TW201331195A - 磺醯基胺基吡咯啶酮衍生物，彼等之製造及治療應用 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有抗血栓活性、特別是抑制凝血因子IXa及/或因子Xa之新磺醯基胺基吡咯啶酮化合物，其製造方法，及其作為藥物之用途。

Description

磺醯基胺基吡咯啶酮衍生物，彼等之製造及治療應用
本發明係關於具有抗血栓形成活性且具體而言抑制凝血因子IXa及/或因子Xa之新磺醯基胺基吡咯啶酮化合物，係關於其製造方法且係關於其作為藥物之用途。
凝血係對於哺乳動物之存活至關重要的控制血流之過程。在血管損害後，發生凝固及隨後之血塊在傷口癒合後溶解之過程，且可分為四個階段：1.在血管損傷或血管收縮後引發凝血級聯之階段生成少量凝血酶；2.下一階段係血小板經凝血酶活化之擴增階段。血小板黏附至血管壁損害之部位並形成經纖維蛋白原(纖維蛋白)交聯之血小板聚集體。同時，在活化血小板之表面上可形成凝血因子複合物(X酶(tenase)及凝血酶原酶)。血小板借助此機制加速凝血；3.藉助纖維蛋白網絡來穩定血栓之形成，該纖維蛋白網絡連續形成以藉助大量凝血酶解離纖維蛋白原；4.在傷口癒合後，藉助內源性纖維蛋白分解系統之關鍵酶纖維蛋白溶酶之作用溶解血栓。
在更詳細方案中，引發階段可藉由兩個替代路徑來驅動：內因性路徑及外因性路徑。該等路徑藉由不同機制引發，但在隨後階段中該等路徑彙聚得到以凝血因子X之活化開始之凝固級聯之共同最終路徑。活化因子X負責自循 環於血液中之無活性前體凝血酶原形成凝血酶。在異常而無傷口之血管壁之底部上形成血栓通常被描述為內因性路徑之結果。而作為對組織損害或損傷之反應之纖維蛋白凝塊形成係外因性路徑之結果。該兩個路徑均包含相對較大數量之稱為凝血因子之蛋白質。
之所以稱為「外因性」路徑係因為血漿中凝血因子之活化需要外源性試劑(即，TF)。TF：FVIIa複合物係凝血蛋白酶級聯之關鍵引發劑並活化FIX與FIXa及FX與FXa二者。
另一選擇為，當前激肽釋放酶(高分子量激肽原)、因子XI及XII結合至帶負電之表面時引發「內因性」路徑：其係接觸階段。該等過程之結果係活化前激肽釋放酶、因子XII且最終因子XI，進而在Ca2+離子存在下活化因子IX。
不論何種引發路徑，因子IXa及因子Xa之生成均會形成少量凝血酶，其能夠藉助蛋白酶活化之受體且最終輔因子因子V及因子VIII之解離來活化血小板：其係擴增階段之開始。血小板活化在凝血中發揮重要作用，因為其允許形成支持擴增階段之兩種複合物：X酶及凝血酶原酶複合物。X酶複合物(FVIIIa：FIXa)藉由活化因子X與因子Xa在擴增凝固級聯中發揮關鍵作用。凝血酶原酶複合物(FVa：FXa)使凝血酶原活化成凝血酶，凝血酶係凝固級聯之中心蛋白酶。凝血酶使纖維蛋白原解離成聚合之不溶性纖維蛋白單體。凝血酶亦使轉麩胺酸醯胺基酶FXIII活化成FXIIIa，FXIIIa進而使可溶纖維蛋白單體交聯成纖維蛋白基質，從而使凝塊穩定。最後，藉由若干種天然抗凝血 劑(TFPI、Antithrombin、HCII、Prot C、Prot S...)來調節凝血級聯。
凝血因子IX及因子X二者均可借助內因性路徑及外因性路徑活化。因此，其活化係兩個凝血路徑之間相交之中心點。此外，因子IXa之活性與血小板之存在密切相關，因為在活化後，血小板促進X酶複合物形成，從而使因子IXa活性增加200 000倍(van Dieijen等人，J.Biol.Chem.1981；256：3433-3442)，故其在凝血酶生成之速率限制步驟(rate limiting step)中發揮中心作用。鑒於其中心作用及其與血小板之互依性，已知因子IXa在靜脈及動脈血栓症二者中具有重要作用。
證據展示為缺乏因子IXa導致B型血友病之事實。更確切而言，B型血友病之臨床表型取決於血漿FIX含量。因此，在患有嚴重血友病(FIX活性<1%)之患者中會發生自發性出血。而輕度FIX缺乏可無需預防以防止在較小程序期間出血，但令人感興趣的是，在流行病學研究中其與少數心血管事件相關(rámek A等人，Lancet.2003；362：351-354；Tuinenburg A等人，J Thromb Haemost.2009；7：247-254)。相比而言，血液中因子IXa之濃度增加會導致血栓形成之風險顯著增加(Weltermann A等人，J Thromb Haemost.2003；1：28-32)。且最後，在動物模型中調節因子IXa活性可減少血栓形成(Feuerstein GZ等人，Thromb Haemost.1999；82：1443-1445)。
總之，如Eikelboom在其最近綜述(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010；30：382-7)中所闡述「用於臨床上重大出血之窄窗與用於減少B型血友病攜帶者之心血管事件之較寬窗為FIXa作為抗凝劑療法之有吸引力之靶提供進一步支持」。
多個文件闡述具有抗血栓形成活性之化合物。
舉例而言，美國專利第6,432,955 B1號係關於全部包含以下核心之抗血栓形成化合物：
該核心可連接至多個側鏈。
另一實例係美國專利US 6,602,864 B1，其闡述下式之因子Xa抑制劑：
其中Z係烯基。
本發明式I化合物適用於預防性及治療性投與患有伴發血栓形成、栓塞、高凝性或纖維病變之疾病之人類。其可用於二級預防且適用於急性療法及長期療法二者。
因此，本發明係關於對應於式(I)之化合物：
其中：- R 1 代表氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、Rb-O-Ra-基團，其中Rb代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基且Ra代表(C1-C6)烷基；或Rd-O-C(O)-O-Rc-基團，其中Rd代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基且Rc代表(C1-C6)烷基；或Rf-C(O)-O-Re-基團，其中Re代表(C1-C6)烷基且Rf代表(C1-C6)烷基，- R 2 代表鹵素原子；-OH、-CN或(C1-C6)烷基、或-O-(C1-C6)烷基，該等烷基未經取代或經一或多個彼此相同或不同之鹵素原子取代；或Rg-O-Rh-O-基團，其中Rg代表(C1-C6)烷基且Rh代表(C1-C6)烷基，- R 2 '代表氫原子或(C1-C6)烷基，- R 3 代表：或，- R 4 及R 5 彼此獨立地代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，- 或R 4 及R 5 連同其所連接之氮原子一起形成包含1至2個選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員雜環烷基，該雜環烷基 未經取代或經一或多個選自鹵素原子及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3之彼此相同或不同之基團取代，- R 6 代表鹵素原子、氫原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-CN。
式(I)化合物包含至少兩個不對稱碳原子，在下文式中標識為星號(*1及*2)。因此，其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體、非對映異構體及其混合物(包括外消旋混合物)皆在本發明範圍內。
在上式中標識為星號*1之不對稱碳有利地展示(R)組態。在上式中標識為星號*2之不對稱碳有利地展示(S)組態。
式(I)化合物可以鹼或與酸或鹼之加成鹽形式存在。該等加成鹽係在本發明範圍內。
該等鹽有利地使用醫藥上可接受之酸或鹼來製造，但其他酸或鹼之鹽(例如用於純化或分離式(I)化合物之鹽)亦在本發明範圍內。
在本發明之上下文中：- 鹵素原子應理解為意指氟、氯、溴或碘；- (C1-C6)烷基應理解為意指包含1至6個碳原子(有利地1 至4個碳原子)且為直鏈或具支鏈之飽和脂肪族基團。舉例而言，可提及者係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及諸如此類；- (C3-C7)環烷基應理解為意指包含介於3與7之間個碳原子之環狀烷基，所有碳原子均參與環狀結構。舉例而言，可提及者係環丙基、環丁基、環戊基或環己基、及諸如此類；- 雜環烷基應理解為意指額外包含1至2個選自氮、氧及硫之雜原子之如上文所定義之環烷基。舉例而言，可提及者係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。此雜環烷基可在任一位置處經一或多個(例如經1至3個)選自鹵素原子及烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3之彼此相同或不同之基團取代；- 環烷基-烷基應理解為意指如上文所定義且連接至如上文所定義之烷基之環狀烷基。舉例而言，可提及者係環丙基-甲基、環丙基-乙基及環丁基-甲基；- 烷氧基應理解為意指烷基係如上文所定義之-O-烷基；- 烷氧基烷基應理解為意指式烷基-O-烷基之基團，其中該等烷基係如上文所定義，其彼此相同或不同。
根據本發明，下列尤為突出：- 式(IA)化合物，其中在式中R 3 代表：，或- 式(IB)化合物，其中R 3 代表： ，及/或- 式(I)、(IA)或(IB)之化合物，其中R 2 代表-OCF3基團，其他取代基係如針對式(I)化合物所定義。
在式(I)、(IA)、(IB)中，以下或其任一組合尤為突出：- R 1 代表氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、Rb-O-Ra-基團，其中Rb代表(C1-C6)烷基且Ra代表(C1-C6)烷基；或Rd-O-C(O)-O-Rc-，其中Rd代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基且Rc代表(C1-C6)烷基；或Rf-C(O)-O-Re-，其中Re代表(C1-C6)烷基且Rf代表(C1-C6)烷基，及/或- R 2 代表鹵素原子；-OH、-CN或(C1-C6)烷基、或-O-(C1-C6)烷基，該等烷基未經取代或經一或多個彼此相同或不同之鹵素原子取代；或Rg-O-Rh-O-基團，其中Rg代表(C1-C6)烷基且Rh代表(C1-C6)烷基，及/或- R 2 '代表氫原子或(C1-C6)烷基，及/或- R 3 代表：或及/或- R 4 及R 5 彼此獨立地代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，及/或- 或R 4 及R 5 連同其所連接之氮原子一起形成包含1至2個 選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員N-雜環烷基，該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵素原子取代，及/或- R 6 代表鹵素原子、氫原子、(C1-C6)烷基。
根據本發明，較佳者係式(I)化合物，其中：- R 1 代表氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、2-甲氧基乙基、環己基氧基羰基氧基甲基、1-環己基氧基羰基氧基甲基、2,2-二甲基丙醯基氧基甲基，- R 2 代表氯原子、氟原子、-OH、-CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-OCF3、2-甲氧基乙氧基，- R 2 '代表氫原子、甲基，- R 3 代表：或- R 4 及R 5 彼此獨立地代表甲基或環丁基，- 或R 4 及R 5 連同其所連接之氮原子一起形成選自氮雜環丁-1-基或吡咯啶-1-基之雜環烷基，該雜環烷基未經取代或經1或2個氟原子取代，- R 6 代表氫原子、氯原子、甲基。
根據本發明，尤佳者係式(I)化合物，其中：- R 1 代表氫原子或甲基，- R 2 代表氯原子、-CF3、-OCF3，- R 2 '代表氫原子，- R 3 代表： 或- R 4 及R 5 彼此獨立地代表甲基，- 或R 4 及R 5 連同其所連接之氮原子一起形成選自氮雜環丁-1-基或吡咯啶-1-基之雜環烷基，該雜環烷基未經取代或經1或2個氟原子取代，- R 6 代表氫原子。
在本發明化合物中，尤其可提及者係以下化合物：
以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物、及其醫藥上可接受之鹽。
根據又一目的，本發明關於製造本發明式(I)化合物之方法。
在以下內容中，Pg、Pg 1 及Pg 2 係保護基團。該等保護基團應理解為意指使得一方面可在合成期間保護反應性官能 基(例如羥基或胺)且另一方面在合成結束時可重新生成該完整反應性官能基的基團。保護基團及保護與去保護方法之實例係於「Protective Groups in Organic Synthesis」，Greene等人，第4版(John Wiley & Sons公司，New York),2007中給出。
根據本發明，通式(I)之化合物可按照反應圖1中所展示之方法來製造。
在反應圖1中，將胺基吡咯啶酮用作起始材料。
本發明製造式(I)化合物之方法可包含以下步驟：使式(D)化合物
與式R3-SO2-Hal之化合物反應，其中R 1 係H、烷基、環烷基或環烷基烷基-，R 2 、R 2 '及R 3 係如式(I)中所定義且X代表H或Pg 2 ，其中Pg 2 係胺基保護基團(例如三苯基甲基(三苯甲基))且Hal係鹵素原子，較佳係Cl；視情況隨後：- 對Pg 2 實施去保護，其中X代表Pg 2 ；及/或 - 視情況使R 1 水解以獲得相應式(I)化合物，其中R 1 係H，在此水解後視情況與相應R1-Hal酯化，其中Hal係鹵素原子，例如Cl，以獲得具有替代R 1 之相應式(I)化合物；或- 視情況在醇鹽存在下使R 1 與相應R1-OH轉酯化。
以上酯化可能尤其適於獲得式(I)化合物，其中R 1 係Rb-O-Ra-、Rd-O-C(O)-O-Rc-或Rf-C(O)-O-Re-。
本發明方法亦可包含分離期望化合物之另一步驟。
下文闡述本發明方法之具體實施例。
步驟1a之具體實施例
可使一級胺官能基經基團Pg 1 (例如胺基甲酸第三丁基酯或胺基甲酸苄基酯)保護之胺基吡咯啶酮(例如(S)-胺基吡咯啶酮)與丙炔酸烷基酯、丙炔酸環烷基酯或丙炔酸環烷基烷基酯縮合以得到結構A之2-吡咯啶基丙烯酸酯，其中R 1 代表烷基、環烷基或環烷基烷基(由丙炔酸烷基酯、丙炔酸環烷基酯或丙炔酸環烷基烷基酯貢獻)。有利地在0℃與110℃之間、較佳在20℃與40℃之間在催化量之膦(例如三苯基膦)存在下並在非質子溶劑(例如四氫呋喃(THF)、二噁烷、甲苯或二氯甲烷)中實施此反應。
步驟2a之具體實施例
結構A之丙烯酸酯隨後可在過渡金屬複合物(例如，乙酸鈀與四烷基鹵化銨水合物(例如四乙基氯化銨水合物)之組合)存在下在非質子溶劑(例如THF、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA))中、在介於20℃與150℃之間之溫度下與一級胺官能基經基團Pg 2 (例如三 苯基甲基(三苯甲基))保護之6-鹵基-1-胺基異喹啉(例如6-溴-1-胺基異喹啉)(其經如上文所定義之R 2 基團取代)反應，得到3-結構B之(1-胺基異喹啉-6-基)-2-吡咯啶基丙烯酸酯型化合物。
步驟3a之特定實施例
隨後可使用氫氣在1至5巴之壓力下在介於20℃與100℃間之溫度下在質子溶劑(例如甲醇、乙醇或異丙醇)中、視情況與非質子溶劑(例如THF、乙酸乙酯或DMF)組合將衍生物B還原，得到結構C之衍生物。此氫化可由過渡金屬(例如銠或釕)與對掌性膦(例如2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)或1,2-雙(2,5-二甲基磷雜環戊烷基(phospholano))苯(DUPHOS))之複合物(例如(R,R)-(DUPHOS)Rh(COD))催化。由此獲得之結構C之3-(1-胺基異喹啉-6-基)-2-吡咯啶基丙酸酯型衍生物具有所用對掌性膦之對映異構體之2R或2S組態。
步驟4a之特定實施例
隨後藉由熟習此項技術者已知之技術將存於吡咯啶酮環上之該一級胺官能保護基團Pg 1 去保護，獲得衍生物D。在此階段期間，異喹啉之一級胺保護基團Pg 2 仍可存在(X=Pg2)或亦可去除(X=H)。亦可視情況在酸性介質中形成化合物D之鹽。
舉例而言，在Pg 1 代表胺基甲酸第三丁基酯之情形下，使用酸於無水介質中(例如鹽酸於二噁烷中，或三氟乙酸於二氯甲烷中)來釋放衍生物C之胺。亦將釋放異喹啉基攜 帶之胺，得到化合物D，其中Pg 2 變為氫原子(X=H)。此外，在Pg 1 代表胺基甲酸苄基酯之情形下，可藉由在乙醇或甲醇中在鈀炭存在下催化氫解來選擇性地釋放衍生物C之胺，在該情形下，異喹啉之胺上之保護基團Pg 2 將仍存於衍生物D(X=Pg2)中。
步驟5a之特定實施例
隨後可使衍生物D在非質子溶劑(例如二氯甲烷、THF或DMF)中與式R 3 -SO2Hal之磺醯基鹵反應，其中R 3 係如上文關於式(I)所定義，且Hal代表鹵素原子，較佳Cl。該反應係在鹼、特別是三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺)存在下在介於-10℃與50℃間之溫度實施，得到結構E之磺醯胺。
可選步驟6a之具體實施例
視情況，隨後對磺醯胺E實施去保護，得到本發明式(I)化合物。
在此階段期間，使用熟習此項技術者熟知之有機化學技術來實施保護基團Pg 2 之去除及視情況O-R 1 鍵(R 1 不為H)之解離。
舉例而言，當R 1 係甲基且Pg 2 係三苯甲基時，藉由與存於二氯甲烷中之三氟乙酸或者與存於二噁烷中之鹽酸水溶液反應來去除Pg 2 基團，且然後可視情況藉由在適當溶劑或溶劑混合物(例如THF、乙醇及水)中使用氫氧化鈉使酯水解來去除R 1 基團。
可藉由添加相應酸來獲得式(I)化合物之鹽。
可選步驟7a之具體實施例
根據第一實施例，可藉由在金屬醇鹽(例如異丙醇鈦(IV))存在下使如於步驟6a中獲得之式(I)化合物與相應R 1 -OH(醇、環烷基醇或環烷基烷基醇)轉酯化來獲得式(I)化合物(其中R 1 代表烷基、環烷基或環烷基烷基)。此反應通常係在包含於20℃與反應混合物之回流溫度之間之溫度下實施。
根據第二實施例，式(I)化合物(其中R 1 代表H原子)可自如於步驟6a中獲得之式(I)化合物(其中R 1 係C1-C6烷基、環烷基或環烷基烷基)藉由使R 1 水解來獲得。
更具體而言，可在酸性介質水溶液(例如1 M鹽酸)中在包含於20℃與反應混合物之回流溫度之間之溫度(例如80℃)下實施水解以提供相應羧酸(其中R 1 係氫)。
根據第三實施例，可自如於步驟6a中獲得之式(I)化合物(其中R 1 係C1-C6烷基、環烷基或環烷基烷基)藉由使R 1 水解以獲得相應式(I)化合物(其中R 1 係H)，視情況在此水解後與相應R1-Hal(其中Hal係鹵素原子，例如Cl)酯化來獲得式(I)化合物(其中R 1 代表如上文所定義之Rb-O-Ra-、Rd-O-C(O)-O-Rc-或Rf-C(O)-O-Re-基團)。
更具體而言，可在酸性介質水溶液(例如1 M鹽酸)中在包含於20℃與反應混合物之回流溫度之間之溫度(例如80℃)下實施水解以提供相應羧酸(其中R1係氫)。然後藉由使所得羧酸與相應化合物Rb-O-Ra-Hal、Rd-O-C(O)-O-Rc-Hal或Rf-C(O)-O-Re-Hal反應將該酸酯化，其中Hal代表鹵 素原子，例如Cl。可在Rb-O-Ra-OH與亞硫醯鹵(例如亞硫醯氯)存在下原位形成化合物Rb-O-Ra-Hal。此酯化反應可在室溫下在有機鹼(例如二乙基異丙基胺)或無機鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在下實施。另外，可在反應介質中添加碘化鉀用於鹵素交換及改良烷基化方法，從而生成式(I)之酯，其中R 1 代表Rb-O-Ra-、Rd-O-C(O)-O-Rc-或Rf-C(O)-O-Re-，Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf具有上文定義。
在反應圖1中，起始材料及反應物當上文或下文(例如在實例中)未闡述或陳述其製造方法時係自市面購得或闡述於文獻中，或者可根據其中所述或熟習此項技術者已知之方法來製造。
根據其另一態樣，本發明之另一標的物係式A、B、C、D及E之化合物。該等化合物在式(I)化合物之合成中用作中間體。
其中R 1 係H或烷基、環烷基或環烷基烷基-，R 2 、R 2 '及R 3 係上文所定義，Pg 1 係胺基保護基團，X係H或Pg 2 且Pg 2 係胺基保護基團。
實例
下列實例闡述本發明某些化合物之製造。該等實例並非限制且僅用於闡釋本發明。所例示化合物之編號係指彼等下文表中所給出者，其中說明本發明一些化合物之化學結構及物理性質。
在該等實例中，使用下列縮寫：
AcOEt：乙酸乙酯
CH2Cl2：二氯甲烷
NH4OH：氫氧化銨
NH4OAc：乙酸銨
DIEA：二異丙基乙基胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺。
HPLC：高壓液相層析
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂
M.p.：熔點
Na2SO4：硫酸鈉
NaHSO4：硫酸氫鈉
NaN3：疊氮化鈉
r.t.：室溫
Rf：比移值
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TOTU：O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
UPLC：超高效液相層析
在d6-DMSO中於400 MHz下記錄核磁共振光譜(1H NMR)。使用以下縮寫來闡明光譜： s：單峰， d：雙峰， t：三重峰， q：四重峰， qui：五重峰， up：未解析峰， bs：寬單峰， dd：雙雙峰。
一些本發明化合物亦係藉由LC/UV/MS耦合(液相層析/UV檢測/質譜)來分析。量測特徵分子峰(MH+、MNa+等)及以分鐘(min)計之滯留時間(tr)。
藉由HPLC-UV-MS或者UPLC-UV-MS(液相層析-UV檢測及質量檢測)耦合來分析化合物。
分析條件係如下：
條件A(HPLC)：
所用管柱：Symmetry C18(50×2.1 mm；3.5 μm)
洗脫液A：約pH 3.1之0.05%存於水中之三氟乙酸(TFA)
洗脫液B：0.05%存於乙腈中之TFA。
梯度：
管柱溫度：30℃；流速：0.4 ml/分鐘。
檢測：λ=210 nm至220 nm
條件B(HPLC)：
使用XTerra MS C18管柱(50×2.1 mm；3.5 μm)
洗脫液A：約pH 7之5 mM NH4OAc
洗脫液B：乙腈
梯度：
管柱溫度：30℃；流速：0.4 ml/分鐘。
檢測：λ=220 nm
條件C(UPLC)：
使用Acquity BEH C18管柱(50×2.1 mm；1.7 μm)
洗脫液A：約pH 3.1之0.05%存於水中之TFA/乙腈(97/3)
洗脫液B：0.035%存於乙腈中之TFA。
梯度：
管柱溫度：40℃；流速：1 ml/分鐘。
檢測：λ=220 nm
條件D(UPLC)：
使用Jsphere C18管柱(33×2 mm；4 μm)
洗脫液A：0.05%存於水中之TFA
洗脫液B：0.05%存於乙腈中之TFA。
梯度：
管柱溫度：40℃；流速：1 ml/分鐘。
檢測：λ=220 nm,254 nm
條件E(UPLC)：
使用Jsphere C18管柱(33×2 mm；4 μm)
洗脫液A：0.1%存於水中之甲酸
洗脫液B：0.08%存於乙腈中之甲酸。
梯度：
管柱溫度：40℃；流速：1 ml/分鐘。
檢測：λ=220 nm,254 nm
條件F(UPLC)：
使用Waters XBridge C18管柱(50×4.6 mm；2.5 μm)
洗脫液A：0.05%存於水中之TFA
洗脫液B：0.05%存於乙腈中之TFA。
梯度：
管柱溫度：40℃；流速：1 ml/分鐘。
檢測：λ=220 nm,254 nm
條件G(UPLC)：
使用Jsphere C18管柱(33×2 mm；4 μm)
洗脫液A：0.05%存於水中之TFA
洗脫液B：0.05%存於乙腈中之TFA。
梯度：
管柱溫度：40℃；流速：1 ml/分鐘。
檢測：λ=220 nm,254 nm
條件H
使用Symmetry C18 3.5 μm(2.1×50 mm)管柱(Waters)
洗脫液：A：H2O+0.005% TFA B：CH3CN+0.005% TFA
流速：0.4ml/min。
梯度：
管柱溫度：25℃
後運行：5 min.
UV檢測：λ=220 nm
注射體積：2 μl溶液，0.5 mg/ml
質譜條件：
以正電噴霧模式(ESI)記錄質譜以觀測源自分析化合物之質子化(MH+)或源自與諸如Na+、K+等其他陽離子所形成加合物之離子。
實例1：(R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯鹽酸鹽(化合物編號2).
1.1：3-溴-2-氟苯甲醛
將2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(30 g,212 mmol)及150 ml THF水溶液引入500 ml三頸燒瓶中。在氬氣下將介質冷卻至0℃並逐滴添加正丁基鋰於己烷中之1.6 M溶液(131 ml,210 mmol)。在0℃下攪拌30 min後，將介質冷卻至-78℃並逐滴添加1-溴-2-氟苯(35 g,200 mmol)於150 ml THF中之溶液。在-78℃下攪拌1小時後，添加32 ml DMF水溶液(412 mmol)。在-78℃下將介質攪拌30 min。將其傾注至飽和氯化銨水溶液(300 ml)上並用3×200 ml醚萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。獲得34 g油狀物。Rf=0.4(環己烷/乙酸乙酯；90：10)。
1.2：3-(3-溴-2-氟苯基)丙烯酸
將3-溴-2-氟苯甲醛(33 g,163 mmol)、二乙基膦醯基乙酸乙基酯(37 g,167 mmol)及150 ml THF水溶液引入500 ml三頸燒瓶中。在氬氣下將介質冷卻至0℃並逐滴添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(25 ml,163 mmol)於100 ml THF中之溶液。在20℃下攪拌1小時後，在真空下去除THF並將介質傾注至200 ml 1 M鹽酸水溶液上。用3×100 ml乙酸乙酯萃取產物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。將殘餘物(42 g，100%粗製物)吸收於200 ml THF中並冷卻至0℃。添加200 ml 1 M氫氧化鈉水溶液並在20℃下將介質攪拌18 h。添加200 ml 1 M鹽酸水溶液並濃縮介質以去除THF。獲得懸浮液並過濾，並用水洗滌固體並經P2O5乾燥。
獲得36 g灰棕色固體。Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH；95：5)。
1.3：6-溴-5-氟-2H-異喹啉-1-酮
將3-(3-溴-2-氟苯基)丙烯酸(30 g,123 mmol)懸浮於250 ml甲苯中。添加10 ml(135 mmol)亞硫醯氯並使介質回流6 h。將其濃縮至乾燥並獲得固體。
將由此獲得之醯氯溶解於120 ml二噁烷中並在0℃下添加至疊氮化鈉(12 g,185 mmol)於100 ml二噁烷與水之50：50混合物中之溶液中。將介質攪拌1 h並用3×200 ml醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液，添加100 ml二苯基醚並 在小於40℃之溫度下在保護罩後面濃縮介質。在250℃下經1小時將包含醯基疊氮之殘餘物添加至100 ml二苯基醚中。在添加後將介質在250℃下維持3 h。在冷卻後，將介質傾注至1公升環己烷/乙酸乙酯混合物(90：10)上。將混合物靜置18 h並過濾。用環己烷洗滌固體且然後經P2O5乾燥。
獲得12 g灰棕色固體。Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH；95：5)。
1.4：6-溴-1-氯-5-氟異喹啉
將6-溴-5-氟-2H-異喹啉-1-酮(12 g,49.5 mmol)懸浮於50 ml三氯氧化磷中。使介質達到110℃，保持2 h。將其濃縮至乾燥且然後傾注至200 ml冰上。添加200 ml二氯甲烷並用固體碳酸氫鈉實施中和。用3×200 ml二氯甲烷實施萃取並用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。
獲得12 g灰棕色固體。Rf=0.5(環己烷/乙酸乙酯；80：20)。
1.5：6-溴-5-氟-1-苯氧基異喹啉
將32 g苯酚(345 mmol)及4.5 g(80.5 mmol)氫氧化鉀引入100 ml圓底燒瓶中。使介質達到50℃直至獲得均質溶液並添加6-溴-1-氯-5-氟異喹啉(12 g,46 mmol)。使介質達到160℃，保持2 h。在冷卻後，將其傾注至冰(150 ml)與10N氫氧化鈉(50 mmol)之混合物上。用3×200 ml二氯甲烷實施萃取並用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。
獲得14 g褐色固體。Rf=0.45(環己烷/乙酸乙酯80：20)。
1.6：6-溴-5-氟異喹啉-1-基胺
將66 g乙酸銨(850 mmol)及6-溴-5-氟-1-苯氧基異喹啉(13.8 g,43 mmol)引入100 ml圓底燒瓶中。使介質達到160℃，保持6 h。在冷卻後，將其傾注至冰(150 ml)與10N氫氧化鈉(50 mmol)之混合物上。劇烈攪拌混合物並用10N氫氧化鈉使pH=14。濾出沈澱並用冷水洗滌。經P2O5乾燥黃色固體。
獲得9 g黃色固體。Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH；95：5)。
1.7：(6-溴-5-氟異喹啉-1-基)三苯甲基胺
將6-溴-5-氟異喹啉-1-基胺(8.5 g,35 mmol)及50 ml DMF水溶液引入25 ml圓底燒瓶中。添加5.9 ml三乙胺(42 mmol)且然後添加三苯氯甲烷(10 g,36 mmol)。使介質達到50℃，保持16 h。將其濃縮至乾燥並將殘餘物吸收於100 ml水中。濾出沈澱，用水洗滌並經P2O5乾燥。藉助300 g二氧化矽利用純二氯甲烷作為洗脫液來過濾固體。
獲得14.8 g灰白色固體。Rf=0.85(環己烷/乙酸乙酯；60：40)。
1.8：(S)-2-(3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)丙烯酸甲基酯
將4.68 g(20 mmol)(S)-(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(J.W.Skiles等人，Bioorg.and Med.Chem.,1993,3(4),773)及524 mg(2 mmol)三苯基膦懸浮於40 ml二氯甲烷中。經5 min添加丙炔酸甲基酯(2 g,24 mmol)於10 ml二 氯甲烷中之溶液。在20℃下將介質攪拌2 h且然後部分地濃縮。藉由在二氧化矽(200 g)管柱上層析利用乙酸乙酯/環己烷混合物(40：60)實施洗脫來純化產物。
獲得4.16 g固體。Rf=0.4(MeOH/CH2Cl2；5：95)。
1.9：Z-(S)-2-(3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙烯酸甲基酯
在安裝有回流冷凝器之50 ml圓底燒瓶中將1.8 g(3.72 mmol)於1.7中獲得之(6-溴-5-氟異喹啉-1-基)三苯甲基胺、0.46 g(3.72 mmol)四乙基氯化銨水合物及0.94 g(11.2 mmol)碳酸氫鈉懸浮於7.5 ml DMF水溶液中。藉由鼓入氬氣使溶液脫氣並添加1.18 g(3.72 mmol)於1.8中獲得之(S)-2-(3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)丙烯酸甲基酯，隨後添加25 mg乙酸鈀(0.11 mmol)。使介質達到90℃，保持16 h。在冷卻後，將介質傾倒至冰(50 ml)上並用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。用鹽水洗合併之有機層，經硫酸鈉亁燥，過濾並在真空下濃縮。
在矽膠(120 g，洗脫液：環己烷/乙酸乙酯；60：40)上層析後，獲得2.4 g黃色固體。Rf=0.27(環己烷/乙酸乙酯；60：40)。
1.10：(2R)-2-[(3S)-3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸甲基酯
在250 ml Parr瓶中將2.4 g(3.3 mmol)於1.9中獲得之Z-(S)-2-(3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙烯酸甲基酯懸浮於20 ml甲醇中。藉由鼓入氮氣(30 min)使介質脫氣並添加155 mg(0.23 mmol)(R,R)-(DuPhos)Rh(COD)三氟甲磺酸酯(Strem Chemicals公司)。將介質放置於50 psi H2下並在20℃下攪拌48 h。濃縮介質，並藉由在矽膠(40 g，洗脫液：環己烷/乙酸乙酯；60：40)上層析來純化產物，獲得2 g(71%)非晶形固體。
Rf=0.18(環己烷/乙酸乙酯；60：40)。
1.11：(2R)-2-[(3S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸甲基酯
將(2R)-2-[(3S)-3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸甲基酯(2 g,2.77 mmol)溶解於50 ml甲醇中。添加200 mg 10%鈀炭並將介質在3個大氣壓之氫氣下放置6 h。將其過濾且然後濃縮。
獲得1.5 g非晶形固體。Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH；95：5)。
1.12：(2R)-2-[(3S)-2-側氧基-3-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基)吡咯啶-1-基]-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸甲基酯
在25 ml圓底燒瓶中將(2R)-2-[(3S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸甲基酯(0.75 g,1.27 mmol)溶解於5 ml二氯甲烷中。將介質冷卻至0℃並添加0.45 ml三乙胺(3.19 mmol)且然後添加6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-磺醯基氯(0.37 g,1.53 mmol)於3 ml二氯甲烷中之溶液。在20℃下將介質攪拌18 h。將其用50 ml乙酸 乙酯稀釋，然後用20 ml水洗滌並經硫酸鎂乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。在二氧化矽管柱上(40 g，梯度CH2Cl2/AcOEt；90：10至80：20)純化殘餘物。
獲得0.7 g非晶形固體。Rf=0.3(CH2Cl2/AcOEt；80：20)。
1.13：(R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯鹽酸鹽
將上文獲得之(2R)-2-[(3S)-2-側氧基-3-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基)吡咯啶-1-基]-3-(5-氟-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸甲基酯(0.7 g,0.88 mmol)溶解於5 ml二氯甲烷中。將介質冷卻至0℃並添加2 ml鹽酸於二噁烷中之4N溶液。在20℃下將介質攪拌18 h。將其濃縮至乾燥並用醚研磨殘餘物並濾出。在二氧化矽管柱上(40 g，梯度CH2Cl2/MeOH/NH4OH；100：0至90：10：0.5)將其純化。將由此獲得之產物(300 mg,76%)溶解於5 ml二氯甲烷中並用0.5 ml鹽酸於二噁烷中之4N溶液鹽化。濃縮介質並用醚研磨殘餘物並經P2O5乾燥。
獲得318 mg固體。Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH；90：10：0.5)
M.p.=115℃。
[α] D 20 =-20°(c=0.15；MeOH)。
MH+=557。
1 H NMR(d 6 -DMSO,200 MHz,δ ppm)：9.2(b,2H)；8.35(m,2H)；7.8(m,4H)；7.2(d,8.4 Hz,1H)；6.55(d, 8.4 Hz,1H)；5.0(dd，10 Hz及4.2 Hz，1H)；3.8(m,1H)；3.7(s,3H)；3.7-3.4(m,7H)；3.1(m,1H)；2.2(m,1H)；2.1(m,4H)；1.4(m,1H)。
實例2：(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯鹽酸鹽(化合物編號13)
2.1：3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸
將3-溴-4-甲氧基苯甲醛(50 g,232 mmol)、丙二酸(36.3 g,348 mmol)及250 ml吡啶水溶液引入500 ml圓底燒瓶中。添加六氫吡啶(11.4 ml,116 mmol)並使介質回流3 h。在真空下去除吡啶并將介質傾注至500 ml 1 M鹽酸水溶液上。濾出固體，用水洗滌並經P2O5乾燥。
獲得60 g白色固體。
2.2：6-溴-7-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮
將3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸(59 g,229 mmol)懸浮於100 ml甲苯中。添加27.3 ml(344 mmol)亞硫醯氯並使介質回流6 h。將其濃縮至乾燥並獲得固體。
將由此獲得之醯氯溶解於200 ml二噁烷中並在0℃下添加至疊氮化鈉(28 g,435 mmol)於400 ml二噁烷與水之 50：50混合物中之溶液中。將介質攪拌2 h，用500 ml水稀釋並用3×400 ml醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液並在小於40℃之溫度下在保護罩後面將濾液濃縮至100 ml體積。在250℃下經1小時將包含醯基疊氮之殘餘物添加至三(正丁基)胺(52 ml,217 mmol)於750 ml二苯基醚中之溶液中。在添加後將介質在250℃下維持1 h。在冷卻後，將其傾注至1公升環己烷/乙酸乙酯混合物(90：10)上。將混合物靜置18 h並過濾。用環己烷洗滌固體且然後經P2O5乾燥。
獲得44 g灰棕色固體。Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH；95：5)。
2.3：6-溴-1-氯-7-甲氧基異喹啉
將6-溴-7-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(44 g,173 mmol)懸浮於50 ml甲苯中並添加三氯氧化磷(70 ml,692 mmol,4當量)。使介質達到110℃，保持6 h。將其濃縮至乾燥且然後傾注至400 ml冰上。添加400 ml二氯甲烷並用固體碳酸氫鈉實施中和。用3×400 ml二氯甲烷實施萃取並用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。在乙酸乙酯/甲苯混合物(1：1)中用骨炭使產物脫色。
獲得31 g灰棕色固體。Rf=0.46(環己烷/乙酸乙酯；80：20)。
2.4：1-胺基-6-溴-7-甲氧基異喹啉
將12 g 6-溴-1-氯-7-甲氧基異喹啉(44 mmol)、40 g(660 mmol，15當量)乙酸銨及62 g苯酚(660 mmol，15當量)引入250 ml圓底燒瓶中。使介質達到150℃，保持16小時。在冷 卻後，將其傾注至10N氫氧化鈉(200 ml)上並用二氯甲烷(3×400 ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經Na2SO4乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。藉由在矽膠上(300 g，甲醇/二氯甲烷；3：97至5：95)層析來純化產物。
獲得9 g固體。Rf=0.13(甲醇/二氯甲烷；5：95)。
2.5：(6-溴-7-甲氧基異喹啉-1-基)三苯甲基胺
將1-胺基-6-溴-7-甲氧基異喹啉(9 g,35.5 mmol)及35 ml DMF水溶液引入100 ml圓底燒瓶中。添加6 ml三乙胺(43 mmol)且然後添加三苯氯甲烷(10.9 g,39 mmol)。使介質達到50℃，保持16 h。在冷卻後，將其傾注至水與乙酸乙酯(200 ml)之混合物上並用3×150 ml乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經MgSO4乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。藉由在矽膠上(300 g，乙酸乙酯/環己烷；10：90)層析來純化產物。
獲得15 g固體。Rf=0.7(環己烷/乙酸乙酯；90：10)。
2.6：(S)-2-(3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)丙烯酸乙基酯
將18 g(77 mmol)(S)-(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(J.W.Skiles等人，Bioorg.and Med.Chem.,1993,3(4),773)及4 g(15 mmol)三苯基膦懸浮於50 ml二氯甲烷中。經15 min添加丙炔酸乙基酯(8.3 g,84 mmol)於50 ml二氯甲烷中之溶液。在20℃下將介質攪拌4 h且然後部分地濃縮。藉由利用乙酸乙酯/二氯甲烷混合物之梯度(10：90至20：80)在二氧化矽(400 g)管柱上層析來純化產物。
獲得18 g油狀物。Rf=0.4(MeOH/CH2Cl2；5：95)。
2.7：Z-(S)-2-(3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-[7-甲氧基-1-((三苯基甲基)胺基)異喹啉-6-基]丙烯酸乙基酯
根據與1.9中所述相同之程序使12.6 g(38 mmol)於2.6中獲得之(S)-2-(3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)丙烯酸乙基酯與19 g(38 mmol)於2.5中獲得之(6-溴-7-甲氧基異喹啉-1-基)三苯甲基胺反應。在矽膠上(400 g，洗脫液：甲苯/AcOEt；90：10)層析後，獲得18 g黃色固體。Rf=0.39(AcOEt/二氯甲烷；20：80)。
2.8：(2R)-2-((3S)-3-苄基氧基羰基胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-[7-甲氧基-1-((三苯基甲基)胺基)異喹啉-6-基]丙酸乙基酯
在500 ml Parr瓶中將於2.7中獲得之化合物(18 g,24 mmol)懸浮於80 ml乙酸乙酯及80 ml乙醇中。藉由鼓入氮氣(30 min)使介質脫氣並添加800 mg(1.2 mmol)(R,R)-(DuPhos)Rh(COD)三氟甲磺酸酯(Strem Chemicals公司)。將介質放置於50 psi H2下並在20℃下攪拌48 h。過濾介質且然後濃縮，並藉由在矽膠上(400 g，梯度：甲苯/AcOEt；90：10至80：20)層析來純化產物。
獲得14 g預期產物。Rf=0.39(AcOEt/二氯甲烷；20：80)。
2.9：(2R)-2-((3S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-[7-甲氧基-1-((三苯基甲基)胺基)異喹啉-6-基]丙酸乙基酯
將上文於2.8中獲得之產物(2 g,2.6 mmol)溶解於15 ml乙醇中。在N2下添加200 mg 10% Pd/C。在Parr裝置中將介質放置於3 atm.氫氣下並在20℃下攪拌3 h。藉助矽藻土將其過濾並濃縮至乾燥。
獲得1.49 g泡沫狀物。Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH；95：5)
2.10：(2R)-2-[(3S)-3-(2-(二甲基胺基)噻唑-5-基磺醯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-(7-甲氧基-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸乙基酯
在25 ml圓底燒瓶中將(2R)-2-((3S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-[7-甲氧基-1-((三苯基甲基)胺基)-異喹啉-6-基]丙酸乙基酯(0.7 g,1.14 mmol)溶解於5 ml二氯甲烷中。將介質冷卻至0℃並添加0.3 ml二異丙基乙基胺(1.7 mmol)且然後添加2-(二甲基胺基)噻唑-5-磺醯基氯(0.26 g,1.14 mmol)於3 ml二氯甲烷中之溶液。在20℃下將介質攪拌18 h。將其用50 ml乙酸乙酯稀釋，然後用20 ml水洗滌並經硫酸鎂乾燥。過濾漿液並濃縮濾液。在二氧化矽管柱上(40 g，梯度CH2Cl2/AcOEt；90：10至80：20)純化殘餘物。
獲得0.5 g固體。Rf=0.59(CH2Cl2/MeOH；90：10)
2.11：(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯鹽酸鹽
將上文獲得之(2R)-2-[(3S)-3-(2-(二甲基胺基)噻唑-5-基磺醯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-(7-甲氧基-1-(三苯甲基胺基)異喹啉-6-基)丙酸乙基酯(0.35 g,0.44 mmol)溶 解於5 ml二氯甲烷中。將介質冷卻至0℃並添加0.5 ml鹽酸於二噁烷中之4N溶液。在20℃下將介質攪拌18 h。將其濃縮至乾燥並用醚研磨殘餘物並濾出。在二氧化矽管柱上(40 g，梯度CH2Cl2/MeOH/NH4OH；100：0至90：10：0.5)將其純化。將由此獲得之產物溶解於5 ml二氯甲烷中並用0.5 ml鹽酸於二噁烷中之4N溶液鹽化。濃縮介質並用醚研磨殘餘物並經P2O5乾燥。獲得230 mg固體。
Rf=0.23(CH2Cl2/MeOH；95：5)
M.p.=175℃。
[α] D 20= +43°(c=0.1；MeOH)。
MH+=563。
1 H NMR(d 6 -DMSO,200 MHz,δ ppm)：8.9(b,2H)；8.1(m,2H)；7.8(s,1H)；7.55(m,2H)；7.1(d,8.3 Hz,1H)；5.1(dd，10 Hz及4.2 Hz，1H)；4.1(q,7.9 Hz,2H)；3.9(s,3H)；3.8(m,1H)；3.7-3.4(m,3H)；3.1(m,1H)；3.0(s,6H)；2.1(m,1H)；1.4(m,1H)；1.1(t,7.9 Hz,3H)。
實例3：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸丙基酯鹽酸鹽(化合物編號98)
3.1：3-溴-4-三氟甲氧基-苯甲醛
在室溫及攪拌下向溶解於100 ml CH2Cl2、100 ml TFA及50 ml濃H2SO4之混合物中之68 g(0.36 mol)4-三氟甲氧基苯甲醛中在7 h內以小份添加130 g(0.72 mol)N-溴-琥珀醯亞胺。在室溫下將反應混合物攪拌2天。
將反應混合物傾倒至1.2 l冰/水混合物上。將所得懸浮液用500 ml CH2Cl2萃取3次並用500 ml飽和NaHCO3水溶液中和合併的有機相。然後用Na2SO4乾燥有機相。在濾除乾燥劑後，在旋轉蒸發儀上在減壓下去除有機溶劑。在添加500 ml正戊烷/醚之1：1混合物後，藉由過濾去除所沈澱琥珀醯亞胺。在減壓下去除有機溶劑並藉由在矽膠上(250 g，0.04 mm至0.063 mm,Merck)層析使用乙酸乙酯/正庚烷=1/4作為移動相來純化所得殘餘物。
獲得14 g固體。
1 H-NMR(d 6 -DMSO,600 MHz,δ ppm)：7.77(d,J=8.1 Hz,1 H),8.05(dd,J=8.1 Hz,1.7 Hz,1 H),8.34(d,J=1.7 Hz,1 H),10.01(br s,1 H)
3.2：(E)-3-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
在室溫及攪拌下向14 g(52 mmol)上文製造之醛於50 ml 無水吡啶中之溶液中相繼添加7.0 g(67.6 mmol)丙二酸及2.6 ml六氫吡啶。在100℃下將反應混合物攪拌2 h。
在減壓下去除溶劑後，添加100 ml水並藉由添加2 N HCl水溶液來酸化溶液。藉由過濾分離反應產物並在50℃及減壓下在乾燥櫥中乾燥。
獲得14.6 g固體。
1 H-NMR(d6-DMSO,500 MHz,δ ppm)：6.66(d,J=16.1 Hz,1 H),7.56(d,1 H,J=8.6 Hz),7.59(d,1 H,16.1 Hz),7.85(dd,1 H,J=8.6 Hz,2.2 Hz),8.22(d,1 H,J=2.2 Hz),12.5(br s,1 H)
3.3：6-溴-7-三氟甲氧基-2H-異喹啉-1-酮
在0℃及機械攪拌下向溶解於125 ml無水丙酮中之14 g(47 mmol)(E)-3-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸中相繼添加存於8 ml丙酮中之7.8 ml(1.2當量)N(Et)3及存於6 ml丙酮中之5.9 ml(1.3當量)甲酸氯乙基酯。
在0℃下將介質攪拌1 h後，在此溫度下添加溶解於20 ml水中之4.6 g(1.5當量)NaN3。再攪拌1小時後，將懸浮液傾倒至200 ml冰-冷水上並用150 ml二乙基醚萃取3次。在用Na2SO4乾燥合併的有機相後，添加80 ml甲苯并在旋轉蒸發儀上在減壓下小心地去除二乙基醚。
然後在氬氣氣氛下將所得溶液逐滴添加至11.2 ml(47 mmol)三-正丁基胺於100 ml二苯基醚中之溶液中，加熱至250℃，同時連續地蒸餾出甲苯。在完成反應混合物添加後，在此溫度下再攪拌1小時。
在反應完成後，藉由在減壓下蒸餾去除溶劑並將剩餘殘餘物傾倒至200 ml二乙基醚中。將此溶液用100 ml水萃取2次。經Na2SO4乾燥有機相並在過濾漿液後，藉由在矽膠上(40-63 μ)層析使用乙酸乙酯/庚烷=2/1作為移動相來純化，得到3.5 g 6-溴-7-三氟甲氧基-2H-異喹啉-1-酮。
1 H-NMR(d6-DMSO,500 MHz,δ ppm)：6.60(d,1 H,J=7.40 Hz),7.31(br d,1 H,J=7.40 Hz),8.10(s,1 H),8.26(s,1 H),11.62(br s,1 H)
3.4：6-溴-1-氯-7-三氟甲氧基-2H-異喹啉
在室溫及攪拌下向存於50 ml無水甲苯中之3.5 g(11.4 mmol)6-溴-7-三氟甲氧基-2H-異喹啉-1-酮中添加3.2 ml(34.2 mmol，3當量)POCl3。
在回流下將混合物加熱1 h。在減壓下蒸發反應混合物並將剩餘殘餘物傾倒至冰-冷水(300 ml)上。
在用飽和NaHCO3水溶液中和後，將水相用100 ml CH2Cl2萃取3次。乾燥合併的有機相(Na2SO4)。在濾除乾燥劑後，在減壓下蒸發有機相。獲得4 g預期化合物。
MH + ：327,329
3.5：6-溴-7-三氟甲氧基-異喹啉-1-基-胺
將4 g(12 mmol)6-溴-1-氯-7-三氟甲氧基-2H-異喹啉與14 g乙醯胺(14當量)及5 g(3當量)K2CO3互混。在180℃及攪拌下將此混合物加熱1 h。將反應混合物攪拌於乙酸乙酯(100 ml)及水(100 ml)中。分離出有機相，用Na2SO4乾燥並在濾除乾燥劑後在減壓下去除溶劑。在矽膠(40-63 μ, Merck)上層析利用乙酸乙酯作為移動相來實施純化。獲得890 mg固體。
MH + ：238,240
3.6：(6-溴-7-三氟甲氧基-異喹啉-1-基)-三苯甲基胺
在攪拌下向溶解於15 ml無水DMF中之890 mg(2.9 mmol)6-溴-7-三氟甲氧基-異喹啉-1-基-胺中相繼添加1.21 g(1.5當量)三苯甲基氯及803 μl(2當量)三乙胺。
將反應混合物加熱至50℃，保持15 h。在旋轉蒸發儀上去除溶劑後(油幫浦真空)，用50 ml CH2Cl2溶解剩餘殘餘物並將有機相用20 ml水萃取2次。在用Na2SO4乾燥、濾除乾燥劑並在減壓下去除溶劑後，藉由在矽膠上(40-63 μ)層析及正庚烷/乙酸乙酯=10/1作為移動相來純化原料。獲得1.42 g預期化合物。
MH + ：549,551
3.7：(E)-2-((S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-3-[7-三氟甲氧基-1-(三苯甲基-胺基)-異喹啉-6-基]-丙烯酸甲基酯
將1.42 g(2.6 mmol)6-溴-7-三氟甲氧基-異喹啉-1-基)-三苯甲基胺溶解於30 ml無水DMF中。在攪拌下，在室溫下添加431 mg(2.6 mmol)四乙基氯化銨、655 mg(3當量)NaHCO3、30 mg(0.05當量)乙酸Pd-(II)及812 mg(1.1當量)偶合劑2-((S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-丙烯酸甲基酯。在攪拌下將溶液加熱至95℃，保持2 h。
在減壓下去除溶劑後，用CH2Cl2溶解剩餘殘餘物。將有機相用水萃取2次，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑。藉由在矽膠上(40-63 μ)層析以正庚烷/乙酸乙酯=1/1作為移動相來純化粗製產物。獲得1.35 g標題化合物(油狀物)。
MH + ：753.2
3.8：(R)-2-((S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-3-[7-三氟甲氧基-1-(三苯甲基-胺基)-異喹啉-6-基]-丙酸甲基酯
將1.35 g(1.8 mmol)(E)-2-((S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-3-[7-三氟甲氧基-1-(三苯甲基-胺基)-異喹啉-6-基]-丙烯酸甲基酯溶解於50 ml無水甲醇中。
在氬氣氣氛下，添加120 mg R,R-甲基-Duphos{(-)-1,2-雙(2R,5R)-2,5-二甲基磷雜環戊烷基)苯(環辛二烯)銠(I)}觸媒。在室溫下將反應混合物在高壓釜中在5巴H2下保持15 h。
在減壓下去除溶劑並藉由在矽膠(40-63 μ)上層析使用正庚烷/乙酸乙酯=1/1作為移動相來純化反應產物。
分離出呈固體形式之1.09 g產物。
MH + ：755.1
3.9：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-((S)-3-胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-丙酸甲基酯雙鹽酸鹽
在0℃下向溶解於6 ml無水CH2Cl2中之1.09 g(1.45 mmol)(R)-2-((S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)- 3-[7-三氟甲氧基-1-(三苯甲基-胺基)-異喹啉-6-基]-丙酸甲基酯中添加1.7 ml(6當量)醚性HCl溶液。在此溫度下將反應混合物攪拌3 h。在升高至室溫後，藉由過濾分離出固體產物：獲得588 mg。
MH + ：413.1
3.10：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯
在0℃及攪拌下向485 mg(1 mmol)(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-((S)-3-胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-丙酸甲基酯雙鹽酸鹽於6 ml CH2Cl2中之懸浮液中相繼添加873 μl(5 mmol)二異丙基乙基胺及溶解於5 ml CH2Cl2中之379 mg(1.5 mmol)2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基氯。
在室溫下將反應混合物攪拌12 h。對於處理，用100 ml CH2Cl2稀釋反應混合物並將有機相用水萃取3次。
在用Na2SO4乾燥有機相、濾除乾燥劑並在減壓下去除溶劑後，藉由在矽膠上(40-63 μ)層析及CH2Cl2/甲醇=20/1作為移動相來純化原料。
使所得油狀物自20 ml戊烷/二乙基醚(1：1)結晶：獲得330 mg。
MH + ：603.3
3.11：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸丙基酯
向存於2 ml 1-丙醇中之57 mg(91 μmol)(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯中添加64.4 mg(227 μmol，2.5當量)異丙醇鈦(IV)。
在回流下將反應混合物加熱2 h。然後在減壓下蒸發反應混合物並藉由在矽膠上(40-63 μ)層析使用乙酸乙酯/甲醇=20/1作為移動相來純化所得殘餘物：獲得55.8 mg。
3.12：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸丙基酯鹽酸鹽
在將84 μl 1N HCl水溶液(1當量)添加至懸浮於3 ml乙腈/水之1：1混合物中之55 mg(84 μmol)3.11之化合物中後，將此懸浮液凍乾，得到49 mg呈無色泡沫狀物形式之鹽酸鹽。
MH + ：657.2
1 H-NMR(d6-DMSO,500 MHz,δ ppm)：0.83(t,J=7.4 Hz,3H),1.56(m,2H),1.58(m,1 H),1.99(m,4H),2.21(m,1H),3.20(m,1H),3.28(m,1H),3.39(m,4H),3.46(m,1H),3.49(m,1H),4.04(m,2H),4.98(m,1H),7.20(d,J=7.3 Hz,1H),7.56(s,1H),7.74(d,J=7.3 Hz,1H),8.00(s, 1H),8.02(s,1H),8.62(s,1H),9.28(brs,2 H),13.51(brs,1H)
實例4：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸鹽酸鹽(化合物編號96)
在80℃下將600 mg(0.82毫莫耳)(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸丙基酯鹽酸鹽(實例3之化合物)於20 ml 1N鹽酸中之溶液加熱4 h。將反應混合物蒸發至乾燥。將粗製物質吸收於丙酮中，並過濾所形成沈澱，用丙酮洗滌並在真空下乾燥。收集到510 mg含有1.7莫耳HCl及2莫耳H2O之白色粉末(產率90%)
M.p.=256℃
1 H-NMR(d6-DMSO,400 MHz,δ ppm)：1.52(m,1 H),2.00(m,4H),2.21(m,1H),3.20-3.30(brm,2H),3.40(m,4H),3.45(m,2H),3.8(m,1H),4.90(m,1H),7.20(d,J=7.5 Hz,1H),7.59(s,1H),7.78(d,J=7.5 Hz,1H),8.00(s,1H),8.02(d,J=7.9 Hz,1H),8.62(s,1H),9.30(brs,2 H),13.55(brs,1H)
實例5：(2R)-3-[1-胺基-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-基]-2- [(3S)-2-側氧基-3-({[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]磺醯基}胺基)吡咯啶-1-基]丙酸2-甲氧基乙基酯鹽酸鹽(化合物編號106)
在室溫下向溶解於3 ml 2-甲氧基乙醇中之100 mg(0.15 m莫耳)[(2R)-3-[1-胺基-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-基]-2-[(3S)-2-側氧基-3-({[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]磺醯基}胺基)吡咯啶-1-基]丙酸](實例4之化合物)中添加32 μl(0.45毫莫耳)亞硫醯氯。
在環境溫度下將反應混合物攪拌3 h，在60℃下加熱1 h並蒸發至乾燥。將粗製物質吸收於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。使有機相沉降，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。將所獲得白色泡沫狀物吸收於乙酸乙酯中並用2當量存於醚中之1N鹽酸處理所得溶液。再次添加醚並過濾所形成沈澱，用醚洗滌並在真空下乾燥。收集到75 mg(產率69%)含有2莫耳HCl及1莫耳水之白色粉末。
M.p.=154℃
1 H-NMR(d6-DMSO,400 MHz,δ ppm)：1.60(m,1 H),2.00(m,4H),2.21(m,1H),3.15-3.30(brm,2H),3.20(s,3H),3.40(m,4H),3.42-3.55(m,4H),3.80(m,1H),4.2(m,2H),5.00(m,1H),7.20(d,J=7.5 Hz,1H),7.59(s,1H), 7.72(d,J=7.5 Hz,1H),8.00(s,1H),8.05(d,J=7.9 Hz,1H),8.62(s,1H),9.30(brs,2 H),13.55(brs,1H)
實例6：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸2,2-二甲基-丙醯基氧基甲基酯(化合物編號107)
在180℃及減壓下將0.2 g 4埃分子篩活化1 h。在冷卻後，添加103 mg(0.15 mmol)(2R)-3-[1-胺基-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-基]-2-[(3S)-2-側氧基-3-({[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]磺醯基}胺基)吡咯啶-1-基]丙酸鹽酸鹽(實例4之化合物)之0.5 ml乙腈溶液及58 mg(0.45 mmol)二異丙基乙基胺。
溶液在室溫下攪拌1 h並冷卻至0℃。添加37 mg(0.17 mmol)2,2-二甲基丙酸氯甲基酯並在45℃下將反應混合物攪拌7 h。
在用25 ml乙酸乙酯稀釋後，將有機相用水並用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上管柱層析使用丙酮作為洗脫液來純化粗製固體。將在蒸發收集流份後獲得之所得粉末吸收於最小量之丙酮(1 ml)中並藉由添加二異丙基醚(10 ml)進行沈澱。過濾沈澱，在真空下乾 燥。獲得40 mg白色粉末。
1 H-NMR(d6-DMSO,400 MHz,δ ppm)：1.11(9H,s)；1.55(1H,m)；1.99(4H,m)；2.17(1H,m)；3.06-3.49(8H,m)；3.79(1H,m)；5.02(1H,m)；5.73(1H,d)；5.77(1H,d)；6.88(1H,d)；6.96(2H,br)；7.56(1H,s)；7.71(1H,s)；7.83(1H,d)；8.08(1H,d)；8.20(1H,br)
實例7：(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸1-環己基氧基羰基氧基-乙基酯(化合物編號108)
向(2R)-3-[1-胺基-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-基]-2-[(3S)-2-側氧基-3-({[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]磺醯基}胺基)吡咯啶-1-基]丙酸鹽酸鹽(實例4之化合物)(0.13 g,0.19 mmol)於二甲基甲醯胺水溶液(1 ml)中之溶液中添加二異丙基乙基胺(0.11 ml,0.61 mmol)及碳酸1-氯-乙基酯環己基酯(0.04 ml,0.21 mmol)。在室溫及氮氣下將反應混合物攪拌18天，然後在減壓下將其濃縮。使用矽膠管柱層析(丙酮/二氯甲烷)來純化粗製產物，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.021 g,14%)。
M.p.：147℃。
1 H-NMR(d6-DMSO,400 MHz,δ ppm)：1.1-1.7(13 H,m),1.75-1.89(2 H,m),1.92-2.05(4 H,m),2.1-2.25(1 H,m),3.05-3.25(2 H,m),3.4(4 H,s),3.42-3.55(1 H,m),3.7-3.9(1 H,m),4.55(1 H,m),4.9-5.1(1 H,m),6.63(1 H,m),6.87(1 H,d,J=5.6 Hz),6.94(2 H,s),7.56(1 H,d,J=8Hz),7.7(1 H,s),7.83(1 H,d,J=6 Hz),8.1(1 H,s),8.2(1 H,s)。
實例8：(2R)-3-[1-胺基-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-基]-2-[(3S)-2-側氧基-3-({[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]磺醯基}胺基)吡咯啶-1-基]丙酸{[(環己基氧基)羰基]氧基}甲基酯(化合物編號109)
8.1碳酸氯甲基酯環己基酯
在-78℃及氮氣下，向環己醇(1 g,10 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加吡啶(0.82 ml,10 mmol)及氯甲酸氯甲基酯(1.3 g,10 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌7小時並在室溫下過夜，且然後傾倒至二氯甲烷上並用飽和氯化銨水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮，得到(1.6 g,83%)呈無色油狀物形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
1 H-NMR(d6-DMSO,300MHz,δ ppm)：5.75(2H,s)；4.75(1H,m)；1.95(2H,m)；1.80(2H,m)；1.63-1.28(6H,m)。
8.2. (2R)-3-[1-胺基-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-基]-2-[(3S)-2-側氧基-3-({[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]磺醯基}胺基)吡咯啶-1-基]丙酸{[(環己基氧基)羰基]氧基}甲基酯
向(2R)-3-[1-胺基-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-基]-2-[(3S)-2-側氧基-3-({[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]磺醯基}胺基)吡咯啶-1-基]丙酸鹽酸鹽(實例4之化合物)(0.5 g,0.73 mmol)於DMF水溶液(3 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(0.3 g,2.2 mmol)及碳酸氯甲基酯環己基酯(0.21 g,1.1 mmol)，隨後添加碘化鉀(12 mg,0.07 mmol)。在室溫及氮氣下將反應混合物攪拌12小時，且然後傾倒至冷水上，濾出所得沈澱，用水洗滌並在P2O5下乾燥。
使用矽膠管柱層析(丙酮/二氯甲烷)來純化粗製產物，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.277g,49%)。
MH+：771
1 H-NMR(d6-DMSO,400MHz,δ ppm)：8.19(1H,s)；8.08(1H,d,6.7Hz)；7.83(1H,d,5.6Hz)；7.71(1H,s)； 7.56(1H,s)；6.94(2H,s)；6.87(1H,d,5.8Hz)；5.72(2H,m)；5.03(1H,m)；4.57(1H,m)；3.88(1H,m)；3.49-3.28(6H,m)；3.22(1H,m)；3.07(1H,m)；2.16(1H,m)；1.99(4H,m)；1.82(2H,m)；1.64(2H,m)；1.59-1.17(7H,m)。
對應於式(I)之本發明化合物之一些實例之化學結構及物理性質闡釋於下表中，其中標識為*1之碳之立體化學係(R)且標識為*2之碳係(S)。
在此表中，「Me」、「Et」、「n-Pr」、「i-Pr」、「n-Bu」、「i-Bu」、「c-C3H5」、「c-C4H7」及「c-C5H9」分別代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環丙基、環丁基及環戊基，且在「鹽」欄，HCl代表呈鹽酸鹽形式之化合物且CF3CO2H代表呈三氟乙酸鹽形式之化合物。
本發明之化合物已成為藥理學分析之目標，該等藥理學分析能夠測定其抗凝血及抗血栓活性。
關於因子IXa之IC 50 之測定(活體外)
本發明化合物係在濃度範圍(4.9 nM至最終5 μM)內測試並以每孔25 μl之比例沈積。在50 μl Spectrozyme 229受質(American Diagnostica)(最終濃度625 μM)沈積後，藉由添加25 μl FIXa(由Enzyme Research Laboratories(ERL)供應之人類因子IXa)(最終濃度2.5 U/ml)來觸發反應。在37℃下於405 nm進行讀數15 min。相對於抑制劑不存在下之酵素活性計算對酵素活性之抑制百分比(以受質裂解之最大速率表示)。抑制隨濃度變化之曲線能夠測定各化合物之IC50(換言之，獲得酵素活性50%抑制所需之濃度)或在所測試最大濃度(5 μM)下之抑制百分比。
關於因子Xa之IC 50 之測定(活體外)
本發明化合物係以濃度範圍(10 pM至最終10 μM)在分析緩衝液(50 mM TRIS,100 mM NaCl,0.1% BSA,pH 7.5)中以0.1%最大最終DMSO濃度測試，並以每孔25 μl之比例沈積於25 μL酶(人類凝血因子Xa：Enzyme Research Labora-tories HFXa，最終濃度0.003 UI/ml)上。將反應物混合，離心，並在37℃下在96孔微量滴定板中培育10分鐘。以50 μL受質(S-2765，Biogenic ref 821413，最終濃度62.5 μM)開始酶反應。在37℃下在微量滴定板讀數器(Tecan M200)中在405 nm監測反應之時間進程20分鐘。相對於抑制劑不存在下之酵素活性計算對酵素活性之抑制百分比(以受質裂解之最大速率表示)。抑制隨濃度變化之曲線能夠測定各化合物之IC50(換言之，獲得酵素活性50%抑制所需之濃 度)或在所測試最大濃度(10 μM)下之抑制百分比。
本發明式(I)化合物抑制因子IXa及/或因子Xa，其中IC50值介於1 nM與10 μM之間，較佳小於1 μM。IC50之實例示於表I中。
對凝血酶生成動力學之抑制之測定
實施貧血小板血漿(PPP)及富血小板血漿(PRP)凝血酶生成測試(TGT)，該等血漿包含凝血級聯之所有因子。自大鼠腹部主動脈抽取血液，加入檸檬酸鈉(3.8%,pH 7.4)。在離心血液(150×g,10 min)後獲得PRP並藉由額外離心沈澱(1100×g,15 min)來獲得PPP。用PPP稀釋PRP以調節血小板之數量(300,000個血小板/mm3)。根據H.C.Hemker等人闡述為「Calibrated Automated Measurement of Thrombin Generation(CAT)」之方法(Pathophysiol Haemost Thromb 33(2003)，第4頁至第15頁)實施PPP及PRP凝血酶生成測試。根據此方法，凝血酶生成係在配備有分配器之Fluoroscan Ascent®螢光劑(Thermolab systems OY,Helsinki,Finland)中量測。在390 nm(激發濾光片)及460 nm(發射濾光片)波長處檢測螢光強度。簡言之，將80 μL PPP分配至圓底96孔微量滴定板之孔中。將20 μL含有組織因子及磷脂之混合物添加至血漿樣品中。起始試劑含有螢光受質及CaCl2且自動分配(每孔20 μL)。專用軟體程式Thrombinoscope®(Thrombinoscope bv,Maastricht,The Netherlands)能夠針對校準物(Biodis)計算凝血酶活性且顯示凝血酶活性對時間。
重組人類組織因子(TF)Innovin®係自Dade Behring(B4212-50)獲得且分別以1/200或1/1000之最終稀釋度用於大鼠PPP或大鼠PRP之TGT評價。
以1 μM最終濃度使用之磷脂囊泡(在PPP凝血酶生成測試中)係自製且由22 mol%磷酸醯絲胺酸(PS)及78 mol%磷脂醯膽鹼(PC)組成。Hepes緩衝鹽水含有20 mM Hepes(Sigma Aldrich,Poole,UK)、150 mM NaCl及5 mg/mL牛血清白蛋白(BSA)(Sigma Aldrich,Poole,UK)，pH 7.35。將此緩衝液儲存於-20℃下直至使用。在開始每一實驗前製造螢光受質與CaCl2之新鮮混合物。螢光受質Z-Gly-Gly-Arg-AMC係自Bachem(Bubendorf,Switzerland)獲得。使用含有20 mM HEPES及60 mg/mL BSA(pH 7.35)之緩衝液來製造2.5 mM螢光受質與0.1 M CaCl2之混合物。具有600 nM人類凝血酶之活性之校準物係自Biodis獲得。使用在所有中心中均可用之聚丙烯圓底Greiner微量滴定板。使用內源性凝血酶潛力(ETP)結果來計算化合物之抑制作用，由於文獻中所報告之此參數之臨床相關性。
在此測試中，本發明式(I)化合物通常以介於1 nM與10 μM之間之濃度抑制或減慢凝血酶生成。抑制凝血酶生成之實例展示於下表中：
在對分離酶之活體外活性與在大鼠及人類血漿二者中之活性之間可觀察到一些差異。舉例而言，本發明化合物51、52、54、61、65、78、85、88在人類PRP中對分離酶 及TGT二者均展示弱活性，但在大鼠PRP中具有強活性。該等結果與本發明化合物51、52、54、61、65、78、85、88係前藥之事實有關，即當其未轉化成活性藥物時其自身對經分離酶或血漿無活性。在人類血漿中，所有該等前藥均展示高血漿穩定性，而在大鼠血漿中其快速地轉化成相應活性藥物，此係其在大鼠血漿TGT模型中具有活性之原因。
因此，本發明化合物係因子IXa之抑制劑。因此，其可用於製造藥劑；具體而言凝血因子IXa及因子Xa之抑制劑藥劑。由於對因子IXa之高抑制作用及對因子Xa之弱抑制，預計本專利中所述化合物展示高抗血栓形成性質與適當出血副作用。對於彼等化合物中之一些，在大鼠靜脈血栓模型(適用於大鼠之wessler模型)中實施其抑制血栓生成之能力之活體內評價。
適用於大鼠之血栓症之Wessler模型
在經麻醉大鼠中實施Wessler樣模型(即靜脈血栓模型)。使腹部大靜脈暴露並將間隔約0.7 cm之兩根寬鬆結紮絲線放置於血管周圍。將1 ng/kg劑量之重組人類凝血激素注射至陰莖靜脈中並在10 sec後藉由在20 min期間勒緊該兩根結紮線迅速地阻塞血管之自由段來誘發血栓形成。然後收穫該段，縱向解剖出靜脈並吸乾血栓並稱量。在注射凝血激素前5、60或120分鐘藉由經口或靜脈內途徑投與該等化合物及相應載體。.在凝血激素注射後20 min量測血栓重量。
在此測試中，本發明式(I)化合物以3 mg/kg靜脈內注射後或以30 mg/kg經口投與後抑制或減慢血栓生成(血栓重量)。抑制血栓生成之實例展示於下表中：
因此，根據本發明之另一態樣，本發明之標的物係包含式(I)化合物或式(I)化合物與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽亦或式(I)化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。
本發明化合物在意欲用於治療及預防動脈及/或靜脈源性血栓症之藥劑之製造中尤其有利。
該等可用於治療及預防由尤其在以下病症期間出現之凝血系統之穩態改變產生的各種病變：心血管及腦血管系統之病症，例如與動脈粥樣硬化及糖尿病相關之血栓栓塞性病症，例如不穩定型心絞痛、中風、血管成形術後再狹窄、動脈內膜切除術或血管內人工彌補物之插入；或與血栓溶解後再次栓塞、梗塞、局部缺血源性癡呆、周邊動脈疾病、血液透析或心房纖維顫動相關亦或在用於主動脈冠 狀動脈旁路之血管人工彌補物使用期間之血栓栓塞性病症。此外，該等化合物可用於治療或預防靜脈源性血栓栓塞性病變，例如肺栓塞。其亦可用於預防或治療在外科手術操作期間或連同諸如癌症及細菌性或病毒性感染等其他病變一起出現之血栓形成併發症。在插入人工彌補物之情形下，可使用本發明化合物來覆蓋該等人工彌補物並因此使其血液相容。具體而言，可使其黏附至血管內人工彌補物(支架)。
根據本發明另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含有效劑量之至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑係根據醫藥形式及期望投與方法選自熟習此項技術者已知之常用賦形劑。
在經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、經皮或經直腸投與之本發明醫藥組合物中，上文式(I)之活性成份或其可能之鹽、溶劑合物或水合物可作為與習用醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與動物及人類，用於預防或治療上述病症或疾病。
合適單元投與形式包含口服形式(例如錠劑、軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液)、舌下、口含、氣管內、眼內或鼻內投與形式、經吸入投與之形式、外敷、經皮、皮下、肌內或靜脈內投與形式、直腸投 與形式及植入體。對於外敷施用而言，本發明化合物可以乳霜、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式可包含以下組份：
根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於治療上述病狀之方法，其包含投與患者有效劑量之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽或其水合物或其溶劑合物中之一者。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1代表氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、Rb-O-Ra-基團，其中Rb代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基且Ra代表(C1-C6)烷基；或Rd-O-C(O)-O-Rc-基團，其中Rd代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基且Rc代表(C1-C6)烷基；或Rf-C(O)-O-Re-，其中Re代表(C1-C6)烷基且Rf代表(C1-C6)烷基，R2代表鹵素原子、-OH、-CN、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基，該等烷基未經取代或經一或多個彼此相同或不同之鹵素原子取代；或Rg-O-Rh-O-，其中Rg代表(C1-C6)烷基且Rh代表(C1-C6)烷基，R2'代表氫原子或(C1-C6)烷基，R3代表：或R4及R5彼此獨立地代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，或R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成包含1至2個選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員雜環烷基，該雜環烷 基未經取代或經一或多個選自鹵素原子及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3之彼此相同或不同之基團取代，R6代表鹵素原子、氫原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-CN；以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R3代表： 以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R3代表： 以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R2代表-OCF3基團，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中：R1代表氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、Rb-O-Ra-基團，其中Rb代表(C1-C6)烷基且Ra代表(C1-C6)烷基；或Rd-O-C(O)-O-Rc-，其 中Rd代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基且Rc代表(C1-C6)烷基；或Rf-C(O)-O-Re-，其中Re代表(C1-C6)烷基且Rf代表(C1-C6)烷基，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中：R2代表鹵素原子、-OH、-CN、(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基，該等烷基未經取代或經一或多個彼此相同或不同之鹵素原子取代；或Rg-O-Rh-O-，其中Rg代表(C1-C6)烷基且Rh代表(C1-C6)烷基，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R2代表氫原子或(C1-C6)烷基，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中：R4及R5彼此獨立地代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，或R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成包含1至2個選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員N-雜環烷基，該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵素原子取代，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R6代表鹵素原子、氫原子或(C1-C6)烷基，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中： R1代表氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、2-甲氧基乙基、環己基氧基羰基氧基甲基、1-環己基氧基羰基氧基甲基、2,2-二甲基丙醯基氧基甲基，R2代表氯原子、氟原子、-OH、-CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-OCF3、2-甲氧基乙氧基，R2'代表氫原子、甲基，R3代表：或R4及R5彼此獨立地代表甲基或環丁基，或R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成雜環烷基，選自氮雜環丁-1-基或吡咯啶-1-基，該雜環烷基未經取代或經1或2個氟原子取代，R6代表氫原子、氯原子、甲基，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中：R1代表氫原子或甲基，R2代表氯原子、-CF3、-OCF3，R2'代表氫原子，R3代表： 或R4及R5彼此獨立地代表甲基，或R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成雜環烷基，選自氮雜環丁-1-基或吡咯啶-1-基，該雜環烷基未經取代或經1或2個氟原子取代，R6代表氫原子，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其選自：(R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基(oxo)-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯， (R)-3-(1-胺基-5-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸異丁基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸環丙基甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸環丁基甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸異丙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸環戊基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氯 基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸環丙基甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸環丙基甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸異丙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲 基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3- (2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3- (6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-乙基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙 酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-乙氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-羥基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(環丁基-甲基-胺基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基}丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸， (R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-氮雜環丁-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-氮雜環丁-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯， (R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]- 丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氟-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]- 丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-氮雜環丁-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶- 1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(5-氯-6-二甲基胺基-吡啶-3-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-氮雜環丁-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-氮雜環丁-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲基-異喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-噻唑-5-磺醯基胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基}-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2-氮雜環丁-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-氯-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸丁基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氰基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸 甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-氰基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸環丙基甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸丁基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸異丙基酯，(R)-3-[1-胺基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-異喹啉-6-基]-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸乙基酯， (R)-3-[1-胺基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-異喹啉-6-基]-2-[(S)-3-(2-二甲基胺基-噻唑-5-磺醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-5-氟-3-甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，(R)-3-(1-胺基-5-氟-3-甲基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸2-甲氧基-乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸2,2-二甲基-丙醯基氧基甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸1-環己基氧基羰基氧基-乙基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸環己基氧基羰基氧基甲基酯，(R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸丙基酯， (R)-3-(1-胺基-7-三氟甲氧基-異喹啉-6-基)-2-[(S)-2-側氧基-3-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-5-磺醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-丙酸，以及其對映異構體、非對映異構體及其混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種製造如請求項1至12中任一項之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟：使式(D)化合物： 與式R3-SO2-Hal之化合物反應，其中R1係H、烷基、環烷基或環烷基烷基，R2、R2'及R3係如前述請求項中任一項中所定義且X代表H或Pg2，其中Pg2係胺基保護基團且Hal係鹵素原子，視情況隨後：若X代表Pg2，脫除保護基團Pg2；及/或視情況使R1水解以獲得R1係H之相應式(I)化合物，視情況在此水解後以相應R1-Hal酯化，其中Hal係鹵素原子，例如Cl，以獲得具有替代R1之相應式(I)化合物；或視情況在醇鹽存在下R1以相應R1-OH轉酯化。
  14. 如請求項13之方法，其進一步包含分離該期望化合物之步驟。
  15. 一種式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)之化合物， 其中R1係H或烷基、環烷基或環烷基烷基，R2、R2'及R3係如請求項1至12中任一項中所定義，Pg1係胺基保護基團，X係H或Pg2，且Pg2係胺基保護基團。
  16. 一種藥劑，其包含如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或該式(I)化合物與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽亦或該式(I)化合物之水合物或溶劑合物。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶 劑合物作為活性成份及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  18. 一種如請求項1至12中任一項之式(I)化合物於製造藥劑之用途，該藥劑用於治療及/或預防動脈及/或靜脈源性血栓。
  19. 如請求項18之用途，其中該治療及/或預防之病變係尤其在以下病症期間出現之凝血系統之穩態改變所產生：心血管及腦血管系統之病症，與動脈粥樣硬化及糖尿病相關之血栓栓塞病症、不穩定型心絞痛、中風、血管成形術後再狹窄、動脈內膜切除術或血管內人工彌補物(prostheses)之插入；或與血栓溶解後再栓塞、梗塞、局部缺血源性癡呆、周邊動脈疾病、血液透析或心房纖維顫動相關亦或在血管人工彌補物用於主動脈冠狀動脈旁路期間之血栓栓塞病症；靜脈源性血栓栓塞病變，肺栓塞；在外科手術期間或連同其他病變(諸如癌症及細菌或病毒感染)一起出現之血栓併發症。
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