HUT75096A

HUT75096A - Substituted 4-phenyl-thiazol derviatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT75096A
Application number: HU9503801A
Authority: HU
Inventors: Alain Badorc; Marie-Francoise Bordes; Cointet Paul De; Jean-Marc Herbert; Jean-Pierre Maffrand
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1997-04-28
Also published as: ZA9511029B; RU2124515C1; PT719775E; NO955320L; BR1100524A; CN1048726C; AU703490B2; EP0719775A1; IL116560A; TW418207B; JP3027110B2; SK163395A3; FR2728901B1; KR960022515A; NO306114B1; HU9503801D0; DE69517936T2; SI0719775T1; AR002017A1; FI956278A

Description

Helyettesített 4-fenil-tiazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

A találmány tárgyát 2-amino-4-fenil-tiazol új származékai, valamint ezek sói, előállításukra szolgáló eljárás, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.

A találmány szerinti vegyületek az egyéb 1,3-tiazolszármazékoktól eredeti szerkezetükben és nem-várt farmakológiai jellemzőikben különböznek. Valójában a találmány szerinti vegyületek a fibrinogén receptor: a llb/llla glikoproteinek komplexe (GP llb/llla) iránti affinitással bírnak; közelebbről, a találmány tárgyát vérlemezke aggregálódás új inhibitorai képezik, amelyek a GP llb/llla receptorok antagonistái, nem-peptid természetűek, és parenterális és orális adagolási mód mellett aktívak.

A vérlemezke aktiválás és aggregálódás patológiás állapotokkal, például a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris rendszer patológiás állapotaival kapcsolatosak, mint amilyen az atheroszklerózissal kapcsolatos tromboembóliás rendellenességek esetén és diabétesz esetén fordulnak elő, például az instabil angina, az agyi roham, az érplasztikát, endarterektomiát vagy más okokat követő újra bekövetkező szűkület, trombolízist követő ismételt trombózis, infarktus, ischémiás eredetű elmebaj, perifériás artériás kórok, hemodialízis, pitvarremegés vagy más módon érprotézis alkalmazása aorta-koszorúér by-pass esetén, vagy akár oszteoporózis, rák, áttétes rák vagy glomerulonefritis esetén.

A vérlemezkék azáltal járulnak hozzá ezekhez a patológiás folyamatokhoz, hogy vérlemezke aggregátumokat vagy rögöket képesek képezni, különösen az atheromás plakkok roncsolását követően károsodott érfalakon.

Ismeretes, hogy a vérlemezkék lényeges szerepet játszanak a hemosztázis fenntartásában és az artériás trombózis patogenezisében. Kimutatták, hogy koszorúér trombolízis (vérrögoldás) során a vérlemezkék aktiválása

Aktaszám: 83086-2709-GÁ/KmO

- 2 növekszik, ez hatással lehet ismételt átjárhatóságra, és az artéria újraelzáródásához vezethet.

Aszpirinnel és tiklopidinnel végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a vérlemezke aggregálódás gátlása hatékony eszköz a veszélyeztetett népesség néhány típusánál a váratlan kóros kardiovaszkuláris események megelőzésére. A vérlemezkéket számos agonista aktiválja, minek következtében a vérlemezkék alakja módosul, valamint módosul granuláris tartalmuk kiválasztása és aggregációjuk. A vérlemezkék aggregációja azután hozzájárul a vérrögök képződéséhez.

Néhány endogén agonistát azonosítottak, ilyenek például az adenozin-5'-difoszfát (ADP), a szerotonin, az arachidonsav, a vérlemezke aktiváló faktor (PAF), az adrenalin, a trombin és a kollagén.

Mivel több endogén agonista egyidejűleg közrehat az aggregáció aktiválásában és a vérlemezkék funkcióiban, egy olyan inhibitor, amely ezen agonisták mindegyike ellen hat, olyan véríemezke-ellenes szert jelenthetne, amely hatékonyabb a jelenleg a gyógyászati termékek körében hozzáférhető szereknél, amelyek mindegyike egy adott agonista elleni sajátos hatással bír.

A jelenleg hozzáférhető vérlemezke aggregáció inhibitorok csak egy típusú agonistával szemben aktívak. Ez a helyzet az aszpirin esetén, amely arachidonsawal szemben aktív, a tiklopidinnél, amely ADP-vel szemben aktív, a tromboxán A₂ szintetáz inhibitorok vagy a tromboxán A₂ receptor antagonisták esetén, vagy másként a hirudin esetén, amely a trombin ellen hat.

A közelmúltban azonosítottak egy minden ismert agonista esetén közös hatásmódot. Ez a GP llb/llla glikoprotein membrán komplex aktiválása, amely azután a keringő fibrinogént köti meg, így néhány vérlemezke közötti áthidalást hoz létre, és ezáltal a vérlemezke aggregáiódást. A legújabb közlemények, például a Drugs of the Future, 19, (2), 135-159 (1994), vagy 19 (5), 461-476

- 3 (1994), vagy 19, (8), 757-764 (1994) kimutatták az olyan termékek értékességét, amelyek a GP IIb/llla agonistái.

A nem-stimulált vérlemezkék GP llb/llla-ja nem kötődik oldható proteinekhez. Másrészt, Ismeretes, hogy az aktivált vérlemezkék GP llb/llla-ja adhezív proteinekhez, például fibrinogénhez, von Willebrand faktorhoz, fibronektinhez vagy vitronektinhez kötődik. Afibrinogén és a von Willebrand faktor GP llb/llla-hez való kötődése vérlemezke aggregálódást okoz. A fibrinogén kötődését részben az Arg-Gly-Asp (RGD) felismerési szekvencia közvetíti, amely a GP llb/llla-hoz kötődő adhezív proteinekben közös [Thromb. Rés., 72, 231-245 (1993)].

A GP llb/llla antagonisták már több szabadalom tárgyát képezték, többek között szerepelnek az EP-608858, EP-542363, EP-539343, EP-478363, EP-623595 számú, illetve WO 93/14077, WO 94/22910 közzétételi számú szabadalmi leírásokban, és az utóbbi néhány évben ismertették a GP llb/llla inhibitorok antitrombotikus tulajdonságait (Drugs of the Future, lásd fent). A vizsgált vegyületek közül egy c7E3 monoklonális antitest (Abciximab) fejtett ki humán klinikai gyógyászatban előnyös antitrombotikus tulajdonságokat, ezek sajátos leírása a N. Engl., J. Med., 330. 956-61 (1994) szakirodalmi helyen található. Ezek az eredmények különös érdeklődésre tarthatnak számot, mivel azt mutatják, hogy az ilyen termékek jó jelöltek a trombózis, és ezzel kapcsolatos komplikációk megelőzésében. Ezt a terméket intravénás úton keli adagolni. Az ez ideig emberben vizsgált GP llb/llla inhibitorok közül némelyek azonban orális adagolás mellett is aktívnak tűnnek.

Ez különösen vonatkozik az olyan vegyületekre, mint az SC 54684, L 703-014, GR 144 053, DMP 728, vagy másként, a BIBU-104 [Zablocki, J.A. és munkatársai, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, 5, 449-55 (1994)].

- 4 Ezért az orális adagolás mellett aktív GP IIb/llla antagonisták kifejlesztése a vérlemezke aggregációval kapcsolatos kóros állapotok kezelésének egy új, ígéretes megközelítési módját képezi.

Napjainkban igény van arra, hogy egy olyan, a GP llb/llla iránt fajlagos vérlemezke aggregálódás inhibitorral bírjunk, amely a vérlemezkék aktiválását és aggregálódását gátolja, függetlenül az érintett agonistától, és amely orális adagolás mellett aktív.

Az ilyen inhibitornak vérlemezke aggregálódás ellen olyan terápiás jellemzőkkel kellene bírnia, amelyek hatékonyabbak a jelenleg hozzáférhető fajlagos antagonistákénál.

így a találmány olyan tiazolszármazékokra vonatkozik, amelyek a GP llb/llla glikoproteinek komplexének antagonistáiként hasznosak, a találmány tárgyát képezik továbbá az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, a fenti vegyületek vagy más antitrombotikus szerekkel, például antikoagulánsokkal és/vagy trombolitikus szerekkel való kombinációik alkalmazása tromboembóliás rendellenességek és ezektől függő bármely patológiás állapot kezelésére.

A találmány tárgyát képezik még olyan hatóanyag kombinációk is, amelyek egy gyógyászati készítményben tartalmaznak legalább egy találmány szerinti vegyületet és egy antikoagulánst, például warfarint, heparínt, boropeptideket, hirudinokat vagy argatrobant, vagy vérlemezke aggregálódás inhibitorokat, például aszpirint, tiklopidint vagy - más módon - trombolitikus szereket, például plazminogén szöveti aktivátort, anistreplázt, urokinázt vagy sztreptokinázt vagy ezek kombinációit, az ezeket az elegyeket tartalmazó készítmények vérlemezke aggregálódás és tromboembóliás rendellenességek gátlására alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, a képletben

- 5 R, jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-5 szénatomos alkil egységet tartalmazó aralkilcsoport,

1-3 szénatomos alkoxi-, illetve alkil egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-alkilvagy (alkoxi-karbonil-aril)-alkil-csoport; 1-3 szénatomos alkil egységet tartalmazó karboxi-alkil- vagy (karboxi-aril)-alkil-csoport;

A jelentése i) adott esetben mono- vagy diszubsztituált metiléncsoport, ahol a helyettesítők 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi és alkil egységeket tartalmazó alkoxi-karbonil-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkil egységet tartalmazó karboxi-alkil-csoport, helyettesítő nélküli vagy az aromás gyűrűn

1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil- és benzilcsoport, valamint piridilcsoport, vagy ii) etiléncsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy

1-5 szénatomos alkil egységgel bíró aralkilcsoport, ahol az aril- és aralkilcsoportok helyettesítő nélküliek vagy az aromás gyűrűn hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;

Y jelentése hidrogénatom, -COOR₂ általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; arilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkil egységgel bíró aralkilcsoport, ahol az aril- és aralkilcsoport adott esetben az aromás gyűrűn 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy egy -COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;

valamint a fenti vegyületek sói.

A találmány körén belül az aril megjelölésen különösen egy aromás gyűrűt értünk, például 6-10 szénatomos aromás gyűrűt, különösen fenil-, 1-naftilvagy 2-naftil-csoportot.

- 6 Hasonló módon az aralkilcsoportok, (alkoxi-karbonil-aril)-alki,-csoportok és (karboxi-aril)-alkil-csoportok aril egysége a találmány szerint egy aromás gyűrű, például 6-10 szénatomos aromás gyűrű, különösen fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói a szervetlen vagy szerves savakkal adott, az (I) általános képletű vegyületek megfelelő elkülönítését vagy kristályosítását lehetővé tevő sók, például pikrinsawal vagy oxálsawal adott sók, optikailag aktív savval, például mandulasavval vagy kámforszulfonsawal adott sók, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sók, például hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, szulfát-, acetát-, hidrogén-szulfát-, dihidrogén-foszfát-, metánszulfonát-, metil-szulfát-, maleát-, fumarátszuffonát-, 2-naftalinszulfonát-, glikolát-, glükonát-, citrát, izetionát-, benzoát-, szalicilát-, aszkorbát-, tartarát-, szukcinát-, laktát-, glutarát-, toluolszulfonát- és aszkorbátsók vagy, más módon, a szervetlen bázisokkal alkotott alkálifémsó formák, például nátriumsók.

A találmány tárgyát képezik az adott esetben egy királis centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjei, valamint ezek sói.

Ennek folytán a találmány szerves részét képezik az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei és racém elegyei.

A találmány körén belül az alkilesöpörtök és alkoxiesoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az alkilcsoportok példáiként említjük többek között a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot, az alkoxiesoportok példáiként többek között a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportot.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R helyettesítő jelentése metil- vagy etilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös körét képezik az (la) általános képletű vegyületek - a képletben -A- jelentése adott esetben egyszere- 7 sen helyettesített metiléncsoport, Rí jelentése hidrogénatom, metilcsoport, karboxi-alkil-csoport vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport és -COO-R általános képletű csoport, ahol R jelentése az (I) általános képletre megadott, valamint ezen vegyületek sói.

Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös körét képezik az (Ib) általános képletű vegyületek - ahol -A- jelentése adott esetben egyszeresen helyettesített metiléncsoport és -COO-R, Rí és R2 az (I) általános képletre megadott, valamint ezen vegyületek sói.

Különösen előnyös kört képeznek az (le) általános képletű vegyületek - ahol R, Y és Rí jelentése az (I) általános képletre megadott -, valamint ezek sói.

Még előnyösebb kört képeznek az (Id) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése hidrogénatom, karboxi-alkil-csoport vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport, R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport és Y jelentése az (I) általános képletre megadott valamint ezen vegyületek sói.

A legelőnyösebbek az alábbi vegyületek:

a) metil-(4-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

b) (4-{4-[4-(amíno-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il}-ecetsav,

c) metil-(4-f4-f4-(amino-(N-etoxi-karbonil-imino)-metil)-fenin-1.3-tíazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

d) etil-(4-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

e) etH-(444-f4-famino-(N-etoxi-karbonil-imino)-metil)-fenin-1.3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

f) (4-{4-[4-(amíno-imíno-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-H-N-karboxi-metH-amino}-piperid-1 -il}-ecetsav,

I

- 8 g) etil-3-[N-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenilj-1,3-tiazol-2-il}-N-(1 -etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát,

h) 3-{N-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1 -karboxi-metil-piperid-4-il)-amino]-propionsav,

i) etil-3-[N-{4-[4-(amino-etoxi-karbonil-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1 -etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát, valamint ezek sói.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítása is a (II) általános képletű köztitermékekből.

Az eljárás abban áll, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületről - ahol Rí jelentése az (I) általános képletre megadott, és Z jelentése egy amin védőcsoport, például benzilcsoport - eltávolítjuk a gyűrűs amin funkciós csoport védőcsoportját, Z benzilcsoport jelentése esetén a védőcsoport eltávolítást klór-formiátok alkalmazásával végezhetjük, majd (b) a kapott (III) általános képletű szabad amint - ahol Rí jelentése az (I) általános képletre megadott, N-alkilezzük (i) egy (1) általános képletű halogénezett származékkal való reagáltatással - a képletben X jelentése kilépőcsoport, például tozilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és A és R jelentése az (I) általános képletre megadott -, a reagáltatást oldószerben, például valamely alkanolban vagy dimetil-formamidban végezzük lúgos szer, például alkálifém-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében; vagy (ii) egy (2) vagy (3) általános képletű α,β-telítetlen észterrel való Michael reakcióval alkanolban - a képletben R jelentése az (I) általános képletre megadott (c) és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol A, R és Rí jelentése az (I) általános képletre megadott, Pinner reakciónak tesszük ki savas köI

- 9 zegben egy alkanollal, így az imidátsót nyerjük, amelyet egy aminnal, például ammóniával reagáltatva nyerjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom - a képletben A, R és R₅ jelentése az (I) általános képletre megadott, (d) és kívánt esetben a (c) lépésben kapott amidint (i) egy

CI-COO-R₂ általános képletű klór-formiáttal reagáltatjuk - a képletben R₂ jelentése az (I) általános képletre megadott - oldószerben, például dimetilTormamidban, lúgos közeg jelenlétében, például trietil-amin vagy alkálifém-karbonát jelenlétében, így az olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, ahol Y = -COO-R_2iés R_1t R_2i A és R jelentése a (I) általános képletre megadott; vagy (ii) CI-CO-R3 általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk - a képletben R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, így az olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben Y jelentése -CO-R3, és Rí, A és R jelentése az (I) általános képletre megadott; vagy (e) kívánt esetben a (c) lépésben kapott megfelelő észter-prekurzort hidrolizáljuk, például savas közegben hidrogén-klorid jelenlétében, így az olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R jelentése hidrogénatom, valamint a fenti vegyületek sóit.

Azok a (II) általános képletű köztitermékek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, egyszerűen előállíthatok az olyan (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, olyan R1X általános képletű származékkal való reagáltatással, ahol Rí jelentése az (I) általános képletre megadott, és X egy kilépőcsoport, például alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport vagy halogénatom, a reagáltatást vagy egy erős bázis, például alkál'ifém-hidrid, például nátrium-hidrid vagy olyan erős bázis, mint a kálium-terc-butoxid jelenlétében végezzük vízmentes oldószerben, például

- 10 dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, vagy szilárd-folyékony fázisú transzfer katalízist végzünk fázistranszfer katalizátor, például tetrabutil-ammónium-bromíd és egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, inért oldószerben, például toluolban.

Rí = -CH2-CH2-COOR4 jelentése esetén (ahol R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport), az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése -CH2-CH2-COOR4, előnyösen előállíthatók Michael típusú reakcióval az Rí helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (II) általános képletű vegyület és egy α,β-telítetlen CH2=CH-COOR4 általános képletű vegyület (ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport) szilárd-folyékony fázistranszfer katalízis körülmények mellett végrehajtott reagáltatásával egy katalizátor, például tetrabutil-ammónium-bromid és egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében inért oldószerben, például toluolban.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, szakember számára ismert módon állíthatjuk elő, különösen Hantzsch eljárásával [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. Katritzky, 1984, 6. kötet] kereskedelmi forgalomban kapható vagy ismert eljárásokkal előállítható kiindulási anyagokból.

A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek és sóik újak, ugyancsak a találmány tárgyát képezik.

Ezek a vegyületek az (V) általános képlettel írhatók le, ahol Rí jelentése az előzőekben megadott, L jelentése hidrogénatom, egy Z vagy egy -A-COOR általános képletű csoport, és Z, A és R jelentése az előzőekben megadott.

Az (I) általános képletű vegyületek fenti köre magában foglalja azokat a vegyületeket is, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot, szénatomot vagy halogénatomot, különösen klór- vagy fluoratomot radioaktív izotópja, például trícium vagy ¹⁴C helyettesít. Az ilyen jelzett vegyületek kutatási, metabolikus

- 11 vagy farmakokinetikai célra alkalmasak biokémiai vizsgálatokban receptor ligandumokként.

Az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk a fenti reakciókat

A találmány szerinti vegyületek fibrinogénnek vérlemezkékhez való kötődésére vonatkozó antagonista aktivitásuk folytán igen hasznosak a humán- és az állatgyógyászatban, különösen trombotikus rendellenességek megelőzésére és kezelésére. A trombotikus rendellenességek számos példája ismert a szakirodalomból, ezek körébe elsősorban az elzáródásos érbetegségek tartoznak, például a miokardiális infarktus, angina pectoris, múló ischémiás események, trombotikus eredetű agyi rohamok, atheroszklerózis, perifériás artériás kórok, nefropátiák, retinopátiák, műtétet követő trombózisok, tüdőembóliák, vénás trombózisok és érplasztikák.

A találmány szerinti vegyületek értékesek és hasznosak egy szerv, különösen szív és vese átültetése után bekövetkező peri- és posztoperatív komplikációk megelőzésében.

A találmány szerinti vegyületek hasznosak más olyan kóros állapotok megelőzésében és kezelésében is, amelyekben a GP llb/llla komplex vagy más receptorok (integrin) érintettek. így például hasznosak a találmány szerinti vegyületek a hegesedés fokozására, oszteoporózis vagy reumatoid artrítisz kezelésére.

Hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek bizonyos rákos állapotok kezelésére és rákos áttétek kifejlődésének megelőzésére vagy leállítására.

A találmány egy további szempontját tekintve a találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak trombotikus rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazására, valamint ilyen gyógyászati készítmények készítésére való alkalmazásában áll.

-12 A találmány szerinti vegyületeket számos biokémiai és farmakológiai vizsgálatnak tettük ki.

Értékeltük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiái aktivitását vérlemezke aggregálódási vizsgálatokkal. Ezeket a vizsgálatokat emberből, babuinból, kutyából, tengerimalacból, nyúlból, patkányból és egérből származó mintákon végeztük, és a vegyületek in vitro aktivitásának meghatározására volt módunk. Azonos módszerrel mértük a fenti vegyületek ex vivő aktivitását babuinben intravénás vagy orális adagolási út mellett.

A vérlemezke aggregálódást az alábbi két eljárás valamelyikével váltottuk ki;

Vérlemezke aggregálási eljárás turbidimetriás módszerrel G.V. Bőm eljárásával [Vérlemezke aggregálás adenozin-difoszfáttal és visszafordítása, Natúré, 194. 927-929 (1962)], amely eljárást SAVI és munkatársai [Nouv. Rév. Fr. Hematol, 35,115-119 (1993)] módosítása szerint végeztünk.

A vérlemezke aggregálódást (ember, kutya, tengerimalac, nyúl, patkány, egér és bábuin esetén) turbidimetriás eljárással mérjük 400 μΙ vérlemezke-gazdag plazmán (PRP), amelyet 3,8 %-os trinátrium-citrát-oldatba (9 térfogat/1 térfogat arányban) gyűjtött teljes vér centrifugálásával nyerünk. 400 μΙ PRP-t az aggregométer cellájába helyezünk 900 fordulat/perc sebességű keverés mellett, 37 °C hőmérsékleten. Az aggregálódást 4 μΙ aggregálószer hozzáadásával indítjuk meg.

A másik alkalmazott eljárás Diodati és munkatársai, Circulation, 86, 1186-1193 (1992) eljárása teljes vér aggregálására.

A vérlemezke aggregálódást kutyákon mérjük teljes vér impedancia révén, a vért 100 pg/ml-es (9 térfogat/1 térfogat arány) hirudin oldaton gyűjtjük. 0,5 ml így gyűjtött teljes vért és 0,5 ml 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatot viszünk az aggregométer cellájába, az elegyet 37 °C hőmérsékleten keverjük, és az

- 13 elektródát a cellába merítjük. Az aggregálódást 10 μΙ aggregálószer-oldattal való aktiválást követően mérjük.

A vizsgált aggregálószerek ADP (2,5 vagy 6,25 μηηόΙ/Ι), arachidonsav (500 μιηόΙ/Ι), kollagén (12,5 ptg/ml), trombin (0,1 NE/ml) vagy PAF (0,5 μηπόΙ/Ι). In vitro vizsgálatok esetén a cellába 30 másodperccel az aggregálás megkezdése előtt visszük be a vizsgálandó vegyületet 10 μ110 %-os dimetil-szulfoxid oldatban. A kontroll vizsgálatot azonos térfogatú oldószer jelenlétében végezzük.

A találmány szerinti vegyületek 1 nmól/m, és 10 μιτιόΙ/ml közötti koncentrációban hatást fejtenek ki vérlemezke aggregálódásra, függetlenül az alkalmazott aggregálószertől.

Orális és intravénás adagolás esetén babuinokon egyes intravénásán vagy orálisan 0,01 - 100 mg/kg dózisban beadott vegyületek esetén farmakológiái hatást észleltünk.

Az (I) általános képletű vegyületek nem nagyon toxikusak, toxicitásuk öszszeférhető a fenti rendellenességek és kórok kezelésére szolgáló gyógyászati termékekként való alkalmazással.

Az (I) általános képletű vegyületek emlősöknek, köztük embernek való adagolására szolgáló gyógyászati készítményekké formálhatók az előzőekben említett kórok kezelésére.

A fenti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazható napi dózisa 0,01 -100 mg/testtömeg kg a kezelendő emlős testtömegét értve, előnyösen a napi dózis 0,01 - 5 mg/kg.

Embernél a dózis előnyös tartománya 0,1 - 500 mg/nap, még előnyösebben 2 - 500 mg/nap a kezelendő személy korától, és a kezelés megelőző vagy gyógyító jellegétől függően.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyag általában 0,01 - 500 mg, előnyösen 0,2 - 500 mg, még előnyösebben 0,2 - 200 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekké formált.

- 14 A találmány tárgyát képezik ennek megfelelően az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületek valamelyikét tartalmazzák. Ezeket a készítményeket orális és parenterális adagolásra megfelelő formákra hozhatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra szolgáló készítményekben a hatóanyagot szokásos, gyógyászati célra szolgáló hordozóanyagokkal elegyítve egységformákként adhatjuk be állatoknak és embernek. Az adagolásra szolgáló megfelelő egységformák körébe tartoznak orális formák, például tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulumok, orális adagolásra szolgáló oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális vagy szájüregi adagolásra szolgáló formák, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális, intraokuláris adagolásra szolgáló, valamint rektális adagolásra szolgáló formák.

Ha tabletta formájú szilárd készítményt készítünk, a fő hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal és hasonló anyagokkal keverjük. A tablettákat elláthatjuk szacharóz bevonattal vagy más megfelelő anyagból készült bevonattal, vagy - más módon - kezelhetjük a tablettákat oly módon, hogy nyújtott vagy késleltetett aktivitású, a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét folyamatosan szabaddá tevő formákat nyerjünk.

A zselatin kapszulákat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot hígítóanyaggal keverjük, és az elegyet lágy- vagy keményzselatin kapszulákba töltjük.

A szirup vagy elixír forma készítmények a hatóanyagot egy édesítőszerrel, előnyösen energiamentes édesítőszerrel, antiszeptikummal, például metil-parabennel és propil-parabennel, valamint ízfokozó anyaggal és megfelelő színezékkel együtt tartalmazhatják.

- 15 A vízben diszpergálható porok vagy granulumok a hatóanyagot diszpergálószerrel, nedvesítőszerrel vagy szuszpendálószerrel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint édesítőszerrel vagy ízjavítóval elegyítve tartalmazhatják.

Rektális adagolásra kúpokat alkalmazunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal készítünk.

Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek farmakológiailag összeférhető diszpergálószereket ésAzagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.

A hatóanyagot formálhatjuk mikrokapszulákká is, ezek készítésére adott esetben egy vagy több hordozóanyagot vagy adalékot alkalmazunk.

A hatóanyagot használhatjuk ciklodextrinnel alkotott, például α-, β- vagy γ-ciklodextrin, 2-hidroxi-propil^-ciklodextrin vagy metil^-ciklodextrin komplexeik formájában is.

A következő referencia példákban és példákban a találmányt részleteiben mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

A (li), (III) és (IV) általános képletű köztitermékek előállítása.

1. Referencia példa

N-(1-Benzil-piperid-4-il)-N'-(terc-butil)-tiokarbamid (1. vegyület)

24,93 g 4-amino-1-benzil-piperidint 300 ml diklór-metánban oldunk, majd szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 16,7 ml terc-butil-izotiocianátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és ülepedni hagyjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterből kristályosítjuk, 88 %-os hozammal fehér kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 137 °C.

2. Referencia példa

N-(1-Benzil-piperid-4-il)-tiokarbamid-hidrogén-bromid (2. vegyület)

170 ml 33 %-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldathoz 17 g N-(1-benzil-piperid-4-il)-N’-(terc-butil)-tiokarbamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd dietil-éterbe öntjük. A kapott kristályos anyagot szűrjük, és dietil-éterrel gondosan mossuk. Kvantitatív hozammal fehér kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 120 °C.

3. Referencia példa

4-{2-[N-(1 -Benzil-piperid-4-il)-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitril-di(hidrogén-bromid) (3. vegyület, olyan (II) általános képletű vegyület, ahol Rí =H)

200 ml metanolban lévő 18,38 g N-(1-benzil-piperid-4-il)-tiokarbamid-hidrogén-bromidhoz 12,46 g 4-ciano-fenacil-bromidot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 200 ml dietil-étert, és a kapott csapadékot szüljük, és dietil-éterrel mossuk. így 86 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 280 °C.

4. Referencia példa

4-{2-[N-(1 -Benzil-piperid-4-il)-N-metil-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitril [4.1 vegyület, olyan (II) általános képletű vegyület, ahol Rí - CHJ

1,3 g 4-{2-[N-(1-benzil-piperid-4-il)-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitrilt 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadjuk 146 mg nátrium-hidrid (60 %-os olajos diszperzió) 13 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 0,23 ml metil-jodidot adunk hozzá, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk.

%-os hozammal sárga, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 136 °C.

ΕϋΙ-3-{Ν-(1-0βηζιΊ-ρίρβπά-4-ιΊ)-Ν-[4-(4-€ί3ηο-ίβηιΊ)-1,3-03ΖθΙ-2ΜΊ]-amino}-propionát-oxalát [4.2 vegyület, olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben Rt jelentése -CH₂-CH2-COOC₂Hc]

900 ml toluolban lévő 44,8 g 4-{2-[N-(1-benzil-piperid-4-il)-amino]-1_l3-tiazol-4-ll}-benzonitrilhez 25,92 ml etil-akrilátot, 32,98 g kálium-karbonátot és

7,7 g terc-butil-ammónium-bromidot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és az elegyet ülepedés után szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat izopropil-éterben vesszük fel, és szilícium-dioxid ágyon szűrjük, eluensként izopropil-étert alkalmazunk. A szűrlet bepárlásával gyantát nyerünk, amelyet 1 ekvivalens acetonos oxálsav hozzáadásával sóvá alakítunk. így 84 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 225 °C.

5. Referencia példa

4-{2-[N-(piperid-4-il)-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitril-di(hidrogén-klorid) [5.1 vegyület, olyan (III) általános képletű vegyület, ahol

R¹ = H]

A vegyületet klór-formíáttal való reakcióval a Tetrahedron Letters, 24. 31, 3233-3236 (1983) szakirodalmi helyen leírt módon, közelebbről 1 -klór-etil-klór-formiáttal a J. Org. Chem., 49, 2081-2082 (1984) szakirodalmi helyen leírt módon állítjuk elő.

250 ml 1,2-diklór-etánban lévő 18 g 4-{2-[N-(1-benzil-piperid-4-il)-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitrilhez 6,2 g 1,8-bisz-dimetil-amino-naftalint adunk, és az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 10,4 ml 1-klór-etil-klór-formiátot adunk hozzá, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a vissza- 18 ♦ι {

··· maradó anyagot 250 ml metanolban vesszük fel, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, és 250 ml dietil-étert adunk hozzá, majd szűrjük, és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 87 %-os hozammal beige színű kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 266 °C.

4-{2-[N-(piperid-4-il)-N-metil-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitril-di(hidrogén-klorid) [5.2. vegyület, olyan (III) általános képletű vegyület, ahol Rí = -CH₃).

Ezt a vegyületet az 5.1. vegyületnél leírttal azonos eljárással állítjuk elő 4-{2-[N-1-benzil-piperid-4-il)-N-metil-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitril debenzilezésével. 67 %-os hozammal beige színű kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 175 °C.

Etil-3-[N-[4-{4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-{piperid-4-il}-amino}-propionát-di(hidrogén-klorid) [5.3. vegyület, olyan (III) általános képletű vegyület, ahol Rí = -CH₂-CH₂-COOC₂H_S).

A cím szerinti vegyületet az 5.1. vegyületnél leírt módon állítjuk elő etil-3-(N-(1-benzil-piperid-4-il)-N-[4-(4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-amino}-propionát debenzilezésével. 70 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 140 °C.

6. Referencia példa

Metil-{4-[4-{4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il-amino]-piperid-1-il}-acetát [6.1. vegyület, olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol R, = H, A = -CH₂és R = -CH,]

150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban lévő 14,8 g 4-{2-[(piperid-4-il)-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitril-di(hidrogén-klorid)-hoz 17,75 g kálium-karbonátot és 4,3 ml metil-bróm-acetátot adunk, majd az elegyet 2 órán át 50 ^eC hőmérsékleten tartjuk. Ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A vissza- 19 • a

a a a aa »

··« maradó anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk, így 86 %-os hozammal beige színű kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172 °C.

Etil-3-{N-[4-(4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-(1-etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino}-propionát [6.2. vegyület, olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol Rí = -CH₂-CH₂-COOC₂H_S, A = -CH₂- és R = -C₂HJ

A cím szerinti vegyületet a 6.1. vegyületnél leírttal azonos módon állítjuk elő etil-3-{N-[4-(4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-(piperid-4-il)-amino}-propionát-di(hidrogén-klorid) etil-bróm-acetáttal való N-alkilezésével. 85 %-os hozammal színtelen gyantát nyerünk.

¹H-NMR (DMSO-de) 6: 1,16 (m, 6H); 1,73-1,96 (m, 4H); 2,29 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 3,23 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 4,04 (m, 4H);

7,49 (s, 1H); 7,82 (d, J = 8,44 Hz, 2H); 7,98 (d, J = 8,44 Hz, 2H).

7. Referencia példa

Metil-3-{4-[4-(4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il-amino]-piperid-1 -il}-propionát (7.1. vegyület)

A cím szerinti vegyületet egy α,β-telítetlen észterrel alkanolban való Michael reakcióval állítjuk elő az Organic Reaction, 10, 173 (1967) szakirodalmi helyen leírt módon.

ml metanolban lévő 2 g 4-{2-[(piperid-4-il)-amino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitrilhez 1,64 ml trietil-amint majd 0,55 ml metil-akrilátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat besűrítve 72 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 154 °C.

A 6. és 7. referencia példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő az 1. táblázatban bemutatott 6.3 - 7.2 vegyületeket

-20 • »··ν •· · • · . * * · • ··· ··

1. Táblázat

Vegyület	A (IV) általános képletben	Op.; ’C, só
Rí	-A-COO-R
6.3	H	(4) képletű vegyület	203
6.4	H	(5) képletű vegyület	200, 2HCI
6.5	-ch₃	-CHz-COOCHa	107
6.6	H	-CHz-COOt-Bu	50
6.7	H	-CH2-COO₂H₅	153
6.8	H	(6) képletű vegyület	113
6.9	H	(7) képletű vegyület	134
6.10	H	(8) képletű vegyület	78
6.11	benzil	-CHz-COOCHa	138
6.12	-CH₂COOC₂H₅	-CH₂-COOCH₃	gyanta
6.13	-CHz-COOCHa	-CHz-COOCHa	93
6.14	-(CH₂)3-COOC₂H₅	-CH₂COOC₂H₅	110; 2HCI
6.15	(10) képletű vegyület	-CHz-COOCHa	110; 2HCI
6.16	-(CH₂)2-COOCH₃	-CHz-COOCHa	gyanta
7.2	H	(9) képletű vegyület	134

1. Példa

Metil-(4-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-plperid-1 -il)-acetát-hidrogén-klorid (I): Y = H; -A-COOR = -CH₂COOCH,; Rí = H

Ezt a vegyületet, továbbá az alábbi 2. példa szerinti vegyületet az Organic Functional Group preparation, Sandler S. és Karó W., 1989,12, III, második kiadás szakirodalmi helyen leírt módon Pinner reakcióval állítjuk elő.

150 ml, hidrogén-kioriddal telített metanolba 0 ’C-hoz közeli hőmérsékleten 10,33 g metil-{4-[4-(4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1-il]-acetátot

-21 adunk, és az elegyet 4 °C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet melegítés nélkül szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot 150 ml metanolban vesszük fel, és lúgos pH eléréséig ammóniát buborékoltatunk át rajta. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciók besűrítésével 69 %-os hozammal sárga, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 150 °C.

2. Példa

Etil-3-[N-{4-[4-{amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1-etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát-hidrogén-klorid (I): Y = H; -A-COOR « -CH₂-COPOC₂H_e; R, -CHa-CHr-COOCjHe

1,25 g etil-3-{N-[4-(4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-(1-etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino}-propionát (6.2. vegyület) 25 ml etanolban készített oldatát 0 °C hőmérsékleten hidrogén-kloriddal telítjük, és az elegyet 4 °C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd melegítés nélkül szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 40 ml etanolban vesszük fel. Az elegyen lúgos pH eléréséig ammóniát buborékoltatunk át, majd visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, ezt követően szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciók besűrítésével 76 %-os hozammal sárga, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 156 °C.

Az 1. és 2. példa szerinti eljárásokkal állítjuk elő a 2. táblázatban bemutatott 3-17. vegyületeket.

- 22 2. Táblázat

Vegyület	Az (I) általános képletben	Op.; °C, só
Rí	-A-COO-R
3.	H	(1) képletű vegyület	80, HCI
4.	H	(11) képletű vegyület	128, HCI
5.	H	-CH₂-CH₂-COOCH₃	110, HCI
6.	H	(2) képletű vegyület	180, HCI
7.	-CK₃	-CH₂-COOCH₃	239, HCI
8.	H	(4) képletű vegyület	167, HCI
9.	H	(3) képletű vegyület	150, HCI
10.	H	-CH₂-COOC₂H₅	140, HCI
11.	H	(12) képletű vegyület	169, HCI
12.	benzil	-CH₂-COOCH₃	190, HCI
13.	-ch₂-cooc₂h₅	-ch₂-cooch₃	229, HCI
14.	-ch₂-cooch₃	-ch₂-cooch₃	247, HCI
15.	-(CH₂)3-C00C₂H₅	-ch₂-cooc₂h₅	120, HCI
16.	(7) képletű vegyület	-ch₂-cooch₃	175, HCI
17.	-(CH₂)2-COOCH₃	-ch₂-cooch₃	233, HCI

18. Példa (4-C4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-íl-amino}-piperid-1-il)-ecetsav-tri(hidrogén-klorid) (I): Y = H; -A-COO-R = -CH₂COOH; R, = H g metil-(4-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1-il)-acetát-hidrogén-kloridot (1. példa szerinti vegyület) 20 ml 6 n hidrogén-klorídba adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot acetonból kristá-23 lyosítjuk. így 96 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 216 °C.

19. Példa

3-[N-(4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1-karboxi-metil-piperid-4-il)-amino]-propionsav-tri(hidrogén-klorid) (I): Y = H; -A-COO-R « -CH₂COOH; R, = -CH₂-CH₂-COOH ml 6 n hidrogén-kloridba 700 mg, a 2. példa szerinti etil-3-[N-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenill-1,3-tiazol-2-il}-N-(1-etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát-hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot acetonból kristályosítjuk. 80 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 215 °C.

A 18. és 19. példák szerinti eljárással állítjuk elő a 3. táblázatban bemutatott 20-30. vegyületeket.

3. Táblázat

Vegyület	Az (I) általános képletben	Op.; °C, só
Rí	-A-COO-R
20.	H	(13) képletű vegyület	105, 3HCI
21.	H	(11) képletű vegyület	244, 3HCI
22.	-ch₃	-ch₂-cooh	226, 3HCI
23.	H	-CHz-CHz-COOH	230, 3HCI
24.	H	(15) képletű vegyület	226, 3HCI
25.	H	(16) képletű vegyület	256, 3HCI
26.	H	(17) képletű vegyület	250, 3HCI
27.	benzil	-CH₂-C00H	245, 3HCI
28.	-CHz-COOH	-ch₂-cooh	220, 3HCI
29.	(7) képletű vegyület	-CHz-COOH	295, 3HCI

-24 3. Táblázat (folytatás)

Vegyület	Az (I) általános képletben	Op.; °C, só
Rí	-A-COO-R
30.	-(CH₂)₃-COOH	-ch₂-cooh	100, 3HCI

31. Példa

Metil-(4-{4-[4-{amino-etoxi-karbonil-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát (I): Y = -COOCHjCH,; -A-COO-R = -CH₂COOCH₃; R, = H g, az 1. példa szerinti metil-(4-{4-[4-(amino-inriino-metil>fenil]-1,3-tiazol· -2-il-amino}-piperid-1-il)-acetát 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal adott elegyébe 0,71 ml trietil-amin jelenlétében, az elegy hőmérsékletét 0 °C értéken tartva 0,25 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk, és az elegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk, így 76 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 194 °C.

32. Példa

Etil-3-rN-f4-T4-famino-(N-etoxi-karbonil-imino)-metil)-fenill-1.3-tiazol-2-il}-N-(1-etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát (I): Y = -COOC₂H₆; -A-COO-R = -CH₂COOC₂H_S;

Rí = -CHr-CHí-COOCjHe ml Ν,Ν-dimetil-formamidban lévő 1,5 g, a 2. példa szerinti etil-3-[N-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1-etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát-hidrogén-kloridhoz 0,84 ml trietil-amin jelenlétében, az elegy hőmérsékletét 0 °C értéken tartva 0,29 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet ezután 15 percig a fenti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, majd etil- 25 -acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterböl kristályosítjuk, így 78 %-os hozammal fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 130 °C.

A fenti 31. és 32. példák szerinti eljárással állítjuk elő a 4. táblázatban bemutatott 33-41. vegyületeket a 2. táblázat szerinti származékoknak a megfelelő CI-COO-R2 általános képletű klór-formiáttal való reagáltatásával.

4. Táblázat

Vegyület	Az (1) általános képletben	Op.; ’C
Y	Rí	-A-COO-R
33.	-COOCH3	H	-CH2-COOCH3	203
34.	-COOC₂H₅	H	-ch₂-cooc₂h₅	189
35.	-cooch₃	H	(1) képletű vegyület	204
36.	-COOC2H5	H	(18) képletű vegyület	108
37.	-COOC₂H₅	H	(19) képletű vegyület	124
38.	-COOC2H5	H	(9) képletű vegyület	182
39.	-cooc₂h₅	-(CH₂)2- COOCH3	-CH2-COOCH3	133
40.	-COOCH3	-(CH₂)2- cooc₂h₅	-CH2-COOC2H5	115
41.	-COOCH3	-(CH₂)2- COOCHa	-CH2-COOCH3	134

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyületek, a képletben

R, jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-5 szénatomos alkil egységet tartalmazó aralkilcsoport, 1 - 3 szénatomos alkoxi-, illetve alkil egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-alkilvagy (alkoxi-karbonil-aril)-alkil-csoport; 1-3 szénatomos alkil egységet tartalmazó karboxi-alkil- vagy (karboxi-aril)-alkil-csoport;

1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil- és benzilcsoport, valamint piridilcsoport, vagy ii) etiléncsoport

R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy

1-5 szénatomos alkil egységgel bíró aralkilcsoport, ahol az aril- és araiki lesöpörtök helyettesítő nélküliek vagy az aromás gyűrűn hidroxi!-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;

Y jelentése hidrogénatom, -COOR₂ általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport; arilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkil egységgel bíró aralkilcsoport, ahol az aril- és aralkilcsoport adott esetben az aromás gyűrűn 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy egy -COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;

valamint a fenti vegyületek sói.

- 27

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, -A- jelentése adott esetben egyszeresen helyettesített metiléncsoport és R₁ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, karboxi-alkil-csoport vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport, valamint a fenti vegyületek sói.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -COOR₂ és -Ajelentése adott esetben egyszeresen helyettesített metiléncsoport, R₂ jelentése az (I) általános képletre megadott, valamint ezen vegyületek sói.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben -A-jelentése -CH₂- vagy ezen vegyületek sói.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, karboxi-alkil-csoport vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport, R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése metil- vagy etilcsoport.

7. Egy vegyület, amely

a) metil-(4-{4-{4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

b) (4-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -i I}-ecetsav,

c) metil-f4-f4-f4-famino-(N-etoxi-karbonil-imino)-metin-fenin-1.3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

d) etiI-(4-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

e) etil^^^-famino-fN-etoxi-karbonil-iminoj-metin-fenin-l ,3-tiazol-2-i I-amino}-piperid-1 -il)-acetát,

f) (4-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenÍI]-1,3-tiazol-2-il-JM-karboxi-metil-amino}-piperid-1 -il}-ecetsav,

-28 g) etil-3-[N-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1 -etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát,

h) 3-[N-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il)~N-(1 -karboxi-metil-piperid-4-il)-amino]-propionsav,

i) etil-3-[N-{4-[4-(amÍno-etoxi-karbonil-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-{1 -etoxi-karbonil-metil-piperid-4-il)-amino]-propionát, valamint ezen vegyületek sói.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek racém elegy vagy enantiomer formában, valamint ezek sói.

9. Az 1 -8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletű vegyület hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, szulfát-, acetát-, hidrogén-szulfát-, dihidrogén-foszfát-, metánszulfonát-, metil-szulfát-, maleát-, fumarát-, szulfonát-, 2-naftalinszulfonát-, glikolát-, glükonát-, citrát-, izetionát-, benzoát-, szalicilát-, aszkorbát-, tartarát-, szukcinát-, laktát-, glutarát-, toluolszulfonátvagy aszkorbátsó formájú, vagy más módon egy szervetlen bázissal alkotott só, például alkálifémsó, például nátriumsó formájú.

10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületről - ahol Rí jelentése az (I) általános képletre megadott, és Z jelentése egy amin védőcsoport, például benzilcsoport - eltávolítjuk a gyűrűs amin funkciós csoport védőcsoportját, Z benzilcsoport jelentése esetén a védőcsoport eltávolítást klór-formiátok alkalmazásával végezhetjük, majd (b) a kapott (III) általános képletű szabad amint - ahol Rí jelentése az (I) általános képletre megadott - N-alkilezzük (i) egy (1) általános képletű halogénezett származékkal való reagáltatással - a képletben X jelentése kilépőcsoport, például tozilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és A és R jelentése az (I) általános képletre megadott -, a reagáltatást oldószerben, például valamely alkanolban vagy dimetil-formamidban végezzük lúgos szer, például alkálifém-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében;

(ii) vagy egy (2) vagy (3) általános képletű α,β-telítetlen észterrel való Michael reakcióval alkanolban - a képletben R jelentése az (I) általános képletre megadott -, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol A, R és Rí jelentése az (I) általános képletre megadott, (c) Pinner reakciónak tesszük ki savas közegben egy alkanollal, így az imidátsót nyerjük, amelyet egy aminnal, például ammóniával reagáltatva nyerjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom - a képletben A, R és Rí jelentése az (I) általános képletre megadott, (d) és kívánt esetben a kapott amidint (i) egy

CI-COO-Rj általános képletű klór-formiáttal reagáltatjuk - a képletben R₂ jelentése az (I) általános képletre megadott - oldószerben, például dimetil-formamidban, lúgos közeg jelenlétében, például trietil-amin vagy alkálifém-karbonát jelenlétében, így az olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, ahol Y = -COO-R₂, R_u R_2i A és R jelentése a (I) általános képletre megadott; vagy (ii) CI-CO-R3 általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk - a képletben R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, így az olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben Y jelentése -CO-R3, és Rí, A és R jelentése az (I) általános képletre megadott; vagy (e) kívánt esetben az (c) lépésben kapott megfelelő észter-prekurzort hidrolizáljuk, például savas közegben hidrogén-klorid jelenlétében, így az olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R jelentése hidrogénatom,

- 30 és kívánt esetben a fenti vegyületeket sóvá alakítjuk, más sóvá formáljuk vagy sóikból felszabadítjuk.

11. Egy (V) általános képletű vegyület, ahol L jelentése hidrogénatom, Z védőcsoport, amelynek jelentése a 10. igénypontban a (II) általános képletre megadott, vagy -A-COOR általános képletű csoport, A, R és Rí jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletre megadott, valamint ezen vegyületek sói.

12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok szerinti vegyületek legalább egyikének terápiásán hatásos dózisát tartalmazza legalább egy gyógyászati segédanyaggal kombinálva.

13. Gyógyászati készítmény dózisegység formájában, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok szerinti vegyületek legalább egyikének terápiásán hatásos dózisát tartalmazza legalább egy gyógyászati segédanyaggal kombinálva.

14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület 0,01 - 500 mg mennyiségét és legalább egy segédanyagot tartalmaz.

15. Egy (I) általános képletű vegyület - a képletben

Rf jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-5 szénatomos alkil egységet tartalmazó aralkilcsoport,

1-3 szénatomos alkoxi-, illetve alkil egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-alkil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkil egységet tartalmazó karboxi-alkil-csoport;

A jelentése i) adott esetben mono- vagy diszubsztituált metiléncsoport, ahol a helyettesítők 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi és alkil egységeket tartalmazó alkoxi-karbonil-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkil egységet tartalmazó karboxi-alkil-csoport, helyettesítő nélküli vagy az aromás gyűrűn 1 - 5 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 5 szénatomos alkoxicsoporttal, • · * ♦* hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil- és benzilcsoport, valamint piridilcsoport, vagy ii) etiléncsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1 - 5 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy

1-5 szénatomos alkil egységgel bíró aralkilcsoport, ahol az aril- és aralkilcsoportok helyettesítő nélküliek vagy az aromás gyűrűn hidroxil- vagy

1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek;

Y jelentése hidrogénatom, -COOR₂ általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; arilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkil egységgel bíró aralkilcsoport, ahol az aril- és aralkilcsoport adott esetben az aromás gyűrűn 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy egy -COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;

valamint a fenti vegyületek sói.

A meghatalmazott: