TW418207B - Substituted 4-phenylthiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

經濟部中央標準局男工消费合作社印製 4 18 2 0 Γ Α7 _Β7___ 五、發明説明（1 ) 本發明關於新穎之2-胺基-4-苯基，塞喳衍生物及其鹽類， 其製備方法以及包含彼等之醫藥组合物。 本發明之化合物不同於其他1,3-«*塞唑衍生物在於其原始 結構，及在於其不預期之醫藥特性。確實，本發明化合物 對血纖維蛋白元受體：醣蛋白Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa)之複合物 具親和性：更特別地，本發明之標題物爲新穎之血小板凝 集作用抑制劑，其係GP Ilb/IIIa受體之拮抗劑，其藉由非 經腸道與口服途徑具有活性。 血小板活化作用及凝集作用與病理學上之狀態，如心血 管及腦血管系統之失調症有關，例如發現於與粥瘤硬化及 與糖尿病相關之血栓性插塞失調症如不穩定之氣塞症，腦 病發作，血管造形術，動腺内切除術或導管裝配後之 restenosis，與血检溶解後之血栓再形成，與梗塞形成，與 因局部缺血產生之癡呆，與周邊動脈疾病，與血液透析， 與使用血管彌補物，冠狀主動脈繞道管期間發生之心耳纖 維顫動或其他，亦與骨骼疏鬆症，與癌症及與轉移或與血 管球性腎炎有關。 血小板對此等病理發生程序之作用，係由於其能夠在粥 瘤狀斑破裂後，形成血小板凝集成血塊（尤其係在受損害 之動脈壁上形成）》 血小板已知在止血之維持及在動腺血栓形成之病原上扮 演必要角色。已經證實，在冠狀血栓溶解時血小板之活化 作用增加，其可影響再灌注並導致動脈之再阻塞。 以阿司匹林與提可羅峨叮（ticlopidine)完成之臨床研究證 本纸張尺度埴用中两國家樣率（〇^>八4«>格（210父2!>7公釐） ---------^^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· i^- 經濟部中央梂準局男工消费合作杜印製 418 20 T a? B7五、發明説明（2 ) 實，抑制血小板凝集爲一種在數類具危險族群中預防心血 管偶發事故之有效方法。 血小板係受許多促動劑活化，該結果係改變其外型，以 及改變顆粒狀内容物之分泌並造成凝集〇接著血小板之凝 集作用導致血塊形成。 許多内生性促動劑如二磷酸腺苷（ADP)，血清素，花生 油酸，血小板活化因子（PAF)，腎上腺素，凝血酶或膠原 已經被確定。 由於數種内生性促動劑同時參與凝集及血小板功能之活 化作用，一種可對抗所有促動劑之抑制劑，將表現爲較現 今可用而專一性作用對抗特定促動劑之醫藥產品更有效之 抗血小板試劑β 現今可用之血小板凝集抑制劑爲僅對一類促動劑具有活 性。以阿司匹林而言，其對抗花生油酸具活性，提可羅吡 叮對抗ADP具活性，而凝血噁燒Α2合成晦抑制劑或凝血噁 烷八2受體拮抗劑或另外地血蛭素係對抗凝血酶具活性。 最近，一種普遍對所有已知拮抗劑之作用模式被確定出 。其係GP Ilb/IIIa膜複合物之活化作用，然後與循環之血 纖維蛋白元結合，因此造成數個血小板間之橋聯，並因而 使血小板凝集《最近之回顧已指示作爲GP Ilb/IIIa拮抗劑 之產品之價値，例如未來之藥劑（Drugs of the Future)， 1994，19(2)，135-159;或 19(5)，461-476或 19(8)，757-764。 未受刺激血小板之GP Ilb/IIIa不會與可溶性蛋白質結合 。換言之，經活化血小板之GP Ilb/IIIa已知與附著性蛋白 本紙張尺度逋用中••家樣準（C^IS > A4规格（210 X 297公釐） ^----_------- {請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央梯準局身工消費合作杜印裝 4 ΐϋ^ΰτ 五、發明説明（3 ) 質如血纖維蛋白元，凡偉利伯藍氏因子（von Willebrand's factor)，纖維動素（fibronectin)或玻狀動素（vitronectin)結合 。血纖維蛋白元及凡偉利伯藍氏因子與GP Ilb/IIIa之結合 導致血小板凝集。血纖維蛋白元之結合部份受辨識序列 Arg-Gly-Asp (RGD)居間作用，其普遍對與GP Ilb/IIIa結合 之附著性蛋白質作用（Thromb. Res. 1993, 72，231-245)。 GP Ilb/IIIa之拮抗劑已成爲許多專利申請案之標題；例 如歐洲專利 EP-608858，EP-542363，EP-539343，EP-478363，EP-623595，世界專利 W0 93/14077，W0 94/22910 ，且在過去數年間，GP Ilb/IIIa抑制劑之抑血栓性質已有 描述（參見如上所引用之"未來之藥劑。於所研究之化合 物中，單株抗tl c7E3 (Abciximab)於人類臨床醫藥上具有 利之抗血栓性質，其特別敘述於N. Engl” J. Med·，1994, 330, 956-61。此等結果特別引人注意因爲其顯示此類產物 爲預防血栓形成及其複合作用之良好指標。此項產品需要 藉由靜脈内途徑來施藥β然而，在現今人類中所硏究之 GP Ilb/nia抑制劑中。有些似乎具有藉由口服途徑之活性 〇 此特別指諸如 SC 54684，L 703-014，GR 144053 ’ DMP 728，或BIBU-104之化合物（査布拉基（Zablocki)，J.A·等人 ，Exp，Opin. Invest. Drugs.，1994，3，5，449_55)。 於是藉由口服途徑具活性之GP Ilb/IIIa拮抗剤之發展有 希望成爲治療依賴於血小板凝集作用之病狀之新穎途徑° 現今有需要能夠專一於GP Ilb/IIIa之血小板凝集抑制测 -β - 本紙張尺度逋用中獼國家標丰（CNS ) Α4规格（210X297公釐> 7ΙΤ:-----> 装-------·訂------J----Μια. (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本真) 經濟部中央標準局夷工消费合作社印¾ 41820 * at B7 五、發明説明（4 ) ’其可抑制血小板因促動劑參輿引起之活化與凝集作用； 其應藉由口服途徑具活性。 此類抑制劑將具有對抗血小板凝集作用之治療特性，且 其較現今可用之專一性拮抗劑更爲有效β 因此，本發明關於可用作爲醣蛋白GP Ilb/IIIa複合物之 拮抗劑之嘍唑衍生物，關於含有彼等之醫藥組合物，關於 此等合物單獨或舆其他抗血栓試劑如抗凝血藥及/或溶血 栓藥劑组合’用以治療血栓栓塞性失調症及任何依賴其造 成之病狀之用途。 本發明亦關於活性成份之组合物，其爲含有至少一種根 據本發明之化合物，與抗凝血藥如華法令（warfarin)，肝素 ，蝴肽類，血經素或argatroban，或血小板凝集抑制劑如 阿司匹林，提可羅吡叮或其他溶血栓藥劑如胞漿素原組織 活化劑，anistreplase，尿激蘇或鍵教酶或其组合之醫藥組 合物，包含此等混合物之組合物係用於抑制血小板凝集作 用及血栓栓塞性失調症。 本發明之化合物相對應於下列結構式：

其中 • R:表示氮，C1-C5枕基’ C3_Cg環坑基’其坑基部分具有 本紙張尺度遑用中國«家輾*M CNS > Α4Λ格（210X297公釐） —.—;|-----y 裝------訂------—Ία (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 418 20 7 at B7 經濟部中央揉準局肩工消費合作杜印裝 五、發明説明（5 ) 1至5個碳原子之芳烷基，烷氧羰基烷基或（烷氧羰基芳基）_ 烷基’其中烷氧基及烷基部分具有1至3個碳原子；幾烷基 或（羧芳基）烷基其中烷基部分具有1至3個碳原子 • A表示⑴視需要經CrC5烷基’經烷氧羰基（其烷氧基部 分具有1至5個碳原子），經烷氧羰基烷基（其中該烷氧基及 烷基部分具有1至5個破原子），經羧烷基（其烷基部分具有 1至5個碳原子），經選自苯基與苯甲基之基困（其係未經取 代或於芳環上經CrC5烷基，CrC5烷氧基，羥基，函素或 三氟甲基取代），經吡啶基單-或二取代之伸甲基，或（ii)伸 乙基； -R表示氩，CrC5烷基，芳基或芳烷基（其烷基部分具有 1至5個碳原子），該芳基及芳烷基係未經取代或於芳環上 經羥基’ crc3烷氧基，cvc3统醯氧基，齒素，三氟甲基 或<:1-<:5烷基取代： -Y表示氩，-COOR2基困（其中R2表示crc5烷基）；芳基 或芳烷基（其烷基部分具有1至5個碳原子），該芳基及芳烷 基可視需要於芳環上經烷基取代；或-COR3基團（其中 Rj表市C1-C5燒基）； 或其鹽類。 根據本發明，芳基經了解特別意指一芳環，例如c6-c10 芳環特別係苯基，1-莕基或2-茶基。 同樣，根據本發明芳烷基，（烷氧羰基芳基）烷基及（羧芳 基）烷基之芳基部分表示一芳環，例如c6-c10芳環，特別係 苯基，1-荅基或2-莕基。 -8 - -----;______— 本紙張尺度逋闲中••家槺♦ ( CNS > A4规格（ΣΙ Ο X 297公釐） ^----,------- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 --¼ α. A ]8?. A7 B7 五、發明説明（β) 經濟部中央揉率局貝工消费合作杜印装

根據本發明式（I)化合物之鹽類包含該等與可令式（1)化 合物適當分離或結晶之無機或有機酸類，如苦味或草酸 ，或光學活性酸類如扁桃酸或樟腦磺酸獲得者，以及醫藥 上可接受之壤類’如氩氣化物’氫溴化物，硫酸鹽，醋酸 鹽，硫酸氩鹽，磷酸二氩a，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，順 丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，磺酸鹽，2_萘磺酸鹽，禮 乙酸鹽，葡萄糖酸鹽，檸檬酸鹽，2_羥乙磺酸里，苯甲 酸鹽，柳酸«，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸 鹽’戊二酸鹽，甲苯磺酸盞’抗壞血酸鹽或以蛤金屬里如 鈉鹽形式存在之無機鹼蠆類》 B 本發明亦關於式（I)化合物之光學異構物，其視需要含 有一對掌中心，以及其鹽類。 因此式（I)化合物之鏡像果構物與消旋混合物爲本發明 内含之一部分》 於本發明敘述中’烷基或烷氧基爲直鏈或支鏈。乾基爲 例如甲基，乙基，正-丙基，異·丙基，正-丁基，第二丁 基或第三·丁基且烷氧基爲例如甲氡裏，乙氧基， 基，異-丙氣基，正-丁氧基’第二-丁氧基或第三 〇 以其中R表示甲基或乙基之式（I)化合物爲較佳。 基較佳之化合物包含具下列結構式者：

Ν Α—COO 〜ρ 本紙張尺度遑用中，爾家標丰(聊）A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) -裝. . (la) 418 20 7 第85100059號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月） 五、發明説明（8 ) Α7 Β7

示氣 甲基 其中Ri表示氫，羧烷基或烷氧羰基烷基，尺表 或乙基且Y係如（I)所定義，或其鹽類。 更特別較佳之化合物係： 經濟部t央橾準局貝工消費合作杜印裝 a) (4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]·ΐ53_噻唑·2基胺 氩吡啶-卜基）乙酸甲酯， Α ^ ~ b) (4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基卜^·嗤唑·2_基胺基二 氩吡啶-1-基）乙酸， } c) (4-{4-[4-(胺基（N -乙氧羰基亞胺某、甲基）_苯基]j 3 ， 唑-2-基胺基}六氫吡啶-1-基）乙酸甲醋， ’ d) (4-{4-[4-(胺基亞胺基曱基）苯基W，3_嗜唑_2_基胺基}六 氫吡啶-1-基）乙酸乙酯， 八 e) (4-{4-[4-(胺基（N:.乙_氧羰基亞胺基）甲基）·苯基]_13_ρ£峻 -2-基胺基}六氫吡啶-1-基）乙酸乙酯》 f) (4-{4-[4-(胺基亞胺基1f基）苯基]-ΐ，3-Ρ塞嗅_2_基-游甲 基胺基}六氮吡啶-1-基）乙酸， g) 3-[iU4_[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-I，3-嘧唑-2-基}_仏 (1-乙乳談基甲基六氮p比淀-4-基）胺基]丙酸乙酿， h) 3-[M-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-1,3-嘍唑-2-某） (1-羧甲基六氫吡啶-4-基）-胺基]丙酸* i) 3-[；^{4-[4-(胺基乙氧羰基亞胺基甲基）-苯基]·1，3-嘍唑-2-基}-Κ1-乙氧羰基甲基-六氩吡啶-4-基）胺基]丙酸乙 酯，或其鹽類。 本發明亦關於從具式（Π)之中間化合物製備式（I)化合物 之方法。 11 - 本紙張尺度通用中國困家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項具本頁) 裝. 訂 線 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 418207 A7 __ ___B7__ 五、發明説明（9 ) 此方法包含下列步驟： (a)將式（II)化合物之環狀胺官能基去保護:

其中R!係如（I)所定義者且Z表示胺保護基團如苯甲基，因 而得到具式（III)之自由胺：

其中Ri係如（I)所定義者； 當Z表示苯甲基時，該去保護作用可藉氣甲酸鹽之作用 來完成； (b) 將所形成之式（III)化合物藉以下方法N-烷基化 (i)藉與具下式之由化衍生物： X-A-COO-R ( 1 ) 其中X表示聣離基如甲苯磺醯基或1¾素，較佳爲氣或溴， 且A與R係如（I)所定義，於選自例如烷醇類或二甲基甲醯 胺之溶劑中，於鎗試劑如鹼金屬破酸蠆或三乙胺存在下反 應； •12- 本紙張尺度遑用中_國家樣窣（CNS > A4规格（210 X 297公瘦〉 —-------II--訂— 1---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 418 20 7 A7 B7 五、發明説明（1〇 (ii)或者，藉與具下式之or，卢-未飽和酯進行麥可反應 CH2= CH-C00R (2)或 RCOO-CH=CH-COOR (3) 於烷醇中，R係如（I)所定義者， 以得到具下式之化合物：

N A一CCX>—R (IV) 其中A，厌及!^係如（I)所定義， (c)將所形成之化合物藉將存於酸性介質中之腈QV)於 烷醇中進行皮尼爾反應（Pinner reaction)，以獲得中間鹽類 ’然後將胺（例如氨）與其反應而得到具下式之脒：

N—A-

R (請先S讀背面之注意事項再球寫本頁) -裝· 訂 經濟部中夬橾準局ec工消费合作社印11 其中A，R與心係如（I)所定義’所得到之化合物代表其中 Y爲氫之式⑴化合物， (d)若適當，將步驟（c)中所得之脒與 ⑴具下式之氣甲酸酯 C1-C00-R2 13- 本紙張又度遄用中麵家梯率（> A4规格（210X297公釐） 41820 7 超濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（11 ) 其中民2係如（I)所定義，於溶劑（如二甲基甲醯胺）中於鹼 介質中（如於三乙胺或鹼金屬碳酸里存在下）反應，以獲得 具下式之化合物

其代表其中Y表示-COO-R2且，r2，八與R係如⑴所定義 之式（I)化合物； (11)或與战化劑如CI-CO-R3 (其中r3係如⑴所定義）反應， 以獲得其中Y表示-CO-R3，Ri，A及R係如（I)所定義之式⑴ 化合物； (e)若通當，將步驟（c)中所得之相對應酯先驅物，例如 於酸性介質中於氫氣酸存在下，進行水解作用以得到其中r 爲氩之式（I)化合物，或其躉類。 其中R!異於氫之式（II)中間化合物，可簡易地藉由式 衍生物（其中\係如⑴所定義且X爲脱離基如烷磺醯氧基或 芳磺醯氧基或由素原子’於強驗（如鹼金屬氫化物，例如 氫化麵）或誇如.第二丁氧化件夺在下’於無水溶劑如二甲 棊甲酿胺或四氩吱喃中之作用，或藉由固-液相轉移催化 作用（PTC)於相轉移觸媒（例如溴化四丁銨）及鹼（如碳酸卸） 存在下於惰性溶劑如甲苯中作用，從其中\爲氫之相對應 I--------------1T------^ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) • 14 ·

4 1820 7 A7 B7 五、發明説明（13 力學方面，於生化分析中作爲受體配位子 以下之流程圖1表現上述之所有反應： 流程圏1

HjN

N=C=S 惰性溶* 1

(⑶上 I C-NH-C-NH

S

N-2

NC

Xr

Η,Ν-C-NH S

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) COCHjBr

N-Z R«W PTC之強· orCt%-CHCOOI^V 與rro

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〇V> (次頁）

具有R丨如(I)所定義 -1β- 本紙張XJt逍用中«圃家梯♦ ( GNS > Α4规格（210Χ297公釐） 4 18 20 7 A7 B7 五、發明説明（14 ) 流程圖1 (續）

R

Μ-A—COO—R 6 皮尼爾反應 η

A—COO—R

A*—COO -~H ；----,.-----II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ijw- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

S

〇) 具有Y異於H

ΊΓ H ，k>

-COO—R -17- 本紙張/L度逍用中两B家槺率（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 4 18 20 7 五、發明説明（15 由於其拮抗活性與血纖維蛋白元至血小板之結合有關， 本發明之化合物於人類及脊椎動物醫藥上非常有用，尤其 用於治療與預防血栓性失調症。許多血栓性失調症之實例 已見於文獻中，且包含（特別地）閉塞性血管疾病如心肌梗 塞’狹心症，暫時局部絕血，血栓引起之腦病發作，粥瘤 硬化，周邊動脈疾病，腎病，視網膜病，手術後血栓發生 ’肺插塞，靜脈血栓發生及血管造形術中發生之血栓。 根據本發明之化合物亦於預防於器官（尤其係心臟及腎 臟）移植後之手術前與手術後併發症方面具有價値且有用 9 根據本發明之化合物亦可用於治療或預防其他因Gp Ilb/IIIa複合物或其他受嫌（integrin)參與引起之病狀。因此 ’例如，本發明化合物可用於加強結疤，用以治療骨質疏 鬆症或風濕性關節炎。 根據本發明之化合物亦可用於治療特定癌症疾病，及用 於預防或阻止癌症轉移之發展。 本發明另一方面關於根據本發明化合物之藥學上可接受 鹽類用於治療或預防血栓性失調症之之用途，以及包含彼 等之醫藥產品之製備。 根據本發明之化合物已接受生化學與藥學上之測試。 根據本發明式（I)化合物之藥學活性係藉由血小板凝集測 試來評估。此等測試於得自人類，狒狒，狗，天竺鼠，兔 子，大鼠及老鼠之樣本上完成，且令其可能測定化合物之 活禮外活性》此等產品之活醴外活性（藉由靜脈内或口服 -18 - ^ ,«-----------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央梯率局貝工消费合作社印装 參紙張尺皮逋用中國國家操丰.(〇!8)八4规格（210><297公釐> 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 4 丨 8 2 Ο 7 Α7 _Β7 ___五、發明説明（16 ) 途徑施藥）亦以相同方法於狒狒中測量得。 血小板凝集作用係根據下列兩種方法其中一者謗發： 藉由比濁法之血小板凝集方法根據G.V.波恩（Born)，藉 由二磷酸腺甞之血小板凝集作用及其回復，自然，1962, 194, 927-929，修飾方法根據 SAVI等人，Nouv. Rev. Fr. Hematol，1993, 35, 115-119。 血小板凝集作用（人類，狗，天竺鼠，兔子，大鼠，老 鼠及狒狒）係藉由比濁法於400微升由通過3.8%檸檬酸三鈉 溶液（9體積/1體積）收集之全血離心得到之富含血小板血漿 (PRP)上測量得。將400微升PRP置於凝集測定器之槽中， 伴随攪拌（900轉/分鐘），於37°C下。藉添加4微升凝集劑溶 液誇發凝集作用》 於全血中之凝集方法根據迪奥塔提（Diodati)等人，循環 作用（Circulation)，1992, 86, 1186-1193。 血小板凝集作用（狗）係藉由阻抗於全血上（通過溶度爲 100微克/毫升（9體積積）之血蛭素溶液收集得）。將由此 收集得之0.5毫升全血及0.5毫升0.9% NaCl溶液置於凝集測 定器之槽中，伴随攪拌，於37°C下，並然後將電極插入槽 中。於以10微升凝集劑溶液活化後，測量凝集作用。 所研究之凝集劑爲ADP (2.5或6.25ju M)，花生油酸（500// M) ，膠元蛋白（12.5微克/毫升），凝面酶（0.1 IU/毫升）或PAF (〇.5 ；uM)。於活髗外測試之個案中，於引發凝集作用前30 秒將含有本發明化合物之10微升10% DMSO溶液導入槽中 。對照組係含有相同體積之溶劑。 -19 - 本紙張尺度遑用中明囑家梯丰< QJS ) M規格（21〇χ297公釐> ;----;-----------iT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準f工消费合作社印製 4 1820 7 A7 B7 五、發明説明（17 ) 根據本發明之化合物於InM至10" Μ間之濃度下，具有 與血小板凝集作用有關之活性，且與所使用之凝集劑無關 〇 在口服或靜脈内施藥後，可於狒狒中獲得某些藉由靜脈 内或口服途徑施藥之化合物之藥學活性，其劑量爲001至 100毫克/公斤。 式（I)化合物並非很毒；其毒性適合其作爲治療上述失調 症與疾病之醫藥產品之用途。 式（I)化合物可調配成用於哺乳動物（包括人類）施藥以治 療上述疾病之醫藥組合物。 上述式（I)化合物及其藥學上可接受鹽類，可於每日劑量 爲0.01至100毫克每公斤受治療哺乳動物體重下使用，較 佳地每曰劑量爲0.01至5毫克/公斤。 於人類中，劑量可較佳爲0.1至500毫克每天，更佳地爲2 至500毫克，決定於受治療個雄之年齡或治療：預防之類型 或治療度。 於本發明之醫藥组合物中，活性成分一般調配成每劑量 單位含有0.01至500毫克（有利地爲0.2至500毫克，較佳係 0.2至200毫克）該活性成分之劑量單位。 因此本發明之標題亦爲含有（作爲活性成分）上述化合物 之一之臀藥组合物。此等组合物經製造可用以藉由口服或 非經腸道施藥。 於本發明用於口服，舌下，皮下，肌肉内，靜脈内，穿 皮，局部或直腸施藥之醫藥組合物中，該活性成分可以單 -20· 本紙張从(^NS ) Α 械#( 2IGX W7 公釐） ------- ；----；-----^-^------^------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準ΐ工消費合作杜印策 4 \820Ί Α7 ____Β7___五、發明説明（18 ) 位施藥形式’與習用之醫藥載體混合施用於動物及人類。 適直之單位施藥形式包含諸如錠劑，明膠膠囊，粉末，顆 粒及口服溶液或懸浮液之口服形式，用於舌下與口腔施藥 之形式，用於皮下’肌肉内，靜脈内，鼻内或眼内施藥之 形式及用於直腸施藥之形式。 當固嫌組合物製備成鍵劑形式時，主要活性成分係與醫 藥賦形劑如明膠，澱粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯 膠及類似物混合》錠劑可包被蔗糖或其他適宜之物質，或 者其可經處理以使其具有長效或延遲之活性並持績釋出預 定量之活性成分。 以明膠膠囊形式之製劑係藉將活性成分與稀釋劑混合， 並將所得之混合物倒入软或硬明膠膠囊中而獲得》 以糖聚或酏劑形式之製劑可含有與甜味劑（較佳爲不含 熱量者），作爲防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯曱 酸丙酯，以及味覺增進劑與適當色素共同存在之活性成分 〇 水可分散性粉末或顆粒可含有與分散劑或濕化劑，或懸 浮劑（如聚乙烯基吡咯啶酮），以及與甜味劑或調味劑混合 之活性成分》 用於直腸施藥，使用以於直腸溫度下熔解之黏著劑，如 可可脂或聚乙二酵，製備得之栓劑。 用於非經腸道，鼻内或眼内施藥，使用含有醫藥上適合 之分散劑及/或濕化劑（例如丙二醇或丁二醇）之水性懸浮 液，等張食鹽溶液或無菌且可注射溶液》 -21- ；---;-----------IT------竑 (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張Λ度逍用中國躪家梯準（CNS )从洗格（210χ 297公釐） 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 4 15207 A7 B7 —* I _____ ____ 五、發明説明（19 ) 活性成分亦可視需要與一或多種載趙或添加劑，調配成 微膠囊形式。 活性成分亦可表現成與環糊精（例如“ _或r -環糊 精，2 -羥丙基環糊猜或甲基-卢·環糊精）形成之複合 物形式®

下列製備與實施例説明但非限制本發明β 式（II)，（III)與（IV)中間物之製備 製備I N-(l -苯甲基六氩吡啶-4-基）-N· -第三-丁基硫脲（化合 物1) 將24.93克4-胺基-1-苯甲基六氫峨咬溶於3〇〇毫升二氣甲 烷中’然後將16.7毫升異硫氰酸第三-丁酯於室溫下逐滴 加入。將反應混合物於室溫下攪拌5小時，然後將水加入 並令混合物沈降。將有機相分離，通過硫酸鈉乾燥及蒸發 。所得之殘餘物從石油鍵結晶以得到白色結晶，其於13 7°C 下熔解；產率：88%。

製備II 氫溴化N-(l -苯甲基六氩吡啶-4·基）硫脲（化合物2) 將17克Ν-(1·苯甲基六氫吡啶-4-基）·ν'_第三-丁基硫脲加 至170毫升330/0存於醋酸中之氩溴酸中；將反應混合物於 室溫下攪拌4小時，然後將其倒經二乙醚。將所得之結晶 過滤並將其徹底以二乙醚沖洗以得到於12〇eC下溶解之白 色結晶；產率：定量。 _22_ 本紙張尺度逋用中••家輾率（CNS ) ( 210X297公釐> ;----;-----------ΐτ----11-Jw (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 4 ι82〇Τ 第85100059號專利_請案 中文說明書修正頁(88年1〇月） Α7 Β7 五、發明説明（20 ) ——ΙΖ 修正 補充0 製備ΙΠ ~~ 二氩溴化4-{2-[Kl_苯甲基六氫吡啶-4_基）胺基]_丨，3^塞 11 坐-4-基}苯甲腈（化合物3，（η)具有Ri = η) 將12.46克4-氰苯甲酿溴甲燒加至18.38克氫溴化仏（1_苯 甲基六氫吡啶-4-基）硫脲存於2〇〇毫升甲醇中，然後將反應 混合物於迴流下加熱4小時。接著將混合物冷卻到室溫， 將200當升—乙謎加入並將沈殿過滤且以二乙謎沖洗以獲 得於280°C下熔解之白色結晶；產率：86〇/〇。

製備IV 4-{2-[^(1-苯甲基六氫吡啶_4_基）_1^_甲胺基]_1，3_噻唑_4_ 基}苯甲赌（化合物4.1，（II)具有r丨=cfi3) 經濟部中央榡率局員Η消費合作社印裝 將1.3克溶於5毫升N，N-二甲基甲醯胺之4_{2_[^(1•笨甲 基六氫吡啶-4-基）胺基]-1，3-嘍唑-4-基}苯甲腈，於室溫 下，加至146毫克氫化鈉（以60°/。分散於油中）存於〖3毫升 N，N-二f基醯胺之懸浮液中，並將反應混合物於此溫度 下撥拌1 5分鐘。然後將〇‘23毫升碘化甲基加入，將混合物 於室溫下揽拌4小時，並將其倒經水並以乙酸乙酯萃取。 有機相以水萃洗’通過硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物以碎石 凝膠層析術（以二氣甲烷溶析）純化，得到於n6"c这解之黃 色結晶；產率：67%。 3-d(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）ι[4·(4·氰基笨基）13嚙 唑-2-基]胺基}丙酸乙酯草酸鹽（化合物4 2 , (11)具有R = -CHrCH2-COOC2H5) -23- 本紙張尺度適用中國國家梯準（〇阳）八4洗格（2丨0';<297公釐} A7 B7 石號專利中請案 中文說明書修正頁(88年10月） 五、發明説明（21 修正 補充 ,v<： ΐ s 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 將25.92毫升丙烯酸乙酯，32.98克碳酸鉀與7 7克溴化四 丁銨加至44.8克存於900毫升曱苯之(丨-笨曱基六氫 叶匕β-4-基）胺基]-丨，3·嘍唑_4_基）苯甲腈中，然後將反應混 合物於迴流下加熱24小時。將反應混合物冷卻，然後將水 加入並於沈降發生後將混合物分離。有機相通過硫酸鈉乾 燥然後蒸發至乾。將所得之油吸收於異丙基醚中，並於石夕 石層上過濾，以異丙基醚流通》濾液蒸發後形成樹脂，然 後藉添加1當量存於丙酮之草酸將其鹽化以得到於2251下 熔解之白色結晶；產率8 4 %。 製備V 二氫氣化4-{2-[K六氩吡啶-4-基）胺基]塞唑-4-基} 苯甲腈（化合物5.1，（III)具有R】=Η) 此化合物係藉如 Tetrahedron Letters，1983，24，31，3233-3236中所述氣曱酸酯類之作用，1更特別地係藉根據j. Org. Chem.，1984, 49, 2081_2082中氯甲酸I-氣乙酯之作用 而獲得。 將6.2克1，8-雙-二甲胺基莕加至18克存於250毫升1,2-二氣 乙烷之4-{2-[Kl-苯甲基六氩吡啶-4-基）胺基]-1,3-*塞唑-4-基}苯甲腈中，然後將反應混合物冷卻至0°C ’將10.4毫升 氣甲酸1 -氣乙酯加入並將混合物於此溫度下攪拌30分鐘’ 然後於迴流下加熱3小時。將此混合物蒸發至乾並將殘餘 物吸收於250毫升甲醇中，然後將混合物於迴流下加熱2小 時。令反應混合物冷卻，接著將250毫升二乙基醜加入’ (請先閱讀背面之注意事項Α γ本頁j -裝· 線 24- - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐} 418 20 7 A7 B7 經濟部中央棣率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（22 ) 將混合物過濾，以二乙基醚沖洗並乾燥以得到於266T下 熔解之米黃色結晶；產率870/〇。 二氫氣化4-{2-[N-(六氩峨啶-4·基）-N-甲胺基]-1，3-遠唑-4-基}苯甲腈（化合物5_2，（III)具有& = CH3)。 此化合物係根據如化合物5.1之相同方法獲得，藉由4-{2-[止(1-苯甲基吡啶-4-基）-N-甲胺基j-l，3-«塞唑-4-基}苯甲 腈之去苯甲基作用。得到於l75〇C下熔解之米黃色結晶； 產率67%。 二氫氯化氰苯基）·ι，3_ρ塞唑_2·基](六氫吡啶 -4-基）胺基}丙酸乙酯（化合物5 3，（m)具有Ri = _CHr CH2-COOC2H5) 此化合物係根據如化合物5.1之相同方法，藉由 苯甲基六氫吡啶-4-基）^[4-(4-氰苯基）·1，3-，塞唑-2-基]胺基} 丙酸乙酯之去苯甲基作用而獲得。得到於140°C下熔解之 白色結晶；產率70%。

製備VI {4-[4-(4·氰苯基）·1，3-嘍唑-2-基-胺基]六氩吡啶-l-基}乙 酸甲酯（化合物6.1，（IV)具有I: Η，A = CH2且R = CH3) 將17.75克碳酸鉀與4·3毫升溴乙酸甲龌加至14.8克存於 150毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺之二氩氣化4_{2·[六氫吡啶_4•基） 胺基]-1，3-在咬-4-基}苯甲腈中，並將反應混合物於5〇χ:下 加熱2小時。將其倒經水，以乙酸乙酯萃取並將有機層以 水萃洗’然後通過硫酸鈉乾燥並於眞空下濃縮。將殘餘物 ^----.-----------IT------¼ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經 中 揉 準 局 貝 合 作 社 A7 B7 4 18 207 五、發明説明（23〉 從異丙基醚結晶而得於172*C下熔解之米黃色結晶；產率 86%。 3-{土[4-(4·氰苯基）·1，3-〃塞唑-2-基]-这二(1_乙氧談基甲基六 氫吡啶-4-基）胺基}-丙酸乙酯（化合物6 2，（IV)具有& = -CH2-CH2-COOC2H5，A = CH2且 R = C2H5) 此化合物係根據如化合物6· 1之相同之方法，藉由二氫 氣化3-{Ml[4-(4-氰苯基）·1，3·,塞唑·2-基]&(六氫吡啶-4-基） 胺基}丙酸乙酯舆溴乙酸乙酯之Ν_烷基化作用而獲得。得 到無色樹脂；產率85% » iHNMR (DMSO-de)^ ; 1.16 (m, 6H) ; 1.73 - 1.96 (m, 4H) 2.29 (m, 2H) . 2.66 (m, 2H) ； 2.89 (m, 2H) ; 3.23 (s, 2H) 3,50 (m，1H) ; 3.62 (m，2H) ; 4.04 (m，4H) ; 7.49 (s，1H) 7,82 (d, J — 8.44 Hz, 2H) ; 7.98 (d, J = 8,44 Hz, 2H) °

製備VII 3-{4-[4-(4-氰苯基）-l，3-喹唑·2-基胺基]六氫吡啶·基}丙 酸甲酯（化合物7.1) 此化合物係藉由與未飽和酯於烷醇中，根據有機 反應，1967,卷10, 173，進行之麥可反應而獲得。 將1.64毫升二乙胺加至2克存於30毫升甲醇之4_(2·[(六氫 ρ比喊-4-基）胺基】-1，3-»塞吃-4-基}苯甲腈中，接著將〇.55毫 升丙晞酸甲酯加入並將反應混合物於迴流下加熱丨小時。 然後將反應混合物蒸發至乾。殘餘物以矽石凝膠層析術（ 以二氣甲烷-甲醇混合物（95/5)溶析）純化。純產物流份濃 26- 本纸狀*逋财Η8家料（CNS ) Α4Λ#· (210X297公釐） ---；-----VI ^-------ir------JW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 4 18 2 0' a? _B7_______ 五、發明説明（24 ) 縮後得到於154°C下熔解之白色結晶；產率72% ° 於完成根據上述製備VI與VII，則製備得描述於下表1之 化合物6.3至7.2: 表1 「—'J-----•^裝------訂------W (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -27-

化合物 »1 -A-COO-R m.p.j *C,農 €•3 Η —CH-COOCH, COOCH, 203 β.4 a -rb OOOCH» 200, 2BC1 -GR, 107 B -C%-COOt*Btt 50 β·7 B •ca^coocjt^ 153 €.9 B —CH—CH, iooCjH* 113 本紙張尺度逋用中國B家橾奉（CHS > A4规格（210X297公t ) 4 18 20 7 at B7 五、發明説明（25 > 表1 (續） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 化合物 -A-COO-R •c, 霣 S.9 Η .——c——ch3 1 cooc2h5 134 6*10 Η τ~ο COOCH, 78 6.11 -ch2〇 •CHj-COOC^ 133 S.12 -CHaCOOCA -CHj-COOCH, ItMin •CHj-COOCHj -CBa-COOCH) 93 6.14 -{CHsJs-OOOC^ -GS^COOCgB» 110; 2BC1 ‘.15 01,-^^-0000¾ •ca^cooc% 1101 2HC1 €.19 •(CH^-COOC^ -CHs-COOCK^ E«*in 7.a H —CHCH,—COOCHj COOCH, 134 ； V-----------灯------ (祷先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 - 經濟部中央樣率局貞工消费合作社印製 4 1820 7 at __B7_ 五、發明説明（26 ) 實施例1 氫氣化（4-{4-[4·(胺基亞胺基甲基）苯基]-1,3-嘍唑_2_基胺 基}六氫吡，塞-1-基）乙酸甲酯 (I): Y= Η ； -A-COOR = -CH2COOCH3 ； Ri = Η 此化合物，以及以下之實施例2化合物係藉由根據有機 官能基.製備（Organic Functional Group Preparation)，山德勒 Sandler S.與卡羅Karo W·，1989, 12, III，第二版之皮尼爾反 應獲得》 將10.33克{4-[4·(4-氰苯基）-l，3-嘍唑-2-基胺基}六氫吡啶_ 卜基]乙酸甲酯於接近0·(：之溫度下，加至以氣化氫飽和之 150毫升甲醇中，並令反應混合物置於下過夜β無加熱 下將混合物蒸發至乾。然後殘餘物吸收於150毫升甲醇中 ，並將氨氣通入直至得到驗性pH値爲止。將反應混合物 於迴流下加熱2小時，然後將其蒸發至乾並將所得之殘餘 物以於矽石凝膠管柱上之層析術（以二氣甲烷·甲醇混合物 (8/2 - v/v)溶析）純化》於純產物流份濃縮後得於15〇°C下溶 解之黃色結晶；產率69%。 實施例2 氩氣化3-[Κ4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-1,3-嘍唑-2-基} "Ν-( 1-乙氧基叛基甲基7Τ免峨淀-4 -基）-胺基]丙酸乙酿。 (I): Y = Η ； -A-COOR = -CH2-COOC2H5 ; Rj = -CH2-CH2-COOC2H5 將含1.25克3-{1[4·(4_氰苯基）-1，3-嗖唑-2·基]Κ1-乙氧 羰基甲基六氫吡啶-4·基）胺基}丙酸乙曄（化合物6.2)溶於25 -29- 本紙張ΑΑ逋用中國困準（CNS ) Α蝴雇（210Χ 297公釐）~ -- 「；-----------#------ (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 418 20 7 A7 ____B7 ___ 五、發明説明（27 ) 毫升乙醇之溶液於〇°c下以氣化氫飽和；將反應混合物置 於4Ό下過夜，然後無加熱下將其蒸發至乾，接著將殘餘 物吸收於40毫升乙醇中並將氨蒸氣通入直到達鹼性之pH 値。然後將反應混合物於迴流下加熱2小時，蒸發至乾並 將所得之殘餘物以於矽石凝膠管柱上之層析術（以二氣甲 烷-甲醇混合物（8/2-v/v)溶析）純化。將純產物流份濃縮後 得於156°C下熔解之黃色結晶；產率：76〇/〇。 藉由完成根據上述實施例1與2之方法，製備得描述於 下表II中之實施例3至17。 ；----^-----,w[#^------.ΤΓ------^ (请先W讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印衷

4 I8 20 7 at B7 五、發明説明（28 )

N-—A—COO一R (0 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 實施例 -A*COO«R «up·; •c, 躉 3 B 一CH-COOCHj COOCHj 80, HC1 4 Η 一 ^H-COOCHj CHj-COOCH, 128, aci 5 Β -CB^-CBa-COOCS» 110 f BC1 § Κ a 一 CH~〇 oooc^ 180« BC1 7 -a^-ooocB, 23，， HC1 _ 31 - 本紙張尺度適用中國两家橾率< CNS ) A4*Ufr ( 210X 297公釐） ；----.-----------,τ'-----w (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 18 20 7 B7 五、發明説明（29 ) 表11(續） 實施例 Κχ -A-COO-R m.p*; -c,養 8 Η ch3 —c~~ch3 cooc2hs 167, aci 9 Η —CH—CH, f COOC2H5 150, HC1 10 Η -CBa-COOCA 140, aci 11 Η —CH-COOCHj 6 169, HC1 12 -GH^-COOCH) l»0r HC1 13 ** * OOOO^Bj COOCB, 229# RC1 14 -GH^-COOCB^ -CHj-COOCH, 247, BC1 15 {叫}广 oooca •CHa-COOCA 120# aci 1C -CH,—Q-000^» *0^-0000, 175, BC1 17 -(C^)a-COOC^ -CR,-OOOC^ 233, BC1 ：----；-----.VI ------ΐτ------W (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -32 - 本紙張尺度逋用中國躏家樣率（CNS > A4ftfr( 210X297^57 418 20 7 第85100059號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月） 五、發明説明（30) 丨.修」Ϊ. j補充 ：il Λί 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 實施例18 ''… …… 三氫氣化（4-{4-[4-胺基亞胺基子基）苯基]-1,3^塞唑-2-基 胺基}六氩p比咬-I-基）乙酸 (I): Y = Η ； -A-COO-R = -CH^COOH ； R丨=Η 將1克氫氣化（4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-1,3-嘍唑-2-基胺基}六氩毗啶-1-基）乙酸甲酯（實施例1)加至20毫升6Ν 氫氯酸中，並將反應混合物於迴流下加熱5小時》將混合 物蒸發至乾並將殘餘物從丙酮結晶以得到於216°C下熔解 之白色結晶；產率：96%。 實施例I 9 三氫氣化3-[N二{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-l，3-，i唑-2-基羧甲基六氫吡啶-4-基）胺基]丙酸 (I)：Y = Η ； -A-COO-R = -CH2COOH ； R丨=-CHrCHr COOH 將700毫克氫氣化3-[&{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-i，3_ 4唑-2-基}K1-乙氧羰基甲基六氮吡啶-4-基）胺基]丙酸乙 酯（實施例2)加至25毫升6Ν氫氣酸中，並將反應混合物於 迴流下加熱5小時》將混合物蒸發至乾並將殘餘物從丙酮 結晶以得到於215°C下熔解之白色結晶；產率：80%。 藉由完成根據上述實施例1 8與1 9之方法，製備得描述於 下表III中之實施例20至30。 -33 本紙張尺度逍用中國困家揉率（CNS } A4规格（210X297公釐） ---1 ^^^1 I- - -I ϋ^— —I ^^^^1 I (讀先M讀背面之注意事項具Y本I』 -訂 線 4 1820 了 A7 B7

五、發明説明（)表III

Ri

S

)rNN

fvj--A—COO—R (t) -1__I 本 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實施例 -A-COO-R •c, 鹽 20 Η —CH-COOH -i CHj-COOH 105, 3UC1 21 Η -ri> COOH 244, 3BC1 22 -CH, -CH,-COOH 22S, 3HC1 23 霣 -CHj-CHa-COOH 230, 3HC1 24 霣 —CH-CHj COOH 22€t 3RC1 25 霣 ch3 1 —一 CHj COOH 25$v 3HC1 2« Η —CH-COOH ό 250, 3HC1 34 紙張尺度逍用中H躪家揲率< CNS > A4*Mfr ( 2丨0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 Α7 Β7 i§5兵號專利中請案 中文說明書修正頁(88年10月） 五、發明説明（32 ) 表III (續） Μ濟部中央標隼局負工消費合作社印製 實袍例 -A-COO-R Q. p.; a 27 -CH^-COOH 245, 3HC1 28 *CH2-CCX)H -CHa™COOH 220, 3HC1 29 -CH,—COOCH, -ch2-cooh 295, 3HC1 30 -(GH2)3-CO〇H -CH^COOH 100, 3HC1 實施例3 1 (4-{4-[4-(胺基乙氧羰基亞胺基甲基）-苯基]-i，3-噻唑-2-基 胺基}六氫吡啶-1 -基）乙酸甲酯 (I):Y = -COOCH2CH3 ； -A-COO-R = -CH2COOCH3 ； R, = Η 將0·25毫升氣甲酸乙酯逐滴加入1克存於20毫升N,N-二甲 基甲醯胺’内含0·71毫升三乙胺之（4-{4-[4-(胺基亞胺基甲 基）苯基]-丨，3-嘍唑-2-基胺基}六氫吡啶-I-基）乙酸甲酯（實 施例1)中，同時將混合物之溫度維持於0 °C，然後將反應 混合物置於此溫度下1 5分鐘，接著於室溫下攪拌3小時。 將反應混合物倒經水並依序將其以乙酸乙酯萃取，將有機 相以水萃洗，通過硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將殘餘物從異 丙基醚結晶以得到於194 °C下熔解之白色結晶；產率 76%。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝-

.1T 線 4 號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月） A7 B7 五、發明説明（33 ) 經濟部中夹橾準局員工消費合作社印裝

實施例3 2 3-[Ν^ί4-[4-(胺基(Ν-乙氣羰基亞胺基）甲某、茇其；3-遠 峻-2-基} Κ1-乙氧羰基甲基六氫吡啶_4_基）胺基]丙酸乙 酯 (I)：Y = -COOC2H5 ； -A-COO-R = -CH2COOC2H5 ； R,= -CH2-CH2-COOC2H5 將0.29毫升氣甲酸乙酯逐滴加入i_5克存於2〇毫升NN-二 甲基甲醯胺’内含〇·84毫升三乙胺之3-[£i^{4-[4-(胺基亞胺 基甲基）苯基]-1，3-邊也-2-基乙氧藏基甲基·六氫叶匕 咬-4·基）胺基]丙酸乙酯（實施例2)中，同時將混合物之溫度 維持於Ot： »將反應混合物置於此溫度下b分鐘，然後於 室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒經水並依序將其以乙 酸乙酯萃取’有機相以水萃洗，通過硫酸鈉乾燥並蒸發至 乾°殘餘物從異丙基醚結晶以餘留於1 30°c下熔解之白色 結晶；產率78%。 藉由完成根據上述實施例3 1與32之方法，將表Π所述之 衍生物與適當具式C1-COO-R2之氣甲酸酯反應，而製備得 描述於下表III之實施例3 3至4 1。表IV

R

-36- 本紙银尺度通用中困困家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐 ---------裝-- (請先Μ讀背*之注意事項#.\本1 ) Τ --'' 線 4 18 20 / A7 B7 五、發明説明（34 ) 表IV(續） 鲤濟部中央揉準局負工消费合作社印製 實施例 Y Ri -A-COO-R Λ·ρ·ί eC 33 -COOCHs H -CH^-COOCH, 203 34 -COOCjH, H -CHj-COOCjHj 189 3S -COOCH, H —CH-C00CH3 COOCH, 204 36 -COOCA H 一 CH—COOC^ CH, X08 37 -cooca H CH3 一c—COOC2Hs CH, 124 38 -COOCA H —CH-COOCH, 0 182 3霣 -COOC^B, -tGBa)，· COOGS, -GBa-COOCH, 133 40 -GOOCH» -(C8S)S* COO^R, y -CBs-COO^B, 115 41 -C00C8» * οοοακ» 一 134 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -37- 本紙張尺度i用中鼸•家梯♦ ( C?4S )人械格（210X297^*1

Claims (1)

1. 第85100〇59號專利申請案 鉍 土主ill專利範圍脩正本(89年以 ~ Η- D8 申請f利範圍公% 一種具下式之化合物 s修正 丨補充 Κ R

   -R 經濟部中央梂準局月工消f合作社印装 其中， -Ri表示氩，CrC5烷基，苯烷基，其烷基部分具有1 至5個碳原子之烷基，烷氧羰基烷基或（烷氧羰基苯基）_ 境基’其中烷氧基及烷基部分具有1至3個碳原子；羧 烷基其中烷基部分具有1至3個碳原子； -A表示⑴視需要經c丨-C5烷基，經烷氧羰基（其烷氧 基部分具有1至5個碳原子），經烷氧羰基烷基（其中該烷 氧基及烷基部分具有1至5個碳原子），經羧烷基（其烷基 部分具有1至5個碳原子），經選自苯基之基囷（其係未經 取代或於芳環上經南素取代）單-或二取代之伸甲基，或 (H)伸乙基； -R表示氩，CVC5烷基： Y表示氩，或-COOR2基困（其中R2表示C「C5燒基）； 或其鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ表示氫，-Α· 表示視需要經單取代之伸甲基且Rl表示氫，甲基，羧烷 基或烷氧羰基烷基，或其鹽類》 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ表示基囷 本紙珉尺度適用中國羁家揉率（CNS )从洗格（21〇：<297公釐） --------γ#------ir------》線 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印«. 418207 a8 B8 C8 ___________ D8 _ 六、申請專利範圍 •C00R2J_ _Α·表示视需要經單取代之伸酽基，其中尺2係 如（I)所定義，或其鹽類。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中_Α_ 表示基囷-CH2-，或其鹽類。 5. 根據申請專利範園第1至3項中任一項之化合物，其中R t 表示氫，羧烷基或烷氧羰基，R表示氫，甲基或乙基， 或其鹽類。 6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中r 表不·甲基或乙基。 7_根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自下示之化 合物： a) (4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-Ι，3·嘍唑-2·基胺 基}六氫吡啶-1-基）乙酸甲酯， b) (4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-1，3-嘧唑-2-基胺基} 六氩吡啶-1·基）乙酸， c) (4-{4-Γ4-(胺基（Ν-乙氣羰基亞胺某）甲某U苯其]-1.3-嘧唑-2·基胺基}六氩吡啶-1-基）乙酸甲酯， d) (4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-1,3-嘍唑-2-基胺基} 六氩吡啶-1-基）乙酸乙酯， e) (4-{4·[4-(胺基（N-乙氧羰基亞胺基）甲甚）_芡篡]·1·3-嘧唑-2-基胺基}六氩吡啶-1-基）乙酸乙酯， f) (4-{4-[4·(胺基亞胺基甲基）苯基]-1，3-嚙唑-2-基-it叛 甲基胺基}六氫吡啶-1-基）乙酸， g) 3-[K4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]·1，3-,塞唑-2-基}二 本紙張尺度逋用中aa家梂準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） ---------<裝-- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) 、·ιτ_ >線

   卿7 Λ* Β8 C8 _____ D8 #、申請專利範圍 H( 1-乙氧裁基甲基ττ氫p比咬-4-基）胺基]丙酸乙醋， h) 3-[过二{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]塞唑_2_基}_ ΪΗ1-羧甲基六氩吡啶-4-基）-胺基]丙酸， 〇 3-[1{4-[4-(胺基乙氧羰基亞胺基甲基）_苯基]_1，3_，塞 峻-2-基卜κι -乙氧談基甲基_六氫峨κ基）胺基]丙 酸乙酯，或其鹽類。 8.根據申請專利範圍第1至3及7項中任—項之化合物，其 係以消旋混合物或鏡像異構物或其鹽類之形式存在。 9·根據申請專利範園第1至3及7項中任一項之化合物，其 中該式I化合物係以氫氣酸鹽之形式存在。 10. —種製備式（I)化合物之方法，其特徵在於包含下列步 驟： (a)將式（II)化合物之環狀胺官能基去保護： N-2 (II) 其中R丨係如（I)所定義者且Z表示胺保镬基團，因而得到 具式（III)之自由胺： Vn~~<3nh (Jli) -3 - 本紙张尺度逋用中國國家#率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 裝 訂 I (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製

   41^20/ A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 其中R丨係如（I)所定義者； (b )將所形成之式（111)化合物藉以下方法N_烷基化 (i)藉與具下式之鹵化衍生物： X-A-COO-R ( 1 ) 其中X表示脫離基，且A與R係如（I)所定義，於溶劑 中•於鹼試劑存在下反應； (H) 或者’藉與具下式之-未飽和酯進行麥可 反應 CH2 = CH-COOR (2)或 RCOO-CH=CH-COOR (3) 於烷醇中，R係如（I)所定義者， 以得到具下式之化合物 --------y裝丨— (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)

   訂 其中A，R及R丨係如（I)所定義， (c) 將所形成之化合物藉將存於酸性介質中之腈（IV) 於燒醇中進行皮尼爾反應（Pinner reaction)，以獲得中 間鹽類，然後將胺與其反應而得到具下式之脒：

   本紙張尺度適用中國Η家棣率（CNS ) A4此格U丨OX297公釐） ..¾. 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 六、申請專利範国 A8 B8 C8 〇8 其中A，R與心係如⑴所定義， 中Y為氫之式（I)化合物， (d) 若適當，將步驟（c)中 酸酯反應： C1-C00-R2 其中R2係如⑴所定義，於溶劑中於驗介質 獲得具下式之化合物： 所得到之化合物代表其 所得之脒與具下式之氣甲 中反應，以 R

   卜A—C〇〇. R 其代表其中Y表示彳00汉2且艮丨，R2,八與汉係如⑴所定 義之式⑴化合物； (e)去適當’將步鄉（c)中所得之相對應酯先驅物進 行水解作用以得到其中R為氳之式（Γ )化合物，或其鹽 類。 11. 一種具下式之化合物： ------IT-----¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃貝工消背合作社印«.

   -5- 本紙乐尺度適用中國國家搞寧（CNS ) A4%格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局貞工消费合作社印¾ A8 BS C8 ------------ D8 六、申請專利範園 其中L表示氩.如申請專利範圍第1〇項中式（11)所定義 芡保護基團Z或基囷-A-COOR , A，尺與尺丨係如申請專利 範圍I1呀中式（I)所定義，或其鹽類。 12_ —種作為對GPIIb/IIIa具專一性之血小板凝集作用抑制 劑之醫藥組合物’其特徵為包含治療有效劑量之根據 申請專利範圍第1至9項中任—項之化合物，與至少一 種醫藥賦形劑組合。 13. —種以劑量單位形式存在作為對Gpnb/IIIa具專一性之 血小板凝集作用抑制劑之醫藥組合物，其包含治療有 效劑量之根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合 物，與至少一種臀藥賦形劑組合。 14. 根據申請專利範圍第】項具下式之化合物：

   其中 -Ri表示氫’ CrC5燒基*苯燒基（其燒基部分具有1個 至5個碳原子）’其中烷基與烷氧基部分具有1至3個碳 原子之烷氧羰基烷基’或其中烷基部分具有1至3個碳 原子之羧烷基； -A表示視需要經c丨-C：5烷基；經其烷氡基部分具有i 至5個碳原子之烷氧凝基；經其中之烷氧基與烷基具有 -6- 本紙伕尺度適用中a國家梂率（CNS ) A4说格（210X297公釐） y装------訂-----V線 (請先W讀背面之注$項再埃寫本頁) 8 888 ABCD 4 I d 2 © /】 " ----— '申請專利範圍 至5個碳原子之坑氧羰基挽基；經其炫基部分具有1至 5個碳原子之羧烷基；經選自苯基之基團（其為未經取代 或於芳環上經南素取代）單-或二-取代之伸甲基：或伸 乙基； -R表示氫，燒基； -Y表示氫；或-COOR2基團（其中r2表帝CrC5炫基）’ 或其鹽類。 --------y^------ir-----參 (请先S讀背*之注$項存填寫本Va〇 經濟部中央梯準局負工消费合作社印氧 本紙張尺度適用中a國家楳準（CNS ) A4说格（2I0X2?7公藿) 418 20 7 第85100059號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月） 五、發明説明（8 ) Α7 Β7

   示氣 甲基 其中Ri表示氫，羧烷基或烷氧羰基烷基，尺表 或乙基且Y係如（I)所定義，或其鹽類。 更特別較佳之化合物係： 經濟部t央橾準局貝工消費合作杜印裝 a) (4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]·ΐ53_噻唑·2基胺 氩吡啶-卜基）乙酸甲酯， Α ^ ~ b) (4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基卜^·嗤唑·2_基胺基二 氩吡啶-1-基）乙酸， } c) (4-{4-[4-(胺基（N -乙氧羰基亞胺某、甲基）_苯基]j 3 ， 唑-2-基胺基}六氫吡啶-1-基）乙酸甲醋， ’ d) (4-{4-[4-(胺基亞胺基曱基）苯基W，3_嗜唑_2_基胺基}六 氫吡啶-1-基）乙酸乙酯， 八 e) (4-{4-[4-(胺基（N:.乙_氧羰基亞胺基）甲基）·苯基]_13_ρ£峻 -2-基胺基}六氫吡啶-1-基）乙酸乙酯》 f) (4-{4-[4-(胺基亞胺基1f基）苯基]-ΐ，3-Ρ塞嗅_2_基-游甲 基胺基}六氮吡啶-1-基）乙酸， g) 3-[iU4_[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-I，3-嘧唑-2-基}_仏 (1-乙乳談基甲基六氮p比淀-4-基）胺基]丙酸乙酿， h) 3-[M-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-1,3-嘍唑-2-某） (1-羧甲基六氫吡啶-4-基）-胺基]丙酸* i) 3-[；^{4-[4-(胺基乙氧羰基亞胺基甲基）-苯基]·1，3-嘍唑-2-基}-Κ1-乙氧羰基甲基-六氩吡啶-4-基）胺基]丙酸乙 酯，或其鹽類。 本發明亦關於從具式（Π)之中間化合物製備式（I)化合物 之方法。 11 - 本紙張尺度通用中國困家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項具本頁) 裝. 訂 線 A7 B7 石號專利中請案 中文說明書修正頁(88年10月） 五、發明説明（21 修正 補充 ,v<： ΐ s 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 將25.92毫升丙烯酸乙酯，32.98克碳酸鉀與7 7克溴化四 丁銨加至44.8克存於900毫升曱苯之(丨-笨曱基六氫 叶匕β-4-基）胺基]-丨，3·嘍唑_4_基）苯甲腈中，然後將反應混 合物於迴流下加熱24小時。將反應混合物冷卻，然後將水 加入並於沈降發生後將混合物分離。有機相通過硫酸鈉乾 燥然後蒸發至乾。將所得之油吸收於異丙基醚中，並於石夕 石層上過濾，以異丙基醚流通》濾液蒸發後形成樹脂，然 後藉添加1當量存於丙酮之草酸將其鹽化以得到於2251下 熔解之白色結晶；產率8 4 %。 製備V 二氫氣化4-{2-[K六氩吡啶-4-基）胺基]塞唑-4-基} 苯甲腈（化合物5.1，（III)具有R】=Η) 此化合物係藉如 Tetrahedron Letters，1983，24，31，3233-3236中所述氣曱酸酯類之作用，1更特別地係藉根據j. Org. Chem.，1984, 49, 2081_2082中氯甲酸I-氣乙酯之作用 而獲得。 將6.2克1，8-雙-二甲胺基莕加至18克存於250毫升1,2-二氣 乙烷之4-{2-[Kl-苯甲基六氩吡啶-4-基）胺基]-1,3-*塞唑-4-基}苯甲腈中，然後將反應混合物冷卻至0°C ’將10.4毫升 氣甲酸1 -氣乙酯加入並將混合物於此溫度下攪拌30分鐘’ 然後於迴流下加熱3小時。將此混合物蒸發至乾並將殘餘 物吸收於250毫升甲醇中，然後將混合物於迴流下加熱2小 時。令反應混合物冷卻，接著將250毫升二乙基醜加入’ (請先閱讀背面之注意事項Α γ本頁j -裝· 線 24- - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐} 418 20 7 第85100059號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月） 五、發明説明（30) 丨.修」Ϊ. j補充 ：il Λί 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 實施例18 ''… …… 三氫氣化（4-{4-[4-胺基亞胺基子基）苯基]-1,3^塞唑-2-基 胺基}六氩p比咬-I-基）乙酸 (I): Y = Η ； -A-COO-R = -CH^COOH ； R丨=Η 將1克氫氣化（4-{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-1,3-嘍唑-2-基胺基}六氩毗啶-1-基）乙酸甲酯（實施例1)加至20毫升6Ν 氫氯酸中，並將反應混合物於迴流下加熱5小時》將混合 物蒸發至乾並將殘餘物從丙酮結晶以得到於216°C下熔解 之白色結晶；產率：96%。 實施例I 9 三氫氣化3-[N二{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-l，3-，i唑-2-基羧甲基六氫吡啶-4-基）胺基]丙酸 (I)：Y = Η ； -A-COO-R = -CH2COOH ； R丨=-CHrCHr COOH 將700毫克氫氣化3-[&{4-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]-i，3_ 4唑-2-基}K1-乙氧羰基甲基六氮吡啶-4-基）胺基]丙酸乙 酯（實施例2)加至25毫升6Ν氫氣酸中，並將反應混合物於 迴流下加熱5小時》將混合物蒸發至乾並將殘餘物從丙酮 結晶以得到於215°C下熔解之白色結晶；產率：80%。 藉由完成根據上述實施例1 8與1 9之方法，製備得描述於 下表III中之實施例20至30。 -33 本紙張尺度逍用中國困家揉率（CNS } A4规格（210X297公釐） ---1 ^^^1 I- - -I ϋ^— —I ^^^^1 I (讀先M讀背面之注意事項具Y本I』 -訂 線 4 號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月） A7 B7 五、發明説明（33 ) 經濟部中夹橾準局員工消費合作社印裝 實施例3 2 3-[Ν^ί4-[4-(胺基(Ν-乙氣羰基亞胺基）甲某、茇其；3-遠 峻-2-基} Κ1-乙氧羰基甲基六氫吡啶_4_基）胺基]丙酸乙 酯 (I)：Y = -COOC2H5 ； -A-COO-R = -CH2COOC2H5 ； R,= -CH2-CH2-COOC2H5 將0.29毫升氣甲酸乙酯逐滴加入i_5克存於2〇毫升NN-二 甲基甲醯胺’内含〇·84毫升三乙胺之3-[£i^{4-[4-(胺基亞胺 基甲基）苯基]-1，3-邊也-2-基乙氧藏基甲基·六氫叶匕 咬-4·基）胺基]丙酸乙酯（實施例2)中，同時將混合物之溫度 維持於Ot： »將反應混合物置於此溫度下b分鐘，然後於 室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒經水並依序將其以乙 酸乙酯萃取’有機相以水萃洗，通過硫酸鈉乾燥並蒸發至 乾°殘餘物從異丙基醚結晶以餘留於1 30°c下熔解之白色 結晶；產率78%。 藉由完成根據上述實施例3 1與32之方法，將表Π所述之 衍生物與適當具式C1-COO-R2之氣甲酸酯反應，而製備得 描述於下表III之實施例3 3至4 1。表IV R

   -36- 本紙银尺度通用中困困家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐 ---------裝-- (請先Μ讀背*之注意事項#.\本1 ) Τ --'' 線 第85100〇59號專利申請案 鉍 土主ill專利範圍脩正本(89年以 ~ Η- D8 申請f利範圍公% 一種具下式之化合物 s修正 丨補充 Κ R

   -R 經濟部中央梂準局月工消f合作社印装 其中， -Ri表示氩，CrC5烷基，苯烷基，其烷基部分具有1 至5個碳原子之烷基，烷氧羰基烷基或（烷氧羰基苯基）_ 境基’其中烷氧基及烷基部分具有1至3個碳原子；羧 烷基其中烷基部分具有1至3個碳原子； -A表示⑴視需要經c丨-C5烷基，經烷氧羰基（其烷氧 基部分具有1至5個碳原子），經烷氧羰基烷基（其中該烷 氧基及烷基部分具有1至5個碳原子），經羧烷基（其烷基 部分具有1至5個碳原子），經選自苯基之基囷（其係未經 取代或於芳環上經南素取代）單-或二取代之伸甲基，或 (H)伸乙基； -R表示氩，CVC5烷基： Y表示氩，或-COOR2基困（其中R2表示C「C5燒基）； 或其鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ表示氫，-Α· 表示視需要經單取代之伸甲基且Rl表示氫，甲基，羧烷 基或烷氧羰基烷基，或其鹽類》 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ表示基囷 本紙珉尺度適用中國羁家揉率（CNS )从洗格（21〇：<297公釐） --------γ#------ir------》線 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)