PT719775E

PT719775E - Derivados de fenil-4-tiazoles substituidos processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT719775E
Application number: PT95402969T
Authority: PT
Inventors: Alain Badorc; Marie-Francoise Bordes; Paul De Cointet; Jean-Pierre Maffrand; Jean-Marc Herbert
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-28
Publication date: 2000-12-29
Also published as: ZA9511029B; RU2124515C1; NO955320L; BR1100524A; CN1048726C; AU703490B2; EP0719775A1; IL116560A; TW418207B; JP3027110B2; SK163395A3; FR2728901B1; KR960022515A; NO306114B1; HU9503801D0; DE69517936T2; SI0719775T1; AR002017A1; FI956278A; ES2148458T3

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE FENIL-4-TIAZOLES SUBSTITUÍDOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a nvoos derivados de 2-amino-4-feniltiazole bem como aos seus sais, seu processo de preparação e composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos da presente invenção distinguem-se de outros derivados de 1,3-tiazole pela sua estrutura original e pelas suas propriedades farmacológicas inesperadas Com efeito, os compostos da invenção têm afinidade com o receptor do fibrinogénio: o complexo das glicoproteínas Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa); mais particularmente, a presente invenção tem por objecto novos inibidores da agregação plaquetária antagonistas dos receptores GP Ila/IIIa, de estrutura não peptídica, activos por via parentérica e oral. A activação da agregação plaquetária está associada a estados patológicos como os distúrbios do sistema cardiovascular e cerebrovascular como nos distúrbios trombo-embólicos associados à aterosclerose e à diabetes como a angina instável, o acidente cerebral, a restenose após angioplastia, endarterecto-mia ou colocação de "stents", à retrombose após trombólise, ao enfarte, à demência de origem isquémica, às doenças arteriais periféricas, à hemodiálise, às fibrilações auriculares ou ainda aquando da utilização de próteses vasculares, de "by-passes" aorto-coronários mas também à osteoporose, ao cancro e às metástases ou às glomeruloneffites. -2- A contribuição das plaquetas para estes processos patológicos deve-se à sua capacidade de formar agregados ou coágulos plaquetários, em particular sobre as paredes arteriais lesadas, em consequência de uma ruptura da placa ateromatosa.

As plaquetas são conhecidas por desempenharem um papel essencial na manutenção da hemostase e nas patogeneses da trombose arterial. Foi demonstrado que a activação das plaquetas aumenta durante a trombólise coronária podendo afectar a reperfusão e levar à reoclusão da artéria.

Estudos clínicos realizados com a aspirina e com a ticlopidina demonstraram que a inibição da agregação plaquetária era um meio eficaz de prevenir os acidentes cardiovasculares em vários tipos de população de risco.

As plaquetas são activadas por um grande número de agonistas o que tem por consequência a modificação da sua forma, bem como a modificação da secreção do conteúdo granular e a agregação. A agregação das plaquetas contribui em seguida para a formação dos coágulos.

Foram identificados vários agonistas endógenos tais como a adenosina-5’-difosfato (ADP), a serotonina, o ácido arquidónico, o factor de activação plaquetária (PAF), a adrenalina, a trombina ou o colagénio.

Tendo em conta a implicação simultânea de vários agonistas endógenos na activação das funções plaquetárias e da agregação, um inibidor que actuaria contra todos os agonistas representaria um agente antiplaquetário mais eficaz do que os medicamentos actualmente disponíveis que são produtos que actuam especificamente contra um agonista particular. 4 4

Os antiagregantes plaquetários disponíveis hoje em dia são activos contra apenas um tipo de agonista. É o caso da aspirina, activa em presença do ácido araquidónico, da ticlopidina activa em presença da ADP, inibidores de tromboxano A2 sintetase ou antagonistas do receptor do tromboxano A2 ou ainda hirudina, que actua contra a trombina.

Recentemente, foi evidenciado um modo de acção comum a todos os agonistas conhecidos. Trata-se da activação do complexo membranário das glicoproteínas GP Ilb/IIIa que fixa então o fibrinogénio circulante realizando assim a ligação entre várias plaquetas e, portanto, a agregação plaquetária. Revistas recentes mostraram o interesse de produtos antagonistas da GP Ilb/IIIa, por exemplo "Drugs of the Future" 1994, 19 (2), 135-159; ou 19 (5), 461-476 ou ainda 19 (8), 757-764. A GP Ilb/IIIa de plaquetas não estimuladas não se liga às proteínas solúveis. Em contrapartida, sabe-se que a GP Ilb/IIIa de plaquetas activadas se liga a proteínas adesivas como o fibrinogénio, o factor de von Willebrand, a fibronectina, ou a vitronectina. A ligação do fibrinogénio e do factor de von Willebrand à GP Ilb/IIIa conduz a uma agregação plaquetária. A ligação do fibrinogénio é, em parte, mediada pela sequência de reconhecimento Arg-Gly-Asp (RGD) comum às proteínas adesivas que se fixam à GP Ilb/IIIa ("Thromb. Res." 1993,72,231-245).

Antagonistas da GP Ilb/IIIa já foram objecto de pedidos de patente; é o caso, por exemplo, das EP-608858, EP-542363, EP-539343, EP-478363, EP-623595, WO 93/14077, WO 94/22910 e, desde à alguns anos, têm sido descritas as propriedades antitrombóticas de inibidores de GP Ilb/IIIa (ver "Drugs of the Future1" atrás citado). Entre os compostos estudados, um anticorpo monoclonal, o c7E3 (Abciximab) apresentou interessantes propriedades antitrombóticas em clínica humana descritas nomeadamente, em "N. Engl., J. Med.", 1994, 330, 956-61. Estes resultados são de particular interesse porque mostram que esses produtos são bons candidatos na prevenção da trombose e das suas complicações. Este produto necessita de uma administração por via intravenosa. No entanto, entre os inibidores de GP Ilb/IIIa estudados hoje no homem, alguns parecem apresentar actividade por via oral. E, nomeadamente, o caso de compostos como SC 54684, L 703-014, GR 144053, DMP 728, ou ainda BIBU-104 (Zablocki, J.A e al., "Exp. Opin. Invest. Drugs.", 1994, 3, 5, 449-55). O desenvolvimento de antagonistas de GP Ilb/IIIa activos por via oral constitui portanto uma nova abordagem promissora para a terapia das patologias dependentes da agregação plaquetária.

Existe hoje uma necessidade que consiste em se poder dispor de um antiagregante plaquetário específico da GP Ilb/IIIa que inibisse a activação e a agregação das plaquetas independentemente do agonista implicado; este deveria ser activo por via oral.

Esse tipo de inibidor estaria provido de propriedades terapêuticas, relativamente à agregação plaquetária, mais eficazes do que as dos antagonistas específicos actualmente disponíveis.

Assim, a presente invenção diz respeito a derivados de tiazole úteis como antagonistas do complexo das glicoproteínas GP Ilb/IIIa, as composições farmacêuticas que os contêm, a utilização destes compostos, por si sós ou em associação com outros agentes antitrombóticos como os anticoagulantes e/ou os -5-

trombolíticos, para os tratamentos das perturbações tromboembólicas e de todas as patologias que deles dependem. A presente invenção diz igualmente respeito a associações de princípio activo que são composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção em associação com anticoagulantes como a warfarina, a heparina, os boropéptidos, as hirudinas ou o argatrobano ou agentes anti-agregantes plaquetários como a aspirina, a ticlopidina ou ainda agentes trombolíticos como o activador tissular do plasminogénio, a anistreplase, a uroquinase, ou a estreptoquinase, ou associações destas, sendo as composições que compreendem estas misturas utilizadas para inibir a agregação plaquetária e as perturbações tromboembólicas.

Os compostos de acordo com a presente invenção respondem à fórmula que se segue: H2N

N-V na qual R( representa hidrogénio, um alquilo C1-C5, um cicloalquilo C3-C8, um aralquilo cuja porção alquilo é C1-C5, um grupo alcoxicarbonilalquilo ou um grupo (alcoxicarbonilaril)alquilo nos quais as porções alcoxi e alquilo são Ci-C3; um grupo carboxialquilo ou um grupo (carboxiaril)alquilo nos quais a porção alquilo é Q-C3; A representa quer (I) um grupo metileno eventualmente -6- mono ou di-substituído por um grupo alquilo C1-C5; por um grupo alcoxicarbonilo cuja porção alcoxi é Q-C5; por um grupo alcoxicarbonilalquilo no qual as porções alcoxi e alquilo são CrC5; por um grupo carboxialquilo cuja porção alquilo é CrC5; por um grupo escolhido entre 0 fenilo e o benzilo não substituídos ou substituídos no núcleo aromático por um alquilo C1-C5, um alcoxi C1-C5, um hidroxilo, um halogénio ou um trifluorometilo; por um grupo piridilo; quer (ii) um grupo etileno; R representa hidrogénio; um grupo alquilo Ci-C5; um grupo arilo ou um grupo aralquilo cuja porção alquilo é CrC5, não estando os referidos grupos arilo e aralquilo substituídos, ou substituídos no ciclo aromático por um hidroxilo, um alcoxi C1-C3, um alcanoíloxi C1-C3, um halogénio, um trifluorometilo ou um alquilo Ci-C5; Y representa hidrogénio; um grupo -COOR2 no qual R2 representa um grupo alquilo C1-C5, um grupo arilo ou um grupo aralquilo cuja porção alquilo é C1-C5, podendo os referidos grupos arilo e aralquilo ser eventualmente substituídos no núcleo aromático por um alquilo C1-C5; ou um grupo -COR3 no qual R3 representa um alquilo CrC5; ou um dos seus sais.

De acordo com a invenção entende-se nomeadamente por arilo um núcleo aromático por exemplo Cô-Qo, nomeadamente fenilo, 1-naftilo ou 2-naftilo.

Da mesma forma, a porção arilo dos grupos aralquilo, (alcoxi carbonilariljalquilo e (carboxiaril)alquilo de acordo com a invenção representam, de preferência, um núcleo aromático por exemplo Ce-Qo, nomeadamente fenilo, 1-naftilo ou 2-naftilo. -7-

Os sais dos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção compreendem tanto os que são obtidos com ácidos minerais ou orgânicos, que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (I), tais como o ácido pícrico ou o ácido oxálico ou um ácido opticamente activo, por exemplo um ácido mandélico ou canforossulfónico, como os sais farmaceuticamente aceitáveis como cloridrato, bromidrato, sulfato, acetato, hidrogenossulfato, di-hidrogenofosfato, metanossulfonato, metilsulfato, maleato, fumarato, sulfonato, 2-naftalenossulfonato, glicolato, gluconato, citrato, isetionato, benzoato, salicilato, ascorbato, tartarato, succinato, lactato, glutarato, tolueno-sulfonato, ascorbato ou ainda os sais de bases inorgânicas sob forma de sais alcalinos metálicos tais como, por exemplo, os sais de sódio. A presente invenção diz igualmente respeito aos isómeros ópticos dos compostos de fórmula (I) que, eventualmente, contêm um centro quiral, bem como os seus sais.

Os enantiómeros e as misturas racémicas dos compostos de fórmula (I) são, portanto, parte integrante da invenção.

Na presente descrição, os grupos alquilo ou os grupos alcoxi são lineares ou ramificados. Os grupos alquilo são, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, «-butilo, sec-butilo ou /-butilo e os grupos alcoxi são, por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, «-butoxi, sec-butoxi, ou í-butoxi. São preferidos os compostos de fórmula (I) nos quais R representa metilo ou etilo.

Outro gmpo de compostos preferidos é constituído pelos de fórmula: -8-

na qual -A- representa um grupo metileno eventualmente mono-substituído, Ri representa hidrogénio, um grupo metilo, um grupo carboxialquilo ou um grupo alcoxicarbonilalquilo e -COO-R é tal como definido para (I), ou um dos seus sais.

Outro grupo de compostos preferidos é constituído pelos compostos de fórmula:

A— COO-R (Ib) na qual -A- representa um grupo metileno eventualmente mono-substituído e COO-R, Ri e R2 são como definidos para (I), ou um dos seus sais.

Particularmente preferido é o grupo de compostos de fórmula:

na qual R, Y e são como definidos para (I) ou um dos seus sais.

Mais particularmente preferido é o grupo de compostos de fórmula:

na qual Ri representa hidrogénio, um grupo carboxialquilo ou um grupo alcoxicarbonilalquilo, R representa hidrogénio, um grupo metilo ou etilo e Y é como definido para (I) ou um dos seus sais.

Os compostos mais particularmente preferidos são: a) (4- {4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino} -piperidin-l-il)-acetato de metilo, b) ácido (4-{4-[4-(aminoiminometil)fenil]-l,3-tiazol-2-il}-pi-peridin-1 -il)-acético, c) (4- {4-[4-(amino(N-etoxicarbonil-imino)metil)fenil]-1,3-tia-zol-2-ilamino}-piperidin-l-il)-acetato de metilo, d) (4- {4-[4-(aminoiminometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino} -piperidin-l-il)-acetato de etilo, -10- e) (4- {4-[4-(amino(N-etoxicarbonil-imino)metil)fenil]-1,3-tia-zol-2-il-amino}-piperidin-l-il)-acetato de etilo, f) ácido (4-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il-N-carboximetil-amino} -piperidin-1 -il)-acético, g) 3-[N- {4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il} -N-(l -etoxicarbonil-metilpiperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo, h) ácido 3-[N-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il}-N-(l -carboxi-metilpiperidin-4-il)-amino]-propiónico, i) 3-[N- {4-[4-(aminoetoxicarboniliminometil)-fenil]-l,3-tia-zol-2-il}-N-(l-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo, ou um dos seus sais. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação dos compostos (I) a partir dos compostos intermediários de fórmula (II).

Este processo compreende as etapas consistindo em: (a) desproteger a função amina cíclica de um composto de fórmula (II): - 11 -

na qual Rj é como definido para (I) e Z representa um grupo protector de uma função amina tal como um benzilo, de maneira a obter uma amina livre de fórmula (III):

na qual Ri é como definido para (I);

Quando Z representa um benzilo, a desprotecção pode ser realizada por acção de cloroformiatos; (b) N-alquilar o resultante composto de fórmula (III) (i) quer por reacção com um derivado halogenado de fórmula: X-A-COO-R (1) na qual X representa um grupo nucleófugo como um grupo tossilo ou um halogénio, de preferência cloro ou bromo, e A e R são como definidos para (I), num solvente escolhido por exemplo entre os alcanóis ou a dimetilformamida em - 12- presença de um agente alcalino como um carbonato alcalino ou a trietilamina; (ii) quer, por reacção de Michaêl com um éster a, β-insaturado de fórmula CH2 = CH-COOR (2) ou RCOO-CH = CH-COOR (3) num alcanol onde R é como definido para (I), para obter um composto de fórmula:

no qual A, R e Rj são como definidos para (I), (c) submeter o composto resultante à reacção de Pinner fazendo reagir o nitrilo (IV) em meio ácido num alcanol para obter o sal imidato sobre o qual se faz, de seguida, reagir o amoníaco para obter a amidina de fórmula:

I -13- na qual A, R e R] são como definidos para (I), representando o composto obtido um composto de fórmula (I) no qual Y é o hidrogénio, (d) se for caso disso, fazer reagir a amidina obtida na etapa (c) (i) quer com um cloroformiato de fórmula: CI-COO-R2 no qual R2 é como definido para (I), num solvente como a dimetilformamida em meio alcalino por exemplo em presença de trietilamina ou de um carbonato alcalino para obter o composto de fórmula

representando um composto de fórmula (I) no qual Y representa -COO-R2 e Ri, R2, A e R são como definidos para (I); (ii) quer com um agente acilante como CI-CO-R3 no qual R3 é como definido para (I) para obter um composto de fórmula (I) no qual Y representa -CO-R3, Ri, A e R sendo como definidos para (I); - 14- (e) eventualmente, hidrolisar o precursor éster correspondente obtido na etapa (c), por exemplo em meio ácido, em presença de ácido clorídrico, para obter um composto de fórmula (I) no qual R é hidrogénio, ou um dos seus sais.

Os compostos intermediários de fórmula (II) nos quais Rj é diferente de hidrogénio podem ser simplesmente preparados a partir dos compostos corresondentes de fórmula (II) nos quais Rj é um átomo de hidrogénio por acção de um derivado de fórmula Rj X no qual Rj é como definido para (I) e X é um grupo nucleófugo como um grupo alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi ou um átomo de halogénio, em presença quer de uma base forte como um hidreto alcalino, por exemplo o hidreto de sódio, ou como o íerc-butilato de potássio num solvente anidro como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, quer por catálise, por transferência de fase (CTP) sólido-líquido em presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo o brometo de tetrabutilamónio, e de uma base como o carbonato de potássio num solvente inerte como o tolueno.

No caso em que Ri = -CH2-CH2-COOR4 (com R4 representando um hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2), os compostos de fórmula (II) nos quais Ri = -CH2-CH2-COOR4 podem ser vantajosamente obtidos a partir dos correspondentes compostos de fórmula (II) nos quais Ri é um átomo de hidrogénio, por reacção de tipo Michaêl com um composto a, β-insaturado de fórmula CH2 = CH-COOR4 (R4 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2) em condições de CTP sólido-líquido em presença de um catalisador como o brometo de tetrabutilamónio e de uma base como o carbonato de potássio num solvente inerte como o tolueno.

Os compostos intermediários (II) nos quais Rj representa hidrogénio são preparados de acordo com métodos bem conhecidos do especialista na técnica e, nomeadamente de acordo com o método de Hantzsch, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A. Katritzky, 1984, Vol. 6, a partir de produtos de partida disponíveis no comércio ou preparados de acordo com métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (II), (III) e (IV) e os seus sais são compostos originais que constituem um outro aspecto da invenção.

Podem ser representados pela fórmula (V) que se segue:

R

NC na qual Ri é como atrás definido e L representa hidrogénio, um grupo Z ou um grupo -A-COOR, Z, A e R como atrás definidos.

Os compostos de fórmula (I) atrás referidos compreendem igualmente aqueles em que um ou vários átomos de hidrogénio, de carbono ou de halogénio, nomeadamente de cloro ou de flúor foram substituídos pelo isótopo radioactivo por exemplo o trítio ou o carbono-14. Esses compostos marcados são úteis em trabalhos de pesquisa, de metabolismo ou de farmacocinética, em ensaios bioquímicos como ligandos de receptores. O ESQUEMA 1 que se segue indica o conjunto das reacções que atrás referimos: - 16- ESQUEMA 1

Ç—<CHs)3 N=C=S solvente inerte 1 (ÇH,),

C-NH-C-NH il

S

2 v

Desprotecção H+

Desprotecção da função amina cíclica

(IV) (página seguinte) N-alquilação R,

*—N

NH

NC (III) com R| tal que definido para (Ί) 5 - 17- ESQUEMA 1 (continuação) R,

6 Reacção de Pinner

N-Y

Tendo em conta a sua actividade antagonista da fixação do fibrinogénio às plaquetas, os compostos da presente invenção são muito úteis em medicina humana e veterinária, em particular para o tratamento e a profilaxia das perturbações trombóticas. São conhecidos numerosos exemplos de perturbações trombóticas na literatura e compreendem, nomeadamente, as doenças vasculares oclusivas como o enfarte do miocárdio, as anginas de peito, os acidentes isquémicos transitórios, os acidentes cerebrais de origem trombótica, a aterosclerose, as doenças arteriais periféricas, as nefropatias, as retinopatias, as tromboses pós-operatórias, as embolias pulmonares, as tromboses venosas, e na angioplastia.

Os compostos de acordo com a invenção são igualmente interessantes e úteis na profilaxia das complicações peri e pós-operatórias consecutivas a um transplante de orgão, em particular do coração e do rim.

Os compostos de acordo com a invenção são igualmente úteis para o tratamento ou a profilaxia de outras patologias nas quais o complexo GP Ilb/IIIa ou outros receptores (integrina) estão implicados. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser utilizados para potenciar a cicatrização, para tratar a osteoporose ou a poliartrite reumatóide.

Os compostos de acordo com a invenção podem igualmente ser úteis para o tratamento de certas doenças cancerosas e são úteis para prevenir ou parar o desenvolvimento de metástases cancerosas.

Outro aspecto da invenção diz respeito aos sais fârmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção para o seu uso no tratamento -19- ou na profilaxia dos distúrbios trombóticos, bem como a preparação de um medicamento que o contenha.

Os compostos de acordo com a invenção foram objecto de ensaios bioquímicos e farmacológicos. A actividade farmacológica dos compostos (I) de acordo com a invenção foi avaliada por meio de ensaios de agregação plaquetária. Estes ensaios foram realizados sobre amostras provindo de seres humanos, de babuínos, de cães, de cobaias, de coelhos, de ratazanas e de ratinhos e permitiram que se determinasse a actividade in vitro dos compostos. A actividade ex vivo destes produtos, administradas por via intravenosa ou oral, foi também medida no babuíno pelo mesmo método. A agregação plaquetária foi induzida de acordo com um dos dois protocolos que se seguem:

Protocolo de agregação plaquetária por turbidimetria de acordo com G.V. Born, "Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal", Nature, 1962, 194, 927-929 modificado de acordo com SAVI et al., "Nouv. Rev. Fr. Hematol.", 1993,35,115-119. A agregação plaquetária (em seres humanos, cães, cobaias, coelhos, ratazanas, ratinhos e babuínos) foi medida por turbidimetria em 400 μ\ de plasma rico em plaquetas (PRP) obtido por centrifugação a partir de sangue total retirado de um soluto de citrato trissódico a 3,8% (9 vol / 1 vol). 400 μΐ de PRP são colocados na cuba de um agregómetro, sob agitação (900 rotações/min), a 37°C. -20- A indução da agregação faz-se por adição de 4 μΐ de um soluto de agente agregante.

Protocolo de agregação em sangue total de acordo com Diodati et al., "Circulation", 1992, 86,1186-1193. A agregação plaquetária (cão) é medida por impedância no sangue total, retirado de um soluto de hirudina a 100 μg/ml (9 vol / 1 vol). 0,5 ml de sangue total assim retirado e 0,5 ml de um soluto de NaCl a 0,9% são depositados na cuba do agregómetro, sob agitação, a 37°C e, depois, o eléctrodo é mergulhado na cuba. A agregação é medida após activação por 10 μΐ de um soluto de agente agregante.

Os agentes agregantes estudados foram o ADP (2,5 ou 6,25 μΜ), o ácido araquidónico (500 μΜ), o colagénio (12,5 pg/ml), a trombina (0,1 Ul/ml), ou o PAF (0,5 μΜ). No caso dos testes in vitro, 10 //1 de um soluto de DMSO a 10% contendo compostos da invenção foram introduzidos na cuba 30 segundos antes de a agregação se desencadear. Os controlos foram realizados na presença de um mesmo volume de solvente.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam actividade, relativamente à agregação plaquetária, a uma concentração compreendida entre 1 nM e 10 μΜ e independentemente do agente agregante utilizado.

Após administração oral ou intravenosa, foi possível observar uma actividade farmacológica no babuíno para certos compostos administrados por via intravenosa ou oral, variando as doses entre 0,01 e 100 mg/kg. -21 -

Os compostos de fórmula (I) são pouco tóxicos; a sua toxicidade é compatível com a sua utilização como medicamento para o tratamento das perturbações e das doenças atrás referidas.

Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados em composições farmacêuticas para administração a mamíferos, compreendendo o homem, para o tratamento das doenças supra.

Os compostos da fórmula (I) atrás referida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em doses diárias de 0,01 a 100 mg por quilo de peso corporal do mamífero a tratar, de preferência a doses diárias de 0,01 a 5 mg/kg.

No ser humano, a dose pode variar de preferência entre 0,1 e 500 mg por dia, mais particularmente entre 2 e 500 mg, dependendo da idade do sujeito a tratar ou do tipo de tratamento: profilático ou curativo.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção, o princípio activo é geralmente formulado em unidades de doseamento contendo 0,01 a 500 mg, vantajosamente entre 0,2 e 500 mg, de preferência entre 0,2 e 200 mg do referido princípio activo por unidade de doseamento.

Portanto, a presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, a título de princípio activo, um dos compostos atrás referidos. Estas composições são realizadas de maneira a poderem ser administradas por via oral ou parentérica. -22-

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou rectal, o ingrediente activo pode ser administrado sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, a animais e a seres humanos. As formas unitárias de administração apropriada compreendem as formas por via oral como os comprimidos, as cápsulas, os pós, os grânulos e os solutos ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intra-ocular e as formas de administração rectal.

Quando se prepara uma composição sólida sob forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou afins. Os comprimidos podem ser envolvidos com sacarose ou com outras matérias apropriadas ou podem ainda ser tratados de maneira a terem uma actividade prolongada ou retardada e de maneira a libertarem, de maneira contínua, uma quantidade pré-determinada de princípio activo.

Obtém-se uma preparação em cápsulas misturando o ingrediente activo com um diluente e deitando a mistura assim obtida em cápsulas moles ou duras.

Uma preparação sob forma de xarope ou de elixir pode conter o ingrediente activo juntamente com um edulcorante, de preferência acalórico, metilparabeno e propilparabeno como antiséptico, bem como um agente para dar -23- sabor e um corante apropriado.

Os pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o ingrediente activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes humedecedores, ou agentes para o colocar em suspensão como a polivinilpirrolidona, bem como com os edulcorantes ou os correctores de sabor.

Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo, a manteiga de cacau ou polietileno-glicóis.

Para uma administração parentérica, intranasal ou intra-ocular, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou solutos estéreis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes humedecedores farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propileno-glicol, ou o butileno-glicol. O princípio activo pode ser formulado igualmente sob forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos. O princípio activo pode igualmente ser apresentado sob forma de complexo com uma ciclodextrina, por exemplo, α, β ou γ ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou metil-P-ciclodextrina.

As PREPARAÇÕES e os EXEMPLOS que se seguem ilustram a invenção sem no entanto a limitarem. -24-

Preparação dos intermediários de fórmulas (II), (III) e (IV)

PREPARAÇÃO I N-(l-Benzilpiperidin-4-il)-N'-terc-butiltioureia (Composto 1)

Dissolvem-se 24,93 g de 4-amino-l-benzilpiperidina em 300 ml de diclorometano. Depois, juntam-se, gota a gota e a temperatura ambiente, 16,7 ml de terc-butilisotiocianato. A mistura de reacção é agitada a temperatura ambiente durante 5 horas e, seguidamente, junta-se água e deixa-se decantar. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo obtido é cristalizado em éter de petróleo para produzir cristais brancos que fundem a 137° C; Rendimento: 88%.

PREPARAÇÃO II

Bromo-hidrato de N-(l-benzilpiperidin-4-il)tioureia (Composto 2) A 170 ml de ácido bromídrico a 33% em ácido acético juntam-se 17 g de N-(l-benzilpiperidin-4-il)-N'-terc-butiltioureia, agita-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 4 horas e deita-se a mesma sobre éter dietílico. Filtram-se os cristais obtidos, os quais são abundantemente lavados com éter dietílico, para se obterem cristais brancos que fundem a 120°C; Rendimento: quantitativo.

PREPARAÇÃO III

Dibromo-hidrato de 4-{2-[N-(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-l,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo (Composto 3, (II) com Rx = H)) A 18,38 g de bromo-hidrato de N-(l-benzilpiperidin-4-il)tioureia em 200 ml de metanol, juntam-se 12,46 g de brometo de 4-cianofenacilo e, seguidamente, aquece-se a mistura de reacção a refluxo durante 4 horas. -25-

Arrefece-se a temperatura ambiente e depois, sucessivamente, juntam-se 200 ml de éter dietílico, filtra-se e lava-se o precipitado com éter dietílico para obter cristais brancos que fundem a 280°C. Rendimento: 86%.

PREPARAÇÃO IV 4- {2-[N-( 1 -Benzilpiperidin-4-il)-N-metilamino]-1,3-tiazol -4-il}-benzonitrilo (Composto 4.1, (II) com Rj = CH3) A 146 mg de hidreto de sódio (a 60% em dispersão em óleo) em suspensão em 13 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, juntam-se, a temperatura ambiente, 1,3 g de 4-{2-[N-(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-l,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo dissolvido em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e agita-se a mistura de reacção durante 15 minutos a esta temperatura. Juntam-se, seguidamente, 0,23 ml de iodeto de metilo, agita-se a mistura de reacção durante 4 horas a temperatura ambiente e, seguidamente, deita-se a mesma sobre água e procede-se à sua extracção com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. O resíduo é purificado por cromatografia sobre silica gel eluindo com diclorometano. Obtêm-se cristais amarelos que fundem a 136°C. Rendimento: 67%.

Oxalato de 3-{N-(l-benzilpiperidin-4-il)-N-[4-(4-cianofenil)-l,3-tiazol-2-il]-amino}-propionato de etilo (Composto 4.2, (II) com R2 = -CH2 -CH2-COOC2H5) A 44,8 g de 4-{2-[N-(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-l,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo em 900 ml de tolueno, juntam-se 25,92 ml de acrilato de etilo, 32,98 g de carbonato de potássio e 7,7 g de brometo de tetrabutilamónio e, seguidamente, aquece-se a mistura de reacção até refluxo durante 24 horas. A mistura de reacção é arrefecida, depois junta-se água e decanta-se. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e depois evaporada a seco. O óleo obtido é -26- recuperado com éter isopropílico e filtrado sobre um leito de silício com o auxílio de éter isopropílico. A evaporação do filtrado conduz a uma resina que é em seguida salificada por adição de um equivalente de ácido oxálico em acetona para fornecer cristais brancos que fundem a 225°C. Rendimento: 84%.

PREPARAÇÃO V

Dicloridrato de 4- {2-[N-(piperidin-4-il)-amino]-l ,3-tiazol-4-il} -benzonitrilo (Composto 5.1, (III) com Rt = H)

Este composto é obtido por acção de cloroformiatos tal como é descrito em "Tetrahedron Letters", 1983, 24, 31, 3233-3236 e, mais particularmente, por acção de cloroformiato de 1-cloroetilo de acordo com o "J. Org. Chem.", 1984, 49,2081-2082. A 18 g de 4-{2-[N-(benzilpiperidin-4-il)-amino]-l,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo em 250 ml de 1,2-dicloroetano juntam-se 6,2 g de 1,8-bis-dimetilaminonaftaleno e, depois, arrefece-se a mistura de reacção até 0°C, juntam-se 10,4 ml de cloroformiato de 1-cloroetilo; seguidamente, agita-se a mistura de reacção durante 30 minutos a esta temperatura e, em seguida, aquece-se a refluxo 3 horas. Evapora-se a seco e recupera-se o resíduo por meio de 250 ml de metanol. Depois, aquece-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Deixa-se arrefecer a mistura de reacção e, depois, sucessivamente, juntam-se 250 ml de éter dietílico, filtra-se, lava-se com éter dietílico e seca-se para se obterem cristais beje que fundem a 266°C; Rendimento: 87%.

Dicloro-hidrato de 4-{2-[N-(piperidin-4-il)-N-metilamino]-1,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo (Composto 5.2, (III) com Rx = CH3)

Este composto é obtido de acordo com a mesma forma de operação -27- que o composto 5.1, por desbenzilação de 4-{2-[N-(l-benzilpiperidin-4-il)-N-metilamino]-l,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo. Obtêm-se cristais beje que fundem a 175°C; Rendimento: 67%.

Dicloro-hidrato de 3- {N-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-(piperidin-4-il)- amino}-propionato de etilo (Composto 5.3, (III) com Rx = -CH2 -CH2-COOC2H5)

Este composto é obtido de acordo com a mesma forma de operação que o composto 5.1 por desbenzilação do 3-{N-(l-benzilpiperidin-4-il)-N-[4-(4-cianofenil)-l,3-tiazol-2-il]-amino}-propionato de etilo. Obtêm-se cristais brancos que fundem a 140°C; Rendimento: 70%.

PREPARAÇÃO VI {4-[4-(4-cianofenil)-l,3-tiazol-2-il-amino]-piperidin-l-il}- acetato de metilo (Composto 6.1, (IV) com Ri = H,A = CH2 e R = CH3) A 14,8 g de dicloridrato de 4-{2-[(piperidin-4-il)-amino]-l,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo em 150 ml de Ν,Ν-dimetilformamida juntam-se 17,75 g de carbonato de potássio e 4,3 ml de bromoacetato de metilo e aquece-se a mistura de reacção até 50°C durante 2 horas. Verte-se sobre a água, extrai-se com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água. Depois, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. O resíduo cristaliza em éter isopropílico para produzir cristais beje que fundem a 172°C; Rendimento: 86%. 3- {N-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-( 1 -etoxicarbonil-metilpiperidin-4-il)-amino}-propionato de etilo (Composto 6.2, (IV) com Ri = -CH2-CH2-COOC2H5, A = CH2 eR = C2H5)

Este composto é obtido de acordo com a mesma forma de operação -28- que para o composto 6.1, por N-alquilação do dicloridrato de 3-{N-[4-(4-cianofenil)-l,3-tiazol-2-il]-N-(piperidin-4-il)-amino}-propionato de etilo com bromoacetato de etilo. Obtém-se uma resina incolor; Rendimento: 85%. Ή RMN (DMSO-dó)b; 1,16 (m, 6H); 1,73 - 1,96 (m, 4H); 2,29 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 3,23 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 4,04 (m, 4H); 7,49 (s, 1H); 7,82 (d, J = 8,44 Hz, 2H); 7,98 (d, J = 8,44 Hz, 2H).

PREPARAÇÃO VII 3- {N-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il-amino]-piperidin- 1-il}-propionato de metilo (Composto 7.1)

Este composto é obtido por reação de Michaêl com um éster α, β-insaturado num alcanol, de acordo com "Organic Reaction", 1967, vol. 10,173. A 2g de dicloridrato de 4-{2-[(piperidin-4-il)-amíno]-l,3-tiazol-4-il}-benzonitrilo em 30 ml de metanol, juntam-se 1,64 ml de trietilamina, depois 0,55 ml de acrilato de metilo e aquece-se a mistura de reacção até refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção é, em seguida, evaporada a seco. O resíduo é purificado por cromatografia sobre silica gel eluindo com uma mistura de diclorometano-metanol (95/5). A concentração das fracções de produto puro produz cristais brancos que fundem a 154°C; Rendimento: 72%.

Ao proceder de acordo com as PREPARAÇÕES VI e VII atrás descritas, preparam-se os Compostos 6.3 a 7.2 descritos no QUADRO I que se segue: -29-

QUADRO I

Composto Ri -A-COO-R F; °C, Sal 6.3 H —CH-COOCH3 COOCH3 203 6.4 H -r-b COOCH, 200, 2HC1 6.5 -ch3 -CH2-COOCH3 107 6.6 H -CH2-COOt-Bu 50 6.7 H -CH2-COOC2H5 153 6.8 H —CH—CH3 COOCH5 113 -30- QUADRO I (continuação)

Composto R, -A-COO-R F; °C, Sal 6.9 H ch3 —CH—CH3 COOC2H5 134 6.10 H -f-O C00CH3 78 6.11 ~CH2- -CH2-C00CH3 138 6.12 -CH2COOC2H5 -CH2-C00CH3 Resina 6.13 -CH2-COOCH3 -CH2-COOCH3 93 6.14 -(CH2)3- COOC2H5 -CH2COOC2H5 110; 2 HC1 6.15 .CH,—^-COOCH, -CH2-COOCH3 110; 2 HC1 6.16 -(CH2)2- COOCH3 -CH2-COOCH3 Resina 7.2 H —CHCHr-COOCH3 COOC2H5 134 -31 -

Exemplo 1

Cloridrato de (4-{4-[4-(aminoiminometil)fenil]-l,3-tiazol-2-il-amino}-piperidin-l-il)-acetato de metilo

(I) : Y = H; -A-COOR = -CH2COOCH3; Rj = H

Este composto, bem como o do Exemplo 2 que se segue, é obtido pela reacção de Pinner de acordo com "Organic Functional Group Preparation", Sandler S. e Karo W., 1989, 12, III, Segunda Edição. A 150 ml de metanol saturado em gás clorídrico a uma temperatura próxima de 0°C juntam-se 10,33 g de {4-[4-(4-cianofenil)-l,3-tiazol-2-il-amino}-piperidin-l-il]-acetato de metilo (Composto 6.1) e deixa-se a mistura de reacção a 4°C durante uma noite. Evapora-se a seco sem aquecer e depois recupera-se o resíduo em 150 ml de metanol e lava-se com amoníaco até pH básico. Aquece-se, em seguida, a mistura de reacção até refluxo durante 2 horas, depois evapora-se a seco e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de silica gel eluindo com uma mistura de diclorometano-metanol (8/2 - v/v). A concentração de fracção de produto puro produziu cristais amarelos que fundem a 150°C; Rendimento: 69%.

Exemplo 2

Cloridrato de 3-[N- {4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il} -N-( 1 -etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo. (I) : Y = H; -A-COOR - -CH2-COOC2H5; Ri = -CH2-CH2-COOC2H5

Um soluto de 1,25 g de 3-{N-[4-(4-cianofenil)l,3-tiazol-2-il]-N-(l-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-amino}-propionato de etilo (Composto 6.2) em -32- 25 ml de etanol é saturado a 0°C em gás clorídrico; deixa-se a mistura de reacção a 4°C durante uma noite. Depois, evapora-se a seco sem aquecer e, sucessivamente, recupera-se o resíduo em 40 ml de etanol e lava-se com uma corrente de amoníaco até pH básico. Em seguida, aquece-se a mistura de reacção a refluxo durante duas horas, evapora-se a seco e, depois, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de silica gel eluindo com uma mistura de diclorometano-metanol (8/2 - v/v). A concentração da fracção de produto puro produziu cristais amarelos que fundem a 156°C; Rendimento: 76%.

Procedendo de acordo com os Exemplos 1 e 2 atrás referidos, preparam-se os Exemplos 3 a 17 descritos no Quadro que se segue.

QUADRO II

Exemplo Ri -A-COO-R F; °C, Sal 3 H —CH-COOCH3 80, HC1 COOCH3 4 H —CH—COOCH3 128, HC1 CH2 —OOCH3 -33 - QUADRO II (continuação)

Exemplo Ri -A-COO-R F; °C, Sal 5 H -CH2-CH2-COOCH3 110, HC1 6 H ct cooch3 180, HC1 7 -ch3 -CH2-COOCH3 239, HC1 8 H ch3 cooc2h5 167, HC1 9 H —CH—CH3 cooc2h5 150, HC1 10 H -ch2-cooc2h5 140, HC1 11 H — CH-COOCH3 6 169, HC1 12 -°¾-¢3 -CH2-COOCH3 190, HC1 13 -CH2-COOC2H5 -ch2-cooch3 229, HC1 -34-

QUADRO II (continuação)

Exemplo Ri -A-COO-R F; °C, Sal 14 -CH2-COOCH3 -CH2-COOCH3 247, HC1 15 -(CH2)3-COOC2H5 -ch2-cooc2h5 120, HC1 16 -CH2—— COOCH, -ch2-cooch3 175, HC1 17 -(CH2)2-COOCH3 -ch2-cooch3 233, HC1

Exemplo 18

Tricloridrato do ácido (4-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]l,3--tiazol-2-il-amino} -piperidin-1 -il-acético (I): Y = H; -A-COO-R = -CH2COOH; R, = H A 20 ml de ácido clorídrico 6N, junta-se 1 g de cloridrato de (4-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-1,3 -tiazol-2-il-amino} -piperidin-1 -il)-acetato de me-tilo (Exemplo 1) e aquece-se a mistura de reacção a refluxo durante 5 horas. Evapora-se a seco e cristaliza-se o resíduo em acetona para se obterem cristais brancos que fundem a 216°C; Rendimento: 96%.

Exemplo 19

Tricloridrato do ácido 3-(N-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il-}-N-(l-carboximetilpiperidin-4-il)-amino]-propiónico

(I) : Y = H; -A-COO-R = -CH2COOH; Rj = -CH2-CH2-COOH A 25 ml de ácido clorídrico 6N, juntam-se 700 mg de cloridrato de -35-

3 - [N- {4- [4-(aminoiminometil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-} -N-( 1 -etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo (Exemplo 2) e aquece-se a mistura de reacção a refluxo durante 5 horas. Evapora-se a seco e cristaliza-se o resíduo em acetona para obter cristais brancos que fundem a 215°C; Rendimento: 80%.

Ao proceder de acordo com os Exemplos 18 e 19 atrás referidos, preparam-se os exemplos 20 a 30 descritos no Quadro III que se segue.

QUADRO III

Exemplo Ri -A-COO-R F; °C, Sal 20 H —CH—COOH | 105, 3HC1 1 CH2—COOH 21 H Cl -?-ò COOH 244, 3HC1 -36- QUADRO II (continuação)

Exemplo Ri -A-COO-R F; °C, Sal 22 -ch3 -CH2-COOH 226, 3HC1 23 H -CH2-CH2-COOH 230, 3HC1 24 H —CH—CH3 COOH 226, 3HC1 25 H ch3 —C—ch3 COOH 256, 3HC1 26 H —CH-COOH Ò 250, 3HC1 27 -CH2-COOH 245, 3 HC1 28 -CH2-COOH -CH2-COOH 220, 3HC1 29 -CH J-^y-COOCHi -CH2-COOH 295, 3HC1 30 -(CH2)3-COOH -CH2-COOH 100, 3HC1 -37-

Exemplo 31 (4- {4-[4-(aminoetoxicarboniliminometil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino} -piperidin-1 -il)-acetato de metilo

(I) : Y = -COOCH2CH3; -A-COO-R =-CH2COOCH3; Ri=H A 1 g de cloridrato de (4-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il-amino}-piperidin-l-il)-acetato de metilo (Exemplo 1) em 20 ml de N,N-dimetilformamida em presença de 0,71 ml de trietilamina, juntam-se, gota a gota mantendo a temperatura da mistura a 0°C, 0,25 ml de cloroformiato de etilo. Depois, deixa-se a mistura de reacção durante 15 minutos a esta temperatura e agita-se, em seguida, durante 3 horas a temperatura ambiente. Deita-se a mistura de reacção sobre água e, sucessivamente, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se a seco. O resíduo cristaliza em éter isopropílico para fornecer cristais brancos que fundem a 194°C; Rendimento: 76%.

Exemplo 32 3-[N- {4-[4-(amino(N-etoxicarbonil-imino)metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il} -N-(l -etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo (I) : Y = -COOC2H5; -A-COO-R =-CH2COOC2H5; Ri =-CH2-CH2-COOC2H5 A 1,5 g de cloridrato de 3-[N-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il} -N-( 1 -etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo (Exemplo 2) em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida em presença de 0,84 ml de trietilamina, juntam-se, gota a gota, mantendo a temperatura da mistura a 0°C, 0,29 ml de cloroformiato de etilo. Deixa-se a mistura de reacção durante 15 minutos a esta temperatura. Depois, agita-se durante 3 horas a temperatura ambiente. Verte-se a mistura de reacção sobre água. Depois, sucessivamente, -38- extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se em seco. O resíduo cristaliza em éter isopropílico para produzir cristais brancos que fundem a 130°C; Rendimento: 78%.

Ao proceder de acordo com os Exemplos 31 e 32 atrás referidos, preparam-se os Exemplos 33 a 41 descritos no Quadro III que se segue, por reacção dos derivados descritos no Quadro II com os cloroformiatos de fórmula CI-COO-R2 adequados.

Exemplo Y Ri -A-COO-R F; °C 33 -COOCH3 H -CH2-COOCH3 203 34 -COOC2H5 H -ch2-cooc2h5 189 35 -COOCH3 H —CH—COOCH3 204 COOCH3 36 -COOC2H5 H —CH—COOC2H5 108 ch3 -39- QUADRO IV (continuação)

Exemplo Y Ri -A-COO-R F; °C 37 -COOC2H5 H ch3 124 —c—cooc2h5 ch3 38 - COOC2H5 H — ch-cooch, ó 182 39 - COOC2H5 -(CH2)2-COOCH3 -CH2-COOCH3 133 40 -COOCH3 -(CH2)2-COOC2H5 -ch2-cooc2h5 115 41 -COOCH3 -(CH2)2-COOCH3 -ch2-cooch3 134

Lisboa, 20 de Setembro de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14

1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula:

na qual Ri representa hidrogénio, alquilo Ci-C5, cicloalquilo C3-C8, alquilo cuja porção alquilo é C1-C5, um grupo alcoxicarbonilalquilo ou um grupo (alcoxicarbonilaril)alquilo nos quais as porções alcoxi e alquilo são C1-C3; um grupo carboxialquilo ou um grupo (carboxiaril)alquilo nos quais a porção alquilo é Ci-C3; A representa quer (i) um grupo metileno eventualmente mono ou di-substituído por um grupo alquilo Ci-C5; por um grupo alcoxicarbonilo cuja porção alcoxi é Ci-C5; por um grupo alcoxicarbonilalquilo no qual as porções alcoxi e alquilo são C1-C5; por um grupo carboxialquilo cuja porção alquilo é C1-C5; por um grupo escolhido entre fenilo e benzilo não substituídos ou substituídos no núcleo aromático por um alquilo C1-C5, um alcoxi CrC5, um hidroxilo, um halogénio ou um trifluorometilo; por um grupo piridilo; quer (ii) um grupo etileno; R representa hidrogénio; um grupo alquilo C1-C5; um -2- grupo arilo ou um grupo alquilo cuja porção alquilo é C1-C5, sendo os referidos grupos arilo e aralquilo não substituídos ou substituídos sobre o ciclo aromático por um hidroxilo, um alcoxi C1-C3, um alcanoíloxi C1-C3, um halogénio, um trifluorometilo ou um alquilo Ci-C5; Y representa hidrogénio; um grupo -COOR2 no qual R2 representa um grupo alquilo C1-C5, um grupo arilo ou um grupo aralquilo cuja porção alquilo é C1-C5, podendo os referidos grupos arilo e aralquilo ser eventualmente substituídos no núcleo aromático por um alquilo C1-C5; ou um grupo -COR3 no qual R3 representa um alquilo Ci-C5; ou um dos seus sais; partindo do princípio de que arilo representa um núcleo aromático Cô-Cio-
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 nos quais Y representa hidrogénio, -A- representa um grupo metileno eventualmente mono-substituído e Ri representa hidrogénio, um grupo metilo, um grupo carboxialquilo ou um grupo alcoxicarbonilalquilo, ou um dos seus sais.
3. Compostps, de acordo com a reivindicação 1, nos quais Y representa um grupo -COOR2 e -A- representa um grupo metileno eventualmente mono-substituído no qual R2 é como definido em (I), ou um dos seus sais.
4. Compostos, de acordo com as reivindicações 1 a 3, nos quais -A- representa um grupo -CH2-, ou um dos seus sais.
5. Compostos, de acordo com as reivindicações 1 a 4, nos quais Ri representa hidrogénio, um grupo carboxialquilo ou um grupo alcoxicarbonilalquilo, R representa hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, ou um dos seus sais.
6. Compostos, de acordo com as reivindicações 1 a 5, nos quais R representa um grupo metilo ou etilo.
7. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula: a) (4- {4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il-amino} -pi-peridin-l-iI)-acetato de metilo, b) ácido (4-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il-ami-no} -piperidin-1 -il)-acético, c) (4- {4-[4-(amino(N-etoxicarbonil-imino)metil)-fenil]-1,3-tia-zol-2-il-amino}-piperidin-l-il)-acetato de metilo, d) (4-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il-amino}-piperidin-l-il)-acetato de etilo, e) (4- {4-[4-(amino(N-etoxicarbonil-imino)metil)-fenil]-1,3-tia-zol-2-il-amino}-piperidin-l-il)-acetato de etilo, f) ácido (4-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il-N-carboximetil-amino} -piperidin-1 -il)-acético, g) 3-[N- {4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l ,3-tiazol-2-il} -N-(l -etoxicarbonil-metilpiperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo, -4- «5SS&

h) ácido 3-[N-{4-[4-(aminoiminometil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il}-N-( 1 -carboxi-metilpiperidin-4-il)-amino]-propiónico, i) 3-[N-{4-[4-(amino(N-etoxicarbonil-imino)metil)-fenil]-l,3-tiazol-2-il}-N-(l-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-amino]-propionato de etilo, ou um dos seus sais.
8. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, sob forma de mistura racémica ou de enantiómero, ou um dos seus sais.
9. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, no qual o composto de fórmula (I) está sob a forma de cloridrato, bromidrato, sulfato, acetato, hidrogenossulfato, di-hidrogenofosfato, metanossulfonato, metil-sulfato, maleato, fumarato, sulfonato, 2-naftalenossulfonato, glicolato, gluconato, citrato, isetionato, benzoato, salicilato, ascorbato, tartarato, succinato, lactato, glutarato, tolueno-sulfonato, ascorbato ou é, ainda, um sal de base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino como um sal de sódio.
10. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as etapas que consistem em: (a) desproteger a função amina cíclica de um composto de fórmula (II)

-5- na qual Ri é como definido para (I) e Z representa um grupo protector de uma função amina, tal como um benzilo, de maneira a obter uma amina livre de fórmula:

na qual Ri é como definido para (I); quando Z representa um benzilo, a desprotecção pode ser realizada por acção de cloroformiatos; (b) N-alquilar o composto resultante de fórmula (III) (i) quer por reacção com um derivado halogénio de fórmula: X-A-COO-R (1) no qual X representa um grupo nucleófugo como um grupo tossilo ou um halogénio, de preferência cloro ou bromo, e A e R são como definidos para (I), num solvente escolhido, por exemplo, entre os alcanóis ou a dimetilformamida em presença de um agente alcalino como um carbonato alcalino ou trietilamina; (ii) quer, por reacção de Michaél com um éster a, β-insaturado de fórmula CH2 - CH-COOR (2) ou RCOO-CH = CH-COOR (3) num alcanol onde R é como definido para (I), para obter um composto de fórmula: -6-

no qual A, R e R] são como definidos para (I), (c) submeter o composto resultante à reacção de Pinner fazendo reagir o nitrilo (IV) em meio ácido num alcanol para obter o sal imidato sobre o qual se faz, em seguida, reagir o amoníaco para se obter a amidina de fórmula:

na qual A, R e Rt são como definidos para (I), o composto obtido representando um composto de fórmula (I) na qual Y é hidrogénio, (d) eventualmente, fazer reagir a amidina obtida na etapa (c) (i) quer com um cloroformiato de fórmula: Cl-COO-R2 no qual R2 é como definido para (I), num solvente como a dimetilformamida em meio alcalino, por exemplo em presença de trietilamina ou de um carbonato alcalino para obter o composto de fórmula: -7-

representando um composto de fórmula (I) no qual Y representa -COO-R2 e Ri, R2, A e R são como definidos para (I), (ii) quer com um agente acilante como CI-CO-R3 no qual R3 é como definido para (I) para obter um composto de fórmula (I) no qual Y representa -CO-R3 ouRi, AeR são tais como definidos para (I), (e) eventualmente, hidrolisar o precursor éster correspondente obtido na etapa (c), por exemplo em meio ácido em presença de ácido clorídrico para obter um composto de fórmula (I) no qual R é hidrogénio, ou um dos seus sais.
11. Composto de fórmula:

na qual L representa hidrogénio, um grupo protector Z como definido para (II) na reivindicação 10 ou um grupo -A-COOR, A, R e Ri sendo como definidos para (I) na reivindicação 1, ou um dos seus sais.
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 9 sob forma de composto livre ou de sal farmaceuticamente aceitável em associação com, pelo menos, um excipiente farmacêutico.
13. Composição farmacêutica sob forna de unidades de doseamento compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de, pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 9 sob forma de composto livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com, pelo menos, um excipiente farmacêutico.
14. Composição farmacêutica compreendendo entre 0,01 e 500 mg de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 9 sob forma de composto livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico.
15. Composição de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na qual: Ri representa hidrogénio, um alquilo CrC5, um cilcoalquilo C3-C8, um aralquilo cuja porção alquilo é CrC5, um grupo alcoxicarbonilalquilo no qual as porções alcoxi e alquilo são C1-C3 ou um grupo carboxialquilo no qual a porção alquilo é CrC3; A representa quer um grupo metileno eventualmente mono ou di-substituído por um grupo alquilo CrC5; por um grupo alcoxicarbonilo cuja porção alcoxi é Ci-C5; por um grupo alcoxicarbonilalquilo no qual as porções -9- t alcoxi e alquilo são Ci-C5; por um grupo carboxialquilo cuja porção alquilo é Cp C5; por um grupo fenilo ou benzilo não substituído ou substituído no núcleo aromático por um alquilo CpC5, um alcoxi CpC5, um hidroxilo, um halogénio ou um trifluorometilo; por um grupo piridilo; quer um grupo etileno; R representa hidrogénio, ou um grupo alquilo CpC5; um grupo arilo ou um grupo aralquilo cuja porção alquilo é CrC5; eventualmente substituído por um hidroxilo, um alcoxi CpC3, um halogénio, um trifluorometilo ou um alquilo CpC5; Y representa hidrogénio; um grupo -COOR2 no qual R2 representa um grupo alquilo CrC5, um grupo arilo ou um grupo aralquilo cuja porção alquilo é CpCs, eventualmente substituído por um alquilo CpC5; um grupo -COR3 no qual R3 representa um alquilo CpC5; ou um dos seus sais. Lisboa, 20 de Setembro de 2000

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