JP2008535887A

JP2008535887A - 第Ｘａ因子阻害剤としての３−スルホニルアミノ−ピロリジン−２−オン誘導体

Info

Publication number: JP2008535887A
Application number: JP2008505843A
Authority: JP
Inventors: ジョン・デイビッド・ハーリング; ナイジェル・スティーブン・ワトソン; ロバート・ジョン・ヤング
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-04-11
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2008-09-04
Also published as: WO2006108709A1; EP1869010A1; US20090099231A1

Abstract

本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ^１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）：

から選択される基を表し、その各環は、任意にさらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、
Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキルまたは−ＮＲ^ａＲ^ｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素または−Ｃ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^２は式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）：

から選択される基を表し、
Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ^５またはＮを表し；
Ｒ^５はハロゲンまたはＣ_１−３アルキルを表し；
ＶはＮＲ^３、ＳまたはＯを表し；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルを表し；
Ａ^１およびＡ^２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表し；
Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９のそれぞれは、独立して、水素またはＣ_１−３アルキルを表し；Ｒ^１０は水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｈを表す）の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物および式（Ｉ）の化合物の医薬、特に、第Ｘａ因子阻害剤が必要とされる臨床状態の改善における使用に関する。

Description

本発明は、新種の化合物、その調製法、これを含有する医薬組成物および医薬における使用、特に第Ｘａ阻害剤が必要とされる臨床的状態の改善における使用に関する。

第Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼクラスの酵素のメンバーである。これは凝固カスケードにおける鍵酵素である。第Ｘａ因子および第Ｖａ因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一結合は、プロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノゲンを不溶性フィブリンに変換することにより、血液凝固のメカニズムにおいて中心的役割を果たす。不溶性フィブリンマトリックスは一次止血血栓の安定化に必要である。多くの重大な疾患状態は、凝固系の異常に関連する。冠動脈血管系に関連して、確立された動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）による冠動脈内血栓性閉塞の治療はどちらも、罹患した血管の急性血栓症再閉鎖を伴うことが多く、この再閉鎖は迅速な溶解を必要とする。静脈血管系に関連して、下肢または腹部において大手術を受けた患者の多くは、静脈血管における血栓形成に苦しみ、この結果、罹患した体肢への血流が減少し、肺塞栓の傾向がもたらされ得る。播種性血管内凝固症候群は通常、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染症および癌の間に両血管系内で起こり、凝固因子の迅速な消費および血管系全体にわたった起こり、広範囲に及ぶ臓器不全に至る、生命を脅かす血栓の形成の原因となる全身性凝固により特徴づけられる。フィブリン豊富な血餅の形成における、その直接的役割を超えて、トロンビンは、血管系および血液内の多くの細胞成分に対して顕著な生体制御効果を有することが報告されている（Ｓｈｕｍａｎ、Ｍ．Ａ．、Ａｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．、４０５：３４９（１９８６））。
Ｓｈｕｍａｎ、Ｍ．Ａ．、Ａｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．、４０５：３４９（１９８６）

第Ｘａ因子阻害剤は、急性血管障害、たとえば、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、血栓塞栓症、たとえば、静脈血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞の治療、血管狭窄（再狭窄）の予防、脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象の予防において有用である。第Ｘａ因子阻害剤は、動脈血栓症または静脈血栓症に遺伝的にかかりやすい患者および疾患に関連して血栓症になりやすい体質を有する患者（たとえば、２型糖尿病）における血栓症および合併症の予防においても有用である。トロンビンは、肺線維芽細胞の増殖に寄与することが報告されており、従って、第Ｘａ因子阻害剤は、ある肺線維症の治療にも有用であり得る。第Ｘａ因子阻害剤は、凝固を抑制し、かくして線維素沈着およびその付随する転移の促進を予防することにより、腫瘍転移の治療においても有用であり得る。第Ｘａ因子阻害剤はまた、プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ１および２）のＦＸａによる活性化の阻害により、抗炎症薬としても有用である。第Ｘａ因子阻害剤はまた、血小板活性化の抑制により、抗アテローム性動脈硬化剤としても有用である。トロンビンは神経突起退縮を誘発することができ、したがって、第Ｘａ因子阻害剤は、神経変性疾患、たとえば、パーキンソン病およびアルツハイマー病において見込みがある。第Ｘａ因子阻害剤はさらに、全血の調製、貯蔵、分画または使用に関連して、抗凝血剤としても有用である。これらはまた、血栓溶解剤に関連した使用について報告されており、したがって、より少ない用量の血栓溶解剤の使用を可能にする。

本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ^１は：

から選択される基を表し、その各環は、任意に、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキルまたは−ＮＲ^ａＲ^ｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素または−Ｃ_１−３アルキルを表す；
Ｒ^２は：

から選択される基を表し、
Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ^５またはＮを表す；
Ｒ^５はハロゲンまたはＣ_１−３アルキルを表す；
ＶはＮＲ^３、ＳまたはＯを表す；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルを表す；
Ａ^１およびＡ^２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表す；
各Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は独立して、水素またはＣ_１−３アルキルを表す；
Ｒ^１０は水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｈを表す）
の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。

本発明のさらなる態様は次のものである：
本発明の化合物を医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
治療において用いられる本発明の化合物。
第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい病気にかかっている患者の治療用医薬の製造のための本発明の化合物の使用。
治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい病気にかかっている患者の治療法。

一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：

（式中：
Ｒ^１は：

から選択される基を表し、その各環は任意にさらなるヘテロ原子、Ｎを含有してもよく、
Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキルまたは−ＮＲ^ａＲ^ｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素または−Ｃ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^２は：

から選択される基を表し、
Ｗ、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ^５またはＮを表す；
Ｒ^５はハロゲンまたはＣ_１−３アルキルを表し；
ＶはＮＲ^３、ＳまたはＯを表し；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルを表し；
Ａ^１およびＡ^２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表し；
Ｒ^４は水素、あるいは対応するＡ^１またはＡ^２がＮを表す場合、Ｒ^４は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）
の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。

本発明の一つの態様において、Ｒ^１は：

から選択される基を表す。

本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^１は：

から選択される基を表し、その各環は、任意にさらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表す。

本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^１は：

から選択される基を表し、
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表す。

もう一つ別の態様において、Ｒ^１は：

から選択される基を表し、
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表す。

もう一つ別の態様において、Ｒ^１は：

本発明の一態様において、Ｚは任意の置換基ハロゲンを表す。もう一つ別の態様において、Ｚは任意の置換基Ｃｌを表す。もう一つ別の態様において、ＺはＣｌを表す。

本発明の一態様において、ＴはＳまたはＮＨを表す。本発明のもう一つ別の態様において、ＴはＮＨを表す。

本発明の一態様において、Ｒ^２は：

から選択される基を表す。

本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^２は：

の基を表す。

もう一つ別の態様において、Ｒ^２は：

の基を表す。

もう一つ別の態様において、Ｒ^２は：

の基を表す。

本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＣＨまたはＣ−ハロゲンまたはＮを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ^５を表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨまたはＣ−ハロゲンを表す。もう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、ＣＦまたはＮを表す。もう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨまたはＣＦを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＨを表す。もう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹの少なくとも２つはＣＨを表す。

本発明の一態様において、ＶはＳを表し、ＸはＮを表す。

本発明の一態様において、Ｒ^５はハロゲンまたはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^５はハロゲンを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^５はＦ、Ｃｌまたはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^５はＦを表す。

本発明の一態様において、Ａ^１はＮを表し、Ａ^２はＣＨを表す。

本発明の一態様において、Ｒ^４は、水素、イソプロピルまたはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^４は水素を表すか、または対応するＡ^１またはＡ^２がＮを表す場合、Ｒ^４は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ａ^１（Ｒ^４）は−Ｎ（Ｈ）−を表し、Ａ^２（Ｒ^４）は−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す。

本発明の一態様において、Ｒ^６は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^６は水素を表す。

本発明の一態様において、Ｒ^７は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^７は水素を表す。
本発明の一態様において、Ｒ^８は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^８は水素を表す。

本発明の一態様において、Ｒ^９は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^９は水素を表す。

本発明の一態様において、Ｒ^１０は水素または−Ｃ_１−６アルキルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^１０は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ^１０は水素を表す。

本発明は、前記の本発明の様々な態様の組み合わせの全てを網羅すると理解されるべきである。

本発明において用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ_３）、エチル（−Ｃ_２Ｈ_５）、プロピル（−Ｃ_３Ｈ_７）およびイソ−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が挙げられる。

本発明において用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分岐鎖飽和炭化水素リンカー基の両方を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）およびプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）が挙げられる。

本発明において用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分岐鎖不飽和炭化水素リンカー基であって、不飽和が二重結合としてのみ存在するものを意味する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。

本発明において用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）から選択される原子を意味する。

本発明において用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、製薬学的用途に適した化合物を意味する。

本発明において用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、たとえば、カーバメート、あるいはかかるプロドラッグの塩または溶媒和物であって、受容者に投与されると、式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）提供できるもの、あるいはその活性代謝物または残留物を意味する。医薬上許容される誘導体の例は、塩、溶媒和物およびカーバメートである。医薬上許容される誘導体のさらなる例は、塩および溶媒和物である。

本発明の好適な塩は、有機酸および無機酸の両方で形成されるものを包含する。「医薬上許容される塩」なる用語は、医薬上許容される酸付加塩を包含する。これらの医薬上許容される塩は、そのままで、化合物の最終単離および精製の間に、またはその遊離塩基形態における精製された化合物を好適な酸と別々に反応させることにより調製することができる。医薬上許容される酸付加塩は、鉱酸、たとえば：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸；および有機酸、たとえば：クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものを包含する。医薬上許容される塩の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成されるものを包含する。したがって、本発明の一態様において、医薬上許容される塩はギ酸から形成される。本発明のもう一つ別の態様において、医薬上許容される塩は塩酸塩である。

有機化学に精通したものは、多くの有機化合物は、化合物がその中で反応するか、またはそこから化合物が沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒和物は、非水性溶媒、たとえば、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルを含むか、あるいはこれらは結晶格子中に組み入れられる溶媒として水を含むことができる。水が結晶格子中に組み入れられる溶媒である溶媒和物は典型的には「水和物」と呼ばれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

医薬における使用に適した式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、カウンターイオンまたは関連した溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、たとえば、式（Ｉ）の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として使用される医薬的に許容されないカウンターイオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。従って、立体化学は、２−オキソピロリジン環上の３位（記号＊により表示）で（Ｓ）または（Ｒ）である。本発明の一態様において、立体化学は、２−オキソピロリジン環上の３位で（Ｓ）である。当業者には、個々の立体異性体は当該分野において用いられる標準的技術、たとえば、キラルＨＰＬＣにより分離できることは理解されるであろう。

多形体、エナンチオマーおよびその混合物として存在する本発明の化合物はすべて本発明の範囲内に含まれることが想定されると理解される。

本発明において用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、たとえば、血液中での加水分解により、医療効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓの第１４巻、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７、およびｉｎＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ “Ｉｍｐｒｏｖｅｄｏｒａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｏｖｅｒｃｏｍｅｂｙｔｈｅｕｓｅｏｆｐｒｏｄｒｕｇｓ”、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０（それぞれ、本発明の一部として参照される）に記載されている。

プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合した担体である。プロドラッグは一般に、修飾がインビボで開裂されて、親化合物を生成するような方法で、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、たとえば、患者に投与された場合に開裂してアミン基を形成する、アミン基が任意の基と結合している本発明の化合物を包含する。

本発明において用いられる場合、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体の両方を意味する。「本発明の化合物」および「化学物質」なる用語も本発明において見られ、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体の両方をいう。

一態様において、本発明において有用な化学物質は、以下のものから選択される少なくとも１つの化学物質である：
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体。

本発明の化合物は、有利な特性を示すか、より有効であるか、またはより高い選択性を示すか、または副作用が少ないか、または作用期間が長いか、または好ましい経路によりさらに生体利用可能であるか、または類似の公知化合物よりも望ましい他の特性を有する。

式（Ｉ）の化合物は第Ｘａ因子阻害剤であり、従って、第Ｘａ因子阻害剤の投与により改善を受けやすい臨床状態の治療において有用である。このような状態は、急性血管障害、たとえば、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、血栓塞栓症、たとえば、静脈血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞、血管狭窄（再狭窄）の予防、および脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象の予防；血栓症および動脈血栓症または静脈血栓症に遺伝的にかかりやすい患者および疾患に関連して血栓症になりやすい体質を有する患者（たとえば、２型糖尿病）における血栓症および合併症の予防；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；炎症；アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、たとえば、パーキンソン病およびアルツハイマー病；カサバッハ-メリット症候群；溶血性尿毒症症候群；内皮機能不全；たとえば、透析、血液濾過、バイパス、および血液製品貯蔵における体外血の抗凝固剤として；および血栓形成の危険性を減少させる侵襲的器具、たとえば、プロテーゼ、人工弁およびカテーテルのコーティングにおいてを包含する。

したがって、本発明の一態様は、医療において用いられる、たとえば、第Ｘａ因子阻害剤が必要とされる、ヒトをはじめとする哺乳動物における臨床状態の改善において用いられる式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

もう一つ別の態様において、本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物において、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態の治療および／または予防のための方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。

もう一つ別の態様において、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態の治療および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。

本発明の一態様において、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態は、急性血管障害、たとえば、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、血栓塞栓症、たとえば、静脈血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞の治療、血管狭窄（再狭窄）の予防、および、たとえば脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象の予防から選択される。

もう一つ別の態様において、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態は、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、肺塞栓症、深部静脈血栓症およびたとえば脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象から選択される。

治療に関する言及は、急性治療または予防ならびに確立された症状の軽減を包含すると理解される。

本発明の文脈の中で、本明細書において用いられる適応症を説明する用語は、ＴｈｅＭｅｒｃｋＭａｎｕａｌｏｆＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ、第１７版および／またはｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓ、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書において記載される様々なサブタイプの障害は本発明の一部として想定される。

治療において用いるために、本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与することができるが、活性成分は医薬処方として提示することもできる。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤と併せて含む医薬組成物を提供する。担体および／または賦形剤は、処方の他の成分と適合性であり、その受容者に対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。

もう一つ別の態様において、本発明は、治療、たとえば、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい疾患にかかっているヒトまたは動物対象の治療において用いられる、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と合わせて含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤と混合することを含む方法が本発明によりさらに提供される。

本発明に従って用いられる化合物は、経口、口腔、非経口、局所、直腸または経皮投与用または吸入または吹送（口または鼻のいずれかを通って）による投与に適した形態において処方することができる。

経口投与に関して、医薬組成物は、たとえば、医薬上許容される賦形剤、たとえば結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（たとえば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などを用いた通常の手段により調製することができる、錠剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当該分野において周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用液体製剤は、たとえば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、または使用前に水または他の適切なビヒクルで復元される乾燥製品として提示することができる。このような液体製剤は、医薬上許容される添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存料（たとえば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いた通常の手段により調製することができる。製剤は、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味料を必要に応じて含有することもできる。

経口投与用製剤は、活性化合物の制御／持続放出を得るために適切に処方することができる。

口腔投与に関して、組成物は通常の方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。

本発明の化合物は、注入、たとえばボーラス注入法または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、単位投与形態、たとえば、アンプルまたは多剤容器中、保存料を追加して提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。別法として、活性成分は、適当なビヒクル、たとえば、無菌、無ピロゲン水で、使用前に復元される粉末形態であってよい。

本発明の化合物は、吹送および吸入による局所投与用に処方することができる。局所投与用製剤の種類の例としては、スプレーおよび吸入器において使用されるエアゾルが挙げられる。

外部適用のための粉末は、適当な粉末基剤、たとえば、ラクトース、タルクまたはデンプンを活用して形成することができる。スプレー組成物は、水性溶液または懸濁液あるいは加圧パック、たとえば、計量式吸入器から、適当なプロペラントを使用して送達されるエアゾルとして処方することができる。

本発明の化合物は、直腸組成物、たとえば坐剤または停留浣腸であって、例えば通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するものにおいて処方することもできる。

すでに記載された処方に加えて、化合物は、デポー製剤として処方することもできる。このような長期間作用型処方は、移植（例えば、皮下、経皮または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、たとえば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（たとえば、許容できる油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として処方することができる。

ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与される本発明の化合物の提案される用量は、遊離塩基の重量として表して、単位投与量あたり０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。単位投与量は、たとえば、１日あたり１〜４回投与することができる。患者の年齢および体重ならびに治療される状態の重篤度に応じて用量に通常どおりの変更を加える必要があると理解される。投与量は、投与経路にも依存し得る。正確な投与量および投与経路は、最終的には診断する医師または獣医師の判断により決定される。

式（Ｉ）の化合物は他の治療薬との組み合わせにおいて用いることもできる。本発明は、従ってさらなる態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を１以上のさらなる治療薬とともに含んでなる組み合わせを提供する。

式（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質が第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の投与量は、前記化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。治療における使用に必要な本発明の化合物の量は、治療される状態の性質および患者の年齢および状態によって変わり、最終的には診断する医師または獣医師の判断により決定されると理解される。本発明の化合物は、他の抗血栓症薬（例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサンレセプター拮抗物質、プロスタサイクリン模倣物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲン拮抗物質、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリンなど）、抗高血圧薬（例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β−ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロンブロッカー）、抗アテローム性動脈硬化症／脂質異常症薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗不整脈薬との組み合わせにおいて用いることができる。

前記の組み合わせは、医薬処方、従って前記定義の組み合わせを少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤とともに含む医薬処方の形態において用いるために都合よく提示することができ、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分を、別々のまたは組み合わせられた医薬処方において、任意の通常の経路により、連続または同時のいずれかで投与することができる。

投与が逐次である場合、第Ｘａ因子阻害剤または第二の治療薬のいずれかをまず投与することができる。投与が同時である場合、組み合わせを同じ医薬組成物または異なる組成物において投与することができる。

同じ処方において組み合わされる場合、２つの化合物は安定かつ互いにおよび処方の他の成分と適合性でなければならない。別々に処方された場合、任意の都合のよい処方で、当該分野においてかかる化合物について公知のような方法で都合よく提供することができる。

式（Ｉ）の化合物および／または医薬上許容される誘導体から選択される化学物質は、本明細書において以下に記載される方法により調製することができ、前記方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の説明において、基は特に記載しない限り式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである。

本発明のさらなる態様に従って、式（Ｉ）の化合物を調製する方法（Ａ）であって、式（ＩＩ）の化合物またはその酸付加塩を式（ＩＩＩ）（式中、Ｖは適当な脱離基、例えば、クロリドなどのハライドである）の化合物と反応させることを含む方法が提供される。式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基が使用される場合、反応は好都合には、塩基、たとえば、ピリジンの存在下、適当な溶媒、たとえば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、好適には０℃から室温で行われる。式（ＩＩ）の化合物において、Ｐ^１は任意のアミン保護基を表す。Ｐ^１が保護基、たとえば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の反応に続いて、標準的条件下で保護基が除去される。たとえば、Ｐ^１がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は酸性条件下、ＨＣｌの供給源、たとえば、メタノール（ＭｅＯＨ）中アセチルクロリドを用いて行うことができる。

Ｒ^１が窒素含有複素環、たとえば、インドールを表す場合、Ｒ^１は、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応後に標準的条件下で除去できる好適なアミン保護基で保護することができる。たとえば、保護基がトリス（１−メチルエチル）シリルである場合、これは酸脱保護、たとえば、好適な溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で酢酸での処理により除去することができる。たとえば、保護基がＢｏｃである場合、これは酸脱保護、たとえば、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ、または１，４−ジオキサン中ＨＣｌでの処理により除去することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、標準的条件下、保護基Ｐ^２の除去により、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。たとえば、Ｐ^２がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表す場合、保護基の除去は、金属触媒、たとえば、パラジウム／Ｃまたは水酸化パラジウムの存在下、好適な溶媒、たとえば、エタノール（ＥｔＯＨ）中、水素との反応により行うことができる。たとえば、Ｐ^２がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下、ＨＣｌの供給源、たとえば、ＭｅＯＨ中アセチルクロリドを用いて行うことができる。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：

（式中、Ｌ_１は好適な基、たとえば、ヒドロキシル、ＳＭｅを表す）
の化合物から結晶化により調製することができる。たとえば、Ｌ_１がＳＭｅを表す場合、ＲＸ（例えば、ＭｅＩ）との、好適な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中での反応により、ＳＭｅ部分中の硫黄をスルホニウム塩、たとえば、ＳＭｅＲＸに変換できる化合物で処理し、続いて閉環を行うことによる。閉環は、好適な溶媒、たとえば、ＭｅＣＮ中、好適には高温、例えば５０〜７０℃で、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）を用いて行うことができる。たとえば、Ｌ_１がヒドロキシル基であり、Ｐ^１は存在せず、Ｒ^２内のＡ^１またはＡ^２はＮを表し、対応するＲ^４はＣ_１−３アルキルを表す場合、閉環は、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、たとえば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、および（ｉｉ）好適なアゾジカルボキシレート誘導体、たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの混合物で、好適な溶媒、たとえば、ＴＨＦ中、好適には室温での処理により行うことができる。

式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ_１はＳＭｅを表す）は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）

の化合物と、カップリング剤、たとえば、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および塩基、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、好適な溶媒、たとえば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、好適には０℃から室温で反応させることにより調製できる。

式（ＶＩ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。

式（Ｖ）（式中、Ｌ_１はヒドロキシル基である）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより調製できる：

（式中、Ｐ^２は保護基を表す）。反応は好都合には、好適な活性化剤、たとえば、トリメチルアルミニウムを式（ＶＩＩ）の化合物に好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、不活性雰囲気、たとえば、窒素下、好適には室温で添加し、続いて相溶性溶媒、たとえば、ＤＣＭ中式（ＶＩＩＩ）の化合物の添加により行われる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は当該分野において公知であるか、または式（ＩＸ）の化合物（式中、ＨＡは好適な酸、例えば塩酸である）から、当業者に周知の方法を用いて調製される。たとえば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ１９９１）または“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ” ｂｙＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ１９９４）参照。

式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。

式（Ｘ）：

（式中、ＢはハロゲンまたはＣ_１−３アルキルを表す）を有する式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：

の化合物から、水素との、金属触媒、たとえば、パラジウム／Ｃの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＥｔＯＨ中、または塩化スズ（ＩＩ）二水和物との、好適な溶媒、たとえば、酢酸エチル中、好適には室温での反応により調製できる。本発明の一態様において、Ｂはハロゲンを表す。

式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩＩ）：

の化合物から、好適なアミン保護基で、標準的条件下で保護することにより調製することができる。たとえば、Ｐ^１がＢｏｃを表す場合、ジ−ｔｅｒｔブチルカルボキシレート（Ｂｏｃ_２Ｏ）で、好適な塩基、たとえば、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）の存在下、好適な溶媒、たとえば、ジオキサン中、任意に水の存在下で処理することによる。

式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｌ^２は、トリフルオロアセチルなどの基を表す）の化合物から、Ｌ^２基を標準的条件下で除去することにより調製することができる。たとえば、Ｌ^２がトリフルオロアセチルを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下、たとえば、ＨＣｌの供給源、たとえば、アセチルクロリドをＭｅＯＨの存在下で使用して行うことができる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：

の化合物から、ニトロ化により、たとえば、硝酸カリウムをＨ_２ＳＯ_４などの酸性条件下、好適には０〜５℃で用いて調製することができる。この後に、任意に続いて再結晶を行って、高純度の式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。

式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）

（式中、Ｌ^２は活性化基を表す）の化合物から、閉環により調製することができる。閉環は、酸性条件下、たとえば、酢酸および硫酸混合物中、好適には室温で、パラホルムアルデヒドを用いて行うことができる。

式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：

の化合物から、活性化剤、たとえば、無水トリフルオロ酢酸と、好適な塩基、たとえば、トリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には−５〜０℃で反応させることにより調製できる。

式（ＸＶＩ）の化合物は、公知化合物であり、文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。

式（ＸＶＩＩ）：

（式中、ＢはハロゲンまたはＣ_１−３アルキルを表す）を有する式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：

の化合物から、好適なアミン保護基で保護することにより調製できる。たとえば、Ｐ^１がＢｏｃを表す場合、好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には室温で、Ｂｏｃ_２Ｏで処理することによる。本発明の一態様において、Ｂはハロゲンを表す。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：

の化合物から、例えば、好適な溶媒、たとえば、ＴＨＦ中ボランなどの水素化物供給源で、好適には還流温度で還元することにより調製できる。

式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）：

（式中、Ｌ^３は好適な脱離基、例えば、フルオロなどのハライドを表す）の化合物から、好適な溶媒、たとえば、メタノール中アンモニアで、好適には高温、たとえば、１００−２００℃で処理することにより調製できる。

式（ＸＸ）の化合物は式（ＸＸＩ）：

の化合物から、閉環により、例えば、ポリリン酸（ＰＰＡ）および五酸化リンの存在下、１２０〜１６０℃の温度で調製することができる。

式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：

の化合物から、活性化剤、たとえば、ＣＨ_３ＯＣＯＣｌで、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中、塩基、たとえば、ピリジンの存在下、好適には０℃〜室温で処理することにより調製できる。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：

の化合物から、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、ボランなどの水素化物供給源で、好適には還流温度で還元することにより調製できる。

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^１０は水素以外の置換基である）の化合物は、必要に応じて、Ｐ^１保護基を有する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１０は水素である）の化合物を式（ＸＸＩＶ）：
Ｒ^１０−Ｄ（ＸＸＩＶ）
（式中、Ｒ^１およびＲ^１０は前記定義のとおりであり、Ｄは好適な脱離基、例えば、ヨージド等のハライドである）の化合物と反応させ、続いて、必要に応じて保護基Ｐ^１を除去することにより調製できる。反応は好適な有機溶媒、たとえば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ中、塩基、たとえば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜室温の温度範囲で行われる。さらに、水素以外である置換基Ｒ^１０は、様々な中間段階で、当業者に周知の方法により導入することができると理解される。

式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ^２−Ｐ^１は：

を表し、Ｒ^６はＣ_１−３アルキルを表す）の化合物は、式（ＸＸＶ）：

（式中、Ｒ^６はＣ_１−３アルキルを表す）の化合物から、適当なアミン保護基で、標準的条件下で保護することにより調製できる。たとえば、Ｐ^１がＢｏｃを表す場合、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（Ｂｏｃ_２Ｏ）で、好適な塩基、たとえば、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）の存在下、好適な溶媒、たとえば、ジオキサン中、任意に水の存在下、好適には室温での処理による。本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹはＣＨを表す。

式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ^６はＣ_１−３アルキルを表す）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）：

の化合物から、ヒドロキシルアミン塩酸塩と標準的条件下、たとえば、水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下、水性エタノール中で、好適には還流温度で反応させることにより調製できる。

式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒ^６はＣ_１−３アルキルを表す）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：

の化合物から、アルキルマグネシウムハライド、たとえば、メチルマグネシウムブロミドと、ルイス酸、たとえば、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、−７８℃から室温で反応させることにより調製できる。反応は、ルイス酸複合体（ＸＸＶＩＩａ）を単離しつつ行われる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物から、対応するアルキルマグネシウムハライド、たとえば、メチルマグネシウムブロミドと、好適な溶媒、たとえば、ＴＨＦ中、好適には高温、たとえば、５０〜７０℃で反応させることにより調製できる。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：

から、酸化により、たとえば、二酸化マンガンを好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には室温で用いて調製することができる。

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）：

（式中、Ｐ^３はアミン保護基、たとえば、トリフルオロアセチルを表す）の化合物から、Ｐ^３基を標準的条件下で除去することにより調製できる。たとえば、Ｐ^３がトリフルオロアセチルを表す場合、保護基の除去は、塩基性条件下、たとえば、水性メタノール中、炭酸カリウムを、好適には還流温度で用いて行うことができる。

式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ^２は：

を表す）の化合物から、２，５−ヘキサンジオンと、有機酸、たとえば、４−トルエンスルホン酸水和物の存在下、好適な溶媒、たとえば、トルエン中、好適には還流温度で、たとえば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋセパレーター中で水を除去しながら反応させることにより調製できる。本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹはＣＨを表す。

式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ^２は：

を表し、Ａ^２（Ｒ^４）は−ＣＨ（Ｃ_１−３アルキル）−を表す）の化合物は、式（ＸＸＸ）：

（式中、Ａ^２（Ｒ^４）は−ＣＨ（Ｃ_１−３アルキル）−を表す）の化合物から、水素と、金属触媒、たとえば、パラジウム／Ｃの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＥｔＯＨ中、４０〜５０ｐｓｉ、好適には室温から５０℃で反応させることにより調製できる。本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹはＣＨを表す。

式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）：

の化合物から、好適なアミン保護基で標準的条件下、保護することにより調製できる。たとえば、Ｐ^４がＢｏｃを表す場合、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートで、好適な塩基、たとえば、ピリジンの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には室温で処理することによる。

式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）：

（式中、Ｌ^４は好適な活性化基、たとえば、メタンスルホニルを表す）の化合物から、Ｌ^４基を標準的条件下で除去することにより調製できる。たとえば、Ｌ^４がメタンスルホニルを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下、たとえば、水性ＨＢｒを、好適には高温、たとえば、７０〜９０℃で用いて行うことができる。

式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）：

（式中、Ｌ^４は好適な活性化基を表す）の化合物から閉環により調製できる。閉環は、パラホルムアルデヒドを用いて、酸性条件下、たとえば、酢酸および硫酸混合物中、好適には高温、たとえば、４０〜６０℃で行うことができる。

式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）：

の化合物から、活性化剤、たとえば、無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルクロリドと、好適な塩基、たとえば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＭｅＣＮまたはＤＣＭ中、好適には室温で反応させることにより調製できる。

式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は公知化合物であり、文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製できる。

式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ^２−Ｐ^１は：

を表す）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）：

（式中、Ｌ^５は脱離基、好適には、ハロゲン、たとえば、ブロモを表す）の化合物から、チオ尿素と、好適な溶媒、たとえば、アセトン中、好適な塩基、たとえば、Ｅｔ_３Ｎの存在下、好適には室温で反応させることにより調製できる。

式（ＸＸＸＶ）の化合物は公知化合物であり、文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製できる。

式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、適当な中間体から、固相化学法により合成することができることは当業者には理解されるであろう。

式（Ｉ）の化合物は、前駆体として、標準的保護基で任意に保護されてもよい式（Ｉ）の他の化合物を用いた相互変換により調製できる。例えば、式（Ｉ）（式中、Ａ^１またはＡ^２がＮであり、結合したＲ^４は水素である）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^４はＣ_１−３アルキルである）の化合物に、Ｎ−アルキル化により変換できる。さらに、式（Ｉ）（式中、ＶはＮＲ^３であり、Ｒ^３は水素である）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＶはＮ（Ｒ^３）であり、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルである）の化合物に、Ｎ−アルキル化により変換できる。たとえば、Ｎ−アルキル化は、パラホルムアルデヒドで、ギ酸などの酸性条件下、好適な溶媒、たとえば、クロロホルム中、好適には還流下での処理することにより行うことができる。別法として、アルキル化は、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドで、酢酸などの酸性条件下、好適な溶媒、例えば、アセトン中で処理することにより行うことができる。

前記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入するために有用であり、これらの一般的方法は、かかる多段法において異なる方法で組み合わせることができると理解される。多段法における反応のシーケンスは、もちろん、使用される反応条件が、最終生成物において望ましい分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。例えば、Ａ^１、Ａ^２またはＶのＮ−アルキル化は、式（ＩＶ）の化合物に関して、前述の保護基の除去および選択的Ｎ−アルキル化により、あるいは他の都合のよい段階で行うこともできる。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製において、ある段階で光から保護することが有用であることは当業者には理解されるであろう。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製において、望ましくない副反応を防止するために、分子または適当な中間体中の１以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましいことは当業者には理解されるであろう。本発明に従って用いられる好適な保護基は当業者に周知であり、通常の方法で用いることができるたとえば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ１９９１）または“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ” ｂｙＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ１９９４）参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシルタイプ保護基（たとえば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタンタイプ保護基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（たとえば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキルタイプ保護基（たとえば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。

前記方法において用いられる様々な中間体化合物、例えば、これに限定されないが、式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は本発明のさらなる態様を構成する。

本発明を添付の実施例によりさらに説明するが、この実施例は本発明の範囲をなんら制限するものでないと理解すべきである。

本明細書において言及される全ての刊行物、例えばこれに限定されないが、特許および特許出願は、それぞれの開示が具体的かつ個々に表示されているかのように、本発明の一部として参照される。

実施例

略号
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒブロード
Ｃｂｚベンジルオキシカルボニル
ｄ二重項
ｄｄ二重項の二重項
ｅｑ当量
ＥｔＯＨエタノール
ＨＡＴＵ２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｍ多重項
ＭｅＯＨメタノール
ｑ四重項
ｏｂｓ不明瞭
ｓ一重項
ｔ三重項
ｍｉｎ分
ｈ時間

中間体１
１，１−ジメチルエチル６−［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−メチオニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２．０３ｇ）、Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−メチオニン（２．５５ｇ）、ＨＡＴＵ（３．４２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７１ｍｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中、周囲温度で撹拌した。６４時間後、揮発性物質を除去し、残留物を水およびクロロホルム間で分配した。クロロホルム層を０．５Ｎ水性ＨＣｌ（ｘ２）、飽和水性重炭酸ナトリウム（ｘ２）および塩水で洗浄し、次いで疎水性フリットに通した。この溶液を２ｘ９０ｇＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカカラムに直接かけ、１：１酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出し、黄色油状物（４．３ｇ）として標記化合物を得る。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５１４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５２分

中間体２
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−メチオニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１）（４．３ｇ）の乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で、ヨウ化メチル（７．８ｍｌ）を添加し、溶液を１４時間、周囲温度で撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、溶液を窒素雰囲気下、１００ｍｌのＭｅＣＮ中に再溶解させ、これに炭酸セシウム（２．８６ｇ）を添加し、温度を２時間で６０℃まで上昇させた。冷却後、全ての揮発性物質を除去し、残留物を水およびクロロホルム間で分配し、疎水性フリットに通した。クロロホルム溶液を３３０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカカートリッジ上にかけ、１：１シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出して、白色固体（２．６８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．４５分

中間体３
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２）（１．０ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を大気圧、周囲温度で１０％炭素上パラジウム（ＤｅｇｕｓｓａＥ１０１ＮＥ／Ｗ、０．１ｇ）上で水素化分解に付し、５０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、１：１シクロヘキサン：酢酸エチル、次いで１００：１０：１クロロホルム：ＭｅＯＨ：０．８８アンモニアで溶出後、白色固体として標記化合物（０．５９５ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３３２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．２６分

中間体４
６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール

０℃の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）（０．４８ｇ）で少しずつ処理し、３０分間撹拌した。クロロ［トリス（１−メチルエチル）］シランを反応に滴下し、反応を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、次いで残留物をＤＣＭおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。疎水性フリットに通して有機層を乾燥し、再濃縮して、小体積にし、あらかじめ調整されたシリカＳＰＥカートリッジ（１５０ｍｌ／７０ｇ）上にかけ、酢酸エチル：シクロヘキサン（０−２％）で溶出し、無色油状物として標記化合物（３．５１ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．５１分

中間体５
３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド

−７８℃で、６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール（中間体４）（２．３０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中）（４．３７ｍｌ）で滴下処理した。混合物１時間撹拌し、次いで塩化スルフリル（１．２２ｍｌ）の乾燥シクロヘキサン（４５ｍｌ）中撹拌溶液中に０℃で注いだ。反応を周囲温度に温め、２．５時間撹拌し、次いで水（２５ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中に溶解させ、あらかじめ調整されたシリカ相ＳＰＥ（１５０ｍｌ／７０ｇ）上にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（０−１０％）で溶出して、ベージュ色ガム状物として標記化合物（１．１８ｇ）を得た。
標記化合物のジメチルアミンクエンチに関するＬＣＭＳデータ
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４１５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．２２分

中間体６
１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド

−１００℃で、６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール（中間体４）（２．６４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中）（４．９１ｍｌ）で滴下処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで二酸化硫黄を反応中に５分にわたって凝縮させた。反応を周囲温度まで温め、３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残渣を乾燥シクロヘキサン（８０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、次いで塩化スルフリル（０．６６ｍｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応を水（４０ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、あらかじめ調整されたシリカＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）カートリッジ（８０ｇ）上にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（０−１０％）で溶出して、オレンジ色固体として、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
標記化合物のジメチルアミンクエンチに関するＬＣＭＳデータ
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３８１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．０１分

中間体７
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）（０．１４８ｇ）のＭｅＣＮ（７．４ｍｌ）中溶液に、窒素下、ピリジン（０．１０８ｍｌ）および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１２２ｇ）を添加し、反応を周囲温度で１４時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、残留物をクロロホルム（１５ｍｌ）中に溶かし、０．５Ｎ水性ＨＣｌおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した後、疎水性フリットにより分離した。これを２０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、１：２から１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出して、白色泡状物として、標記化合物（０．１９５ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７１分

中間体８
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５９分

中間体９
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７３分

中間体１０
１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物およびある量のＮ−デシリル類似体を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋７０１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．３３分
Ｎ−デシリル類似体；１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５１分

中間体１１
１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋６６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．１８分

中間体１２
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、１，１−ジメチルエチル６−クロロ−２−（クロロスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋６４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．０４分

中間体１３
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）カーバメート

トリメチルアルミニウム（２Ｍヘプタン中、１．４ｍｌ）の溶液を６−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．４ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、周囲温度、窒素下で滴下した。３０分間反応後、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］カーバメート（０．４９６ｇ）をさらに１５ｍｌのＤＣＭ中に添加し、反応を周囲温度で１４時間撹拌した。溶液を５０ｍｌの１０％水性酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、ＤＣＭ層を疎水性フリットに通し、続いて２回目のＤＣＭ抽出を行った。体積を減じ、溶液を２０ｇシリカＳＰＥカートリッジにかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１からニート）、次いで１０％−２０％クロロホルム中ＭｅＯＨ（＋０．５％０．８８アンモニア）の勾配で溶出して、無色油状物として標記化合物（０．１４７ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３６４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ１．７６分

中間体１４
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カーバメート

１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）カーバメート（中間体１３）（０．１３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．１２４ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１３ｍｌ）を添加し、混合物を窒素下、周囲温度で１４時間撹拌した。蒸発後、残留物を２０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１からニート）、次いで１０％−２０％クロロホルム中ＭｅＯＨ（＋０．５％０．８８アンモニア）の勾配で溶出して、０．２２７ｇの標記化合物およびトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドの混合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ１．９０分

中間体１５
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン

あらかじめアセチルクロリド（０．５ｍｌ）と反応させて、そのままで塩化水素を生成させた、不純な１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カーバメート（中間体１４）（０．２２７ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を１４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を１０ｇのＳＣＸＳＰＥカートリッジ上で精製し、調整し、ロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで１０％０．８８ＭｅＯＨ中アンモニアで溶出して、無色油状物として標記化合物（０．０７ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ０．２２分

中間体１６
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７９分

中間体１７
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、５’−クロロ−２，２’−ビチオフェン−５−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．９５分

中間体１８
１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートおよび中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３３２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．２８分

中間体１９
１，１−ジメチルエチル７−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７９分

中間体２０
１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５４０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７１分

中間体２１
１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．６８分

中間体２２
１，１−ジメチルエチル７−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋７０１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．４３分

中間体２３
１，１−ジメチルエチル７−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋６６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．２９分

中間体２４
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートおよび中間体１、２および３において記載された手順を用い、第一段階においてＮ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−メチオニンを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３３２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３５分

中間体２５
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２４）および中間体７について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７９分

中間体２６
メチル［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］カーバメート

クロロギ酸メチル（３．５４ｍｌ）を５分かけて、［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］アミン（６．０ｇ）のピリジン（９．２６ｍｌ）を含有するＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に添加し、窒素下で０℃に冷却した。１時間後、溶液を２００ｍｌの１Ｍ水性ＨＣｌ（ｘ２）、２００ｍｌの塩水で抽出し、疎水性フリットに通した。溶液の体積を減じ、３３０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）シリカカートリッジに直接かけ、３０−６０％シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出した。生成物フラクションを蒸発させて、白色固体（６．９４ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２１６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．７２分

中間体２７
５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン

五酸化リン（７．０ｇ）を数回に分けて、１３０℃で機械的に撹拌しながらポリリン酸に添加した。添加が完了したら、温度を３０分間で１５０℃まで上昇させた後、中間体２６（２．０ｇ）を添加し、温度をさらに３０分間維持した。溶液を次いで２００ｍｌの氷上に注ぎ、この混合物を続いて３ｘ７５ｍｌのクロロホルムで抽出した。合した有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、蒸発させた。４０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）シリカカートリッジ上で精製し、５０−１００％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で溶出後に白色固体として標記化合物（０．２９８ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋１８４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３１分

中間体２８
６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン

５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（中間体２７）（０．５１３ｇ）の２ＭＭｅＯＨ中アンモニア（５ｍｌ）および３５％水性アンモニア（１０ｍｌ）中懸濁液を撹拌し、オートクレーブ中、１６０℃で２２時間加熱した。冷却すると、揮発性物質が除去され、残留物を２０ｇＳＣＸＳＰＥカラム上で精製し、これをＭｅＯＨで洗浄し、２ＭＭｅＯＨ中アンモニアで溶出して、白色固体として標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋１８１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ１．７１分

中間体２９
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン

６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（中間体２８）（０．４２１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、窒素下、室温で、１６．５ｍｌのＴＨＦ中ボランの１Ｍ溶液を添加した。温度を上昇させて還流させ、３時間維持した。溶液を冷却し、２０ｍｌのＭｅＯＨを添加し、２０分間周囲温度で撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させ、これに２０ｍｌの６Ｍ水性ＨＣｌを添加し；次いで混合物を還流下で２時間加熱した後、周囲温度に冷却した。過剰の１０Ｎ水性水酸化ナトリウムの添加により、この溶液のｐＨを上昇させ、４０ｍｌのＤＣＭで３回抽出した。これらの合した抽出物を塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させた。２０ｇＳＣＸＳＰＥカラムから、標記化合物（０．３３２ｇ）が単離され、これをＭｅＯＨで洗浄し、２ＭＭｅＯＨ中アンモニアで溶出した、
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋１６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ０．３４分

中間体３０
１，１−ジメチルエチル６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（中間体２９）（０．３２９ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液をビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．４３３ｇ）で、室温で９６時間にわたって処理した。溶液を水（１５ｍｌ）、次いで塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通した後、部分的に蒸発させた。４０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）シリカカートリッジ上で精製し、５−５０％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で溶出後に、無色油状の標記化合物（０．３５２ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．０５分

中間体３１
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３０）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３１分

中間体３２
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３１）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．８０分

中間体３３
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３１）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５７分

中間体３４
１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３１）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物をＮ−デシリル類似体とともに調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋７１９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．３２分
Ｎ−デシリル類似体；１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５６分

中間体３５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド

４−フルオロフェネチルアミン（４．３７ｇ）およびトリエチルアミン（４．３８ｍｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍｌ）中溶液を窒素下で撹拌し、−５℃に冷却した。温度を−５℃から０℃の間に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸（４．３７ｍｌ）を４０分かけて滴下した。淡黄色溶液を冷却浴中で１時間撹拌し、その間に温度は８℃に達した。反応混合物を蒸発乾固させ、残油をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、蒸発乾固させた。黄色油状物を水（１００ｍｌ）で処理し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。濾過により固体を集め、水でよく洗浄し、乾燥して、無色固体（７．０ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋２３４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．９５分

中間体３６
７−フルオロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド（中間体３５）（４．８４ｇ）を濃硫酸（１０ｍｌ）および氷酢酸（１５ｍｌ）の混合物に添加し、室温で撹拌した。パラホルムアルデヒド（１．０２ｇ）を添加し、白濁混合物を窒素下、室温で２０時間撹拌して、黄色溶液を得た。この溶液を冷水（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍｌ）。有機抽出物を合し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１５０ｍｌ）、塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を３３０ｇシリカカラム上で精製し、ＤＣＭで溶出して、無色油状物（３．５８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋２４８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．１５分

中間体３７
７−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

７−フルオロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体３６）（５．１５ｇ）を氷冷濃硫酸（２１ｍｌ）にゆっくりと添加した。黄色溶液を０℃に冷却し、０から２℃の間に温度を維持しながら、硝酸カリウム（２．１０ｇ）の濃硫酸（３０ｍｌ）中氷冷溶液を７５分かけて添加した。反応混合物を次いで４℃で４５分間撹拌し、氷／水（１０００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ３５０ｍｌ）。有機抽出物を合し、水（２ｘ４００ｍｌ）、塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を温めながらＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解させ、室温に冷却し、シクロヘキサン（１５ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、淡褐色固体（２．７１ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋２９１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．１０分

中間体３８
７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

７−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体３７）（３．２６ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および２Ｎ水性塩酸（３０ｍｌ）中懸濁液を還流温度、窒素下で１１時間加熱し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、淡オレンジ色の標記化合物を濾過により集め、乾燥した（２．４８ｇ）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０８（２Ｈ、ｍ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）

中間体３９
１，１−ジメチルエチル７−フルオロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（中間体３８）（２．４８ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）および水（７ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（２．９７ｍｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（２．３３ｇ）で処理し、室温、窒素下で２２時間撹拌した。溶液を蒸発させて、揮発性物質を除去し、スラリーを飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｘ４０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を合し、塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、ほぼ蒸発乾固させた。スラリーをシクロヘキサン（７５ｍｌ）で処理し、標記化合物を淡褐色固体（２．４０ｇ）として濾過により集めた。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋２９５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．３７分

中間体４０
１，１−ジメチルエチル６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−フルオロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３９）（２．８０ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中懸濁液を大気圧で、１０％木炭上パラジウム（湿潤）（８００ｍｇ）の存在下で３時間水素化し、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得た。油状物をＤＣＭと共沸蒸留させて、暗色油状物（２．３８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋２６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．００分

中間体４１
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４０）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋３５０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．０６分

中間体４２
１，１−ジメチルエチル６−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５７４．
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７６分

中間体４３
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５７８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７１分

中間体４４
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５５分

中間体４５
１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、中間体５を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋７１９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．３３分

中間体４６
１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

中間体３５、３６、３７、３８および３９について記載された手順を用いて、［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミンから標記化合物を調製した。
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５２分
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５０（９Ｈ、ｓ）２．８８（２Ｈ、ｔ）、３．６８（２Ｈ、ｔ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）

中間体４７
１，１−ジメチルエチル６−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２．６２ｇ）を３５分かけて、１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４６）（３．５ｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）中溶液に室温で数回に分けて添加し、溶液を２４時間、窒素下、周囲温度で撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、よく撹拌した後、粘稠性沈殿を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。濾過された層を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発後、残留物を１２０ｇＲｅｄｉｓｅｐ（商標）シリカカートリッジ上で精製し、１０−５０％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で溶出して、無色油状物として標記化合物（２．５９ｇ）を得、これを静置すると凝固した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋２８３、２８５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．２８分

中間体４８
１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

中間体１および２について記載された手順を用いて、１，１−ジメチルエチル６−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４７）およびＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル−Ｌ−メチオニンから標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５８８、５９０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７７分

中間体４９
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４８）（０．４ｇ）およびピペリジン（０．７５ｍｌ）の無水ジメチルホルムアミド中溶液を周囲温度、窒素下で７０分間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、１０ｇシリカＳＰＥカラム（２ＭＤＣＭ中メタノール性アンモニアの０から３％の勾配で溶出）から標記化合物（０．２０６ｇ）を黄色ガム状物質として単離した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋３６６、３６８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３３分

中間体５０
１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４９）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５９０、５９２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７６分

中間体５１
１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４９）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５７２、５７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．６３分

中間体５２
１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４９）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋７３５、７３７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．３９分

中間体５３
１，１−ジメチルエチル６−アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

中間体３５、３６、３７、３８、３９および４０について記載された手順を用いて、［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミンから標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋２６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．７８分

中間体５４
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５３）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋３４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．２７分

中間体５５
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５４）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５７０、５７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７０分

中間体５６
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５４）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋５５２、５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５７分

中間体５７
１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５４）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋７１５、７１７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．３４分

中間体５８
７−ブロモ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

２Ｌフラスコに濃硫酸（３００ｍｌ）を入れ、反応混合物を機械的に撹拌し、０℃に冷却した。７−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＷＯ２００４０６０８８２）（９２．４ｇ）を数回に分け、機械的に撹拌し、０℃に氷水で冷却しながら、４５分にわたって添加した。あらかじめ調製された硝酸カリウム（３０．４ｇ、１ｅｑ．）の濃硫酸（４６０ｍｌ）中溶液を、内部温度を０から２℃の間に維持しながら、２時間にわたって滴下した。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１時間撹拌した後、氷−水（８Ｌ）中に注いだ。沈殿を酢酸エチル（８Ｌ）中に抽出し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し（一夜）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体（１０５．６５ｇ）を得た。これをＤＣＭ（５００ｍｌ）およびシクロヘキサン（２００ｍｌ）とともに沸騰させ、熱溶液を不溶性物質からデカントし（２４．６５ｇの黄色固体）、室温に冷却し、一夜静置して、さらなる黄色固体（２３．１５ｇ）を得た。２バッチの黄色固体を合して、標記化合物（４７．８０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値［Ｍ−Ｈ^＋］３５１、３５３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．２５分

中間体５９
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン

７−ブロモ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体５８）（７．０６ｇ）を１０％炭素上パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ、１：１ｗ：ｗ水で湿らせる、３．５ｇ）に、窒素下、水素化フラスコ中で添加した。混合物をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中、１気圧の水素圧で５時間水素化した。混合物を吸引濾過し（ガラスマイクロファイバーフィルター）、濾液を減圧下で蒸発させて、ピンク色固体を得；これをＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）とともに撹拌した。有機相を分離し（疎水性フリット）および減圧下で蒸発させて、ピンク色ガム状物質（４．９１ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］２４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．１９分

中間体６０
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（中間体５９）（４．８８４ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解させ、溶液を２，５−ヘキサンジオン（２．３０６ｇ）で処理した。混合物を還流温度で、窒素下、４−トルエンスルホン酸水和物（３８ｍｇ）の存在下、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋセパレーター中で２．５時間加熱した。当初は淡オレンジ色の溶液を室温に冷却し、一夜放置して、深紫色溶液を得た。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄して、スルホン酸を確実に除去した。有機相を分離し、水で洗浄し（３ｘ１００ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得、これをシクロヘキサン下で摩砕して、淡褐色固体（５．４３１ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］３２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．６７分

中間体６１
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体６０）（５．３６０ｇ）をＭｅＯＨ（１３５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中で撹拌し、固体炭酸カリウム（１２．１４ｇ）を一度に添加した。混合物を還流温度で窒素下３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、褐色油状物＋固体を得た；この混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶かし、飽和水性炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を有機相を分離し（疎水性フリット）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体（３．４７４ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］２２７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．１０分

中間体６２
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン

６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体６１）（４．３５２ｇ）をＤＣＭ（５５ｍｌ）中に溶解させ、活性化二酸化マンガン（２１．０４ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、次いで濾過した。固体をＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、シリカ上フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ３０％−１００％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄褐色固体として標記化合物（２．９８０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］２２５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．１３分

中間体６３
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：三フッ化ホウ素複合体

６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（中間体６２）（１．６２０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を窒素下、−７８^℃で撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート（２ｍｌ）を添加し、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、メチルマグネシウムブロミド（トルエン中１．４Ｍ溶液：ＴＨＦ、４ｍｌ）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、室温で一夜撹拌した。これを再び−７８℃に冷却し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、室温に温め、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。十分な固体炭酸ナトリウムを次いで添加して、自由水を吸収した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ０％−５０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製して、黄褐色固体として標記化合物（７２１ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＮＨ_４ ^＋］３１０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．２８分
標記化合物に加えて、カラムを溶出し、続いてさらに別の４０ｇシリカＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ（５−１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）上でさらに精製して、少量（２１４ｍｇ）の６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを黄褐色固体として得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］２４１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．２６分

中間体６４
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：三フッ化ホウ素複合体（中間体６３）（７３２ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を窒素下、室温で撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（トルエン中１．４Ｍ溶液：ＴＨＦ、５ｍｌ）を添加した。溶液を７０℃、窒素下で２時間撹拌し、次いで室温で一夜静置した。飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）を室温で添加することにより混合物をクエンチし、次いで酢酸エチルで２００ｍｌに希釈し、次に十分な固体炭酸ナトリウムを添加して、自由水を吸収させた。有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカ上（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ５％−１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）上、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、黄褐色固体として標記化合物（４５４ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］２４１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．２６分

中間体６５
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン

６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体６４）（８５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および水（３．７５ｍｌ）中に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７３ｇ）および水酸化カリウム（５１６ｍｇ）で処理した。混合物を還流温度で、窒素下、一夜加熱した。ＬＣＭＳにより反応は不完全であることが観察された。ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ）および水酸化カリウム（１．１２ｇ）を添加し、混合物を還流温度で、窒素下、さらに９時間、次いで室温で一夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ１００ｍｌ）。水性相を次いで、固体炭酸ナトリウム（注意；発泡）の添加により塩基性化した。水性相を飽和させるために十分な炭酸ナトリウムを添加し、これを次いでＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ、１０％−１００％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製した。適切なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、黄色ガム状物質として標記化合物（５９８ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］１６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ０．３４分

中間体６６
１，１−ジメチルエチル６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（中間体６５）（３９２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）および水（３ｍｌ）とともに撹拌し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５２０ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３３６ｕｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いでジオキサンを減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させて、無色ガム状物質として標記化合物（４９２ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］２６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．７１分

中間体６７
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６６）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］４８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．５７分

中間体６８
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６７）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］５７０、５７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７８分

中間体６９
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６７）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］５５２、５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．６７分

中間体７０
Ｎ−［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］メタンスルホンアミド

（ａ）無水メタンスルホン酸（０．６６２ｇ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中溶液を１−（３−ニトロフェニル）−２−プロパンアミン塩酸塩（ＥＰ１２５８２５２Ａ１）（０．７４８７ｇ）およびピリジン（０．６９９ｍｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中撹拌混合物に周囲温度で添加した。１８時間後、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物をさらに６時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。結果として得られた残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２Ｘ３０ｍｌ）、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。真空中で蒸発させて、淡褐色油状物を得、ＭｅＯＨであらかじめ調整された１０ｇＳＣＸ−２カートリッジにこれをかけた。ＭｅＯＨで溶出して、クリーム色がかった白色固体（０．５４７ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２５７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５９分
（ｂ）トリエチルアミン（３ｍｌ）を１−（３−ニトロフェニル）−２−プロパンアミン塩酸塩（ＥＰ１２５８２５２Ａ１）（２．１１０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中撹拌混合物に、全ての固体が溶解するまで周囲温度で添加した。溶液を−２０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（８３０ｕｌ）を滴下して処理した。混合物を−２０℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温に温め、０．５Ｍ水性塩酸（１００ｍｌ）、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し（疎水性フリット）、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させて、灰白色固体として標記化合物（２．２６０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２５７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５６分

中間体７１
３−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

氷酢酸（１２ｍｌ、冷）中６０％濃硫酸をＮ−［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］メタンスルホンアミド（中間体７０）（０．５４７ｇ）に添加し、２分間撹拌して、確実に均質な溶液を得た。パラホルムアルデヒド（０．１３１ｇ）を添加した。混合物を４４−４８℃で１９時間撹拌し、冷却し、氷−水混合物（１５０ｇ）中に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ３０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、淡褐色油状物を得た。１２ｇＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製し、１：４から２：３の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出して、１０％の対応する８−ニトロ異性体（３−メチル−２−（メチルスルホニル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．７７分）を含有する標記化合物（０．４８８ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２７１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．８１分

中間体７２
３−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

３−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体７１）（０．４８８ｇ）を水性ＨＢｒ（４８％、１６ｍｌ）中、８０℃で４時間加熱した。冷却された水溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。水溶液を次いで１０Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出し（３Ｘ２５ｍｌ）、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。真空中で蒸発させて、褐色がかった固体（０．３２２ｇ）として標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在する）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋１９３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ０．４２および０．９０分

中間体７３
１，１−ジメチルエチル３−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

３−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体７２）（０．３２２ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５４９ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を窒素下で撹拌した。ピリジン（０．２７２ｍｌ）を添加し、３．５時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐ（商標）シリカゲルカートリッジ上で精製し、ＤＣＭで溶出して、クリームがかった白色固体（０．４１１ｇ）として標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２９３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．４９分

中間体７４
１，１−ジメチルエチル６−アミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル３−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７３）（０．４１１ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（４１ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を５０℃、５０ｐｓｉの水素圧下で４時間、次いで４１ｐｓｉ、周囲温度で一夜撹拌した。窒素パージされた混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨでよく洗浄し、真空中で蒸発させた。Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）シリカゲルカートリッジを用いてＳＰＥにより精製し、ＤＣＭから１５％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出して、赤色油状物（０．３７１ｇ）として標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．６８分

中間体７５
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−アミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７４）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在）を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３５分

中間体７６
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７５）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５５２／５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．６７分

中間体７７
１，１−ジメチルエチル２−アミノ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート

チオ尿素（０．１５３ｇ）を１，１−ジメチルエチル３−ブロモ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（ＷＯ２００４０１２６８４参照）（０．５５７ｇ）のアセトン（１５ｍｌ）中溶液に周囲温度で一夜撹拌した。トリエチルアミン（４１８ｕｌ）を次いで添加し、２０分後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨであらかじめ調整された２０ｇＳＣＸカートリッジ上にかけ、次いで０％−２０％２ＭＭｅＯＨ中メタノール性アンモニアで溶出した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、固体（０．３８３ｇ）を得、これを水（５ｍｌ）中で１０分間撹拌し、濾過し、次いで水で洗浄し、真空中、４５℃で乾燥させて、淡黄色固体として標記化合物（０．３１９ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．０９分

中間体７８
１，１−ジメチルエチル２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート

１，１−ジメチルエチル２−アミノ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体７７）ならびに中間体１および２について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４７３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．１７分

中間体７９
１，１−ジメチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート

１，１−ジメチルエチル２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体７８）（０．３２０ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液を１０％炭素上パラジウム（ＤｅｇｕｓｓａＥ１０１ＮＥ／Ｗ、合計０．２３１ｇ）およびギ酸アンモニウム（合計０．８６５ｇ）のバッチで処理した。混合物を６０℃で撹拌し、アリコートを取り出し、ＬＣ／ＭＳにより定期的にモニターした。８時間２５分の合計反応時間後、ギ酸アンモニウム（合計０．８９９ｇ）および２０％炭素上水酸化パラジウム（ＤｅｇｕｓｓａＥ１０１ＮＥ／Ｗ、合計０．１５７ｇ）のさらなるバッチを添加し、混合物を６０℃で撹拌し、アリコートを取り出し、定期的にＬＣ／ＭＳによりモニターした。６時間５０分のさらなる反応時間後、ガラス繊維フィルターを通した濾過により触媒を除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させ、真空中で乾燥した。固体残留物をあらかじめＭｅＯＨで調整された１０ｇＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、次いで０％−１００％２ＭＭｅＯＨ中メタノール性アンモニアで溶出した。適切なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、固体を得、これをＤＣＭ（１０ｍｌ）とともに撹拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、結果として得られた淡黄色固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、２ｇシリカＳＰＥカラム上にロードし、これを１００％ＭｅＯＨ、１：１０ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：１ＭｅＯＨ：ＤＣＭおよび１００％ＤＣＭで連続して溶出して、淡黄色固体として標記化合物（０．０５８ｇ；Ｒ１３２７９／５０／１３）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３３９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．２４分
前記濾過からの残留固体を前記のような５ｇシリカＳＰＥカラム上で精製して、さらなる量の標記化合物（０．０６０ｇ、Ｒ１３２７９／５０／１５）を白色固体として得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３３９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．２４分

中間体８０
１，１−ジメチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート

１，１−ジメチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体７９）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５４５、５４７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．１１分

中間体８１
１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８）（４５ｍｇ）を無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３０ｍｇ）を添加し、続いてヨードメタン（１００ｕＬ）を添加し、混合物を室温で６４時間撹拌した。窒素流を用いて溶媒を飛ばし、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）および０．５Ｍ水性塩酸（３ｍｌ）間で分配した。疎水性フリットを用いて有機相を分離し、窒素流でとばして、淡黄色固体（３６ｍｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］５５２、５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７３分

中間体８２
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７５）および中間体７について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋５７０、５７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ３．７８分

中間体８３
１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、１，１−ジメチルエチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋６４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ４．０４分

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７）（０．１９７ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液で、あらかじめアセチルクロリド（０．５ｍｌ）と反応させて、そのままで塩化水素を生成させたものを、１４時間撹拌した。標記化合物（０．０９７ｇ）を濾過により白色固体として反応混合物から集め、真空中で乾燥させた。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５６分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）７．９６（１Ｈ、ｄｄ）８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８）および実施例１について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９２（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．２５（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、９．２２（２Ｈ、ｂｒｓ）

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体９）および実施例１について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．７０分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｂｒｔ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．０５（２Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．９３（３Ｈ、ｂｒ）。

３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート

１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１０）（０．０４５ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、酢酸（０．１ｍｌ）およびテトラエチルアンモニウムフルオリド（０．０１４ｇ）を添加した。１時間後、水性塩化アンモニウム（１ｍｌ）を添加し、全ての揮発性物質を除去し、残留物を水およびクロロホルム間で分配した（それぞれ５ｍｌ）。これを疎水性フリットに通し、２回目のクロロホルム抽出を行った。合したクロロホルムフラクションを１０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出した。単離された生成物を次いで実施例１において記載された塩化水素／ＭｅＯＨ混合物で処理し、ＭＳ直結分取ｈｐｌｃ後に標記化合物（０．０２２ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３９分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）。

Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート

１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１１）および、実施例４に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４１１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．１４分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ）、３．４６（２Ｈ、ｔ）３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｍ）、７．４９（２Ｈ、ｂｒｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｂｒｍ）、８．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミドホルメート

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１２）（０．０５ｇ）のＭｅＯＨ中溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１４時間、次いで５５℃で６時間撹拌した。溶液を冷却し、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＭＳ直結分取ｈｐｌｃにより精製して、エーテルで摩砕した後に白色固体（０．０１８ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５０分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）３．７７（２Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）７．５０（３Ｈ、ｂｒｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、８．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）。

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミドホルメート

（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン（中間体１５）および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用い、中間体７について記載された手順に従って、標記化合物を調製した。ＳＣＸＳＰＥ、次いでＭＳ直結分取ｈｐｌｃ、ジオキサンからの凍結乾燥により精製した後に、これを白色凍結乾燥固体として単離した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４５２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３４分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｂｒｔ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）３．６７（２Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｄｄ）６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｂｒｍ）７．５１（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート

（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン（中間体１５）および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、中間体７について記載された手順に従って、標記化合物を調製した。ＳＣＸＳＰＥ、次いでＭＳ直結分取ｈｐｌｃおよびジオキサンから凍結乾燥することによりにより精製し後に、白色凍結乾燥固体としてこれが単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４７６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５５分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）２．８９（２Ｈ、ｂｒｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｍ）３．７４（４Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｂｒｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０１（２Ｈ、ｂｒｍ）、８．５１（１Ｈ、ｂｒ）。

５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロアセテート

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１６）および実施例１６に記載された手順を用いて標記化合物を調製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４６分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）３．７６（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．９８（２Ｈ、ｂｒｍ）。

５’−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１７）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．６７分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３６（２Ｈ、ｍ）３．６９（２Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ）７．６４（１Ｈ、ｄ）８．６６（１Ｈ、ｄ）、９．２３（２Ｈ、ｂｒｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル７−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１９）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５６分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）７．９６（１Ｈ、ｄｄ）８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）。

２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エタンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２０）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４４０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４１分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｔ）、３．２６（１Ｈ、ｍ）３．４２（１Ｈ、ｍ）３．５０（３Ｈ、ｍ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｍ）４．３６（２Ｈ、ｓ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ）、６．７９（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）。

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル７−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２１）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４０分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９３（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．２５（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、９．２８（２Ｈ、ｂｒｓ）

３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート

１，１−ジメチルエチル７−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２２）（０．１０９ｇ）の溶液を１４時間、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中で撹拌し、その後、揮発性成分を蒸発させた。ＭＳ直結分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．後に、標記化合物（０．０１０ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４４分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ）、３．４６（２Ｈ、ｔ）３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）

Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート

１，１−ジメチルエチル７−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２３）および実施例１４に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４１１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．１７分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．８３（１Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｂｒｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（３Ｈ、ｂｒｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２５）（０．２７６ｇ）の４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍｌ）中溶液を１４時間撹拌し、その後、揮発性物質を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとともに撹拌し、濾過により標記化合物（０．１９０ｇ）を集め、真空乾燥させた。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．６１分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）７．９６（１Ｈ、ｄｄ）８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９５（２Ｈ、ｂｒｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３２）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．６４分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．９９（１Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ）、３．４８（２Ｈ、ｔ）３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｍ）４．３４（２Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（４Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３３）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４４分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｂｒｍ）３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）７．５０（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、９．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）。

３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３４）および実施例４に記載された２段階法を用い、最終段階においてジオキサン中４ＭＨＣｌをＭｅＯＨ中ＨＣｌの代わりに使用し、ＭＳ直結分取ＨＰＬＣを使用せずに、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４１分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｔ）、３．３５（２Ｈ、ｏｂｓ）３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ）、４．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１ｈ、ｂｒｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、９．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）、１１．９５（１Ｈ、ｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４２）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ：１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｍ、ｏｂｓ）、３．５１（１Ｈ、ｔ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｂｓ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．２１（３Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、９．６４（２Ｈ、ｂｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４３）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ：１．８９（１Ｈ、ｍ）、２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｏｂｓ）、３．５５（１Ｈ、ｔ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｂｓ）、４．３４（１Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、８．０５（２Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．８６（１Ｈ、ｂｓ）、９．３４（２Ｈ、ｂｓ）。

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４４）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：２．０１（１Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｏｂｓ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｏｂｓ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、ｍ）、４．２３（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、９．３５（２Ｈ、ｂｓ）。

３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩．

１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４５）（１６２ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）中溶液をテトラエチルアンモニウムフルオリド水和物（５０．４ｍｇ）で処理し、溶液を室温で３時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いでほぼ蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、２０ｇＳＣＸカラム上で精製した。生成物フラクションを合し、２０ｇのシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２ＮＭｅＯＨ中アンモニア勾配で溶出して、３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを無色固体として得た。アミンを無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させ、アセチルクロリド（２００ｕｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液で処理し、２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解させ、ジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過により集めて、無色固体（７６．２ｍｇ）として生成物を得た。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ：１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｍ、ｏｂｓ）、３．５２（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、９．２８（２Ｈ、ｂｓ）、１１．９５（１Ｈ、ｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５０）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４９０、４９２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．６８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３３（２Ｈ、ｍ）３．４８（２Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２２（２Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．３７（２Ｈ、ｂｒｓ）。

（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５１）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４７２、４７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３５（２Ｈ、ｏｂｓ．）３．５８（２Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ）、４．２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）７．５０（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、９．４６（２Ｈ、ｂｒｓ）。

３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル７−クロロ−６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５２）から、実施例４に記載された手順を用いて標記化合物を調製し、クロマトグラフィーなしで塩酸塩として単離した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４７９、４８１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７６（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）３．４６（２Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、９．３４（２Ｈ、ｂｒｓ）、１１．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５５）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４７０、４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５４分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３１（２Ｈ、ｂｒｔ）３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２２（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２３（２Ｈ、ｂｒｓ）。

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５６）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４５２、４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３５（２Ｈ、ｏｂｓ．）３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）７．５１（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、９．２５（２Ｈ、ｂｒｓ）。

３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５７）から実施例４に記載された手順を用いて標記化合物を調製し、クロマトグラフィーなしに塩酸塩として単離した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４５９、４６１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５３分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、２．９１（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、ｄｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、９．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、１１．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）。

６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩の遊離塩基（実施例１）（２００ｍｇ、塩酸塩を２０ｇシリカＳＰＥカートリッジに通すことにより調製し、９：１クロロホルム：２ＭＭｅＯＨ中アンモニアで溶出）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を２０分間、周囲温度で、アセトン（０．０５２ｍｌ）および氷酢酸とともに撹拌した。テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２３２ｇ）を添加し、溶液をさらに１４時間、周囲温度で撹拌した後、この試薬の第二部分（０．１１６ｇ）を添加し、撹拌をさらに７２時間続けた。試薬の第三部分（０．１０８ｇ）が添加された２時間後に完了は明らかであり、反応を１ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を５０ｍｌの飽和水性炭酸ナトリウムで処理し、疎水性フリットに通し、ＤＣＭで２回抽出した。標記化合物（０．１６２ｇ）を、２０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、酢酸エチル、次いで１００：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８アンモニアで溶出後に白色固体として単離した。
質量スペクトル：測定値ＭＨ^＋４９８、５００
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．８６分
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３（６Ｈ、ｄ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．７４（３Ｈ、ｍ）、２．８６（３Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｂｒｓ）３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、ｏｂｓｃ）７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．９４（４Ｈ、ｍ）、８．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６８）（２０１ｍｇ）を塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ溶液を１５ｍｌ）中溶液中で、室温で１．５時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を一夜、窒素流を用いてとばし、残存する固体をジエチルエーテル（２５ｍｌ）とともに撹拌し、次いで、吸引濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、吸引乾燥して、白色固体（１４４ｍｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］４７０，４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．６８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ：１．５５（３Ｈ、ｄ）；１．６７−１．８０（１Ｈ、ｍ）；２．１１−２．２０（１Ｈ、ｍ）；２．８８−３．０８（２Ｈ、ｍ）；３．２０−３．４５（２Ｈ、ｂｒｍ）；３．６０−３．６７（２Ｈ、ｍ）；４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）；４．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．２７（１Ｈ、ｄ）；７．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．５１（１Ｈ、ｂｒｄ）；７．６９（１Ｈ、ｄｄ）；７．９６（１Ｈ、ｄｄ）；８．１２（１Ｈ、ｄ）；８．１９−８．２３（２Ｈ、ｍ）；８．４６（１Ｈ、ｄ）；８．５５（１Ｈ、ｓ）；９．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）；９．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）。

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６９）および実施例３１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］４５２，４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５２分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ：１．５７（３Ｈ、ｄ）；１．８６−１．９９（１Ｈ、ｍ）；２．４３−２．５２（１Ｈ、ｍ）；２．９２−３．１１（２Ｈ、ｍ）；３．２７−３．４４（２Ｈ、ｍ）；３．７０−３．７６（２Ｈ、ｍ）；４．２１−４．３０（１Ｈ、ｍ）；４．４７−４．７７（１Ｈ、ｍ）；６．９９（１Ｈ、ｄ）；７．２０（１Ｈ、ｄ）；７．３２（１Ｈ、ｄ）；７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）；７．５０（１Ｈ、ｄ）；７．６０（１Ｈ、ｄｄ）；８．０２（１Ｈ、ｄ）；９．２１（１Ｈ、ｂｒｓ）；９．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７６）（０．０４９ｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）を含有する４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（２．５ｍｌ）中均質溶液を室温で３．５時間撹拌した。最初の３０分間に、白色沈殿が形成された。混合物を蒸発乾固させ、エチルエーテルで摩砕し（３Ｘ５ｍｌ）、真空中、４０℃で乾燥して、白色固体（０．０３３８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４５２／４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４５分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３７（３Ｈ、ｍ）、１．９３（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ過剰、ｍ）、２．８３（１Ｈ、ｍ）、３．０４（１Ｈ、ｂｒｄ）、３．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．２７（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ，）、７．５７（１Ｈ、ｂｒｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、９．３５（２Ｈ、ｂｒｍ）。

本発明の一態様において、実施例３３の化合物は、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド：

またはその医薬上許容される誘導体である。

本発明のもう一つ別の態様において、実施例３３の化合物は、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド：

またはその医薬上許容される誘導体である。

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル６−｛（３Ｓ）−３−［｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８１）（３６ｍｇ）を４Ｍ１，４−ジオキサン中塩化水素（２ｍｌ）中に溶解させ、溶液を室温で一夜放置した。窒素流を用いて溶媒および過剰の塩化水素をとばして、淡黄色固体として標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ：２．１２−２．２４（１Ｈ、ｍ）；２．３１−２．４１（１Ｈ、ｍ）；２．７１（３Ｈ、ｓ）；３．０１（２Ｈ、ｔ）；３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ、ＨＯＤシグナルにより不明瞭化）；３．７０−３．８３（２Ｈ、ｍ）；４．２０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）；４．８５（１Ｈ、ｄｄ）；６．９５（１Ｈ、ｄ）；７．２０−７．２６（２Ｈ、ｍ）；７．４６−７．５７（４Ｈ、ｍ）；９．３５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）
質量スペクトル：測定値［ＭＨ^＋］４５２、４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．５２分

（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩

１，１−ジメチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体８０）および実施例１６に記載された手順を用いて標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４４４、４４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．３９分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：２．０６−２．１９（１Ｈ、ｍ）；２．６４−２．７３（１Ｈ、ｍ）；３．００−３．０６（２Ｈ、ｍ）；３．５５−３．６１（２Ｈ、ｍ）；３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）；４．１５−４．２２（１Ｈ、ｍ）；４．３９−４．４３（２Ｈ、ｍ）；４．４９（１Ｈ、ｄｄ）；６．９０（１Ｈ、ｄ）；７．０１（１Ｈ、ｄ）；７．２２（１Ｈ、ｄ）；７．５０（１Ｈ、ｄ）。

５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８３）を用い、実施例６に記載されたのと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ分２．５２分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｔ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）、３．７７（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）。

（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミドホルメート

（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン（中間体１５）および（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニルクロリドを用い、中間体７について記載された手順に従って、標記化合物を調製した。ＭＳ直結分取ｈｐｌｃおよびジオキサンからの凍結乾燥により精製を行った。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．４２分
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｔ）３．４６（２Ｈ、ｔ）、３．８１（２Ｈ、ｍ）、４．３３（３Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６１（４Ｈ、ｍ）、８．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）。

６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミドホルメート

１，１−ジメチルエチル６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８２）（０．０７２ｇ）の４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（４ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。最初の３０分間に、白色固体が形成された。固体を溶解させるために十分なＭｅＯＨを添加し、さらに２時間後、混合物を蒸発乾固させた。得られた白色固体を水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出し、疎水性フリットに通した。真空中で蒸発させて、ガム状物質を得、これをＭＳ直結分取ｈｐｌｃにより精製して、凍結乾燥後、白色固体として標記化合物（０．０５８ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４７０、４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒ_ｔ２．６３分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ_３）δ：１．４５（３Ｈ、ｄ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｄｔ）、３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（４Ｈ、ｍ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）。

第Ｘａ因子の阻害についてのインビトロ分析
本発明の化合物を、ローダミン１１０、ビス−Ｃｂｚ−グリシルグリシル−Ｌ−アルギニンアミドを蛍光性基質として使用する蛍光分析においてヒト第Ｘａ因子を阻害するその能力によりインビトロで測定されるその第Ｘａ因子阻害活性について試験した。化合物を１０ｍＭジメチルスルホキシド中ストック溶液から適当な濃度で希釈した。分析は、室温で：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４からなり、ヒト第Ｘａ因子（０．０００３Ｕ．ｍｌ−１の最終濃度）を含有する緩衝液を用いて行われた。基質（１０ μＭの最終濃度）の添加前に、化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした。３時間後、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトンの添加で反応を停止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を使用して、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光で蛍光をモニターした。ＩＣ_５０値を得るために、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を用いて、データを分析した。

Ｋｉ値の計算：
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
ＩＣ_５０値を１．６で割ることにより、前記分析のＫｉ値を得ることができる。

前記インビトロ分析により試験された合成例化合物の全て（実施例１、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８）は、第Ｘａ因子阻害活性を示すことが判明した。好ましくは、化合物は１μＭ未満のＫｉ値を有する。さらに好ましくは、化合物は、０．１μＭ未満のＫｉ値を有する。最も好ましくは、たとえば、実施例１、２、３、４、６、７、８、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、３０、３１、３２、３３、３４、３６の化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する。

プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定法
血液をクエン酸ナトリウム溶液（比９：１）中に集めて、０．３８％クエン酸塩の最終濃度を得た。クエン酸血サンプルを１２００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離することにより血漿を生成させ、使用するまで−２０℃で貯蔵した。４人の別のドナー（男性２人および女性２人）からプールされた血漿を用いて、ＰＴ分析を行った。

ＢＣＳＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒ（ＤａｄｅＢｅｈｒｉｎｇ）を用いてＰＴ試験を行った。分析のために、０．０３から１００ｕＭ（血漿中１％ＤＭＳＯを含有する１００ｕＭストックから調製）の範囲の濃度で試験化合物を含有する５０ｕｌの血漿を１００ｕｌのＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎＣＰｌｕｓ（ＤａｄｅＢｅｈｒｉｎｇ）と組み合わせた。試薬の添加に際し、４０５ｎｍでの吸光度をモニターし、血栓形成の時間を測定した（ヒト血漿の通常の範囲は、１０．６−１２．４秒である）。

実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３６、３７、３８は活性を示すことが証明された。

一般的精製および分析法
ＬＣ／ＭＳ法
分析的ＨＰＬＣをＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍｘ４．６ＭＭＩＤ）上で行い、水中０．１％ＨＣＯ_２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中９５％ＭｅＣＮおよび０．０５％ＨＣＯ_２Ｈ（溶媒Ｂ）で、次の溶出勾配を用いて溶出した：０−０．７分０％Ｂ、０．７−４．２分０→１００％Ｂ、４．２−５．３分１００％Ｂ、５．３−５．５分１００→０％Ｂ３ｍｌ／分（システム１）の流速。エレクトロスプレー陽性イオン化［（ＭＨ^＋およびＭ（ＮＨ_４）^＋分子イオンを得るためのＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［（（Ｍ−Ｈ）⁻ 分子イオンを得るためのＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＦｉｓｏｎｓＶＧＰｌａｔｆｏｒｍ質量分析器で質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。

^１Ｈｎｍｒスペクトルを、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ４００ＭＨｚ分光計を用い、テトラメチルシランを外部標準として使用して記録した。

Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーとは、ＤｙａｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ４０ｉまたはＦｌａｓｈ１５０ｉのいずれか）およびＫＰＳｉｌ（商標）であらかじめ充填されたカートリッジを用いて行われる精製を意味する。

ＭＳ直結分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．とは、物質が、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍｘ１０ｍｍ内径）上、０．１％水中ＨＣＯ_２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ_２Ｈ）を用い、次の溶出条件を用いて、高性能液体クロマトグラフィーにより精製される方法をさす：０−１．０分５％Ｂ、１．０−８．０分５→３０％Ｂ、８．０−８．９分３０％Ｂ、８．９−９．０分３０→９５％Ｂ、９．０−９．９分９５％Ｂ、９．９−１０分９５→０％Ｂ、８ｍｌ分^−１の流速（システム２）。Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターを、対象の質量を検出する際、ＶＧＰｌａｔｆｏｒｍＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにより作動させた。

疎水性フリットとは、Ｗｈａｔｍａｎにより販売されている濾過管をいう。

ＳＰＥ（固相抽出）とは、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｏｒｂｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＬｔｄにより販売されているカートリッジの使用を意味する。シリカＳＰＥおよびＳＣＸＳＰＥを使用した。

ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ^ＲＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）とは、ＩＳＣＯＩｎｃにより販売されている自動化精製システムを意味する。

Ｒｅｄｉｓｅｐ^Ｒシリカカラムとは、ＩＳＣＯＩｎｃにより販売されている、あらかじめ充填されたカラムを意味する。

ＴＦＡシステム：
分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（ＡｕｔｏｐｒｅｐＨＰＬＣまたはＡｕｔｏｐｒｅｐ）とは、ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍｘ２１．２ｍｍ内径）上、物質が、０．１％水中トリフルオロ酢酸およびＭｅＣＮ（０．５％トリフルオロ酢酸を使用）の適当な勾配を使用した高性能液体クロマトグラフィーにより精製される方法を意味する。Ｇｉｌｓｏｎ２３３フラクションコレクターは、ＵＶ（２５４ｎｍまたは必要に応じて、より好適な波長）により作動された。

Claims

式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は：

から選択される基を表し、その各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、Ｚは任意の置換基としてのハロゲン、−Ｃ_１−３アルキルまたは−ＮＲ^ａＲ^ｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素または−Ｃ_１−３アルキルを表す；
Ｒ^２は：

から選択される基を表し、
Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ^５またはＮを表す；
Ｒ^５はハロゲンまたはＣ_１−３アルキルを表す；
ＶはＮＲ^３、ＳまたはＯを表す；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルを表す；
Ａ^１およびＡ^２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表す；
各Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は独立して、水素またはＣ_１−３アルキルを表す；
Ｒ^１０は水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｈを表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質。
Ｒ^１が：

の基を表す請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
Ｒ^２が：

の基を表す請求項１または２記載の少なくとも１つの化学物質。
Ｚがクロロを表す請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体から選択される請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
治療において用いられる請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質を少なくとも１つの医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい病気にかかっている患者の治療用医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質の使用。
第Ｘａ因子阻害剤による改善をうけやすい病気にかかっている患者の治療法であって、治療的に有効量の、請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質を投与することを含む方法。
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはその酸付加塩を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ：

［式中：
Ｒ^１は：

から選択される基を表す；
その各環は、任意にさらなるヘテロ原子Ｎを含有する；
Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキルまたは−ＮＲ^ａＲ^ｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素または−Ｃ_１−３アルキルを表す；
Ｒ^２は：

から選択される基を表す；
Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ^５またはＮを表す；
Ｒ^５はハロゲンまたはＣ_１−３アルキルを表す；
ＶはＮＲ^３、ＳまたはＯを表す；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルを表す；
Ａ^１およびＡ^２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表す；
Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９のそれぞれは独立して、水素またはＣ_１−３アルキルを表す；Ｒ^１０は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｃ_１−３アルキルＣＯ_２Ｈを表す；そしてＶは好適な脱離基を表す］
つづいてＰ^１を標準的条件下で除去してもよいことを含む方法。