MX2014007671A - Derivados de sulfonilaminopirrolidinona, su preparacion y aplicacion terapeutica. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos de sulfonilaminopirrolidinona que tienen actividad antitrombótica que, en particular, inhibe el factor de coagulación IXa y/o el factor Xa, a procesos para su preparación y a su uso como fármacos.

Description

DERIVADOS DE S ULFONI LAMINOPI RROLI DI NON A. SU PREPARACIÓN Y APLICACIÓN TERAPÉUTICA Campo de la Invención La invención se refiere a nuevos compuestos de sulfonilaminopirrolidinona que presentan una actividad antitrombótica que, en particular, inhibe el factor de coagulación IXa y/o el factor Xa, a procesos para su preparación y a su uso como fármacos.

Antecedentes de la Invención La coagulación sanguínea es un proceso de control del torrente sanguíneo fundamental para la supervivencia de los mamíferos. El proceso de coagulación y la posterior disolución del coágulo después de que se haya producido la cicatrización de la herida, después del daño vascular pueden dividirse en cuatro etapas: 1. La etapa del inicio de la cascada de coagulación ya sea después del daño a los vasos o de la vasoconstricción lleva una baja cantidad de generación de trombina; 2. La etapa siguiente es la fase de amplificación, donde las plaquetas son activadas por la trombina. Las plaquetas se unen al sitio del daño de la pared del vaso y forman un conjunto de plaquetas que se entrecruza con fibrinógeno (fibrina). Mientras tanto, los complejos de factores de coagulación (tenasa y protrombinasa) pueden formar la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas aceleran la coagulación por medio de este mecanismo; 3. La formación del trombo es estabilizada por la red de fibrina que se forma consecutiva a la segmentación del fibrinógeno por la gran cantidad de trombina; 4. Después de la cicatrización, el trombo es disuelto por acción de la enzima clave del sistema endógeno de fibrinolisis, la plasmina.

En mayor detalle, la etapa de inicio puede ser activada por dos vías alternativas: la vía intrínseca y la extrínseca. Estas vías son iniciadas por diferentes mecanismos, pero en la fase posterior, convergen para dar una vía común final de la cascada de coagulación que comienza con la activación del factor de coagulación X. El factor X activado es responsable de la formación de trombina a partir del precursor inactivo protrombina que circula en la sangre. La formación de un trombo en la base de la anomalía de la pared de la vena sin herida es comúnmente descrita como el resultado de la vía intrínseca. Mientras que la formación de coágulos de fibrina como respuesta al daño de tejidos o herida es el resultado de la vía extrínseca. Ambas vías comprenden una cantidad relativamente grande de proteínas, que son conocidas como factores de coagulación.

La vía "extrínseca" es denominada de esta forma porque se requiere de un agente exógeno (es decir, TF) para la activación de los factores de coagulación en el plasma. El complejo TF:FVIIa es el iniciador clave de la cascada de proteasa de coagulación y activa tanto FIX a FlXa como FX a FXa.

En forma alternativa, la vía "intrínseca" es iniciada cuando la precalicreína, el cininógeno de alto peso molecular, el factor XI y XII se unen en una superficie de carga negativa: se trata de la etapa de contacto. El resultado de estos procesos es la activación de la precalicreína, el factor XII y por último, el factor XI qe conduce, en presencia de iones de Ca2+, a la activación del factor IX.

Sea cual fuera la vía de inicio, la generación del factor IXa y del factor Xa lleva a la formación de bajas cantidad de trombina, que son capaces de activar las plaquetas a través de la segmentación de receptores activados por proteasa y por último, los cofactores factor V y factor VIII: se trata del inicio de la etapa de amplificación. La activación de las plaquetas juega un papel fundamental en la coagulación dado que permite la formación de los dos complejos que soportan la etapa de amplificación: los complejos de tenasa y protrombinada. El complejo tenasa (FVIIIa:FIXa) juega un papel clave en la amplificación de la cascada de coagulación al activar el factor X a factor Xa. El complejo protrombinada (FVa:FXa) activa la protrombina a trombina, que es la proteasa central de la cascada de coagulación. La trombina segmenta fibrinógeno en monómeros de fibrina insolubles que se polimerizan. Asimismo, la trombina activa la transglutaminasa FXIII a FXIIIz que a su vez entrecruza monómeros de fibrinas solubles en una matriz de fibrina que lleva a la estabilización del coágulo. Por último, la cascada de coagulación es regulada por varios anticoagulantes naturales (TFPI, antitrombina, HCII, Prot C, Prot S...) Tanto el factor de coagulación IX como el factor X pueden ser activados por medio de la vía intrínseca y de la vía extrínseca. Por ello, su activación es un punto de intersección fundamental entre las dos vías de coagulación. Además, la actividad del factor IXa está íntimamente unida a la presencia de plaquetas dado que, después de la activación, las plaquetas promueven la formación del complejo tenasa que aumenta la actividad del factor IXa 200.000 veces (van Dieijen et al, J. Biol. Chem. 1981; 256: 3433-3442), impartiéndole un papel fundamental en la etapa de limitación de tasa de la generación de trombina. Dado su papel central y su interdependencia respecto de las plaquetas, se conoce que el factor IXa tiene una función de importancia tanto en la trombosis venosa como en la arterial.

La evidencia es dada por el hecho de que los defectos en el factor IXa conducen a hemofilia B. Con mayor precisión, el fenotipo clínico de la hemofilia 6 depende del nivel de plasma FIX. De esta manera, se produce una hemorragia espontánea en pacientes con hemofilia grave (con una actividad de FIX <1%). Si bien la insuficiencia leve de FIX puede no requerir profilaxis para evitar la hemorragia durante procedimientos menores, curiosamente en estudios epidemiológicos ha sido asociada con menos casos cardiovasculares (érámek A et al, Lancet. 2003; 362: 351-354; Tuinenburg A el al, J Thromb Haemost. 2009; 7: 247-254). En espejo, las concentraciones aumentadas del factor IXa en sangre llevan a un riesgo significativamente mayor de formación de trombosis (Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1. 28-32,). Y por último, la regulación de la actividad del factor IXa puede reducir la formación de trombo en modelos animales (Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445).

Como conclusión, de acuerdo con lo descrito por Eikelboom en su reciente informe (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 382-7), "el estrecho margen de la hemorragia clínicamente importante con un margen más amplio para los reducidos casos cardiovasculares en portadores de hemofilia B presta un apoyo adicional para FlXa como un objetivo atractivo para el tratamiento anticoagulante".

Numerosos documentos describen compuestos con actividad antitrombótica.

Por ejemplo, la patente estadounidense No. 6,432,955 B1 se refiere a compuestos antitrombóticos que comprenden, todos que comprenden el siguiente núcleo: que puede estar unido a una variedad de cadenas laterales. Otro ejemplo es el de la patente estadounidense No. 6,602,864 B1 que describe los inhibidores del factor Xa de fórmula: donde Z es un grupo alquilenilo.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son adecuados para la administración profiláctica y terapéutica a humanos que sufren de enfermedades que acompañan trombosis, embolia, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Pueden ser usados para prevención secundaria y resultan adecuados tanto para tratamiento inmediato o a largo plazo.

Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto que corresponde a la fórmula (I): donde: Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo Rb-O-Ra-donde Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 0 un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y Ra representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo Rd-0-C(0)-0-Rc- donde Rd representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo Rf-C(0)-0-Re- donde Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un átomo de halógeno, -OH, -CN o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dichos grupos alquilo son insustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno, idénticos o diferentes entre sí, o un grupo Rg-O-Rh-O donde Rg representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rh representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa: R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o R4 y Rs juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocicloalquilo es insustituido o sustituido por uno o más grupos, idénticos o diferentes entre sí, seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -OCF3, R6 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o -CN.

Los compuestos de fórmula (I) comprenden al menos dos átomos de carbono asimétricos, identificados por los asteriscos (*1 y *2) en la fórmula que aparece a continuación. Por ello, pueden darse en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluso mezclas racémicas, se encuentran dentro de la invención.

El carbono asimétrico identificado por el asterisco *1 en la fórmula anterior muestra, de manera ventajosa, la configuración (R). El carbono asimétrico identificado por el asterisco *2 en la fórmula anterior muestra, de manera ventajosa, la configuración (S).

Los compuestos de fórmula (I) pueden darse en forma de bases o sales de adición con ácidos o bases. Tales sales de adición se encuentran dentro de la invención.

Estas sales son preparadas en forma ventajosa con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables pero las sales de otros ácidos o bases, por ejemplo el uso en la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I), también se encuentran dentro de la invención.

En el contexto de la presente invención: un átomo de halógeno significa uno de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono significa un grupo alifático saturado que comprende entre 1 y 6 átomos de carbono (ventajosamente, entre 1 y 4 átomos de carbono) y que es lineal o ramificado. Deben mencionarse los siguientes, a modo de ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares; un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono significa un grupo alquilo cíclico que comprende entre 3 y 7 átomos de carbono, todos los átomos de carbono están involucrados en la estructura cíclica. Deben mencionarse los siguientes, a modo de ejemplo: grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y similares; un grupo heterocicloalquilo significa un grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad que comprende, en forma adicional, entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Deben mencionarse los siguientes, a modo de ejemplo: grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Este grupo heterocicloalquilo puede ser sustituido, en cualquier posición, por uno o más grupos (por ejemplo, de 1 a 3), idénticos o diferentes entre sí, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo, grupos alcoxi, -CF3, -OCF3; un grupo cicloalquilo-alquilo significa un grupo alquilo cíclico de la forma definida con anterioridad y unido a un grupo alquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad. Deben mencionarse los siguientes, a modo de ejemplo: grupos ciclopropil-metilo, cíclopropil-etilo, y ciclobutil-metilo; un grupo alcoxi significa un radical de -O-alquilo donde el grupo alquilo es el definido con anterioridad; un grupo alcoxialquilo significa un radical de fórmula alquilo-O-alquilo, donde los grupos alquilo, que son idénticos o diferentes entre sí, son los definidos con anterioridad.

De acuerdo con la presente invención, se destaca lo siguiente: los compuestos de fórmula (IA) donde en la fórmula, R3 representa: los compuestos de fórmula (IB) donde R3 representa: los compuestos de fórmula (I), (IA) o (IB) donde R2 representa un grupo -OCF3, los otros sustituyentes son los definidos para los compuestos de fórmula (I).

En la fórmula (I), (IA), (IB), se destaca en particular lo siguiente, o cualquiera de sus combinaciones: Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo Rb-O-Ra-donde Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ra representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un Rd-0-C(0)-0-Rc- donde Rd representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un Rf-C(0)-0-Re- donde Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y/o R2 representa un átomo de halógeno, -OH, -CN o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dichos grupos alquilo son insustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno, idénticos o diferentes entre sí, o un grupo Rg-O-Rh-0 donde Rg representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rh representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y/o R¾' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y/o R3 representa: y/o y 5 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y/o o R4 y R5 juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo N-heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocicloalquilo es insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno, y/o R6 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde: i representa un átomo de hidrógeno, un metilo, un etilo, un propilo, un isopropilo, un butilo, un isobutilo, un ciclopentilo, un ciclopropilmetilo, un ciclobutilmetilo, un 2-metoxietilo, un ciclohexiloxicarboniloximetilo, un 1-ciclohexiloxicarbonil oximetilo, un 2,2-dimetil-propioniloximetilo, R2 representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, -OH, -CN, un metilo, un etilo, un metoxi, un etoxi, -CF3, -OCF3, un 2-metoxietoxi, R2- representa un átomo de hidrógeno, un metilo, R3 representa: R4 y Rs representan, independientemente uno de otro, un metilo o un ciclobutilo, o R4 y R5 juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo heterocicloalquMo seleccionado entre azetidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, dicho grupo heterocicloalquMo es insustituido o sustituido por uno o dos átomos de flúor, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un metilo.

De acuerdo con la presente invención, se prefieren en particular los compuestos de fórmula (I) donde: Ri representa un átomo de hidrógeno o un metilo, R2 representa un átomo de cloro, -CF3, -OCF3, R2' representa un átomo de hidrógeno, R3 representa: R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un metilo, o R4 y R5 juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo heterocicloalquMo seleccionado entre azetidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, dicho grupo heterocicloalquMo es insustituido o sustituido por uno o dos átomos de flúor, R6 representa un átomo de hidrógeno.

Entre los compuestos de acuerdo con la invención, pueden mencionarse en particular los compuestos que aparecen a continuación: Tabla 1 Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(6-pirrolidin- 1 -il-piridina-3- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(6-pirrolidin- 1 -il-piridina-3- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(6-pirrolidin- 1 -il-piridina-3- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- isoquinolin-6- ¡l)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]- propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Isobutiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura 50% 50% AutoNom® (MDL, química (µ?) (µ?) Elsevier) IXa Xa Ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-metoxi- ¡soquinolin-6-il)-2- [(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol- 5-sulfonilamino)-2- oxo-pirrolidin-1 -il]- propiónico Ciclobutilmetiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-metoxi- isoquinolin-6-il)-2- [<S)-3-(2-dimetilamino-tiazol- 5-sulfonilamino)-2- oxo-pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Isopropiléster del ácido (R)-3- (1 -amino-7- metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ciclopentiléster del ácido (R)-3- (1 -amino-7- metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura 50% 50% AutoNom® (MDL, química (µ?) (µ?) Elsevier) IXa Xa Ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-metox¡- isoquinolin-6-M)-2- [(S)-2-oxo-3-(2- 0.78 0.12 pirrolidin-1 -il-tiazol- 5-sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7- metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3- (2-pirrolidin-1 - il- 1.30 0.074 tiazol - 5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- X il)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- 0.070 0.017 pirrolidin-1 -il)- tiazol-5- d sulfonilamino]- 2-oxo-pirrolidin- 1 -il}-propiónico Etiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)- tiazol-5- sulfonilamino]- 2-oxo-pirrolidin- 1 -il}-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura 50% 50% AutoNom® (MDL, química (µ ) (µ?) Elsevier) IXa Xa Ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-metoxi- isoquinolin-6-il)-2- {(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 - il)-tiazol-5- sulfonilamino]-2- oxo-pirrolidin-1 -il}- propiónico Isopropiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-metoxi- isoquinolin-6-il)-2- {(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 - il)-tiazol-5- sulfonilamino]-2- oxo-pirrolidin-1 -il}- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-{(S)-3-[2- ((R)-3-fluoro- pirrolidin-1 -il)- tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin- 1 -il}-propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridina-3- sulfonilamino)- 2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- 0.14 0.002 piridina-3- sulfonilamino)- 2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-metoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-metil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)- 2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7-metil- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 0.15 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- 0.012 tiazol-5- sulfonilamino)- 2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-prop¡ónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 0.18 0.048 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)- pirrolidin-1 -M]- propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- SD 0.032 piridina-3-sulfonilamino)- -oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6-¡l)-2-[(S)-2-oxo- 3-(6-pirrolidin- 1 -il-piridina-3- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(6-pirrolidin- 1 -il-piridina-3- sulfonilamino)- pi rrolidin-1 -il]- propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-etil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- SD dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- 0.022 tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 0.12 0.047 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- 0.53 0.060 dimetilamino- t¡azol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Nombre UIQPA Cl del del generado por 50% Estructura química 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) Xa IXa Ácido (R)-3-(1- amino-7-etoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- 0.16 0.067 tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-etoxi- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 0.13 0.0084 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Nombre UIQPA Cl del del generado por 50% Estructura química 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) Xa IXa Ácido (R)-3-(1- amino-7-etoxi- isoquinolin-6- il)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)- tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7- hidroxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolín-6- il)-2-{(S)-3-[2-(ciclobutil-metil- 0.13 0.27 amino)-tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin- 1 -il}-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- 0.16 0.005 tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% o AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) <µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 0.084 0.027 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 1.09 1.12 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- ¡l)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- pirrolídin-1 -il)- tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- 0.076 0.56 pirrolidin-1 -il)- tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin- 1 -il}-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- 2.64 1.97 azetidin-1 -il- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- azetidin-1 -il- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- 2.05 1.09 dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ ) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- ¡l)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- p¡r¡dina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- pirid¡na-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- ¡soquinolin-6- il)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- 3.68 5.50 pirrolidin-1 -il)- tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- 3.85 il)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- ¡l)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- 73%) piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5- metil-piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- 5.42 isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5- metil-piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro- isoquinolin-6- 2.77 il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5- metil-piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5- 0.23 0.65 metil-piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Nombre UIQPA generado por Estructura química AutoNom® (MDL, Elsevier) Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- t¡azol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propión¡co Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinol¡n-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -¡l]-propión¡co Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- 2.32, 3.23, isoquinolin-6- Imax il)-2-[(S)-2-oxo- del 3-(2-pirrolidin- 63% 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- 2.42, 2.43, isoquinolin-6- Imax il)-2-[(S)-3-(6- del dimetilamino- 69% piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- 3.59, ÍI)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- 60% sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ ) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- azetidin-1 -il- tiazol-5- 63% sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- 3.1, 2.84, il)-2-[(S)-3-(5- Imax Imax cloro-6- del del dimetilamino- 50% 43% piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ ) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(5- cloro-6- dimetilamino- piridina-3- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 il]-propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- azetidin-1 -il- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Nombre UIQPA Cl Cl del generado por del Estructura 50% AutoNom® 50% química (µ ) (MDL, (µ?) IXa Elsevier) Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- azetidin-1 -il- 0.19 0.56 tiazol-5- sulfonilamino)- 2-oxo-pi rrolid in- 1 -i I]- propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinolin-6-il)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- SD pirrolidin-1 -il)- tiazol-5-sulfonilamino]- 2-oxo-pirrolidin-1 -il}- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometil- isoquinolin-6- il)-2-{(S)-3-[2- (3,3-difluoro- pirrolidin-1 -il)- 68% tiazol-5- sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}-propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6- il)-2-[(S)-3-(2- azetidin-1 -il- 0.12 0.019 tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Nombre UIQPA Cl del generado por 50% Estructura química AutoNom® (µ?) (MDL, Elsevier) Butiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-cloro- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrol¡din- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Metiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-ciano- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Ácido (R)-3-(1- amino-7-ciano- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 0.080 0.025 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-o 3-(2-p i rrol id 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- p i r r o I i d i n - 1 - i I ] - propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Propiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinol¡n-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura 50% 50% AutoNom® (MDL, química (µ?) (µ?) Elsevier) IXa Xa Ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7- trifluorometoxi- isoquinolin-6-il)-2- [(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol- 5-sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Butiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7- trifluorometoxi- isoquinolin-6-il)-2- [(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol- 5-sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Isopropiléster del ácido (R)-3- (1 -amino-7-trifluorometoxi- ¡soquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- SD SD 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Etiléster del ácido (R)-3-[1- amino-7-(2- metoxi-etoxi)- isoquinolin-6- il]-2-[(S)-3-(2- 3.80 0.037 dimetilamino- tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-propiónico Cl Nombre UIQPA Cl del del generado por 50% Estructura química 50% AutoNom® (µ?) (µ?) (MDL, Elsevier) Xa IXa Ácido (R)-3-[1- amino-7-(2- metoxi-etoxi)- isoquinolin-6- ¡l]-2-[(S)-3-(2- dimetilamino- t¡azol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -M]-propiónico Ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- 3-metil- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(6-pirrolidin- 1 -il-piridina-3- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (µ ) (µ?) (MDL, Elsevier) IXa Xa Metiléster del ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro- 3-metil- isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(6-pirrolidin- 1 -il-piridina-3- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico 2-metoxi- etiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6- SD SD il)-2-[(S)-2-oxo- 3-(2-pirrolidin- 1 -il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura 50% 50% AutoNom® (MDL, química (µ?) (µ?) Elsevier) IXa Xa 2,2-dimetil- propioniloximetiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7-trifluorometoxi- isoquinolin-6-il)-2-[(S)- SD SD 107 2-oxo-3-(2-pirrolidin-1- il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolid in-1 -il]- propiónico 1- ciclohexiloxicarboniloxi- etiléster del ácido (R)- 3-(1 -amino-7- trifluorometoxi- 108 isoquinolin-6-il)-2-[(S)- 2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 - il-tiazol-5- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Cl Cl Nombre UIQPA del del generado por Estructura química 50% 50% AutoNom® (MDL, (µ?) (µ?) Elsevier) IXa Xa Ciclohexiloxicarbonil oximetiléster del ácido (R)-3-(1- amino-7- quiral trifluorometoxi- SD SD isoquinolin-6-il)-2- [(S)-2-oxo-3-(2- pirrolidin-1 -il-tiazol- 5-sulfonilamino)- pirrolidin-1 -il]- propiónico Metoximetiléster del ácido (2R)-3-[1- amino-7-(trifluorometoxi)isoqu inolin-6-il]-2-[(3S)-2-oxo-3-{[(2-pirrolidin- 1-Ü-1 ,3-tiazol-5-¡l)sulfonil]amino}pirro lidin-1 -il]propiónico así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un objeto adicional, la presente invención se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de la invención.

En lo que aparece a continuación, Pg, Pg^ y Pg2 son grupos de protección. Dichos grupos de protección hacen referencia a un grupo que posibilita, por un lado, la protección de un grupo reactivo funcional, como hidroxilo o una amina, durante una síntesis y, por otro lado, el regeneramiento del grupo reactivo funcional intacto al final de la síntesis. La publicación "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 4o Edición (John Wiley & Sons Inc., Nueva York), 2007, da ejemplos de grupos de protección y también métodos para la protección y la desprotección.

De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos presentados en el Esquema de Reacción 1.

En el Esquema de Reacción 1, se usa una aminopirrolidinona como material de inicio.

Esquema de Reacción 1: 0) donde X=H R, = H o alquilo de 1 a 6 átomos, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opt.7a , re resenta un Rb-O-Ra-, Rd-O-CrOl-O-Rc . o Rf-C<0>-0-Re- El procedimiento de la invención respecto de la preparación un compuesto de fórmula (I) puede comprender la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D): (D) con un compuesto de fórmula R3-S02-Hal, donde Ri es H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo-, R2, R2- y 3 son los definidos en la fórmula (I) y X representa H o bien Pg2, donde Pg2 es un grupo amino de protección como trifenilmetilo (tritilo) y Hal es un átomo de halógeno, de preferencia, Cl¡ opcionalmente seguido de: desprotección de Pg2, donde X representa Pg2; y/o hidrólisis opcional de R^ con el fin de obtener el compuesto correspondiente de fórmula (I) donde R1 es H, hidrólisis que es opcionalmente seguida de una esterificación con el correspondiente Ri-Hal, donde Hal es un átomo de halógeno como Cl, para obtener los compuestos correspondientes de fórmula (I) con R1 alternativo; o transesterificación opcional de R, con el correspondiente RrOH, en presencia de un alcóxido.

La esterificación anterior puede ser apropiada, en particular, para obtener compuestos de fórmula (I) donde R^ es Rb-O-Ra-, Rd-0-C(0)-0-Rc o Rf-C(0)-0-Re.

El procedimiento de la invención también puede comprender la etapa adicional de aislar el compuesto conveniente.

A continuación se describen las modalidades particulares del procedimiento de la invención.

Una Modalidad Particular para la 1a Etapa La aminopirrolidinona, por ejemplo la (S)-aminopirrolidinona, cuyo grupo primario de amina funcional es protegido por un grupo Pgi (como rere-butilo o bencil-carbamato), puede ser condensado con un alquilpropiolato, un cicloalquilpropiolato o un cicloalquilalquil-propiolato con el fin de dar como resultado el 2-pirrolidinoacrilato de estructura A, donde Ri representa un alquilo, un cicloalquilo o un grupo cicloalquilalquilo (contribuido por el alquilo-, cicloalquilo- o cicloalquilalquilo-propiolato). Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa a una temperatura que comprende entre 0 y 110°C, de preferencia entre 20 y 40°C, en presencia de una cantidad catalítica de una fosfina (como trifenilfosfina) y en un solvente aprótico, como tetrahidrofurano (THF por sus siglas en inglés), dioxano, tolueno o diclorometano.

Una Modalidad Particular para la 2a Etapa El acrilato de estructura A puede reaccionar posteriormente con una 6-halógeno-1 -aminoisoquinolina, como una 6-bromo-1-aminoisoquinolina (que es sustituida por un grupo R2 de acuerdo con lo definido con anterioridad), cuyo grupo primario de amina funcional está protegido por un grupo Pg2, por ejemplo, un grupo trifenilmetilo (tritilo), en presencia de un complejo de metal de transición (por ejemplo, acetato de paladio en combinación con un tetraalquilamonio haluro hidrato como clorhidrato de tetraetilamonio), en un solvente aprótico, como THF, dioxano, ?,?-dimetilformamida (DMF) o N , N-dimetilacetamida (DMA), a una temperatura que comprende entre 20 y 150°C, para dar el compuesto de tipo 3-(1 -aminoisoquinolin-6-il)-2-pirrolidinoacrilato de estructura B.

Una Modalidad Particular para la 3a Etapa El derivado B puede ser reducido posteriormente para dar el derivado de estructura C mediante el uso de hidrógeno a una presión de 1 a 5 bar, a una temperatura que comprende entre 20 y 100°C, en un solvente prótico, como metanol, etanol o isopropanol, opcionalmente en combinación con un solvente aprótico, como THF, etilacetato o DMF. Esta hidrogenación puede ser catalizada por un complejo de un metal de transición como rodio o rutenio, con una fosfina quiral, como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (BINAP) o 1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno (DUPHOS), como (R,R)- (DUPHOS)Rh(COD). El derivado del tipo 3-(1 -amino-isoquinolin-6-il)-2-pirrolidinopropanoato de estructura C obtenido de esta forma presenta la configuración 2R o 2S de acuerdo con el enantiómero de la fosfina quiral usada.

Una Modalidad Particular para la 4a Etapa El derivado D se obtiene posteriormente por desprotección de Pgi, a través de técnicas conocidas para los expertos en la técnica, del grupo primario de protección de amina funcional Pgi presente en el anillo de pirrolidinona. Durante esta etapa, el grupo de protección de la amina primaria Pg2 de la isoquinolina puede permanecer presente (X = Pg?) o bien, también puede ser eliminado (X = H). Asimismo, puede formarse de manera opcional una sal del compuesto D en un medio ácido.

Por ejemplo, en el caso donde Pgi representa un carbamato de ferc-butilo, la amina del derivado C es liberada a través del uso de un ácido en un medio anhidro, como cloruro de hidrógeno en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano. La amina que es transportada por el grupo isoquinolinilo también será liberada para dar el compuesto D, donde Pg2 pasa a ser un átomo de hidrógeno (X = H). Además, en el caso donde Pg-? representa un carbamato de bencilo, la amina del derivado C puede ser liberada en forma selectiva por hidrogenólisis catalítica en etanol o metanol, en presencia de paladio sobre carbón, en cuyo caso el grupo de protección Pg2 en la amina de la isoquinolina permanecerá presente en el derivado D (X = Pg2).

Una Modalidad Particular para la 5a Etapa Posteriormente, se puede hacer reaccionar el derivado D en un solvente aprótico, como diclorometano, THF o DMF, con un haluro de sulfonílo de fórmula R3-S02Hal, donde R3 es el definido con anterioridad con relación a la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, de preferencia, Cl. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, en particular, una amina terciaria, como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina, a una temperatura que comprende entre -10°C y 50°C, para dar como resultado la sulfonamida de estructura E.

Una Modalidad Particular para la 6a Etapa Opcional En forma opcional, la sulfonamida E es posteriormente desprotegida para dar como resultado el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención.

Durante esta etapa, la eliminación del grupo de protección Pg2 y en forma opcional, la segmentación del enlace O-R-i (donde Ri no es H) se llevan a cabo usando técnicas de química orgánica conocidas para el experto en la técnica.

Por ejemplo, cuando es metilo y Pg2 es tritilo, el grupo Pg2 es eliminado por reacción con ácido trifluoroacético en diclorometano o bien, con cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano y después, el grupo Ri puede ser eliminado, de forma opcional, por hidrólisis del éster mediante el uso de hidróxido de sodio en un solvente apropiado o en una mezcla de solventes, como THF, etanol y agua.

La sal del compuesto de fórmula (I) puede ser obtenida mediante el agregado del ácido correspondiente.

Modalidades Particulares para la 7a Etapa Opcional De acuerdo con una primera modalidad, los compuestos de fórmula (I) donde Ri representa un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquiío, pueden ser obtenidos por transesterificación de un compuesto de fórmula (I) de la forma obtenida en la etapa 6a con el R1-OH correspondiente (alcohol, cicloalquilalcohol o cicloalquil-alquilalcohol), en presencia de un alcóxido de metal como isopropóxido de titanio (IV). Esta reacción se lleva a cabo, en general, a una temperatura que comprende entre 20°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción.

De acuerdo con una segunda modalidad, los compuestos de fórmula (I) donde R1 representa un átomo de H, pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula (I) donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo de la forma obtenida en la etapa 6a por hidrólisis de R1.

En forma más particular, la hidrólisis puede llevarse a cabo en un medio ácido acuoso como ácido clorhídrico 1 M a una temperatura que comprende entre 20°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción, como a 80°C para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente donde R, es hidrógeno.

De acuerdo con una tercera modalidad, los compuestos de fórmula (I) donde R1 representa un grupo Rb-O-Ra-, Rd-O-C(O)-O-Rc- o Rf-C(0)-0-Re- de la forma definida con anterioridad, pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula (I) donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo de la forma obtenida en la etapa 6a por hidrólisis de R1 con el fin de obtener el compuesto correspondiente de fórmula (I) donde es H, hidrólisis que es seguida, en forma opcional, de una esterificación con el R-i-Hal correspondiente, donde Hal es un átomo de halógeno como Cl.

En forma más particular, la hidrólisis puede llevarse a cabo en un medio ácido acuoso como ácido clorhídrico 1 M a una temperatura que comprende entre 20°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción, como a 80°C para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente donde Ri es hidrógeno. Después, el ácido carboxílico resultante es esterificado a través de la reacción del ácido con el compuesto Rb-O-Ra-Hal, Rd-0-C(0)-0-Rc-Hal o Rf-C(0)-0-Re-Hal correspondiente, donde Hal representa un átomo de halógeno, como Cl. El compuesto Rb-O-Ra-Hal puede ser formado in situ en presencia de Rb-O-Ra-OH con halogenuro de tionilo, como cloruro de tionilo. Esta reacción de esterificación puede ser llevada a cabo en presencia de una base orgánica como dietilisopropilamina o base inorgánica como carbonato de cesio o potasio a temperatura ambiente. En forma adicional, el yoduro de potasio puede ser agregado en el medio de reacción para un intercambio de halógeno y para mejorar el proceso de alquilacion que lleva a ésteres de fórmula (i) donde R^ representa Rb-O-Ra-, Rd-0-C(0)-0-Rc-, o Rf-C(0)-0-Re-, Ra, Rb, Re, Rd, Re y Rf con las definiciones anteriores.

En el Esquema de Reacción 1 , los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe ni cita su método de preparación con anterioridad o posterioridad (por ejemplo, en los ejemplos), están disponibles en el mercado o fueron descritos en la literatura o bien, puede ser preparados de acuerdo con métodos descritos en la presente o que resultan conocidos para los expertos en la técnica.

De acuerdo con otro de sus aspectos, otro objeto de la invención consiste en los compuestos de fórmula A, B, C, D y E. Estos compuestos son usados como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I). donde Ri es H o un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo, R2, R2- y R3 son los definidos con anterioridad, Pgi es un grupo amino de protección, X es H o Pg2 y Pg2 es un grupo amino de protección.

Ejemplos Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sirven solamente para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados hacen referencia a aquellos dados en la tabla que aparece más abajo, donde se ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención.

En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas: AcOEt: etilacetato C H 2 C 12 "¦ diclorometano NH4OH: hidróxido de amonio NH4OAc: acetato de amonio DIEA: diisopropiletilamina DMF: ?,?-dimetilform amida HPLC: cromatografía líquida de alta presión eOH: metanol gS04: sulfato de magnesio P.f.: punto de fusión Na2S04: sulfato de sodio NaHS04: sulfato de hidrógeno de sodio NaN3: azida de sodio t.a.: temperatura ambiente l.f.: índice frontal TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano TOTU: tetrafluoroborato de O- [(etoxicarbonil)cianometilen-amino]-N , N , ?', N'- tetrametiluronio UPLC. cromatografía líquida de alta eficacia Los espectros de resonancia magnética nuclear (1H RMN) son registrados a 400 MHz en cf6-DMSO. Las siguientes abreviaturas son usadas para la interpretación de los espectros: s: simple, d: doble, t: triple, q: cuádruple, qui: quíntuple, up: máximo no resuelto, bs: simple amplio, dd: doble de doble.

Algunos de los compuestos de acuerdo con la invención también son analizados por combinación de LC/UV/EM (cromatografía líquida/detección de rayos UV/espectrometría de masas). Se miden el valor máximo molecular característico (MH + , MNa + , etcétera) y el tiempo de retención (tr) en minutos (minutos).

Los compuestos son analizados por HPLC-UV-EM o en forma alternativa combinando UPLC-UV-EM (cromatografía liquida-detección de rayos UV y detección de masas).

Las siguientes son las condiciones analíticas.

Condiciones A (HPLC): Se usa una columna: Simetría C18 (50 x 2.1 mm; 3.5 m) Eluyente A: 0.05% de ácido trifluoroacético (TFA) en agua con un pH aproximado de 3.1 Eluyente B: 0.05% de TFA en acetonitrilo Gradiente: Temperatura de la columna: 30°C; velocidad del flujo: 0.4 ml/minutos.

Detección: ? = 210 nm - 220 nm Condiciones B (HPLC): Se usa una columna XTerra EM C18 ((50 ? 2.1 mm; 3.5 µ?t?) Eluyente A: 5 mM NH4OAc con un pH aproximado de 7 Eluyente B: acetonitrilo Gradiente: Temperatura de la columna: 30°C; velocidad del flujo: 0.4 ml/minutos.

Detección: ? = 220 nm Condiciones C (UPLC): Se usa una columna Acquity BEH C18 (50 ? 2.1 mm; 1.7 µ??) Eluyente A: 0.05% de TFA en agua con un pH aproximado de 3.1/acetonitrilo (97/3) Eluyente B: 0.035% de TFA en acetonitrilo Gradiente: Temperatura de la columna: 40°C; velocidad del flujo: 1 ml/minutos.

Detección: ? = 220 nm Condiciones D (UPLC): Se usa una columna Jsphere C18 (33 x 2 mm; 4 µ??) Eluyente A: 0.05% de TFA en agua Eluyente B: 0.05% de TFA en acetonitrilo Gradiente: Temperatura de la columna: 40°C; velocidad del flujo: 1 ml/minutos.

Detección: ? = 220, 254 nm Condiciones E (UPLC): Se usa una columna Jsphere C18 (33 x 2 mm; 4 µ??) Eluyente A: 0.1% de ácido fórmico en agua Eluyente B: 0.08% de ácido fórmico en acetonitrilo Gradiente: Temperatura de la columna: 40°C; velocidad del flujo: 1 ml/minutos.

Detección: ? = 220, 254 nm Condiciones F (UPLC): Se usa una columna Waters XBridge C18 (50 x 4.6 mm; 2.5 Mm) Eluyente A: 0.05% de TFA en agua Eluyente B: 0.05% de TFA en acetonitrilo Gradiente: Temperatura de la columna: 40°C; velocidad del flujo: 1 ml/minutos.

Detección: ? = 220, 254 nm Condiciones G (UPLC): Se usa una columna Jsphere C18 (33 x 2 mm; 4 µ??) Eluyente A: 0.05% de TFA en agua Eluyente B: 0.05% de TFA en acetonitrilo Gradiente.

Temperatura de la columna: 40°C; velocidad del flujo: 1 ml/minutos.

Detección: ? = 220, 254 nm Condiciones H Se usa una columna Symmetry C18 3.5 pm (2.1 x 50 mm) (Waters) Eluyentes: A: H20 + 0.005% TFA B: CH3CN + 0.005% TFA Velocidad de flujo: 0.4 ml/minutos.

Gradiente: Temperatura de la columna: 25°C Procesamiento posterior: 5 minutos.

Detección de rayos UV: ? = 220 nm Volumen de inyección: 2 µ? de una solución a 0.5 mg/ml Condiciones de Espectrometría de Masas: Los espectros de masas son registrados en un modo de electroaspersion positiva (ESI por sus siglas en inglés) con el fin de observar los iones que derivan de la protonación de los compuestos analizados (MH + ), o de la formación de aducios con otros cationes, como Na+, K+, etcétera.

Ejemplo 1 : Metiléster clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-5-f luoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1 -il-piridina-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico (compuesto No. 2). 1.1: 3-bromo-2-fluorobenzaldehído Se introdujeron 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (30 g, 212 mmoles) y 150 mi de THF anhidro en un matraz de 3 bocas de 500 mi de capacidad. Se llevó el medio a una temperatura de 0°C bajo argón y se agregó una solución 1.6M de n-butillitio en hexano (131 mi, 210 mmoles) en forma de gotas. Después de agitar a una temperatura de 0°C durante 30 minutos, se llevó el medio a -78°C y se agregó en forma de gotas una solución de 1-bromo-2-fluorobenceno (35 g, 200 mmoles) en 150 mi de THF. Después de agitar a una temperatura de -78°C durante 1 hora, se agregaron 32 mi de DMF anhidro (412 mmoles). Se agitó el medio a una temperatura de -78°C durante 30 minutos. Se traspasó a una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (300 mi) y se extrajo con 3 x 200 mi de éter. Las fases orgánicas fueron lavadas con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre MgS04. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado. Se obtuvieron 34 g de un aceite. Rf = 0.4 (ciclohexano/etilacetato; 90: 10). 1.2: Ácido 3-(3-bromo-2-fluorofenil) acrílico Se introdujeron 3-bromo-2-fluorobenzaldehído (33 g, 163 mmoles), etil dietilfosfonoacetato (37 g, 167 mmoles) y 150 mi de THF anhidro en un matraz de 3 bocas de 500 mi de capacidad. Se llevó el medio a una temperatura de 0°C bajo argón y se agregó una solución de 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (25 mi, 163 mmoles) en 100 mi de THF en forma de gotas. Después de agitar a una temperatura de 20°C durante 1 hora, se retiró el THF al vacío y se traspasó el medio a 200 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso. Se extrajo el producto con 3 x 100 mi de etilacetato. Las fases orgánicas fueron lavadas con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre MgS04. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo (42 g, 100% crudo) en 200 mi de THF y se llevó a una temperatura de 0°C. Se agregaron 200 mi de una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso y se agitó el medio a una temperatura de 20°C durante 18 horas. Se agregaron 200 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso y se concentró el medio con el fin de eliminar el THF. Se obtuvo una suspensión y se filtró; se lavó el sólido con agua y se secó sobre P2O5.

Se obtuvieron 36 g de un sólido beige. Rf = 0.2 (CH2CI2/MeOH; 95:5). 1.3: 6-bromo-5-fluoro-2W-isoquinolin-1-ona Se suspendió ácido 3-(3-bromo-2-fluorofenil)acrílico (30 g, 123 mmoles) en 250 mi de tolueno. Se agregaron 10 mi (135 mmoles) de cloruro de tionilo y se sometió el medio a reflujo durante 6 horas. Se concentró hasta secarlo por completo y se obtuvo un sólido.

Se disolvió el cloruro ácido obtenido de esta manera en 120 mi de dioxano y se agregó a una temperatura de 0°C a una solución de azida de sodio (12 g, 185 mmoles) en 100 mi de una mezcla 50:50 de dioxano y agua. Se agitó el medio durante 1 hora y se extrajo con 3 x 200 mi de éter. Las fases orgánicas fueron lavadas con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre MgS04. Se filtró la pasta semilíquida, se agregaron 100 mi de difeniléter y se concentró el medio a una temperatura inferior a los 40°C detrás de una pantalla de protección. Se agregó el residuo que comprendía azida de acilo durante 1 hora en 100 mi de difeniléter a una temperatura de 250°C. Se mantuvo el medio a 250°C durante 3 horas después del agregado. Con posterioridad al enfriamiento, se traspasó el medio a 1 litro de una mezcla de ciclohexano/etilacetato (90:10). Se dejó reposar la mezcla durante 18 horas y se filtró. Se lavó el sólido con ciclohexano y después, se secó sobre P205.

Se obtuvieron 12 g de un sólido beige. Rf = 0.33 (CH2CI2/MeOH; 95:5). 1.4: 6-bromo-1 -cloro-5-f luoroisoquinolina Se suspendió ácido 6-bromo-5-fluoro-2 -/-isoquinolin-1 -ona (12 g, 49.5 mmoles) en 50 mi de cloruro de fosforilo. Se llevó el medio a una temperatura de 110°C durante 2 horas. Se concentró hasta secarlo por completo y después, se traspasó a 200 mi de hielo. Se agregaron 200 mi de diclorometano y se llevó a cabo una neutralización con bicarbonato de sodio sólido. Se llevó a cabo una extracción con 3 x 200 mi de diclorometano y se lavaron las fases orgánicas con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre MgS04. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado.

Se obtuvieron 12 g de un sólido beige. Rf = 0.5 (ciclohexano/etilacetato; 80:20). 1.5: 6-bromo-5-fluoro-1 -fenoxiisoquinolina Se introdujeron 32 g de fenol (345 mmoles) y 4.5 g (80.5 mmoles) de hidróxido de potasio en un matraz de base redonda de 100 mi de capacidad. Se llevó el medio a una temperatura de 50°C hasta obtenerse una solución homogénea y se agregó 6-bromo-1 -cloro-5-fluoroisoquinolina (12 g, 46 mmoles). Se llevó el medio a una temperatura de 160°C durante 2 horas. Después de enfriarlo, se traspasó a una mezcla de hielo (150 mi) e hidróxido de sodio 10N (50 mmoles). Se llevó a cabo una extracción con 3 x 200 mi de diclorometano y se lavaron las fases orgánicas con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre MgS04. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado.

Se obtuvieron 14 g de un sólido marrón. Rf = 0.45 (ciclohexano/etilacetato 80:20). 1.6: 6-bromo-5-fluoroisoquinolin-1 -¡lamina Se introdujeron 66 g de acetato de amonio (850 mmoles) y 6-bromo-5-fluoro-1 -fenoxiisoquinolina (13.8 g, 43 mmoles) en un matraz de base redonda de 100 mi de capacidad. Se llevó el medio a una temperatura de 160°C durante 6 horas. Después de enfriarlo, se traspasó a una mezcla de hielo (150 mi) y 10N de hidróxido de sodio (50 mmoles). Se agitó la mezcla con energía y se llevó a un pH de 14 con hidróxido de sodio 10N. Se filtró el precipitado y se lavó con agua fría. Se secó el sólido de color amarillo sobre P2O5.

Se obtuvieron 9 g de un sólido amarillo. Rf = 0.25 (CH2CI2/MeOH; 95:5). 1.7: (6-bromo-5-fluoroisoquinolin-1-il)tritilamina Se introdujeron 6-bromo-5-fluoroisoquinolin-1 -ilamina (8.5 g, 35 mmoles) y 50 mi de DMF anhidro en un matraz de base redonda de 25 mi de capacidad. Se agregaron 5.9 mi de trietilamina (42 mmoles) y después, cloruro de tritilo (10 g, 36 mmoles). Se llevó el medio a una temperatura de 50°C durante 16 horas. Se concentró hasta secarlo por completo y se disolvió el residuo en 100 mi de agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó sobre P205. El sólido es filtrado a través de 300 g de sílice con diclorometano puro como eluyente.

Se obtuvieron 14.8 g de un sólido blanquecino. Rf = 0.85 (ciclo hexano/etil acetato; 60:40). 1.8: (S)-2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1 -il)acrilato de metilo Se suspendieron 4.68 g (20 mmoles) (S)-(2-oxopirrolidin-3-¡l)carbamato de bencilo (J.W. Skiles et al., Bioorg. and Med. Chem., 1993, 3(4), 773) y 524 mg (2 mmoles) de trifenilfosfina en 40 mi de diclorometano. Se agregó una solución de metilpropiolato (2 g, 24 mmoles) en 10 mi de diclorometano durante 5 minutos. Se agitó el medio a una temperatura de 20°C durante 2 horas y después se concentró en forma parcial. Se purificó el producto por cromatografía en columna de sílice (200 g), llevándose a cabo una elusión con una mezcla de etilacetato/ciclohexano (40:60).

Se obtuvieron 4.16 g de un sólido. Rf = 0.4 (MeOH/CH2CI2; 5:95). 1.9: Z-(S)-2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxopirrolidin-1 - ? I ) - 3 -(5-f luoro-1 -(tritilamino)isoquinolin-6-il)acrilato de metilo Se suspendieron 1.8 g (3.72 mmoles) de (6-bromo-5-fluoroisoquinolin-1 -il)tritilamina obtenidos en el punto 1.7; 0.46 g (3.72 mmoles) de clorhidrato de tetraetilamonio y 0.94 g (11.2 mmoles) de carbonato de hidrógeno anhidro en 7.5 mi de DMF anhidro en un matraz de base redonda de 50 mi de capacidad superado por un condensador de reflujo. Se desgasificó la solución con argón y 1.18 g (3.72 mmoles) (S)-2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxopirrolidin-1 -il)acrilato de metilo obtenidos en el punto 1.8, seguido de 25 mg de acetato de paladio (0.11 mmoles). Se llevó el medio a una temperatura de 90°C durante 16 horas. Después de enfriarlo, se vertió el medio sobre hielo (50 mi) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío.

Después de someter a cromatografía en gel de sílice (120 g, eluyente: ciclohexano/etilacetato; 60:40), se obtuvieron 2.4 g de un sólido amarillo. Rf = 0.27 (ciclohexano/etilacetato; 60:40). 1.10: (2R)-2-[(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-oxopirrolidin-1 -il]-3-(5-fluoro-1-(tritilamino)isoquinolin-6-il)propanoato de metilo Se suspendieron 2.4 g (3.3 mmoles) Z-(S)-2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxopirrolidin-1 - i l)-3-(5-f luoro-1 - (tritilamino)isoquinolin-6-il)acrilato de metilo obtenido en el punto en 1.9; 2.4 g (3.3 mmoles) en 20 mi de metanol en un hidrogenador de Parr de 250 mi de capacidad. Se desgasificó el medio con nitrógeno (30 minutos) y se agregaron 155 mg (0.23 mmoles) de (R,R)-(DuPhos)Rh(COD) trif lato (Strem Chemicals Inc.). Se colocó el medio bajo 50 psi de H2 y se agitó a una temperatura de 20°C durante 48 horas. Se concentró el medio y se purificó el producto por cromatografía en gel de sílice (40 g, eluyente: ciclohexano/etilacetato; 60:40), y se obtuvieron 2 g (71%) de un sólido amorfo.

Rf = 0.18 (ciclohexano/etilacetato; 60:40). 1.11: (2R)-2-[(3S)-3-amino-2-oxop¡rrolidin-1-il]-3-(5-fluoro-1-(tritilamino)isoquinolin-6-il)propanoato de metilo Se disolvió (2R)-2-[(3S)-3-benciloxicarbonil-amino-2-oxo pirro lidin-1-il]-3-(5-fluoro-1-(tritilamino)-isoquinolin-6-il)propanoato de metilo (2 g, 2.77 mmoles) en 50 mi de metanol. Se agregaron 200 mg de paladio sobre carbón al 10% y se colocó el medio bajo 3 atmósferas de hidrógeno durante 6 horas. Se filtró y después, se concentró.

Se obtuvieron 1.5 g de un sólido amorfo. Rf = 0.2 (CH2CI2/ eOH; 95:5). 1.12: (2R)-2-[(3S)-2-oxo-3-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ilsulfonilamino)pirrolidin-1-il]-3-(5-fluoro-1-(tritilamino)isoquinolin-6-il)propanoato de metilo Se disolvió (2R)-2-[(3S)-3-amino-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-3-(5- fluoro-1 -(tritilamino)isoquinolin-6-il)propanoato de metilo (0.75 g, 1.27 mmoles) en 5 mi de diclorometano en un matraz de base redonda de 25 mi de capacidad. Se llevó el medio a una temperatura de 0°C y se agregó 0.45 mi de trietilamina (3.19 mmoles) y después, una solución de cloruro de 6-(py rrolidin- 1 -il)piridin-3-sulfonilo (0.37 g, 1.53 mmoles) en 3 mi de diclorometano. Se agitó el medio a una temperatura de 20°C durante 18 horas. Se diluyó con 50 mi de etilacetato, después se lavó con 20 mi de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo sobre una columna de sílice (40 g, gradiente CH2CI2/AcOEt; de 90:10 a 80:20).

Se obtuvo 0.7 g de un sólido amorfo. Rf = 0.3 (CH2CI2/AcOEt; 80:20). 1.13: Metiléster clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-5-f luoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1-il-p¡ridin-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]- ropiónico Se disolvió (2R)-2-[(3S)-2-oxo-3-(6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-ilsulfonilamino)pirrolidin-1 -il]-3-(5-fluoro-1 -(triti lamino) isoqu i noli n-6-il)propanoato de metilo obtenido con anterioridad (0.7 g, 0.88 mmoles) en 5 mi de diclorometano. Se llevó el medio a una temperatura de 0°C y se agregaron 2 mi de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Se agitó el medio a una temperatura de 20°C durante 18 horas. Se concentró hasta secarlo por completo y se trituró el residuo a partir de éter y se filtró. Se purificó sobre una columna de sílice (40 g, gradiente CH2CI2/MeOH/NH4OH; 100:0 to 90:10:0.5). Se disolvió el producto obtenido de esta manera (300 mg, 76%) en 5 mi de diclorometano y se salificó con 0.5 mi de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Se concentró el medio y se trituró el residuo a partir de éter y se secó sobre P205.

Se obtuvieron 318 mg de un sólido. Rf = 0.33 (CH2CI2/MeOH/NH4OH; 90:10:0.5) P.f. = 115°C. [a]D20 = -20° (c = 0.15; MeOH).

H+ = 557. 1H RMN (d6-DMSO, 200 MHz, d ppm): 9.2 (b, 2H); 8.35 (m, 2H); 7.8 (m, 4H); 7.2 (d, 8.4 Hz, 1H); 6.55 (d, 8.4 Hz, 1H); 5.0 (dd, 10 y 4.2 Hz, 1H); 3.8 (m, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.7 - 3.4 (m, 7H); 3.1 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.1 (m, 4H); 1.4 (m, 1H).

Ejemplo 2: Etiléster clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -i I] -propión ico (compuesto No. 13) 2.1: Ácido 3-(3-bromo-4-metoxifenil) acrílico Se introdujeron 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (50 g, 232 mmoles), ácido malónico (36.3 g, 348 mmoles) y 250 mi de piridina anhidra en un matraz de base redonda de 500 mi de capacidad. Se agregó piperidina (11.4 mi, 116 mmoles) y se sometió el medio a reflujo durante 3 horas. Se retiró la piridina al vacío y se traspasó el medio a 500 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó sobre P205- Se obtuvieron 60 g de un sólido blanco. 2.2: 6-bromo-7-metoxi-2H-isoquinolin-1 -o na Se suspendió ácido 3-(3-bromo-4-metoxifenil)acrílico (59 g, 229 mmoles) en 100 mi de tolueno. Se agregaron 27.3 mi (344 mmoles) de cloruro de tionilo y se sometió el medio a reflujo durante 6 horas. Se concentró hasta secarlo por completo y se obtuvo un sólido.

Se disolvió el cloruro ácido obtenido de esta manera en 200 mi de dioxano y se agregó a una temperatura de 0°C a una solución de azida de sodio (28 g, 435 mmoles) en 400 mi de una mezcla 50:50 de dioxano y agua. Se agitó el medio durante 2 horas, se lo diluyó con 500 mi de agua y se extrajo con 3 x 400 mi de éter. Las fases orgánicas fueron lavadas con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre MgS04. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado a un volumen de 100 mi a una temperatura inferior a los 40°C detrás de una pantalla de protección. Se agregó el residuo que comprendía la azida de acilo durante 1 hora en una solución de tri(n-butil)amina (52 mi, 217 mmoles) en 750 mi de difeniléter a una temperatura de 250°C. Se mantuvo el medio a 250°C durante 1 horas después del agregado. Con posterioridad al enfriamiento, se traspasó el medio a 1 litro de una mezcla de ciclohexano/etilacetato (90:10). Se dejó reposar la mezcla durante 18 horas y se filtró. Se lavó el sólido con ciclohexano y después, se secó sobre P205.

Se obtuvieron 44 g de un sólido beige. Rf = 0.35 (CH2CI2/MeOH; 95:5). 2.3: 6-bromo-1 -cloro-7-metoxüsoquinolina Se suspendió ácido 6-bromo-7-metoxi-2 -/-isoquinolin-1 -ona (44 g, 173 mmoles) en 50 mi de tolueno y cloruro de fosforilo (70 mi, 692 mmoles, 4 eq.). Se llevó el medio a una temperatura de 110°C durante 6 horas. Se concentró hasta secarlo por completo y después, se traspasó a 400 mi de hielo. Se agregaron 400 mi de diclorometano y se llevó a cabo una neutralización con bicarbonato de sodio sólido. Se llevó a cabo una extracción con 3 x 400 mi de diclorometano y se lavaron las fases orgánicas con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre gS0 . Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado. Se decoloró el producto con carbón de origen animal en una mezcla de etilacetato/tolueno (1:1).

Se obtuvieron 31 g de un sólido beige. Rf = 0.46 (ciclohexano/etilacetato; 80:20). 2.4: 1 -amino-6-bromo-7-metoxiisoquinolina Se introdujeron 12 g de 6-bromo-1 -cloro-7-metoxiisoquinolina (44 mmoles), 40 g (660 mmoles, 15 eq.) de acetato de amonio y 62 g de fenol (660 mmoles, 15 eq.) en un matraz de base redonda de 250 mi de capacidad. Se llevó el medio a una temperatura de 150°C durante 16 horas. Después de enfriarlo, se traspasó a hidróxido de sodio 10N (200 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 400 mi). Las fases orgánicas fueron lavadas con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre Na2S04. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado. Se purificó el producto por cromatografía en gel de sílice (300 g, metanol/diclormetano; de 3:97 a 5:95).

Se obtuvieron 9 g de un sólido. Rf = 0.13 (metanol/diclorometano; 5:95). 2.5: (6-bromo-7-metoxiisoquinolin-1 -il)triti lamina Se introdujeron 1 -amino-6-bromo-7-metoxiisoquinolina (9 g, 35.5 mmoles) y 35 mi de DMF anhidro en un matraz de base redonda de 100 mi de capacidad. Se agregaron 6 mi de trietilamina (43 mmoles) y después, cloruro de tritilo (10.9 g, 39 mmoles). Se llevó el medio a una temperatura de 50°C durante 16 horas. Después de enfriarlo, se traspasó a una mezcla de agua y etilacetato (200 mi) y se extrajo con 3 x 150 mi de etilacetato. Las fases orgánicas son lavadas con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se seca sobre MgS04. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado. Se purificó el producto por cromatografía en gel de sílice (300 g, etilacetato/ciclohexano; 10:90).

Se obtuvieron 15 g de un sólido. Rf = 0.7 (ciclo hexano/etilacetato; 90:10). 2.6: (S)-2-(3-benciloxicarbon¡lamino-2-oxo-pirrolidin-1 -il)acrilato de etilo Se suspendieron 18 g (77 mmoles) (S)-(2-oxopirrolidin-3-¡l)carbamato de bencilo (J.W. Skiles et al., Bioorg. and Med. Chem., 1993, 3(4), 773) y 4 g (15 mmoles) de trifenilfosfina en 50 mi de diclorometano. Se agregó una solución de etilpropiolato (8.3 g, 84 mmoles) en 50 mi de diclorometano durante 15 minutos. Se agitó el medio a una temperatura de 20°C durante 4 horas y después se concentró en forma parcial. El purificó el producto por cromatografía en columna de sílice (400 g), con un gradiente de una mezcla de etilacetato/diclorometano (de 10:90 a 20:80).

Se obtuvieron 18 g de un aceite. Rf = 0.4 (MeOH/CH2CI2; 5:95). 2.7: Z-(S)-2-(3-benciloxi carbón Mam i no-2-oxo-pirrolidin-1 - i I > - 3 -[7-metoxi-1 -((trifenilmetil)amino)-isoquinolin-6-il]acr¡lato de etilo Se hizo reaccionar 12.6 g (38 mmoles) (S)-2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxopirrolidin- -il)acrilato de etilo obtenido en el punto 2.6, con 19 g (38 mmoles) de (6-bromo-7-metoxiisoquinolin-1 - i I ) tr i t i I a m i n a obtenida en el punto 2.5, de acuerdo con un procedimiento idéntico al descrito en el punto 1.9. Después de la cromatografía en gel de sílice (400 g, eluyente: tolueno/AcOEt; 90:10).

Se obtuvieron 18 g de un sólido amarillo. Rf = 0.39 (AcOEt/diclorometano; 20:80). 2.8: (2R)-2-((3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-[7-metoxi-1 -((trifenilmet¡l)amino)-isoquinolin-6-il]propanoato de etilo Se suspendió el compuesto obtenido en el punto 2.7 (18 g, 24 mmoles) en 80 mi de etilacetato y 80 mi de etanol en un hidrogenador de Parr de 500 mi de capacidad. Se desgasificó el medio con nitrógeno (30 minutos) y se agregaron 800 mg (1.2 mmoles) de (R,R)-(DuPhos)Rh(COD) triflato (Strem Chemicals Inc.). Se colocó el medio bajo 50 psi de H2 y se agitó a una temperatura de 20°C durante 48 horas. Se filtró el medio y después, se concentró, y se purificó el producto por cromatografía en gel de sílice (400 g, gradiente tolueno/AcOEt; de 90:10 a 80:20).

Se obtuvieron 14 g del producto deseado. Rf = 0.39 (AcOEt/diclorometano; 20:80). 2.9: (2R)-2-((3S)-3-amino-2-oxopirrolid¡n-1 -il)-3-[7-metoxi-1 -((trifenilmetil)amino)isoquinolin-6-il]-propanoato de etilo Se disolvió el producto obtenido con anterioridad en el punto 2.8 (2 g, 2.6 mmoles) en 15 mi de etanol Se agregaron 200 mg de Pd/C al 10% bajo N2. Se colocó el medio bajo 3 atmósferas de hidrógeno en un aparato de Parr y se agitó a una temperatura de 20°C durante 3 horas. Se lo filtró con celita y se concentró hasta secarlo por completo.

Se obtuvieron 1.49 g de una espuma. Rf = 0.2 (CH2CI2/MeOH; 95:5) 2.10: (2R)-2-[(3S)-3-(2-(dimetilamino)tiazol-5-ilsulfonilamino)-2-oxopirrolidin-1 -il]-3-(7-metoxi-1 -(tritilamino)isoquinolin-6-ii)propanoato de etilo Se disolvió (2R)-2-((3S)-3-amino-2-oxopirrolid¡n-1 -il)-3-[7-metoxi-1 - ((trifenilmetil)amino)-isoquinolin-6-il]propanoato de etilo (0,.7 g, 1.14 mmoles) en 5 mi de diclorometano en un matraz de base redonda de 25 mi de capacidad. Se llevó el medio a una temperatura de 0°C y se agregó 0.3 mi de diisopropiletilamina (1.7 mmoles) y después, una solución de cloruro de 2-(dimetilamino)tiazol-5-sulfonilo (0.26 g, 1.14 mmoles) en 3 mi de diclorometano. Se agitó el medio a una temperatura de 20°C durante 18 horas. Se diluyó con 50 mi de etilacetato, después se lavó con 20 mi de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró la pasta semilíquida y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo sobre una columna de sílice (40 g, gradiente CH2CI2/AcOEt¡ de 90:10 a 80:20).

Se obtuvo 0.5 g de un sólido. Rf = 0.59 (CH2CI2/MeOH ; 90:10) 2.11: Etiléster clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5- sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -i I] -propión ico Se disolvió (2R)-2-[(3S)-3-(2-(dimetil-amino)tiazol-5-ilsulfonilamino)-2-oxopirrolidin-1 - il]-3-(7-metoxi-1 -(tritilamino)isoquinolin-6-il)propanoato de etilo obtenido con anterioridad (0.35 g, 0.44 mmoles) en 5 mi de diclorometano. Se llevó el medio a una temperatura de 0°C y se agregó 0.5 mi de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Se agitó el medio a una temperatura de 20°C durante 18 horas. Se concentró hasta secarlo por completo y se trituró el residuo a partir de éter y se filtró. Se purificó sobre una columna de sílice (40 g, gradiente CH2CI2/MeOH/NH4OH; 100:0 to 90:10:0.5). Se disolvió el producto obtenido de esta manera en 5 mi de diclorometano y se salificó con 0.5 mi de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Se concentró el medio y se trituró el residuo a partir de éter y se secó sobre P205- Se obtuvieron 230 mg de un sólido.

Rf = 0.23 (CH2CI2/MeOH; 95:5) P.f. = 175°C. [a]D20 = +43° (c = 0.1; MeOH).

MH+ = 563. 1H RMN (de-DMSO, 200 MHz, d ppm): 8.9 (b, 2H); 8.1 (m, 2H); 7.8 (m, 4H); 7.55 (d, 7.1 Hz, 1H); 6.55 (d, 8.4 Hz, 1H); 5.1 (dd, 10 y 4.2 Hz, 1H); 3.8 (m, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.9 - 3.4 (m, 7H); 3.1 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.1 (m, 4H); 1.4 (m, 1H).

Ejemplo 3: Propiléster clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7- trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico (compuesto No. 98) 3.1 : 3-bromo-4-trif luorometoxi-benzaldehído A 68 g (0.36 moles) de 4-trifluorometox¡benzaldeh ido disueltos en una mezcla de 100 mi de CH2CI2, 100 mi de TFA y 50 mi de H2S04 concentrado, se agregaron en un período de 7 horas, 130 g (0.72 mmoles) de N-bromo-succinimida en pequeñas cantidades bajo agitación a temperatura ambiente (t.a.). Se agitó la mezcla de la reacción durante 2 días a temperatura ambiente.

Se vertió la mezcla de la reacción en 1.2 litros de una mezcla de hielo/agua. Se extrajo la suspensión resultante tres veces con 500 mi de CH2CI2 y se neutralizaron las fases orgánicas combinadas con 500 mi de solución saturada acuosa de NaHC03. Después, se secó la fase orgánica con Na2S04. Después de la filtración del material secante, se retiró el solvente orgánico en un evaporador giratorio bajo presión reducida. Además del agregado de 500 mi de una mezcla 1:1 de n-pentano/éter, se retiró la succinimida precipitada por filtración. Se retiró el solvente orgánico bajo presión reducida y se purificó el residuo restante por cromatografía en gel de sílice (250 g, 0.04 - 0.06 mm, Merck) a través del uso de etilacetato/n-heptano = 1/4 como fase móvil.

Se obtuvieron 14 g de un sólido. 1H RMN (oVDMSO, 600 MHz, d ppm): 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.01 (s amplio, 1 H). 3.2: Ácido (E)-3-(3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico A una solución de 14 g (52 mmoles) del aldehido preparado con anterioridad en 50 mi de piridina abs., se agregaron 7.0 g (67.6 mmoles) de ácido malónico y 2.6 mi de piperidina a temperatura ambiente bajo un posterior agitamiento. Se agitó la mezcla de la reacción durante 2 horas a una temperatura de 100°C.

Después de retirar el solvente bajo presión reducida, se agregaron 100 mi de agua y se acidificó la solución agregándole HCI acuoso 2N. Se aisló el producto de la reacción por filtrado y se secó en un gabinete de secado bajo presión reducida a una temperatura de 50°C.

Se obtuvieron 14.6 g de un sólido. 1H RMN (d6-DMSO, 500 MHz, d ppm): = 6.66 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.59 (d, 1 H, 16.1 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 12.5 (s amplio, 1 H). 3.3: 6-bromo-7-trif luorometoxi-2H-isoquinolin-1 -ona A 14 g (47 mmoles) de ácido (E)-3-(3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico, disuelto en 125 mi de acetona absoluta, se agregaron posteriormente 7.8 mi (1.2 eq) de N(Et)3 en 8 mi de acetona y 5.9 mi (1.3 eq) de cloroetilformiato en 6 mi de acetona a una temperatura de 0°C bajo agitación mecánica.

Después de agitar el medio durante 1 hora a 0°C, se agregaron, a esta temperatura, 4.6 g (1.5 eq) de NaN3 disueltos en 20 mi de agua. Después de agitar durante 1 hora más, se vertió la suspensión en 200 mi de agua helada y se extrajo tres veces con 150 mi de dietiléter. Después de secar las fases orgánicas combinadas con Na2S04, se agregaron 80 mi de tolueno y se retiró con cuidado el dietiléter en un evaporador giratorio bajo presión reducida.

Después, se agregó la solución resultante en forma de gotas bajo atmósfera de argón a una solución de 11.2 mi (47 mmoles) de tri-n-butilamina en 100 mi de difeniléter, calentada a 250°C, mientras se continuaba destilando el tolueno. Una vez que se terminó el agregado, se agitó la mezcla de la reacción durante una hora más a esta temperatura.

Una vez completada la reacción, se retiró el solvente por destilación bajo presión reducida y se vertió el residuo restante en 200 mi de dietiléter. Se extrajo dos veces esta solución con 100 mi de agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2S04 y después de filtrar la pasta semilíquida purificada por cromatografía en gel de sílice (40 - 63 µ) mediante el uso de etilacetato/heptano = 2/1 como fase móvil que resultó en 3.5 g de 6-bromo-7-trifluorometoxi-2H-isoquinolin-1-ona. 1H RMN (de-DMSO, 500 MHz, d ppm): 6.60 (d, 1 H, J = 7.40 Hz), 7.31 (d amplio, 1 H, J = 7.40 Hz), 8.10 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 11.62 (s amplio, 1 H). 3.4: 6-bromo-1 -cloro-7-trif luorometoxi-2H-isoquinolina A 3.5 g (11.4 mmoles) de 6-bromo-7-trifluorometoxi-2H-isoquinolin-1 -ona en 50 mi de tolueno absoluto, se agregaron 3.2 mi (34.2 mmoles, 3 eq) de POCI3 bajo agitación a temperatura ambiente.

Se calentó la mezcla durante 1 hora bajo reflujo. Se evaporó la mezcla de la reacción bajo presión reducida y se vertió el residuo restante en agua helada (300 mi).

Después de la neutralización con una solución de NaHC03 acuoso saturado, se extrajo la fase acuosa tres veces con 100 mi de CH2CI2. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2S04). Después de la filtración del material secante, se evaporó la fase orgánica bajo presión reducida. Se obtuvieron 4 g del compuesto esperado.

MH + : 327, 329 3.5: 6-bromo-7-trifluorometoxi-isoquinolin-1-il-amina Se mezclaron 4 g (12 mmoles) de 6-bromo-1 -cloro-7-trifluorometoxi-2H-isoquinolina con 14 g de acetamida (14 eq.) y 5 g (3 eq.) de K2C03. Se calentó esta mezcla durante 1 hora a una temperatura de 180°C bajo agitación. Se agitó la mezcla de la reacción en etilacetato (100 mi) y agua (100 mi). Se separó la fase orgánica, se secó con Na2S04 y se retiró el solvente bajo presión reducida después de la filtración del material secante. Para su purificación, se llevó a cabo una cromatografía en gel de sílice (40 - 63 µ, Merck) con etilacetato como fase móvil. Se obtuvieron 890 mg de un sólido.

MH + : 238, 240 3.6: (6-bromo-7-trifluorometoxi-isoquinolin-1 -il)-tritilamina A 890 mi (2.9 mmoles) de 6-bromo-7-trifluorometoxi-isoquinolin-1 -il-amina, disueltos en 15 mi de DMF absoluto, se agregaron posteriormente 1.21 g (1.5 eq.) de tritilcloruro y 803 µ? (2 eq.) de trietilamina bajo agitación.

Se calentó la mezcla de la reacción a una temperatura de 50°C durante 15 horas. Después de retirar el solvente (en bomba de vacío por difusión de aceite) en un evaporador giratorio, se disolvió el residuo restante con 50 mi de CH2CI2 y se extrajo dos veces la fase orgánica con 20 mi de agua. Después de secar con Na2S04, de filtrar el material secante y retirar el solvente bajo presión reducida, se purificó la materia prima por cromatografía en gel de sílice (40 - 63 µ) y n-heptano/etilacetato = 10/1 como fase móvil. Se obtuvieron 1.42 g del compuesto esperado.

MH + : 549, 551 3.7: Metiléster del ácido (E)-2-((S)-3-ferc-butoxicarbonilamino- 2-oxo-pirrolidin-1 -i I ) -3 - [7 -t r i f luorometoxi-1 -(tritil-amino)-isoquinolin-6-il]-acrílico Se disolvieron 1.42 g (2.6 mmoles) de (6-bromo-7-trifluorometoxi-isoquinolin-1 -il)-tritilamina en 30 mi de DMF absoluto.

Bajo agitación, se agregaron 431 mg (2.6 mmoles) de cloruro de tetraetilamonio, 655 mg (3 eq.) de NaHC03, 30 mg (0.05 eq) de Pd-(l l)-acetato y 812 mg (1.1 eq.) del agente de acople metiléster de ácido 2-((S)-3-rerc-butoxi-carbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1 -il)-acrílico a temperatura ambiente. Se calentó la solución bajo agitación a una temperatura de 95°C durante 2 horas.

Después de retirar el solvente bajo presión reducida, se disolvió el residuo restante con CH2CI2. Se extrajo dos veces la fase orgánica con agua, se secó con Na2S04, se filtró y se retiró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (40 - 63 µ), n-heptano/etilacetato = 1/1 como fase móvil. Se obtuvieron 1.35 g del compuesto del título (aceite).

MH + : 753.2 3.8: Metiléster del ácido (R)-2-((S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1 - il)-3-[7-trif luoro-metoxi-1 -(tritil-amino)-isoquinolin-6-il]-propiónico Se disolvieron 1.35 g (1.8 mmoles) de metiléster del ácido (E)-2-((S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1 - il)-3-[7- trifluorometoxi-1 -(trit¡l-amino)-isoquinolin-6-il]-acrílico en 50 mi de metanol absoluto.

Bajo atmósfera de argón, se agregaron 120 mg de catalizador de R,R-metil-DuPhos {(-)-1 ,2-Bis(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolano)benceno (ciclooctadieno) rodio (I)}. Se mantuvo la mezcla de la reacción en un autoclave a 5 bar H2 durante 15 horas a temperatura ambiente.

Se retiró el solvente bajo presión reducida y se purificó el producto de la reacción por cromatografía en gel de sílice (40 -63 µ) a través del uso de n-heptano/etilacetato = 1/1 como fase móvil.

Se aislaron 1.09 g del producto como un sólido.

MH + : 755.1 3.9: Metiléster diclorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetil-amino-tiazol-5-sulfon¡lamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -i I] -propión ico A 1.09 g (1.45 mmoles) de metiléster del ácido (R)-2-((S)-3-rerc-butoxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1 - il)-3-[7-trifluorometoxi-1 -(tritil-amino)-isoquinolin-6-il]-propiónico, disueltos en 6 mi de CH2CI2 absoluto, se agregaron 1.7 mi (6 eq.) de solución etérica de HCI a una temperatura de 0°C. Se agitó la mezcla de la reacción durante 3 horas a esta temperatura. Después de llevarlo a temperatura ambiente, se aisló el producto sólido por filtrado, obteniéndose 588 mg.

H + : 413.1 3.10: Metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trif luorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico A una suspensión de 485 mg (1 mmoles) de metiléster diclorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-((S)-3-amino-2-oxo-pirrolidin-1-il)-propiónico en 6 mi de CH2CI2, se agregaron posteriormente 873 µ? (5 mmoles) de diisopropiletilamina y 379 mg (1.5 mmoles) de cloruro de 2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilo disueltos en 5 mi de CH2CI2 a una temperatura de 0°C, bajo agitación.

Se agitó la mezcla de la reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Para su estudio, se diluyó la mezcla de la reacción con 100 mi de CH2CI2 y se extrajo tres veces la fase orgánica con agua.

Después de secar la fase orgánica con Na2S04, de filtrar el material secante y retirar el solvente bajo presión reducida, se purificó la materia prima por cromatografía en gel de sílice (40 -63 µ) y CH2CI2/metanol = 20/1 como fase móvil.

Se cristalizó el aceite resultante a partir de 20 mi de pentano/dietiléter (1:1), obteniéndose 330 mg.

MH + : 603.3 3.11: Propiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trif luorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico A 57 mg (92 pmol) de metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7- trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilam¡no)-pirrolidin-1 -il]-propiónico en 2 mi de 1-propanol, se agregaron 64.4 mg (27 pmol, 2.5 eq.) de isopropóxido de titanio (IV).

Se calentó la mezcla de la reacción durante 2 horas bajo reflujo. Después, se evaporó la mezcla de la reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (40 - 63 µ) a través del uso de etilacetato/metanol = 20/1 como fase móvil. Se obtuvieron 55.8 mg. 3.12: Propiléster clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico Después del agregado de 84 pl de una solución 1N de HCI acuoso (1 equivalente) a 55 mg (84 pmoles) del compuesto del punto 3.11 suspendidos en una mezcla 1:1 de 3 mi de acetonitrilo/agua, se liofilizó esta suspensión, lo que dio como resultado 49 mg del clorhidrato como una espuma incolora.

MH+: 657.2 1H RMN (d6-DMSO, 500 MHz, d ppm): 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.58 (m,1 H), 1.99 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.28 (s amplio, 2 H), 13.51 (s amplio, 1H).

Ejemplo 4: Clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trif luorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico (compuesto No. 96) Se calentó una solución de 600 mg (0.82 mmoles) de propiléster clorhidrato del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-is oquinolin-6-il)-2-[(S) -2-oxo -3-(2-pirro lidin-1 - il-t iazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico (compuesto del ejemplo 3) en 20 mi de ácido clorhídrico 1N a una temperatura de 80°C durante 4 horas. Se evaporó la mezcla de la reacción hasta secarla por completo. Se disolvió el material crudo en acetona, y se filtró el precipitado que se formó, se lavó con acetona y se secó al vacío. Se recolectaron 510 mg de un polvo blanco que contenía 1.7 moles de HCI y 2 moles de H20 (con un rendimiento del 90%).

P.f. = 256°C. 1H RMN (de-D SO, 400 MHz, d ppm): 1.52 (m,1 H), 2.00 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 3.20 - 3.30 (brm, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.30 (s amplio, 2 H), 13.55 (s amplio, 1H).

Ejemplo 5: Clorhidrato de 2-metoxietil (2R)-3-[1 -amino-7- (trifluorometoxi)isoquinolin-6-il]-2-[(3S)-2-oxo-3-({[2-(pirrolidin-1 -il)-1 ,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-pirrolidin-1 -iljpropanoato (Compuesto No. 106) A 100 mg (0.15 mmoles) de ácido [(2R)-3-[1 -amino-7-(trifluorometoxi)isoquinolin-6-il]-2-[(3S)-2-oxo-3-({[2-(pirrolidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-pirrolidin-1-il]propiónico (compuesto del ejemplo 4) disueltos en 3 mi de 2-metoxietanol, se agregaron 32 µ? (0.45 mmoles) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente.

Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se calentó a 60°C durante 1 hora y se evaporó hasta secarla por completo. Se disolvió el material crudo en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con etilacetato. Se dejó reposar la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta secarla por completo. Se disolvió la espuma blanca obtenida en etilacetato y se trató la solución resultante con 2 equivalentes de ácido clorhídrico 1N en éter. Nuevamente, se agregó éter y se filtró el precipitado que se formó, se lavó con éter y se secó al vacío. Se recolectaron 75 mg (con un rendimiento del 69%) de un polvo blanco que contenía 2 moles de HCI y 1 mol de agua.

P.f. = 154°C.

H RMN (d6-DMSO, 400 MHz, d ppm): 1.60 (m,1 H), 2.00 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 3.15 - 3.30 (brm, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.42 - 3.55 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.30 (s amplio, 2 H), 13.55 (s amplio, 1H).

Ejemplo 6: 2,2-dimetil-propioniloximetiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinol¡n-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico (Compuesto No. 107) Se activó 0.2 g de tamiz molecular de 4 Angstroms durante 1 hora a una temperatura de 180°C bajo presión reducida. Después del enfriamiento, se agregó 0.5 mi de clorhidrato del ácido (2R)-3-[1 -amino-7-(trifluorometoxi)-isoquinolin-6-il]-2-[(3S)-2-oxo-3-({[2-(pirrolidin-1 -il)-1 ,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)pirrolidin-1 -iljpropiónico (compuesto del ejemplo 4) y 58 mg (0.45 mmoles) de diisopropilet ¡lamina.

Se agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente y se llevó a una temperatura de 0°C. Se agregaron 37 mg (0.17 mmoles) de clorometil 2 ,2-dimetilpropanoato y se agitó la mezcla de la reacción a 45°C durante 7 horas.

Después de la dilución con 25 mi de etilacetato, se lavó la fase orgánica con agua, con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta secarla por completo. Se purificó el sólido crudo por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de acetona como eluyente. Se disolvió el polvo resultante obtenido después de la evaporación de las fracciones de recolección en una cantidad mínima de acetona (1 mi) y se precipitó por agregado de diisopropiléter (10 mi). Se filtró el precipitado y se secó al vacío. Se obtuvieron 40 mg de un polvo blanco. 1H RMN (oVDMSO, 400 MHz, d ppm): 1.11 (9H, s); 1.55 (1H, m); 1.99 (4H, m); 2.17 (1H, m); 3.06 - 3.49 (8H, m); 3.79 (1H, m); 5.02 (1H, m); 5.73 (1H, d); 5.77 (1H, d); 6.88 (1H, d); 6.96 (2H, amplio); 7.56 (1H, s)¡ 7.71 (1H, s); 7.83 (1H, d); 8.08 (1H, d); 8.20 (1 H, amplio).

Ejemplo 7: 1 -ciclohexiloxi-carboniloxi-etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico (Compuesto No. 108) quiral A una solución de clorhidrato del ácido (2R)-3-[1 -amino-7-(trifluorometoxi)isoquinolin-6-il]-2-[(3S)-2-oxo-3-({[2-(pirrolidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}am¡no)-pirrolidin-1-il]propiónico (compuesto del ejemplo 4) (0.13 g, 0.19 mmoles) en dimetilformamida anhidra (1 mi), se agregaron diisopropil etilamina (0.11 mi, 0.61 mmoles) y ácido carbónico 1-cloro-etiléster ciclohexiléster (0.04 mi, 0.21 mmoles). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 días y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante el uso de cromatografía en columna de gel de sílice (acetona/cloruro de metileno) para producir el compuesto del título (0.021 g, 14%) como un sólido blanco.

P.f. = 147°C. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz, d ppm): 1.1 - 1.7 (13 H, m), 1.75 - 1.89 (2 H, m), 1.92 - 2.05 (4 H, m), 2.1 - 2.25 (1 H, m), 3.05 - 3.25 (2 H, m), 3.4 (4 H, s), 3.42 - 3.55 (1 H, m), 3.7 - 3.9 (1 H, m), 4.55 (1 H, m), 4.9 - 5.1 (1 H, m), 6.63 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J =5.6 Hz), 6.94 (2 H, s), 7.56 (1 H, d, J =8Hz), 7.7 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J =6 Hz), 8.1 (1 H, s), 8.2 (1 H, s).

Ejemplo 8: {[(ciclohexiloxi qu¡rai)-3-[1 -amino-7-(trifluorometox ,{[2. (pirrolidin-1 -il) olidin-1 il]propanoato ( 8.1 Carbonato de clorometil ciciohexilo A una temperatura de -78°C bajo nitrógeno, a una solución de ciclohexanol (1 g, 10 mmoles), en diclorometano (20 mi), se agregaron piridina (0.82 mi, 10 mmoles) y cloroformato de clorometilo (1.3 g, 10 mmoles). Se agitó la mezcla de la reacción durante 7 horas a una temperatura de 0°C y a temperatura ambiente hasta el día siguiente y después, se vertió sobre diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se agitó la capa orgánica sobre a2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar (1.6 g, 83%) del compuesto del título como un aceite incoloro, usado sin más purificación, en el siguiente paso.

H RMN (de-DMSO, 300 MHz, d ppm): 5.75 (2H, s); 4.75 (1H, m); 1.95 (2H, m); 1.80 (2H, m); 1.63-1.28 (6H, m). 8.2. {[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}metil(2R)-3-[1 -amino-7- (trifluorometoxi)isoquinolin-6-il]-2-[(3S)-2-oxo-3-({[2-(pirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)pirrolidin-1-il]propanoato quiral A una solución de clorhidrato del ácido (2R)-3-[1 -amino-7-(trifluorometoxi)isoquinolin-6-il]-2-[(3S)-2-oxo-3-({[2-(pirrolidin-1 -il)-1 ,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-pirrolidin-1 - iljpropiónico (compuesto del ejemplo 4) (0.5 g, 0.73 mmoles) en DMF acuoso (3 mi), se agregaron carbonato de potasio (0.3 g, 2.2 mmoles) y carbonato de clorometilciclohexilo (0.21 g, 1.1 mmoles) seguido de yoduro de potasio (12 mg, 0.07 mmoles). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas, y después, se vertió sobre agua fría, se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó bajo Se purificó el producto crudo mediante el uso de cromatografía en columna de gel de sílice (acetona/cloruro de metileno) para producir el compuesto del título (0.277g, 49%) como un sólido blanco.

H* = 771. 1H RMN (de-DMSO, 400 MHz, d ppm): 8.19 (1H, s); 8.08 (1H, d, 6.7Hz); 7.83 (1H, d, 5.6Hz); 7.71 (1H, s); 7.56 (1H, s); 6.94 (2H, s); 6.87 (1H, d, 5.8Hz); 5.72 (2H, m); 5.03 (1H, m); 4.57 (1H, m); 3.88 (1H, m); 3.49 - 3.28 (6H, m); 3.22 (1H, m); 3.07 (1H, m); 2.16 (1H, m); 1.99 (4H, m); 1.82 (2H, m); 1.64 (2H, m); 1.59 - 1.17 (7H, m).

En la tabla que aparece a continuación se ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención correspondientes a la fórmula (I), donde la estereoquímica del carbono identificada con *1 es (R) y la del carbono identificada con *2 es (S).

En esta tabla, respectivamente, "Me", "Et", "n-Pr", "i-Pr", "n-Bu", "i-Bu", "c-C3H5", "c-C4H7" y "c-C5H9" representan, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo y en la columna de las sales, HCI representa un compuesto en forma de clorhidrato y CF3C02H representa un compuesto en forma de trifluoroacetato.

Tabla 15 Los compuestos de acuerdo con la invención constituyen el objeto de análisis farmacológicos que posibilitan la determinación de sus actividades anticoagulantes y antitrombóticas.

Determinación de la Cl del 50% Respecto del Factor IXa (in vi tro) Los compuestos de acuerdo con la invención son sometidos a prueba en un intervalo de concentraciones (de 4.9 nM a 5 µ? final) y son depositados en una proporción de 25 µ? por cavidad. Después de la deposición de 50 µ? de sustrato Spectrozyme 229 (de American Diagnostica), en la concentración final de 625 µ?, el disparador de la reacción fue el agregado de 25 µ? de FlXa (factor IXa humano suministrado por Enzyme Research Laboratories (ERL)), en la concentración final de 2.5 U/ml. Se llevó a cabo una lectura a 405 nm durante 15 minutos a una temperatura de 37°C. El porcentaje de inhibición de la actividad enzimática (expresado como índice máximo de segmentación del sustrato) es calculado respecto de la actividad enzimática en ausencia de inhibidor. La curva de inhibición como función de las concentraciones posibilita la determinación de la Cl del 50% de cada compuesto (es decir, la concentración necesaria con el fin de obtener un 50% de inhibición de la actividad enzimática) o el porcentaje de inhibición en la concentración máxima evaluada (5 µ?).

Determinación de la Cl del 50% Respecto del Factor Xa (in vitro) Los compuestos de acuerdo con la invención son sometidos a prueba en un intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µ? final) en amortiguador de ensayo (50 nM TRIS, 100 mM NaCI, 0.1% BSA, con un pH de 7.5) con una concentración máxima final de DMSO del 0.1% y son depositados en una proporción de 25 µ? por cavidad, en 25 µ? de enzima (factor Xa de coagulación humana: Enzyme Research Laboratories HFXa, concentración final 0.003 Ul/ml). Se mezcló el reactivo, se centrifugó y se incubó durante 10 minutos a una temperatura de 37°C en una placa de microvaloración de 96 cavidades. La reacción enzimática comenzó con un 50 µ? de sustrato (S-2765, de Biogenic, ref No. 821413 en una concentración final de 62.5 µ? final). Se monitoreó en el transcurso de la reacción a 405 nm en un lector de placa de microvaloración (Tecan M200) durante 20 minutos a una temperatura de 37°C. El porcentaje de inhibición de la actividad enzimática (expresado como índice máximo de segmentación del sustrato) es calculado respecto de la actividad enzimática en ausencia de inhibidor. La curva de inhibición como función de las concentraciones posibilita la determinación de la Cl del 50% de cada compuesto (es decir, la concentración necesaria con el fin de obtener un 50% de inhibición de la actividad enzimática) o el porcentaje de inhibición en la concentración máxima evaluada (10 µ?).

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención muestran un factor IXa y/o un factor Xa, con valores de Cl del 50% comprendidos entre 1 nM y 10 µ , de preferencia, de menos de 1 µ?. Los ejemplos de Cl del 50% se encuentran en la Tabla I.

Determinación de la Inhibición de la Cinética de la Generación de Trombina Se llevó a cabo una prueba de generación de trombina (TGT, por sus siglas en inglés) de plasma desplaquetado (PPP, por sus siglas en inglés) y plasma rico en plaquetas (PRP, por sus siglas en inglés), dichos plasmas comprenden todos los factores de la cascada de coagulación. Se extrajo sangre de la aorta abdominal de una rata sobre citrato de sodio (3.8%, con un pH de 7.4). Se obtuvo el PRP después de centrifugar la sangre (150 x b, durante 10 minutos) y el PPP por centrifugación adicional del sedimento (1100 x g, durante 15 minutos). Se diluyó el PRP con el PPP para ajustar la cantidad de plaquetas (300,000 plaquetas/mm3). Se llevó a cabo la prueba de generación de trombina de PPP y de PRP de acuerdo con el método descrito como "Calibrated Automated Measurement of Thrombin Generation (CAT)" por H.C. Hemker et al. (Pathophysiol Haemost Thromb 33 (2003), pp. 4-15). De acuerdo con este método, se midió la generación de trombina en un fluorímetro Fluoroscan Ascent® (de Thermolab Systems OY, Helsinki, Finlandia) equipado con un dosificador. Se detectó la intensidad de la fluorescencia en las longitudes de onda de 390 nm (filtro de excitación) y de 460 nm (filtro de emisión). En resumen, se dosificaron 80 µ? de PPP en las cavidades de las placas de microvaloración de 96 cavidades de base redonda. Se agregaron 20 µ? de una mezcla que contenía factor de tejidos y fosfolípidos a la muestra de plasma. El reactivo de inicio contenía sustrato fluorogénico y CaCI2 y se dosificó en forma automática (20 µ? por cavidad). Un programa de computación especial, el Thrombinoscope® (Thrombinoscope bv, Maastricht, Países Bajos) permite el cálculo de la actividad de la trombina en comparación con el calibrador (Biodis) y muestra la activada de la trombina en el transcurso del tiempo.

Dade Behering (B4212-50) proporcionó Innovin®, factor de tejidos humanos recombinante (TF), y se usó en la dilución final de 1/200 y 1/1000 respectivamente para la evaluación de TGT en PPP de rata y PRP de rata.

Las vesículas de fosfolípidos usadas (en la prueba de generación de trombina de PPP) en la concentración final de 1 µ eran de fabricación propia y consistían en fosfatidilserina 22% mol (PS), y fosfatidilcolina 78% mol (PC). La solución salina amortiguada con Hepes contenía Hepes 20 mM (de Sigma Aldrich, Poole, Reino Unido), 150 mM de NaCI y 5 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA), (de Sigma Aldrich, Poole, Reino Unido), con un pH de 7.35. Este amortiguador fue almacenado a una temperatura de -20°C hasta su uso. Se preparó una nueva mezcla de sustrato fluorgénico y CaCI2 antes de comenzar con cada experimento. Bachem (Bubendorf, Suiza) proporción el sustrato fluorogénico, Z-Gly-Gly-Arg-AMC. Se preparó la mezcla de 2.5 mM sustrato fluorogénico y 0.1 M CaCI2 mediante el uso de un amortiguador que contenía 20 mM HEPES y 60 mg/ml de BSA, con un pH de 7.35. Biodis proporcionó el calibrador con la actividad de 600 nM de trombina humana. Se usaron placas de microvaloración Greiner de base redonda de polipropileno disponibles en todos los centros. Se usaron los resultados potenciales de trombina endógena (ETP) para calcular el efecto inhibitorio de los compuestos dado la importancia clínica de este parámetro informado en la literatura.

En esta prueba, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención inhiben o retardan la generación de la trombina, en concentraciones que van, en general, de 1 nM a 10 µ?. Los ejemplos de inhibición de la generación de la trombina se encuentran en la tabla siguiente.

Pueden observarse algunas discrepancias entre la actividad in vitro en enzimas aisladas y la actividad de plasma humano y de rata. Por ejemplo, los compuestos 51, 52, 54, 61, 65, 78, 85, 88 de acuerdo con la invención presentan una actividad pobre tanto en enzimas aisladas como en la TGT en PRP humano pero una actividad intensa en el PRP de rata. Estos resultados están vinculados con el hecho de que los compuestos 51, 52, 54, 61, 65, 78, 85, 88 de acuerdo con la invención son profármacos, es decir, que son inactivados por ellos mismos en enzimas aisladas o plasma cuando no son transformados en un fármaco activo. En el plasma humano, todos estos profármacos presentan una alta estabilidad plasmática, mientras que en el plasma de rata, son rápidamente transformados en los fármacos activos correspondientes, razón por la cual son activos en el modelo de la TGT del plasma de rata.

Los compuestos de acuerdo con la invención son, de esta manera, inhibidores del factor IXa. En consecuencia, pueden ser usados en la preparación de medicamentos; en particular de medicamentos que inhiban el factor IXa y el factor Xa de coagulación. Con un gran efecto inhibitorio sobre el factor IXa y una inhibición pobre del factor Xa, se espera que los compuestos descritos en esta patente presenten buenas propiedades antitrombóticas con un efecto secundario de hemorragia moderado. Para algunos de estos compuestos, la evaluación ¡n vivo de su capacidad de inhibir la generación de trombo fue llevada a cabo en un modelo de trombosis venosa de rata (modelo de Wessler adaptado a ratas).

Modelo de Wessler de Trombosis Adaptado a Ratas El modelo tipo Wessler (es decir, el modelo de trombosis venosa) fue puesto en práctica en ratas anestesiadas. La vena cava abdominal quedó expuesta y se colocaron alrededor del vaso dos ligaduras flojas de seda separadas por -0.7 cm. Se indujo la formación de trombos con una dosis de 1 ng/kg de tromboplastina humana recombinante en la vena del pene y 10 segundos después se ocluyó sin demora el segmento liberado del vaso ajustando ambas ligaduras durante 20 minutos. Después, se recolectó el segmento, se diseccionó la vena en forma longitudinal y se transfirió y pesó el trombo. Se administraron los compuestos y los excipientes correspondientes por vía oral o intravenosa 5, 60 o 120 minutos antes de la inyección de tromboplastina. Se calculó el peso del trombo 20 minutos después de la inyección de tromboplastina.

En esta prueba, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención inhiben o retardan la generación de trombo (peso del trombo), en 3 mg/kg después de la IV inyección o 30 mg/kg después de la administración oral. Los ejemplos de inhibición de la generación de trombo se encuentran en la tabla siguiente.

De esta manera, de acuerdo con otro de sus aspectos, el objeto de la invención consiste en medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este último con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la invención son en particular ventajosos en la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de trombosis de origen arterial y/o venoso.

Pueden ser usados para el tratamiento y la prevención de varias patologías que resultan de una modificación de la homeóstasis del sistema de coagulación que aparece en particular durante trastornos del sistema cardiovascular y cerebrovascular, como trastornos tromboembólicos asociados con arterosclerosis y diabetes, por ejemplo, angina inestable, apoplejía, restenosis postangioplastía, endarteriectomía o la inserción de prótesis endovasculares; o trastornos tromboembólicos asociados con retrombosis después de la trombólisis, con infarto, con demencia de origen isquémico, con enfermedades arteriales periféricas, con hemodiálisis o con fibrilaciones auriculares, o también durante el uso de prótesis vascular para derivaciones aortocoronarios. Los compuestos pueden ser usados, además, para el tratamiento o la prevención de patologías tromboembólicas de origen venoso, como embolias pulmonares. Asimismo, pueden ser usados para prevenir o para tratar complicaciones trombóticas que aparecen durante cirugías o junto con otras patologías, como cáncer e infecciones bacterianas o virales. En el caso de la inserción de prótesis, los compuestos de la presente invención pueden ser usados para cubrir estas prótesis y de este modo, hacerlas hemocompatibles. En particular, pueden estar unidos a prótesis intravascular (endoprótesis vasculares).

De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones farmacéuticas comprenden una dosis efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dichos excipientes son seleccionados, de acuerdo con la forma farmacéutica y el método de administración conveniente, entre excipientes usuales que resultan conocidos para los expertos en la técnica.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, endotraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior o su posible sal, solvato o hidrato, puede ser administrado en forma de administración unitaria, como una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y humanos para profilaxis o tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.

Las formas de administración unitaria apropiadas comprenden formas orales, como comprimidos, cápsulas de gelatina blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, endotraqueal, intraocular o intranasal, formas de administración por inhalación, tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para la aplicación tópica, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser usados en cremas, geles, pomadas o lociones.

A modo de ejemplo, una forma de administración unitaria de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimidos puede comprender los siguientes componentes: El compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg manitol 223.75 mg croscarmelosa sódica 6.0 mg almidón de maíz 15.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 mg estearato de magnesio 3.0 mg La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, también se refiere a un método para el tratamiento de las patologías indicadas con anterioridad que comprende la administración a un paciente de una dosis efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o sus hidratos o sus solvatos.

Claims (19)

REIVINDICACIONES compuesto de fórmula (I) (I) donde: Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo Rb-O-Ra-donde Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 0 un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y Ra representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo Rd-0-C(0)-0-Rc- donde Rd representa un grupo alquilo de

1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo Rf-C(0)-0-Re- donde Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un átomo de halógeno, -OH, -CN o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde dichos grupos alquilo son insustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno, idénticos o diferentes entre sí, o un grupo Rg-O-Rh-0 donde Rg representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rh representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 2' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa: y R5 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o R4 y R5 juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde dicho grupo heterocicloalquilo es insustituido o sustituido por uno o más grupos, idénticos o diferentes entre sí, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -OCF3, R6 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o -CN; así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 representa: así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 representa: así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 representa un grupo -OCF3, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde: R-, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo Rb-O-Ra-donde Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ra representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un Rd-0-C(0)-0-Rc- donde Rd representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un Rf-C(0)-0-Re- donde Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde: R2 representa un átomo de halógeno, -OH, -CN un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde dichos grupos alquilo son insustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno, idénticos o diferentes entre sí, o un grupo Rg-O-Rh-0 donde Rg representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rh representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde: R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o R4 y R5 juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo N-heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocicloalquilo es insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R6 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde: Rt representa un átomo de hidrógeno, un metilo, un etilo, un propilo, un isopropilo, un butilo, un isobutilo, un ciclopentilo, un ciclopropilmetilo, un ciclobutilmetilo, un 2- metoxietilo, un ciclohexiloxicarboniloximet.il o, un 1-ciclohexiloxicarbonil oximetilo, un 2,2-dimetil-propioniloximetilo, R2 representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, -OH, -CN, un metilo, un etilo, un metoxi, un etoxi, -CF3, -OCF3, un 2-metoxietoxi, R2' representa un átomo de hidrógeno, un metilo R3 representa. R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un metilo o un ciclobutilo, -o R4 y R5 juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre azetidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, dicho grupo heterocicloalquilo es insustituido o sustituido por uno o dos átomos de flúor, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un metilo, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde: Rt representa un átomo de hidrógeno o un metilo, R2 representa un átomo de cloro, -CF3, -OCF3, R2' representa un átomo de hidrógeno R3 representa: R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un metilo, o R4 y R5 juntos forman, con el átomo de nitrógeno con el que se unen, un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre azetidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, dicho grupo heterocicloalquilo es insustituido o sustituido por uno o dos átomos de flúor, R6 representa un átomo de hidrógeno, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado entre: - metiléster del ácido (R)-3-(1 -Amino-5-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, ácido (R)-3-(1 - Amino-5-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-5-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-sulfonilamino)-pirrolidin- 1 -il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-5-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6- dimetilamino-pirid¡n-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-( 1 -amino-5-fluoro-isoquinol¡n-6-il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-piridin-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - ilj-propiónico, - ácido (R)-3-(1-amino-5-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - isobutiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ciclobutilmetiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, isopropiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2 oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, ciclopentiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2 oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-¡soquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - ¡l]-prop¡ónico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2 oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)- pirro lidin-1-il]-propiónico, - ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-t¡azol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -i I] -pro pión ico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -i l]-prop iónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-[2 (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, isorpopiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoqu¡nolín-6-il)-2-[(S)-3-[2 ((R)-3-fluoro-pirrolid¡n-1 - il)-tiazol-5-sulfon¡lamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6 dimetilamino-5-metil-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6 dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(6-dimet¡lamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(5 cloro-6-dimetilamino-p¡ridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2 dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrol¡din-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-metil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfon¡lamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3 (6-pirrolidin-1 -il-piridina-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1 - il-piridina-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-etil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-( 1 -amino-7-metoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - i l]-prop iónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-{(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 - il}-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimet ¡lamino -tiazol-5-sulfonilamino)-2 oxo-pirrolidin-1 -i l]-prop iónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-etoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2 dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-etoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo 3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1-amino-7-etoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-[2 (3,3-difluoro-pirrolidin-1 - il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-hidroxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6 dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-{(S)-3-[2 (ciclobutil-metil-amino)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1-il}-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2 dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propionico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo 3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]- propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-prop¡ón¡co, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-{(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 - il}-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-azetidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-azetidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino) 2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-3-(6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(6-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6 dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirro idin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6 dimetilamino-piridin-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-fluoro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-piridin-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6 il)-2-{(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 - il}-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-[2 (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-fluoro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1-amino-7-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(5 cloro-6-dimetilamino-piridin-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-p¡rrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(5 cloro-6-dimetilanriino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirroliclin-1 -il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-fluoro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridin-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-fluoro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6 dimetilamino-5-metil-piridin-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-3-(6-dimetilamino-5-metil-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-clóro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(6-cloro-6-dimetilamino-5-metil-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - M]-pro pión ico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6 dimetilamino-5-metil-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimet ¡lamino -tiazol-5-sulfonilamino)-2 oxo-pirrolidin-1 - i l]-prop iónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2 oxo-pirrolidin-1 - i I] -pro pión ico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluormetil-isoquinolin-6-il)-2-[(S) 3-(2-dimetilarnino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluormetil isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(6-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-3-(6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il) 2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-3-(2-azetidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(5-cloro-6-dimetilamino-piridina-3-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - i I] -pro pión ico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-azetidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 -i I] -propión ico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2-azetidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1 - il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil isoquinolin-6-il)-2-{(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1-il}-propiónico, ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometil-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-tiazol-5-sulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-3-(2 azetidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - butiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-cloro-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - metiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-ciano-isoquinolin-6 il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-ciano-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo 3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-propiónico, ácido (R)-3-(1-Amino-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6 pirrolidin-1-il-piridin-3-sulfonilamino)-pirrolid¡n-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2 [(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, ciclopropilmetiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7 trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, butiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - isopropiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 - il]-propiónico, etiléster del ácido (R)-3-[1 -amino-7-(2-metoxi-etoxi) isoquinolin-6-il]-2-[(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-[1 -amino-7-(2-metoxi-etoxi)-isoquinolin-6-il]-2 [(S)-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-propiónico, ácido (R)-3-(1 -Amino-5-fluoro-3-metil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, metiléster del ácido (R)-3-(1 -Amino-5-fluoro-3-metil-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, 2-metoxi-etiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - 2,2-dimetil-propioniloximetiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, 1 -ciclohexiloxicarboniloxi-etiléster del ácido (R)-3-(1-amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(1 -pirrolidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1 - i l]-prop iónico, - ciclohexiloxicarboniloximetiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - propiléster del ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1 - il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, - ácido (R)-3-(1 -amino-7-trifluorometoxi-isoquinolin-6-il)-2-[(S)-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-propiónico, así como también sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D): (D) con un compuesto de fórmula R3-S02-Hal, donde Ri es H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo-, R2, R2 y 3 son los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y X representa H o bien Pg2, donde Pg2 es un grupo amino de protección y Hal es un átomo de halógeno, opcionalmente seguido de: desprotección de Pg2, donde X representa Pg2; y/o hidrólisis opcional de R1 con el fin de obtener el compuesto correspondiente de fórmula (I) donde es H, hidrólisis que es opcionalmente seguida de una esterificación con el correspondiente Rt-Hal, donde Hal es un átomo de halógeno como Cl, de forma de obtener los compuestos correspondientes de fórmula (I) con R-i alternativo; o transesterificación opcional de RT con el correspondiente RrOH, en presencia de un alcóxido.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende, además, la etapa de aislar el compuesto conveniente.

15. Un compuesto de fórmula (A), (B), (C), (D) o (E): donde R, es H o un alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo-, R2, R?' y R3 son los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, Pg^ es un grupo amino de protección, X es H o Pg2 y Pg2 es un grupo amino de protección.

16. Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de este último con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato de dicho compuesto de fórmula (I).

17. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para ser usado en el tratamiento y/o en la prevención de trombosis de origen arterial y/o venoso.

19. El compuesto para ser usado de acuerdo con la reivindicación 18, para ser usado en el tratamiento y/o en la prevención de patologías que resultan de una modificación de la homeóstasis del sistema de coagulación que aparece en particular durante trastornos del sistema cardiovascular y cerebrovascular, trastornos tromboembólicos asociados con arterosclerosis y diabetes, angina inestable, apoplejía, restenosis postangioplastía, endarteriectomía o la inserción de prótesis endovasculares; o trastornos tromboembólicos asociados con retrombosis después de la trombólisis, con infarto, con demencia de origen isquémico, con enfermedades arteriales periféricas, con hemodiálisis o con fibrilaciones auriculares, o también durante el uso de prótesis vasculares para derivaciones aortocoronarios; patologías tromboembólicas de origen venoso, embolias pulmonares; complicaciones trombóticas que aparecen durante cirugías o junto con otras patologías, cáncer e infecciones bacterianas o virales.