０.５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、ついでシングルモードマイクロ波（Emrys Optimizer）にて３回に分けて１５０℃で４５分間加熱した。後処理に、該反応溶液を合わせ、分取性ＨＰＬＣの手段により直接精製した。収量：５３０ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２.２８および２.３５分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３Ａ
５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］−１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
１.４４ｇ（１２.８ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを５２８ｍｇ（１.２８ミリモル）の実施例５２Ａからの化合物の１５ｍｌのメタノール中溶液に室温にて添加した。該混合物を６０℃で一夜攪拌した。後処理に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と混合し、該混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ＝１）にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：４７１ｍｇ（理論値の９１％、２：１ シス／トランス異性体の混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９９および１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４Ａ
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、１５０ｍｇ（０.３７６ミリモル）の実施例５３Ａの化合物および４１.５ｍｇ（０.４１４ミリモル）のＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを反応させた。収量：７７.９ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５Ａ
メチル５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ニコチネート
Figure 0005728687
一般的方法３Ａに従って、６.００ｇ（２９.８ミリモル）の２−（４−ブロモフェニル）エタノールおよび１９.６ｇ（７４.６ミリモル）のメチル５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネートを反応させた。収量：６.１２ｇ（理論値の７４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０.８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６Ａ
メチル５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
５.４０ｇ（１９.６ミリモル）の実施例５５Ａからの化合物の濃酢酸（１２４ｍｌ）中溶液を１.００ｇのパラジウム／炭素（１０％パラジウム）および１.００ｇの酸化白金（ＩＶ）と混合した。これをつづいて水素雰囲気下の標準圧で６時間水素化し、ついでもう一つ別の１.００ｇのパラジウム／炭素（１０％パラジウム）および１.００ｇの酸化白金（ＩＶ）を添加し、水素雰囲気下の標準圧で一夜水素添加した。これをつづいてパール（Parr）装置にて３バールの水素雰囲気下でさらに２時間水素添加した。反応溶液をセライトを介して濾過し、フィルター残渣をメタノール／水で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと繰り返して共蒸留に付し、ついで高真空下で乾燥させた。収量：６.６３ｇ（理論値の５６％、純度４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０.３６分および０.４０分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７Ａ
メチル１−アセチル−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
５.５８ｇ（９.３３ミリモル、純度４４％）の実施例５６Ａの化合物のジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液を２.６０ｍｌ（１.８９ｇ、１８.７ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、ついで０℃に冷却した。この温度で、０.３３ｍｌ（０.３７ｇ、４.６７ミリモル）の塩化アセチルを滴下し、該混合物を２時間攪拌した。さらに０.１３ｍｌ（０.１５ｇ、１.８６ミリモル）の塩化アセチルを加え、該混合物を１時間攪拌した。その後で、該反応混合物を１Ｎ水性塩酸で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ３０：１）の手段で精製し、得られた粗生成物を分取性ＨＰＬＣの手段で１回以上精製した。収量：１.１７ｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.７２分および０.７４分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８Ａ
メチル１−アセチル−５−［４−（２,２−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミ性シス／トランス異性体の混合物］
Figure 0005728687
６３１ｍｇ（２.０５ミリモル）の実施例５７Ａの化合物のジクロロメタン（２０.８ｍｌ）中溶液を１.４５ｍｌ（１.６０ｇ、２０.５ミリモル）のジメチルスルホキシドおよび１.７８ｍｌ（１.３２ｇ、１０.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミンと混合した。その後で、１.３０ｇ（８.１８ミリモル）の三酸化硫黄−ピリジンの複合体を−２０℃で添加し、該混合物を一夜攪拌し、その間に室温にまでゆっくりと加温した。該反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その後で、該粗生成物（７７８ｍｇ）をまずジクロロメタン（５.２ｍｌ）に充填し、室温にて０.５０ｍｌ（６１５ｍｇ、３.８１ミリモル）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を滴下して混合した。該混合物を室温で４時間攪拌し、ついで２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を注意して添加することで反応を停止させた。相分離の後で、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：１２０ｍｇ（理論値の２４％、純度６１％、約２：１ シス／トランス異性体の混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.０７分および１.０９分（シス／トランス異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９Ａ
１−アセチル−５−［４−（２,２−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
４１０ｍｇ（３.６５ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを室温で２０５ｍｇ（０.３６５ミリモル、純度６１％）の実施例５８Ａの化合物のメタノール（６.９ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を６０℃で一夜攪拌した。後処理に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と混合し、該混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ１）にした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１５３ｍｇ（理論値の６７％、純度５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０Ａ
１−｛３−［４−（２,２−ジフルオロエチル）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−エタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、１５３ｍｇ（０.２７０ミリモル、純度５０％）の実施例５９Ａの化合物および４１.３ｍｇ（０.２９７ミリモル、純度８５％）のＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミドを反応させた。収量：４６.６ｍｇ（理論値の３２％、純度７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１Ａ
３−［４−（２,２−ジフルオロエチル）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
４５.０ｍｇ（０.０８３ミリモル、純度７２％）の実施例６０Ａの化合物のエタノール（１０.０ｍｌ）中溶液を６９μｌ（１５ｍｇ、０.４２ミリモル）の濃塩酸と混合した。その後で、該混合物を還流下で２４時間攪拌し、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相をアルカル性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：３６.３ｍｇ（理論値の８７％、純度７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２Ａ
４−ニトロフェニル３−［４−（２,２−ジフルオロエチル）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
３６.３ｍｇ（０.０６１ミリモル、純度７０％）の実施例６１Ａの化合物のジクロロメタン（２.０ｍｌ）中溶液を０.０３ｍｌ（２１.６ｍｇ、０.２１ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、ついで１２.３ｍｇ（０.０６１ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを室温で添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついで該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：５６.２ｍｇ（理論値の９１％、純度６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ｂ）：Ｒｔ＝２.５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３Ａ
｛３−［４−（２,２−ジフルオロエチル）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
５６.０ｍｇ（０.０６５ミリモル、純度６０％）の実施例６２Ａの化合物の１−メチル−２−ピロリドン（２.０ｍｌ）中溶液を３７.０μｌ（４０.０ｍｇ、０.３９０ミリモル）のチオモルホリンおよび３４.０μｌ（２５.０ｍｇ、０.１９５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、ついでシングルモードマイクロ波（Emrys Optimizer）にて１５０℃で３０分間加熱した。後処理に、該反応溶液を合わせ、分取性ＨＰＬＣの手段により直接精製した。収量：１４.７ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−１−メトキシシクロプロパンカルボキシイミダミド
Figure 0005728687
テロラヒドロフラン（２２.７ｍｌ）中の１００ｍｇ（１.０３ミリモル）の１−メトキシシクロプロパンカルボキシアミド［L. N. Owen、H. M. Babatunde Somade、 J. Chem. Soc. 1947、1030-1034］を、１.５１ｇ（６.０８ミリモル）のメチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（Burgess試薬）と混合し、ついで６０℃で１.５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水と混合し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で（６３７ｍｇの粗生成物にまで）濃縮した。１００ｍｇの粗生成物をまずエタノール（１.２ｍｌ）に充填し、１０７ｍｇ（１.５５ミリモル）のヒドロキシルアンモニウムクロリドおよび０.１７ｍｌ（１２５ｍｇ、１.２４ｍｇ）のトリエチルアミンと混合し、ついで還流下で一夜攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化ナトリウム飽和水溶液と混合し、ついでジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その後で残渣を酢酸エチルと一緒に攪拌し、不溶性の塩を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。収量：３２.３ｍｇ（理論値の２３％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，４Ｈ）
実施例６５Ａ
｛３−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法６Ａに従って、９３.１ｍｇ（０.２２４ミリモル）の実施例４５Ａの化合物および実施例６４Ａからの３２.０ｍｇ（０.２４６ミリモル）のＮ’−ヒドロキシ−１−メトキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを反応させた。収量：３１.１ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３３（ｓ，４Ｈ）、３.９４（ｄ，１Ｈ）、３.６９−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.４８−３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.４１−３.３４（ｍ，４Ｈ）、３.０６−２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.６３−２.５７（ｍ，４Ｈ）、２.３２−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.１１（ｍ，２Ｈ）
実施例６６Ａ
４−ニトロフェニル チオモルホリン−４−カルボキシレート １,１−ジオキシド
Figure 0005728687
１７.０ｇ（９９.２ミリモル）のチオモルホリン １,１−ジオキシド塩酸塩をまず１００ｍｌのジクロロメタンに充填し、氷浴で冷却しながら、２０.７ｍｌ（１５.１ｇ、１４８.８ミリモル）のトリエチルアミンと混合した。１０.０ｇ（４９.６ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水および酢酸エチルと混合し、ついで濾過した。残渣を高真空下で乾燥させた。収量：１２.４ｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.３４−８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例
一般的方法１：スルホキシド形成
適当なチオエーテル（１.０当量）のジクロロメタン（約２０−４０ｍｌ／ミリモル）中溶液を室温で５０％メタ−クロロペルオキシ安息香酸（０.９−１.０当量）と混合する。該反応混合物を室温で３０分間攪拌する。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ手段により精製する。
一般的方法２：スルホン形成
適当なチオエーテル（１.０当量）のジクロロメタン（約２０−４０ｍｌ／ミリモル）中溶液を室温で５０％メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２.５当量）と混合する。該反応混合物を室温で３０分間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ手段により精製する。
実施例１
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、１００ｍｇ（０.２００ミリモル）の実施例２６Ａの化合物を反応させた。収量：９０ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４８（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，３Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.６９−３.６６（ｍ，３Ｈ）、３.６５−３.５８（ｍ，４Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，３Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.０９−２.８８（ｍ，７Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.３５−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，１Ｈ）
実施例２
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、１００ｍｇ（０.２０７ミリモル）の実施例２７Ａの化合物を反応させた。収量：９５ｍｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、３.６７−３.４８（ｍ，５Ｈ）、３.０５−２.８５（ｍ，５Ｈ）、２.７５−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１４−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｑ，１Ｈ）、１.０９−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８４（ｍ，２Ｈ）
実施例３
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、５５ｍｇ（０.１３０ミリモル）の実施例９Ａの化合物を反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２４（ｄ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，２Ｈ）、３.９６（ｄ，２Ｈ）、３.６７−３.４６（ｍ，５Ｈ）、３.０４５−２.８５（ｍ，５Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.５７（ｑ，２Ｈ）、２.２５（ｄ，１Ｈ）、２.１４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０８−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８６（ｍ，２Ｈ）
実施例４
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、５０ｍｇ（０.１０９ミリモル）の実施例１１Ａの化合物を反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｄ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６７−３.４７（ｍ，４Ｈ）、３.４３（ｑ，１Ｈ）、３.０７−２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.５７（ｑ，３Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例５
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
方法６Ｄに従って実施例４からのラセミ体をエナンチオマー分離に付し、３７.７ｍｇの実施例５からの表記化合物および２０.０ｍｇの実施例６からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝６.４８分、＞９９.５％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｄ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６７−３.４７（ｍ，４Ｈ）、３.４３（ｑ，１Ｈ）、３.０７−２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.５７（ｑ，３Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例６
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
方法６Ｄに従って実施例４からのラセミ体をエナンチオマー分離に付し、３７.７ｍｇの実施例５からの表記化合物および２０.０ｍｇの実施例６からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝７.２７分、＞９９.５％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｄ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６７−３.４７（ｍ，４Ｈ）、３.４３（ｑ，１Ｈ）、３.０７−２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.５７（ｑ，３Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例７
｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、８０ｍｇ（０.１７０ミリモル）の実施例２０Ａからの化合物を反応させた。収量：７７ｍｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.７７（ｔ，１Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.７４（ｑ，２Ｈ）、３.６８−３.５９（ｍ，３Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１２−３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.９８−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.８５−２.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｑ，１Ｈ）
実施例８
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、１５０ｍｇ（０.３００ミリモル）の実施例２６Ａからの化合物を反応させた。該ラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、６５.０ｍｇの実施例８からの表記化合物および７２.０ｍｇの実施例９からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝１５.６４分、＞９９.５％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４８（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７０−３.５８（ｍ，７Ｈ）、３.４５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１５（ｍ，４Ｈ）、３.１２−２.９０（ｍ，５Ｈ）、２.３３（ｄ，１Ｈ）、１.９７（ｑ，１Ｈ）
実施例９
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、１５０ｍｇ（０.３００ミリモル）の実施例２６Ａからの化合物を反応させた。該ラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、６５.０ｍｇの実施例８からの表記化合物および７２.０ｍｇの実施例９からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝４２.４２分、＞９９.５％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４８（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７０−３.５８（ｍ，７Ｈ）、３.４５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１５（ｍ，４Ｈ）、３.１２−２.９０（ｍ，５Ｈ）、２.３３（ｄ，１Ｈ）、１.９７（ｑ，１Ｈ）
実施例１０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
ジクロロメタン（１１.６ｍｌ）中の１３６ｍｇ（０.２８１ミリモル）の｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］（実施例２７Ａ）を室温で２４３ｍｇ（０.７０３ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、ついで３０分間攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、該残渣をアセトニトリルに移し、分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。１３６ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、６１.７ｍｇの実施例１０からの表記化合物および５９.６ｍｇの実施例１１からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝４.２６分、＞９９.０５％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.４０−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.１４（ｍ，４Ｈ）、３.０８−２.９６（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｑ，１Ｈ）、１.０８−１.０３（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８６（ｍ，２Ｈ）
実施例１１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
ジクロロメタン（１１.６ｍｌ）中の１３６ｍｇ（０.２８１ミリモル）の｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝（チオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］（実施例２７Ａ）を室温で２４３ｍｇ（０.７０３ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、ついで３０分間攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルに移し、分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。１３６ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、６１.７ｍｇの実施例１０からの表記化合物および５９.６ｍｇの実施例１１からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝５.６８分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.４０−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.１４（ｍ，４Ｈ）、３.０８−２.９６（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｑ，１Ｈ）、１.０８−１.０３（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８６（ｍ，２Ｈ）
実施例１２
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、７７.０ｍｇ（０.１７３ミリモル）の実施例８Ａからの化合物を反応させた。７４.９ｍｇのラセミ体を方法３Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３６.０ｍｇの実施例１２からの表記化合物および３５.０ｍｇの実施例１３からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝５.４９分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７３−３.５６（ｍ，７Ｈ）、３.４６−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０６（ｔ，１Ｈ）、３.０１−２.８３（ｍ，４Ｈ）、２.５８（ｄ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）
実施例１３
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、７７.０ｍｇ（０.１７３ミリモル）の実施例８Ａからの化合物を反応させた。７４.９ｍｇのラセミ体を方法３Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３６.０ｍｇの実施例１２からの表記化合物および３５.０ｍｇの実施例１３からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝１２.０７分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７３−３.５６（ｍ，７Ｈ）、３.４６−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０６（ｔ，１Ｈ）、３.０１−２.８３（ｍ，４Ｈ）、２.５８（ｄ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）
実施例１４
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、５５ｍｇ（０.１３０ミリモル）の実施例９Ａからの化合物を反応させた。５３.３ｍｇのラセミ体を方法４Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２３.０ｍｇの実施例１４からの表記化合物および２３.０ｍｇの実施例１５からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法５Ｅ）：Ｒｔ＝８.８９分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.６７−３.５５（ｍ，５Ｈ）、３.３９−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０７−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.９１−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例１５
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、５５.５ｍｇ（０.１３０ミリモル）の実施例９Ａからの化合物を反応させた。５３.３ｍｇのラセミ体を方法４Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２３.０ｍｇの実施例１４からの表記化合物および２３.０ｍｇの実施例１５からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法５Ｅ）：Ｒｔ＝１２.０６分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.６７−３.５５（ｍ，５Ｈ）、３.３９−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０７−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.９１−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例１６
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、２６９ｍｇ（０.５７８ミリモル）の実施例１７Ａからの化合物を反応させた。２９２ｍｇのラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、５７.８ｍｇの実施例１６からの表記化合物および９９.７ｍｇの実施例１７からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝１０.５３分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４４−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１２−２.９８（ｍ，３Ｈ）、２.３１（ｄ，１Ｈ）、２.１１（ｄｔ，１Ｈ）、１.９８（ｑ，１Ｈ）、１.１２−１.００（ｍ，２Ｈ）、０.９５−０.８４（ｍ，２Ｈ）
実施例１７
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、２６９ｍｇ（０.５７８ミリモル）の実施例１７Ａからの化合物を反応させた。２９２ｍｇのラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、５７.８ｍｇの実施例１６からの表記化合物および９９.７ｍｇの実施例１７からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝１６.０４分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４４−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１２−２.９８（ｍ，３Ｈ）、２.３１（ｄ，１Ｈ）、２.１１（ｄｔ，１Ｈ）、１.９８（ｑ，１Ｈ）、１.１２−１.００（ｍ，２Ｈ）、０.９５−０.８４（ｍ，２Ｈ）
実施例１８
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、３１７ｍｇ（０.６１６ミリモル）の実施例２８Ａの化合物を反応させた。２９４ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１３２ｍｇの実施例１８からの表記化合物および１２９ｍｇの実施例１９からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝４.６０分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４８（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６８−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.４３（ｑ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０７（ｔ，１Ｈ）、３.０１（ｄ，２Ｈ）、２.９３（ｔ，２Ｈ）、２.３２（ｄ，１Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例１９
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、３１７ｍｇ（０.６１６ミリモル）の実施例２８Ａからの化合物を反応させた。２９４ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１３２ｍｇの実施例１８からの表記化合物および１２９ｍｇの実施例１９からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝１１.５３分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４８（ｄ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６８−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.４３（ｑ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０７（ｔ，１Ｈ）、３.０１（ｄ，２Ｈ）、２.９３（ｔ，２Ｈ）、２.３２（ｄ，１Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例２０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオ−モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、５０.０ｍｇ（０.１０７ミリモル）の実施例１７Ａからの化合物を反応させた。収量：４.３ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、１００.０ｍｇ（０.２０６ミリモル）の実施例２９Ａからの化合物を反応させた。収量：１０５.２ｍｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、５０.０ｍｇ（０.１００ミリモル）の実施例１９Ａからの化合物を反応させた。収量：５０.２ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例２３
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
５０.２ｍｇの実施例２２からのラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２５.５ｍｇの実施例２３からの表記化合物および２２.４ｍｇの実施例２４からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝７.５１分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，３Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｑ，３Ｈ）、３.１４−３.００（ｍ，３Ｈ）、２.９３（ｔ，４Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.１０−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｍ，３Ｈ）
実施例２４
｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
５０.２ｍｇの実施例２２からのラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２５.５ｍｇの実施例２３からの表記化合物および２２.４ｍｇの実施例２４からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝１３.９３分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，３Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｑ，３Ｈ）、３.１４−３.００（ｍ，３Ｈ）、２.９３（ｔ，４Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.１０−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｍ，３Ｈ）
実施例２５
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオ−モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、７７.０ｍｇ（０.１７３ミリモル）の実施例８Ａの化合物を反応させた。収量：６３.２ｍｇ（理論値の７９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.７２−３.４６（ｍ，７Ｈ）、３.４６−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８３（ｍ，６Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７６−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｄ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）；１つのプロトンの遮蔽
実施例２６
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオ−モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
６３.２ｍｇの実施例２５からのラセミ体を方法６Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１７.８ｍｇの実施例２６からの表記化合物および１８.７ｍｇの実施例２７からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝６.４８分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.７２−３.４６（ｍ，７Ｈ）、３.４６−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８３（ｍ，６Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７６−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｄ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）； １つのプロトンの遮蔽
実施例２７
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオ−モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
６３.２ｍｇの実施例２５からのラセミ体を方法６Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１７.８ｍｇの実施例２６からの表記化合物および１８.７ｍｇの実施例２７からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝７.９７分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、３.７２−３.４６（ｍ，７Ｈ）、３.４６−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８３（ｍ，６Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７６−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｄ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）； １つのプロトンの遮蔽
実施例２８
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、２６９ｍｇ（０.５５６ミリモル）の実施例１８Ａからの化合物を反応させた。該ラセミ体を方法５Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１２６ｍｇの実施例２８からの表記化合物および１２２ｍｇの実施例２９からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝４.９８分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｔ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１４−３.０２（ｍ，３Ｈ）、２.９４（ｔ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.０２（ｄ，１Ｈ）
実施例２９
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、２６９ｍｇ（０.５５６ミリモル）の実施例１８Ａからの化合物を反応させた。該ラセミ体を方法５Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１２６ｍｇの実施例２８からの表記化合物および１２２ｍｇの実施例２９からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝１５.９６分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｔ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１４−３.０２（ｍ，３Ｈ）、２.９４（ｔ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.０２（ｄ，１Ｈ）
実施例３０
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、２５９ｍｇ（０.５１９ミリモル）の実施例１９Ａからの化合物を反応させた。２５２ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１０４ｍｇの実施例３０からの表記化合物および９１.０ｍｇの実施例３１からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝４.９２分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７１（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７５−３.６８（ｍ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４３（ｑ，３Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１４−３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.９３（ｔ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.１２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例３１
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、２５９ｍｇ（０.５１９ミリモル）の実施例１９Ａからの化合物を反応させた。２５２ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１０４ｍｇの実施例３０からの表記化合物および９１.０ｍｇの実施例３１からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝１３.６３分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７１（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７５−３.６８（ｍ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４３（ｑ，３Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１４−３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.９３（ｔ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.１２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例３２
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、１００ｍｇ（０.２１３ミリモル）の実施例２０Ａからの化合物を反応させた。９７.４ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３３.９ｍｇの実施例３２からの表記化合物および３５.０ｍｇの実施例３３からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝４.７５分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７１（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.７７（ｔ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７４（ｑ，２Ｈ）、３.６８（ｄ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４７−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１３−３.００（ｍ，３Ｈ）、２.８２（ｔ，２−Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，１Ｈ）
実施例３３
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、１００ｍｇ（０.２１３ミリモル）の実施例２０Ａからの化合物を反応させた。９７.４ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３３.９ｍｇの実施例３２からの表記化合物および３５.０ｍｇの実施例３３からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝８.９７分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７１（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.７７（ｔ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７４（ｑ，２Ｈ）、３.６８（ｄ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４７−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１３−３.００（ｍ，３Ｈ）、２.８２（ｔ，２−Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，１Ｈ）
実施例３４
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って、３０３ｍｇ（０.６６１ミリモル）の実施例１１Ａからの化合物を反応させた。２９７ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１３９ｍｇの実施例３４からの表記化合物および１１７ｍｇの実施例３５からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝４.８１分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６７− ３.５７（ｍ，５Ｈ）、３.４９−３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０６（ｔ，１Ｈ）、２.９８−２.８６（ｍ，３Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，２Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例３５
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法２に従って２、３０３ｍｇ（０.６６１ミリモル）の実施例１１Ａからの化合物を反応させた。２９７ｍｇのラセミ体を方法２Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１３９ｍｇの実施例３４からの表記化合物および１１７ｍｇの実施例３５からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝６.８０分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ）、３.６７− ３.５７（ｍ，５Ｈ）、３.４９−３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０６（ｔ，１Ｈ）、２.９８−２.８６（ｍ，３Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，２Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）
実施例３６
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
一般的方法１に従って、１９６ｍｇ（０.４０５ミリモル）の実施例１８Ａからの化合物を反応させた。収量：１９４ｍｇ（理論値の９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.７３−３.５８（ｍ，５Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，３Ｈ）、２.９７−２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.０３（ｑ，１Ｈ）
実施例３７
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１９４ｍｇの実施例３６からのラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、８１.１ｍｇの実施例３７からの表記化合物および７８.５ｍｇの実施例３８からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝８.４５分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.７３−３.５８（ｍ，５Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，３Ｈ）、２.９７−２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.０３（ｑ，１Ｈ）
実施例３８
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１９４ｍｇの実施例３６からのラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、８１.１ｍｇの実施例３７からの表記化合物および７８.５ｍｇの実施例３８からの表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝１８.９４分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.７３−３.５８（ｍ，５Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，３Ｈ）、２.９７−２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.０３（ｑ，１Ｈ）
実施例３９
｛３−［４−（２,２−ジフルオロエチル）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
１４.７ｍｇ（０.０３１ミリモル）の実施例６３Ａからの化合物を、一般的方法２に従って、２６.３ｍｇ（０.０７６ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。収量：９.５ｍｇ（理論値の６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３３（ｄ，２Ｈ）、７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.２３（ｔｔ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７１−３.５６（ｍ，７Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１３（ｍ，５Ｈ）、３.１２−２.８７（ｍ，６Ｈ）、２.３１（ｄ，１Ｈ）、１.９７（ｑ，１Ｈ）
実施例４０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
７８.０ｍｇ（０.１６２ミリモル）の実施例４６Ａからの化合物を、一般的方法１に従って、５０.４ｍｇ（０.１４６ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。収量：７６.２ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
７６.２ｍｇの実施例４０からのラセミ体を方法７Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２９.１ｍｇの実施例４１からの表記化合物（エナンチオマー１）および２８.９ｍｇの実施例４２からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝２.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝１３.２分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ）、３.６８−３.４７（ｍ，７Ｈ）、３.４１−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.８５（ｍ，５Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｑ，１Ｈ）、１.０８−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例４２
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
７６.２ｍｇの実施例４０からのラセミ体を方法７Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２９.１ｍｇの実施例４１からの表記化合物（エナンチオマー１）および２８.９ｍｇの実施例４２からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝２.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝１６.４分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ）、３.６８−３.４７（ｍ，７Ｈ）、３.４１−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.８５（ｍ，５Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｑ，１Ｈ）、１.０８−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例４３
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
７８.０ｍｇ（０.１６２ミリモル）の実施例４６Ａからの化合物を、一般的方法２に従って、１４０ｍｇ（０.１４６ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。収量：８７.５ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
８７.５ｍｇの実施例４３からのラセミ体を方法８Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２９.１ｍｇの実施例４４からの表記化合物（エナンチオマー１）および３０.７ｍｇの実施例４５からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝２.３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法７Ｅ）：Ｒｔ＝９.８６分、９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，７Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０７−２.８７（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｑ，１Ｈ）、１.０９−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，３Ｈ）、１つのプロトンの遮蔽
実施例４５
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
８７.５ｍｇの実施例４３からのラセミ体を方法８Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、２９.１ｍｇの実施例４４からの表記化合物（エナンチオマー１）および３０.７ｍｇの実施例４５からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝２.３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法７Ｅ）：Ｒｔ＝１０.９分、９７.５％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，７Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.０７−２.８７（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｑ，１Ｈ）、１.０９−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，３Ｈ）、１つのプロトンの遮蔽
実施例４６
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１１３ｍｇ（０.２２７ミリモル）の実施例４７Ａからの化合物を、一般的方法１に従って、７０.４ｍｇ（０.２０４ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。１０８ｍｇのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３７.１ｍｇの実施例４６からの表記化合物（エナンチオマー１）および４１.８ｍｇの実施例４７からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝５.４８分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３８−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.７２−３.４８（ｍ，９Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１０−２.８５（ｍ，７Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，３Ｈ）、２.３２（ｄ，１Ｈ）、１.９８（ｑ，１Ｈ）
実施例４７
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１１３ｍｇ（０.２２７ミリモル）の実施例４７Ａからの化合物を、一般的方法１に従って、７０.４ｍｇ（０.２０４ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。１０８ｍｇのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３７.１ｍｇの実施例４６からの表記化合物（エナンチオマー１）および４１.８ｍｇの実施例４７からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝７.１５分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３８−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.７２−３.４８（ｍ，９Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１０−２.８５（ｍ，７Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，３Ｈ）、２.３２（ｄ，１Ｈ）、１.９８（ｑ，１Ｈ）
実施例４８
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１１３ｍｇ（０.２２７ミリモル）の実施例４７Ａからの化合物を、一般的方法２に従って、１９６ｍｇ（０.５６７ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。１２１ｍｇのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３４.４ｍｇの実施例４８からの表記化合物（エナンチオマー１）および２９.２ｍｇの実施例４９からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝２.１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝４.３４分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３９−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７２−３.５６（ｍ，１０Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１１−２.９０（ｍ，５Ｈ）、２.３３−２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｑ，１Ｈ）
実施例４９
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１１３ｍｇ（０.２２７ミリモル）の実施例４７Ａからの化合物を、一般的方法２に従って、１９６ｍｇ（０.５６７ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。１２１ｍｇのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、３４.４ｍｇの実施例４８からの表記化合物（エナンチオマー１）および２９.２ｍｇの実施例４９からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝２.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝７.８６分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３９−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.７２−３.５６（ｍ，１０Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１１−２.９０（ｍ，５Ｈ）、２.３３−２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｑ，１Ｈ）
実施例５０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
３４.１ｍｇ（０.０７４ミリモル）の実施例５４Ａからの化合物を、一般的方法１に従って、２２.９ｍｇ（０.０６６ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。収量：３９.７ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０.９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（１−オキシド−チオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
３５.５ｍｇの実施例５０からのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１２.０ｍｇの実施例５１からの表記化合物（エナンチオマー１）および１４.０ｍｇの実施例５２からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法９Ｅ）：Ｒｔ＝５.２７分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５３（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，２Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ）、３.７１−３.４６（ｍ，５Ｈ）、３.４２−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.０９−２.８４（ｍ，５Ｈ）、２.７１（ｄ，２Ｈ）、２.２９（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，４Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例５２
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（１−オキシド−チオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
３５.５ｍｇの実施例５０からのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１２.０ｍｇの実施例５１からの表記化合物（エナンチオマー１）および１４.０ｍｇの実施例５２からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法９Ｅ）：Ｒｔ＝６.７８分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５３（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，２Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ）、３.７１−３.４６（ｍ，５Ｈ）、３.４２−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.０９−２.８４（ｍ，５Ｈ）、２.７１（ｄ，２Ｈ）、２.２９（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，４Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例５３
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
３４.１ｍｇ（０.０７４ミリモル）の実施例５４Ａからの化合物を、一般的方法２に従って、６３.６ｍｇ（０.１８４ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。収量：３７.１ｍｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５２（ｄ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６９−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.４１−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１０−２.９５（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.１０−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例５４
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
３７.１ｍｇの実施例５３からのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１３.０ｍｇの実施例５４からの表記化合物（エナンチオマー１）および１４.０ｍｇの実施例５５からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法９Ｅ）：Ｒｔ＝５.８１分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５２（ｄ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６９−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.４１−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１０−２.９５（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.１０−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例５５
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
３７.１ｍｇの実施例５３からのラセミ体を方法９Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１３.０ｍｇの実施例５４からの表記化合物（エナンチオマー１）および１４.０ｍｇの実施例５５からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法９Ｅ）：Ｒｔ＝９.６３分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５２（ｄ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６９−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.４１−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１０−２.９５（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，１Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.１０−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例５６
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
１００ｍｇ（０.２３ミリモル）の実施例３７Ａからの化合物および４６ｍｇ（０.４６ミリモル）のＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドをまず０.８ｍｌのＤＭＦに充填し、１３２ｍｇ（０.３５ミリモル）のＨＡＴＵおよび０.１２ｍｌ（９０ｍｇ、０.６９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させた。該反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ついで水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を３.０ｍｌのＤＭＦに移し、それをマイクロ波にて１８０℃で２分間変換させた。該反応混合物を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：４６ｍｇ（理論値の３７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４３−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｄ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｄ，１Ｈ）、３.４０−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.２８（ｍ，４Ｈ）、３.２２−３.１０（ｍ，４Ｈ）、３.０８−２.８８（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｂｒｄ，１Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.１２−０.９９（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８４（ｍ，２Ｈ）
実施例５７
｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
３００ｍｇ（０.６９ミリモル）の実施例３７Ａの化合物および２４６ｍｇ（２.０８ミリモル）のＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミドをまず２.６ｍｌのＤＭＦに充填し、３９６ｍｇ（１.０ミリモル）のＨＡＴＵおよび０.３６ｍｌ（２６９ｍｇ、２.１ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ついで水と酢酸エチルの間に分配させた。有機相を水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２.０ｍｌのＤＭＦに溶かし、マイクロ波にて１８０℃で２分間変換させた。反応混合物を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：１４１ｍｇ（理論値の３８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、４.１１−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.７１−３.６４（ｍ，３Ｈ）、３.６４−３.５５（ｍ，４Ｈ）、３.４６−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.３０（ｍ，４Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.１４−２.９０（ｍ，５Ｈ）、２.３０（ｂｒｄ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）
実施例５８
｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１１７ｍｇの実施例５７からのラセミ体を方法１０Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、４３ｍｇの実施例５８からの化合物（エナンチオマー１）および３８ｍｇの実施例５９からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０Ｅ）：Ｒｔ＝４.１７分、＞９９.０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
１１７ｍｇの実施例５７からのラセミ体を方法１０Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、４３ｍｇの実施例５８からの化合物（エナンチオマー１）および３８ｍｇの実施例５９からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０Ｅ）：Ｒｔ＝９.２４分、＞９９.０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋.
実施例６０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
２００ｍｇ（０.４８ミリモル）の実施例３９Ａからの化合物および９６ｍｇ（０.９６ミリモル）のＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドをまず１.８ｍｌのＤＭＦに充填し、２７４ｍｇ（０.７２ミリモル）のＨＡＴＵおよび０.２５ｍｌ（１８６ｍｇ、１.４４ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させた。該反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ついで水と酢酸エチルの間に分配させた。有機相を水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２.０ｍｌのＤＭＦに溶かし、マイクロ波にて１８０℃で２分間変換させた。該反応混合物を分取性ＨＰＬＣ手段により精製した。収量：２５ｍｇ（理論値の１０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，２Ｈ）、４.０１−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.４５（ｍ，５Ｈ）、３.４２−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.８５（ｍ，５Ｈ）、２.７０（ｂｒｄ，２Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.１２−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例６１
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミ性シス異性体］
Figure 0005728687
２９.０ｍｇ（０.１６２ミリモル）の実施例６５Ａの化合物を、一般的方法２に従って、４９.０ｍｇ（０.１４２ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させた。収量：３１.２ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.０２（ｄ，１Ｈ）、３.６８−３.５５（ｑ，７Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１０−２.８８（ｍ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.１２（ｍ，２Ｈ）
実施例６２
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
３１.２ｍｇの実施例６１からのラセミ体を方法１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１２.０ｍｇの実施例６２からの表記化合物（エナンチオマー１）および１２.０ｍｇの実施例６３からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１１Ｅ）：Ｒｔ＝１７.９分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.０２（ｄ，１Ｈ）、３.６８−３.５５（ｑ，７Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１０−２.８８（ｍ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.１２（ｍ，２Ｈ）
実施例６３
（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）｛３−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマーとして純粋なシス異性体］
Figure 0005728687
３１.２ｍｇの実施例６１からのラセミ体を方法１１Ｄに従ってエナンチオマー分離に付し、１２.０ｍｇの実施例６２からの表記化合物（エナンチオマー１）および１２.０ｍｇの実施例６３からの表記化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１１Ｅ）：Ｒｔ＝２９.２分、＞９９.０％ｅｅ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、４.０２（ｄ，１Ｈ）、３.６８−３.５５（ｑ，７Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.１０−２.８８（ｍ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，１Ｈ）、１.９５（ｑ，１Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.１２（ｍ，２Ｈ）
Ｂ）生理学的活性の評価
Figure 0005728687
血栓寒栓性疾患を治療するための本願発明の化合物の適合性は、以下のアッセイ系において立証されうる：
１．）インビトロアッセイ
１．ａ）細胞内機能的インビトロ試験
組換え細胞系を、ヒトプロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）のアゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量化するために用いる。細胞は、元々、ヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３；ＡＴＣＣ：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション，Manassas, VA 20108，USA）から由来する。試験細胞系は構成的に修飾形態のカルシウム感受性発光タンパク質エクオリンを発現し、それは、補因子セレンテラジンとの再構成の後、ミトコンドリアの内部分画中の遊離カルシウム濃度が増大すると発光する（Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.；Nature 1992, 358, 325-327）。加えて、該細胞は、内因性ヒトＰＡＲ−１受容体および内因性プリン作動性受容体Ｐ２Ｙ２を安定して発現する。得られたＰＡＲ−１試験細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出を伴う内因性ＰＡＲ−１またはＰ２Ｙ２受容体の刺激に応答し、それは得られたエクオリン発光を介して適当な照度計で定量化されうる（Milligan G，Marshall F，Rees S、Trends in Pharmacological Sciences 1996，17，235-237）。
物質特異性の試験について、内因性ＰＡＲ−１受容体を活性化した後のその効果を、同一の細胞内シグナル経路を利用する内因性プリン作動性Ｐ２Ｙ２受容体を活性化した後の効果と比較する。
試験操作：細胞を、試験するまで２日間（４８時間）、３８４ウェルマイクロタイタープレート中の培地（ＤＭＥＭ Ｆ１２、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．４ｍＭピルビン酸塩、０．１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン、０．１５％重炭酸ナトリウムを補充；ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ Ｃａｔ．＃ ＢＥ０４−６８７Ｑ；Ｂ−４８００ Ｖｅｒｖｉｅｒｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）にプレートし、細胞インキュベーター中に保存する（大気湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験日に、培地を、補因子セレンテラジン（２５μＭ）およびグルタチオン（４ｍＭ）を付加的に含有するタイロード液（単位ｍＭ：１４０ 塩化ナトリウム、５ 塩化カリウム、１ 塩化マグネシウム、２ 塩化カルシウム、２０ グルコース、２０ ＨＥＰＥＳ）と取り換え、ついで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。ついで、試験物質をマイクロタイタープレート上にピペットで加え、試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移した５分後に、該プレートを照度計に移して、ＥＣ５０に対応する濃度のＰＡＲ−１アゴニストを加え、得られた光シグナルを照度計で直ちに測定する。アンタゴニスト物質作用と毒性作用を区別するために、内因性プリン作動性受容体をアゴニスト（ＡＴＰ、最終濃度１０μＭ）でその後すぐに活性化し、得られた光シグナルを測定する。結果を表Ａに示す：
Figure 0005728687
１．ｂ）ＰＡＲ−１受容体結合アッセイ
血小板細胞膜を、室温にて８０分間、バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中、１２ｎＭ ［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰおよび種々の濃度の試験物質と一緒にインキュベートする。ついで、該混合物をフィルタープレートに移し、バッファーで２回洗浄する。シンチレーション液を加えた後、フィルター上の放射能をβカウンターで測定する。
１．ｃ）血漿中の血小板凝集
血小板凝集を、最後の１０日間に血小板凝集に影響を及ぼす薬物を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（monovette）（Sarstedt、Numbrecht、Germany）に移す（クエン酸ナトリウム１部＋血液９部）。血小板に富む血漿を得るために、クエン酸処理された全血を２０分間１４０ｇで遠心分離に付す。
凝集測定について、血小板に富む血漿のアリコートを、高濃度の試験物質と一緒に３７℃にて１０分間インキュベートする。その後、血小板凝集計にてトロンビン受容体アゴニスト（ＴＲＡＰ６、ＳＦＬＬＲＮ）を加えて凝集を引き起こし、Ｂｏｒｎ（Born，G.V.R.，Cross M.J.、The Aggregation of Blood Platelets；J. Physiol. 1963, 168, 178-195）の比濁法を用いて３７℃にて測定する。最大凝集をもたらすＳＦＬＬＲＮ濃度を、必要に応じて、各ドナーについて個々に測定する。
阻害効果を数字で表すために、光透過率（％単位での凝集曲線の振幅）の最大増加を試験物質の存在下および不在下においてアゴニストを添加した後に５分以内に測定し、阻害を算出する。阻害曲線を用いて、凝集を５０％まで阻害する濃度を算出する。結果を表Ｂに示す：
Figure 0005728687
１．ｄ）バッファー中の血小板凝集
血小板凝集を、最後の１０日間に血小板凝集に影響を及ぼす薬物を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Sarstedt、Numbrecht、Germany）に移す（クエン酸ナトリウム１部＋血液９部）。血小板に富む血漿を得るために、クエン酸処理された全血を２０分間１４０ｇで遠心分離に付す。４分の１容量のＡＣＤバッファー（４４．８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに加え、混合物を１０００ｇで１０分間遠心分離する。血小板ペレットを洗浄バッファーに再懸濁させ、１０００ｇで１０分間遠心分離に付す。血小板をインキュベーションバッファーに再懸濁させ、２０００００細胞／μｌに調整する。試験の開始前に、いずれの場合も最終濃度が２ｍＭである塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム（２Ｍストック溶液、希釈率１：１０００）を加える。注釈：ＡＤＰ誘発性凝集の場合には、塩化カルシウムだけを加える。以下のアゴニストを用いうる：ＴＲＡＰ６−トリフルオロ酢酸塩、コラーゲン、ヒトα−トロンビンおよびＵ−４６６１９。各ドナーについて、当該アゴニストの濃度を試験する。
試験操作：９６ウェルマイクロタイタープレートを用いる。試験物質をＤＭＳＯで希釈し、最初に２μｌ／ウェルを充填する。１７８μｌの血小板懸濁液を加え、混合物を室温にて１０分間プレインキュベートする。２０μｌのアゴニストを加え、SpectramaxにてＯＤ４０５ｎｍの測定を直ちに開始する。動態を各１分の測定にて１１回測定し、測定の間、混合物を５５秒間振盪する。
１．ｅ）フィブリノーゲン枯渇血漿中の血小板凝集
血小板凝集を測定するのに、最後の１０日間に血小板凝集に影響を及ぼす薬物を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いる。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Sarstedt、Numbrecht、Germany）に移す（クエン酸ナトリウム１部＋血液９部）。
フィブリノーゲン枯渇血漿の調製：血小板に乏しい血漿を得るために、クエン酸処理した全血を２０分間１４０ｇで遠心分離する。血小板に乏しい血漿を、１：２５の割合でレプチラーゼ（Roche Diagnostic，Germany）と混合し、慎重に反転させる。これを、つづいて、水浴中３７℃にて１０分間インキュベートし、その直ぐ後で、氷上で１０分間インキュベートする。血漿／レプチラーゼ混合物を１５分間１３００ｇで遠心分離に付し、上清（フィブリノーゲン枯渇血漿）を得る。
血小板単離：血小板に富む血漿を得るために、クエン酸処理の全血を２０分間１４０ｇで遠心分離に付す。４分の１量のＡＣＤバッファー（４４．８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに加え、その混合物を１０分間１３００ｇで遠心分離する。血小板ペレットを洗浄バッファーに再懸濁させ、１０分間１３００ｇで遠心分離に付す。血小板をインキュベーションバッファーに再懸濁させ、４０００００細胞／μｌに調整し、塩化カルシウム溶液を５ｍＭの最終濃度まで加える（希釈率１／２００）。
凝集測定について、アリコート（９８μｌのフィブリノーゲン枯渇血漿および８０μｌの血小板懸濁液）を、高濃度の試験物質と一緒に室温にて１０分間インキュベートする。その後、血小板凝集計にてヒトαトロンビンを加えて凝集を引き起こし、Ｂｏｒｎ（Born，G.V.R.，Cross M.J.、The Aggregation of Blood Platelets；J. Physiol. 1963, 168, 178-195）の比濁法を用いて３７℃にて測定する。正に最大凝集をもたらすアルファトロンビン濃度を各ドナーについて個々に測定する。
阻害活性を数値で表すために、光透過率（％単位での凝集曲線の振幅）の最大増加を試験物質の存在下および不在下においてアゴニストを添加した後の５分以内に測定し、阻害率を算出する。阻害曲線を用いて、凝集を５０％まで阻害する濃度を算出する。
１．ｆ）洗浄血小板の刺激およびフローサイトメトリー分析
洗浄血小板の単離：ボランティアドナーから静脈穿刺によってヒト全血を得、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを含有するモノベット（Sarstedt，Numbrecht，Germany）に移す（クエン酸ナトリウム３．８％１部＋全血９部）。１分当たり９００回転および４℃にて、モノベットを２０分間遠心分離に付す（Heraeus Instrument，Germany；Megafuge 1.0RS）。血小板に富む血漿を注意して取り出し、５０ｍｌのファルコンチューブに移す。ついで、ＡＣＤバッファー（４４ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコース）を該血漿に加える。ＡＣＤバッファーの容量は４分の１の血漿容量に相当する。２５００ｒｐｍおよび４℃にて１０分間遠心分離に付し、血小板を沈殿させる。その後で、上清を慎重にデカントし、破棄する。沈殿した血小板を、最初に、慎重に１ミリリットルの洗浄バッファー（１１３ｍＭ塩化ナトリウム、４ｍＭリン酸水素二ナトリウム、２４ｍＭリン酸二水素ナトリウム、４ｍＭ塩化カリウム、０．２ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸、０．１％グルコース）に再懸濁させ、ついで、洗浄バッファーを用いて血漿量の容量に相当する容量に調製する。洗浄操作を繰り返す。２５００ｒｐｍおよび４℃でもう一つ別に１０分間遠心分離に付し、血小板を沈殿させ、ついで、１ミリリットルのインキュベーションバッファー（１３４ｍＭ塩化ナトリウム、１２ｍＭ炭酸水素ナトリウム、２．９ｍＭ塩化カリウム、０．３４ｍＭ炭酸二水素ナトリウム、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース、２ｍＭ塩化カルシウムおよび２ｍＭ塩化マグネシウム）に再懸濁させ、インキュベーションバッファーで３０００００血小板／μｌの濃度に調整する。
ＰＡＲ−１アンタゴニストの存在下または不在下におけるヒト血小板のヒトα−トロンビンでの染色および刺激：血小板懸濁液を試験される物質または適当な溶媒と一緒に３７℃で１０分間プレインキュベートする（Rppendorf，Germany；Thermomixer Comfort）。アゴニスト（０．５μＭまたは１μＭ α−トロンビン；Kordia，The Netherlands，3281 NIH単位／ｍｇ；または３０μｇ／ｍｌのトロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ６）；Bachem，Switzerland）を３７℃で５００ｒｐｍにて振盪させながら添加することで、血小板の活性化が惹起される。０分、１分、２．５分、５分、１０分および１５分の各時点で、５０μｌの１つのアリコートを取り出し、１ミリリットルの個々に濃縮されたCellFix（登録商標）溶液（Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA）に移す。細胞を固定するのに、それらを４℃にて３０分間暗所にてインキュベートする。６００ｇおよび４℃にて１０分間遠心分離に付して血小板を沈殿させる。上清を捨て、血小板を４００μｌのCellWash（登録商標）（Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA）に再懸濁させる。１００μｌの１つのアリコートを新しいＦＡＣＳチューブに移す。１μｌの血小板識別抗体および１μｌの活性化状態検出抗体をCellWash（登録商標）で１００μｌの容量に調製する。ついで、該抗体溶液を血小板懸濁液に加え、４℃にて２０分間暗所にてインキュベートする。染色後、さらに４００μｌのCellWash（登録商標）を加えて、混合物の容量を増加させる。
血小板をヒト糖蛋白ＩＩｂ（ＣＤ４１）（Immunotech Coulter, France；Cat. No. 0649）に拮抗するフルオレセインイソチオシアネート接合抗体を用いて同定する。ヒト糖蛋白Ｐ−セレクチン（Immunotech Coulter，France；Cat. No. 1759）に拮抗するフィコエリトリン接合抗体と協力して、血小板の活性化状態を測定することが可能である。Ｐ−セレクチン（ＣＤ６２Ｐ）は、静止血小板のα顆粒中に局在する。しかしながら、インビトロまたはインビボ刺激の後、それは移行して細胞外膜に局在する。
フローサイトメトリーおよびデータ評価：サンプルをBecton Dickinson Immunocytometry Systems, USAからのFACSCalibur（登録商標）フローサイトメトリーシステム装置で分析し、CellQuestソフトウェア，バージョン３．３（Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA）を用いて評価および図解を行う。血小板活性度を、ＣＤ６２Ｐ−陽性血小板（ＣＤ４１−陽性事象）の％で測定する。各サンプルから、１００００のＣＤ４１−陽性事象を計数する。
試験される物質の抑制効果を、アゴニストによる活性化に関する血小板活性化の減少を介して算出する。
１．ｇ）平行板フローチャンバーを用いる血小板凝集測定
血小板凝集を、最後の１０日間に血小板凝集に影響を及ぼす薬物を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Sarstedt、Numbrecht、Germany）（クエン酸ナトリウム１部＋血液９部）に移す。血小板に富む血漿を得るために、クエン酸処理された全血を２０分間１４０ｇで遠心分離に付す。４分の１容量のＡＣＤバッファー（４４．８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに加え、混合物を１０００ｇで１０分間遠心分離に付す。血小板ペレットを洗浄バッファーに再懸濁させ、１０００ｇで１０分間遠心分離に付す。灌流実験のために、４０％赤血球および６０％洗浄血小板（２０００００／μｌ）の混合物を調製し、ＨＥＰＥＳ−タイロードバッファーに懸濁させる。フロー条件下で、血小板凝集を、平行板フローチャンバーを用いて測定する（B. Nieswandtら、EMBO J. 2001，20，2120-2130；C. Weeterings, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 670-675；JJ Sixma, Thromb. Res. 1998, 92, 43-46）。ガラススライドを４℃にて一夜１００μｌの（トリスバッファーに溶かした）ヒトα−トロンビン溶液（異なる濃度のα−トロンビン、例えば、１０〜５０μｇ／ｍｌ）で湿潤させ、最終的に２％ＢＳＡを用いて遮断する。
再構成血液を、５分間一定の流速（例えば、３００／秒のせん断速度）でトロンビン湿潤スライドガラスを通過させ、顕微鏡ビデオシステムを用いて観察して、記録する。試験される物質の抑制作用を、血小板凝集体形成の減少を介して形態測定学的に測定する。あるいは、血小板活性化の阻害は、フローサイトメトリーによって、例えば、ｐ−セレクチン発現（ＣＤ６２ｐ）を介して測定されうる（方法１．ｆを参照）。
１．ｈ）平行板フローチャンバーを用いる血小板凝集および活性化測定（抗凝集処理された血液、コラーゲン）
フロー条件下での血小板活性化を、最後の１０日間に血小板凝集に影響を及ぼす薬物を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Sarstedt、Numbrecht、Germany）（クエン酸ナトリウム１部＋血液９部）に移す。
血小板活性化の測定は平行板フローチャンバーを用いて行われる（B. Nieswandtら、EMBO J. 2001，20，2120-2130；C. Weeterings, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 670-675；JJ Sixma, Thromb. Res. 1998, 92, 43-46）。ガラススライドを４℃にて一夜２０μｌのコラーゲン懸濁液（コラーゲン試薬：Horm, Nycomed）（異なる濃度のＩ型コラーゲン、例えば、１〜１０μｇ／ｍｌ）で湿潤させ、最終的に２％ＢＳＡを用いて遮断する。
フィブリン血栓形成を防止するのに、クエン酸処理された全血をPefabloc FG（Pentapharm、最終濃度 ３ｍＭ）と混合し、つづいてＣａＣｌ２溶液を混合し（最終Ｃａ＋＋濃度、５ｍＭ）、コラーゲン被覆したガラススライドを定常流速（例えば、１０００／秒の剪断速度）で５分間通過させ、顕微鏡ビデオシステムを用いて観察かつ記録する。試験される物質の阻害作用を血小板凝集形成の減少を介して形態計測により測定する。別法として、血小板活性化の阻害は、フローサイトメトリーによって、例えば、ｐ−セレクチン発現（ＣＤ６２ｐ）を介して測定されうる（方法１．ｆを参照）。
１．ｉ）平行板フローチャンバーを用いる血小板凝集および活性化測定（抗凝集処理されていない血液、コラーゲン）
フロー条件下での血小板活性化を、最後の１０日間に血小板凝集に影響を及ぼす薬物を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、いずれの抗凝固剤も含有しない、中性モノベット（Sarstedt、Numbrecht、Germany）に移し、直ちにPefabloc FG（Pentapharm、最終濃度３ｍＭ）と混合し、フィブリン血栓形成を防止する。ＤＭＳＯに溶かした試験物質をPefablock FGと同時に加え、さらにインキュベートすることなく、平行板フローチャンバーに入れる。血小板活性化の測定は、方法１．ｈ）に記載されるように、形態計測により、あるいはコラーゲン被覆した平行板フローチャンバーのフローサイトメトリーでなされる。
２．）エクスビボアッセイ
２．ａ）血小板凝集（霊長類、モルモット）
覚醒または麻酔モルモットまたは霊長類を、適当な処方中の試験物質で経口、静脈内または腹腔内処置する。対照として、他のモルモットまたは霊長類を、対応するビヒクルで同一方法にて処置する。投与方法に応じて、深く麻酔された動物の血液を、異なる時間に心臓または大動脈の穿刺によって得る。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Sarstedt, Numbrecht, Germany）（クエン酸ナトリウム溶液１部＋血液９部）に移す。血小板に富む血漿を得るために、クエン酸処理した全血を２０分間１４０ｇで遠心分離に付す。
血小板凝集計にてトロンビン受容体アゴニスト（ＴＲＡＰ６、ＳＦＬＬＲＮ、５０μｇ／ｍｌ；各実験において、動物種ごとに濃度を測定する）を加えて凝集を引き起こし、Ｂｏｒｎ（Born，G.V.R.，Cross M.J.、The Aggregation of Blood Platelets；J. Physiol. 1963, 168, 178-195）の比濁法を用いて３７℃にて測定する。
凝集を測定するのに、光透過率（％単位での凝集曲線の振幅）の最大増加を、アゴニストを添加した５分以内に測定する。処置された動物における投与された試験物質の抑制効果を、対照動物の平均値に基づいて、凝集の減少を介して算出する。
凝集の測定に加えて、血小板活性化の阻害は、フローサイトメトリーによって、例えば、ｐ−セレクチン発現（ＣＤ６２ｐ）を介して測定されうる（方法１．ｆを参照）。
２．ｂ）平行板フローチャンバーにおける血小板凝集および活性化測定（霊長類）
意識のある、または麻酔した霊長類を、適当な処方の試験物質で経口、静脈内または腹腔内で処置する。対照として、他の動物を対応するベヒクルで同じように処置する。投与方法にしたがって、該動物から種々の時間で静脈穿刺法により血液を得る。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Sarstedt, Numbrecht, Germany）（クエン酸ナトリウム溶液１部＋血液９部）に移す。別法として、抗凝集剤処理されていない血液を中性モノベット（Sarstedt）で処理することもできる。両方の場合で、血液をPefabloc FG（Pentapharm、最終濃度３ｍＭ）と混合し、フィブリン血栓形成を防止する。
クエン酸塩処理された全血を、測定する前に、ＣａＣｌ２溶液（最終Ｃａ＋＋濃度、５ｍＭ）を添加して再石灰化させる。抗凝集剤処理されていない血液を分析のために平行板フローチャンバーに直接導入する。血小板活性化の測定は、方法１．ｈ）に記載されるように、形態計測、あるいはコラーゲン被覆した平行板フローチャンバーのフローサイトメトリーによって行われる。
３．）インビボアッセイ
３．ａ）血栓モデル
本願発明の化合物を、トロンビン誘発性血小板凝集がＰＡＲ−１受容体を介して媒介する適当な動物種の血栓モデルにて試験しうる。適当な動物種は、モルモット、特に霊長類である（参照：Ｌｉｎｄａｈｌ，Ａ．Ｋ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．，Ｎａｕｇｈｔｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ｈａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，Ｈａｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １９９３，６９，１１９６；Ｃｏｏｋ ＪＪ，Ｓｉｔｋｏ ＧＲ，Ｂｅｄｎａｒ Ｂ，Ｃｏｎｄｒａ Ｃ，Ｍｅｌｌｏｔｔ ＭＪ，Ｆｅｎｇ Ｄ−Ｍ，Ｎｕｔｔ ＲＦ，Ｓｈａｇｅｒ ＪＡ，Ｇｏｕｌｄ ＲＪ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＴＭ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９５，９１，２９６１−２９７１；Ｋｏｇｕｓｈｉ Ｍ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ，Ｋａｗａｈａｒａ Ｔ，Ｋａｊｉｗａｒａ Ａ，Ｈｉｓｈｉｎｕｍａ Ｉ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３，１０８ Ｓｕｐｐｌ．１７，ＩＶ−２８０；Ｄｅｒｉａｎ ＣＫ，Ｄａｍｉａｎｏ ＢＰ，Ａｄｄｏ ＭＦ，Ｄａｒｒｏｗ ＡＬ，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ ＭＲ，Ｎｅｄｅｌｍａｎ Ｍ，Ｚｈａｎｇ Ｈ−Ｃ，Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ＢＥ，Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ Ｐ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８５５−８６１）。あるいは、ＰＡＲ−３および／またはＰＡＲ−４の阻害薬（Ｌｅｇｅｒ ＡＪら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００６，１１３，１２４４−１２５４）で予め処置されているモルモットあるいはトランスジェニックＰＡＲ−３−および／またはＰＡＲ−４−ノックダウンモルモットを用いることが可能である。
３．ｂ）凝固障害および播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の場合における臓器機能不全
本願発明の化合物は、適当な動物種におけるＤＩＣおよび／または敗血症のモデルにて実験されうる。適当な動物種は、モルモット、特に霊長類であり、また、内皮媒介効果の試験についてはマウスおよびラットである（比較：Ｋｏｇｕｓｈｉ Ｍ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ，Ｋａｗａｈａｒａ Ｔ，Ｋａｊｉｗａｒａ Ａ，Ｈｉｓｈｉｎｕｍａ Ｉ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３，１０８ Ｓｕｐｐｌ．１７，ＩＶ−２８０；Ｄｅｒｉａｎ ＣＫ，Ｄａｍｉａｎｏ ＢＰ，Ａｄｄｏ ＭＦ，Ｄａｒｒｏｗ ＡＬ，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ ＭＲ，Ｎｅｄｅｌｍａｎ Ｍ，Ｚｈａｎｇ Ｈ−Ｃ，Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ＢＥ，Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ Ｐ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８５５−８６１；Ｋａｎｅｉｄｅｒ ＮＣら，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，８，１３０３−１２；Ｃａｍｅｒｅｒ Ｅら，Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７，３９１２−２１；Ｒｉｅｗａｌｄ Ｍら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０，１９８０８−１４．）。あるいは、ＰＡＲ−３および／またはＰＡＲ−４（Ｌｅｇｅｒ ＡＪら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００６，１１３，１２４４−１２５４）の阻害薬で予め処置されたモルモットあるいはトランスジェニックＰＡＲ−３−および／またはＰＡＲ−４−ノックダウンモルモットを用いることが可能である。
３．ｂ．１）トロンビン−アンチトロンビン複合体
トロンビン／アンチトロンビン複合体（以下、「ＴＡＴ」と称する）を、凝固活性によって内因性に形成されるトロンビンの尺度である。ＴＡＴを、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｅｎｚｙｇｎｏｓｔ ＴＡＴ ｍｉｃｒｏ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ）を介して測定する。遠心分離してクエン酸血液から血漿を得る。５０μｌのＴＡＴサンプルバッファーを、５０μｌの血漿に加え、少し振盪して、室温にて１５分間インキュベートする。サンプルを吸引濾過し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。洗浄工程の間、プレートに穴を開け、残存洗浄バッファーを除去する。コンジュゲート溶液（１００μｌ）を加え、混合物を室温にて１５分間インキュベートする。サンプルを吸引濾過し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。次いで、発色基質（１００μｌ／ウェル）を加え、混合物を室温にて３０分間暗所でインキュベートし、停止溶液（１００μｌ／ｗウェル）を加えて、４９２ｎｍでの発色を測定する（Safire plate reader）。
３．ｂ．２）臓器機能不全のパラメーター
ＬＰＳの投与による種々の内臓の機能制限に関して結論を導き出せるように、種々のパラメーターを測定し、試験物質の治療効果を評価しうる。クエン酸処置の血液、または適当な場合、ヘパリンリチウム血液を遠心分離し、パラメーターを測定するために血漿を用いる。典型的には、以下のパラメーターを測定する：クレアチニン、尿素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、全ビリルビン、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、全タンパク質、全アルブミンおよびフィブリノーゲン。その値は、腎機能、肝機能、心血管機能および血管機能に関する情報を与える。
３．ｂ．３）炎症のパラメーター
エンドトキシンが引き起こす炎症反応の程度は、血漿中の、炎症メディエーター、例えば、インターロイキン（１、６、８および１０）、腫瘍壊死因子αまたは単球遊走促進因子−１の増加によって決定されうる。ＥＬＩＳＡまたはＬｕｍｉｎｅｘシステムはこのために用いられてもよい。
３．ｃ）抗腫瘍活性
本願発明の化合物を、癌のモデル、例えば、免疫不全マウスにおけるヒト乳癌モデルにて試験しうる（参照：Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８８，４，９０９−９１４）。
３．ｄ）抗血管形成活性
本願発明の化合物を、血管形成のインビトロおよびインビボモデルにて試験しうる（参照：Ｃａｕｎｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００３，１０，２０９７−２１０２；Ｈａｒａｌａｂｏｐｏｕｌｏｓら，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９７，Ｃ２３９−Ｃ２４５；Ｔｓｏｐａｎｏｇｌｏｕら，ＪＢＣ，１９９９，２７４，２３９６９−２３９７６；Ｚａｎｉａら，ＪＰＥＴ，２００６，３１８，２４６−２５４）。
３．ｅ）血圧−およびパルス−調節活性
本願発明の化合物は、動脈圧および心拍数に対するその作用についてのインビボでのモデルにて試験されうる。該目的を達成するために、ラット（例えば、Ｗｉｓｔａｒ）に移植可能な遠隔測定装置を提供し、液体カテーテルと組み合わせた慢性的に移植可能な変換装置／送信装置からなる電子データ収集および保存システム（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）を用いる。送信装置を腹腔に埋め込み、センサーカテーテルを下行大動脈の位置に付ける。本願発明の化合物は（例えば、経口または静脈内）投与されうる。処置の前に、未処置および処置動物の平均動脈圧および心拍数を測定し、それらが約１３１−１４２ｍｍＨｇおよび２７９−３２１／分の範囲内であることを確認する。ＰＡＲ−１−活性化ペプチド（ＳＦＬＬＲＮ；例えば、０．１〜５ｍｇ／ｋｇの用量）を静脈内投与する。血圧および心拍数を、ＰＡＲ−１活性化ペプチドと共にまたは無しで、および本願発明の化合物と共にまたは無しで、種々の間隔および期間で測定する（参照：Ｃｉｃａｌａ Ｃら，Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１，１５，１４３３−５；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２，１３５，３４４−３５５）。
３．ｆ）血栓形成モデル
本願発明の化合物の効能を測定するのに適する、さらなるインビボでの血栓形成アッセイが、Tucker EI, Marzec UM, White TC, Hurst S, Rugonyi S, McCarty OJT, Gailani D, Gruber A, Hanson SR: Prevention of vascular graft occlusion and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XI. Blood 2009, 113, 936-944に記載されている。
４．）溶解度の測定
出発溶液（初期溶液）の調製：
少なくとも１．５ｍｇの試験物質を、スクリュー式キャップおよび隔膜で密封する広口１０ｍｍスクリュー式Ｖ−バイアル（Glastechnik Grafenroda GmbH製、Art.No. 8004-WM-H/V15u）に正確に検量する。ＤＭＳＯを５０ｍｇ／ｍｌの濃度になるまで加え、バイアルを３０分間ボルテックスする。
キャリブレーション溶液の調製：
液体処理ロボットを用いて、１．２ｍｌの９６ウェルの深底ウェルプレート（ＤＷＰ）で必要なピペット操作工程を行う。用いられる溶媒はアセトニトリル／水 ８：２の混合物である。
キャリブレーション溶液のための出発溶液の調製（ストック溶液）：８３３μｌの溶媒混合物を１０μｌの初期溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）に加え、混合物をホモジナイズし、別々のＤＷＰにて１：１００希釈溶液を各試験物質から調製し、これらを順次ホモジナイズする。
キャリブレーション溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのストック溶液に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのキャリブレーション溶液５に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：４００μｌの溶媒混合物を１００μｌのキャリブレーション溶液４に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液２（１．２ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのキャリブレーション溶液３に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液１（０．６ｎｇ／ｍｌ）：１５０μｌの溶媒混合物を１５０μｌのキャリブレーション溶液２に加え、混合物をホモジナイズする。
サンプル溶液の調製：
液体処理ロボットを用いて１．２ｍｌの９６ウェルＤＷＰにて必要なピペット操作工程を行う。１０００μｌのＰＢＳバッファーｐＨ６．５を、１０．１μｌのストック溶液に加える。（ＰＢＳバッファーｐＨ６．５：６１．８６ｇの塩化ナトリウム、３９．５４ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８３．３５ｇの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１リットルの標準フラスコで秤量し、マークまで水で埋め合わせ、混合物を約１時間撹拌する。５００ｍｌの該溶液を５リットルの測定用フラスコに導入し、マークまで水で埋め合わせる。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６．５に調整する。）
方法：
液体処理ロボットを用いて１．２ｍｌの９６ウェルＤＷＰにて必要なピペット操作工程を行う。該方法で調製されたサンプル溶液を、可変温度攪拌器を用いて２４時間２０℃にて１４００ｒｐｍで振盪する。これらの各溶液から１８０μｌを取り出し、Beckman Polyallomer遠心分離管に移す。これらの溶液を、１時間約２２３０００ｘｇで遠心分離する。各サンプル溶液より、１００μｌの上清を取り出し、ＰＢＳバッファー６．５で１：１０および１：１０００に希釈する。
分析：
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳを用いてサンプルを分析する。５点の検量線を用いて試験化合物を定量化する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析配列：１）ブランク（溶媒混合物）；２）キャリブレーション溶液０．６ｎｇ／ｍｌ；３キャリブレーション溶液１．２ｎｇ／ｍｌ；４）キャリブレーション溶液１２ｎｇ／ｍｌ；５）キャリブレーション溶液６０ｎｇ／ｍｌ；６）キャリブレーション溶液６００ｎｇ／ｍｌ；７）ブランク（溶媒混合物）；８）サンプル溶液１：１０００；９）サンプル溶液１：１０。
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法：
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００，ｑｕａｔ．ｐｕｍｐ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラーＣＴＣ ＨＴＳ ＰＡＬ，ｄｅｇａｓｓｅｒ（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）；カラム：Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ２０ｍｍｘ２．１ｍｍ＋０．５ｍｌのギ酸／ｌ；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．５ｍｌのギ酸／ｌ；流速：２．５ｍｌ／分；停止時間１．５分；勾配：０分９５％Ａ、５％Ｂ；ランプ：０−０．５分５％Ａ、９５％Ｂ；０．５−０．８４分５％Ａ、９５％Ｂ；ランプ：０．８４−０．８５分９５％Ａ、５％Ｂ；０．８５−１．５分９５％Ａ、５％Ｂ。
ＭＳ／ＭＳ：ＷＡＴＥＲＳ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｔａｎｄｅｍ ＭＳ／ＭＳ；Ｚ−Ｓｐｒａｙ ＡＰＩ インターフェース；ＨＰＬＣ−ＭＳインレットスプリッター１：２０；ＥＳＩモードの測定。
５．）肝細胞を用いるインビトロにおけるクリアランス測定
新しい初代肝細胞とのインキュベーションを、１．５ｍｌの総容量で、修飾Janus（登録商標）ロボット（Perkin Elmer）にて振盪しながら３７℃で実施する。インキュベーションは、典型的には、百万個の生肝細胞／ｍｌ、約１μＭ基質および０．０５Ｍリン酸カリウムバッファー（ｐＨ＝７．４）を含有する。該インキュベーションの最終アセトニトリル濃度は＜１％である。
１２５μｌのアリコートを２、１０、２０、３０、５０、７０および９０分後に該インキュベーションより引き抜き、９６−ウェルのフィルタープレート（０．４５μｍの低結合性親水性ＰＴＥＥ；Millipore：MultiScreen Solvinert）に移す。これらは、各々、反応を停止するのに、２５０μｌのアセトニトリルを含有する。遠心分離に付した後、濾液をＭＳ／ＭＳ（典型的には、ＡＰＩ３０００）で分析する。
インビトロにおけるクリアランスを、次式を用いて、物質分解の半減期より算出する：ＣＬ’ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［ｍｌ／（分・ｋｇ）］＝（０．６９３／インビトロｔ１／２［分］）・（肝臓重量［肝臓（ｇ）／体重（ｋｇ）］）・（細胞数［１．１・１０８］／肝臓重量［ｇ］）／（細胞数［１／１０６］／インキュベーション容量［ｍｌ］）
ＣＬｂｌｏｏｄを遊離分画を考慮しないで次式より算出する：
ＣＬｂｌｏｏｄ十分に攪拌［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］＝（ＱＨ［１／（ｈ・ｋｇ）］・ＣＬ’ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［１／（ｈ／ｋｇ）］）／（ＱＨ［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］＋ＣＬ’ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］）
算出に用いた種特異的外挿因子は次表にてまとめる：
Figure 0005728687
６．）インビボ薬物動態の測定
インビボにおける薬物動態を測定するのに、試験物質を異なる処方媒体（例えば、血漿、エタノール、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００等）またはこれら可溶化剤の混合液に溶かし、マウス、ラット、イヌまたはサルに静脈内または経口的に投与する。静脈内投与はボール（bole）または点滴のいずれかで行われる。投与用量は０．１ないし５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。血液サンプルをカテーテルにより、あるいは犠牲（sacrifice）血漿として２６時間までの間の種々の時点で採取する。加えて、器官、組織および尿サンプルもまた採取する。個々のマトリックスにて確立されているキャリブレーションサンプルにより、試験サンプルにある該物質を定量する。該サンプルにある蛋白をアセトニトリルまたはメタノールを用いて沈殿させることで取り出す。その後で、該サンプルを２３００ＨＴＬＣシステム（Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA）または逆相カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ１２００（Boblingen, Germany）のＨＰＬＣを用いて分離する。ＨＰＬＣシステムはターボイオンスプレーインターフェースを介してＡＰＩ３０００または４０００トリプルクアドロポール質量分光計（Applied Biosystems, Darmstadt, Germany）に接続される。血漿濃度の時間に対するプロットを有効な動態評価プログラムを用いて評価する。
Ｃ．医薬組成物の実施例
本願発明の物質は、以下のとおりに医薬製剤に変換されうる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ製，Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤の重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物を、ＰＶＰの水中５％溶液（ｍ／ｍ）で粒状にする。該顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。該混合物を汎用の打錠プレスで圧縮する（錠剤のフォーマットについては、上記参照）。
経口懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ製、USA）および９９ｇの水
１００ｍｇの本願発明の化合物の単回量は、１０ｍｌの経口懸濁液に相当する。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌが膨張し終えるまで、該混合物を約６時間撹拌する。
静脈内投与可能な液剤：
組成：
１ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水
製造：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と一緒に水中で攪拌することで溶かす。該溶液を滅菌濾過（孔径０．２２μｍ）し、無菌条件下で加熱滅菌点滴ボトルに分配する。該ボトルを点滴ストッパーおよびクリップ式キャップで閉める。

Claims (13)

  1. 式：
    Figure 0005728687
     （Ｉ）
    ［式中：
    Ｒ１はトリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチルであり、
    Ｒ２は２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−メトキシエタ−１−イル、２−エトキシエタ−１−イル、シクロプロピルまたは１−メトキシシクロプロパ−１−イルであり、
    Ｒ３は、式：
    Figure 0005728687
    （式中、＊はカルボニル基との結合点である）
    で示される基である］
    で示される化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  2. Ｒ１がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはエチルであり、
    Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イル、シクロプロピルまたは１−メトキシシクロプロパ−１−イルであり、
    Ｒ３が式：
    Figure 0005728687
    ［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
    で示される基である、請求項１記載の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  3. Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、
    Ｒ２が２−メトキシエタ−１−イルまたはシクロプロピルであり、
    Ｒ３が、式：
    Figure 0005728687
    ［式中、＊はカルボニル基との結合点である］
    で示される基である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  4. ピペリジン環に結合する、フェニル置換基と１,２,４−オキサジアゾール−５−イル置換基が、相互にシス位にある、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物あるいはその塩の溶媒和物の製法であって、
    ［Ａ］式：
    Figure 0005728687
     （ＩＩ）
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を、式：
    Figure 0005728687
     （ＩＩＩ）
    ［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｘ１はハロゲンまたはヒドロキシルもしくは４−ニトロフェノキシである］
    で示される化合物と反応させるか、または
    ［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、第一段階にて、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、第二段階にて、式：
    Figure 0005728687
    ［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物と反応させるか、または
    ［Ｃ］式：
    Figure 0005728687
     （Ｖ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ３は、各々、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を、式：
    Figure 0005728687
     （ＶＩ）
    ［式中、Ｒ２は請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物と反応させるか、または
    ［Ｄ］式：
    Figure 0005728687
     （Ｉａ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を、０.８ないし１.１当量のメタ−クロロ過安息香酸と反応させ、式：
    Figure 0005728687
     （Ｉｂ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を得るか、または
    ［Ｅ］式（Ｉａ）の化合物を、２.０ないし３.０当量のメタ−クロロ過安息香酸と反応させ、式：
    Figure 0005728687
     （Ｉｃ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を得る、工程を含む方法。
  6. 疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  8. 心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  9. インビトロにおける血液凝固を防止するための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を、不活性で非毒性の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
  11. 請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
  12. 心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防のための請求項１０または１１記載の医薬。
  13. インビトロで血液凝固を防止する方法であって、抗凝固量の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を加えることを特徴とする、方法。
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