KR20140106703A - 술포닐아미노피롤리디논 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

술포닐아미노피롤리디논 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140106703A
KR20140106703A KR1020147019821A KR20147019821A KR20140106703A KR 20140106703 A KR20140106703 A KR 20140106703A KR 1020147019821 A KR1020147019821 A KR 1020147019821A KR 20147019821 A KR20147019821 A KR 20147019821A KR 20140106703 A KR20140106703 A KR 20140106703A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrrolidin
oxo
propionic acid
sulfonylamino
thiazole
Prior art date
Application number
KR1020147019821A
Other languages
English (en)
Inventor
나탈리에 알레
장-미쉘 알텐부르게
장-파스칼 허로울트
라인하르트 키르슈
질베르 라자이으
제르지오 말라르
마리-끌레르 필리포-오르츠
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
Publication of KR20140106703A publication Critical patent/KR20140106703A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 특히 혈액 응고 인자 IXa 및/또는 인자 Xa를 억제하는 항혈전 활성을 갖는 신규 술포닐아미노피롤리디논 화합물, 그의 제조 방법 및 약물로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

술포닐아미노피롤리디논 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {SULPHONYLAMINOPYRROLIDINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명은 특히 혈액 응고 인자 IXa 및/또는 인자 Xa를 억제하는 항혈전 활성을 갖는 신규 술포닐아미노피롤리디논 화합물, 그의 제조 방법 및 약물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
혈액 응고는 포유동물의 생존에 필수적인 혈류의 제어 과정이다. 혈관 손상 후에, 응고 및 상처 치유 후 응괴의 후속적인 용해가 일어날 수 있으며, 이는 4개의 단계로 나뉠 수 있다:
1. 혈관 손상 또는 혈관수축 후의 응고 캐스케이드의 개시 단계는 적은 양의 트롬빈 생성으로 이어진다;
2. 후속 단계는 혈소판이 트롬빈에 의해 활성화되는 증폭 단계이다. 혈소판은 혈관벽 손상 부위에 부착되며, 피브리노겐 (피브린)에 의해 가교된 혈소판 응집체를 형성한다. 그 동안에, 응고 인자의 복합체 (테나제 및 프로트롬비나제)가 활성화된 혈소판의 표면 상에 형성될 수 있다. 혈소판은 이러한 메카니즘에 의해 혈액 응고를 가속화시킨다;
3. 혈전의 형성은 다량의 트롬빈에 의한 피브리노겐의 절단에 연이어 형성되는 피브린망에 의해 안정화된다;
4. 상처 치유 후에, 혈전은 내인성 섬유소용해 시스템의 주요 효소인 플라스민의 작용에 의해 용해된다.
보다 상세한 시나리오에서, 개시 단계는 2가지 대안적인 경로: 내인성 및 외인성 경로에 의해 구동될 수 있다. 이들 경로는 상이한 메카니즘에 의해 개시되지만, 후속 단계에서 이들은 수렴되어 응고 인자 X의 활성화로 출발하는 응고 캐스케이드의 공통의 최종 경로를 제공한다. 활성화된 인자 X는 혈중 불활성 전구체 프로트롬빈 순환으로부터의 트롬빈의 형성을 담당한다. 상처 없이 비정상적으로 혈관벽의 바닥에 혈전이 형성되는 것은 통상적으로 내인성 경로의 결과로서 기재된다. 반면에, 조직 손상 또는 상해에 대한 반응으로서의 피브린 응괴 형성은 외인성 경로의 결과이다. 두 경로 모두는 응고 인자로서 공지되어 있는 상대적으로 많은 수의 단백질을 포함한다.
"외인성" 경로는 혈장에서의 응고 인자의 활성화에 외인성 작용제 (즉, TF)가 요구되기 때문에 이렇게 불린다. TF:FVIIa 복합체는 응고 프로테아제 캐스케이드의 주요 개시제이고, FIX를 FIXa로 뿐만 아니라 FX를 FXa로 활성화시킨다.
대안적으로, "내인성" 경로는 프리칼리크레인, 고분자량 키니노겐, 인자 XI 및 XII가 음으로 하전된 표면에 결합하는 경우 (이는 접촉 기임)에 개시된다. 이러한 과정의 결과는 프리칼리크레인, 인자 XII 및 최종적으로 인자 XI를 활성화시켜 Ca2 + 이온의 존재 하에 인자 IX의 활성화를 유발하는 것이다.
어떠한 개시 경로이든지, 인자 IXa 및 인자 Xa의 생성은 적은 양의 트롬빈의 형성으로 이어지며, 이는 프로테아제 활성화된 수용체의 절단 및 최종적으로 보조인자인 인자 V 및 인자 VIII을 통해 혈소판을 활성화시킬 수 있다: 이는 증폭 단계의 시작이다. 혈소판 활성화는 이것이 증폭 단계를 지지하는 2종의 복합체: 테나제 및 프로트롬비나제 복합체의 형성을 허용하기 때문에 응고에서 주요한 역할을 한다. 테나제 복합체 (FVIIIa:FIXa)는 인자 X를 인자 Xa로 활성화시켜 응고 캐스케이드를 증폭시키는 것에서 주요한 역할을 한다. 프로트롬비나제 복합체 (FVa:FXa)는 프로트롬빈을 응고 캐스케이드의 중추적 프로테아제인 트롬빈으로 활성화시킨다. 트롬빈은 피브리노겐을 중합되는 불용성 피브린 단량체로 절단한다. 트롬빈은 또한 트랜스글루타미나제 FXIII를 FXIIIa로 활성화시킴으로써, 결국 가용성 피브린 단량체를 피브린 매트릭스로 가교시켜 응괴 안정화를 유발한다. 최종적으로, 응고 캐스케이드는 여러 천연 항응고제 (TFPI, 항트롬빈, HCII, Prot C, Prot S...)에 의해 조절된다.
응고 인자 IX 및 인자 X 둘 다는 내인성 경로 및 외인성 경로에 의해 활성화될 수 있다. 따라서, 이들의 활성화는 혈액 응고의 2가지 경로간의 교차의 중심 점이다. 더욱이 인자 IXa의 활성은, 활성화 후에 혈소판이 테나제 복합체 형성을 촉진하여 인자 IXa의 활성을 200,000배 증가시키기 때문에 혈소판의 존재에 긴밀히 연결되며 (문헌 [van Dieijen et al., J. Biol. Chem. 1981; 256: 3433-3442]), 이로 인해 트롬빈 생성의 속도 제한 단계에서의 중추적 역할이 인자 IXa에 부여된다. 이의 중추적 역할 및 혈소판에 대한 이의 상호의존성을 고려할 때, 본 발명자들은 인자 IXa가 정맥 및 동맥 혈전증 둘 다에서 중요한 역할을 갖는 것을 발견한다.
증거는 인자 IXa의 결손이 B형 혈우병으로 이어지는 사실에 의해 제공된다. 보다 정확하게는, B형 혈우병의 임상적 표현형은 혈장 FIX 수준에 의존적이다. 따라서, 심각한 혈우병 (<1% FIX 활성)을 갖는 환자에서 자발성 출혈이 발생한다. 한편, 경미한 FIX 결핍은 부차적 절차 동안의 출혈을 방지하기 위한 예방을 요구하지 않을 수 있을 뿐만 아니라, 흥미롭게도 역학적 연구에서 이는 더 적은 심혈관 사건과 연관성이 있었다 (문헌 [Sramek A et al., Lancet. 2003; 362: 351-354; Tuinenburg A et al., J Thromb Haemost. 2009; 7: 247-254]). 이에 비추어, 혈중 인자 IXa의 증가된 농도는 혈전 형성에 대한 유의하게 증가된 위험성으로 이어진다 (문헌 [Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1: 28-32,]). 그리고 최종적으로 인자 IXa 활성의 조절은 동물 모델에서 혈전 형성을 감소시킬 수 있다 (문헌 [Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445]).
결론적으로, 에이켈붐(Eikelboom)에 의해 그의 최근 검토 (문헌 [Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 382-7])에 기재된 바와 같이, "B형 혈우병 보균자에서의 감소된 심혈관 사건에 대한 보다 넓은 윈도우와 함께 임상적으로 중요한 출혈에 대한 좁은 윈도우는 항응고 요법을 위한 매력적인 표적으로서의 FIXa에 대한 추가 지지를 제공한다".
다수의 문헌이 항혈전 활성을 갖는 화합물을 기재하고 있다.
예를 들어, 미국 특허 번호 6,432,955 B1은 모두 다양한 측쇄에 연결될 수 있는 하기 코어를 포함하는 항혈전 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
또 다른 예는 하기 화학식의 인자 Xa 억제제를 기재하고 있는 미국 특허 US 6,602,864 B1이다:
Figure pct00002
상기 식에서, Z는 알킬레닐 기이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈전증, 색전증, 응고항진 또는 섬유화 변화를 동반하는 질환을 앓고 있는 인간에게의 예방적 및 치료적 투여에 적합하다. 이들은 2차 예방에 사용될 수 있으며, 급성 및 장기 요법 둘 다에 적합하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
- R1은 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬- 기, Rb-O-Ra- 기 (여기서, Rb는 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고, Ra는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rd-O-C(O)-O-Rc- 기 (여기서, Rd는 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고, Rc는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rf-C(O)-O-Re- 기 (여기서, Re는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rf는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내고,
- R2는 할로겐 원자, -OH, -CN, 또는 (C1-C6)알킬 기, 또는 -O-(C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), 또는 Rg-O-Rh-O- 기 (여기서, Rg는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rh는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내고,
- R2'는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
- R3은
Figure pct00004
를 나타내고,
- R4 및 R5는 서로 독립적으로 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내거나,
- 또는 R4 및 R5는 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, -CF3, -OCF3으로부터 선택된 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환되고,
- R6은 할로겐 원자, 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시 기 또는 -CN을 나타낸다.
하기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식에서 별표 (*1 및 *2)에 의해 식별되는 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명 내에 포함된다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 화학식에서 별표 *1에 의해 식별되는 비대칭 탄소는 유리하게는 (R) 배위를 나타낸다. 상기 화학식에서 별표 *2에 의해 식별되는 비대칭 탄소는 유리하게는 (S) 배위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명 내에 포함된다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산 또는 염기를 사용하여 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산 또는 염기의 염 또한 본 발명 내에 포함된다.
본 발명의 문맥에서:
- 할로겐 원자는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하는 것으로 이해된다;
- (C1-C6)알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (유리하게는 1 내지 4개의 탄소 원자)를 포함하며 선형 또는 분지형인 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 언급될 수 있다;
- (C3-C7)시클로알킬 기는 모든 탄소 원자가 시클릭 구조에 포함되는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 알킬 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기 등이 언급될 수 있다;
- 헤테로시클로알킬 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 기가 언급될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 기는 할로겐 원자 및 알킬 기, 알콕시 기, -CF3, -OCF3으로부터 선택된 서로 동일하거나 상이한 1개 이상 (예를 들어 1 내지 3개)의 기에 의해 임의의 위치에서 치환될 수 있다;
- 시클로알킬-알킬 기는 상기 정의된 바와 같으며 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 연결된 시클릭 알킬 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서 시클로프로필-메틸 기, 시클로프로필-에틸 기 및 시클로부틸-메틸 기가 언급될 수 있다;
- 알콕시 기는 -O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해된다;
- 알콕시알킬 기는 화학식 알킬-O-알킬 (여기서, 서로 동일하거나 상이한 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음)의 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, 하기가 주목된다:
- 화학식에서 R3이
Figure pct00006
를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물, 또는
- R3이
Figure pct00007
를 나타내는 것인 화학식 IB의 화합물, 및/또는
- R2가 -OCF3 기를 나타내는 것인 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 (다른 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 I, IA, IB에서, 특히 하기 또는 임의의 이들의 조합이 주목된다:
- R1은 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬 기, Rb-O-Ra- 기 (여기서, Rb는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Ra는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rd-O-C(O)-O-Rc- (여기서, Rd는 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고, Rc는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rf-C(O)-O-Re- (여기서, Re는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rf는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내고/거나,
- R2는 할로겐 원자, -OH, -CN, 또는 (C1-C6)알킬 기, 또는 -O-(C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), 또는 Rg-O-Rh-O- 기 (여기서, Rg는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rh는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내고/거나,
- R2'는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고/거나,
- R3은
Figure pct00008
를 나타내고/거나,
- R4 및 R5는 서로 독립적으로 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고/거나,
- 또는 R4 및 R5는 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 N-헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되고/거나,
- R6은 할로겐 원자, 수소 원자, (C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
본 발명에 따르면,
- R1이 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 2-메톡시에틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐 옥시메틸, 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸을 나타내고,
- R2가 염소 원자, 플루오린 원자, -OH, -CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CF3, -OCF3, 2-메톡시에톡시를 나타내고,
- R2'가 수소 원자, 메틸을 나타내고,
- R3이
Figure pct00009
를 나타내고,
- R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸 또는 시클로부틸을 나타내거나,
- 또는 R4 및 R5가 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 아제티딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오린 원자에 의해 치환되고,
- R6이 수소 원자, 염소 원자, 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따르면,
- R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
- R2가 염소 원자, -CF3, -OCF3을 나타내고,
- R2'가 수소 원자를 나타내고,
- R3이
Figure pct00010
를 나타내고,
- R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸을 나타내거나,
- 또는 R4 및 R5가 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 아제티딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오린 원자에 의해 치환되고,
- R6이 수소 원자를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 중에서, 하기 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이 특히 언급될 수 있다:
<표 I>
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
추가 목적에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이하에서, Pg, Pg1 및 Pg2는 보호기이다. 상기 보호기는, 한편으로는 합성 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고 다른 한편으로는 합성 말미에 반응성 관능기를 무손상 상태로 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 보호기, 및 또한 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons Inc., New York), 2007]에 주어진다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에서, 아미노피롤리디논이 출발 물질로서 사용된다.
<반응식 1>
Figure pct00037
Figure pct00038
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 본 발명의 방법은 하기 화학식 D의 화합물을 화학식 R3-SO2-Hal의 화합물과 반응시키는 단계;
<화학식 D>
Figure pct00039
(상기 식에서, R1은 H, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬-이고, R2, R2' 및 R3은 화학식 I에서와 같이 정의되고, X는 H 또는 Pg2를 나타내고, 여기서 Pg2는 아미노 보호기, 예컨대 트리페닐메틸 (트리틸)이고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl임)
임의로 이어서
- X가 Pg2를 나타내는 경우에 Pg2의 탈보호 단계; 및/또는
- R1이 H인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하기 위한 R1의 임의적인 가수분해, 임의로 이어서 대안적인 R1을 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하기 위한 상응하는 R1-Hal (여기서, Hal은 할로겐 원자, 예컨대 Cl임)과의 에스테르화 단계; 또는
- 알콕시드의 존재 하에 R1의 상응하는 R1-OH와의 임의적인 에스테르교환 단계
를 포함할 수 있다.
상기 에스테르화는 특히 R1이 Rb-O-Ra-, Rd-O-C(O)-O-Rc- 또는 Rf-C(O)-O-Re-인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 적절할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 목적 화합물을 단리시키는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 특정한 실시양태가 하기 기재된다.
단계 1a에 대한 특정한 실시양태.
그의 1급 아민 관능기가 기 Pg1 (예컨대 tert-부틸 또는 벤질 카르바메이트)에 의해 보호된 아미노피롤리디논, 예를 들어 (S)-아미노피롤리디논을 구조 A (여기서, R1은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬- 기 (알킬-, 시클로알킬- 또는 시클로알킬알킬-프로피올레이트에 기인함)를 나타냄)의 2-피롤리디노아크릴레이트를 생성시키기 위해 알킬프로피올레이트, 시클로알킬프로피올레이트 또는 시클로알킬알킬-프로피올레이트와 축합시킬 수 있다. 이러한 반응은 유리하게는 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서 촉매량의 포스핀 (예컨대 트리페닐포스핀)의 존재 하에 0℃ 내지 110℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃에서 수행한다.
단계 2a에 대한 특정한 실시양태.
구조 A의 아크릴레이트는 후속적으로 그의 1급 아민 관능기가 기 Pg2, 예를 들어 트리페닐메틸 (트리틸) 기에 의해 보호된 6-할로게노-1-아미노이소퀴놀린, 예컨대 6-브로모-1-아미노이소퀴놀린 (이는 상기 정의된 바와 같은 R2 기에 의해 치환됨)과 20 내지 150℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 중에서 전이 금속 착물 (예를 들어, 테트라알킬암모늄 할라이드 수화물, 예컨대 테트라에틸암모늄 클로라이드 수화물과 조합된 아세트산팔라듐)의 존재 하에 반응하여 구조 B의 3-(1-아미노이소퀴놀린-6-일)-2-피롤리디노아크릴레이트 유형의 화합물을 제공할 수 있다.
단계 3a에 대한 특정한 실시양태.
유도체 B를 후속적으로 비양성자성 용매, 예컨대 THF, 에틸 아세테이트 또는 DMF와 임의로 조합된 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 20 내지 100℃의 온도에서 1 내지 5 bar의 압력에서 수소를 사용하여 환원시켜 구조 C의 유도체를 수득할 수 있다. 이러한 수소화는 전이 금속, 예컨대 로듐 또는 루테늄의 키랄 포스핀, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 또는 1,2-비스(2,5-디메틸포스폴라노)벤젠 (DUPHOS), 예컨대 (R,R)-(DUPHOS)Rh(COD)와의 착물에 의해 촉매화될 수 있다. 이에 따라 수득한 구조 C의 3-(1-아미노이소퀴놀린-6-일)-2-피롤리디노프로파노에이트 유형의 유도체는 사용한 키랄 포스핀의 거울상이성질체에 따라 2R 또는 2S 배위를 갖는다.
단계 4a에 대한 특정한 실시양태.
유도체 D는 당업자에게 공지된 기술에 의한 피롤리디논 고리 상에 존재하는 1급 아민 관능성 보호기 Pg1의 탈보호에 의해 수득한다. 이 단계 동안, 이소퀴놀린의 1급 아민 Pg2의 보호기는 존재하는 채로 남아있거나 (X= Pg2) 또는 또한 제거될 수 있다 (X=H). 화합물 D의 염이 또한 산성 매질 중에서 임의로 형성될 수 있다.
예를 들어, Pg1이 tert-부틸 카르바메이트를 나타내는 경우에, 유도체 C의 아민을 무수 매질 중 산, 예컨대 디옥산 중 염화수소 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 유리시킨다. 이소퀴놀리닐 기에 의해 전달된 아민을 또한 유리시켜 Pg2가 수소 원자가 되는 (X=H) 화합물 D를 수득할 것이다. 또한, Pg1이 벤질 카르바메이트를 나타내는 경우에, 유도체 C의 아민을 목탄 상 팔라듐의 존재 하에 에탄올 또는 메탄올 중에서 촉매성 가수소분해에 의해 선택적으로 유리시킬 수 있고, 이러한 경우에 이소퀴놀린의 아민 상의 보호기 Pg2는 유도체 D에 존재한 채로 남아있을 것이다 (X= Pg2).
단계 5a에 대한 특정한 실시양태.
유도체 D를 후속적으로 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF 또는 DMF 중에서 화학식 R3-SO2Hal (여기서, R3은 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl을 나타냄)의 술포닐 할라이드와 반응시킬 수 있다. 반응을 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 염기, 특히 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행하여 구조 E의 술폰아미드를 수득한다.
임의적인 단계 6a에 대한 특정한 실시양태.
임의로, 술폰아미드 E를 후속적으로 탈보호시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 수득한다.
이러한 단계 동안, 보호기 Pg2의 제거 및 임의로 O-R1 결합 (R1은 H가 아님)의 절단은 당업자에게 널리 공지된 유기 화학 기술을 사용하여 수행한다.
예를 들어, R1이 메틸이고, Pg2가 트리틸인 경우에, Pg2 기를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과의 또는 다르게는 디옥산 중 무수 염화수소와의 반응에 의해 제거한 다음, 적절한 용매 또는 용매, 예컨대 THF, 에탄올 및 물의 혼합물 중 수산화나트륨을 사용한 에스테르의 가수분해에 의해 R1 기를 임의로 제거할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 상응하는 산의 첨가에 의해 수득할 수 있다.
임의적인 단계 7a에 대한 특정한 실시양태.
제1 실시양태에 따르면, R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 금속의 알콕시드, 예컨대 티타늄 (IV) 이소프로폭시드의 존재 하에 단계 6a에서 수득한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 상응하는 R1-OH (알콜, 시클로알킬알콜 또는 시클로알킬알킬알콜)와의 에스테르교환에 의해 수득할 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에 포함되는 온도에서 수행한다.
제2 실시양태에 따르면, R1이 H 원자를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 단계 6a에서 수득한 바와 같은, R1이 C1-C6 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물로부터 R1의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
보다 특히, 가수분해를 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에 포함되는 온도, 예컨대 80℃에서 수성 산성 매질, 예컨대 1M 염산 중에서 수행하여 R1이 수소인 상응하는 카르복실산을 제공할 수 있다.
제3 실시양태에 따르면, R1이 상기 정의된 바와 같은 Rb-O-Ra-, Rd-O-C(O)-O-Rc- 또는 Rf-C(O)-O-Re- 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 R1이 단계 6a에서 수득한 바와 같은 C1-C6 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물로부터, R1이 H인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 R1의 가수분해에 임의로 이어서 상응하는 R1-Hal (여기서, Hal은 할로겐 원자, 예컨대 Cl임)과의 에스테르화에 의해 수득할 수 있다.
보다 특히, 가수분해를 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에 포함되는 온도, 예컨대 80℃에서 수성 산성 매질, 예컨대 1M 염산 중에서 수행하여 R1이 수소인 상응하는 카르복실산을 제공할 수 있다. 이어서, 생성된 카르복실산을 상응하는 화합물 Rb-O-Ra-Hal, Rd-O-C(O)-O-Rc-Hal 또는 Rf-C(O)-O-Re-Hal (여기서, Hal은 할로겐 원자, 예컨대 Cl을 나타냄)과 반응시켜 상기 산을 에스테르화한다. 화합물 Rb-O-Ra-Hal은 Rb-O-Ra-OH의 존재 하에 티오닐 할로게나이드, 예컨대 티오닐 클로라이드를 사용하여 계내 형성될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응은 실온에서 유기 염기, 예컨대 디에틸이소프로필아민 또는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 수행할 수 있다. 추가로, 할로겐 교환을 위해 및 R1이 Rb-O-Ra-, Rd-O-C(O)-O-Rc- 또는 Rf-C(O)-O-Re-를 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 상기 정의를 갖는 화학식 I의 에스테르를 유발하는 알킬화 반응을 개선시키기 위해 아이오딘화칼륨을 반응 매질 중에 첨가할 수 있다.
반응식 1에서, 출발 화합물 및 반응물은 그의 제조 방법이 상기 또는 하기에 (예를 들어, 실시예에) 기재 또는 인용되지 않는 경우에, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기재되어 있거나 또는 다르게는 그에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 A, B, C, D 및 E의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용된다.
Figure pct00040
Figure pct00041
상기 식에서, R1은 H 또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬-이고, R2, R2' 및 R3은 상기 정의되어 있고, Pg1은 아미노 보호기이고, X는 H 또는 Pg2이고, Pg2는 아미노 보호기이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표에 주어진 것을 지칭하며, 여기서 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성이 예시된다.
실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
AcOEt: 에틸 아세테이트
CH2Cl2: 디클로로메탄
NH4OH: 수산화암모늄
NH4OAc: 아세트산암모늄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
M.p.: 융점
Na2SO4: 황산나트륨
NaHSO4: 황산수소나트륨
NaN3: 아지드화나트륨
r.t: 실온
Rf: 전개율
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TOTU: O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR)은 d6-DMSO 중에서 400 MHz에서 기록하였다. 스펙트럼의 해석을 위해 하기 약어가 사용된다:
s: 단일선,
d: 이중선,
t: 삼중선,
q: 사중선,
qui: 오중선,
up: 미분해 피크,
bs: 넓은 단일선,
dd: 이중선의 이중선.
본 발명에 따른 화합물 중 일부를 LC/UV/MS 결합 (액체 크로마토그래피/UV 검출/질량 분광측정법)에 의해 철저히 분석하였다. 특징적인 분자 피크 (MH+, MNa+ 등) 및 분 (min)의 체류 시간 (tr)을 측정하였다.
화합물을 HPLC-UV-MS 또는 대안적으로 UPLC-UV-MS (액체 크로마토그래피-UV 검출 및 질량 검출) 결합에 의해 분석하였다.
분석 조건은 하기이다:
조건 A (HPLC):
칼럼: 시메트리(Symmetry) C18 (50 x 2.1 mm; 3.5 μm)을 사용함
용리액 A: 대략 pH 3.1에서의 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (TFA)
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA.
구배:
Figure pct00042
칼럼 온도: 30℃; 유량: 0.4 ml/분.
검출: λ = 210 nm - 220 nm
조건 B (HPLC):
엑스테라(Xterra) MS C18 칼럼 (50 x 2.1 mm; 3.5 μm)을 사용함
용리액 A: 대략 pH 7에서의 5 mM NH4OAc
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00043
칼럼 온도: 30℃; 유량: 0.4 ml/분.
검출: λ = 220 nm
조건 C (UPLC):
액퀴티(Acquity) BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm; 1.7 μm)을 사용함
용리액 A: 대략 pH 3.1에서의 물 중 0.05% TFA/아세토니트릴 (97/3)
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.035% TFA.
구배:
Figure pct00044
칼럼 온도: 40℃; 유량: 1 ml/분.
검출: λ = 220 nm
조건 D (UPLC):
제이스피어(Jsphere) C18 칼럼 (33 x 2 mm; 4 μm)을 사용함
용리액 A: 물 중 0.05% TFA
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA.
구배:
Figure pct00045
칼럼 온도: 40℃; 유량: 1 ml/분.
검출: λ = 220, 254 nm
조건 E (UPLC):
제이스피어 C18 칼럼 (33 x 2 mm; 4 μm)을 사용함
용리액 A: 물 중 0.1% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.08% 포름산.
구배:
Figure pct00046
칼럼 온도: 40℃; 유량: 1 ml/분.
검출: λ = 220, 254 nm
조건 F (UPLC):
워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 칼럼 (50 x 4.6 mm; 2.5 μm)을 사용함
용리액 A: 물 중 0.05% TFA
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA.
구배:
Figure pct00047
칼럼 온도: 40℃; 유량: 1 ml/분.
검출: λ = 220, 254 nm
조건 G (UPLC):
제이스피어 C18 칼럼 (33 x 2 mm; 4 μm)을 사용함
용리액 A: 물 중 0.05% TFA
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA.
구배:
Figure pct00048
칼럼 온도: 40℃; 유량: 1 ml/분.
검출: λ = 220, 254 nm
조건 H
시메트리 C18 3.5μm (2.1 x 50 mm) 칼럼 (워터스)을 사용함
용리액: A: H2O + 0.005% TFA
B: CH3CN + 0.005% TFA
유량: 0.4ml/분.
구배:
Figure pct00049
칼럼 온도: 25℃
포스트 런: 5분.
UV 검출: λ = 220 nm
주입 부피: 0.5 mg/ml로 용액 2μl
질량 분광측정 조건:
분석된 화합물의 양성자화 (MH+)로부터 또는 다른 양이온, 예컨대 Na+, K+ 등과의 부가물 형성으로부터 유래된 이온을 관찰하기 위해, 질량 스펙트럼을 양성 전기분무 양식 (ESI)으로 기록하였다.
실시예 1: (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (화합물 번호 2).
Figure pct00050
1.1: 3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (30 g, 212 mmol) 및 무수 THF 150 ml를 500 ml 3구 플라스크 내에 도입하였다. 매질을 아르곤 하에 0℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 (131 ml, 210 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 매질을 -78℃로 냉각시키고, THF 150 ml 중 1-브로모-2-플루오로벤젠 (35 g, 200 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 DMF 32 ml (412 mmol)를 첨가하였다. 매질을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 포화 수성 염화암모늄 용액 (300 ml)에 붓고, 에테르 3 x 200 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 오일 34 g을 수득하였다.
Figure pct00051
1.2: 3-(3-브로모-2-플루오로페닐) 아크릴산
3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (33 g, 163 mmol), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (37 g, 167 mmol) 및 무수 THF 150 ml를 500 ml 3구 플라스크 내에 도입하였다. 매질을 아르곤 하에 0℃로 냉각시키고, THF 100 ml 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (25 ml, 163 mmol)의 용액을 적가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF을 진공 하에 제거하고, 매질을 1M 수성 염산 용액 200 ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 3 x 100 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물 (42 g, 100% 조 물질)을 THF 200 ml 중에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 1M 수성 수산화나트륨 용액 200 ml를 첨가하고, 매질을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 1M 수성 염산 용액 200 ml를 첨가하고, 매질을 농축시켜 THF를 제거하였다. 현탁액을 수득하고, 여과하고, 고체를 물로 세척하고, P2O5 상에서 건조시켰다.
베이지색 고체 36 g을 수득하였다.
Figure pct00052
1.3: 6-브로모-5-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온
3-(3-브로모-2-플루오로페닐)아크릴산 (30 g, 123 mmol)을 톨루엔 250 ml 중에 현탁시켰다. 티오닐 클로라이드 10 ml (135 mmol)를 첨가하고, 매질을 6시간 동안 환류하였다. 이것을 농축 건조시키고, 고체를 수득하였다.
이에 따라 수득한 산 클로라이드를 디옥산 120 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 디옥산 및 물의 50:50 혼합물 100 ml 중 아지드화나트륨 (12 g, 185 mmol)의 용액에 첨가하였다. 매질을 1시간 동안 교반하고, 에테르 3 x 200 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 디페닐 에테르 100 ml를 첨가하고, 매질을 보호 스크린 뒤에서 40℃ 미만의 온도에서 농축시켰다. 아실 아지드를 포함하는 잔류물을 250℃에서 디페닐 에테르 100 ml에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 매질을 첨가 후 3시간 동안 250℃에서 유지하였다. 냉각시킨 후, 매질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10) 1 리터에 부었다. 혼합물을 18시간 동안 방치하고, 여과하였다. 고체를 시클로헥산으로 세척한 다음, P2O5 상에서 건조시켰다.
베이지색 고체 12 g을 수득하였다.
Figure pct00053
1.4: 6-브로모-1-클로로-5-플루오로이소퀴놀린
6-브로모-5-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (12 g, 49.5 mmol)을 포스포릴 클로라이드 50 ml 중에 현탁시켰다. 매질을 2시간 동안 110℃이 되게 하였다. 이것을 농축 건조시킨 다음, 이것을 얼음 200 ml에 부었다. 디클로로메탄 200 ml를 첨가하고, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 중화를 수행하였다. 추출을 디클로로메탄 3 x 200 ml를 사용하여 수행하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다.
베이지색 고체 12 g을 수득하였다.
Figure pct00054
1.5: 6-브로모-5-플루오로-1-페녹시이소퀴놀린
페놀 32 g (345 mmol) 및 수산화칼륨 4.5 g (80.5 mmol)을 100 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하였다. 균질 용액이 수득될 때까지 매질을 50℃가 되도록 하고, 6-브로모-1-클로로-5-플루오로이소퀴놀린 (12 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 매질을 2시간 동안 160℃가 되게 하였다. 냉각시킨 후, 이것을 얼음 (150 ml) 및 10N 수산화나트륨 (50 mmol)의 혼합물에 부었다. 혼합물의 추출을 디클로로메탄 3 x 200 ml를 사용하여 수행하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다.
갈색 고체 14 g을 수득하였다.
Figure pct00055
1.6: 6-브로모-5-플루오로이소퀴놀린-1-일아민
아세트산암모늄 66 g (850 mmol) 및 6-브로모-5-플루오로-1-페녹시이소퀴놀린 (13.8 g, 43 mmol)을 100 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하였다. 매질을 6시간 동안 160℃가 되게 하였다. 냉각시킨 후, 이것을 얼음 (150 ml) 및 10N 수산화나트륨 (50 mmol)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 10N 수산화나트륨을 사용하여 pH = 14가 되게 하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하였다. 황색 고체를 P2O5 상에서 건조시켰다.
황색 고체 9 g을 수득하였다.
Figure pct00056
1.7: (6-브로모-5-플루오로이소퀴놀린-1-일)트리틸아민
6-브로모-5-플루오로이소퀴놀린-1-일아민 (8.5 g, 35 mmol) 및 무수 DMF 50 ml를 25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하였다. 트리에틸아민 5.9 ml (42 mmol)에 이어서 트리틸 클로라이드 (10 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 매질을 16시간 동안 50℃가 되게 하였다. 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 100 ml 중에 녹였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, P2O5 상에서 건조시켰다. 고체를 용리액으로서 순수한 디클로로메탄을 사용하여 실리카 300 g을 통해 여과하였다.
회백색 고체 14.8 g을 수득하였다.
Figure pct00057
1.8: 메틸 (S)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아크릴레이트
벤질 (S)-(2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (문헌 [J.W. Skiles et al., Bioorg. and Med. Chem., 1993, 3(4), 773]) 4.68 g (20 mmol) 및 트리페닐포스핀524 mg (2 mmol)을 디클로로메탄 40 ml 중에 현탁시켰다. 디클로로메탄 10 ml 중 메틸 프로피올레이트 (2 g, 24 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 매질을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 부분 농축시켰다. 생성물을 실리카 (200 g) 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 용리를 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 (40:60)로 수행하면서 정제하였다.
고체 4.16 g을 수득하였다.
Figure pct00058
1.9: 메틸 Z-(S)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)아크릴레이트
1.7에서 수득한 (6-브로모-5-플루오로이소퀴놀린-1-일)트리틸아민 1.8 g (3.72 mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드 수화물 0.46 g (3.72 mmol) 및 탄산수소나트륨 0.94 g (11.2 mmol)을 환류 응축기에 의해 둘러싸인 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내 무수 DMF 7.5 ml 중에 현탁시켰다. 용액을 아르곤으로 살포하면서 탈기하고, 1.8에서 수득한 메틸 (S)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아크릴레이트 1.18 g (3.72 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산팔라듐 (0.11 mmol) 25 mg을 첨가하였다. 매질을 16시간 동안 90℃가 되게 하였다. 냉각시킨 후, 매질을 얼음 (50 ml) 상에 붓고, 에틸아세테이트 (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (120 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트; 60:40) 후에, 황색 고체 2.4 g을 수득하였다.
Figure pct00059
1.10: 메틸 (2R)-2-[(3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트
1.9에서 수득한 메틸 Z-(S)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)아크릴레이트 2.4 g (3.3 mmol)을 250 ml 파르(Parr) 병 내 메탄올 20 ml 중에 현탁시켰다. 매질을 질소로 살포하여 탈기하고 (30분), (R,R)-(DuPhos)Rh(COD) 트리플레이트 (스트렘 케미칼스 인크.(Strem Chemicals Inc.)) 155 mg (0.23 mmol)을 첨가하였다. 매질을 50 psi의 H2 하에 두고, 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 매질을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (40 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트; 60:40)에 의해 정제하고, 무정형 고체 2 g (71%)을 수득하였다.
Figure pct00060
1.11: 메틸 (2R)-2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트
메틸 (2R)-2-[(3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (2 g, 2.77 mmol)를 메탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 10% 목탄 상 팔라듐 200 mg을 첨가하고, 매질을 수소 3 기압 하에 6시간 동안 두었다. 이것을 여과한 다음, 농축시켰다.
무정형 고체 1.5 g을 수득하였다.
Figure pct00061
1.12: 메틸 (2R)-2-[(3S)-2-옥소-3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일술포닐아미노)피롤리딘-1-일]-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트
메틸 (2R)-2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (0.75 g, 1.27 mmol)를 25 ml 둥근 바닥 플라스크 내 디클로로메탄의 5 ml 중에 용해시켰다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 0.45 ml (3.19 mmol)에 이어서 디클로로메탄 3 ml 중 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-술포닐 클로라이드 (0.37 g, 1.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 매질을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트 50 ml로 희석한 다음, 물 20 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 (40 g, 구배 CH2Cl2/AcOEt; 90:10 → 80:20) 상에서 정제하였다.
무정형 고체 0.7 g을 수득하였다.
Figure pct00062
1.13: (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
상기 수득한 메틸 (2R)-2-[(3S)-2-옥소-3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일술포닐아미노)피롤리딘-1-일]-3-(5-플루오로-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (0.7 g, 0.88 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시켰다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 염산 4N 용액 2 ml를 첨가하였다. 매질을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 에테르로부터 연화처리하고, 여과하였다. 이것을 실리카 칼럼 (40 g, 구배 CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 100:0 → 90:10:0.5) 상에서 정제하였다. 이에 따라 수득한 생성물 (300 mg, 76%)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 4N 용액 0.5 ml로 염화시켰다. 매질을 농축시키고, 잔류물을 에테르로부터 연화처리하고, P2O5 상에서 건조시켰다.
고체 318 mg을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 2: (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (화합물 번호 13)
Figure pct00064
2.1: 3-(3-브로모-4-메톡시페닐) 아크릴산
3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (50 g, 232 mmol), 말론산 (36.3 g, 348 mmol) 및 무수 피리딘 250 ml를 500 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하였다. 피페리딘 (11.4 ml, 116 mmol)을 첨가하고, 매질을 3시간 동안 환류하였다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 매질을 1M 수성 염산 용액 500 ml에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, P2O5 상에서 건조시켰다.
백색 고체 60 g을 수득하였다.
2.2: 6-브로모-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온
3-(3-브로모-4-메톡시페닐)아크릴산 (59 g, 229 mmol)을 톨루엔 100 ml 중에 현탁시켰다. 티오닐 클로라이드 27.3 ml (344 mmol)를 첨가하고, 매질을 6시간 동안 환류하였다. 이것을 농축 건조시키고, 고체를 수득하였다.
이에 따라 수득한 산 클로라이드를 디옥산 200 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 디옥산 및 물의 50:50 혼합물 400 ml 중 아지드화나트륨 (28 g, 435 mmol)의 용액에 첨가하였다. 매질을 2시간 동안 교반하고, 물 500 ml로 희석하고, 에테르 3 x 400 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 보호 스크린 뒤에서 40℃ 미만의 온도에서 100 ml의 부피로 농축시켰다. 아실 아지드를 포함하는 잔류물을 250℃에서 디페닐 에테르 750 ml 중 트리(n-부틸)아민 (52 ml, 217 mmol)의 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 매질을 첨가 후 1시간 동안 250℃에서 유지하였다. 냉각시킨 후, 이것을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10) 1 리터에 부었다. 혼합물을 18시간 동안 방치하고, 여과하였다. 고체를 시클로헥산으로 세척한 다음, P2O5 상에서 건조시켰다.
베이지색 고체 44 g을 수득하였다.
Figure pct00065
2.3: 6-브로모-1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린
6-브로모-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 (44 g, 173 mmol)을 톨루엔 50 ml 중에 현탁시키고, 포스포릴 클로라이드 (70 ml, 692 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 매질을 6시간 동안 110℃가 되게 하였다. 이를 농축 건조시킨 다음, 이것을 얼음 400 ml에 부었다. 디클로로메탄 400 ml를 첨가하고, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 중화를 수행하였다. 추출을 디클로로메탄 3 x 400 ml를 사용하여 수행하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/톨루엔 혼합물 (1:1) 중 수탄으로 탈색시켰다.
베이지색 고체 31 g을 수득하였다.
Figure pct00066
2.4: 1-아미노-6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린
6-브로모-1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린 12 g (44 mmol), 아세트산암모늄 40 g (660 mmol, 15 당량) 및 페놀 62 g (660 mmol, 15 당량)을 250 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하였다. 매질을 16시간 동안 150℃가 되게 하였다. 냉각시킨 후, 이것을 10N 수산화나트륨 (200 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 400 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (300 g, 메탄올/디클로로메탄; 3:97 → 5:95)에 의해 정제하였다.
고체 9 g을 수득하였다.
Figure pct00067
2.5: (6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)트리틸아민
1-아미노-6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린 (9 g, 35.5 mmol) 및 무수 DMF 35 ml를 100 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하였다. 트리에틸아민 6 ml (43 mmol)에 이어서 트리틸 클로라이드 (10.9 g, 39 mmol)를 첨가하였다. 매질을 16시간 동안 50℃가 되게 하였다. 냉각시킨 후, 이것을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 3 x 150 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (300 g, 에틸 아세테이트/시클로헥산; 10:90)에 의해 정제하였다.
고체 15 g을 수득하였다.
Figure pct00068
2.6: 에틸 (S)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아크릴레이트
벤질 (S)-(2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (문헌 [J.W. Skiles et al., Bioorg. and Med. Chem., 1993, 3(4), 773]) 18 g (77 mmol) 및 트리페닐포스핀 4 g (15 mmol)을 디클로로메탄 50 ml 중에 현탁시켰다. 디클로로메탄 50 ml 중 에틸 프로피올레이트 (8.3 g, 84 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 매질을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 부분 농축시켰다. 생성물을 실리카 (400 g) 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/디클로로메탄 혼합물 (10:90 → 20:80)의 구배로 정제하였다.
오일 18 g을 수득하였다.
Figure pct00069
2.7: 에틸 Z-(S)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-[7-메톡시-1-((트리페닐메틸)아미노)이소퀴놀린-6-일]아크릴레이트
2.6에서 수득한 에틸 (S)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아크릴레이트 12.6 g (38 mmol)을 2.5에서 수득한 (6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)트리틸아민 19 g (38 mmol)과 1.9에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (400 g, 용리액: 톨루엔/AcOEt; 90:10) 후에, 황색 고체 18 g을 수득하였다.
Figure pct00070
2.8: 에틸 (2R)-2-((3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-[7-메톡시-1-((트리페닐메틸)아미노)이소퀴놀린-6-일]프로파노에이트
2.7에서 수득한 화합물 (18 g, 24 mmol)을 500 ml 파르 병 내 에틸 아세테이트 80 ml 및 에탄올 80 ml 중에 현탁시켰다. 매질을 질소로 살포하여 탈기하고 (30분), (R,R)-(DuPhos)Rh(COD) 트리플레이트 (스트렘 케미칼스 인크.) 800 mg (1.2 mmol)을 첨가하였다. 매질을 50 psi의 H2 하에 두고, 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 매질을 여과한 다음, 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (400 g, 구배: 톨루엔/AcOEt; 90:10 → 80:20)에 의해 정제하였다.
목적 생성물 14 g을 수득하였다.
Figure pct00071
2.9: 에틸 (2R)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-[7-메톡시-1-((트리페닐메틸)아미노)이소퀴놀린-6-일]프로파노에이트
2.8에서 상기 수득한 생성물 (2 g, 2.6 mmol)을 에탄올 15 ml 중에 용해시켰다. 10% Pd/C 200 mg을 N2 하에 첨가하였다. 매질을 파르 장치 내 3 기압의 수소 하에 두고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다.
발포체 1.49 g을 수득하였다.
Figure pct00072
2.10: 에틸 (2R)-2-[(3S)-3-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일술포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-(7-메톡시-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트
에틸 (2R)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-[7-메톡시-1-((트리페닐메틸)아미노)-이소퀴놀린-6-일]프로파노에이트 (0.7 g, 1.14 mmol)를 25 ml 둥근 바닥 플라스크 내 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시켰다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 0.3 ml (1.7 mmol)에 이어서 디클로로메탄 3 ml 중 2-(디메틸아미노)티아졸-5-술포닐 클로라이드 (0.26 g, 1.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 매질을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트 50 ml로 희석한 다음, 물 20 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 칼럼 (40 g, 구배 CH2Cl2/AcOEt; 90:10 → 80:20) 상에서 정제하였다.
고체 0.5 g을 수득하였다.
Figure pct00073
2.11: (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
상기 수득한 에틸 (2R)-2-[(3S)-3-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일술포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-(7-메톡시-1-(트리틸아미노)이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (0.35 g, 0.44 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시켰다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 염산 4N 용액 0.5 ml를 첨가하였다. 매질을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 에테르로부터 연화처리하고, 여과하였다. 이것을 실리카의 칼럼 (40 g, 구배 CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 100:0 → 90:10:0.5) 상에서 정제하였다. 이에 따라 수득한 생성물을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 4N 용액 0.5 ml를 사용하여 염화시켰다. 매질을 농축시키고, 잔류물을 에테르로부터 연화처리하고, P2O5 상에서 건조시켰다. 고체 230 mg을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 3: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 프로필 에스테르 히드로클로라이드 (화합물 번호 98)
Figure pct00075
3.1: 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드
100 ml CH2Cl2, 100 ml TFA 및 50 ml 진한 H2SO4의 혼합물 중에 용해시킨 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 68 g (0.36 mol)에 실온 (r.t.)에서 교반 하에 130 g (0.72 mol) N-브로모-숙신이미드를 7시간 내에 소량으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 1.2 l 상에 부었다. 생성된 현탁액을 500 ml CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 500 ml 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 유기 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. n-펜탄/에테르의 1:1 혼합물 500 ml를 첨가한 후, 침전된 숙신이미드를 여과에 의해 제거하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (250 g, 0.04 - 0.063 mm, 머크(Merck))에 의해 이동상으로서 에틸아세테이트/n-헵탄 = 1/4를 사용하여 정제하였다.
고체 14 g을 수득하였다.
Figure pct00076
3.2: (E)-3-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산
50 ml 무수 피리딘 중 상기 제조한 알데히드 14 g (52 mmol)의 용액에 7.0 g (67.6 mmol) 말론산 및 2.6 ml 피페리딘을 교반 하에 실온에서 연달아 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다.
용매를 감압 하에 제거한 후, 100 ml 물을 첨가하고, 용액을 2 N 수성 HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다. 반응 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 건조 캐비닛에서 감압 하에 50℃에서 건조시켰다.
고체 14.6 g을 수득하였다.
Figure pct00077
3.3: 6-브로모-7-트리플루오로메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온
125 ml 무수 아세톤 중에 용해시킨 (E)-3-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 14 g (47 mmol)에 8 ml 아세톤 중 7.8 ml (1.2 당량) N(Et)3 및 6 ml 아세톤 중 5.9 ml (1.3 당량) 클로로에틸포르미에이트를 기계적 교반 하에 0℃에서 연달아 첨가하였다.
0℃에서 1시간 동안 매질을 교반한 후, 20 ml 물 중에 용해시킨 4.6 g (1.5 당량) NaN3을 이 온도에서 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 200 ml 빙냉수 상에 붓고, 150 ml 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 톨루엔 80 ml를 첨가하고, 디에틸에테르를 감압 하에 회전 증발기에서 조심스럽게 제거하였다.
이어서, 생성된 용액을 100 ml 디페닐에테르 중 11.2 ml (47 mmol) 트리-n-부틸아민의 용액에 아르곤 분위기 하에 적가하고, 250℃로 가열하였으며, 이 때 톨루엔을 연속적으로 증류시켰다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 1시간 동안 교반하였다.
반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 나머지 잔류물을 디에틸에테르 200 ml 상에 부었다. 이 용액을 100 ml 물로 2회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 슬러리의 여과 후에 실리카 겔 (40 - 63 μ) 상에서 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 에틸아세테이트/헵탄 = 2/1을 사용하여 정제하여 6-브로모-7-트리플루오로메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 3.5 g을 수득하였다.
Figure pct00078
3.4: 6-브로모-1-클로로-7-트리플루오로메톡시-2H-이소퀴놀린
50 ml 무수 톨루엔 중 6-브로모-7-트리플루오로메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 3.5 g (11.4 mmol)에 3.2 ml (34.2 mmol, 3 당량) POCl3을 실온에서 교반 하에 첨가하였다.
혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 나머지 잔류물을 빙냉수 (300 ml) 상에 부었다.
포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시킨 후에, 수성 상을 100 ml CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시켰다. 건조제를 여과한 후, 유기 상을 감압 하에 증발시켰다. 목적 화합물 4 g을 수득하였다.
Figure pct00079
3.5: 6-브로모-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-1-일-아민
6-브로모-1-클로로-7-트리플루오로메톡시-2H-이소퀴놀린 4 g (12 mmol)을 14 g 아세트아미드 (14 당량) 및 5 g (3 당량) K2CO3과 혼합하였다. 이 혼합물을 교반 하에 180℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml) 중에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과한 후에 용매를 감압 하에 제거하였다. 정제를 위해, 실리카 겔 (40 - 63μ, 머크) 상에서의 크로마토그래피를 이동상으로서 에틸아세테이트를 사용하여 수행하였다. 고체 890 mg을 수득하였다.
Figure pct00080
3.6: (6-브로모-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-1-일)-트리틸아민
15 ml 무수 DMF 중에 용해시킨 890 mg (2.9 mmol) 6-브로모-7-트리플루오르메톡시-이소퀴놀린-1-일-아민에 1.21 g (1.5 당량) 트리틸클로라이드 및 803 μl (2 당량) 트리에틸아민을 교반 하에 연달아 첨가하였다.
반응 혼합물을 50℃로 15시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발기에서 (오일 펌프 진공) 제거한 후, 나머지 잔류물을 50 ml CH2Cl2를 사용하여 용해시키고, 유기 상을 물 20 ml로 2회 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압 하에 용매를 제거한 후, 원료를 실리카겔 (40 - 63 μ) 상에서 크로마토그래피 및 이동상으로서의 n-헵탄/에틸아세테이트 = 10/1에 의해 정제하였다. 목적 화합물 1.42 g을 수득하였다.
Figure pct00081
3.7: (E)-2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-[7-트리플루오로메톡시-1-(트리틸-아미노)-이소퀴놀린-6-일]-아크릴산 메틸 에스테르
6-브로모-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-1-일)-트리틸아민 1.42 g (2.6 mmol)을 30 ml 무수 DMF 중에 용해시켰다. 교반 하에, 431 mg (2.6 mmol) 테트라에틸-염화암모늄, 655 mg (3 당량) NaHCO3, 30 mg (0.05 당량) Pd-(II)-아세테이트 및 커플링제 2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-아크릴산 메틸 에스테르 812 mg (1.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 교반 하에 95℃로 2시간 동안 가열하였다.
감압 하에 용매를 제거한 후, 나머지 잔류물을 CH2Cl2를 사용하여 용해시켰다. 유기 상을 물로 2회 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (40 - 63 μ) 상에서 크로마토그래피, 이동상으로서의 n-헵탄/에틸아세테이트 = 1/1에 의해 정제하였다. 표제 화합물 1.35 g을 수득하였다 (오일).
Figure pct00082
3.8: (R)-2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-[7-트리플루오로메톡시-1-(트리틸-아미노)-이소퀴놀린-6-일]-프로피온산 메틸 에스테르
(E)-2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-[7-트리플루오로메톡시-1-(트리틸-아미노)-이소퀴놀린-6-일]-아크릴산 메틸 에스테르 1.35 g (1.8 mmol)을 50 ml 무수 메탄올 중에 용해시켰다.
아르곤 분위기 하에, R,R-메틸-Duphos {(-)-1,2-비스(2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노)벤젠 (시클로옥타디엔) 로듐 (I)} 촉매 120 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 bar H2에서 15시간 동안 오토클레이브에서 유지하였다.
용매를 감압 하에 제거하고, 반응 생성물을 실리카겔 (40 - 63 μ) 상에서 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 n-헵탄/에틸아세테이트 = 1/1을 사용하여 정제하였다.
생성물 1.09 g을 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00083
3.9: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-((S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르 비스히드로클로라이드
6 ml 무수 CH2Cl2 중에 용해시킨 (R)-2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-[7-트리플루오로메톡시-1-(트리틸-아미노)-이소퀴놀린-6-일]-프로피온산 메틸 에스테르 1.09 g (1.45 mmol)에 1.7 ml (6 당량) 에테르 HCl-용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 고체 생성물을 여과에 의해 단리시켰다: 588 mg을 수득하였다.
Figure pct00084
3.10: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르
6 ml CH2Cl2 중 (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-((S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르 비스히드로클로라이드 485 mg (1 mmol)의 현탁액에, 5 ml CH2Cl2 중에 용해시킨 873 μl (5 mmol) 디이소프로필에틸아민 및 379 mg (1.5 mmol) 2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐 클로라이드를 교반 하에 0℃에서 연달아 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 100 ml CH2Cl2로 희석하고, 유기 상을 물로 3회 추출하였다.
유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 원료를 실리카겔 (40 - 63 μ) 상에서의 크로마토그래피 및 이동상으로서의 CH2Cl2/메탄올 = 20/1에 의해 정제하였다.
생성된 오일을 20 ml 펜탄/디에틸에테르 (1:1)로부터 결정화하였다: 330 mg을 수득하였다.
Figure pct00085
3.11: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 프로필 에스테르
2 ml 1-프로판올 중 57 mg (91 μmol) (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르에 64.4 mg (227 μmol, 2.5 당량) 티타늄(IV)-이소프로폭시드를 첨가하였다.
반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 (40 - 63 μ) 상에서 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 에틸아세테이트/메탄올 = 20/1을 사용하여 정제하였다: 55.8 mg을 수득하였다.
3.12: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 프로필 에스테르 히드로클로라이드
Figure pct00086
3 ml 아세토니트릴/물의 1:1 혼합물 중에 현탁시킨 3.11의 화합물 55 mg (84 μmol)에 1N 수성 HCl 용액 84 μl (1 당량)를 첨가한 후, 이 현탁액을 동결건조시켜 히드로클로라이드 49 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 4: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 히드로클로라이드 (화합물 번호 96)
Figure pct00088
1N 염산 20ml 중 (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 프로필 에스테르 히드로클로라이드 (실시예 3의 화합물) 600 mg (0.82 m.mol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 아세톤 중에 녹이고, 형성된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. HCl 1.7 mol 및 H20 2 mol을 함유하는 백색 분말 510 mg을 수집하였다 (90% 수율).
Figure pct00089
실시예 5: 2-메톡시에틸 (2R)-3-[1-아미노-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-일]-2-[(3S)-2-옥소-3-({[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)피롤리딘-1-일]프로파노에이트 히드로클로라이드 (화합물 번호 106)
Figure pct00090
2-메톡시에탄올 3 ml 중에 용해시킨 [(2R)-3-[1-아미노-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-일]-2-[(3S)-2-옥소-3-({[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)피롤리딘-1-일]프로판산] (실시예 4의 화합물) 100 mg (0.15 mmol)에 티오닐 클로라이드 32 μl (0.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 중탄산나트륨 포화 용액 중에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 침강되도록 하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 백색 발포체를 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 생성된 용액을 에테르 중 1N 염산 2 당량으로 처리하였다. 에테르를 다시 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. HCl 2 mol 및 물 1 mol을 함유하는 백색 분말 75 mg (69% 수율)을 수집하였다.
Figure pct00091
실시예 6: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르 (화합물 번호 107)
Figure pct00092
4 옹스트롬 분자체 0.2 g을 감압 하에 180℃에서 1시간 동안 활성화시켰다. 냉각시킨 후, (2R)-3-[1-아미노-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-일]-2-[(3S)-2-옥소-3-({[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)피롤리딘-1-일]프로판산 히드로클로라이드 (실시예 4의 화합물) 103 mg (0.15 mmol)의 아세토니트릴 용액 0.5 ml 및 디이소프로필에틸아민 58 mg (0.45 mmol)을 첨가하였다.
용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 37 mg (0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 7시간 동안 교반하였다.
에틸 아세테이트 25 ml로 희석한 후, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 아세톤을 사용하여 정제하였다. 수집 분획의 증발 후에 수득한 생성된 분말을 최소량의 아세톤 (1 ml) 중에 녹이고, 디이소프로필에테르 (10 ml)를 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 백색 분말 40 mg을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 7: (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 1-시클로헥실옥시 카르보닐옥시-에틸 에스테르 (화합물 번호 108)
Figure pct00094
무수 디메틸포름아미드 (1 ml) 중 (2R)-3-[1-아미노-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-일]-2-[(3S)-2-옥소-3-({[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)피롤리딘-1-일]프로판산 히드로클로라이드 (실시예 4의 화합물) (0.13 g 0.19 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.11 ml, 0.61 mmol) 및 탄산 1-클로로-에틸 에스테르 시클로헥실 에스테르 (0.04 ml, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18일 동안 교반한 다음, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/메틸렌 클로라이드)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.021g, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 8: {[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}메틸 (2R)-3-[1-아미노-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-일]-2-[(3S)-2-옥소-3-({[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)피롤리딘-1-일]프로파노에이트 (화합물 번호 109)
Figure pct00096
8.1 클로로메틸 시클로헥실 카르보네이트
-78℃에서 질소 하에, 디클로로메탄 (20ml) 중 시클로헥산올 (1g, 10mmol)의 용액에 피리딘 (0.82 ml, 10 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트 (1.3 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 및 밤새 실온에서 교반한 다음, 디클로로메탄 상에 붓고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.6 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00097
8.2. {[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}메틸 (2R)-3-[1-아미노-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-일]-2-[(3S)-2-옥소-3-({[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)피롤리딘-1-일]프로파노에이트
Figure pct00098
무수 DMF (3 ml) 중 (2R)-3-[1-아미노-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-일]-2-[(3S)-2-옥소-3-({[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)피롤리딘-1-일]프로판산 히드로클로라이드 (실시예 4의 화합물) (0.5 g, 0.73 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.3 g, 2.2 mmol) 및 클로로메틸 시클로헥실 카르보네이트 (0.21 g, 1.1 mmol)에 이어서 아이오딘화칼륨 (12 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉수 상에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, P2O5 하에 건조시켰다.
조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/메틸렌 클로라이드)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.277g, 49 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
*1에 의해 식별되는 탄소의 입체화학이 (R)이고 *2에 의해 식별되는 탄소의 입체화학이 (S)인, 화학식 I에 상응하는 본 발명에 따른 화합물의 몇몇 실시예의 화학 구조 및 물리적 특성은 하기 표에 예시된다.
이러한 표에서, "Me", "Et", "n-Pr", "i-Pr", "n-Bu", "i-Bu", "c-C3H5", "c-C4H7" 및 "c-C5H9" 각각은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸 기를 나타내고, "염" 칼럼에서, HCl은 히드로클로라이드 형태인 화합물을 나타내고, CF3CO2H는 트리플루오로아세테이트 형태인 화합물을 나타낸다.
<표>
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
본 발명에 따른 화합물은 그의 항응고 및 항혈전 활성을 결정하는 것을 가능하게 하는 약리학적 검정의 대상을 형성하였다.
인자 IXa에 대한 IC50의 결정 (시험관내)
본 발명에 따른 화합물을 소정의 농도 범위 (4.9 nM 내지 5 μM 최종)에서 시험하였고, 웰당 25 μl의 비율로 침착시켰다. 625 μM의 최종 농도에서 스펙트로자임(Spectrozyme) 229 기질 (아메리칸 다이아그노스티카(American Diagnostica)) 50 μl의 침착 후에, 2.5 U/ml의 최종 농도에서 FIXa (엔자임 리서치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories) (ERL)에 의해 공급된 인간 인자 IXa) 25 μl의 첨가 후에 반응이 유발되었다. 판독은 37℃에서 15분 동안 405 nm에서 수행하였다. 효소 활성의 억제 백분율 (기질 절단의 최대 속도로서 표현됨)을 억제제의 부재 하의 효소적 활성에 관하여 계산하였다. 농도 함수로서의 억제 곡선은 각 화합물의 IC50 (즉, 효소적 활성의 50% 억제를 얻기 위해 필요한 농도) 또는 시험된 최대 농도 (5 μM)에서의 억제 백분율을 결정하는 것을 가능하게 한다.
인자 Xa에 대한 IC50의 결정 (시험관내)
본 발명에 따른 화합물을 0.1% 최대 최종 DMSO 농도를 갖는 검정 완충제 (50 mM 트리스(TRIS), 100 mM NaCl, 0.1% BSA, pH 7.5) 중에서 소정의 농도 범위 (10pM 내지 10 μM 최종)로 시험하고, 25 μL 효소 (인간 응고 인자 Xa: 엔자임 리서치 래보러토리즈 HFXa, 최종 농도 0.003UI/ml) 상에 웰당 25 μl의 비율로 침착시켰다. 반응물을 혼합하고, 원심분리하고, 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내 37℃에서 10분 인큐베이션하였다. 효소 반응을 50 μL 기질 (S-2765, 62.5μM 최종의 최종 농도의 바이오제닉(Biogenic) 참조번호 821413)을 사용하여 시작하였다. 반응의 시간 경과를 37℃에서 20분 동안 마이크로타이터 플레이트 판독기 (테칸(Tecan) M200)에서 405 nm에서 모니터링하였다. 효소적 활성의 억제 백분율 (기질 절단의 최대 속도로서 표현됨)을 억제제의 부재 하의 효소적 활성에 관하여 계산하였다. 농도 함수로서의 억제 곡선은 각 화합물의 IC50 (즉, 효소적 활성의 50% 억제를 얻기 위해 필요한 농도) 또는 시험된 최대 농도 (10 μM)에서의 억제 백분율을 결정하는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 인자 IXa 및/또는 인자 Xa를 1 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 1 μM 미만의 IC50 값으로 억제한다. IC50의 예는 표 I에 주어진다.
트롬빈 생성의 동역학의 억제의 결정
혈소판-결핍 혈장 (PPP) 및 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 트롬빈 생성 시험 (TGT)을 수행하였으며, 상기 혈장은 응고 캐스케이드의 인자 모두를 포함한다. 혈액을 래트 복부 대동맥으로부터 시트르산나트륨 (3.8%, pH 7.4) 상에 취출하였다. PRP를 혈액을 원심분리 (150 x g, 10분)한 후에 수득하였으며, PPP는 혈소판의 추가 원심분리 (1100 x g, 15분)에 의해 수득하였다. 혈소판의 수를 조정 (300,000개 혈소판/mm3)하기 위해 PRP를 PPP로 희석하였다. PPP 및 PRP 트롬빈 생성 시험은 에이치.씨.헴커(H.C.Hemker) 등에 의해 "트롬빈 생성의 보정된 자동화 측정 (CAT)"으로서 기재된 방법 (문헌 [Pathophysiol Haemost Thromb 33 (2003), pp. 4-15])에 따라 수행하였다. 이러한 방법에 따라, 트롬빈 생성을 분배기가 장착된 플루오로스캔 아센트(Fluoroscan Ascent)® 형광계 (써모랩 시스템즈 오와이(Thermolab systems OY), 필란드 헬싱키)에서 측정하였다. 형광 강도는 390 nm (여기 필터) 및 460 nm (방출 필터)의 파장에서 검출하였다. 간략하게, PPP 80 μL를 둥근-바닥 96 웰-마이크로타이터 플레이트의 웰 내로 분배하였다. 조직 인자 및 인지질을 함유하는 혼합물 20 μL를 혈장 샘플에 첨가하였다. 출발 시약은 형광 기질 및 CaCl2를 함유하고, 이를 자동적으로 분배하였다 (웰당 20 μL). 전용 소프트웨어 프로그램인 트롬비노스코프(Thrombinoscope)® (트롬비노스코프 베파우(Thrombinoscope bv), 네덜란드 마스트리흐트)는 보정기 (바이오디스(Biodis))에 대한 트롬빈 활성의 계산을 가능하게 하고, 시간에 대한 트롬빈 활성을 나타낸다.
재조합 인간 조직 인자 (TF) 인노빈(Innovin)®을 데이드 베링(Dade Behring)으로부터 입수하였고 (B4212-50), 래트 PPP 또는 래트 PRP에서 TGT 평가를 위해 각각 1/200 또는 1/1000의 최종 희석으로 사용하였다.
최종 농도 1 μM로 사용된 (PPP 트롬빈 생성 시험에서) 인지질 소포를 직접 제조하였고, 이는 22 mol% 포스파티딜세린 (PS) 및 78 mol% 포스파티딜콜린 (PC)으로 이루어졌다. Hepes-완충 염수는 20 mM Hepes (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 영국 풀), 150 mM NaCl 및 5 mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA) (시그마 알드리치, 영국 풀), pH 7.35를 함유하였다. 이 완충제를 사용 때까지 - 20℃에서 보관하였다. 형광 기질 및 CaCl2의 새로운 혼합물을 각 실험 시작 전에 제조하였다. 형광 기질인 Z-Gly-Gly-Arg-AMC를 바켐(Bachem) (스위스 부벤도르프)으로부터 입수하였다. 2.5 mM 형광 기질 및 0.1 M CaCl2의 혼합물을 20 mM HEPES 및 60 mg/mL BSA, pH 7.35를 함유하는 완충제를 사용하여 제조하였다. 600 nM 인간 트롬빈의 활성을 갖는 보정기를 바이오디스로부터 입수하였다. 모든 센터에서 입수가능한 폴리프로필렌 둥근 바닥 그라이너(Greiner) 마이크로타이터 플레이트를 사용하였다. 내인성 트롬빈 포텐셜 (ETP) 결과를 사용하여 화합물의 억제 효과를 계산하였는데, 이는 문헌에 보고된 이러한 파라미터의 임상적 관련성 때문이다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 1 nM 내지 10 μM의 농도에서 트롬빈의 생성을 억제하거나 또는 저속화시킨다. 트롬빈 생성의 억제의 예는 하기 표에 주어진다:
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
단리된 효소에 대한 시험관내 활성과 래트 및 인간 혈장 둘 다에서의 활성 사이의 약간의 불일치성이 관찰될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 51, 52, 54, 61, 65, 78, 85, 88은 단리된 효소 및 인간 PRP에서의 TGT 둘 다에 대해서 약한 활성을 나타내지만, 래트 PRP에서는 강한 활성을 갖는다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물 51, 52, 54, 61, 65, 78, 85, 88이 단리된 효소 또는 이들이 활성 약물로 전환되지 않는 경우의 혈장에 대해서 전구약물이라는, 즉 그 자체로는 불활성이라는 사실과 연결된다. 인간 혈장에서, 모든 이러한 전구약물은 높은 혈장 안정성을 제시하는 한편, 래트 혈장에서 이들은 상응하는 활성 약물로 신속하게 전환되는데, 이것이 이들이 래트 혈장 TGT 모델에서 활성인 이유이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 IXa의 억제제이다. 결과적으로, 이들은 의약; 특히 인자 IXa 및 인자 Xa의 응고의 억제제인 의약의 제조에 사용될 수 있다. 인자 IXa에 대한 높은 억제 효과 및 인자 Xa의 약한 억제로, 본원에 기재된 화합물은 적정한 출혈 부작용을 갖는 높은 항혈전 특성을 제공할 것으로 예상된다. 이들 화합물 중 일부에 대해, 혈전 생성을 억제하는 이들의 능력에 대한 생체내 평가를 래트 정맥 혈전증 모델 (래트에 적합화된 웨슬러(wessler) 모델)에서 수행하였다.
래트에 적합화된 혈전증의 웨슬러 모델
웨슬러-유사 모델 (즉, 정맥 혈전증 모델)을 마취시킨 래트에서 수행하였다. 복부 대정맥을 노출시키고, ~0.7 cm 분리된 2개의 느슨한 실크 결찰사를 혈관 주위에 두었다. 음경 정맥 내로의 1 ng/kg 용량의 재조합 인간 트롬보플라스틴에 의해 혈전 형성을 유도하고, 10초 후 혈관의 분리된 절편을 20분 동안 두 결찰사를 단단히 조여서 즉시 봉합하였다. 이어서 절편을 수확하고, 정맥을 종방향으로 박리시키고, 혈전을 블롯팅하고 칭량하였다. 화합물 및 상응하는 비히클을 트롬보플라스틴 주사 전 5, 60 또는 120분에 경구 도는 정맥내 경로에 의해 투여하였다. 혈전 중량을 트롬보플라스틴 주사 후 20분에 측정하였다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 iv 주사 후 3mg/kg 또는 경구 투여 후 30mg/kg에서 혈전 생성 (혈전 중량)을 억제하거나 저속화시킨다. 혈전 생성의 억제의 예는 하기 표에 주어진다:
Figure pct00130
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 또는 또한 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 화합물은 동맥 및/또는 정맥 기원의 혈전증의 치료 및 예방을 목적으로 하는 의약의 제조에 특히 유리하다.
이들은 특히 심혈관계 및 뇌혈관계의 장애 동안 나타나는 응고 시스템의 항상성의 변형으로부터 유발된 다양한 병리상태, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병과 연관된 혈전색전성 장애, 예를 들어 불안정형 협심증, 졸중, 혈관성형술후 재협착, 동맥내막절제술 또는 혈관내 인공삽입물의 삽입; 또는 혈전용해 후 재혈전증, 경색, 허혈 기원의 치매, 말초 동맥 질환, 혈액투석 또는 심방 세동과 연관되거나 또는 또한 대동맥관상동맥 우회술을 위한 혈관 인공삽입물의 사용 동안의 혈전색전성 장애의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 정맥 기원의 혈전색전성 병리상태, 예컨대 폐 색전증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이들은 또한 외과적 수술 동안에 또는 다른 병리상태, 예컨대 암 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 함께 나타나는 혈전성 합병증을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 인공삽입물 삽입의 경우에, 본 발명의 화합물은 이러한 인공삽입물을 피복하고 이에 따라 이들을 혈액상용성이 되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 이들은 혈관내 인공삽입물 (스텐트)에 부착될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 바람직한 제약 형태 및 투여 방법에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔라틴 캡슐, 분말, 과립, 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 소듐 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
또 다른 그의 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    - R1은 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬- 기, Rb-O-Ra- 기 (여기서, Rb는 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고, Ra는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rd-O-C(O)-O-Rc- 기 (여기서, Rd는 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고, Rc는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rf-C(O)-O-Re- (여기서, Re는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rf는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내고,
    - R2는 할로겐 원자, -OH, -CN, (C1-C6)알킬 기, -O-(C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), 또는 Rg-O-Rh-O- (여기서, Rg는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rh는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내고,
    - R2'는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    - R3은
    Figure pct00132
    를 나타내고,
    - R4 및 R5는 서로 독립적으로 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내거나,
    - 또는 R4 및 R5는 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, -CF3, -OCF3으로부터 선택된 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환되고,
    - R6은 할로겐 원자, 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시 기 또는 -CN을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이
    Figure pct00133
    를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R3이
    Figure pct00134
    를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OCF3 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R1이 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬 기, Rb-O-Ra- 기 (여기서, Rb는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Ra는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rd-O-C(O)-O-Rc- (여기서, Rd는 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고, Rc는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄), 또는 Rf-C(O)-O-Re- (여기서, Re는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rf는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R2가 할로겐 원자, -OH, -CN, (C1-C6)알킬 기 또는 -O-(C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), 또는 Rg-O-Rh-O- (여기서, Rg는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Rh는 (C1-C6)알킬 기를 나타냄)를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2'가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R4 및 R5가 서로 독립적으로 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내거나,
    - 또는 R4 및 R5가 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 N-헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 것인
    화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로겐 원자, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R1이 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 2-메톡시에틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐 옥시메틸, 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸을 나타내고,
    - R2가 염소 원자, 플루오린 원자, -OH, -CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CF3, -OCF3, 2-메톡시에톡시를 나타내고,
    - R2'가 수소 원자, 메틸을 나타내고,
    - R3이
    Figure pct00135
    를 나타내고,
    - R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸 또는 시클로부틸을 나타내거나,
    - 또는 R4 및 R5가 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 아제티딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오린 원자에 의해 치환되고,
    - R6이 수소 원자, 염소 원자, 메틸을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    - R2가 염소 원자, -CF3, -OCF3을 나타내고,
    - R2'가 수소 원자를 나타내고,
    - R3이
    Figure pct00136
    를 나타내고,
    - R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸을 나타내거나,
    또는 R4 및 R5가 함께, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와, 아제티딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 기가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오린 원자에 의해 치환되고,
    - R6이 수소 원자를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 이소부틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 시클로프로필메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 시클로부틸메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 시클로프로필메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산 시클로프로필메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-에틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-에톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-히드록시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(시클로부틸-메틸-아미노)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-아제티딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-아제티딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-플루오로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-아제티딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(5-클로로-6-디메틸아미노-피리딘-3-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-아제티딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-아제티딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-{(S)-3-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-3-(2-아제티딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 부틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-시아노-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-시아노-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 시클로프로필메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 부틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    (R)-3-[1-아미노-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-6-일]-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
    (R)-3-[1-아미노-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-6-일]-2-[(S)-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-3-메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산,
    (R)-3-(1-아미노-5-플루오로-3-메틸-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 프로필 에스테르,
    (R)-3-(1-아미노-7-트리플루오로메톡시-이소퀴놀린-6-일)-2-[(S)-2-옥소-3-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-프로피온산
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 하기 화학식 D의 화합물을 화학식 R3-SO2-Hal의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 D>
    Figure pct00137

    (상기 식에서, R1은 H, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬-이고, R2, R2' 및 R3은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되고, X는 H 또는 Pg2를 나타내고, 여기서 Pg2는 아미노 보호기이고, Hal은 할로겐 원자임)
    임의로 이어서
    - X가 Pg2를 나타내는 경우에 Pg2의 탈보호 단계; 및/또는
    - R1이 H인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하기 위한 R1의 임의적인 가수분해, 임의로 이어서 대안적인 R1을 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하기 위한 상응하는 R1-Hal (여기서, Hal은 할로겐 원자, 예컨대 Cl임)과의 에스테르화 단계; 또는
    - 알콕시드의 존재 하에 R1의 상응하는 R1-OH와의 임의적인 에스테르교환 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 목적 화합물을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 하기 화학식 A, B, C, D 또는 E의 화합물.
    Figure pct00138

    상기 식에서, R1은 H 또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬-을 나타내고, R2, R2' 및 R3은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되고, Pg1은 아미노 보호기이고, X는 H 또는 Pg2이고, Pg2는 아미노 보호기이다.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 또는 또한 상기 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약.
  17. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥 및/또는 정맥 기원의 혈전증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 특히 심혈관계 및 뇌혈관계의 장애 동안 나타나는 응고 시스템의 항상성의 변형으로부터 유발된 병리상태, 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병과 연관된 혈전색전성 장애, 불안정형 협심증, 졸중, 혈관성형술후 재협착, 동맥내막절제술 또는 혈관내 인공삽입물의 삽입; 또는 혈전용해 후 재혈전증, 경색, 허혈 기원의 치매, 말초 동맥 질환, 혈액투석 또는 심방 세동과 연관되거나 또는 또한 대동맥관상동맥 우회술을 위한 혈관 인공삽입물의 사용 동안의 혈전색전성 장애; 정맥 기원의 혈전색전성 병리상태, 폐 색전증; 외과적 수술 동안에 또는 다른 병리상태, 암 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 함께 나타나는 혈전성 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
KR1020147019821A 2011-12-21 2012-12-19 술포닐아미노피롤리디논 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 KR20140106703A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306733.4 2011-12-21
EP11306733.4A EP2606893A1 (en) 2011-12-21 2011-12-21 Sulphonylaminopyrrolidinone derivatives, their preparation and their therapeutic application
PCT/EP2012/076224 WO2013092756A1 (en) 2011-12-21 2012-12-19 Sulphonylaminopyrrolidinone derivatives, their preparation and their therapeutic application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140106703A true KR20140106703A (ko) 2014-09-03

Family

ID=47428640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147019821A KR20140106703A (ko) 2011-12-21 2012-12-19 술포닐아미노피롤리디논 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9150544B2 (ko)
EP (2) EP2606893A1 (ko)
JP (1) JP6104936B2 (ko)
KR (1) KR20140106703A (ko)
CN (1) CN104136030B (ko)
AR (1) AR089397A1 (ko)
AU (1) AU2012357123B2 (ko)
BR (1) BR112014014869A2 (ko)
CA (1) CA2859575A1 (ko)
ES (1) ES2559854T3 (ko)
IL (1) IL233238A (ko)
IN (1) IN2014CN04861A (ko)
MX (1) MX347620B (ko)
RU (1) RU2014129787A (ko)
SG (1) SG11201403336QA (ko)
TW (1) TWI568727B (ko)
UY (1) UY34543A (ko)
WO (1) WO2013092756A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104557928B (zh) * 2015-02-14 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂、其制备方法及其用途
AR117006A1 (es) * 2018-11-08 2021-07-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 1,3-azol sustituido, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para la fabricación de un medicamento
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN113264819A (zh) * 2021-05-25 2021-08-17 都创(上海)医药开发有限公司 一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法
WO2023239729A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinamine derivatives and their use as potassium channel modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
ES2184145T3 (es) * 1996-12-13 2003-04-01 Aventis Pharma Inc Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.
US6602864B1 (en) 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US6281227B1 (en) * 1996-12-13 2001-08-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TWI568727B (zh) 2017-02-01
CN104136030A (zh) 2014-11-05
SG11201403336QA (en) 2014-07-30
US9150544B2 (en) 2015-10-06
IL233238A (en) 2016-10-31
US20140329801A1 (en) 2014-11-06
WO2013092756A1 (en) 2013-06-27
TW201331195A (zh) 2013-08-01
IN2014CN04861A (ko) 2015-09-18
EP2793887B1 (en) 2015-10-21
CN104136030B (zh) 2017-03-01
AU2012357123B2 (en) 2016-12-15
CA2859575A1 (en) 2013-06-27
AU2012357123A1 (en) 2014-07-10
BR112014014869A2 (pt) 2017-06-13
RU2014129787A (ru) 2016-02-10
EP2793887A1 (en) 2014-10-29
AR089397A1 (es) 2014-08-20
EP2606893A1 (en) 2013-06-26
MX347620B (es) 2017-05-04
UY34543A (es) 2013-06-28
JP2015502382A (ja) 2015-01-22
MX2014007671A (es) 2014-11-25
ES2559854T3 (es) 2016-02-16
IL233238A0 (en) 2014-08-31
JP6104936B2 (ja) 2017-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102090780B1 (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
US5750520A (en) Antithrombotic amidinophenylalanine and amidinopyridylalanine derivatives
TWI633091B (zh) 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物
JP6104936B2 (ja) スルホニルアミノピロリジノン誘導体、その製造およびその治療適用
JP2020203939A (ja) 治療用化合物および組成物
US5798352A (en) Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives
JP2001502674A (ja) 選択的Ｘａ因子阻害物質
NO338531B1 (no) Pyrrolidin-3,4-dikarboksamidderivater, farmasøytisk preparat omfattende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse som terapeutiske substanser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling og eller forebyggelse av sykdommer
HUT74871A (en) Nipecotic acid derivatives as antithrombic compounds
JPH11507366A (ja) トロンビン阻害剤類
JP2005533064A (ja) ２，５−ジ置換３−メルカプトペンタン酸
JP2008535887A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としての３−スルホニルアミノ−ピロリジン−２−オン誘導体
JP4446145B2 (ja) ベンズアミジン誘導体
CN116745278A (zh) 酶抑制剂
JP2006527728A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての２−ピロリドン誘導体およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application